JP2016516812A - アミドピリジンオール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩、及びそれを有効成分として含有する薬学組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
前記化学式1で、R1、R2及びR4は、それぞれ同じか異なり、水素、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシまたはハロゲンのうちから選択された何れか1つであり、R3は、(C1〜C4)アルコキシ、ベンジルオキシまたはヒドロキシのうちから選択された何れか1つであり、R5は、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C12)アルコキシ、フェノキシ、(C1〜C12)アルキルアミノ、(C6〜C14)アリールまたは(C1〜C4)アルキルから選択された1つまたは2つ以上に置換または非置換の(C1〜C15)アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C12)アルコキシ、(C1〜C12)アルキルアミノまたは(C1〜C4)アルキルから選択された1つまたは2つ以上に置換または非置換の(C6〜C14)アリール;(C6〜C14)アリールで置換または非置換の(C2〜C12)アルケニル;(C3〜C8)シクロアルキル;及び(C3〜C14)ヘテロ環化合物からなる群から選択された何れか1つであり得る。
前記化学式1で、R1、R2及びR4は、それぞれ同じか異なり、水素、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシまたはハロゲンのうちから選択された何れか1つであり、R3は、(C1〜C4)アルコキシ、ベンジルオキシまたはヒドロキシのうちから選択された何れか1つであり、R5は、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C12)アルコキシ、フェノキシ、(C1〜C12)アルキルアミノ、(C6〜C14)アリールまたは(C1〜C4)アルキルから選択された1つまたは2つ以上に置換または非置換の(C1〜C15)アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C12)アルコキシ、(C1〜C12)アルキルアミノまたは(C1〜C4)アルキルから選択された1つまたは2つ以上に置換または非置換の(C6〜C14)アリール;(C6〜C14)アリールで置換または非置換の(C2〜C12)アルケニル;(C3〜C8)シクロアルキル;及び(C3〜C14)ヘテロ環化合物からなる群から選択された何れか1つであり得る。
本発明は、下記化学式1で表されるアミドピリジンオール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する:
前記化学式1で、R1、R2及びR4は、それぞれ同じか異なり、水素、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシまたはハロゲンのうちから選択された何れか1つであり、R3は、(C1〜C4)アルコキシ、ベンジルオキシまたはヒドロキシのうちから選択された何れか1つであり、R5は、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C12)アルコキシ、フェノキシ、(C1〜C12)アルキルアミノ、(C6〜C14)アリールまたは(C1〜C4)アルキルから選択された1つまたは2つ以上に置換または非置換の(C1〜C15)アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C12)アルコキシ、(C1〜C12)アルキルアミノまたは(C1〜C4)アルキルから選択された1つまたは2つ以上に置換または非置換の(C6〜C14)アリール;(C6〜C14)アリールで置換または非置換の(C2〜C12)アルケニル;(C3〜C8)シクロアルキル;及び(C3〜C14)ヘテロ環化合物からなる群から選択された何れか1つであり得る。
ピリドキシン塩酸塩(5g、24.31mmol)に塩化チオニル(30mL)とDMF(0.2mL、2.583mmol)とを加えた後、80℃で3時間還流撹拌した。反応液を室温に冷却した後、エチルエーテル(70mL)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。析出された固体を減圧濾過し、フィルタリングされた固体をエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させて目的化合物1(5.5g、93%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、DMSO−d6)δ8.42(s、1H)、4.99(s、2H)、4.96(s、2H)、2.63(s、3H)ppm。
化合物1(10g、41.23mmol)の酢酸(50mL)懸濁液に亜鉛粉末(8.08g、123.69mmol)を少量ずつ分けて加え、130℃で2時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、反応液を減圧濾過し、10M NaOH溶液を使って濾液のpHを6に調節した。その液を塩で飽和させた後、EtOAc(100mLx6)で抽出した。EtOAc溶液を飽和塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH=20:1)で精製して、目的化合物2(5.2g、92%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、DMSO−d6)δ8.49(s、1H)、7.72(s、1H)、2.31(s、3H)、2.12(s、3H)、2.08(s、3H)ppm。
化合物2(2.5g、18.22mmol)のTHF(30mL)懸濁液に1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(DBDMH、2.5g、9.11mmol)を加えた後、室温で3時間撹拌した。反応液を濃縮させた後、残渣をEtOAc(500mL)と水(20mL)とで希釈し、水層をEtOAc(100mLx3)で抽出した。EtOAc溶液を飽和塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:Hex=1:4)で精製して、目的化合物3(3.22g、80%)を薄黄色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ5.56(br s、1H)、2.42(s、3H)、2.31(s、3H)、2.25(s、3H)ppm。
化合物3(6.5g、30.08mmol)のDMF(15mL)溶液にK2CO3(20.78g、150.04mmol)、塩化ベンジル(5.2mL、45.12mmol)を順に加えた後、室温で12時間撹拌した。反応液をEtOAc(700mL)で希釈し、水(20mLx10)で洗浄した。EtOAc溶液を飽和塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAC:Hex=1:20)で精製して、目的化合物4(8.9g、97%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ7.38−7.43(m、5H)、4.77(s、2H)、2.46(s、3H)、2.32(s、3H)、2.24(s、3H)ppm。
化合物4(3g、9.80mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(DBA)3、203mg、0.20mmol)、2,2´−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1´−ビナフチル(BINAP、249mg、0.39mmol)、NaOtBu(1.36g、13.71mmol)のトルエン(30mL)溶液にベンゾフェノンイミン(1.73mL、9.80mmol)を加えた後、120℃で12時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、EtOAc(700mL)と水(10mL)とで希釈し、EtOAc溶液を飽和塩水(30mLx5)で洗浄した。無水MgSO4で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:Hex=1:4)で精製して、目的化合物5(3.28g、83%)を黄色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ7.80(d、J=7.1Hz、2H)、7.17−7.48(m、13H)、4.69(s、2H)、2.29(s、3H)、2.03(s、3H)、1.91(s、3H)ppm。
メタノール(50mL)に塩化アセチル(2mL)を氷冷下で少しずつ落として溶かし、その溶液を化合物5(2g、4.920mmol)のメタノール(50mL)−THF(5mL)混合溶液に加えた後、室温で12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、反応液をEtOAc(300mL)で希釈させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mLx4)で洗浄した。EtOAc溶液を飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH=20:1)で精製して、目的化合物6(992mg、83%)を薄黄色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ7.31−7.45(m、5H)、4.68(s、2H)、4.25(br s、1H)、2.34(s、3H)、2.16(s、3H)、1.99(s、3H)ppm。
下記のように製造されたそれぞれのN−(5−ベンジルオキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)アミド誘導体を図1に示した。
化合物6(200mg、0.825mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液にトリエチルアミン(0.161mL、1.155mmol)、塩化アセチル(0.073mL、0.990mmol)を順に加えた後、室温で8時間撹拌した。反応液をCH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mLx2)、水(10mLx2)で洗浄した。CH2Cl2溶液を飽和塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAC:Hex=2:1)で精製して、目的化合物7a(184mg、78%)を黄色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ8.44(br s、1H)、7.30−7.45(m、5H)、4.75(s、2H)、2.40(s、3H)、2.23(s、3H)、2.16(s、3H)、2.13(s、3H)ppm。
化合物6(150mg、0.619mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液にトリエチルアミン(0.120mL、0.867mmol)、塩化ドデカノイル(0.176mL、0.743mmol)を順に加えた後、室温で5時間撹拌した。反応液をCH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mLx2)、水(10mLx2)で洗浄した。CH2Cl2溶液を飽和塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAC:Hex=1:5)で精製して、目的化合物7b(184mg、70%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ7.74(br s、1H)、7.35−7.46(m、5H)、4.76(s、2H)、2.41(s、3H)、2.35−2.40(m、2H)、2.23(s、3H)、2.11(s、3H)、1.65−1.77(m、2H)、1.25(s、16H)、0.86(t、J=6.8Hz、3H)ppm。
