CN106265627A - 一种治疗炎性疾病的方法及原花色素化合物作为治疗炎性疾病的药物应用 - Google Patents

一种治疗炎性疾病的方法及原花色素化合物作为治疗炎性疾病的药物应用 Download PDF

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林成源
徐宏喜
杨大坚
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吕爱平
陈新滋
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Abstract

本发明涉及药物化学领域，公开了一种治疗炎性疾病的方法及原花色素化合物作为治疗炎性疾病的药物应用，原花色素A1(proanthocyanidin A1，PA1)，它分离自刺芋，其具有缓解结肠缩短、减少结肠组织损伤以及抑制型结肠炎的结肠组织髓过氧物酶活性的作用。这种化合物可在治疗炎性疾病和抗癌中作为先导化合物使用。

Description

一种治疗炎性疾病的方法及原花色素化合物作为治疗炎性疾 病的药物应用
相关申请的交叉引用
本申请要求享有序列号62/183,728、于2015年6月23日申请和序列号62/183,729、于2015年6月23日申请和序列号62/183,726、于2015年6月23日申请的美国临时专利申请案，它们的公开内容通过引用全部并入本文。
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及一种治疗炎性疾病的方法及原花色素化合物作为治疗炎性疾病的药物应用。更具体地，涉及原花色素A1(Proanthocyanidin A1,PA1)的治疗效果，涉及天然出现在刺芋中的化合物以及其治疗炎性疾病或作为抗癌先导化合物的作用。
背景技术
刺芋(天南星科)Lasia spinosa Linn.Thwait(Aracea)通常被称为“带刺芋头”，生长于亚洲野外沼泽的多年生草本植物。天南星科植物被广泛的应用于传统药物或食物中,并且在先前的研究显示该科植物以含有黄酮苷、黄酮醇、黄酮以及原花色素作主。迄今为止，几乎没有关于刺芋(天南星科)化学成分的研究。发明人之前发现水醇提取物表现出显著的抗癌和抗炎活性。在本发明中，从刺芋的活性成分中分离鉴定出一个具有主导生物活性的原花色素类化合物。
本申请的这个部分或任何其他部分引用或识别的任何文献不应被视为承认这些文献为本申请可得到的现有技术。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种治疗炎性疾病的方法及原花色素化合物作为治疗炎性疾病的药物应用。本发明涉及原花色素A1(Proanthocyanidin，PA1)的治疗作用。更具体地，它涉及天然出现在刺芋中的化合物以及治疗炎性疾病和或作为抗癌先导化合物的作用。
根据本发明的一个方面，提供了治疗炎性疾病的方法，这个方法向有需要的主体施用有效剂量的具有下面结构式的化合物：
根据本发明的一个方面的第一实施例，所述化合物为原花色素A1(PA1)。
本发明的一个方面的第二实施例中，所述治疗炎性疾病的方法中，其中原花色素A1(PA1)从包括刺芋(Lasia spinosa(L.)Thwait)(天南星科)在内的天然植物材料中分离。
本发明的一个方面的第三实施例中，所述治疗炎性疾病的方法中，其中所述化合物抑制结肠炎、抑制结肠长度缩短、减少结肠组织损伤、抑制结肠髓过氧物酶活性(MPO)和/或抑制一氧化氮(NO)。
本发明的一个方面的第四实施例中，所述治疗炎性疾病的方法中，其中有效剂量的范围是0.81mg/kg/天到2.43mg/kg/天。
本发明的一个方面的第五实施例中，所述治疗炎性疾病的方法中，其中所述化合物以口服给药。
本发明的一个方面的第六实施例中，所述治疗炎性疾病的方法中，其中有需要的主体是人类。
根据本发明的另一个方面，提供了原花色素化合物作为制备治疗炎性疾病的药物的应用，其中所述原花色素化合物具有以下结构：
本发明的另一个方面的第一实施例中，其中所述原花色素化合物为原花色素A1。
