KR101103426B1 - 몰루긴 또는 몰루긴 유도체를 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환 치료용 약학조성물 - Google Patents
몰루긴 또는 몰루긴 유도체를 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환 치료용 약학조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 몰루긴 또는 몰루긴 유도체를 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환 치료용 약학조성물에 관한 것으로, 상기 몰루긴 또는 몰루긴 유도체는 천연물 또는 천연물로부터 유래되어 부작용이 적으면서도 대장세포에서 단핵구 부착 및 전사인자 NF-κB를 억제시키며, 염증성 사이토카인 예를들어 MCP-1, IL-8의 발현을 감소시킴으로써 염증성 장질환의 치료제로 유용하게 사용할 수 있다.
몰루긴, 몰루긴 유도체, 염증성 장질환, NF-κB, MCP-1, IL-8
Description
본 발명은 염증성 장질환의 치료제로 유용하게 사용할 수 있는 몰루긴 또는 몰루긴 유도체를 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
염증성 장질환(Inflammatory bowel disease, IBD)은 임상적으로 유사하면서도 조직학적 소견과 내시경 및 면역학적 측면에서 서로 다른 궤양성 대장염 및 크론병의 두 가지 질환으로 분류되며, 이러한 IBD는 염증세포의 활성화가 중요한 병인인 것으로 알려져 있다.
장면역계의 지속적이거나 부적절한 활성화는 만성 점막성 염증의 병리생리에서 중요한 역할을 하며, 특히 호중구, 대식세포, 림프구 및 비만세포의 침윤에 의해 결국 점막 파괴 및 궤양을 초래한다.
침윤되고 활성화된 호중구는 활성산소질소종의 중요한 원인이 되며, 이러한 활성종는 세포독성 물질로서 가교 단백질, 지질 및 핵산에 의해 세포성 산화 스트 레스를 유도하고 상피성 기능장애 및 손상을 초래한다.
염증성 질환이 있으면 장관의 점막에서 다양한 염증성 사이토카인들이 분비된다. TNF-α는 궤양성 대장염 환자의 대장 루멘과 대장 상피세포에서 높게 나타나며, 최근 연구에 의하면, TNF-α는 궤양성 대장염의 병인으로 중요한 역할을 한다고 알려졌다. 항-TNF-α 항체인 인플릭시맵(infliximab)은 종기의 치료 뿐 아니라, 기존에 치료되지 않던 크론병의 치료에 효과적이라고 알려졌다.
그러나, 이러한 치료법은 비용이 많이 들고, 일부 환자에게서는 수액 반응 또는 전염성 합병증과 같은 부작용이 야기된다.
단핵구 화학주성 단백질-1(monocyte chemoattractant protein-1; MCP-1)은 C-C 케모카인 패밀리 중 14kDa으로서, 염증부위에서 주로 단핵구/대식세포를 동원하고 활성화시킨다.
MCP-1은 대장의 상피세포에 국재되며 이의 발현이 염증성 장질환의 점막에서 단핵구 침윤과 관련된다는 보고가 있고, 다른 케모카인과는 달리 MCP-1은 단지 CCR2에만 결합하므로, MCP-1/CCR2 결합이 단핵구 동원의 주요한 조절자이며 IBD에서 중요한 역할을 수행하는 것으로 알려져 있다.
또한, IBD를 지닌 환자의 점막에서는 유의성 있게 인터루킨-8(IL-8)이 상승하고, 모세혈관 신생을 촉진하는 것으로 알려져 있다. 대장에서의 염증이 심할수록 IL-8의 발현이 증가하며, 설치류를 이용한 동물실험 모델에서 IL-8 특이적 항체가 장염증을 감소시킨다는 것이 알려졌다. 이때, 세포내 Ca2+의 변화가 IL-8 유도 의 중요한 요소로 작용한다.
현재 염증성 장질환 치료제로는 프로스타글란딘(prostaglandins)의 생성을 차단하는 5-아미노살리실산(5-aminosalicylic acid; 5-ASA) 계통 약물 예를 들어, 설파살라진 등을 이용하거나 스테로이드류의 면역억제제를 사용하고 있다.
설파살라진은 복부허실(fullness), 두통, 발진, 간질환, 백혈구 감소증, 무과립구증, 남성 불임 등과 같은 부작용 또는 역효과를 일으키기 쉽다. 또한, 설파살라진이 장의 환부를 절개한 환자 또는 차도가 있는 환자에게 충분한 재발 억제 효과가 있는지는 불분명하다.