化合物6(500mg、2.063mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.688mL、2.475mmol)、4−塩化クロロブタノイル(1.155mL、2.887mmol)を順に加えた後、室温で5時間撹拌した。反応液をCH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mLx2)、水(10mLx2)で洗浄した。CH2Cl2溶液を飽和塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAC:Hex=1:1)で精製して、目的化合物7c(102mg、14%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ8.37(br s、1H)、7.33−7.44(m、5H)、4.76(s、2H)、3.63(t、J=6.3Hz、2H)、2.59(t、J=7.1Hz、2H)、2.41(s、3H)、2.23(s、3H)、2.16(t、J=6.8Hz、2H)、2.11(s、3H)ppm。
化合物6(200mg、0.825mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.161mL、1.155mmol)、塩化イソブチリル(107mg、0.990mmol)を順に加えた後、室温で5時間撹拌した。反応液をCH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mLx2)、水(10mLx2)で洗浄した。CH2Cl2溶液を飽和塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAC:Hex=1:3)で精製して、目的化合物7d(177mg、72%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ8.51(br s、1H)、7.34−7.47(m、5H)、4.75(s、2H)、2.56−2.67(m、1H)、2.41(s、3H)、2.24(s、3H)、2.09(s、3H)、1.25(s、3H)、1.22(s、3H)ppm。
化合物6(200mg、0.825mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.161mL、1.155mmol)、塩化イソバレリル(0.124mL、0.990mmol)を順に加えた後、室温で5時間撹拌した。反応液をCH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mLx2)、水(10mLx2)で洗浄した。CH2Cl2溶液を飽和塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAC:Hex=1:3)で精製して、目的化合物7e(197mg、73%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ8.59(br s、1H)、7.31−7.45(m、5H)、4.74(s、2H)、2.40(s、3H)、2.24−2.25(m、6H)、2.12(s、3H)、1.00(d、J=6.3Hz、6H)ppm。
化合物6(200mg、0.825mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.161mL、1.155mmol)、塩化ピバロイル(0.123mL、0.990mmol)を順に加えた後、室温で10時間撹拌した。反応液をCH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mLx2)、水(10mLx2)で洗浄した。CH2Cl2溶液を飽和塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAC:Hex=1:3)で精製して、目的化合物7f(207mg、77%)を白色のキャラメル状として得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ7.90(br s、1H)、7.30−7.45(m、5H)、4.74(s、2H)、2.40(s、3H)、2.22(s、3H)、2.04(s、3H)、1.32(s、9H)ppm。
化合物6(113mg、0.467mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.091mL、0.654mmol)、塩化シクロペンタンカルボニル(0.069mL、0.560mmol)を順に加えた後、室温で4時間撹拌した。反応液をCH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mLx2)、水(10mLx2)で洗浄した。CH2Cl2溶液を飽和塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAC:Hex=1:3)で精製して、目的化合物7g(148mg、93%)を黄色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ8.71(br s、1H)、7.34−7.45(m、5H)、4.74(s、2H)、2.73−2.85(m、1H)、2.40(s、3H)、2.23(s、3H)、2.09(s、3H)、1.55−1.90(m、8H)ppm。
化合物6(200mg、0.825mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.161mL、1.155mmol)、塩化シクロヘキサノニル(0.132mL、0.990mmol)を順に加えた後、室温で5時間撹拌した。反応液をCH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mLx2)、水(10mLx2)で洗浄した。CH2Cl2溶液を飽和塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAC:Hex=1:1)で精製して、目的化合物7h(103mg、35%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ8.00(br s、1H)、7.33−7.45(m、5H)、4.75(s、2H)、2.40(s、3H)、2.29−2.35(m、1H)、2.23(s、3H)、2.08(s、3H)、1.94−2.00(m、2H)、1.78−1.81(m、2H)、1.46−1.61(m、2H)、1.19−1.38(m、4H)ppm。
化合物6(200mg、0.825mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.161mL、1.155mmol)、塩化フェニルアセチル(0.134mL、0.990mmol)を順に加えた後、室温で5時間撹拌した。反応液をCH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mLx2)、水(10mLx2)で洗浄した。CH2Cl2溶液を飽和塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAC:Hex=1:1)で精製して、目的化合物7i(190mg、64%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ8.08(br s、1H)、7.26−7.44(m、10H)、4.72(s、2H)、3.74(s、2H)、2.36(s、3H)、2.20(s、3H)、2.04(s、3H)ppm。
化合物6(200mg、0.825mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.161mL、1.155mmol)、塩化ヒドロシンナモイル(0.147mL、0.990mmol)を順に加えた後、室温で8時間撹拌した。反応液をCH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mLx2)、水(10mLx2)で洗浄した。CH2Cl2溶液を飽和塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAC:Hex=1:3)で精製して、目的化合物7j(310mg、99%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ8.33(br s、1H)、7.14−7.44(m、10H)、4.74(s、2H)、3.02(t、J=7.2Hz、2H)、2.70(t、J=8.2Hz、2H)、2.38(s、3H)、2.22(s、3H)、2.03(s、3H)ppm。
化合物6(167mg、0.689mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.136mL、0.965mmol)、塩化ベンゾイル(0.096mL、0.827mmol)を順に加えた後、室温で12時間撹拌した。反応液をCH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mLx2)、水(10mLx2)で洗浄した。CH2Cl2溶液を飽和塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAC:Hex=1:5)で精製して、目的化合物7k(206mg、86%)を白色のキャラメル状として得た。
化合物6(200mg、0.825mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.161mL、1.155mmol)、4−塩化フルオロベンゾイル(0.119mL、0.990mmol)を順に加えた後、室温で5時間撹拌した。反応液をCH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mLx2)、水(10mLx2)で洗浄した。CH2Cl2溶液を飽和塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAC:Hex=1:5)で精製して、目的化合物7l(218mg、72%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ8.86(br s、1H)、7.93−7.98(m、2H)、7.31−7.46(m、5H)、7.06−7.13(m、2H)、4.76(s、2H)、2.39(s、3H)、2.27(s、3H)、2.17(s、3H)ppm。
化合物6(200mg、0.825mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.161mL、1.155mmol)、4−塩化メトキシベンゾイル(0.135mL、0.990mmol)を順に加えた後、室温で4時間撹拌した。反応液をCH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mLx2)、水(10mLx2)で洗浄した。CH2Cl2溶液を飽和塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAC:Hex=1:3)で精製して、目的化合物7m(220mg、71%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ8.61(br s、1H)、7.91(dd、J=6.8、1.9Hz、2H)、7.31−7.46(m、5H)、6.91(dd、J=6.9、1.9Hz、2H)、4.75(s、2H)、3.83(s、3H)、2.40(s、3H)、2.26(s、3H)、2.16(s、3H)ppm。
化合物6(200mg、0.825mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.161mL、1.155mmol)、4−tert−塩化ブチルベンゾイル(0.197mL、0.990mmol)を順に加えた後、室温で3時間撹拌した。反応液をCH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mLx2)、水(10mLx2)で洗浄した。CH2Cl2溶液を飽和塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAC:Hex=1:5)で精製して、目的化合物7n(218mg、66%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ8.96(br s、1H)、7.89(dd、J=6.7、1.7Hz、2H)、7.31−7.47(m、7H)、4.76(s、2H)、2.40(s、3H)、2.26(s、3H)、2.17(s、3H)、1.32(s、9H)ppm。
化合物6(200mg、0.825mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.161mL、1.155mmol)、塩化ピペロニロイル(186mg、0.990mmol)を順に加えた後、室温で5時間撹拌した。反応液をCH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mLx2)、水(10mLx2)で洗浄した。CH2Cl2溶液を飽和塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAC:Hex=1:5)で精製して、目的化合物7o(233mg、73%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ8.86(br s、1H)、7.31−7.52(m、7H)、6.80(d、J=8.1Hz、1H)、6.00(s、2H)、4.75(s、2H)、2.39(s、3H)、2.25(s、3H)、2.14(s、3H)ppm。