本发明的另一个方面的第二实施例中，其中所述原花色素化合物从包括刺芋的天然植物材料分离。
所属领域的技术人员可理解的是除了那些特定描述的，本文描述的发明可进行改变和改进。
本发明包括所有这样的改变和改进。本发明也包括说明书中单独或共同地涉及或指示的所有步骤和特征以及任一和所有的组合物或任何两个或更多的步骤或特征。
除非上下文另有要求，本说明书中的术语“包含(comprise)”或诸如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”的变体，应理解为暗示包括规定的整数(integer)或整数群组，但不排除任何其他整数或整数群组。也需要注意的是在本公开中，特别是在权利要求和/或段落中，诸如“包含(comprises)”、“包含(comprised)”、“包含(comprising)”的术语以及类似术语具有它在美国专利法里的意义，例如它们的意思可为“包括(include)”、“包括(included)”、“包括(including)”以及类似的术语；以及诸如“实质上由…组成(consisting substantially of)”和“本质上由…组成(consists substantially of)”的这些术语具有它们在美国专利法里的意思，例如，它们包括没有特殊引用的元素，但排除了没有在现有技术中发现的元素，或这些元素会影响本发明的基础性或新颖性特征。
进一步地，除非上下文另有所指，本说明书和权利要求中的术语“包括(include)”或诸如“包括(includes)”或“包括(including)”的变体，应理解为暗示包括规定的整数或整数群组，但不排除任何其他整数或整数群组。
本文使用的所选术语的其他定义在本发明的详细说明中找到并且在全文中使用。除非另有定义，本文使用的所有其它技术术语具有和本发明所属领域技术人员普遍理解相同的意义。
从下述说明书的综述中，本发明的其他方面和优势对于所属领域的技术人员而言是显而易见的。
附图说明
本发明的上述和其他目的以及特征从下面对本发明的描述(结合附图)而显而易见。
附图1显示了化合物PA1的结构。
附图2显示了(a)到(d)为对照组以及(e)到(h)PA1(细胞以不改变细胞活力的浓度6.25μg/mL的化合物PA1治疗)在人类食道癌(KYSE-150)细胞进行的体外伤口愈合试验；初始放大倍率，5×。
附图3显示了PA1对由LPS刺激的RAW267.4细胞中的NO生成的作用。在缺少或存在不同浓度的PA1(1.56，3.12，6.25，12.5，25，50μg/mL)的情况下，用100ng/mL的LPS处理巨噬细胞，发现PA1在20小时内不改变细胞活性，NO生成由格里斯试剂测定。数据从三个独立试验获得并且呈现为平均值±SEM(####p，和对照组相比；*p<0.05，**p<0.01以及***p<0.001，和单独LPS组相比)。
附图4显示PA1(A)对小鼠生存率、(B)小鼠体重变化、(C)小鼠疾病活动指数(DAI)，(D)和(E)具有DSS诱导结肠炎的小鼠的结肠长度。除去对照组，所有组都诱导出结肠炎。从第6天到第13天对小鼠施用PA1和阳性药SASP。体重的变化为诱导结肠炎之前的体重和第14天处死的体重之间的差异。DAI分数通过(i)体重减少、(ii)粪便稠度以及(iii)粪便出血的组合分数确定。在第14天，处死小鼠并且测量结肠长度。数据表现为平均值±SEM，n＝8(##p,和对照组相比；*p<0.05和**p<0.01，和DSS组相比)。
附图5显示了PA1对DSS诱导结肠炎小鼠的组织表现形式的作用。(A)对照组；(B)DSS模型组；(C)DSS+SASP 200mg/kg组；(D)DSS+PA1 10mg/kg组；(E)DSS+PA1 30mg/kg。对应的结肠由苏木精和伊红着色，并以放大倍率10×显示。
附图6显示了PA1对抑制DSS诱导结肠炎的小鼠结肠中髓过氧物酶(MPO)活性的作用。除了对照组，所有组都诱导了结肠炎。从第6天到第13天对小鼠施用PA1和阳性药SASP。在第14天，处死小鼠并且通过结肠匀浆确定MPO活性。数据表现为平均值±SEM,n＝8(*p<0.05，和DSS组相比)。
具体实施方式