스테로이드류의 면역억제제는 부신피질 스테로이드로서, 단기적인 효과는 인정받고 있지만, 장기적인 예후를 향상시킬 수는 없으며, 유도된 감염성 질환, 2차 부신피질 부전증, 소화성 궤양, 당뇨병, 정신장애, 스테로이드성 신장병 등과 같은 부작용의 측면에서 단지 급성인 경우에만 사용되어야 하는 한계가 있다.
한편, 천연 추출물 및 이를 이용한 제형들이 기침, 감기에서부터 기생충 감염 및 염증에 이르는 다양한 질환을 완화하고 치료하는데 사용되어 왔다. 오늘날 시장에서 이용되는 항암제의 60% 이상 그리고 감염성 질환의 75% 이상이 천연물에서 유래되고 있다. 이는 천연물이 매우 다양하며 높은 특이적인 생리적 활성을 제공하기 때문이다.
몰루긴은 중국 및 인도에서 이용되는 약용식물인 갈퀴꼭두서니(Rubia cordifolia)로부터 분리되며, 건조된 뿌리 및 근경이 관절염, 월경불순 등 질환에 약용으로 사용되어 왔다.
따라서, 염증성 장질환에 대해 아직까지 신뢰할 만한 치료요법은 없으며 이러한 질환에 대해 효과적인 치료제의 개발이 요구되고 있고, 이를 위하여 염증성 장질환에 유용한 천연 추출물을 스크리닝할 필요가 있다.
상기 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명은 부작용이 적으면서도 신뢰할 수 있는 염증성 장질환 치료제를 개발하고자 하는 데에 그 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1 내지 4로 표시되는 몰루긴 또는 몰루긴 유도체 중 어느 하나를 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환 치료용 약학조성물을 제공한다:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명자는 몰루긴 및 그 합성 유도체가 TNF-α 유도성 자유 라디칼 소거활성, NF-κB 억제활성, MCP-1과 같은 케모카인 유전자 발현의 저해활성, TNF-α 유도성 인간 대장 상피세포에 대한 단핵구 부착 저해활성 등 대장에서의 다양한 항염증 활성을 나타내는 것을 확인함으로써 염증성 장질환의 치료 및 예방에 매우 유용하게 사용될 수 있다는 새로운 용도를 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 약학조성물은 유효성분인 몰루긴 또는 그 합성 유도체를 약학조성물 총 100 중량부에 대하여 0.01 내지 50 중량부로 함유하는 것이 바람직하다.
만약, 상기 범위를 벗어나 소량으로 포함되면 염증성 장질환의 치료 및 예방 효과가 떨어지며, 상기 범위를 벗어나 과량으로 포함되면 용량에 비해 염증성 장질 환의 치료 및 예방 효과가 둔화될 것이며, 부작용도 야기될 수 있다.
또한, 화학식 1로 표시되는 화합물인 몰루긴은 메틸 1,4-다이하이드록시-2-나프토에이트를 출발물질로 사용하여 페닐보릭산 촉매하에서 3-메틸-2-부텐알과의 고리화 반응을 통해 합성한다.
또한, 몰루긴 합성 유도체 중 화학식 2, 3으로 표시되는 화합물은 메틸 1,4-다이하이드록시-2-나프토에이트를 출발물질로 사용하여 세릭암모늄나이트레이트에서 다이하이드로퓨란 및 다이하이드로피란과의 반응을 통해 제조된다.
또한, 화학식 4로 표시되는 화합물은 메틸 1,4-다이하이드록시-2-나프토에이트를 출발물질로 사용하여 페닐보릭산 촉매하에서 시트랄과의 고리화 반응을 통해 합성한다.
본 발명에 따른 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물은 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제한다.
또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 몰루긴 또는 몰루긴 합성 유도체의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 약학조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular)주사에 의해 투여될 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 몰루긴을 인체에 투여하는 경우, 천연 추출물인 관계로 다른 합성 의약품에 비하여 부작용의 우려가 없으며, 본 발명의 몰루긴 또는 이의 합성 유도체를 랫트에 경구투여하여 독성 실험을 수행한 결과, 독성시험에 의한 50% 치사량(LD50)이 적어도 1g/㎏이상인 안전한 물질로 판명되어 그 안정성이 확보 되어 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 내지 4로 표시되는 몰루긴 또는 몰루긴 유도체 중 어느 하나를 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환 개선용 건강식품을 제공한다.
상기 건강식품은 몰루긴 또는 몰루긴 합성 유도체 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강식품에 함유된 몰루긴 또는 몰루긴 합성 유도체의 유효용량은 상기 약학조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
상기 건강식품의 종류에는 특별한 제한이 없고, 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 약학조성물은 부작용이 적으면서도 대장세포에서 단핵구 부착을 억제시키고, 전사인자 NF-κB를 억제시키며, 염증성 사이토카인 예를들어 MCP-1, IL-8의 발현을 감소시키는 등 염증성 장질환 모델에서 높은 치료효과를 나타냄으로써 신뢰할 수 있는 염증성 장질환의 치료제로서 매우 유용하게 사용할 수 있다.