化合物6(200mg、0.825mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.161mL、1.155mmol)、1−塩化ナフトイル(0.153mL、0.990mmol)を順に加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液をCH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mLx2)、水(10mLx2)で洗浄した。CH2Cl2溶液を飽和塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAC:Hex=1:5)で精製して、目的化合物7p(170mg、60%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ8.69(br s、1H)、8.49−8.53(m、1H)、7.83−7.95(m、3H)、7.31−7.58(m、8H)、4.76(s、2H)、2.35(s、3H)、2.28−2.29(m、6H)ppm。
化合物6(200mg、0.825mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.161mL、1.155mmol)、2−塩化チオフェンカルボニル(0.109mL、0.990mmol)を順に加えた後、室温で5時間撹拌した。反応液をCH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mLx2)、水(10mLx2)で洗浄した。CH2Cl2溶液を飽和塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAC:Hex=1:5)で精製して、目的化合物7q(188mg、64%)を黄色のキャラメル状として得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ7.74(dd、J=3.7、1.0Hz、1H)、7.33−7.49(m、6H)、7.05(dd、J=4.9、3.7Hz、1H)、4.76(s、2H)、2.40(s、3H)、2.25(s、3H)、2.18(s、3H)ppm。
化合物6(200mg、0.825mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.161mL、1.155mmol)、2−塩化エチルブチリル(0.140mL、0.990mmol)を順に加えた後、室温で3時間撹拌した。反応液をCH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mLx2)、水(10mLx2)で洗浄した。CH2Cl2溶液を飽和塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAC:Hex=1:2)で精製して、目的化合物7r(215mg、76%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ7.77(br s、1H)、7.30−7.46(m、5H)、4.74(s、2H)、2.40(s、3H)、2.22(s、3H)、2.15−2.18(m、1H)、2.10(s、3H)、1.68−1.83(m、2H)、1.49−1.65(m、2H)、0.98(t、J=7.4Hz、3H)ppm。
化合物6(200mg、0.825mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.161mL、1.155mmol)、塩化フェノキシアセチル(0.140mL、0.990mmol)を順に加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液をCH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mLx2)、水(10mLx2)で洗浄した。CH2Cl2溶液を飽和塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAC:Hex=1:2)で精製して、目的化合物7s(263mg、85%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ8.53(br s、1H)、7.29−7.47(m、7H)、6.94−7.05(m、3H)、4.76(s、2H)、4.64(s、2H)、2.44(s、3H)、2.25(s、3H)、2.12(s、3H)ppm。
化合物6(200mg、0.825mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.161mL、1.155mmol)、2−塩化フェニルブチリル(0.169mL、0.990mmol)を順に加えた後、室温で5時間撹拌した。反応液をCH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mLx2)、水(10mLx2)で洗浄した。CH2Cl2溶液を飽和塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAC:Hex=1:3)で精製して、目的化合物7t(248mg、77%)を黄色の飴状として得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ7.90(br s、1H)、7.20−7.45(m、10H)、4.72(s、2H)、3.45(t、J=7.4Hz、1H)、2.34(s、3H)、2.16−2.27(m、4H)、1.94(s、3H)、1.74−1.89(m、1H)、0.88(t、J=7.3Hz、3H)ppm。
化合物6(200mg、0.825mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.161mL、1.155mmol)、2,4,6−塩化トリメチルベンゾイル(0.168mL、0.990mmol)を順に加えた後、室温で12時間撹拌した。反応液をCH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mLx2)、水(10mLx2)で洗浄した。CH2Cl2溶液を飽和塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAC:Hex=1:4)で精製して、目的化合物7u(104mg、33%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ7.56(br s、1H)、7.32−7.48(m、5H)、6.85(s、2H)、4.76(s、2H)、2.41(s、9H)、2.27(s、9H)ppm。
化合物6(200mg、0.825mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.161mL、1.155mmol)、3−塩化ベンジルオキシベンゾイル(260mg、0.990mmol)を順に加えた後、室温で3時間撹拌した。反応液をCH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mLx2)、水(10mLx2)で洗浄した。CH2Cl2溶液を飽和塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAC:Hex=1:3)で精製して、目的化合物7v(276mg、74%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ8.46(br s、1H)、7.31−7.57(m、13H)、7.13(dd、J=7.8、2.4Hz、1H)、5.08(s、2H)、4.75(s、2H)、2.42(s、3H)、2.27(s、3H)、2.17(s、3H)ppm。
化合物6(200mg、0.825mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.161mL、1.155mmol)、3,5,5−塩化トリメチルヘキサノイル(0.192mL、0.990mmol)を順に加えた後、室温で3時間撹拌した。反応液をCH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mLx2)、水(10mLx2)で洗浄した。CH2Cl2溶液を飽和塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAC:Hex=1:2)で精製して、目的化合物7w(268mg、85%)を黄色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ8.47(br s、1H)、7.30−7.46(m、5H)、4.74(s、2H)、2.35−2.48(m、4H)、2.23(s、3H)、2.15−2.19(m、2H)、2.12(s、3H)、1.30(dd、J=14.0、3.4Hz、1H)、1.12(dd、J=14.0、6.2Hz、1H)、1.04(d、J=6.1Hz、3H)、0.90(s、9H)ppm。
化合物6(200mg、0.825mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.161mL、1.155mmol)、4−塩化クロロフェニルアセチル(0.149mL、0.990mmol)を順に加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液をCH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mLx2)、水(10mLx2)で洗浄した。CH2Cl2溶液を飽和塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAC:Hex=1:1)で精製して、目的化合物7x(235mg、72%)を米色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ8.29(br s、1H)、7.21−7.44(m、9H)、4.74(s、2H)、3.68(s、2H)、2.36(s、3H)、2.21(s、3H)、2.04(s、3H)ppm。
化合物6(200mg、0.825mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.161mL、1.155mmol)、塩化ジクロロアセチル(0.097mL、0.990mmol)を順に加えた後、室温で4時間撹拌した。反応液をCH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mLx2)、水(10mLx2)で洗浄した。CH2Cl2溶液を飽和塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAC:Hex=1:3)で精製して、目的化合物7y(217mg、74%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ9.53(br s、1H)、7.31−7.44(m、5H)、6.10(br s、1H)、4.77(s、2H)、2.42(s、3H)、2.25(s、3H)、2.14(s、3H)ppm。
化合物6(200mg、0.825mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.161mL、1.155mmol)、塩化シンナモイル(142mg、0.833mmol)を順に加えた後、氷冷下で30分撹拌した。反応液をCH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mLx2)、水(10mLx2)で洗浄した。CH2Cl2溶液を飽和塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAC:Hex=1:3)で精製して、目的化合物7z(211mg、69%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ8.37(br s、1H)、7.72(d、J=16Hz、1H)、7.33−7.51(m、10H)、6.67(d、J=16Hz、1H)、4.77(s、2H)、2.43(s、3H)、2.25(s、3H)、2.17(s、3H)ppm。
