CN104274437A - A型三聚原青花素类多酚的一种药物用途 - Google Patents
A型三聚原青花素类多酚的一种药物用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了A型三聚原青花素类多酚的一种药物用途，所述的药物用途是指以A型三聚原青花素类多酚作为活性成分之一或唯一的活性成分用于制备治疗免疫性疾病的药物制剂。实验表明：本发明所述的A型三聚原青花素类多酚的半数细胞致死浓度>50μg/mL，且对丝裂原ConA诱导的淋巴细胞的增殖及参与免疫调节和炎症反应的重要细胞因子IL-6、IFN-γ的分泌均具有抑制作用，可望作为活性成分之一或唯一的活性成分用于制备治疗免疫性疾病的药物制剂，尤其可望作为活性成分之一或唯一的活性成分用于制备治疗类风湿性关节炎的药物制剂，具有药用价值。
Description
技术领域
本发明涉及A型三聚原青花素类多酚的一种药物用途，属于药物技术领域。
背景技术
类风湿性关节炎(RA)是当前危害人类健康的最重要疾病之一，被称为“不死的癌症”。RA是一种以多关节受累、滑膜炎症、骨与软骨破坏等为主要特征的慢性全身性自身免疫炎性疾病，其发病机理至今尚未完全阐明，普遍认为与遗传、感染和免疫调节等因素紊乱密切相关。我国RA的患病率约0.3%-0.4%，约有400万患者，病程5-10年致残率为60%，晚期90%患者丧失社会劳动力和生活自理能力，是成人劳动力丧失的主要原因之一，因此造成了很多家庭问题以及巨大的社会负担。现行治疗类风湿性关节炎的方法主要有手术治疗、化学药物治疗和细胞因子类生物制剂的治疗。一般认为外科手术只适用于晚期畸形病例，且费用昂贵，对机体创伤较大；化学药物如非甾体抗炎药、抗风湿药和糖皮质激素等的长期应用会引起胃肠道不适、骨髓抑制、肝损伤、高血压等严重的不良反应；生物制剂在干预病变细胞的同时，对正常细胞也同样会产生一定的作用，干扰机体的固有免疫和适应性免疫，从而产生较大的毒性和破坏机体防御作用的风险。因此，寻求高效低毒的防治RA的药物仍是世界医学界面临的一项艰巨任务和难题。
低聚原花青素类多酚成分根据其中的原花青素单位数目分为二聚体、三聚体、四聚体等。根据原花青素单位间的连接方式分为A型和B型。A型多酚是指结构中有二个原花青素单位间通过C2-O-C7和C4-C8（C4-C6）两个键同时相连而成，其它原花青素单位间通过单键相连。B型多酚是指所有原花青素单位间均通过单键相连。因而聚合度相同的A型多酚比B型多酚分子量少2个。如A型的三聚体分子量为864Da，B型的三聚体分子量为866Da。
原青花素类多酚具有多种生物活性，如抗氧化作用，抗衰老作用，降血糖作用等。如富含原青花素类多酚的茶多酚制剂已广泛用于临床。但低聚原青花素类多酚的活性报道较少，A型和B型二者间作用的差异报道较少。同时未见报道A型三聚原青花素类多酚的免疫抑制作用报道。
发明内容
本发明的目的是提供A型三聚原青花素类多酚的一种药物用途。
本发明所述的A型三聚原青花素类多酚的一种药物用途，是指以A型三聚原青花素类多酚作为活性成分之一或唯一的活性成分用于制备治疗免疫性疾病的药物制剂。
进一步说，本发明所述的A型三聚原青花素类多酚的药物用途，是指以A型三聚原青花素类多酚作为活性成分之一或唯一的活性成分用于制备治疗类风湿性关节炎的药物制剂。
进一步说，本发明所述的A型三聚原青花素类多酚具有如下化学结构式：
更进一步说，本发明所述的A型三聚原青花素类多酚的HPLC纯度>95%。
更进一步说，本发明所述的A型三聚原青花素类多酚的一种制备方法，包括如下步骤：
将柴桂药材，用95vol%的乙醇水溶液回流提取，减压浓缩提取液得浸膏；向所得浸膏中加1倍量水混悬后，依次用石油醚和乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯萃取液；减压回收乙酸乙酯后进行硅胶柱层析，依次用石油醚和乙酸乙酯进行梯度洗脱，分段接收，合并，得17个流分；各流分再用硅胶柱层析、反相硅胶柱层析分离，最后用Sephadex LH-20纯化，即获得cinnamtannins D-1单体化合物和cinnamtannins B-1单体化合物。
研究表明：本发明所述的A型三聚原青花素类多酚的半数细胞致死浓度（CC50）>50μg/mL，且对丝裂原ConA诱导的淋巴细胞的增殖及参与免疫调节和炎症反应的重要细胞因子IL-6、IFN-γ的分泌均具有浓度依赖性的抑制作用，并在胶原诱导的关节炎模型中显示有明显的抑制关节炎的作用，可望作为活性成分用于制备治疗免疫性疾病的药物制剂，尤其可望作为活性成分之一或唯一的活性成分用于制备治疗类风湿性关节炎的药物制剂。