이하, 하기 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 다만, 이러한 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 몰루긴 제조
[화학식 1]
톨루엔 용매 30 mL에 1,4-다이하이드록시-2-나프토에이트 (0.218 g, 1.0 mmol), 3-메틸-2-부텐알(0.126 g, 1.5 mmol), 페닐보릭산 (0.122 g, 1.0 mmol)과 빙초산 (0.8 mL)을 가하고 그 용액을 딘-스탁 장치를 사용하여 7시간 환류시켰다. 냉각 후, 상기 반응혼합물을 탄산수소나트륨(30㎖) 용액을 첨가하여 중화시키고, 그 수성용액을 에틸아세테이트(30㎖*3)로 추출하였다.
합친 유기 추출물들을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 그리고 진공 중에서 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 헥산/에틸아세테이트(15:1)를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 수행하여 몰루긴(0.258g, 91%)을 수득하였다.
상기 화학식 1을 갖는 화합물의 특징은, 용융점 129-130℃; 양성자 핵자기공명분광분석(300㎒, CDCl3) δ 12.15(1H, s), 8.35(1H, d, J=8.4㎐), 8.15(1H, d, J=8.2㎐), 7.63-7.57(1H, m), 7.53-7.46(1H, m), 7.09(1H, d, 10.0㎐), 5.65(1H, d, J=10.0㎐), 4.0(3H, s), 1.47(6H, s); 탄소13 핵자기공명분광분석(75㎒, CDCl3) δ 172.5, 156.4, 141.6, 129.3, 129.1, 128.9, 126.3, 125.1, 124.0, 122.3, 121.9, 112.5, 102.2, 74.6, 52.3, 28.6; 적외선분광분석(KBr) 2972, 1651, 1582, 1451, 1362, 1343, 1248, 1194, 1163, 1132, 1098, 1013, 957, 889, 770㎝-1; 고분해능질량분석 m/z(M+) C17H16O4에 대한 계산치: 284.1049. 확인: 284.1051.
<실시예 2> 화학식 2의 몰루긴 유도체 합성
[화학식 2]
메틸렌클로라이드 용매 10 mL에 1,4-다이하이드록시-2-나프토에이트 (0.218 g, 1.0 mmol), 2,3-다이하이드로퓨란 (0.210 g, 3 mmol), 세릭암모늄나이트레이트(1.096 g, 2.0 mmol)를 가하고 상온에서 10시간 반응시켰다. 감압하에서 용매를 날리고 실리카 겔 상에서 헥산/에틸아세테이트(10:1)를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 수행하여 생성물 (0.172g, 60%)을 수득하였다.
상기 화학식 2를 갖는 화합물의 특징은, 양성자 핵자기공명분광분석(300㎒, CDCl3) δ 8.21(1H, d, J=8.4㎐), 7.94(1H, d, J=8.2㎐), 7.46-7.34(2H, m), 5.74(1H, d, J=4.2Hz)), 3.96-3.84(2H, m), 3.79(3H, s), 2.20-2.05(2H, m), 1.88-1.81(1H, m); 적외선분광분석(neat) 3373, 2955, 1663, 1636, 1601, 1454, 1343, 1249, 1065, 768 ㎝-1.
<실시예 3> 화학식 3의 몰루긴 유도체 합성
[화학식 3]
메틸렌클로라이드 용매 10 mL에 1,4-다이하이드록시-2-나프토에이트 (0.218 g, 1.0 mmol), 3,4-다이하이드로피란 (0.252 g, 3 mmol), 세릭암모늄나이트레이트(1.096 g, 2.0 mmol)를 가하고 상온에서 10시간 반응시켰다. 감압하에서 용매를 날리고 실리카 겔 상에서 헥산/에틸아세테이트(10:1)를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 수행하여 생성물 (0.144 g, 48%)을 수득하였다.
상기 화학식 3을 갖는 화합물의 특징은, 양성자 핵자기공명분광분석(300㎒, CDCl3) δ 8.25(1H, d, J=8.4㎐), 8.08(1H, d, J=8.2㎐), 7.52-7.46(1H, m), 7.43-7.38(1H, m), 5.44-5.42(1H, m), 3.84-3.79(1H, m), 3.82(3H, s), 3.57-3.49 (1H, m), 2.06-1.99 (1H, m), 1.87-1.70 (2H, m), 1.65-1.42 (2H, m); 적외선분광분 석(neat) 22941, 1670, 1632, 1601, 1443, 1362, 1258, 1124, 1082, 1039, 957, 914, 768 ㎝-1.