下記から製造されたそれぞれのN−(5−ヒドロキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)アミド誘導体を図2に示した。
化合物7a(164mg、0.577mmol)のメタノール(5mL)溶液に10%Pd/C(33mg)を加え、水素気流下の室温で4時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(AdvantecTM JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物8a(105mg、94%)を薄黄色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CH3OH−d4)δ2.30(s、3H)、2.15(s、3H)、2.08(s、3H)、2.05(s、3H)ppm。
化合物7b(130mg、0.306mmol)のメタノール(5mL)溶液に10%Pd/C(25mg)を加え、水素気流下の室温で10時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(AdvantecTM JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物8b(77mg、75%)を薄黄色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、DMSO−d6)δ9.60(s、1H)、2.28(s、3H)、2.15−2.26(m、2H)、2.11(s、3H)、1.94(s、3H)、1.44−1.54(m、2H)、1.23(s、16H)、0.85(t、J=5.5Hz、3H)ppm。
化合物7c(102mg、0.294mmol)のメタノール(5mL)溶液に10%Pd/C(21mg)を加え、水素気流下の室温で4時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(AdvantecTM JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物8c(75mg、99%)を黄色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CH3OH−d4)δ3.64(t、J=6.3Hz、2H)、2.55(t、J=7.2Hz、2H)、2.33(s、3H)、2.18(s、3H)、2.12(t、J=7.0Hz、2H)、2.07(s、3H)ppm。
化合物7d(155mg、0.496mmol)のメタノール(5mL)溶液に10%Pd/C(31mg)を加え、水素気流下の室温で3時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(AdvantecTM JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物8d(95mg、86%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CH3OH−d4)δ2.55−2.72(m、1H)、2.33(s、3H)、2.18(s、3H)、2.05(s、3H)、1.22(s、3H)、1.19(s、3H)ppm。
化合物7e(170mg、0.520mmol)のメタノール(5mL)溶液に10%Pd/C(34mg)を加え、水素気流下の室温で4時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(AdvantecTM JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物8e(102mg、82%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CH3OH−d4)δ2.33(s、3H)、2.20−2.25(m、2H)、2.18(s、3H)、2.12−2.15(m、1H)、2.07(s、3H)、1.02(s、3H)、1.00(s、3H)ppm。
化合物7f(160mg、0.490mmol)のメタノール(5mL)溶液に10%Pd/C(32mg)を加え、水素気流下の室温で10時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(AdvantecTM JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物8f(80mg、69%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CH3OH−d4)δ2.38(s、3H)、2.23(s、3H)、2.08(s、3H)、1.30(s、9H)ppm。
化合物7g(108mg、0.319mmol)のメタノール(5mL)溶液に10%Pd/C(20mg)を加え、水素気流下の室温で10時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(AdvantecTM JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物8g(66mg、83%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CH3OH−d4)δ2.77−2.86(m、1H)、2.33(s、3H)、2.19(s、3H)、2.06(s、3H)、1.61−1.96(m、8H)ppm。
化合物7h(73mg、0.207mmol)のメタノール−THF(10mL)溶液に10%Pd/C(15mg)を加え、水素気流下の室温で4時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(AdvantecTM JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物8h(54mg、99%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、DMSO−d6)δ9.43(s、1H)、2.28(s、3H)、2.11(s、3H)、1.92(s、3H)、1.62−1.81(m、4H)、1.13−1.46(m、6H)ppm。
化合物7i(141mg、0.393mmol)のメタノール(5mL)溶液に10%Pd/C(28mg)を加え、水素気流下の室温で10時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(AdvantecTM JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物8i(37mg、35%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CH3OH−d4)δ7.16−7.36(m、5H)、3.63(s、2H)、2.29(s、3H)、2.11(s、3H)、1.91(s、3H)ppm。
化合物7j(291mg、0.779mmol)のメタノール(10mL)溶液に10%Pd/C(58mg)を加え、水素気流下の室温で4時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(AdvantecTM JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物8j(186mg、84%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CH3OH−d4)δ7.11−7.25(m、5H)、2.98(t、J=7.3Hz、2H)、2.68(t、J=7.9Hz、2H)、2.33(s、3H)、2.15(s、3H)、1.89(s、3H)ppm。
化合物7k(186mg、0.539mmol)のメタノール(10mL)溶液に10%Pd/C(37mg)を加え、水素気流下の室温で4時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:Hex=1:1)で精製した後、減圧濃縮した。残渣を再びメタノールに溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(AdvantecTM JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物8k(86mg、62%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CH3OH−d4)δ7.93−7.97(m、2H)、7.44−7.59(m、3H)、2.36(s、3H)、2.21(s、3H)、2.13(s、3H)ppm。
化合物7l(180mg、0.493mmol)のメタノール(10mL)溶液に10%Pd/C(38mg)を加え、水素気流下の室温で10時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(AdvantecTM JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物8l(135mg、99%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CH3OH−d4)δ7.99−8.05(m、2H)、7.18−7.25(m、2H)、2.37(s、3H)、2.22(s、3H)、2.13(s、3H)ppm。
化合物7m(200mg、0.531mmol)のメタノール(10mL)溶液に10%Pd/C(40mg)を加え、水素気流下の室温で10時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(AdvantecTM JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物8m(151mg、99%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CH3OH−d4)δ7.93−7.96(m、2H)、6.99−7.03(m、2H)、3.85(s、3H)、2.37(s、3H)、2.23(s、3H)、2.13(s、3H)ppm。
化合物7n(205mg、0.509mmol)のメタノール(10mL)溶液に10%Pd/C(40mg)を加え、水素気流下の室温で10時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(AdvantecTM JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物8n(157mg、99%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、DMSO−d6)δ7.94(d、J=8.3Hz、2H)、7.52(d、J=8.4Hz、2H)、2.37(s、3H)、2.19(s、3H)、2.03(s、3H)、1.31(s、9H)ppm。
化合物7o(222mg、0.568mmol)のメタノール(10mL)溶液に10%Pd/C(44mg)を加え、水素気流下の室温で10時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(AdvantecTM JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物8o(170mg、99%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CH3OH−d4)δ7.55(dd、J=8.1、1.8Hz、1H)、7.40(d、J=1.2Hz、1H)、6.89(d、J=8.1Hz、1H)、6.03(s、2H)、2.36(s、3H)、2.23(s、3H)、2.12(s、3H)ppm。
化合物7p(110mg、0.277mmol)のメタノール(5mL)溶液に10%Pd/C(22mg)を加え、水素気流下の室温で10時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(AdvantecTM JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物8p(104mg、99%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、CH3OH−d4)δ8.31−8.35(m、1H)、7.95−7.96(m、1H)、7.86−7.89(m、2H)、7.47−7.53(m、3H)、2.42(s、3H)、2.25(s、3H)、2.23(s、3H)ppm。