本发明中所述的药物制剂形式是任何可药用的口服剂型或注射剂，包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、注射液、粉针剂等。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细、完整地说明，但并不因此限制本发明；本领域的技术人员根据下述内容所作的一些非本质的改进或替换均属于本发明的保护范围。
实施例1：化合物Cinnamtannin B-1（CAS号：88082-60-4）的制备
将1.0kg柴桂药材，用5L的95vol%的乙醇水溶液进行回流提取，每次回流2小时，共回流提取3次，合并提取液，减压浓缩得浸膏（约800mL）；向该浸膏中加1倍量水混悬后，依次用石油醚（1000mL×3）和乙酸乙酯（1000mL×3）萃取，收集乙酸乙酯萃取液；减压回收乙酸乙酯后进行硅胶柱层析，依次用石油醚和乙酸乙酯进行梯度洗脱，分段接收，合并，得17个流分；各流分再用硅胶柱层析、反相硅胶柱层析分离，最后用Sephadex LH-20纯化，即得化合物Cinnamtannin B-1，为白色粉末。
经分析，该化合物具有以下光谱学特征：
ESI-MS，m/z，887[M+Na]+，863[M-H]-；
1H-NMR(400MHz，CD3OD)中，高场δH2.00-5.00为黄烷三醇C环上质子信号，其中有一对典型AB系统的质子信号(d,3.4Hz)为上部结构单元中C环上H-3，4的信号；低场δH6.00左右有四个黄烷三醇A环上芳香氢质子信号；低场δH6.50-7.50有三组B环上ABX芳香氢信号。
13C-NMR(100MHz，CD3OD)中的缩酮碳信号δC100.0[C-2]，氢谱中出现A型连接方式化合物C环上H-3，4的典型信号3.31(d,3.5Hz，H-3)和4.17(d,3.5Hz，H-4)。2,3-trans和2,3-cis构型的区别可以通过底部黄烷三醇C环上C-2的位移大小来判断[Balde,A.,Phytochemistry.1995,40,933-938.]。B-1化合物该单元中的C-2位移在80ppm，确定底部黄烷三醇为表儿茶素构型。
由上述光谱学特征，根据文献[Food Chemistry，2007，105，1446-1451]可确知所得化合物为cinnamtannin B-1。
HPLC纯度测定方法：仪器，WATERS UPLC ACQUITY；色谱柱，Agilent Extent C18(4.6*250mm,5μm)；流动相，乙腈-0.1%乙酸水溶液梯度洗脱；检测波长，3D全波长和2D280nm。该方法下，cinnamtannin B-1保留时间为12.2min。
经测定得知，本实施例所获得的化合物Cinnamtannin B-1的HPLC纯度为95.03%。
实施例2：化合物Cinnamtannin D-1（CAS No.97233-60-2）的制备
将10.0kg柴桂药材，用5L的95vol%的乙醇水溶液进行回流提取，每次回流2小时，共回流提取3次，合并提取液，减压浓缩得浸膏（约800mL）；向该浸膏中加1倍量水混悬后，依次用石油醚（1000mL×3）和乙酸乙酯（1000mL×3）萃取，收集乙酸乙酯萃取液；减压回收乙酸乙酯后进行硅胶柱层析，依次用石油醚和乙酸乙酯进行梯度洗脱，分段接收，合并，得17个流分；各流分再用硅胶柱层析、反相硅胶柱层析分离，最后用Sephadex LH-20纯化，即得化合物Cinnamtannin D-1，为白色粉末。
经分析，该化合物具有以下光谱学特征：
ESI-MS，m/z，887[M+Na]+，863[M-H]-；
1H-NMR(400MHz，CD3OD)中，高场δH2.00-5.00为黄烷三醇C环上质子信号，其中有一对典型AB系统的质子信号(d,3.4Hz)为上部结构单元中C环上H-3，4的信号；低场δH6.00左右有四个黄烷三醇A环上芳香氢质子信号；低场δH6.50-7.50有三组B环上ABX芳香氢信号。
13C-NMR(100MHz，CD3OD)中的缩酮碳信号δC100.4[C-2]，氢谱中出现A型连接方式化合物C环上H-3，4的典型信号3.31(d,3.5Hz，H-3)和4.17(d,3.5Hz，H-4)。与B-1不一样的是，13C-NMR中，D-1化合物该单元中的C-2位移在82ppm，确定D-1的底部黄烷三醇是儿茶素构型。