<실시예 4> 화학식 4의 몰루긴 유도체 합성
[화학식 4]
톨루엔 용매 30 mL에 1,4-다이하이드록시-2-나프토에이트 (0.218 g, 1.0 mmol), 시트랄 (0.228 g, 1.5 mmol), 페닐보릭산 (0.122 g, 1.0 mmol)과 빙초산 (0.8 mL)을 가하고 그 용액을 딘-스탁 장치를 사용하여 7시간 환류시켰다. 냉각 후, 상기 반응혼합물을 탄산수소나트륨(30㎖) 용액을 첨가하여 중화시키고, 그 수성용액을 에틸아세테이트(30㎖*3)로 추출하였다.
합친 유기 추출물들을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 그리고 진공 중에서 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 헥산/에틸아세테이트(15:1)를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 수행하여 생성물 (0.275 g, 78%)을 수득하였다.
상기 화학식 4를 갖는 화합물의 특징은, 양성자 핵자기공명분광분석(300㎒, CDCl3) δ 12.10(1H, s), 8.27(1H, d, J=8.4㎐), 8.08(1H, d, J=8.2㎐), 7.53-7.42(1H, m), 7.40-7.38(1H, m), 7.04(1H, d, 10.0㎐), 5.54(1H, d, J=10.0㎐), 5.30-4.86(1H, m), 3.91 (3H, s), 2.10-2.05 (2H, m), 1.74-1.68 (2H, m), 1.55(3H, s); 1.46 (3H, s), 1.36 (3H, s); 적외선분광분석(neat) 2864, 1653, 1445, 1364, 1335, 1236, 1099, 1015, 806 ㎝-1.
<실험예 1> TNF-α 유도성 NF-κB 활성에 대한 억제 효과(리포터 유전자 발광효소 실험)
HT-29 세포가 50-60% 정도 자랐을 때 PBS로 2회 씻어 준 후, 10% FBS를 포함하고 PS를 포함되지 않은 RPMI1640 배지 6.5 ml과 트랜스펙션(transfection) 혼합물 700 ml를 넣어 37℃에서 3시간 동안 반응시켰다.
이때 트랜스펙션(transfection) 혼합물은 35 ml GeneJammer 트랜스펙션 시약과 0.24 mg/ml NFκB luciferase construct(fireflyluciferase)와 0.2 mg/ml pRL-TK(renillaluciferase)를 FBS와 PS을 포함하지 않는 700 ml의 RPMI1640 배지에 넣어 실온에서 7분간 반응시킨 후 사용하였다.
트랜스펙션 반응이 끝나는 3시간 후, 10% FBS와 1% PS이 함유된 RPMI1640 배지를 7ml 넣어 준 후 37℃에서 24시간 동안 배양시켰다. NF-κB가 트랜스펙션된 세포를 24 well plate에 1×105cells/cm2이 되도록 배양하였다.
실시예에서 제조한 각 화합물들을 10 mM의 농도로 1시간 전처리 하고, 10 ng/ml TNF-α을 3시간 처리 후 37℃에서 반응시켰다. PBS로 2회 씻어 낸 후 lysis buffer를 넣어 -70℃에서 24시간의 동결(freezing) 과정 후 세포들을 모은 다음 LAS, stop & Glow buffer를 첨가하여 Tumer TD20/20 luminometer (Turner Biosystems, CA, USA)을 이용하여 측정하였다.
그 결과, 도 1a에서 몰루긴은 농도의존적으로 TNF-α 유도성 NF-κB 억제활성을 나타내며, 도 1b에서 동일 농도에서 몰루긴 및 몰루긴 합성 유도체의 TNF-α 유도성 NF-κB 억제활성을 비교하였다.
<실험예 2> TNF-α 유도성 대장상피세포 염증 모델 제조
인간대장암 세포주 HT-29 세포(American Type Culture Collections, Rockville, MA, USA)를 10% 태아소혈청(FBS), 1% 페니실린/스트렙토마이신 및 2 mmol/L 글루타민을 함유한 RPMI 1640에서 배양하고, 95% 공기 및 5% CO2의 환경 하 37℃에서 상기 세포주를 유지하였다. 이하 실험은 36계대 이하인 세포를 사용하였다.
세포들은 0.25% 트립신 및 1% EDTA를 함유한 D-PBS(Dulbecco's phosphate buffered saline)를 이용하여 주단위로 계대배양 하였다. 배양 배지는 이틀마다 교체하였다. 컨플루언트하게 자란 후, 1:5 비율로 분할하여 서브컬쳐 하였다.