化合物7q(160mg、0.454mmol)、ペンタメチルベンゼン(201mg、1.362mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に1M BCl3(0.91mL、0.91mmol)溶液を氷冷下で滴加した後、30分さらに撹拌した。反応液にCHCl3:MeOH=9:1溶液(1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH=9:1)で精製して、目的化合物8q(115mg、96%)を黄色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、DMSO−d6)δ10.2(s、1H)、8.56(s、1H)、7.98(d、J=3.1Hz、1H)、7.80(d、J=4.5Hz、1H)、7.17−7.21(m、1H)、2.33(s、3H)、2.16(s、3H)、2.02(s、3H)ppm。
化合物7r(150mg、0.441mmol)のメタノール(10mL)溶液に10%Pd/C(30mg)を加え、水素気流下の室温で5時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(AdvantecTM JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物8r(110mg、99%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、DMSO−d6)δ9.55(s、1H)、2.29(s、3H)、2.16−2.25(m、1H)、2.12(s、3H)、1.97(s、3H)、1.33−1.64(m、4H)、0.90(t、J=7.4Hz、6H)ppm。
化合物7s(150mg、0.398mmol)のメタノール(10mL)溶液に10%Pd/C(30mg)を加え、水素気流下の室温で5時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(AdvantecTM JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物8s(120mg、99%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、DMSO−d6)δ9.79(s、1H)、7.27−7.35(m、2H)、6.94−7.02(m、3H)、4.66(s、2H)、2.30(s、3H)、2.13(s、3H)、1.97(s、3H)ppm。
化合物7t(176mg、0.453mmol)のメタノール(10mL)溶液に10%Pd/C(35mg)を加え、水素気流下の室温で4時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(AdvantecTM JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物8t(135mg、99%)を黄色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、DMSO−d6)δ9.81(s、3H)、8.44(s、1H)、7.19−7.40(m、5H)、3.57(dd、J=8.6、6.5Hz、1H)、2.26(s、3H)、2.09(s、3H)、1.97−2.06(m、1H)、1.80(s、3H)、1.61−1.72(m、1H)、0.88(t、J=7.3Hz、3H)ppm。
化合物7u(94mg、0.242mmol)のメタノール(10mL)溶液に10%Pd/C(19mg)を加え、水素気流下の室温で7時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(AdvantecTM JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物8u(72mg、99%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、DMSO−d6)δ9.82(s、1H)、6.88(s、2H)、2.33(s、9H)、2.25(s、3H)、2.16(s、3H)、2.15(s、3H)ppm。
化合物7v(150mg、0.33mmol)のメタノール(10mL)溶液に10%Pd/C(30mg)を加え、水素気流下の室温で3時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(AdvantecTM JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物8v(42mg、47%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、DMSO−d6)δ10.02(s、1H)、7.24−7.43(m、3H)、6.95(dd、J=7.6、2.1Hz、1H)、2.32(s、3H)、2.16(s、3H)、2.00(s、3H)ppm。
化合物7w(186mg、0.48mmol)のメタノール(12mL)溶液に10%Pd/C(37mg)を加え、水素気流下の室温で4時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(AdvantecTM JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物8w(130mg、93%)を黄色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、DMSO−d6)δ9.52(s、1H)、2.28(s、3H)、2.18−2.25(m、1H)、2.11(s、3H)、2.04−2.09(m、2H)、1.96(s、3H)、1.31(dd、J=13.8、3.0Hz、1H)、1.07(dd、J=13.9、6.2Hz、1H)、0.97(d、J=6.1Hz、3H)、0.89(s、9H)ppm。
化合物7x(130mg、0.329mmol)、ペンタメチルベンゼン(146mg、0.987mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に1M BCl3(0.66mL、0.66mmol)溶液を氷冷下で滴加した後、2時間撹拌した。反応液にCHCl3:MeOH=9:1溶液(1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH=9:1)で精製して、目的化合物8x(94mg、94%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、DMSO−d6)δ9.85(br s、1H)、8.46(s、1H)、7.32−7.40(m、4H)、3.59(s、2H)、2.29(s、3H)、2.10(s、3H)、1.87(s、3H)ppm。
化合物7y(161mg、0.456mmol)、ペンタメチルベンゼン(203mg、1.367mmol)のCH2Cl2(7mL)溶液に1M BCl3(0.91mL、0.91mmol)溶液を氷冷下で滴加した後、1時間撹拌した。反応液にCHCl3:MeOH=9:1溶液(1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH=9:1)で精製して、目的化合物8y(110mg、92%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、DMSO−d6)δ10.34(br s、1H)、8.64(br s、1H)、6.60(s、1H)、2.31(s、3H)、2.14(s、3H)、1.98(s、3H)ppm。
化合物7z(140mg、0.376mmol)、ペンタメチルベンゼン(167mg、1.127mmol)のCH2Cl2(7mL)溶液に1M BCl3(0.75mL、0.75mmol)溶液を氷冷下で滴加した後、2時間撹拌した。反応液にCHCl3:MeOH=9:1溶液(1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH=9:1)で精製して、目的化合物8z(45mg、42%)を黄色の固体として得た。
1H−NMR(250MHz、DMSO−d6)δ10.34(br s、1H)、8.64(br s、1H)、6.60(s、1H)、2.31(s、3H)、2.14(s、3H)、1.98(s、3H)ppm。
生体内試験上(in vivo)での血管新生抑制効果を確認するために、絨毛尿膜(chorioallantoic membrane、CAM)分析を実施した(Nguyen M et al.,Microvascular Res.,47,pp31−40,1994)。ニワトリの有精卵を、温度37℃、相対湿度55%に保持しながら培養させて、10日目に気嚢(air sac)部位に皮下注射針(hypodermic needle、緑十字医療工業、韓国)を用いて最初の小さな穴を開け、窓(window)を出す有精卵の平らな部位に二番目の穴を開けた。最初の穴である気嚢部位の穴を通じて空気を抜くことによって、絨毛尿膜(CAM)が有精卵の殻から分離になるようにして、その部位を回転研摩機(grinding wheel、Multipro 395JA,Dremel,Mexico)で切断して窓を作った。次いで、ワットマンフィルターディスク(whatman filter disk #1、whatman社,USA)に酢酸コルチゾン(cortisone acetate)3mg/mLを処理して乾燥させた後、血管内皮成長因子(VEGF)は、20ng/CAMの濃度で濡らした。作っておいた窓を通じてフィルターディスクを血管上に載せ、実施例の化合物をそれぞれジメチルスルホキシド(DMSO)で溶かして、リン酸緩衝溶液(PBS)で希釈して、各濃度別に処理した。化合物処理3日後、フィルターディスクが載せられたCAM部分を取り外して、リン酸緩衝溶液を用いて洗った後、立体顕微鏡(Stemi SV6 stereomicroscope、Carl Zeiss,Germany)とImage−Pro Plus software(Media Cybernetics;SilverSpring、MD,USA)とを用いてイメージを撮影して、血管枝の個数を測定し、資料を分析した。
その結果、下記表1のように、VEGFに誘導された新生血管形成の増加が、本発明による化合物の処理(CAM当たり、各化合物0.01nmolを処理)によって減少することを確認することができ、ほとんどの場合、優れた血管新生抑制効果を表わした。また、化合物8a、8b及び8gを容量別にCAMに処理して、ID50を求めた結果、図3のように、それぞれ1.7pg/CAM(8.7fmol/CAM)、5.0pg/CAM(14.9fmol/CAM)、及び0.9pg/CAM(3.6fmol/CAM)であった。
VEGFに誘導されたHUVEC細胞内ROSの消去能を測定するために、DCF−DA(2´,7´−dichlorofluorescein diacetate)を利用した。DCF−DAは、細胞内ROSの存在時に、蛍光のDCFに酸化して、緑色の蛍光を表わす。0.2%ゼラチンでコーティングされた8−well platesに1x105の濃度でHUVECを分周した後、24時間培養した。化合物8a及び8bを3時間前処理し、VEGFに15分間誘導した後、PBS(pH7.4)で3回洗浄した後、10μMのDCF−DAをEBM−2培地に入れて、雌牛で30分間処理した。再びPBSで3回洗浄し、細胞内蛍光の程度を蛍光顕微鏡を使って測定した。
その結果、図4のように、化合物8a及び8bを処理した場合、VEGFに比べて、細胞内蛍光の程度が著しく減少したことを確認することができる。
以前実験例2と同じ方法で実験を行うが、黄斑変性の危険因子である4−ヒドロキシノネナール(4−hydroxynonenal;4−HNE)またはアンジオテンシンII(angiotensin II;Ang II)をARPE−19(adult retinal pigment epithelium−19)細胞株に処理して、化合物8aと8bとのROS消去能を観察した。
その結果、図5及び図6のように、化合物8a及び8bを処理した場合、対照群に比べて、細胞内蛍光の程度が著しく減少したことを確認することができる。
黄斑変性の危険因子である4−HNEまたはAng IIは、ARPE細胞でROS発生を通じて細胞損傷を引き起こして、究極的に、ブルッフ膜の損傷及び血管新生を引き起こし、黄斑変性及び失明をもたらすが、前記の実験結果に基づいて、化合物8a及び8bが4−HNE及びAng IIのROS発生を強力に抑制することによって、黄斑変性の治療効果があると確認された。
HT−29細胞を24ウェルプレートに2x10cells/cm2の濃度で培養して、1%PSのみ含有された無血清培地にアミドピリジンオール化合物8a〜8zを濃度別に1時間前処理した。次いで、TNF−αを10ng/ml処理して、37℃で3時間反応させ、反応終結後、HT−29細胞の培地を除去し、PBSで1回洗浄した。次いで、37℃で30分間10μg/mL BCECF−AMで処理して反応させたU937細胞をHT−29細胞と37℃で1時間反応させた後、付着されていないU937細胞を除去するために、PBSで2回洗浄した。細胞溶解のために、0.1M Trisのうち、0.1%Triton X−100を処理して、30分間室温で反応させた後、Fluostar optima microplate reader(BMG Labtechnologies,Germany)を使って蛍光を測定して定量した。