本发明并不限定于本文描述的任何特定实施例的范围。下面的实施例仅为例证而呈现。
结构通过1H和DEPT和核磁共振光谱数据而鉴别，以及附图1显示原花色素A1(PA1)的结构。
原花色素A1：[M+H]+:577.1364(Calcd.for 577.1346)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.16(1H,d,J＝2Hz,H-10),7.04(1H,dd,J＝2,8.5Hz,H-14),6.98(1H,s,H-10’),6.86(1H,m,H-14’),6.84(1H,s,H-13),6.82(1H,s,H-13’),6.10(1H,s,H-6’),6.08(1H,d,J＝2.4Hz,H-8),5.95(1H,d,J＝2.4Hz,H-6),4.76(1H,d,J＝8.0Hz,H-8),4.26(1H,d,J＝3.2Hz,H-4),4.15(1H,d,J＝3.2Hz,H-3),4.08(1H,m,H-3’),2.98(1H,dd,J＝5.6,16.4Hz,H-4’β),2.59(1H,dd,J＝2,8.5Hz,H-4’α)；13C NMR(100MHz,CD3OD):156.77(s,C-7),155.27(s,C-5’),154.77(s,C-5),152.70(s,C-7’),150.83(s,C-8a),149.45(s,C-8’a),145.42(s,C-11),145.37(s,C-11’),145.04(s,C-12),144.47(s,C-12’),130.83(s,C-9),129.55(s,C-9’),118.94(d,C-14’),118.46(d,C-14),114.96(d,C-13),114.34(d,C-10),114.25(d,C-13’),114.05(d,C-10’),105.16(s,C-8’),102.66(s,C-4a),101.44(s,C-4a’),99.03(s,C-2),96.77(d,C-6),95.21(d,C-8),95.16(d,C-6’),82.50(d,C-2’),67.00(d,C-3’),66.27(d,C-3),27.86(d,C-4),27.79(t,C-4’)。
3-[4,5-二甲基噻唑-2-炔]-2,5-二苯基四唑溴化物(3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide，MTT)和二甲基亚砜(DMSO)、柳氮磺胺吡啶(sulsafalazine，SASP)、脂多糖(LPS，L3129)、格里斯试剂以及所有使用的化学物质为HPLC级别的来自西格玛化工有限公司(美国密苏里州，圣路易斯)。1H NMR和13C NMR光谱在Bruker-Avance 400MHz光谱仪上记录。CD3OD用作溶剂。化学位移(δ)利用四甲基硅烷作为内标物以ppm记录，并且J值以Hz记录。高分辨率质谱仪(HRMS)在VG Autospec-3000分光仪上分析。柱层析在高速逆流色谱(high speed countercurrent chromatography，HSCCC)上进行并且使用制备型HPLC。HPLC分析使用配备了Alltech Alltima-C18(4.6×250mm,5μm)的Waters 2335系列仪器并且在样品制备中使了制备型Alltech Alltima-C18柱(10×250mm,5μm)。DSS(分子量：36到50kDa)从MP生物医学公司(圣安娜，加利福尼亚，美国)购买。RPMI 1640培养基，Dulbecco’s改良的Eagle’s培养基(DMEM),FBS,盘尼西林和链霉素从美国生命技术公司(卡尔斯巴德，加利福尼亚，美国)购买。
提取和分离
刺芋根(500g)干燥粉碎后在60℃利用75％乙醇(ETOH)(2L)回流提取萃取三次。浓缩乙醇溶剂获得残渣(23.1g)，在用不同溶剂(3×100mL)分离之前，在分液漏斗中将它悬浮在水中(100mL)。正丁醇层(3.5g,0.7％)在硅胶柱(半-制备型柱子制备型RP-C18)上用色谱分析以获得化合物1(PA1，6.16mg)。
细胞培养