실험을 위하여, 혈청 함유 배지를 포함하는 플라스틱 세포배양 웰에 세포를 분주하고, 24시간 동안 부착시켰다. 그후, 모든 실험은 혈청 없는 조건에서 수행되었다.
각 세포는 TNF-α의 자극 1시간 전에 실시예에서 제조한 각 화합물들로 전처리되었다. 각 화합물들의 스탁 용액은 디메틸설폭사이드(DMSO)로 준비되었고, 이때 실험 배지에 사용된 DMSO의 최종 최대농도는 0.1% 이하이었다. 대조군과 TNF- α만으로 처리된 세포는 0.1% DMSO를 함유한 실험 배지로 전처리되었다.
이때 양성 대조군으로, 20mM의 5-아미노살리실산(5-ASA)을 사용하였다. 상기 5-ASA는 IBD에서 활성화된 염증성 서열을 저해하는 효과가 있는 것으로 알려져 있다.
그 결과, TNF-α에 의해 HT-29 세포의 염증성 반응이 유의성 있게 나타나는 것을 확인하였다.
<실험예 3> DPPH 라디칼 소거활성 검토
산소 자유 라디칼, 호중구, 전염증성 사이토카인이 염증성 장질환의 병인과 관련되기 때문에 자유 라디칼 소거 활성을 근거로 염증 반응을 검토하였다.
1,1-디페닐-2-피크릴히드라질(DPPH)을 이용한 자유 라디칼 소거 활성은 알려진 이전 방법(Blois, 1958)으로 수행하였다. 즉, DPPH를 메탄올에 용해시켜 200μM의 DPPH 용액을 준비하고, 상기 DPPH 용액(190㎕)을 실시예에서 제조한 몰루긴 및 몰루긴 합성 유도체에 가하고, 10초 동안 격렬하게 흔들어서 혼합하였다(Nature, 181: 1199-1200, 1958).
30분 후, 517nm에서 흡광도를 측정하였고, DPPH 라디칼 소거 활성은 하기 수학식 1에 의해 산출되었다. 이때, H 및 H0는 몰루긴 및 몰루긴 합성 유도체를 함유한 용액의 흡광도와 몰루긴 및 몰루긴 합성 유도체를 함유하지 않는 용액의 흡광도를 각각 나타낸다.
그 결과, 하기 표 1과 같이 농도의존적으로 DPPH 라디칼 소거활성을 나타내었고, 항산화제로 널리 알려진 비타민C 및 비타민E와 유사한 항산화 활성을 나타내었다.
| 농도 (μM) |
라디칼 소거 활성(%) | |||
| 실시예 2 화합물 | 실시예 3 화합물 | 몰루긴 | 실시예 4 화합물 | |
| 5 | 0.0 | 0.3±0.3 | 4.4±2.8 | 0.6±0.6 |
| 10 | 0.0 | 2.7±2.7 | 11.1±3.7 | 3.8±2.1 |
| 20 | 0.0 | 0.3±0.3 | 21.6±2.2 | 7.0±2.7 |
| 50 | 0.5±0.5 | 4.3±2.6 | 53.2±1.7 | 28.9±2.1 |
| 100 | 29.1±4.7 | 4.2±3.0 | 82.1±1.9 | 59.0±2.1 |
| 200 | 91.2±1.6 | 14.1±2.6 | 89.8±1.0 | 86.2±1.8 |
<실험예 4> 세포 생존율 에세이
3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드(MTT) 에세이를 이용하여 HT-29 세포에 대한 몰루긴 및 몰루긴 합성 유도체의 세포독성을 검토하였다. 즉, 세포(1X104 세포/웰)를 96웰 마이크로타이터 플레이트(Nunc, Denmark)에 분주하고, 0 내지 100㎍/ml에 걸친 다양한 농도의 몰루긴 및 몰루긴 합성 유도체를 24시간 동안 처리한 후, 20㎕의 MTT(sigma) 용액(5mg/ml)을 각 웰에 가하고, 37℃에서 4시간 동안 배양하였다.
MTT 용액을 함유한 배지를 흡입하여 제거하고, DMSO(200㎕)를 가해 형성된 포마잔(formazan) 결정을 용해하였다. 포마잔 결정의 양은 마이크로플레이트 리더(Molecular Devices, Versa MAX Sunnyvale, CA, USA)를 이용하여 540nm에서 흡광도를 측정하여 결정하였다. 상대적인 세포 생존율은 포마잔 결정으로 전환된 MTT의 양에 의해 결정되며 대조군 배양물의 퍼센트로서 표현된다.
그 결과, 도 2에 도시된 바와 같이 몰루긴 및 몰루긴 합성 유도체는 HT-29 세포의 생존율에 영향을 미치지 않았다.