その結果、下記表2に、TNF−αに誘導されたヒト由来大腸上皮細胞(HT−29)と単核球細胞(U937)の付着に対するアミドピリジンオール化合物8a〜8zの抑制効果を表わした。この際、*は、TNF−α処理グループと比較した時、P値が0.05未満である場合である。表2に表われたように、アミドピリジンオール化合物8a〜8zは、TNF−αによって誘導された腸上皮細胞とU937細胞との付着を抑制することが分かった。
本発明の化合物の炎症性大腸炎の緩和効果を見るために、TNBS(2,4,6−trinitrobenzenesulfonic acid)で誘導された大腸炎動物モデルを用いて実験した。実験に使われた動物は、7〜8週齢になったSprague Dawley種をSamtaco Bio Koreaから購入して2日間一般固形飼料で安定化させた後、実験に利用した。実験期間中、飼料と水とを自由に供給し、飼育室の温度は25±1℃、相対湿度は50±10%に保持させた。点灯管理は、自動照明調節器によって12時間明暗周期(light−dark cycle)で調節した。
実験群は、各群当たり6匹にして平均体重が180±10gになるように乱塊法(randomized block design)によって、5群(対照群、TNBS単独投与群、TNBS+5−ASA 300mg/kg投与群、TNBS+8a及び8j 0.1mg/kg投与群、TNBS+8a及び8j 1.0mg/kg投与群)に分けて実験した。24時間切食したラットをジエチルエーテル(Et2O)で麻酔し、ポリエチレンカテーテルを連結した1mL注射器を用いて肛門を通じて大腸の管腔内に50%(v/v)エタノールで希釈した3% TNBS 0.8mLを徐々に注入した後、肛門に3% TNBSが漏れ出すことを防止するために、ラットを逆に立てた状態で60秒間静置させた。
対照群は、vehicle(50%(v/v)エタノール)のみを他の実験群と同様の方法で注入した。薬物の効果を調査するために、切食24時間後に、TNBS処置翌日から5日間薬物を腹腔に8a及び8j 0.1mg/kgまたは1.0mg/kgで毎日一定の時間に一回投与した。比較試験物質で、IBD治療剤として最もよく知られたスルファサラジンの活性代謝体である5−ASAを陽性対照群として使った。
あらゆるラットは、TNBS投与後、7日目に犠牲になった。肉眼で見える潰瘍と大腸炎の深刻性は、実験に参加していない2人の調査者によって評価された。ラットの大腸を摘出して肛門から5〜6cmの間の組織を1cm長さで切って、組織の腸の重量及びMPO活性を測定し、組織検査の実施に使った。また、あらゆる実験動物は、digitalmass meterを用いて切食段階からTNBS投与及び薬物投与過程の間に、各ラットの体重変化を観察した。動物実験は、実験動物の管理と使用のために、実験動物資源管理員と大韓民国の嶺南大学校に制度化された指針によって行われた。
図7ないし図10は、TNBSで誘発されたラットの大腸炎に対するアミドピリジンオール化合物8a及び8jの効力を示すグラフであって、図7は、試験物質投与1日から6日まで毎日記録した体重であり、図8は、肉眼で観察される大腸の状態を観察した図面であり、図9は、大腸の重量を測定したグラフであり、図10は、MPO活性を測定したグラフである。*は、薬物とTNBSいずれも処理されていないグループと比較した時、P値が0.05未満である場合であり、#は、TNBS処理グループと比較した時、P値が0.05未満である場合である。
図7に示されたように、体重180〜190gであるラットに3% TNBSを用いて腸内に炎症を誘発した大腸炎モデルでTNBS処理前の体重を基準に5日間毎日一定時間に体重の変化を観察した結果、vehicle処理対照群は、引き続き体重が増加するということを示し、TNBS群は、引き続き体重が減少し、5日目から体重が少し回復されたが、正常群と比較した時、体重が著しく減少したことが分かる。陽性対照群5−ASA300mg/kgを処理した群は、3日目から体重が徐々に回復されて、TNBS単独投与群に比べて、体重が増加した。TNBS処理後、化合物8a 1.0mg/kgを投与した群は、TNBS単独処理群に比べて、体重が3日目から急激に増加して、5−ASAよりも体重回復が優れているように表われた。化合物8j 1.0mg/kgを投与した場合は、投与翌日から直ちに著しい体重回復及び増加を示し、正常群の体重に近接した。
図8は、5日間の薬物投与が終わった後に、大腸を摘出して肉眼で見た結果であり、TNBSを処理したラットの大腸は、vehicle処理正常群に比べて、浮腫と充血とが観察され、虫垂突起の浮腫と鬱血及び癒着現象が表われた。陽性対照群5−ASA 100mg/kg投与群では、TNBS単独投与群と比較して、肉眼的症状と他の器官の間の癒着や大腸の充血も著しく抑制された。化合物8a及び8j 1.0mg/kg投与群で浮腫と充血との抑制効果が大きく表われた。
また、図9には、ラットの大腸を摘出して組織重量を測定した結果を表わし、vehicle処理正常群に比べて、TNBS単独処理群の場合、浮腫がある腸の重量が有意的に増加したことが見られる。陽性対照群である5−ASA 100mg/kgを処理した群では、腸の重量がTNBS処理群に比べて、有意的に減少し、化合物8a及び8j 1.0mg/kgを処理した群では、腸の重量が著しく減少することを観察することができた。
図10は、MPO活性を測定したグラフであって、MPOは、好中球で主に発見される酵素である。組織でMPOの活性は、好中球浸潤の指標になり、これは、直ちに炎症反応の指標として炎症性大腸炎による腸損傷数値と相関性を表わす。
MPO活性を測定するために、MPO assayキットを利用した。大腸組織を冷たいPBSで洗浄し、重量を測定して、組織の重量10mg当たり、溶解緩衝液(lysis buffer:pH7.4、200mM NaCl、5mM EDTA、10mM Tris、10%グリセロール)200μLを添加した後、tissue homogenizer(Bio homogenizer M133,BIOSPEC PRODUCTS Inc.USA)を用いて30秒間均質化した。均質化した試料を1500xgで15分間2回遠心分離して上澄み液を得た後、その上澄み液をMPO ELISAキット(HK210,Hycult Biotechnology,Netherlands)を用いてMPO活性を測定した。すなわち、抗−マウスMPO抗体がコーティングされた96ウェルに前記上澄み液100μLを添加して、室温で1時間反応させ、洗浄緩衝液で3回繰り返し洗浄した。これに、reconstituted tracerを100μL添加して室温で1時間反応し、3回繰り返し洗浄した後、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ複合体(streptavidin−peroxidase conjugate)100μLを添加した。室温で1時間反応させた後、洗浄し、TMB基質溶液100μLを添加して反応30分後、停止溶液100μLを添加して反応を停止させた後、450nmで吸光度を測定した。MPO活性度は、25℃で1分間水で過酸化水素1μMが還元される数値を意味し、これを大腸組織均質液1mLに含まれたMPO量で計算した。*は、薬物とTNBSいずれも処理されていないグループと比較した時、P値が0.05未満である場合であり、#は、TNBS処理グループと比較した時、P値が0.05未満である場合である。
図10に示したように、対照群に比べて、TNBS単独処理群でMPO活性が著しく高く表われ、5−ASA 100mg/kg投与群では、MPO活性が有意的に減少したことが分かる。化合物8a 1.0mg/kg投与群では、TNBS単独処理群に比べて、MPO活性が低く観察されただけではなく、5−ASA 100mg/kgよりも優れているように腸組織のMPO活性を抑制した。
生体内試験上での血管新生抑制効果を確認するために、絨毛尿膜(CAM)分析を実施した(Nguyen M et al.,Microvascular Res.,47,pp31−40,1994)。ニワトリの有精卵を、温度37℃、相対湿度55%に保持しながら培養させて、9日目に気嚢部位に皮下注射針(緑十字医療工業、韓国)を用いて最初の小さな穴を開け、窓を出す有精卵の平らな部位に二番目の穴を開けた。最初の穴である気嚢部位の穴を通じて空気を抜くことによって、絨毛尿膜(CAM)が有精卵の殻から分離になるようにして、その部位を回転研摩機(Multipro 395JA,Dremel,Mexico)で切断して窓を作り、A549肺癌細胞をマトリゲル(matrigel)と1:1で混合し、化合物8a、8b及び8gをそれぞれ処理して、1.5x106細胞/CAMの密度で接種させた。
接種5日後、腫瘍が形成されたCAM部分を取り外して、リン酸緩衝溶液を用いて洗った後、立体顕微鏡(Stemi SV6 stereomicroscope、CarlZeiss,Germany)とImage−Pro Plus software(Media Cybernetics;Silver Spring,MD、USA)とを用いてイメージを撮影して、血管枝の個数を測定し、資料を分析した。
その結果、下記表3及び図11のように、容量別化合物8a、8b及び8gの処理によって腫瘍形成による血管新生を抑制し、腫瘍の成長も抑制した。
転移性が強い乳癌細胞MDA−MB−231の浸潤に重要な役割を行うカテプシン種類を調査するために、カテプシンB、D、K、L、S抑制剤を使って乳癌細胞の浸潤抑制効果を検討した。
浸潤実験(invasion assay)は、8μmポアサイズフィルターを有したトランスウェルインサート(Transwell insert;BD FALCON,Bedford、USA)を使って行った。トランスウェルインサートフィルター上側には、マットリゲル(1mg/ml)20μlでコーティングし、下側は、第1類型コラーゲン(0.5mg/ml)30μlでコーティングした。MDA−MB−231(5x105cells/100μl)をインサートチャンバに追加し、各抑制剤も、各インサートチャンバに追加した。細胞の浸潤を誘導するために、5%FBSを含んだ培地をボトムチャンバの各ウェルに追加して、37℃細胞培養器で反応させた。18時間後、インサートチャンバ内の溶液を捨て、残っている細胞を綿棒で除去した後、メンブレン下にある細胞は、メタノールで固定し、ヘマトキシリンとエオシンとで染色した。顕微鏡でメンブレンにある細胞を観察し、200x解像度で5フィールドを選択した後、各フィールドにある細胞数を計数した。
その結果、次の表4のように、カテプシンB抑制剤(CA−074 Me)、カテプシンK抑制剤(Odanacatib)、カテプシンS抑制剤(Z−FL−COCHO)を処理したMDA−MB−231細胞は、抑制剤を処理していない細胞に比べて、浸潤が減少した。そのうち、カテプシンS抑制剤によってMDA−MB−231細胞浸潤が最も効果的に抑制された(図12)。したがって、乳癌細胞浸潤にカテプシンSが重要な役割を行うということが分かった。
以前実験例7と同じ方法で実施例から合成されたアミドピリジンオール誘導体の乳癌細胞MDA−MB−231の浸潤抑制効果を検討した。この際、比較のために、アミノピリジンオール誘導体である6−アミノ−2,4,5−トリメチルピリジン−3−オール(BJ−1101)と6−ジフェニルアミノ−2,4,5−トリメチルピリジン−3−オール(BJ−1201)とに対する乳癌細胞MDA−MB−231の浸潤抑制効果を共に検討した。
実施例から合成されたアミドピリジンオール誘導体をMDA−MB−231細胞に処理した時、カテプシンS遺伝子発現に及ぼす影響を検討するために、次のようにRT−PCRを行った。
乳癌細胞MDA−MB−231(1x105cell/cm2)に各化合物をそれぞれ処理して、37℃細胞培養器で24時間培養後、トリゾール試薬を使って全体mRNAを抽出した。24時間後、培養液を除去し、トリゾール試薬1mLを各ウェルに添加後、細胞溶出物を1.5mLチューブに移した。各サンプルにクロロホルム200μlを添加して、4℃、12,000gで15分間遠心分離した後、上澄み液500μlを新たなチューブに移した。各サンプルにイソプロピルアルコール500μlを添加後、4℃、12,000gで15分間遠心分離した。各サンプルの上澄み液を除去し、75%エタノールでmRNAを濯いだ後、沈澱を乾かした。そして、抽出したmRNAは、RNaseのない水で溶かした後、55℃で10分間加熱した。