将鼠类RAW264.7巨噬细胞和人类食道癌细胞系KYSE-70,KYSE-150,KYSE-410以及KYSE-520保持在补充了100U/mL盘尼西林,100μg/mL链霉素和10％FBS(胎牛血清)的RPMI1640或DMEM培养基中，并在具有5％CO2的潮湿环境和37℃的培养箱中培养。细胞每三天以1:6的稀释度传代培养。
细胞毒性试验
在这發明中，PA1溶解在二甲亚砜(DMSO)中以制作储备溶液并且进一步稀释在培养基中以进行本试验。细胞接种在96-孔板(3×103细胞/孔)并且附着过夜。回收后，细胞利用培养基中1.56，3.125，6.25，12.5，25，50μg/mL的PA1处理48小时。然后每孔20μL MTT(溶于磷酸盐缓冲液(PBS)的5mg/mL储备溶液)加入到培养基(200μL)并且在37℃下培养4小时。最后，移除培养基并且加入200μL DMSO以溶解紫色甲瓒(formazan)结晶。利用酶标仪分光光度计(伯乐生命医学产品有限公司，赫拉克斯勒，加利福尼亚)在570nm波长测量溶液的吸光度。
伤口愈合试验
6×104细胞/孔在完整培养基中以30％细胞覆盖率接种在12孔板上。接种24小时后，单细胞层利用无菌塑料头(1mL)刨痕而造成损伤，然后利用PBS清洗两遍以除去细胞碎片，并且随后在存在或缺少6.25μg/mLPA1的条件培养基中培养不同时间至长达72小时。迁移到伤口表面的细胞利用奥林巴斯IX71显微技术检测并且进行数字化拍照。
检测一氧化氮生成
一氧化氮(NO)生成通过测量培养基中的亚硝酸盐水平间接评估，它是由基于格里斯试剂的比色测定法确定。缺乏或存在LPS(100ng/mL)下于37℃利用不同浓度的PA1共同处理细胞24小时。然后，每100μL上层清液和等体积的格里斯试剂混合并且在室温下培养15分钟；同时，亚硝酸钠作为标准物质。利用酶标仪于540nm测量光密度。
动物
7个星期大体重约为20-22g的雄鼠C57BL/6从香港中文大学實驗動物中心购买。该实验流程被香港浸会大学中医药学院的实验动物管理委员会批准。
慢性结肠炎的诱导和治疗
动物被随机分为五组(n＝8)。对照组的老鼠被施用蒸馏水但所有其他试验组连续5天被施用2.0％(w/v)葡聚糖硫酸钠(DSS)。随后，DSS/SASP(200mg/kg/天)以及PA1(10或30mg/kg/天)处理组的老鼠从第6天到13天分别用生理盐水、SASP或PA1以填喂法给药。
人体等效剂量利用下述等式从小鼠剂量转化：D人类＝D老鼠×k(k＝0.081)(Regan-Shaw等人，(2007)，其公开全部并入本文)。因此，人体等效剂量的范围是0.81mg/kg/天到2.43mg/kg/天。
疾病活动指数(DAI)评估
DAI通过计算体重、腹泻、结肠长度以及出血变化而确定。每个分数在表1中给出。
表1.基于疾病标记强度的疾病活动指数
组织学分析
结肠被纵向切开，利用冰冷的磷酸盐缓冲液(PBS)轻轻冲洗，过夜固定于4％多聚甲醛然后将其嵌入石蜡。根据评估结肠损伤的标准步骤，五微米切片利用苏木精/伊红着色。组织学损伤评分在表2显示。
表2.组织损伤严重程度的DSS诱导结肠炎评分的组织损伤评分系统
测定结肠组织的中性粒细胞浸润(MPO试验)
髓过氧物酶(MPO)主要通过中性粒细胞释放的酶，并且它的活性直接和给定组织的发炎程度相关。在本发明中，按照发明人较早出版物(Mu,H.X.,et al.,Anti-inflammatory Actions of (+)-3'alpha-Angeloxy-4'-keto-3',4'-dihydroseselin(Pd-Ib)against Dextran Sulfate Sodium-Induced Colitis in C57BL/6Mice.J Nat Prod,2016)描述的方法测量MPO活性。结果标准化为结肠组织的湿重并且以单位/克的组织量化。
讨论
在本发明中，刺芋根的正丁醇提取物显示出具有潜在的抗癌和抗炎活性。发明人在制备型HPLC上利用柱层析纯化活性馏分以获得一种已知的原花色素。
为了确定PA1对人类食道癌细胞(KYSE-70,KYSE-150,KYSE-450和KYSE-520细胞系)的毒性作用，进行了MTT(3-[4,5-二甲基噻唑-2-炔]-2,5-二苯基四唑溴化物)试验。
进一步地，人们发现原花色素A1(PA1)对KYSE-450细胞比对其他细胞系具有更强的细胞毒性(表3)。
结果以μg/mL为单位的IC50值表示
表3.化合物对癌症细胞系的细胞毒性
另外，伤口愈合实验用来测试这些化合物是否可以影响癌细胞迁移作用。和对照组相比，KYSE-150细胞的单层细胞被刨痕以形成伤口，并且在缺少或存在6.25μg/mL PA1下进行培养。72小时后，伤口边缘在对照组中难以辨别，但是化合物PA1处理的细胞没有迁移到伤口(附图2)，表明PA1对KYSE-150细胞在无细胞毒性浓度处理时具有抗迁移作用。
PA1对NO生成的作用利用格里斯试剂测定。如附图3所示，和对照组相比，LPS(100ng/mL)刺激导致NO生成显著增加但是不同PA1浓度的处理导致NO生成受到显著的抑制。
为了确定PA1对炎性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)的作用，采用了DSS诱导结肠炎小鼠模型。在本发明中，当小鼠连续5天暴露于2％DSS的饮用水(附图4B)时，PA1治疗的小鼠体重减少降低并且恢复更快。DAI指数表明PA1有效改善DSS诱导结肠炎临床症状(附图4C)。另外，作为DSS诱导结肠炎的另一个重要症状参数，缩短结肠长度在施用PA1后得以有效缓解(附图4D和4E)。PA1治疗组的死亡率降低，与DSS模型组相比以下症状的减轻相一致：粘膜溃疡、隐窝损伤、水肿以及细胞浸润到粘膜组织(附图4A和附图5)。酶髓过氧物酶(MPO)反映了结肠组织损伤的中性粒细胞浸润。结果发现PA1的施用明显降低MPO活性(附图6)。
在本发明中，PA1可改善结肠炎的炎症并且在食道癌细胞系发挥显著抗肿瘤入侵活性。
总括而言，PA1可开发为结肠炎和癌症的新型治疗剂。
工业应用性
本发明公开了从自然资源中分离的具有治疗和医疗用途的化学单体。更具体地，它涉及刺芋(天南星科)植物中天然出现的化合物以及其治疗炎性疾病或作为抗癌先导化合物的生物活性。
如若需要，本文讨论的不同功能可以不同顺序和/或同时使用而进行。进一步地，如若需要，可选择或结合一个或更多上述功能。
虽然前述发明描述了不同实施例和示例，但是人们可理解的是其他实施例在本发明下述权利要求和它们的等价物所表达的范围内。并且，上述特定示例应理解为仅是说明性的，而没有以任何方式或其他公开的暗示进行限制。没有进一步详述，相信所属领域的技术人员可根据本文的描述将本发明发挥最大作用。本文所有引用的公开文献在此通过引用全部并入本文。

Claims (10)

1.一种治疗炎性疾病的方法，所述方法向有需要的主体施用有效剂量的具有以下结构的化合物：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物为原花色素A1。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述原花色素A1从包括刺芋的天然植物材料中分离。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物抑制结肠炎、缓解结肠长度缩短、减少结肠组织损伤、抑制结肠髓过氧物酶活性和/或抑制一氧化氮。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述有效剂量的范围是0.81mg/kg/天到2.43mg/kg/天。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物以口服给药。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述有需要的主体是人类。
8.原花色素化合物作为治疗炎性疾病的药物应用，其中所述原花色素化合物具有以下结构：
9.根据权利要求8所述的应用，其中所述原花色素化合物为原花色素A1。
10.根据权利要求8所述的应用，其中所述原花色素化合物从包括刺芋的天然植物材料中分离。
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