<실험예 5> U937 부착능 에세이
IBD 환자들은 염증을 일으킨 점막으로 많은 T 세포 및 단핵구/대식세포가 침윤되므로, 이러한 단핵구 부착증 에세이를 검토하였다.
먼저, 인간 백혈병 세포주 U937 세포(American Type Culture Collections, ATCC, VA, USA)를 10% FBS, 1mM 소듐 피루베이트, 200 IU/ml 페니실린 및 200 ㎍/ml 스트렙토마이신을 함유한 RPMI 1640에서 배양하고, 95% 공기 및 5% CO2의 환경 하 37℃에서 상기 세포주를 유지하였다. 이하 실험은 36계대 이하인 세포를 사용하였다.
단핵구-대장 상피세포 부착은 37℃에서 1시간 동안 2',7'-비스(2-카르복시에틸)-5(6)-카르복시플루오레세인 아세톡시메틸 에스테르(BCECF/AM, 10㎍/ml)로 표식된 U937 세포를 이용하여 검토하였다.
컨플루언트하게 24웰 플레이트에서 배양된 HT-29 세포는 1시간 동안 실시예에서 제조된 몰루긴 및 몰루긴 합성 유도체로 전처리된 후, TNF-α(10ng/ml)를 3시간 동안 처리하여 배양하였다.
그후, HT-29 세포는 37℃에서 30분 동안 BCECF/AM-전표식된 U937 세포(1X106 cells/well)와 공배양되었다. 부착되지 않은 U937 세포는 제거되고 PBS로 2회 세정되었다. 부착되어 있는 U937 세포는 0.1 mol/ℓ 트리스에 용해된 0.1% 트리톤 X-100를 이용하여 용해시킨 후 485 nm에서 여기 및 520 nm에서 발광을 이용하여 플루오스타 옵티마 마이크로플레이트 리더(BMG LABTECH GmbH, Germany)로 형광을 측정하였다.
그 결과, 몰루긴 농도별 HT-29 세포에서의 TNF-α 유도성 단핵구 부착 억제 활성을 도 3a에서 형광이미지로 나타내었고, 몰루긴 농도별 HT-29 세포에서의 TNF-α 유도성 단핵구 부착 억제 활성을 도 3b에서 형광흡광도로 정량하여 나타내었으며, 도 3c에서는 동일 농도에서 몰루긴 및 몰루긴 합성 유도체의 HT-29 세포에서의 TNF-α 유도성 단핵구 부착 억제 활성을 비교하였다.
<실험예 6> 역전사효소-폴리머라아제 사슬 반응(RT-PCR)
MCP-1을 타켓으로 한 간섭이 IBD의 새로운 치료법으로 알려져 TNF-α로 유도된 HT-29 세포에서의 MCP-1 분비에 대한 실시예에서 제조된 몰루긴 및 몰루긴 합성 유도체의 효과를 검토하였다.
MCP-1 및 IL-8 유전자의 발현은 RT-PCR에 의해 결정되었다. 먼저, MCP-1 및 IL-8 유전자의 발현을 검토하기 위하여, 실시예에서 제조된 몰루긴 및 몰루긴 합성 유도체를 전처리한 HT-29 세포에 TNF-α(10ng/ml)의 자극을 3시간 가한 후 HT-29 세포를 트리졸 용액(Invitrogen, Carlsbad, CA)을 이용하여 전령 RNA를 추출하였다.
mRNA 농도는 UV-Visible spectrophotometer 기기 (Shimadzu, Japan)를 이용하여 결정하였고, Ready-To-Go T-Primed First Strand Kit(Amersham Biosciences, USA)를 이용하여 37℃에서 1시간 동안 역전사하였다.
RT-PCR은 0.5U Taq DNA 폴리머라아제(TaKaRa, Japan)의 존재 하에 인간 MCP-1 및 IL-8 각각에 특이적인 프라이머 세트를 이용하여 수행하였다. 모든 유전자의 mRNA 양은 글리세르알데히드-3-포스페이트 디히드로게나아제(GAPDH)를 내부 대조군(Qiagen)으로 이용하여 표준화하였다.
이때, MCP-1 유전자의 발현을 위한 RT-PCR은 94℃에서 4분 동안(1회 주기); 94℃에서 60초 동안, 58℃에서 60초 동안, 72℃에서 60초 동안(35회 주기); 및 마지막으로 72℃에서 10분 동안 반응시켰고, 사용된 프라이머는 각각 서열번호 1 및 2와 같다.