RNA定量後、GoScriptTM逆転写反応計(Promega Corporation,Madison,WI,USA)を使ってcDNAを合成した。PCRは、TaKaRa TaqTM(Takara bio Inc.,Shiga,Japan)を使って実施し、カテプシンSプライマーは、配列番号1(正方向配列:5´−GCA GTG GCA CAG TTG CAT AA−3´)の正方向プライマーと配列番号2(逆方向配列:5´−AGC ACC ACA AGA ACC CAT GT−3´)の逆方向プライマーセットを使った。PCR産物をアガロースゲルで電気泳動した後、臭化エチジウム(0.5μg/ml)で染色して、ゲルイメージングシステム(UVP,Cambridge,UK)を使って写真を得た。この際、グリセルアルデヒド3−リン酸デヒドロケナーゼ(Glyceraldehyde 3−phosphate dehydrogenase;GAPDH)を基準に定量した。GAPDHプライマーは、配列番号3(正方向配列:5´−GGT GAA GGT CGG AGT CAA CG−3´)の正方向プライマーと配列番号4(逆方向配列:5´−CAA AGT TGT CATGGA TGA CC−3´)の逆方向プライマーセットを使った。
その結果、次の表6のように、MDA−MB−231細胞浸潤抑制効果がなかったBJ−1101とBJ−1201いずれもカテプシンS遺伝子発現減少効果がないということを確認した。また、細胞浸潤抑制効果が最も大きな化合物8qは、カテプシンS遺伝子発現減少効果も最も大きいということを確認することができた。したがって、MDA−MB−231細胞の浸潤抑制効果とカテプシンS遺伝子の発現抑制効果は、非常に高い相関性があるということを確認した。
以前実験例を通じて乳癌細胞MDA−MB−231の浸潤作用にカテプシンSが重要に作用することを確認したので、乳癌細胞の転移を抑制する他のアミドピリジンオール誘導体をスクリーニングするために、各化合物1μM処理時のカテプシンS遺伝子発現抑制効果を実験例9と同じ方法で検討した。
その結果、次の表7のように、カテプシンS遺伝子発現抑制率が50%を超える化合物は、化合物8a、8b及び8gで表われ、このような化合物は、転移性乳癌細胞の浸潤と転移とを抑制することができる優れた化合物として確認された。
雄性Balb/cマウスに化合物8aを0.5%メチルセルロース溶液にそれぞれ懸濁して、0.5g/kg、1g/kg及び2g/kgの容量で1回単回経口投与し、7日間マウスの生存率及び体重を調査した。
このような投与後、動物の斃死有無、臨床症状、体重変化を観察し、血液学的検査と血液生化学的検査とを実施し、部検して肉眼で腹腔臓器と胸腔臓器との異常有無を観察した。
その結果、あらゆる動物で特記すべき臨床症状や斃死された動物はなく、体重変化、血液検査、血液生化学検査、剖検所見などでも、毒性変化は観察されていない。
以上の結果、本発明の化合物は、マウスで2g/kgまで毒性変化を表わさず、したがって、経口投与中間致死量(LD50)は、2g/kg以上である安全な物質と判断された。
以下、本発明による化合物8aを含む組成物の製剤例を説明するが、本発明は、それを限定するためのものではなく、単に具体的に説明するためである。
<製剤例1>散剤の製造
化合物8a 20mg、乳糖100mg、及びタルク10mgを混合し、気密布に充填して散剤を製造した。
<製剤例2>錠剤の製造
化合物8a 20mg、トウモロコシ澱粉100mg、乳糖100mg、及びステアリン酸マグネシウム2mgを混合した後、通常の錠剤の製造方法によって打錠して、錠剤を製造した。
<製剤例3>カプセル剤の製造
化合物8a 10mg、トウモロコシ澱粉100mg、乳糖100mg、及びステアリン酸マグネシウム2mgを混合した後、通常のカプセル剤の製造方法によって、前記の成分を混合し、ゼラチンカプセルに充填して、カプセル剤を製造した。
<製剤例4>注射剤の製造
化合物8a 10mg、注射用滅菌蒸留水適量及びpH調節剤適量を混合した後、通常の注射剤の製造方法によって1アンプル当たり(2ml)、前記の成分含量で製造した。
<製剤例5>軟膏剤の製造
化合物8a 10mg、PEG−4000 250mg、PEG−400 650mg、白色ワセリン10mg、パラオキシ安息香酸メチル1.44mg、パラオキシ安息香酸プロピル0.18mg、及び残量の精製水を混合した後、通常の軟膏剤の製造方法によって軟膏剤を製造した。
以上、本発明の特定の部分を詳しく記述したところ、当業者において、このような具体的技術は、単に望ましい実施例であるだけであり、これにより、本発明の範囲が制限されるものではないということは明白である。したがって、本発明の実質的な範囲は、特許請求の範囲と、それらの等価物とによって定義されるものである。
Claims (15)
- 下記化学式1で表されるアミドピリジンオール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩:
前記化学式1で、R1、R2及びR4は、それぞれ同じか異なり、水素、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシまたはハロゲンのうちから選択された何れか1つであり、R3は、(C1〜C4)アルコキシ、ベンジルオキシまたはヒドロキシのうちから選択された何れか1つであり、R5は、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C12)アルコキシ、フェノキシ、(C1〜C12)アルキルアミノ、(C6〜C14)アリールまたは(C1〜C4)アルキルから選択された1つまたは2つ以上に置換または非置換の(C1〜C15)アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C12)アルコキシ、(C1〜C12)アルキルアミノまたは(C1〜C4)アルキルから選択された1つまたは2つ以上に置換または非置換の(C6〜C14)アリール;(C6〜C14)アリールで置換または非置換の(C2〜C12)アルケニル;(C3〜C8)シクロアルキル;及び(C3〜C14)ヘテロ環化合物からなる群から選択された何れか1つである。 - 前記アミドピリジンオール誘導体は、化学式1で、R1、R2及びR4は、水素、(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C4)アルコキシのうちから選択された何れか1つであり、R3は、ベンジルオキシまたはヒドロキシのうちから選択された何れか1つであり、R5は、ハロゲンまたは(C1〜C4)アルキルで置換または非置換の(C1〜C15)アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシまたは(C1〜C4)アルキルで置換または非置換のフェニル;フェニルまたはハロフェニルで置換された(C1〜C4)アルキル;シンナミル;フェノキシメチル;(C3〜C8)シクロアルキル;ベンゾジオキソール;ナフタレン;及びチオフェンからなる群から選択された何れか1つであることを特徴とする請求項1に記載のアミドピリジンオール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
- 前記アミドピリジンオール誘導体は、N−(5−ベンジルオキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)アミド誘導体またはN−(5−ヒドロキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)アミド誘導体から選択された何れか1つであることを特徴とする請求項1に記載のアミドピリジンオール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
- 前記N−(5−ベンジルオキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)アミド誘導体は、N−(5−ベンジルオキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)アセトアミド、N−(5−ベンジルオキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)ドデカンアミド、N−(5−ベンジルオキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)−4−クロロブタンアミド、N−(5−ベンジルオキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)イソブチリルアミド、N−(5−ベンジルオキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)−3−メチルブタンアミド、N−(5−ベンジルオキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)ピバルアミド、N−(5−ベンジルオキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)シクロペンタンカルボキサミド、N−(5−ベンジルオキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド、N−(5−ベンジルオキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)−2−フェニルアセトアミド、N−(5−ベンジルオキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)−3−フェニルプロパンアミド、N−(5−ベンジルオキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)ベンズアミド、N−(5−ベンジルオキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)−4−フルオロベンズアミド、N−(5−ベンジルオキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)−4−メトキシベンズアミド、N−(5−ベンジルオキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)−4−(tert−ブチル)ベンズアミド、N−(5−ベンジルオキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミド、N−(5−ベンジルオキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)−1−ナフタアミド、N−(5−ベンジルオキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド、N−(5−ベンジルオキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)−2−エチルブタンアミド、N−(5−ベンジルオキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)−2−フェノキシアセトアミド、N−(5−ベンジルオキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)−2−フェニルブタンアミド、N−(5−ベンジルオキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)−2,4,6−トリメチルベンズアミド、3−ベンジルオキシ−N−(5−ベンジルオキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)ベンズアミド、N−(5−ベンジルオキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)−3,5,5−トリメチルヘキサンアミド、N−(5−ベンジルオキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド、N−(5−ベンジルオキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)−2,2−ジクロロアセトアミド、及びN−(5−ベンジルオキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)シンナミドからなる群から選択された何れか1つであることを特徴とする請求項3に記載のアミドピリジンオール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
- 前記N−(5−ヒドロキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)アミド誘導体は、N−(5−ヒドロキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)アセトアミド、N−(5−ヒドロキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)ドデカンアミド、N−(5−ヒドロキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)−4−クロロブタンアミド、N−(5−ヒドロキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)イソブチリルアミド、N−(5−ヒドロキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)−3−メチルブタンアミド、N−(5−ヒドロキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)ピバルアミド、N−(5−ヒドロキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)シクロペンタンカルボキサミド、N−(5−ヒドロキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド、N−(5−ヒドロキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)−2−フェニルアセトアミド、N−(5−ヒドロキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)−3−フェニルプロパンアミド、N−(5−ヒドロキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)ベンズアミド、N−(5−ヒドロキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)−4−フルオロベンズアミド、N−(5−ヒドロキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)−4−メトキシベンズアミド、N−(5−ヒドロキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)−4−(tert−ブチル)ベンズアミド、N−(5−ヒドロキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミド、N−(5−ヒドロキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)−1−ナフタアミド、及びN−(5−ヒドロキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド、2−エチル−N−(5−ヒドロキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)ブタンアミド、N−(5−ヒドロキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)−2−フェノキシアセトアミド、N−(5−ヒドロキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)−2−フェニルブタンアミド、N−(5−ヒドロキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)−2,4,6−トリメチルベンズアミド、3−ヒドロキシ−N−(5−ヒドロキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)ベンズアミド、N−(5−ヒドロキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)−3,5,5−トリメチルヘキサンアミド、2−(4−クロロフェニル)−N−(5−ヒドロキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)アセトアミド、2,2−ジクロロ−N−(5−ヒドロキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)アセトアミド、及びN−(5−ヒドロキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)シンナミドからなる群から選択された何れか1つであることを特徴とする請求項3に記載のアミドピリジンオール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
- 前記薬剤学的に許容可能な塩は、シュウ酸、マイレン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、及び安息香酸からなる群から選択された有機酸であるか、または塩酸、硫酸、リン酸、及び臭化水素酸からなる群から選択された無機酸によって形成される酸付加塩の形態であることを特徴とする請求項1に記載のアミドピリジンオール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
- 下記化学式1で表されるアミドピリジンオール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有する血管新生による疾患の予防または治療用薬学組成物:
前記化学式1で、R1、R2及びR4は、それぞれ同じか異なり、水素、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシまたはハロゲンのうちから選択された何れか1つであり;R3は、(C1〜C4)アルコキシ、ベンジルオキシまたはヒドロキシのうちから選択された何れか1つであり;R5は、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C12)アルコキシ、フェノキシ、(C1〜C12)アルキルアミノ、(C6〜C14)アリールまたは(C1〜C4)アルキルで置換または非置換の(C1〜C15)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C12)アルコキシ、(C1〜C12)アルキルアミノまたは(C1〜C4)アルキルで置換または非置換の(C6〜C14)アリール、(C6〜C14)アリールオキシが置換または非置換のアルケニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロ環化合物からなる群から選択された何れか1つである。 - 前記血管新生による疾患は、黄斑変性、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、未成熟網膜症、緑内障、退化班、翼状片、後水晶体線維増殖症、顆粒性結膜炎、角膜移植拒否、角膜潰瘍、円錐角膜、及び眼科炎症からなる群から選択された眼科疾患であることを特徴とする請求項7に記載の血管新生による疾患の予防または治療用薬学組成物。
- 前記血管新生による疾患は、リウマチ性関節炎、骨関節炎、敗血症性関節炎、乾癬、シェーグレン症候群、異常創傷癒合、骨疾患、タンパク尿症、腹部大動脈瘤疾患、外傷性関節損傷による退行性軟骨損失、神経系の髄鞘脱落疾患、肝硬変、腎糸球体疾患、胚胎膜の未成熟破裂、歯根膜疾患、動脈硬化症、再狭窄症、中枢神経系の炎症疾患、アルツハイマー疾患、及び皮膚老化からなる群から選択された何れか1つであることを特徴とする請求項7に記載の血管新生による疾患の予防または治療用薬学組成物。
- 下記化学式1で表されるアミドピリジンオール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有する炎症性腸疾患の予防または治療用薬学組成物:
前記化学式1で、R1、R2及びR4は、それぞれ同じか異なり、水素、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシまたはハロゲンのうちから選択された何れか1つであり、R3は、(C1〜C4)アルコキシ、ベンジルオキシまたはヒドロキシのうちから選択された何れか1つであり、R5は、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C12)アルコキシ、フェノキシ、(C1〜C12)アルキルアミノ、(C6〜C14)アリールまたは(C1〜C4)アルキルから選択された1つまたは2つ以上に置換または非置換の(C1〜C15)アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C12)アルコキシ、(C1〜C12)アルキルアミノまたは(C1〜C4)アルキルから選択された1つまたは2つ以上に置換または非置換の(C6〜C14)アリール;(C6〜C14)アリールで置換または非置換の(C2〜C12)アルケニル;(C3〜C8)シクロアルキル;及び(C3〜C14)ヘテロ環化合物からなる群から選択された何れか1つである。 - 前記炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸管型ベーチェット病、出血性直腸潰瘍、及び回腸嚢炎からなる群から選択されたことを特徴とする請求項10に記載の炎症性腸疾患の予防または治療用薬学組成物。
- 下記化学式1で表されるアミドピリジンオール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有する癌疾患の予防または治療用薬学組成物:
前記化学式1で、R1、R2及びR4は、それぞれ同じか異なり、水素、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシまたはハロゲンのうちから選択された何れか1つであり、R3は、(C1〜C4)アルコキシ、ベンジルオキシまたはヒドロキシのうちから選択された何れか1つであり、R5は、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C12)アルコキシ、フェノキシ、(C1〜C12)アルキルアミノ、(C6〜C14)アリールまたは(C1〜C4)アルキルから選択された1つまたは2つ以上に置換または非置換の(C1〜C15)アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C12)アルコキシ、(C1〜C12)アルキルアミノまたは(C1〜C4)アルキルから選択された1つまたは2つ以上に置換または非置換の(C6〜C14)アリール;(C6〜C14)アリールで置換または非置換の(C2〜C12)アルケニル;(C3〜C8)シクロアルキル;及び(C3〜C14)ヘテロ環化合物からなる群から選択された何れか1つである。 - 前記癌は、肺癌、乳癌、膀胱癌、骨癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、直腸癌、咽喉癌、喉頭癌、食道癌、膵膓癌、大腸癌、胃癌、舌癌、皮膚癌、脳腫瘍、子宮癌、頭部または頚部癌、胆嚢癌、口腔癌、結腸癌、肛門付近癌、中枢神経系腫瘍、肝癌、及び大腸癌からなる群から選択された何れか1つであることを特徴とする請求項12に記載の癌疾患の予防または治療用薬学組成物。
- 下記化学式1で表されるアミドピリジンオール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有する癌浸潤または癌転移の予防または抑制用薬学組成物:
前記化学式1で、R1、R2及びR4は、それぞれ同じか異なり、水素、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシまたはハロゲンのうちから選択された何れか1つであり、R3は、(C1〜C4)アルコキシ、ベンジルオキシまたはヒドロキシのうちから選択された何れか1つであり、R5は、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C12)アルコキシ、フェノキシ、(C1〜C12)アルキルアミノ、(C6〜C14)アリールまたは(C1〜C4)アルキルから選択された1つまたは2つ以上に置換または非置換の(C1〜C15)アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C12)アルコキシ、(C1〜C12)アルキルアミノまたは(C1〜C4)アルキルから選択された1つまたは2つ以上に置換または非置換の(C6〜C14)アリール;(C6〜C14)アリールで置換または非置換の(C2〜C12)アルケニル;(C3〜C8)シクロアルキル;及び(C3〜C14)ヘテロ環化合物からなる群から選択された何れか1つである。 - 前記癌は、肺癌、乳癌、膀胱癌、骨癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、直腸癌、咽喉癌、喉頭癌、食道癌、膵膓癌、大腸癌、胃癌、舌癌、皮膚癌、脳腫瘍、子宮癌、頭部または頚部癌、胆嚢癌、口腔癌、結腸癌、肛門付近癌、中枢神経系腫瘍、肝癌、及び大腸癌からなる群から選択された何れか1つであることを特徴とする請求項14に記載の癌浸潤または癌転移の予防または抑制用薬学組成物。
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