由上述光谱学特征，根据文献[Killday,K.B.,J Nat Prod.2011,74,1833-1841.]可确知所得化合物为Cinnamtannin D-1。
HPLC纯度测定方法：仪器，WATERS UPLC ACQUITY；色谱柱，Agilent Extent C18(4.6*250mm,5μm)；流动相，乙腈-0.1%乙酸水溶液梯度洗脱；检测波长，3D全波长和2D280nm。该方法下，cinnamtannin D-1的保留时间为10.5min。
经测定得知，本实施例所获得的化合物Cinnamtannin D-1的HPLC纯度为98.08%。
实施例3
用MTT法检测本发明所述化合物的细胞毒性：
样品组：用DMSO溶剂对实施例1和2所制备的化合物分别配制成浓度为12.5μg/mL、25μg/mL及50μg/mL的溶液；
对照组：RPMI-1640培养液；
将BALB/c小鼠脾淋巴细胞（4×105个/孔）与各实验组样品分别共培养48h，在培养结束前4h加入MTT溶液（5mg/mL）。培养结束后，吸去培养上清150μL，再加150μL DMSO溶解甲臜颗粒，低速摇床10min，用酶标仪于570nm处读取OD值。
检测各实验组的细胞活性值（OD值），详细检测结果见表1所示。
表1各实验组在作用48h后所测的细胞OD值
| 实验组 | n | OD值 |
| 对照组 | 5 | 0.210±0.018 |
| Cinnamtannin B-1（12.5μg/mL） | 5 | 0.221±0.016 |
| Cinnamtannin B-1（25μg/mL） | 5 | 0.208±0.013 |
| Cinnamtannin B-1（50μg/mL） | 5 | 0.202±0.021 |
| Cinnamtannin D-1（12.5μg/mL） | 5 | 0.311±0.028 |
| Cinnamtannin D-1（25μg/mL） | 5 | 0.267±0.024 |
| Cinnamtannin D-1（50μg/mL） | 5 | 0.223±0.020 |
由表1结果可见：本发明所述的A型三聚原青花素类多酚在浓度为12.5μg/mL、25μg/mL及50μg/mL时均没有细胞毒性。
实施例4
用MTT法检测本发明所述化合物对丝裂原ConA诱导的淋巴细胞的增殖抑制率：
样品组：用RPMI-1640培养液对实施例1和2所制备的化合物分别配制成浓度为3.125μg/mL、6.25μg/mL、12.5μg/mL、25μg/mL及50μg/mL的溶液；
对照组：RPMI-1640培养液；
将BALB/c小鼠脾淋巴细胞（4×105个/孔）与各实验组样品、丝裂原ConA(2μg/mL)共培养48h，在培养结束前8h掺入0.25μCi3H-thymidine。培养结束时，将培养板冻存于-20℃冰箱。测定时将冻融的细胞用细胞收集仪收集至玻璃纤维上，加入闪烁液后于Beta计数仪读取掺入细胞DNA的3H-thymidine，以cpm值代表细胞增殖情况。
检测各实验组的cpm值，详细检测结果见表2所示。
表2各实验组的cpm值
| 实验组 | n | cpm值 |
| 空白组 | 5 | 521±68 |
| 对照组 | 5 | 82147±6328 |
| Cinnamtannin B-1（3.125μg/mL） | 5 | 80125±6568 |
| Cinnamtannin B-1（6.25μg/mL） | 5 | 68457±6123 |
| Cinnamtannin B-1（12.5μg/mL） | 5 | 42143±4878 |
| Cinnamtannin B-1（25μg/mL） | 5 | 10235±1122 |
| Cinnamtannin B-1（50μg/mL） | 5 | 5233±425 |
| Cinnamtannin D-1（3.125μg/mL） | 5 | 79665±6432 |
| Cinnamtannin D-1（6.25μg/mL） | 5 | 65221±6123 |
| Cinnamtannin D-1（12.5μg/mL） | 5 | 32147±3251 |
| Cinnamtannin D-1（25μg/mL） | 5 | 13512±1025 |
| Cinnamtannin D-1（50μg/mL） | 5 | 7521±687 |