또한, IL-8 유전자의 발현을 위한 RT-PCR은 94℃에서 4분 동안(1회 주기); 94℃에서 45초 동안, 65℃에서 45초 동안, 72℃에서 90초 동안(19회 주기); 및 마지막으로 72℃에서 10분 동안 반응시켰고, 사용된 프라이머는 각각 서열번호 3 및 4와 같다.
또한, GAPDH 유전자의 발현을 위한 RT-PCR은 94℃에서 4분 동안(1회 주기); 94℃에서 45초 동안, 58℃에서 45초 동안, 72℃에서 45초 동안(30회 주기); 및 마지막으로 72℃에서 10분 동안 반응시켰고, 사용된 프라이머는 각각 서열번호 5 및 6과 같다.
얻어진 PCR 산물은 2% 아가로오즈겔 전기영동에서 분리되고, 0.5㎍/ml의 에티듐 브로마이드로 염색되어 시각화되며, 겔분석기(gel documentation system; UVP, Cambridge, UK)를 이용하여 UV 광선 하에서 촬영되었다. MCP-1, IL-8 및 GAPDH의 엠플리콘 길이는 각각 300, 766 및 496 염기쌍이었다.
그 결과, 도 4a 및 도 4b와 같이 MCP-1 mRNA의 양은 TNF-α의 처리로 유의하게 증가하였으나, 몰루긴에 의해 농도의존적으로 TNF-α 유도성 MCP-1 mRNA를 억제하였다. 몰루긴 합성 유도체의 경우도 마찬가지로 TNF-α 유도성 MCP-1 mRNA를 억제하였다.
또한, 도 4a 및 도 4c와 같이 IL-8 mRNA의 양은 TNF-α의 처리로 유의하게 증가하였으나, 몰루긴에 의해 농도 의존적으로 TNF-α 유도성 IL-8 mRNA를 억제하였다. 몰루긴 합성 유도체의 경우도 마찬가지로 TNF-α 유도성 IL-8 mRNA를 억제하였다.
<실험예 7> 독성실험
6주령의 특정병원체부재(specific pathogen-free, SPF) SD계 랫트를 사용하여 급성독성실험을 실시하였다. 군당 5 마리씩의 동물을 이용하여 실시예에서 제조한 몰루긴 및 몰루긴 합성 유도체를 0.5% 메틸셀룰로즈 용액에 현탁하여 200mg/㎏, 500mg/㎏ 및 1g/㎏의 용량으로 1회 단회 경구투여하였다.
이러한 투여 후 동물의 폐사여부, 임상증상, 체중변화를 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적 검사를 실시하였으며, 부검하여 육안으로 복강장기와 흉강장기의 이상여부를 관찰하였다.
그 결과, 몰루긴 및 몰루긴 합성 유도체를 투여한 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상이나 폐사된 동물은 없었으며, 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다.
이상의 결과, 본 발명의 몰루긴 및 몰루긴 합성 유도체는 랫트에서 1g/㎏까지 독성변화를 나타내지 않으며, 따라서, 경구 투여 중간치사량(LD50)은 1g/kg 이상인 안전한 물질로 판단되었다.
이하, 본 발명의 몰루긴 및 몰루긴 합성 유도체를 함유하는 약학조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
<제제예 1> 산제의 제조
실시예에서 제조한 몰루긴 또는 몰루긴 합성 유도체 300 mg, 유당 100 mg 및 탈크 10 mg을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조
실시예에서 제조한 몰루긴 또는 몰루긴 합성 유도체 50 mg, 옥수수전분 100 mg, 유당 100 mg 및 스테아린산 마그네슘 2 mg을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캡슐제의 제조
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 실시예에서 제조한 몰루긴 또는 몰루긴 합성 유도체 50 mg, 옥수수전분 100 mg, 유당 100 mg 및 스테아린산 마그네슘 2 mg을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4> 주사제의 제조
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 실시예에서 제조한 몰루긴 또는 몰루긴 합성 유도체 50 mg, 주사용 멸균 증류수 적량 및 pH 조절제 적량을 함유하여 제조하였다.
<제제예 5> 액제의 제조
통상의 액제의 제조방법에 따라 적량의 정제수에 실시예에서 제조한 몰루긴 또는 몰루긴 합성 유도체 50 mg, 이성화당 10 g 및 만니톨 5 g을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 후 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체 100㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조하였다.
<제제예 6> 음료의 제조
실시예에서 제조한 몰루긴 또는 몰루긴 합성 유도체 0.5mg, 꿀 522㎎, 치옥토산아미드 5㎎, 니코틴산아미드 10㎎, 염산리보플라빈나트륨 3㎎, 염산피리독신 2㎎, 이노시톨 30㎎, 오르트산 50㎎ 및 물 200㎖의 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 음료를 제조하였다.
도 1a는 몰루긴의 농도별 TNF-α 유도성 NF-κB 활성억제를 나타낸 것이고,
도 1b는 동일 농도에서 몰루긴 및 몰루긴 합성 유도체의 TNF-α 유도성 NF-κB 억제 활성을 비교하여 나타낸 것이고,
도 2는 몰루긴 및 몰루긴 합성 유도체의 HT-29 세포에서의 생존율에 대한 효과(3 시간 약물처리 효과)를 나타낸 것이고,
도 3a는 몰루긴의 농도별 HT-29 세포에서의 TNF-α 유도성 단핵구 부착 억제 활성을 형광그림으로 나타낸 것이고,
도 3b는 몰루긴의 농도별 HT-29 세포에서의 TNF-α 유도성 단핵구 부착 억제 활성을 형광흡광도로 정량하여 나타낸 것이고,
도 3c는 동일 농도에서 몰루긴 및 몰루긴 합성 유도체의 TNF-α 유도성 단핵구 부착 억제 활성을 비교하여 나타낸 것이고,
도 4a는 몰루긴의 농도별 TNF-α 유도성 MCP-1 mRNA 발현 및 IL-8 mRNA 발현 억제 활성을 나타낸 것이고,
도 4b는 동일 농도에서 몰루긴 및 몰루긴 합성 유도체의 TNF-α 유도성 MCP-1 mRNA 발현 억제 활성을 나타낸 것이고,
도 4c는 동일 농도에서 몰루긴 및 몰루긴 합성 유도체의 TNF-α 유도성 IL-8 mRNA 발현 억제 활성을 나타낸 것이다.
<110> Yeungnam University Industry-Academic Cooperation Foundation
<120> Pharmaceutical composition for treating and preventing
inflammatory bowel disease comprising mollugin or its analogues
<130> dp-2008-0111
<160> 6
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Forward primer for MCP-1
<400> 1
atgaaagtct ctgccgcccc t 21
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Reverse primer for MCP-1
<400> 2
tcaagtcttc ggagtttggg g 21
<210> 3
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Forward primer for IL-8
<400> 3
atgtacttcc aagctggccg tggct 25
<210> 4
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Reverse primer for IL-8
<400> 4
tctcagccct cttcaaaaac ttctc 25
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Forward primer for GAPDH
<400> 5
ggtgaaggtc ggagtcaact 20
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Reverse primer for GAPDH
<400> 6
caaagttgtc atggatgacc 20
Claims (3)
- 하기 화학식 2 내지 4로 표시되는 몰루긴 유도체 중 어느 하나를 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환 치료용 약학조성물:[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
- 제 1항에 있어서, 상기 몰루긴 유도체는 약학조성물 총 100 중량부에 대하여 0.01 내지 50 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 염증성 장질환 치료용 약학조성물.
- 하기 화학식 2 내지 4로 표시되는 몰루긴 유도체 중 어느 하나를 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환 개선용 건강식품:[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101322661B1 (ko) | 2013-03-12 | 2013-10-30 | 충남대학교산학협력단 | 몰루긴을 함유하는 유방암 또는 난소암의 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR101322664B1 (ko) * | 2013-04-04 | 2013-10-30 | 충남대학교산학협력단 | 몰루긴을 함유하는 항암용 조성물 |
| KR20140125738A (ko) | 2013-04-19 | 2014-10-29 | 영남대학교 산학협력단 | 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학조성물 |
| US10604487B2 (en) | 2016-01-14 | 2020-03-31 | Research Cooperation Foundation Of Yeungnam University | Pyridinol derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, and pharmaceutical composition containing same as active ingredient |
| KR20230087108A (ko) | 2021-12-09 | 2023-06-16 | 충남대학교산학협력단 | 크레아틴 유사체 화합물을 유효 성분으로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Citations (3)
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| JPH08113536A (ja) * | 1994-10-14 | 1996-05-07 | Kao Corp | アラキドン酸代謝阻害剤 |
| US20050025841A1 (en) | 2001-02-26 | 2005-02-03 | Tze John Wah | Therapeutic methods using herbal compositions |
| KR20100081627A (ko) * | 2009-01-06 | 2010-07-15 | 대구한의대학교산학협력단 | 천초근 추출물로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 조성물 |
-
2009
- 2009-04-10 KR KR1020090031459A patent/KR101103426B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (3)
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| KR20230087341A (ko) | 2021-12-09 | 2023-06-16 | 충남대학교산학협력단 | 크레아틴 유사체 화합물을 유효 성분으로 포함하는 염증성 장질환의 예방용 식품 조성물 |
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| Publication number | Publication date |
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| KR20100112922A (ko) | 2010-10-20 |
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