由表2结果可见：本发明所述化合物对ConA诱导的T淋巴细胞增殖具有抑制作用。
实施例5
用ELISA法检测本发明实施例1和2所制备的化合物对参与免疫调节与炎症反应的细胞因子IL-6和IFN-γ的分泌抑制率：
样品组：用RPMI-1640培养液对实施例1和2所制备的化合物分别配制成浓度为2μg/mL、10μg/mL及50μg/mL的溶液；
对照组：RPMI-1640培养液；
将BALB/c小鼠脾淋巴细胞（4×105个/孔）与各实验组样品、丝裂原ConA(2μg/mL)共培养48h。离心收集上清（5000rpm，4℃，5min），冻存于-20℃。用ELISA法（根据试剂盒中相关说明）检测上清液中细胞因子(IL-6和IFN-γ)的含量。详细检测结果见表3所示。
表3各实验组的细胞因子含量
由表3结果可见：本发明所述化合物对ConA诱导的细胞因子IL-6及IFN-γ的产生具有抑制作用。
实施例6
选用类风湿性关节炎动物模型：胶原诱导的关节炎模型（collagen-induced arthritis，CIA）考查本发明实施例1和2所制备的化合物对类风湿性关节炎的治疗作用：
牛Ⅱ型胶原加入0.1M醋酸，配成浓度为10mg/ml溶液，4℃冰箱过夜溶解。实验当天与Mycobacterium tuberculosis strain H37Rv的CFA与胶原充分乳化混匀。以250g乳化剂于DBA/1小鼠尾基部进行致敏，3周后以同样剂量的乳化剂于尾部进行攻击。在攻击后5天确认模型小鼠发病，开始进行连续2周的口服给药治疗。在攻击后5天给药，肉眼观察小鼠四肢肿胀程度进行临床评分。评分标准为：0分，正常；1分，轻度红肿或足趾关节红肿；2分，中度红肿并延伸至整个足部；3分，较重红肿并延伸至踝关节；4分，趾、足、踝均严重红肿，消退后关节强直。实验结果见表4所示。
表4各实验组的临床评分
| 实验组 | n | 临床评分 |
| 对照组 | 5 | 8.5 |
| Cinnamtannin B-1（2μg/mL） | 5 | 7.6 |
| Cinnamtannin B-1（10μg/mL） | 5 | 5.3 |
| Cinnamtannin B-1（50μg/mL） | 5 | 3.6 |
| Cinnamtannin D-1（2μg/mL） | 5 | 7.4 |
| Cinnamtannin D-1（10μg/mL） | 5 | 5.1 |
| Cinnamtannin D-1（50μg/mL） | 5 | 3.2 |
由表4结果可见：本发明所述化合物能有效抑制II型胶原诱导的小鼠关节炎发病，并具有浓度依赖性。
综上所述可见：本发明所述的A型三聚原青花素类多酚的半数细胞致死浓度（CC50）>50μg/mL，且对丝裂原ConA诱导的淋巴细胞的增殖及参与免疫调节和炎症反应的重要细胞因子IL-6、IFN-γ的分泌均具有浓度依赖性的抑制作用，并能有效抑制II型胶原诱导的小鼠关节炎发病，可望作为活性成分用于制备治疗免疫性疾病的药物制剂，尤其可望作为活性成分之一或唯一的活性成分用于制备治疗类风湿性关节炎的药物制剂，具有药用价值。
Claims (5)
1.A型三聚原青花素类多酚的一种药物用途，其特征在于：以A型三聚原青花素类多酚作为活性成分之一或唯一的活性成分用于制备治疗免疫性疾病的药物制剂。
2.如权利要求1所述的药物用途，其特征在于：以A型三聚原青花素类多酚作为活性成分之一或唯一的活性成分用于制备治疗类风湿性关节炎的药物制剂。
3.如权利要求1或2所述的药物用途，其特征在于，所述的A型三聚原青花素类多酚具有如下化学结构式：
4.如权利要求3所述的药物用途，其特征在于：所述的A型三聚原青花素类多酚的HPLC纯度>95%。
5.如权利要求3所述的药物用途，其特征在于，所述的A型三聚原青花素类多酚的制备包括如下步骤：
将柴桂药材，用95vol%的乙醇水溶液回流提取，减压浓缩提取液得浸膏；向所得浸膏中加1倍量水混悬后，依次用石油醚和乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯萃取液；减压回收乙酸乙酯后进行硅胶柱层析，依次用石油醚和乙酸乙酯进行梯度洗脱，分段接收，合并，得17个流分；各流分再用硅胶柱层析、反相硅胶柱层析分离，最后用Sephadex LH-20纯化，即得所述的化合物。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |