JPH0710827A - 糖尿病及び肥満の治療のための選択的β３作働薬としての置換フェニルスルホンアミド - Google Patents

糖尿病及び肥満の治療のための選択的β３作働薬としての置換フェニルスルホンアミド

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JPH0710827A
JPH0710827A JP6015323A JP1532394A JPH0710827A JP H0710827 A JPH0710827 A JP H0710827A JP 6015323 A JP6015323 A JP 6015323A JP 1532394 A JP1532394 A JP 1532394A JP H0710827 A JPH0710827 A JP H0710827A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 選択的β3 アドレナリン受容体作働薬であっ
て、β1 及びβ2 アドレナリン受容体活性が小さい置換
フェニルスルホンアミドの提供。 【構成】 代表例：Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキ
シ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］アミ
ノ］エチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；本
化合物はアミノアルキルフェニル−スルホンアミドを適
切な置換アルキルエポキシドとカップリングさせて調製
する。 【効果】 細胞中での脂肪分解及びエネルギー消費を低
減し、ＩＩ型糖尿病及び肥満症の治療に際して強い活性
を有する。さらにトリグリセリドレベル及びコレステロ
ールレベルを下げ、又は高密度リポタンパク質レベルを
上げ、あるいは腸運動性を低減する。さらに、本化合物
は神経原性炎症を低減するために、あるいは抗鬱病薬と
して用い得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【従来の技術】β−アドレナリン受容体は１９６７年以
来β1 とβ2 にさらに分けられている。心拍数の増加は
種としてβ1 受容体刺激の結果であり、一方気管拡張及
び平滑筋弛緩は一般にβ2 刺激に起因する。脂肪細胞脂
肪分解は、初期にはβ1 媒介工程のみであると考えられ
た。しかしながら、最近の結果は、受容体媒介脂肪分解
が実際異型であることを示している。後にβ3 −アドレ
ナリン受容体と呼ばれるようになったこれらの異型受容
体は、その刺激が脂肪分解とエネルギー消費とを促進す
る白色及び褐色脂肪細胞の両方の細胞表面上に見出され
る。
【０００２】これらの領域における初期の開発により、
心拍数（β1 ）及び気管弛緩（β2）の刺激の場合より
大きな脂肪分解の刺激に対する作働薬活性（β3 活性）
を有する化合物が生成された。米国特許第４，４７８，
８４９号及び４，３９６，６２７号（Ａｉｎｓｗｏｒｔ
ｈ等）に開示された初期の成果は、フェニルエタノール
アミンの誘導体であった。
【０００３】β3 アドレナリン受容体に対するこのよう
な選択性は、この種の化合物を抗肥満薬として有用にし
得る。さらにこれらの化合物は、非インシュリン依存性
真正糖尿病の動物モデルにおいて抗高血糖症作用を示す
ことが報告されている。
【０００４】β3 作働薬を用いた慢性疾患の治療におけ
る主な欠点は、他のβ受容体も刺激する可能性とそれに
よる副作用である。最も考えられるこれらの例として
は、筋肉振顫（β2 ）及び心拍数の増加（β1 ）が挙げ
られる。これらのフェニルエタノールアミン誘導体は多
少のβ3 選択性を有するが、この種の副作用がヒト有志
に観察されている。これらの副作用は部分的β1 及び／
又はβ2 作働に起因するとしてよいであろう。
【０００５】この領域におけるさらに最近の進歩は、米
国特許第５，１５３，２１０号（Ａｉｎｓｗｏｒｔｈ
等）、米国特許第４，９９９，３７７号（Ｃａｕｌｋｅ
ｔｔ等）、米国特許第５，０１７，６１９号（Ａｌｉｇ
等）、欧州特許第４２７４８０号（Ｌｅｃｏｕｎｔ等）
及び欧州特許第４５５００６号（Ｂｌｏｏｍ等）に開示
されている。
【０００６】これらのより最近の進歩により、β1 及び
β2 活性よりも大きな選択的β3 活性を有する化合物が
あるものの、それは試験動物として齧歯類、特にラット
を用いての選択性である。化合物をヒトで試験すると、
これらの検定で測定した場合に最も選択性の高い化合物
でもβ1 及びβ2 作働薬活性が残っており、それによる
副作用の徴候を示すため、齧歯類はヒトβ3 選択性を予
測するのは良いモデルではないことが明らかになった。
【０００７】近年、ヒトにおける作用をより正確に予測
する検定が開発された。これらの検定はチャイニーズハ
ムスター卵巣細胞で発現されたクローン化ヒトβ3 受容
体を用いる。培養細胞に及ぼす種々の化合物の作働薬及
び拮抗薬作用は、ヒトにおける化合物の抗肥満及び抗糖
尿病作用の指標を提供する。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、抗肥満及び
抗糖尿病化合物として有用な置換フェニルスルホンアミ
ドに関する。したがって、このような化合物を説明する
ことが本発明の目的である。さらに本発明の目的は、置
換フェニルスルホンアミドの特に好ましい立体異性体を
説明することである。さらにこのような化合物の製造方
法を説明することも本発明の目的である。本発明の別の
目的は、その活性成分として本化合物を用いる方法及び
組成物を説明することである。さらに本発明の目的は、
以下の説明により明らかになる。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、以下
の構造式において明らかになる：
【００１０】
【化５】
【００１１】（式中、ｎは０〜７であり；ｍは０又は１
であり；ｒは０〜３であり；Ａはフェニル、ナフチル、
酸素、硫黄又は窒素から選択される１〜４個の異種原子
を有する５又は６員複素環式環、Ｃ3 〜Ｃ8 シクロアル
キル環と融合するベンゼン環、酸素、硫黄又は窒素から
選択される１〜３個の異種原子を有する５又は６員複素
環式環と融合するベンゼン環、あるいは酸素、硫黄又は
窒素から選択される１〜３個の異種原子を有する５又は
６員複素環式環と融合する酸素、硫黄又は窒素から選択
される１〜３個の異種原子を有する５又は６員複素環式
環であり；Ｒ1 はヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シア
ノ、ニトロ、ＮＲ8 Ｒ8 、ＳＲ8、トリフルオロメチ
ル、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、Ｃ3
〜Ｃ8 シクロアルキル、フェニル、ＳＯ2 Ｒ9 、ＮＨＣ
ＯＲ9 、ＣＯＲ9 、ＮＲ8 ＳＯ2 Ｒ8 、ＮＲ8 ＣＯ2 Ｒ
8 、又はヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ＮＲ
8 Ｒ8 、ＳＲ8 、トリフルオロメチル、Ｃ1 〜Ｃ6 アル
コキシ、Ｃ3 〜Ｃ8 シクロアルキル、フェニル、ＮＲ8
ＣＯＲ9 、ＣＯＲ9 、ＳＯ2 Ｒ9 、ＮＲ8 ＳＯ2 Ｒ9 、
ＮＲ8 ＣＯ2 Ｒ8 により置換されるＣ1 〜Ｃ6 アルキル
であるか、あるいはＲ1 は酸素、硫黄又は窒素から選択
される１〜３個の異種原子を有する５又は６員複素環式
環であり；Ｒ2 及びＲ3 は別々に水素、Ｃ1 〜Ｃ6 アル
キル、あるいは１〜３個のヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ6 アル
コキシ又はハロゲンにより置換されるＣ1 〜Ｃ6 アルキ
ルであり；Ｘは−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−又は−ＣＨ2 Ｏ−であり；Ｒ4 及びＲ5 は別
々に水素、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、ハロゲン、ＮＨＲ8 、
ＯＲ8 、ＳＯ2 Ｒ9 又はＮＨＳＯ2 Ｒ9 であり；Ｒ6 は
水素又はＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；Ｒ7 はＣ1 〜Ｃ6
アルキル、Ｃ3 〜Ｃ8 シクロアルキル又はＢ−（Ｒ1 ）
n であり；Ｂはフェニル、ナフチル、酸素、硫黄又は窒
素から選択される１〜４個の異種原子を有する５又は６
員複素環式環、Ｃ3 〜Ｃ8 シクロアルキル環と融合する
ベンゼン環、酸素、硫黄又は窒素から選択される１〜３
個の異種原子を有する５又は６員複素環式環と融合する
ベンゼン環、あるいは酸素、硫黄又は窒素から選択され
る１〜３個の異種原子を有する５又は６員複素環式環と
融合する酸素、硫黄又は窒素から選択される１〜３個の
異種原子を有する５又は６員複素環式環であり；Ｒ8 は
水素、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ8 シクロアルキ
ル、１〜３個のハロゲン、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル又はＣ1
〜Ｃ6 アルコキシにより任意に置換されるフェニル、あ
るいは１〜３個のヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ2 Ｈ、Ｃ
Ｏ2 −Ｃ1〜Ｃ6 アルキル、Ｃ3 〜Ｃ8 シクロアルキ
ル、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、又は１〜３個のハロゲン、
Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル又はＣ1 〜Ｃ6 アルコキシにより任
意に置換されるフェニルにより置換されるＣ1 〜Ｃ10ア
ルキルであり；Ｒ9 はＲ8 、ＮＨＲ8 又はＮＲ8 Ｒ8 で
ある）。
【００１２】上記の構造式において及び本明細書を通し
て、以下の用語は下記の意味を有する：上記のアルキル
基は、直鎖又は分枝鎖形状の指定の長さのアルキル基を
包含するものとする。このようなアルキル基の例として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
【００１３】上記のアルコキシ基は、直鎖又は分枝鎖形
状の指定の長さのアルコキシ基を包含するものとする。
このようなアルコキシ基の例としては、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ
トキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、
ヘキソキシ、イソヘキソキシ等が挙げられる。
【００１４】“ハロゲン”という用語は、ハロゲン原
子、即ちフッ素、塩素、臭素及び沃素を含めるものとす
る。
【００１５】上記の用語のあるものは、上記の式中に１
度以上出てくることがあり、このような場合、各用語は
他のものと別々に定義される。
【００１６】Ａ、Ｂ及びＲ1 の好ましい５及び６員複素
環式環及び融合複素環式環は、１個の酸素又は硫黄ある
いは１〜４個の窒素原子から別々に選択される１〜４個
の異種原子を有する複素環式環である。
【００１７】Ａ及びＢの好ましい価は、フェニル、ナフ
チル、又は上記した好ましい５及び６員複素環式環及び
融合複素環式環である。「Ａのさらに好ましい価は、フ
ェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニル、ピリミジニ
ル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル及びチアゾリル
である。
【００１８】Ｂのさらに好ましい価は、フェニル、ナフ
チル、キノリニル、チエニル、ベンズイミダゾリル、チ
アジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリル、イ
ンドリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニ
ル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイソ
キサゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロナフチ
ル、ジヒドロベンゾフラニル及びテトラヒドロキノリニ
ルである。
【００１９】本発明のさらに好ましい化合物は、上記の
構造式において、以下の：Ｒ2 及びＲ3 が水素又はメチ
ルであり；Ｘが−ＣＨ2 −であり；ｍが１であり；ｒが
０〜２であり；そしてＲ4 、Ｒ5 及びＲ6 が水素である
場合に実現される。
【００２０】本発明のさらに好ましい化合物は、上記の
構造式において、以下の：Ａがフェニル、キノリニル、
あるいは１又は２個の窒素原子を有する６−員複素環式
環であり；Ｂがフェニル又はキノリニルであり；Ｒ1 が
ＮＨ2 、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロ
メチル、フェニル、ＮＲ8 ＣＯＲ9 、ＮＲ8 ＣＯ
2 Ｒ8 、ヒドロキシにより任意に置換されるＣ1 〜Ｃ6
アルキルであり；そしてｒが０又は２である場合に実現
される。
【００２１】本発明の好ましい抗肥満及び抗糖尿病化合
物の例としては以下のものが挙げられる：Ｎ−［４−
［２−［［２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェ
ノキシ）プロピル］アミノ］エチル］フェニル］−ベン
ゼンスルホンアミド；Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロ
キシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］ア
ミノ］エチル］フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホ
ンアミド；Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−３−
（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］アミノ］エチ
ル］フェニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；Ｎ−
［４−［２−［［２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキ
シフェノキシ）プロピル］アミノ］エチル］フェニル］
−４−（ベンゾ−２，１，３−チアジアゾール）スルホ
ンアミド；Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−３−
（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］アミノ］エチ
ル］フェニル］−２−フェニルエタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［２−［［３−（４−フルオロフェノキシ）
−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］エチル］フェニ
ル］−４−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−［４−［２−
［［３−［（２−アミノ−５−ピリジニル）オキシ］−
２−ヒドロキシプロピル］アミノ］エチル］フェニル］
−２−ナフタレンスルホンアミド；Ｎ−［４−［２−
［［２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェノキ
シ）プロピル］アミノ］エチル］フェニル］−３−キノ
リンスルホンアミド；Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロ
キシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］ア
ミノ］エチル］フェニル］−４−［（５−メトキシカル
ボニル）ペンタノイルアミノ］ベンゼンスルホンアミ
ド；Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−３−（４−
ヒドロキシフェノキシ）プロピル］アミノ］エチル］フ
ェニル］−４−［（５−ヒドロキシカルボニル）ペンタ
ノイルアミノ］ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−［４−
［２−［［２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェ
ノキシ）プロピル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（ヘキシルアミノカルボニルアミノ）ベンゼンスルホン
アミド；Ｎ−［４−［２−［（［２−ヒドロキシ−３−
フェノキシプロピル）アミノ］エチル］フェニル］−４
−クロロベンゼンスルホンアミド；Ｎ−［４−［２−
［［２−ヒドロキシ−３−（３−シアノフェノキシ）プ
ロピル］アミノ］エチル］フェニル］−３−キノリンス
ルホンアミド；Ｎ−［４−［２−［［３−（４−アミノ
−３−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］
アミノ］エチル］フェニル］−３−キノリンスルホンア
ミド；Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−３−
［（３−ヒドロキシメチル）フェノキシ］プロピル］ア
ミノ］エチル］フェニル］−３−キノリンスルホンアミ
ド；Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−３−（３−
ピリジルオキシ）プロピル］アミノ］エチル］フェニ
ル］−３−キノリンスルホンアミド；Ｎ−［４−［２−
［［２−ヒドロキシ−３−（３−ピリジルオキシ）プロ
ピル］アミノ］エチル］フェニル］−４−ヨードベンゼ
ンスルホンアミド；Ｎ−［４−［２−［［３−［（２−
アミノ−５−ピリジニル）オキシ］−２−ヒドロキシプ
ロピル］アミノ］エチル］フェニル］−４−イソプロピ
ルベンゼンスルホンアミド。
【００２２】本発明の化合物はすべて、構造式Ｉ及びＩ
ａにおいて星印で示されるように少なくとも１つの不斉
中心を有する。分子上の種々の置換基、特にＲ2 及びＲ
3 の性質によっては、別の不斉中心が存在し得る。この
ような不斉中心は各々、２つの光学異性体を生じ、この
ような光学異性体のすべて、分割された純粋な又は部分
精製した光学異性体あるいはそのラセミ混合物が本発明
の範囲内に含まれるものとする。Ｉ式の星印で示される
不斉中心の場合、ヒドロキシ置換基がＩａ式に示される
ように構造面よりも上方に存在する化合物がより活性で
あって、したがってヒドロキシ置換基が構造面の下にあ
る化合物より好ましい。
【００２３】一般式Ｉの化合物は、例えば好適な溶媒、
例えばメタノール又は酢酸エチルあるいはその混合物か
らの分別結晶化により鏡像体のジアステレオマー対に分
離し得る。このようにして得られた鏡像体対は、慣用的
方法により、例えば分割剤として光学活性酸を用いて、
個々の立体異性体に分離し得る。
【００２４】あるいは、一般式Ｉの化合物の任意の鏡像
体は、配置のわかった光学的に純粋な出発物質を用いた
立体特異合成により生成し得る。
【００２５】以下の立体特異構造は、本発明の好ましい
立体異性体を示す。
【００２６】
【化６】
【００２７】（式中、種々の置換基は上記と同様であ
る）。
【００２８】本化合物は、その製薬上許容可能な酸付加
塩、例えば無機及び有機酸を用いて得られる塩の形態で
単離し得る。このような酸の例としては、塩酸、硝酸、
硫酸、リン酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピ
オン酸、マレイン酸、コハク酸、マロン酸等が挙げられ
る。さらにカルボキシ又はテトラゾールのような酸性官
能基を含有するある種の化合物は、対イオンがナトリウ
ム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム等
である無機塩として、並びに有機塩基の塩の形態で単離
し得る。
【００２９】本発明の化合物（Ｉ）は、ＩＩ式のような
エポキシド中間体及びＩＩＩ式のようなアミン中間体か
ら調製し得る。これらの中間体の調製を以下の図式に示
す：
【００３０】
【化７】
【００３１】（式中、ｎ、ｍ、ｒ、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ
3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＸは上記と同様であ
る）。
【００３２】化合物ＩＩは、当業者に公知の種々の方法
により調製するのが便利である。一般的経路の１例を図
式１に示す。アルコール１を無水ジメチルホルムアミド
のような極性溶媒に溶解した水素化ナトリウム又はカリ
ウムｔ−ブトキシドのような塩基で処理する。その結果
生じた陰イオンをエポキシド誘導体２（ここで“Ｌ”は
スルホン酸エステル又はハロゲン化物のような脱離基で
ある）で２０〜１００℃の温度で０．５〜２４時間アル
キル化して、化合物ＩＩとする。エポキシド誘導体２は
市販の、鏡像体的に純粋な（２Ｓ）又は（２Ｒ）−グリ
シジル３−ニトロベンゼンスルホネートあるいは（２
Ｒ）又は（２Ｓ）−グリシジル４−トルエンスルホネー
トが便利であって、したがってエポキシドＩＩは（Ｓ）
及び（Ｒ）鏡像体のいずれも容易に入手し得る。
【００３３】図式１
【００３４】
【化８】
【００３５】多数のアルコール１が市販されており、あ
るいは文献に記載されているか当業者に公知の方法によ
り容易に調製し得る。アルコール１における置換基Ｒ1
は、アルキル化及びその後の工程の間保護される必要が
あり得る。このような保護基の説明は、Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．
Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓ
ｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１に記載されてい
る。好ましいアルコール１（式中、Ａ（Ｒ1 ）n が４−
ヒドロキシフェニルであるもの）をｔ−ブチルジメチル
シリル（ＴＢＳ）誘導体として保護するために有用な方
法を、図式２に示す。市販のフェノール３を、ジメチル
ホルムアミドのような非プロトン溶媒に溶解したイミダ
ゾールのような塩基の存在下で、シリル化剤、例えば塩
化ｔ−ブチルジメチルシリルで処理する。次に接触水素
添加によりベンジル基を除去して、所望のアルコール５
を得る。
【００３６】図式２
【００３７】
【化９】
【００３８】化合物ＩＩＩは、当業者に公知の種々の方
法により調製するのが便利である。Ｒ6 が水素である場
合のその調製に便利な経路を図式３に示す。化合物６
を、例えばジ−ｔ−ブチルジカルボネート又は塩化カル
ボベンジルオキシを用いて、好適なカルバメート誘導体
６ａとして選択的に保護化する。次にこの化合物をハロ
ゲン化スルホニル、好ましくは塩化スルホニル７、及び
ピリジンのような塩基と、ジクロロメタン又はクロロホ
ルムのような無水溶媒中で−２０〜５０℃、好ましくは
０℃の温度で０．５〜２４時間処理して、スルホンアミ
ド８とする。次に、例えばＢｏｃの場合にはトリフルオ
ロ酢酸、Ｃｂｚの場合には接触水素添加により保護基を
除去して、所望のアミン９とする。
【００３９】図式３
【００４０】
【化１０】
【００４１】化合物ＩＩＩ（Ｒ6 が水素ではないもの）
は、図式４に説明されているようにして調製するのが便
利である。上記のようにして調製したスルホンアミド８
を、塩基の存在下で適切なアルキル化剤１０でアルキル
化して、スルホンアミド１１とする。上記と同様に保護
基を除去して、所望の化合物ＩＩＩを得る。
【００４２】図式４
【００４３】
【化１１】
【００４４】塩化スルホニル７（多数のものが市販され
ている）は、当業者に公知の多数の方法によっても容易
に調製し得る。好適な方法の１つとしては、Ｓ．Ｎ．Ｂ
ｈａｔｔａｃｈａｒｙａら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
（Ｃ），１２６５−１２６７（１９６８）の手順に基づ
く、塩化スルホニルに有機リチウム試薬又はグリニャー
ル試薬を付加する方法が挙げられる。別の便利な方法と
しては、Ｙ．Ｊ．Ｐａｒｋら，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ，１４８３−１４８６（１９９２）の手順
に従って塩化スルフリル及び金属硝酸塩でチオールを処
理する方法がある。ＰＣｌ5 、ＰＣｌ3 又はＳＯＣｌ2
で処理する（Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版，Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；１９
９２，ｐ１２９７並びにその引用文献）ことにより、ス
ルホン酸を対応する塩化スルホニルに変換するのも便利
である。あるいは、Ａｌｂｅｒｔら，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈ
ｅｍ．１５，５２９（１９７８）の手順に従って芳香族
化合物をクロロスルホン酸で処理して、塩化スルホニル
を得てもよい。
【００４５】ジアミン６は市販されており、あるいは文
献に記載されているか当業者に公知の方法により容易に
調製し得る。Ｒ2 又はＲ3 がメチルである化合物６は、
Ｄ．Ｂｌｏｏｍら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，３
０８１−３０８４（１９９２）の方法に従って対応する
アミノ酸から調製し得る。Ｒ3 ＝メチルに関して図式５
に示したように、メタノール性塩酸で処理することによ
り適切な（Ｒ）アミノ酸１２をエステル化すると便利で
あり、次いでジ−ｔ−ブチルジカルボネートで処理して
化合物１３とする。エステル基をホウ水素化リチウムの
ような水素源で還元し、生じたアルコールをメシラート
のような脱離基に変換する。Ｂｏｃ保護基を除去して、
ジアミン１４を得る。この化合物を酢酸ナトリウムのよ
うな塩基の存在下で接触水素添加して、所望のα−メチ
ルアミン１５を得る。他方の鏡像体は対応する（Ｓ）ア
ミノ酸から出発して同様の方法により得られる。
【００４６】図式５
【００４７】
【化１２】
【００４８】ジアミン６又はスルホンアミドアミン９
（Ｘが−ＣＨ2 Ｏ−であり、ｍが１であるもの）も文献
に記載されているか当業者に公知の方法により容易に調
製し得る。例えば、図式６に示すように、４−ニトロフ
ェノール１６のナトリウム塩を、炭酸カリウムのような
塩基を含有する還流２−ブタノン中で１−ブロモ−２−
クロロエタンでアルキル化して、クロロ誘導体１７にす
るのが便利である。アジ化リチウムで処理し、その後例
えば水性テトラヒドロフランに溶解したトリフェニルホ
スフィンで還元して、塩化物を対応するアミンに変換す
る。生じたアミンを、便利にはジ−ｔ−ブチルジカルボ
ネートで処理することによりｔ−ブチルカルバメートと
して保護して、誘導体１８を得る。次いでニトロ基を、
例えば接触水素添加により還元して、アミン１９とす
る。中間体１９を塩化スルホニル７でアシル化し、その
後トリフルオロ酢酸のような酸で脱保護して、所望の中
間体２０を得る。
【００４９】図式６
【００５０】
【化１３】
【００５１】あるいはジアミン６（Ｘが−ＣＨ2 Ｏ−で
あり、ｍが１であるもの）は、トリフルオロ酢酸で処理
することにより中間体１９から得られる。次にこのジア
ミンを図式３に示したように修飾する。
【００５２】ジアミン６及びスルホンアミドアミン９
（Ｘが−ＣＨ2 ＣＨ2 −であり、ｍが１であるもの）
も、文献に記載の又は当業者に公知の方法によって容易
に調製し得る。例えば、図式７に示すように、ブロモ誘
導体２１をシアン化ナトリウムで処理して、ニトリル２
２とする。水素及びパラジウム触媒で処理してニトロ基
を選択的に還元し、アミン２３を得る。アミン２３を塩
化スルホニル７でアシル化して、対応するスルホンアミ
ド２４を得る。化合物２４を塩化コバルト及びホウ水素
化ナトリウムで還元して、所望のアミン２５を得る。
【００５３】図式７
【００５４】
【化１４】
【００５５】あるいは、ジアミン６（Ｘが−ＣＨ2 ＣＨ
2 であり、ｍが１であるもの）は、例えば塩化コバルト
及びホウ水素化ナトリウムでニトリル基を還元すること
により、中間体２３から得られる。このジアミンを次に
図式３に示すように修飾する。
【００５６】中間体ＩＩ及びＩＩＩをそのままで、或い
は極性溶媒、例えばメタノール、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド又はＮ−メチル
ピロリドン中の溶液として、３０〜１５０℃の温度で１
〜２４時間加熱してカップリングし、図式８に示すよう
に化合物Ｉを得る。あるいは、アミンＩＩＩの塩、例え
ばトリフルオロ酢酸塩又は塩酸塩を用いてもよい。これ
らの場合、重炭酸ナトリウム又はジイソプロピルエチル
アミンのような塩基を反応混合物に添加する。再結晶
化、粉砕、分取薄層クロマトグラフィー、Ｗ．Ｃ．Ｓｔ
ｉｌｌら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３，２９２３（１
９７８）に記載されているようなシリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィー、中圧液体クロマトグラフィー、又
はＨＰＬＣにより、望ましくない副生成物質を除き生成
物質を精製する。ＨＰＬＣで生成される化合物は、対応
する塩として単離し得る。中間体の精製は同様の方法で
達成される。
【００５７】図式８
【００５８】
【化１５】
【００５９】いくつかの場合には、図式８に記載の反応
からのカップリング生成物質Ｉを、例えば保護基を除去
して、又は特にＲ6 及びＲ7 における置換基の操作によ
り、さらに修飾し得る。これらの操作としては、当業者
に一般に公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び
加水分解反応が挙げられる。このような例の１つを図式
９に示す。対応するエポキシドから図式８に略記したよ
うに調製される化合物２６に、極性溶媒、例えば１：１
酢酸／メタノール中で接触水素添加を施して化合物２７
を得る。接触水素添加及び当業者に一般に公知の方法に
より対応するアミンに還元される化合物Ｉ上の置換基の
他の例としては、ニトロ基、ニトリル及びアジ化物が挙
げられる。
【００６０】図式９
【００６１】
【化１６】
【００６２】図式１０は、カップリング生成物質Ｉのこ
のような修飾の別の例を説明する。対応するエポキシド
から図式８に略記したように調製されるアセトアミド誘
導体２８を、プロトン溶媒、例えばメタノール／水中で
酸又は塩基、例えば塩酸又は水酸化ナトリウムを加えて
加水分解し、対応するアニリン誘導体２９とする。
【００６３】図式１０
【００６４】
【化１７】
【００６５】化合物Ｉの合成の別の方法を図式１１に説
明する。カップリング中間体ＩＩ及びＩＩＩ（図式８）
に関して上記したのと同様にして、エポキシドＩＩをア
ミン６とカップリングして、アニリン誘導体３１ａとす
る。例えばジ−ｔ−ブチルジカルボネートで処理するこ
とによりカルバメート３２として、第二アミンを選択的
に保護化する。あるいは、ニトロアミン３０をカップリ
ング反応に用いて３１ｂとする。上記のように保護化
後、例えば接触水素添加によりニトロ基を還元して、中
間体３２を得る。ピリジンのような塩基の存在下で塩化
スルホニルで処理し、次いでｔ−ブチルカルバメートの
場合には酸、例えばトリフルオロ酢酸又はメタノール性
塩酸を用いて保護基を除去して、スルホンアミドＩとす
る。
【００６６】図式１１
【００６７】
【化１８】
【００６８】いくつかの場合には、図式１１で説明した
一連の反応から得られたスルホンアミドＩを、上記と同
様に例えば保護基を除去して、又は特にＲ6 及びＲ7 に
おける置換基の操作により、さらに修飾し得る。さら
に、図式１１に記載の一連の反応における任意の中間体
段階における置換基の操作があり得る。この例を図式１
２に説明する。中間体３２及び塩化４−ニトロベンゼン
スルホニルから調製されるＮ−Ｂｏｃ ４−ニトロベン
ゼンスルホンアミド３３に接触水素添加を施して、生じ
たアニリンを、例えば塩基の存在下で酸塩化物を用いて
アシル化して、Ｎ−Ｂｏｃ中間体３４を得る。トリフル
オロ酢酸又はメタノール性塩酸のような酸を用いて脱保
護して、所望のスルホンアミド３５を得る。
【００６９】図式１２
【００７０】
【化１９】
【００７１】前記のように、本発明の化合物は有益な薬
理特性を有する。
【００７２】本発明はさらに、活性治療物質として用い
るための一般式Ｉの化合物又はその製薬上許容可能な塩
を提供する。
【００７３】一態様において、本発明は、ヒト又は非ヒ
ト動物における肥満の治療に用いるための一般式Ｉの化
合物又は製薬上許容可能なそのエステル：又は製薬上許
容可能なその塩を提供する。
【００７４】本発明はさらに、ヒト又は非ヒト動物にお
ける高血糖症（糖尿病）の治療に用いるための一般式Ｉ
の化合物又は製薬上許容可能なそのエステル：又は製薬
上許容可能なその塩を提供する。
【００７５】真正糖尿病は、適切な血糖レベルを維持で
きなくなるような、グルコースの産生及び利用の代謝障
害を特徴とする。これらの障害の結果、血中グルコース
レベルが上昇して高血糖症となる。糖尿病の治療に関す
る研究は、絶食により食後血中グルコースレベルを正常
化する試みに集中してきた。治療としては、外生的イン
シュリンの非経口投与、薬剤の経口投与及び食事療法が
挙げられる。
【００７６】主に２つの型の真正糖尿病が目下認識され
ている。Ｉ型糖尿病即ちインシュリン依存性糖尿病は、
グルコース利用を調節するホルモンであるインシュリン
の絶対的欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病即ちインシュ
リン非依存性糖尿病は、しばしばインシュリンのレベル
が正常にもかかわらず、又は高い場合でさえ生じ、イン
シュリンに適切に対応する能力が組織にない結果である
と思われる。ＩＩ型糖尿病患者の殆どが肥満症でもあ
る。
【００７７】さらに本発明の化合物はトリグリセリドレ
ベル及びコレステロールレベルを下げて、高密度リポタ
ンパク質レベルを上げ、したがってこのような低下（及
び上昇）が有益であると考えられる症状を低減する場合
に用いられる。例えば冠動脈、脳血管及び末梢動脈のア
テローム性動脈硬化症、心臓血管性疾患並びに関連症状
の治療の他に、高トリグリセリド血症、高コレステロー
ル血症及び低ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）レベルの
治療に用い得る。
【００７８】したがって別の態様において、本発明はト
リグリセリド及び／又はコレステロールレベルを下げ、
及び／又は高密度リポタンパク質レベルを上げる方法で
あって、治療的有効量の（Ｉ）式の化合物又は製薬上許
容可能なその塩を、それが必要な動物に投与することを
包含する方法を提供する。さらに別の態様において、本
発明は治療的有効量の（Ｉ）式の化合物又は製薬上許容
可能なその塩を、それが必要な動物に投与することを包
含するアテローム性動脈硬化症の治療方法を提供する。
組成物は、糖尿病及び肥満の治療に関して下記に詳述す
るのと同様の一般的方法で処方し、投与する。それら
は、アテローム性動脈硬化症及び関連症状の治療に用い
るのが公知の他の活性成分、例えばフィブレート、例え
ばクロフィブレート、ベザフィブレート及びゲムフィブ
ロジル；コレステロール生合成の阻害剤、例えばＨＭＧ
−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、シ
ンバスタチン及びプラバスタチン；コレステロール吸収
の阻害剤、例えばβ−シトステロール及び（アシルＣｏ
Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害
剤、例えばメリナミド；陰イオン交換樹脂、例えばコレ
スチラミン、コレスチポール又は架橋デキストランのジ
アルキルアミノアルキル誘導体；ニコチニルアルコー
ル、ニコチン酸又はその塩；ビタミンＥ；及びチロミメ
チックスを含有してもよい。
【００７９】本発明の化合物はさらに腸運動性を低減す
る作用を有し、したがって過敏性腸症候群のような種々
の胃腸疾患の治療を助成するという用途が見出される。
非括約筋性平滑筋収縮の運動性は、β3 アドレナリン受
容体での活性により媒介されると提唱されている。β1
及びβ2 受容体での活性を殆ど有さないβ3 に特異的な
作働薬の有効性は、心臓血管作用を伴うことなく腸運動
性の薬理的制御を助ける。本化合物は一般に、下記のよ
うに糖尿病及び肥満の治療の場合と同様の用量で投与す
る。
【００８０】β3 アドレナリン受容体で作働薬として作
用する化合物は、意外にも胃腸疾患、特に消化性潰瘍、
食道炎、胃炎及び十二指腸炎（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉにより
誘発されるものを含む）、腸潰瘍（炎症性腸疾患、潰瘍
性結腸炎、クローン病及び直腸炎）及び胃腸潰瘍の治療
に有用である。
【００８１】さらにβ3 受容体は、肺におけるある種の
感覚繊維の神経ペプチドの放出の阻害に作用を及ぼすこ
とが示されている。感覚神経は咳を含めた気道の神経原
性炎症に重要な役割を演じるので、本発明の特異的β3
作働薬は喘息のような神経原性炎症の治療に有用であっ
て、しかも心肺系への作用が少ない。
【００８２】β3 アドレナリン受容体はさらに脳におけ
るβ3 受容体の刺激により選択的抗鬱作用を生じ得るの
で、したがって本発明の化合物のさらに意図される用途
は抗鬱薬としてである。
【００８３】本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈
剤とともに、又は吸収性食用担体とともに製剤組成物と
して経口的に投与し得るし、あるいはそれらは硬質又は
軟質外皮カプセル中に封入し得るし、あるいはそれらは
錠剤に圧縮し得るし、あるいは食事の際の食物に直接添
加してもよい。経口的治療投与（舌下投与を含む）のた
めには、これらの活性化合物は賦形剤とともに含む、錠
剤、ピル、カプセル、アンプル、サッシェ、エリキシ
ル、懸濁液、シロップ等の形態で用い得る。このような
組成物及び製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を
含有する必要がある。これらの組成物中の活性化合物の
パーセンテージは、もちろん変動し得るし、ユニット重
量の約２％〜約６０％の間が便利である。このような治
療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効用量が
得られるような量である。活性化合物は、例えば滴下液
又はスプレーとして鼻腔内に投与し得る。
【００８４】使用する活性成分の有効用量は、使用する
特定の化合物、投与方式、治療中の症状及び治療中の症
状の重症度によって変化する。
【００８５】真正糖尿病及び／又は高血糖症を治療する
場合は一般に、本発明の化合物を約０．１ｍｇ〜約１ｍ
ｇ／動物体重１ｋｇの１日用量で、好ましくは１日２〜
６回に分けて、あるいは持効性形態で投与すると満足す
べき結果が得られる。大半の大型動物に関しては、総１
日用量は約３．５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、好ましくは約
３．５ｍｇ〜約５ｍｇである。７０ｋｇのヒト成人の場
合、総１日用量は一般に約７ｍｇ〜約７０ｍｇである。
この用量処方は適宜調整して、最適治療反応を提供す
る。
【００８６】糖尿病及び／又は高血糖症と一緒にあるい
は単独で肥満を治療する場合は一般に、本発明の化合物
を約１ｍｇ〜約１０ｍｇ／動物体重１ｋｇの１日用量
で、好ましくは１日２〜６回に分けて、あるいは持効性
形態で投与すると満足すべき結果が得られる。大半の大
型動物に関しては、総１日用量は約３５ｍｇ〜約１，４
００ｍｇ、好ましくは約３５ｍｇ〜約５０ｍｇである。
７０ｋｇのヒト成人の場合、総１日用量は一般に約７０
ｍｇ〜約７００ｍｇである。この用量処方は適宜調整し
て、最適治療反応を提供する。
【００８７】錠剤、ピル、カプセル等は、トラガカント
ゴム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンのよ
うな結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；コー
ンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギニン酸のよう
な崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑剤；及
びショ糖、ラクトース又はサッカリンのような甘味剤を
含有してもよい。投与単位形態がカプセルである場合、
それは上記の物質の他に脂肪油のような液体担体を含有
し得る。
【００８８】種々の他の物質は、コーティングとして又
は投与単位の物理的形態を修飾するために存在し得る。
例えば、錠剤はセラック、糖又はその両方で被覆し得
る。シロップ又はエリキシルは、活性成分の他に、甘味
剤としてショ糖を、防腐剤としてメチル及びプロピルパ
ラベンを、染料を、そしてチェリー又はオレンジフレー
バーのような風味剤を含有し得る。
【００８９】これらの活性化合物はさらに非経口的に投
与し得る。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液を、ヒ
ドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤を適宜
混合した水中に調製する。分散液は、油中のグリセロー
ル、液体ポリエチレングリコール及びその混合物中に調
製し得る。通常の貯蔵及び使用条件下では、これらの調
製物は微生物の成長を防止するために防腐剤を含有す
る。
【００９０】注射用に適した製薬形態としては、滅菌水
性溶液又は分散液及び滅菌注射溶液又は分散液を調合す
るための滅菌粉末が挙げられる。すべての場合におい
て、形態は滅菌されねばならず、容易に注射できる程度
に流動的でなければならない。それは製造及び貯蔵条件
下で安定でなければならず、細菌やカビのような微生物
の汚染作用に対して保護されねばならない。担体は、例
えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロー
ル、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコ
ール）、その好適な混合物、及び植物油を含有する溶媒
又は分散液である。
【００９１】
【実施例】以下の実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、それらはいかなる意味においても本発明を限
定するものではない。
【００９２】実施例１
【００９３】
【化２０】
【００９４】（Ｓ）−２−［［（４−フェニルメトキ
シ）フェノキシ］メチル］オキシラン ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍＬに溶解した４
−ベンジルオキシフェノール１．５４ｇ（７．７２ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、カニューレを介して水素化ナトリウム
（鉱油中の６０％分散液）３１０ｍｇ（７．７２ｍｍｏ
ｌ）の混合物に滴下した。混合物を１時間攪拌後、ＤＭ
Ｆ１０ｍＬに溶解した（２Ｓ）−グリシジル ３−ニト
ロベンゼンスルホネート２．００ｇ（７．７２ｍｍｏ
ｌ）の溶液をカニューレを介して加えた。反応混合物を
室温で４．５時間攪拌した。それを酢酸エチルで希釈
し、水で３回洗浄して、硫酸マグネシウム上で脱水し、
濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル，２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化
合物１．８４ｇ（９３％）を得た： 1Ｈ ＮＭＲ（２０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ７．４１−７．２８（ｍ，５
Ｈ），６．９０−６．８０（ｓｙｍ ｍ，４Ｈ），４．
９９（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．
２，１１Ｈｚ），３．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，
１１Ｈｚ），３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．６，５．１Ｈｚ）；ＥＩ ＭＳ ｍ／ｚ．２５６
（Ｍ），１６５，９１。
【００９５】実施例２
【００９６】
【化２１】
【００９７】（Ｓ）−２−［［４−［［（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル］オキシ］フェノキシ］メ
チル］オキシラン ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解した４−ベンジ
ルオキシフェノール１０．０ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）、
塩化ｔ−ブチルジメチルシリル９．０４ｇ（６０．０ｍ
ｍｏｌ）及びイミダゾール４．４２ｇ（６５．０ｍｍｏ
ｌ）の溶液を周囲温度で一夜攪拌した。次いで混合物を
酢酸エチルで希釈し、水、１Ｍ重硫酸ナトリウム水溶
液、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗
浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濃縮して、白色固
体を得た。未精製化合物を酢酸エチル４０ｍＬに溶解し
て、２０％水酸化パラジウム−オン−カーボン上で水素
雰囲気下で一夜攪拌した。次に反応混合物をＣｅｌｉｔ
ｅのパッドを通して濾過し、濃縮した。その結果生じた
フェノールをＤＭＦ４０ｍＬに溶解し、カニューレを介
して水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）２．６
０ｇ（６５．０ｍｍｏｌ）の混合物に３０分間に亘って
０℃で滴下した。ＤＭＦの１０ｍＬ部分を加えた。混合
物を０℃で３０分攪拌後、ＤＭＦ４０ｍＬに溶解した
（２Ｓ）−グリシジル ３−ニトロベンゼンスルホネー
ト１４．３ｇ（５５．０ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間に
亘って滴下した。ＴＬＣ分析による反応が完了したとの
判定後、それを水で停止し、酢酸エチルで希釈して、
水、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗
浄し、硫酸マグネシウム上で脱水して、濃縮した。フラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１０％酢酸エ
チル／ヘキサン）で精製して、表題化合物５．０４ｇ
（３６％全収率）を得た： 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈ
ｚ），６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．２
２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，１１．２Ｈｚ），３．７
９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，１１．２Ｈｚ），３．３
０（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈ
ｚ），２．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，５．０Ｈ
ｚ），０．９７（ｓ，９Ｈ），０．１５（ｓ，６Ｈ）。
【００９８】実施例３
【００９９】
【化２２】
【０１００】２−（４−アミノフェニル）エチルカルバ
ミン酸フェニルメチルエステル クロロホルム１００ｍＬに溶解した２−（４−アミノフ
ェニル）エチルアミン５．００ｇ（３６．７ｍｍｏｌ）
の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン３．７２ｇ
（５．２０ｍＬ，３６．８ｍｍｏｌ）を加えた。次にク
ロロホルム４０ｍＬに溶解したベンジルクロロホルメー
ト６．２６ｇ（５．２ｍＬ，３６．８ｍｍｏｌ）の溶液
を３０分間に亘って滴下した。反応物を０℃で２時間攪
拌した。それをクロロホルム１００ｍＬで希釈し、水及
びブラインの１００ｍＬ部分で洗浄して、硫酸ナトリウ
ム上で脱水し、濃縮した。残渣を５０％酢酸エチル／ヘ
キサン中に溶解し、シリカゲル３０ｇとともに攪拌し
て、濾過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンから再結
晶化してさらに精製して、表題化合物４．８２ｇ（４９
％）を白色固体として得た： 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ７．３３（ｓ，５Ｈ），６．９４
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６０（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．８４
（広 ｓ，１Ｈ），３．５５（広ｓ，２Ｈ），３．３７
（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ）．ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ．２７１（Ｍ＋１）。
【０１０１】実施例４
【０１０２】
【化２３】
【０１０３】２−（４−アミノフェニル）エチルカルバ
ミン酸 １，１−ジメチルエチルエステル テトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解した２−（４−アミ
ノフェニル）エチルアミン８１７ｍｇ（６．００ｍｍｏ
ｌ）の溶液をジ−ｔ−ブチルジカルボネート１３１０ｍ
ｇ（６．００ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温
で０．５時間攪拌後、それを濃縮した。エーテル５ｍＬ
及びヘキサン２０ｍＬの溶液から粉砕して、表題化合物
１．０４ｇ（７３％）を淡黄色固体として得た： 1Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ６．９４（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ），４．５１（広 ｓ，１Ｈ），３．５８
（広ｓ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），２．６３
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３８（ｓ，９
Ｈ）．ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ．２３７（Ｍ＋１）。
【０１０４】実施例５
【０１０５】
【化２４】
【０１０６】Ｎ−［４−［２−［（フェニルメトキシカ
ルボニル）アミノ］エチル］フェニル］ベンゼンスルホ
ンアミド ジクロロメタン１５ｍＬに溶解した実施例３からのＣｂ
ｚアミン８６８ｍｇ（３．２２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃
に冷却し、ピリジン０．２８６ｍＬ（３．５４ｍｍｏ
ｌ）で、その後塩化ベンゼンスルホニル５６９ｍｇ
（０．４１ｍＬ，３．２２ｍｍｏｌ）で処理した。反応
混合物を室温で２時間攪拌後、クロロホルムと水の間に
分配した。有機相を５％塩酸水溶液及び飽和重炭酸ナト
リウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水
して、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化し
て精製し、表題化合物６３０ｍｇ（４８％）を白色固体
として得た： 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）δ７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．
４８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３３
（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５
５（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．６８（広
ｓ，１Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ．４１１
（Ｍ＋１）。
【０１０７】実施例６
【０１０８】
【化２５】
【０１０９】Ｎ−［４−（２−アミノエチル）フェニ
ル］ベンゼンスルホンアミド メタノール１８ｍＬに溶解した実施例５からのＣｂｚア
ミン６００ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、２０％
水酸化パラジウム−オン−カーボン上で水素雰囲気中で
２．５時間攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して反応
混合物を濾過し、濃縮して、３６０ｍｇ（８９％）の白
色固体を得た： 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）δ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５
２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４４（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．
７Ｈｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
２．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６６
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１１０】実施例７
【０１１１】
【化２６】
【０１１２】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロ
キシ−３−［（４−フェニルメトキシ）フェノキシ］プ
ロピル］アミノ］エチル］フェニル］ベンゼンスルホン
アミド 無水メタノール８ｍＬに溶解した実施例６からのアミン
４０６ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例１か
らのエポキシド２８０ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）で処理
した。溶液を窒素中で一夜加熱還流し、室温に冷却して
濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル，５：４：１ 酢酸エチル：ヘキサン：１０％メタノ
ール性水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合
物２８２ｍｇ（４８％）を得た： 1Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ７．７１（ｄ，２Ｈ），７．５
２（ｍ，１Ｈ），７．１−７．４（７Ｈ），７．０６
（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄ，
２Ｈ），６．７０（ｄ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２
Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，２Ｈ），
２．６−２．９（ｍ，６Ｈ）。
【０１１３】実施例８
【０１１４】
【化２７】
【０１１５】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロ
キシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］ア
ミノ］エチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド メタノール５ｍＬ及びテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解
した実施例７からのベンジルエーテル２８２ｍｇ（０．
５２９ｍｍｏｌ）の溶液を、２０％水酸化パラジウム−
オン−カーボン１００ｍｇ上で水素雰囲気中で２時間攪
拌した。次いでそれを濾過し、濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル，５：４：２ 酢酸エチ
ル：ヘキサン：１０％メタノール性水酸化アンモニウ
ム）により精製して、表題化合物１４１ｍｇ（６０％）
を気泡体として得た： 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
Ｄ3 ＯＤ）δ７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），
７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０
７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９９（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．
１Ｈｚ），６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），
３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．
４Ｈｚ），２．６−２．９（ｍ，６Ｈ）．ＦＡＢＭＳ
ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋１）。
【０１１６】実施例９
【０１１７】
【化２８】
【０１１８】Ｎ−［４−［２−［［（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］フェニル］−
４−ヨードベンゼンスルホンアミド 実施例５と同様の方法で、実施例２のＢｏｃアミン及び
塩化４−ヨードベンゼンスルホニルから表題化合物を調
製した： 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ
７．８６（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．０
７（ｄ，２Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），３．２７
（ｔ，２Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ），１．３８（ｓ，
９Ｈ）。
【０１１９】実施例１０
【０１２０】
【化２９】
【０１２１】Ｎ−［４−（２−アミノエチル）フェニ
ル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミド １：１ トリフルオロ酢酸：ジクロロメタンに溶解した
実施例９からのＢｏｃアミン１．８０ｇの溶液を室温で
１５分間放置した時点で、ＴＬＣ分析が反応完了を示し
た。次に溶液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル，１０：１ メタノール：ジクロロメタ
ンに溶解した１５％の濃水酸化アンモニウム）で精製し
て、表題化合物を結晶固体として得た： 1Ｈ ＮＭＲ
（２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ７．８０（ｄ，２
Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），
６．９８（ｄ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．６
５（ｔ，２Ｈ）。
【０１２２】実施例１１
【０１２３】
【化３０】
【０１２４】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロ
キシ−３−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメ
チルシリル］オキシ］フェノキシ］プロピル］アミノ］
エチル］フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミ
ド 実施例７と同様の方法で、実施例２のエポキシド及び実
施例１０からのアミンから表題化合物を調製した： 1Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ７．８２
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４３（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），６．７９（ｄ，２Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ），
４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，２Ｈ），３．９
１−２．６９（ｍ，６Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），
０．１５（ｓ，６Ｈ）。
【０１２５】実施例１２
【０１２６】
【化３１】
【０１２７】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロ
キシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］ア
ミノ］エチル］フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホ
ンアミド 実施例１１からのシリルエーテルの１８２ｍｇ（０．２
６６ｍｍｏｌ）サンプルを３％メタノール性塩酸（塩化
アセチル１ｍＬを０℃でメタノール１９ｍＬに添加して
調製）で処理した。溶液を室温で１時間攪拌後、それを
濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル，１０：１メタノール：ジクロロメタン中の１０％の
濃水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物１
０６ｍｇ（７０％）を得た： 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１
０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９９（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ），６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），
４．００（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．
５Ｈｚ），３．３４−２．６７（ｍ，６Ｈ）；ＦＡＢ
ＭＳ ｍ／ｚ ５６９（Ｍ＋１），３０９，１５４。
【０１２８】実施例１３
【０１２９】
【化３２】
【０１３０】Ｎ−［４−［２−［（フェニルメトキシカ
ルボニル）アミノ］エチル］フェニル］−２−ナフタレ
ンスルホンアミド 実施例５と同様の方法で、実施例３からのＣｂｚアミン
及び塩化２−ナフタレンスルホニルから表題化合物を調
製した： 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ
８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，３Ｈ），７．７
１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．７Ｈｚ），７．６１
−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，５
Ｈ），６．９９（ｓ，４Ｈ），６．７７（広ｓ，１
Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．６５（広ｓ，１
Ｈ），３．３３（広ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．
６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＦＡＢ ＭＳ ｍ
／ｚ ４６１（Ｍ＋１），２７０。
【０１３１】実施例１４
【０１３２】
【化３３】
【０１３３】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロ
キシ−３−［（４−フェニルメトキシ）フェノキシ］プ
ロピル］アミノ］エチル］フェニル］−２−ナフタレン
スルホンアミド 実施例１１からのＣｂｚアミンを実施例６に記載されて
いるのと同様に脱保護化した。その結果生じたアミン及
び実施例１からのエポキシドから、実施例７と同様の方
法で表題化合物を調製した： 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９３−
７．８７（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１．９，８．７Ｈｚ），７．６２−７．５４（ｍ，２
Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３
４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２７（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），
６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．７９
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．９９（ｓ，２
Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝５．３Ｈｚ），２．８０−２．６３（ｍ，６Ｈ）；Ｆ
ＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ ５８３（Ｍ＋１）。
【０１３４】実施例１５
【０１３５】
【化３４】
【０１３６】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロ
キシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］ア
ミノ］エチル］フェニル］−２−ナフタレンスルホンア
ミド 実施例８と同様の方法で、実施例１４からのベンジルエ
ーテルから表題化合物を調製した： 1Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．
９５−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１．９，８．７Ｈｚ），７．６２−７．５７（ｍ，
２Ｈ），７．０７−７．０１（ｍ，４Ｈ），６．７３
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．６７（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８１
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．８５−２．６８
（ｍ，６Ｈ）；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ ４９３（Ｍ＋
１）。
【０１３７】実施例１６
【０１３８】
【化３５】
【０１３９】Ｎ−［４−［２−［［（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］フェニル］−
β−スチレンスルホンアミド 実施例５と同様の方法で、実施例４からのＢｏｃアミン
及び塩化βスチレンスルホニルから表題化合物を調製し
た： 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．
４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），７．４２−７．
３３（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｓ，４Ｈ），６．７７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），６．５６（広ｓ，１
Ｈ），４．４８（広ｓ，１Ｈ），４．１０（広ｍ，２
Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３
９（ｓ，９Ｈ）。
【０１４０】実施例１７
【０１４１】
【化３６】
【０１４２】Ｎ−［４−［２−［［（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］フェニル］−
２−フェニルエタンスルホンアミド メタノールに溶解した実施例１６からのＢｏｃアミン２
０４ｍｇ（０．５０７ｍｍｏｌ）の溶液を２０％水酸化
パラジウム上で水素雰囲気下で一夜攪拌した。次いで反
応混合物を濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル，３０％酢酸エチル／ヘキサン）で
精製して、表題化合物１６８ｍｇ（８２％）を白色固体
として得た： 1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）δ７．３９−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１５−
７．０６（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．４９（広ｓ，１
Ｈ），３．３５−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．１８−
３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０１４３】実施例１８
【０１４４】
【化３７】
【０１４５】Ｎ−［４−（２−アミノエチル）フェニ
ル］−２−フェニルエタンスルホンアミド 実施例１０と同様の方法で、実施例１７からのＢｏｃア
ミンから表題化合物を調製した： 1Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ７．２５−７．１２（ｍ，７
Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２
６（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８６
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７２（ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
【０１４６】実施例１９
【０１４７】
【化３８】
【０１４８】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロ
キシ−３−［（４−フェニルメトキシ）フェノキシ］プ
ロピル］アミノ］エチル］フェニル］−２−フェニルエ
タンスルホンアミド 実施例７と同様の方法で、実施例１８からのアミン及び
及び実施例１からのエポキシドから、表題化合物を調製
した： 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ
７．４０−７．０９（ｍ，１４Ｈ），６．８８（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．
２Ｈｚ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０
２（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７８（ｍ，５Ｈ），
２．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１２．２Ｈｚ）；
ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ ５６１（Ｍ＋１）。
【０１４９】実施例２０
【０１５０】
【化３９】
【０１５１】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロ
キシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］ア
ミノ］エチル］フェニル］−２−フェニルエタンスルホ
ンアミド 実施例８と同様の方法で、実施例１９からのベンジルエ
ーテルから表題化合物を調製した： 1Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ７．２５−７．１５（ｍ，７
Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．７
５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．６８（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８
９−３．８３（重複 ｄｄ，２Ｈ），３．２６（ｍ，１
Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．８８−
２．８２（ｍ，３Ｈ）；ＦＡＢ ＭＳｍ／ｚ ４７１
（Ｍ＋１）。
【０１５２】実施例２１
【０１５３】
【化４０】
【０１５４】Ｎ−［４−［２−［（フェニルメトキシカ
ルボニル）アミノ］エチル］フェニル］−８−キノリン
スルホンアミド 実施例５と同様の方法で、実施例３からのＣｂｚアミン
及び塩化８−キノリンスルホニルから表題化合物を調製
した： 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6 −ＤＭＳＯ）
δ９．９４（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｍ，１Ｈ），８．
４９（ｄｄ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，１Ｈ），８．２
４（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．２−
７．４（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），６．８８
（ｄ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｍ，
２Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ）；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ
４６２（Ｍ＋１）。
【０１５５】実施例２２
【０１５６】
【化４１】
【０１５７】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロ
キシ−３−［（４−フェニルメトキシ）フェノキシ］プ
ロピル］アミノ］エチル］フェニル］−８−キノリンス
ルホンアミド 実施例２１からのＣｂｚアミンを実施例６に記載されて
いるのと同様に脱保護化した。実施例７と同様の方法
で、その結果生じたアミン及び実施例１からのエポキシ
ドから表題化合物を調製した： 1Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ９．１２（ｍ，１Ｈ），８．４９
（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ
ｄ，１Ｈ），７．３−７．５（ｍ，７Ｈ），７．０７
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈ
ｚ），６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），５．０
４（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８２
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．５−２．９（ｍ，
６Ｈ）；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ ５８４（Ｍ＋１）。
【０１５８】実施例２３
【０１５９】
【化４２】
【０１６０】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロ
キシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］ア
ミノ］エチル］フェニル］−８−キノリンスルホンアミ
ド 実施例８と同様の方法で、実施例２２からのベンジルエ
ーテルから表題化合物を調製した： 1Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ９．９５（ｓ，１Ｈ），９．
１２（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．２
４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．５２（ｍ，２
Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９
９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７５（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．
１Ｈｚ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．３４（ｓ，１Ｈ），２．６
−２．９（ｍ，６Ｈ）；ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ ４９４
（Ｍ＋１）。
【０１６１】実施例２４
【０１６２】
【化４３】
【０１６３】Ｎ−［４−［２−［［（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］フェニル］−
５−（ピリジン−２−イル）−２−チオフェンスルホン
アミド 実施例５と同様の方法で、実施例４からのＢｏｃアミン
及び塩化５−（ピリジン−２−イル）−２−チオフェン
スルホニルから表題化合物を調製した： 1ＨＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ），７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．
３０（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，４Ｈ），３．１８
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６７（ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＦＡＢ Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ ４６０（Ｍ＋１）。
【０１６４】実施例２５
【０１６５】
【化４４】
【０１６６】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロ
キシ−３−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメ
チルシリル］オキシ］フェノキシ］プロピル］アミノ］
エチル］フェニル］−５−（ピリジン−２−イル）−２
−チオフェンスルホンアミド 実施例２４からのＢｏｃアミンを実施例１０に記載され
ているのと同様に脱保護化した。実施例７と同様の方法
で、その結果生じたアミン及び実施例２からのエポキシ
ドから表題化合物を調製した： 1Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１
Ｈｚ），７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈ
ｚ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝８．７Ｈｚ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．６
７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．９９（ｍ，１
Ｈ），３．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．７
−２．９（ｍ，６Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．１
５（ｓ，６Ｈ）。
【０１６７】実施例２６
【０１６８】
【化４５】
【０１６９】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロ
キシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］ア
ミノ］エチル］フェニル］−５−［２−（ピリジン−２
−イル）チオフェン］スルホンアミド 実施例１２と同様の方法で、実施例２５からのシリルエ
ーテルから表題化合物を調製した： 1Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ８．４８（ｍ，１Ｈ），７．
８０（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈ
ｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．２
９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７
４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．６８（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８
３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．７−２．９
（ｍ，６Ｈ）．ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ ５２６（Ｍ＋
１）。
【０１７０】実施例２７
【０１７１】
【化４６】
【０１７２】Ｎ−［４−［２−［［（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］フェニル］−
４−（ベンゾ−２，１，３−チアジアゾール）スルホン
アミド 実施例５と同様の方法で、実施例４からのＢｏｃアミン
及び塩化ベンゾ−２，１，３−チアジアゾール−４−ス
ルホニルから表題化合物を調製した： 1Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ８．２３（ｍ，２Ｈ），
７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，８．７Ｈｚ），
７．０４（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．６
５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３７（ｓ，９
Ｈ）；ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ ４３５（Ｍ＋１）。
【０１７３】実施例２８
【０１７４】
【化４７】
【０１７５】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロ
キシ−３−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメ
チルシリル］オキシ］フェノキシ］プロピル］アミノ］
エチル］フェニル］−４−（ベンゾ−２，１，３−チア
ジアゾール）−スルホンアミド 実施例２７からのＢｏｃアミンを実施例１０に記載され
ているのと同様に脱保護化した。実施例７と同様の方法
で、その結果生じたアミン及び実施例２からのエポキシ
ドから表題化合物を調製した： 1Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ８．１５（ｍ，２Ｈ），７．６９
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，８．７Ｈｚ），６．９７
（ｓ，４Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈ
ｚ），６．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．８
８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），２．６−２．８５（ｍ，６Ｈ），０．９９（ｓ，
９Ｈ），０．１４（ｓ，６Ｈ）。
【０１７６】実施例２９
【０１７７】
【化４８】
【０１７８】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロ
キシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］ア
ミノ］エチル］フェニル］−４−（ベンゾ−２，１，３
−チアジアゾール）スルホンアミド 実施例１２と同様の方法で、実施例２８からのシリルエ
ーテルから表題化合物を調製した： 1Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ８．１８（ｍ，２Ｈ），７．
６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，８．７Ｈｚ），６．９
７（ｓ，４Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈ
ｚ），６．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．８
９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈ
ｚ），２．６−２．８（ｍ，６Ｈ）．ＦＡＢ ＭＳ ｍ
／ｚ ５０１（Ｍ＋１），３０９。
【０１７９】実施例３０
【０１８０】
【化４９】
【０１８１】Ｎ−［４−［２−［（フェニルメトキシカ
ルボニル）アミノ］エチル］フェニル］シクロペンタン
スルホンアミド Ｓ．Ｎ．Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．（Ｃ），１２６５−１２６７の手法に従って、
下記のように塩化シクロペンタンスルホニルを調製し
た。０℃でヘキサン５ｍＬに溶解した塩化スルフリル
２．７ｇ（１．６ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）の溶液に、エー
テルに溶解した２Ｍ塩化シクロペンチルマグネシウム５
ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間に亘って加え
た。反応混合物を室温に暖めて、一夜攪拌した。混合物
を０℃に再冷却し、エーテルの５ｍＬ部分を加え、次い
で水１０ｍＬ部分を加えた。層を分離させ、有機相を水
で洗浄して、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、塩
化シクロペンタンスルホニル１．１２ｇ（７０％）を得
た。この化合物をさらに精製することなく用いて、実施
例５と同様の方法で実施例３からのＣｂｚアミンから表
題化合物を調製した： 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ3 ）δ７．３４−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１３
（ｓ，４Ｈ），６．４４（広ｓ，１Ｈ），５．０７
（ｓ，２Ｈ），４．７４（広ｓ，１Ｈ），３．５０−
３．３９（ｍ，３Ｈ），２．７６（広ｔ，２Ｈ），２．
０９−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．７６
（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，２Ｈ）。ＦＡ
Ｂ ＭＳ ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋１）。
【０１８２】実施例３１
【０１８３】
【化５０】
【０１８４】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロ
キシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］ア
ミノ］エチル］フェニル］シクロペンタンスルホンアミ
ド 実施例６、７及び８に記載の方法に従って、実施例３０
からのＣｂｚアミンから表題化合物を調製した： 1Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ７．１９（ｓ，
４Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．
６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．０２（ｍ，１
Ｈ），３．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．４
９（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．７３（ｍ，６Ｈ），
２．０３−１．８６（ｍ，４Ｈ）１．７９−１．７１
（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５３（ｍ，２Ｈ）；ＦＡ
Ｂ ＭＳ ｍ／ｚ ４３５（Ｍ＋１）。
【０１８５】実施例３２
【０１８６】
【化５１】
【０１８７】（Ｓ）−Ｎ−［２−［４−（アミノフェニ
ル）］エチル］−２−ヒドロキシ−３−［４−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキ
シ］フェノキシ］プロピルアミン 実施例７と同様の方法で、実施例２からのエポキシド及
び２−（４−アミノフェニル）エチルアミンから表題化
合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル，１０％メタノール：ジクロロメタン）で精製し
て表題化合物を得た： 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3 ）δ６．９７（ｄ，２Ｈ），６．７２（ｓ，４
Ｈ），６．６１（ｄ，２Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），
３．８７（ｄ，２Ｈ），３．５５（広ｓ，１Ｈ），２．
９１−２．６６（ｍ，６Ｈ），２．００（広ｓ，３
Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１４（ｓ，６Ｈ）。
【０１８８】実施例３３
【０１８９】
【化５２】
【０１９０】（Ｓ）−Ｎ−［２−［４−（アミノフェニ
ル）］エチル］−２−ヒドロキシ−３−［４−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキ
シ］フェノキシ］プロピルカルバミン酸 １，１−ジメ
チルエチルエステル ０℃でＴＨＦ５０ｍＬに溶解した実施例３２からのアミ
ン２．１４ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ１
０ｍＬに溶解したジ−ｔ−ブチルジカルボネートの溶液
を加えた。反応混合物を０℃で４．５時間攪拌し、次い
で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル，４０％酢酸エチル：ヘキサン）で精製して表題化合
物２．２３ｇ（８４％）を油として得た： 1Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ７．００−６．９０
（広ｍ，２Ｈ），６．７３（ｓ，４Ｈ），６．６１
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．０６（広ｍ，１
Ｈ），４．９０−４．７５（広ｍ，２Ｈ），３．４４−
３．２８（広ｍ，４Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），１．
４３（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．１４
（ｓ，６Ｈ）。
【０１９１】実施例３４
【０１９２】
【化５３】
【０１９３】塩化３−キノリンスルホニル 無水エーテル２５０ｍＬに溶解したｎ−ブチルリチウム
（ヘキサンに溶解した２．５Ｍ ２０ｍＬ，５０ｍｍｏ
ｌ）の溶液をドライアイス−アセトン浴中で冷却し、１
０分間に亘ってエーテル５０ｍＬに溶解した３−ブロモ
キノリン（５．０ｇ，２４ｍｍｏｌ）の溶液で処理し
た。その結果生じたスラリーを−７８℃で１５分攪拌
し、次いで−７８℃に冷却した無水エーテル５００ｍＬ
に溶解した塩化スルフリル（７ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）
の溶液中に迅速にカニューレ注入した。その結果生じた
橙色スラリーを−７８℃で３０分攪拌し、次いで０℃に
３０分かけて温め、減圧下で濃縮し、濃厚な半固体黄色
塊とし、これを水と酢酸エチルの間に分配した。重炭酸
ナトリウムを添加後、水性層を取り出し、さらに５０ｍ
Ｌの酢酸エチルで抽出した。併合有機抽出物を硫酸ナト
リウム上で脱水し、濃縮して黄色油とした。フラッシュ
クロマトグラフィー（５％、次いで２５％ＥｔＯＡｃ−
ヘキサン溶離液）により黄色油約２ｇを得て、これを放
置して結晶化させた。ヘキサンで粉砕して、表題化合物
２５０ｍｇを白色固体として得た： 1ＨＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ｄ−６ ＤＭＳＯ）δ９．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝２．０Ｈｚ），９．３２（ｓ，１Ｈ），８．４５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２８（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１１（見かけｔ，１Ｈ），７．
９４（見かけｔ，１Ｈ）。
【０１９４】実施例３５
【０１９５】
【化５４】
【０１９６】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロ
キシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］ア
ミノ］エチル］フェニル］−３−キノリンスルホンアミ
ド 塩化メチレン４ｍＬに溶解した実施例３３からのＴＢＳ
−保護化アニリン（２６０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及
びピリジン（５０μｌ，０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、
塩化３−キノリンスルホニル（１１８ｍｇ，０．５２ｍ
ｍｏｌ）を加えた。赤色溶液を室温で１時間攪拌して、
減圧下で濃縮した。残渣をメタノール２ｍＬに溶解し、
メタノールに溶解したＨＣｌの３％溶液約５ｍＬを加え
た。室温で２時間攪拌後、溶液を濃縮し、残渣を１０％
メタノール性水酸化アンモニウム５ｍＬに溶解した。溶
媒を真空除去後、残渣を直接シリカゲルカラムに用い
た。５：４：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：１０％メタノ
ール性ＮＨ4 ＯＨで溶離して、表題化合物１８６ｍｇ
（０．３８ｍｍｏｌ，収率７６％）をオフホワイト色固
体として得た： 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）δ９．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．６
７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．０３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），７．８６（見かけｔ，１Ｈ），７．６６（見
かけｔ，１Ｈ），７．０４（２重複ｄ，４Ｈ），６．７
２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．６７（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８
１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．８４（ｍ，３
Ｈ），２．７２（ｍ，３Ｈ）。ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ
４９４（Ｍ＋１）。
【０１９７】実施例３６
【０１９８】
【化５５】
【０１９９】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロ
キシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］ア
ミノ］エチル］フェニル］−４−［［（５−メトキシカ
ルボニル）ペンタノイル］アミノ］ベンゼンスルホンア
ミド ピリジン０．３１４ｍｌ（３．８８ｍｍｏｌ）及び塩化
４−ニトロベンゼンスルホニル４５４．３ｍｇ（２．０
５ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタンに溶解した実施
例３３からのＢｏｃ保護化アミン（１ｇ，１．９４ｍｍ
ｏｌ）の溶液に加えた。２時間攪拌し続けた後、ＥｔＯ
Ａｃ（４０ｍｌ）で希釈し、３Ｍ塩酸（２×１０ｍ
ｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１０ｍｌ）及び
ブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。溶液を無水硫酸マグ
ネシウム上で脱水し、濃縮して、メタノール（２０ｍ
ｌ）に溶解し、水素雰囲気中で１６時間、水酸化パラジ
ウム−オン−カーボン３５０ｍｇで処理した。反応物を
メタノール（６０ｍｌ）で希釈し、濾過し、濃縮して、
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，２％メタ
ノール／ジクロロメタン）で精製して、アミン８８８ｍ
ｇ（６８％）を得た。
【０２００】０℃でジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶
解した上記のように調製したアミン６０．５ｍｇ（０．
０９ｍｍｏｌ）及びピリジン０．０１６ｍＬ（０．２ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、塩化モノメチルアジピル（０℃で３
０分間ジクロロメタンに溶解したモノメチルアジペート
０．０１５ｍＬ（０．１ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル
０．０５０ｍＬ（ジクロロメタン中の２Ｍ溶液，０．１
ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１滴）から調製、０．１ｍｍｏ
ｌ）の溶液を加えた。１時間後、反応物をジクロロメタ
ン（１０ｍｌ）で希釈し、上記と同様に反応を進めて、
上記と同一の溶媒系を用いてフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製し、所望のアミン６７ｍｇを得た。その
物質をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、フッ化テトラブチル
アンモニウム０．０８８ｍＬ（ＴＨＦ中の１Ｍ，０．０
８８ｍｍｏｌ）で処理した。２時間攪拌後、溶液をＥｔ
ＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）で洗浄
し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍｌ）で逆抽出し、ブライン
（１０ｍｌ）で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で脱
水し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル，５％メタノール／ジクロロメタン）で精製し
て、フェノール５０ｍｇ（７０％）を得た。
【０２０１】１１ｍｇ（０．０１５７ｍｍｏｌ）部分を
周囲温度で２０分間、メタノール（４．５ｍｌ）に溶解
した１Ｍ塩酸で処理し、その後濃縮し、分取ＴＬＣ（シ
リカゲル，１０％メタノール（１％水酸化アンモニウ
ム）／ジクロロメタン）で精製して、表題化合物５ｍｇ
（５３％）を得た： 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ７．
６６−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝９．６Ｈｚ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈ
ｚ），６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．６
７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．０３−３．９７
（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．
６３（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．７０（ｍ，６Ｈ），
２．３８−２．３３（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．６０
（ｍ，４Ｈ）。
【０２０２】実施例３７
【０２０３】
【化５６】
【０２０４】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロ
キシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］ア
ミノ］エチル］フェニル］−４−［［（５−ヒドロキシ
カルボニル）ペンタノイル］アミノ］ベンゼンスルホン
アミド ＴＨＦ／水（２ｍｌ，１／１）に溶解した実施例３６か
らのＢｏｃ保護化フェノール性メチルエステル９０ｍｇ
（０．１２９ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和
物２７ｍｇ（０．６４５ｍｍｏｌ）加え、１６時間攪拌
し続けた後、混合物を３Ｍ塩酸で中和して、濃縮し、ｍ
ｐｌｃ（３５水（０．１％ＴＦＡ）／６５メタノール）
で精製して、酸８６ｍｇを得た。２２ｍｇ（０．０３２
ｍｍｏｌ）部分を室温で３０分間、トリフルオロ酢酸／
ジクロロメタン（１／１，２ｍｌ）で処理後、濃縮し、
ｍｐｌｃ（６０水（０．１％ＴＦＡ）／４０メタノー
ル）で精製して、表題化合物１７ｍｇ（９０％）を得
た： 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ７．６７（ｍ，４
Ｈ），７．１８−７．０５（ｍ，４Ｈ），６．８０−
６．６８（ｍ，４Ｈ），４．２１−４．１４（ｍ，１
Ｈ），３．９８−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．２７−
３．１０（ｍ，４Ｈ），２．９５−２．８９（ｍ，２
Ｈ），２．４２−２．２８（ｍ，４Ｈ），１．７３−
１．６０（ｍ，４Ｈ）。
【０２０５】実施例３８
【０２０６】
【化５７】
【０２０７】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロ
キシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］ア
ミノ］エチル］フェニル］−４−（ヘキシルアミノカル
ボニルアミノ）ベンゼンスルホンアミド クロロホルム（０．５ｍｌ）中に−４０℃で懸濁した４
−クロロスルホニルベンゼンイソシアネート５０ｍｇ
（０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヘキシルアミン０．
２３ｍｌ（クロロホルム中の１Ｍ溶液，０．２３ｍｍｏ
ｌ）を加えた。周囲温度に暖めながら１６時間攪拌し続
けた後、混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタン（１ｍ
Ｌ）に溶解したピリジン０．０３２ｍＬ（０．４ｍｍｏ
ｌ）を含む実施例３３からのＢＯＣ保護化アミン（１０
０ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。３時間
後、溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈し、水（１０
ｍｌ）で洗浄して、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍｌ）で逆抽出
し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄して、無水硫酸マグネ
シウムで脱水し、濃縮して、分取ｔｌｃ（シリカゲル，
２％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、尿素８０
ｍｇを得た。これを周囲温度で２０分間、メタノール性
１Ｍ塩酸（４．５ｍｌ）で処理後、濃縮して、分取ｔｌ
ｃ（シリカゲル，１５％メタノール（１％水酸化アンモ
ニウム）／ジクロロメタン）で精製して、表題化合物５
３．６ｍｇ（４７％）を得た： 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）δ７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４２
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７
８−６．６５（ｍ，４Ｈ），４．０６−４．００（ｍ，
１Ｈ），３．８９−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．１５
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８７−２．６５
（ｍ，６Ｈ），１．５３−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．
４０−１．２７（ｍ，６Ｈ），０．９２−０．８８
（ｍ，３Ｈ）。
【０２０８】実施例１〜３８に記載の方法に従って、表
１及び２に列挙した化合物を調製した。
【０２０９】表１
【０２１０】
【化５８】
【０２１１】
【表１】
【０２１２】
【表２】
【０２１３】
【表３】
【０２１４】
【表４】
【０２１５】表２
【０２１６】
【化５９】
【０２１７】
【表５】
【０２１８】
【表６】
【０２１９】
【表７】
【０２２０】実施例１２７
【０２２１】
【化６０】
【０２２２】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［（フェニルメ
トキシカルボニル）アミノ］プロピル］フェニル］ベン
ゼンスルホンアミド メタノール１００ｍＬ中の４−アミノ−Ｄ−フェニルア
ラニン水和物３．００ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）のスラリ
ーを、塩化水素ガスをフラスコ中に発泡させながら加熱
還流した。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、窒素
で洗い流して、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）１４０ｍＬ及び水５０ｍＬの混合物１２０ｍ
Ｌに溶解し、重炭酸ナトリウム９．１５ｇ（４９．８ｍ
ｍｏｌ）を少しずつ用いて２０分間処理した。ＴＨＦ−
水混合物の残りの７０ｍＬに溶解したジ−ｔ−ブチルジ
カルボネート１８ｇの溶液を加えた。反応混合物を室温
で一夜攪拌した後、濾過し、濃縮した。残渣を水とジク
ロロメタンの間に分配した。有機相を硫酸マグネシウム
上で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
で精製して、対応するＮ−Ｂｏｃメチルエステル５．１
７ｇ（７９％）を得た。
【０２２３】上記の化合物の４．２８ｇ（１０．９ｍｍ
ｏｌ）部分をＴＨＦ５０ｍＬに溶解し、ＴＨＦに溶解し
た２Ｍホウ水素化リチウム溶液１１ｍＬ（２２ｍｍｏ
ｌ）で処理した。反応混合物を一夜攪拌後、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液５ｍＬを加えて停止し、濃縮した。残
渣を水及び酢酸エチル間に分配した。水性相を酢酸エチ
ルで抽出し、併合有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し
て、濃縮した。その結果生じた物質をジクロロメタン５
０ｍＬに溶解し、０℃に冷却して、トリエチルアミン
１．８ｍＬ及び塩化メタンスルホニル０．９０ｍＬで処
理した。反応混合物を０℃で１時間攪拌後、５％塩酸水
溶液及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫
酸マグネシウム上で脱水して、濃縮した。その結果生じ
た半固体を直ちにジクロロメタン１５０ｍＬに溶解し、
トリフルオロ酢酸３０ｍＬで処理した。１．５時間後、
溶液を濃縮した。残渣をエタノール７０ｍＬに溶解し、
酢酸ナトリウム５．０ｇ（４９ｍｍｏｌ）を加えた。混
合物を、２０％水酸化パラジウム−オン−カーボン１ｇ
上で３０ｐｓｉの水素中で２４時間攪拌した。それをＣ
ｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮した。フラッシュクロ
マトグラフィー（４：１ジクロロメタン：メタノール中
１０％の濃水酸化アンモニウム）により（２Ｓ）−１−
（４−アミノフェニル）プロピル−２−アミン２．０１
ｇを得た。
【０２２４】上記の化合物の４５１ｍｇ（３．０ｍｍｏ
ｌ）部分をクロロホルム２０ｍＬ及びＤＭＦ２ｍＬに溶
解して、０℃に冷却した。トリエチルアミン（３０４ｍ
ｇ，０．４２０ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、その後
ベンジルクロロホルメート５１２ｍｇ（０．４２８ｍ
Ｌ，３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で
２時間撹拌し、その後一夜室温まで温めた。次にそれを
酢酸エチル及び水の間に分配した。有機相を硫酸マグネ
シウム上で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル，５０％酢酸エチル／ヘキサン）に
より精製し、対応するＮ−Ｃｂｚ誘導体１３８ｍｇを得
た。この化合物を実施例５に記載の方法に従って塩化ベ
ンゼンスルホニルで処理して、表題化合物を得た： 1Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ７．７０
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２−７．５（ｍ，
８Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．
９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．４８（ｓ，１
Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），
３．８８（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６
０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，１３．５Ｈｚ），１．５
５（ｓ，１Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ）。ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ ４２５（Ｍ＋１）。
【０２２５】実施例１２８
【０２２６】
【化６１】
【０２２７】（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒ
ドロキシ−３−［（４−フェニルメトキシ）フェノキ
シ］プロピル］アミノ］プロピル］フェニル］ベンゼン
スルホンアミド 実施例１２７からのＣｂｚアミンを実施例６に記載され
ているのと同様に脱保護化した。実施例７と同様の方法
で、その結果生じたアミン及び実施例１からのエポキシ
ドから表題化合物を調製した： 1Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２−７．５（ｍ，
７Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．
００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７５（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｍ，１
Ｈ），３．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．８
５（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，
１３．２Ｈｚ），２．５６（ｍ，２Ｈ），１．０３
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ
５４７（Ｍ＋１）。
【０２２８】実施例１２９
【０２２９】
【化６２】
【０２３０】（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒ
ドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピ
ル］アミノ］プロピル］フェニル］ベンゼンスルホンア
ミド 実施例８と同様の方法で、実施例１２８からのベンジル
エーテルから表題化合物を調製した： 1Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，
２Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．
００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７５（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６
６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，１３．２Ｈｚ），２．５
７（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ）。ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋１）。
【０２３１】実施例１３０
【０２３２】
【化６３】
【０２３３】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロ
キシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］ア
ミノ］エチル］フェニル］−４−アミノベンゼンスルホ
ンアミド メタノール５ｍＬに溶解した実施例５４からのニトロ誘
導体６７ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を２０％水酸
化パラジウム−オン−カーボン上で水素雰囲気下で３０
分間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して表題化合
物３６ｍｇ（５９％）を得た： 1Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．
００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７５（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ），６．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８２（重複ｄ
ｄ，２Ｈ），２．９７−２．７７（ｍ，６Ｈ）。
【０２３４】実施例１３１
【０２３５】
【化６４】
【０２３６】（Ｓ）−２−フェノキシメチルオキシラン 実施例１と同様の方法で、フェノールから表題化合物を
調製した： 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
δ７．２８（ｔ，２Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），６．
９１（ｄ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．９６
（ｄｄ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），２．９０
（ｔ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２３７】実施例１３２
【０２３８】
【化６５】
【０２３９】（Ｓ）−Ｎ−［２−［４−（アミノフェニ
ル）］エチル］−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロ
ピルアミン 実施例７と同様の方法で、実施例１３１からのエポキシ
ド及び２−（４−アミノフェニル）エチルアミンから表
題化合物を調製した： 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3 ）δ７．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），
６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９３
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．８７（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝５．４Ｈｚ），３．５７（広ｓ，１Ｈ），２．９０−
２．７１（ｍ，６Ｈ），１．８５（広ｓ，３Ｈ）。
【０２４０】実施例１３３
【０２４１】
【化６６】
【０２４２】（Ｓ）−Ｎ−［２−［４−（アミノフェニ
ル）］エチル］−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロ
ピルカルバミン酸 １，１−ジメチルエチルエステル 実施例３３と同様の方法で、実施例１３２からのアミン
及びジ−ｔ−ブチルジカルボネートから表題化合物を調
製した： 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ
７．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９６−
６．８７（ｍ，５Ｈ），６．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ），４．１０（広ｍ，１Ｈ），３．９４（広ｍ，
１Ｈ），３．８４（広ｍ，１Ｈ），３．５６（広ｓ，１
Ｈ），３．４５−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．７８（広
ｍ，２Ｈ），１．５５（広ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，
９Ｈ）。
【０２４３】実施例１３４
【０２４４】
【化６７】
【０２４５】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［（２−ヒドロ
キシ−３−フェノキシプロピル）アミノ］エチル］フェ
ニル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド 塩化メチレン５ｍＬに溶解した実施例１３３からのＢＯ
Ｃ−保護化アニリン（９６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及
びピリジン（５０μｌ，０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩
化４−クロロベンゼンスルホニル（５７ｍｇ，０．２７
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で室温
で一夜攪拌した。赤色溶液を真空濃縮し、残渣をシリカ
ゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（溶離液２：３
酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、オフホワイト
色固体１３３ｍｇ（９８％）を得た。このＮ−ＢＯＣス
ルホンアミド（１３０ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）を塩
化メチレン３ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍＬを
加えた。室温で１時間攪拌後、溶液を濃縮し、残渣をシ
リカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（溶離液１
０：９０：１ メタノール／塩化メチレン／３０％水酸
化アンモニウム）により精製して、表題化合物１３０ｍ
ｇ（９９％）を得た： 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
Ｄ3 ＯＤ）δ７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．
４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２７（ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９
４（ｄｄ，３Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９９
（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｍ，
２Ｈ）。
【０２４６】実施例１３１〜１３４に記載の方法に従っ
て、表３に列挙した化合物を調製した。
【０２４７】表３
【０２４８】
【化６８】
【０２４９】
【表８】
【０２５０】実施例１４１
【０２５１】
【化６９】
【０２５２】（Ｓ）−２−［（４−フルオロフェノキ
シ）メチル］オキシラン 実施例１と同様の方法で、４−フルオロフェノールから
表題化合物を調製した： 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3 ）δ６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｍ，
２Ｈ），４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１１．０
Ｈｚ），３．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７，１１．０
Ｈｚ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１
Ｈ），２．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，５．０Ｈ
ｚ）。
【０２５３】実施例１４２
【０２５４】
【化７０】
【０２５５】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［３−（４−
フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミ
ノ］エチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド 実施例７と同様の方法で、実施例６からのアミン及び実
施例１４１からのエポキシドから表題化合物を調製し
た： 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ２．
９３（ｍ，２Ｈ），３．１−３．２８（ｍ，４Ｈ），
３．９６（ｍ，２Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），６．９−
７．１６（ｍ，８Ｈ），７．５（ｍ，３Ｈ），７．７４
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ４
４５（Ｍ＋１）。
【０２５６】実施例１４１〜１４２に記載の方法に従っ
て、表４に列挙した化合物を調製した。
【０２５７】表４
【０２５８】
【化７１】
【０２５９】
【表９】
【０２６０】実施例１５０
【０２６１】
【化７２】
【０２６２】（Ｓ）−２−［［３−シアノフェノキシ］
メチル］オキシラン 実施例１と同様の方法で、３−シアノフェノールから表
題化合物を調製した：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3 ）δ７．３５（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１
Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．７，１１．１Ｈｚ），３．８９（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝６．０，１１．１Ｈｚ），３．３３（ｍ，１Ｈ），
２．９０（ｔ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．６，４．８Ｈｚ）。
【０２６３】実施例１５１
【０２６４】
【化７３】
【０２６５】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロ
キシ−３−（３−シアノフェノキシ）プロピル］アミ
ノ］エチル］フェニル］アミン 実施例７と同様の方法で、２−（４−アミノフェニル）
エチルアミン及び実施例１５０からのエポキシドから表
題化合物を調製した： 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
Ｄ3 ＯＤ）δ７．４４（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｍ，３
Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６
７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．０４（ｍ，１
Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，３Ｈ），
２．７１（ｍ，３Ｈ）。
【０２６６】実施例１５２
【０２６７】
【化７４】
【０２６８】（Ｓ）−Ｎ−［２−［４−（アミノフェニ
ル）］エチル］−２−ヒドロキシ−３−（３−シアノフ
ェノキシ）プロピルカルバミン酸 １，１−ジメチルエ
チルエステル 実施例３３と同様の方法で、実施例１５１からのアミン
及びジ−ｔ−ブチルジカルボネートから表題化合物を調
製した： 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ
７．４４（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），６．９
９（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｄ，２Ｈ），４．０８
（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，
３Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｔ，２
Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０２６９】実施例１５３
【０２７０】
【化７５】
【０２７１】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロ
キシ−３−（３−シアノフェノキシ）プロピル］アミ
ノ］エチル］フェニル］−３−キノリンスルホンアミド 実施例１３４と同様の方法で、実施例１５２からのアミ
ン及び実施例３４からの塩化３−キノリンスルホニルか
ら表題化合物を調製した。粗製生成物質をトリフルオロ
酢酸で処理して、Ｂｏｃ基を除去した： 1Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ９．０１（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ），８．０５（ｄｄ，２Ｈ），７．９０（ｔ，２
Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），
７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝
８．６，２１．６Ｈｚ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．
９６（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，３Ｈ），２．７３
（ｍ，３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５０３（Ｍ＋
１）。
【０２７２】実施例１５４
【０２７３】
【化７６】
【０２７４】３−シアノ−４−ニトロフェノール ０℃でジクロロメタン５ｍＬ中にＥ．Ｅｌｓｌａｇｅｒ
ら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１９７
２，９，７５９−７７３の手法に従って調製した５−フ
ェニルメトキシ−２−ニトロベンゾニトリル５７８ｍｇ
（２．２８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ジクロロメタンに
溶解した三臭化ホウ素の１．０Ｍ溶液２．６ｍＬ（２．
６２ｍｍｏｌ，１．１５当量）を加えた。反応混合物を
３時間攪拌後、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ硫酸水素ナト
リウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄
し、硫酸マグネシウム上で脱水して、濃縮し、表題化合
物３５７ｍｇ（９６％）を得て、これをさらに精製せず
に用いた： 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）
δ８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．９２（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．７，９．３Ｈｚ）。
【０２７５】実施例１５５
【０２７６】
【化７７】
【０２７７】（Ｓ）−２−［（３−シアノ−４−ニトロ
フェノキシ）メチル］オキシラン ０℃でＤＭＦ５ｍＬに溶解した実施例１５４からの３−
シアノ−４−ニトロフェノール３５７ｍｇ（２．１８ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、油中の６０％分散液としての水酸化
ナトリウム９１．０ｍｇ（２．２８ｍｍｏｌ）を加え
た。混合物を３０分間攪拌後、ＤＭＦ１０ｍＬに溶解し
た（２Ｓ）−グリシジル ３−ニトロベンゼンスルホネ
ート５１３ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）の溶液をカニュー
レを介して加えた。反応混合物を室温に暖めた後、５５
℃で一夜加熱した。冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶
液を加えて反応を停止し、酢酸エチル中に注ぎ入れた。
有機相を水で２回及び飽和塩化ナトリウム水溶液で１回
順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し
て、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル，４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題
化合物２８７ｍｇ（６６％）を黄色固体として得た： 1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ８．２９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
８，９．２Ｈｚ），４．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
３，１１．３Ｈｚ），４．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．
２，１１．４Ｈｚ），３．３７（ｍ，１Ｈ），２．９５
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），２．７７（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．６，４．７Ｈｚ）。
【０２７８】実施例１５６
【０２７９】
【化７８】
【０２８０】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［３−（４−
アミノ−３−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロ
ピル］アミノ］エチル］フェニル］ベンゼンスルホンア
ミド 実施例１５５からのエポキシド７５ｍｇ（０．３４１ｍ
ｍｏｌ）及び実施例６からのアミン１２２ｍｇ（０．４
４３ｍｍｏｌ，１．３当量）の溶液をメタノール中で一
夜加熱還流した。混合物を濃縮した。フラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル，５％メタノール：ジクロロ
メタン）により精製して、アミノアルコール４８ｍｇ
（２８％）を得た。これをエタノールに溶解し、１０％
パラジウム−オン−カーボンを用いて水素雰囲気下で６
時間処理した。反応混合物を濾過し、濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル，１０：１メタノ
ール：ジクロロメタン中の５％水性濃水酸化アンモニウ
ム）により精製して、表題化合物１５ｍｇを得た： 1Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ７．７１
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５３（ｔ，１Ｈ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０
１−６．９８（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．８Ｈｚ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ）。
【０２８１】実施例１５７
【０２８２】
【化７９】
【０２８３】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［３−（４−
アミノ−３−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロ
ピル］アミノ］エチル］フェニル］−３−キノリンスル
ホンアミド 実施例１５６と同様の方法で、実施例１５５からのエポ
キシド及びＮ−［４−（２−アミノエチル）フェニル］
−３−キノリンスルホンアミドから表題化合物を調製し
た： 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ９．
０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．６９（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），
７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．１
１（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｄ
ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），
６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．９８
（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ），２．９１−２．７１（ｍ，６Ｈ）。
【０２８４】実施例１５８
【０２８５】
【化８０】
【０２８６】（Ｓ）−２−［［３−（ヒドロキシメチ
ル）フェノキシ］メチル］オキシラン 実施例１と同様の方法で、３−ヒドロキシベンジルアル
コールから表題化合物を調製した： 1Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ７．２６（ｍ，１Ｈ），６．
９４（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），４．６５
（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，１
１．０Ｈｚ），３．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，１
０．７Ｈｚ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｔ，
１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０２８７】実施例１５９
【０２８８】
【化８１】
【０２８９】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロ
キシ−３−［（３−ヒドロキシメチル）フェノキシ］プ
ロピル］アミノ］エチル］フェニル］アミン 実施例７と同様の方法で、２−（４−アミノフェニル）
エチルアミン及び上記実施例１５８からのエポキシドか
ら表題化合物を調製した： 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ７．２２（ｔ，１Ｈ），６．９８
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．９６（ｄ，２
Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝４．４Ｈｚ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．０８
（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ），２．９０（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｍ，３Ｈ）。
【０２９０】実施例１６０
【０２９１】
【化８２】
【０２９２】（Ｓ）−Ｎ−［２−［４−（アミノフェニ
ル）］エチル］−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロ
キシメチル）フェノキシ］プロピルカルバミン酸 １，
１−ジメチルエチルエステル 実施例３３と同様の方法で、実施例１５９からのアミン
及びジ−ｔ−ブチルジカルボネートから表題化合物を調
製した： 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ
７．２１（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９
２（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），６．６６
（ｄ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｍ，
１Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２
Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），
１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０２９３】実施例１６１
【０２９４】
【化８３】
【０２９５】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロ
キシ−３−［（３−ヒドロキシメチル）フェノキシ］プ
ロピル］アミノ］エチル］フェニル］−３−キノリンス
ルホンアミド 実施例１３４と同様の方法で、実施例１６０からのアミ
ン及び実施例３４からの塩化３−キノリンスルホニルか
ら表題化合物を調製した。粗製物質をトリフルオロ酢酸
で処理して、Ｂｏｃ基を除去した： 1Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ９．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．３Ｈｚ），８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ），８．０４（ｄｄ，２Ｈ），７．９１（ｔ，２
Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），
７．０６（ｑ，４Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），６．７
９（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．０３
（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），２．８７（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｍ，３Ｈ）。
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ５０８（Ｍ＋１）。
【０２９６】実施例１６２
【０２９７】
【化８４】
【０２９８】（Ｓ）−２−（３−ピリジルオキシメチ
ル）オキシラン １５℃でＤＭＳＯ ５０ｍＬに溶解した３−ヒドロキシ
ピリジン１１．９ｇ（０．１２５ｍｏｌ）の溶液に、Ｔ
ＨＦに溶解したナトリウムヘキサメチルジシリルアジド
の１．０Ｍ溶液１２０ｍＬ（０．１２ｍｏｌ）を加え
た。反応混合物を５分間攪拌後、（２Ｓ）−グリシジル
３−ニトロベンゼンスルホネート２５．９ｇ（０．１
０ｍｏｌ）をひとまとめに加えた。混合物を室温水浴で
３０分冷却した。次いで水２５０ｍＬを加えて停止し、
酢酸エチルで３回抽出した。併合有機性抽出物を水及び
ブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水して、
粒状木炭で処理し、濾過して濃縮し、橙色油７．７ｇ
（５１％）を得て、これをさらに精製せずに用いた。分
析サンプルはフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル，８０％酢酸エチル／ヘキサン）により調製した： 1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ８．３１
（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．
２２（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６
Ｈｚ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１
Ｈ），２．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），２．７５
（ｍ，１Ｈ）。
【０２９９】実施例１６３
【０３００】
【化８５】
【０３０１】（Ｓ）−Ｎ−［２−［４−（ニトロフェニ
ル）］エチル］−２−ヒドロキシ−３−ピリジニルオキ
シプロピルカルバミン酸 １，１−ジメチルエチルエス
テル 無水メタノール３００ｍＬに溶解した実施例１６２から
のエポキシド３４．６ｇ（０．２２４ｍｏｌ）の溶液
を、トリエチルアミン３８ｍＬ（０．２７５ｍｏｌ）及
び塩酸４−ニトロフェネチルアミン５５．７ｇ（０．２
７５ｍｏｌ）で処理した。溶液を１０時間加熱還流し、
次いで室温に冷却して濃縮した。その結果生じた混合物
をジクロロメタン５００ｍＬ中に懸濁し、ジ−ｔ−ブチ
ルジカルボネート１１５ｇを３部分（９０ｇ、１５ｇ、
１０ｇ）に分けて用いて４時間に亘って処理した。反応
混合物を一夜攪拌した。稀薄ブラインを加え、混合物を
ジクロロメタンで３回抽出した。併合有機抽出物を硫酸
ナトリウム上で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル，５０％、７５％、１００％酢
酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題化合物３
８．０ｇを得た： 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）δ８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），８．１２
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７１（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４０−
７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０
９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．００（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝１０Ｈｚ），３．９５−４．０８（ｍ，３Ｈ），
２．６９−２．９０（ｍ，６Ｈ）。
【０３０２】実施例１６４
【０３０３】
【化８６】
【０３０４】（Ｓ）−Ｎ−［２−［４−（アミノフェニ
ル）］エチル］−２−ヒドロキシ−３−［（ピリジン−
３−イル）オキシ］プロピルカルバミン酸 １，１−ジ
メチルエチルエステル 実施例１６３からのニトロ化合物の３７．８ｇ（０．０
９ｍｏｌ）部分を酢酸エチル３００ｍＬに溶解し、２０
％水酸化パラジウム−オン−カーボン７．１ｇ上で一夜
水素添加した。混合物を濾過し、濃縮して表題化合物を
得て、これをさらに精製せずに用いた。
【０３０５】実施例１６５
【０３０６】
【化８７】
【０３０７】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロ
キシ−３−（３−ピリジルオキシ）プロピル］アミノ］
エチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド 実施例７と同様の方法で、実施例１６２からのエポキシ
ド及びＮ−［４−（２−アミノエチル）フェニル］ベン
ゼンスルホンアミド（実施例６）から表題化合物を調製
した。シリカゲルの分取薄層クロマトグラフィー（溶離
剤９０：１０：２塩化メチレン／メタノール／３０％水
酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を調製
した： 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ
８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），８．１２（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８
Ｈｚ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４８
（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０
Ｈｚ），３．９５−４．０８（ｍ，３Ｈ），２．６９−
２．９０（ｍ，６Ｈ）。
【０３０８】実施例１６６
【０３０９】
【化８８】
【０３１０】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロ
キシ−３−（３−ピリジルオキシ）プロピル］アミノ］
エチル］フェニル］−３−キノリンスルホンアミド 塩化メチレン１５ｍＬに溶解した実施例１６４からのア
ニリン（１．０ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）及びピリジン
（０．２１ｍＬ，２．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、実施例
３４からの塩化３−キノリンスルホニル（５９０ｍｇ，
２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。桃色溶液を室温で１．５
時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール２０
ｍＬに溶解し、約８ｍＬの６Ｎ ＨＣｌを加えた。１８
時間加温還流後、冷却した溶液を真空濃縮し、残渣を１
０％メタノール性水酸化アンモニウム１０ｍＬに溶解し
た。溶媒を真空除去後、残渣をシリカゲルカラムに直接
用いた。９：１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ：１０％メタノール性Ｎ
Ｈ4 ＯＨで溶離して、表題化合物０．８４ｇ（１．７８
ｍｍｏｌ，収率６８％）を黄色固体として得た： 1ＨＮ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ９．０１（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
２Ｈｚ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），
８．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，４．７Ｈｚ），
８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９３（見かけｔ，
１Ｈ），７．７２（見かけｔ，１Ｈ），７．４１（ｍ，
１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７，７．５Ｈ
ｚ）。ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋１）。
【０３１１】実施例１６７
【０３１２】
【化８９】
【０３１３】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロ
キシ−３−（３−ピリジルオキシ）プロピル］アミノ］
エチル］フェニル］−４−ベンズアミドベンゼンスルホ
ンアミド ０℃でジクロロメタンに溶解した実施例１６４からのＢ
ｏｃアニリン誘導体１．００ｇ（２．５８ｍｍｏｌ）及
びピリジン０．２５ｍＬ（３．１０ｍｍｏｌ，１．２当
量）の溶液に、ジクロロメタン２５ｍＬに溶解した塩化
４−ニトロベンゼンスルホニル５７２ｍｇ（２．５８ｍ
ｍｏｌ）をカニューレを介して加えた。反応混合物を０
℃で１．５時間攪拌し、次いで濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル）で精製し
て、ニトロベンゼンスルホンアミド１．２２ｇ（８４
％）を得た。８２０ｍｇ部分を酢酸エチル１５ｍＬに溶
解し、２０％水酸化パラジウム−オン−カーボン上で水
素雰囲気中で一夜攪拌した。次いで反応混合物を濾過
し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル，酢酸エチル）で精製して、対応する４−アミノス
ルホンアミド６３６ｍｇ（８０％）を得た。２０３ｍｇ
（０．３７４ｍｍｏｌ）部分をジクロロメタン４ｍＬに
溶解し、ピリジン３６ｍｇ（０．０３６ｍＬ，０．４５
ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル５８ｍｇ（０．０４８ｍ
Ｌ，０．４１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃
で４５分間攪拌し、次いでトリフルオロ酢酸４ｍＬを加
えた。３０分後、反応物を濃縮した。フラッシュクロマ
トグラフィー（シリカ，１０：１メタノール：ジクロロ
メタン中の７．５％濃水酸化アンモニウム水溶液）で精
製して、表題化合物 １４４ｍｇ（７０％）を得た： 1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ８．２１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．１１（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１．３，４．６Ｈｚ），７．９０（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５
８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４９（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１．３，２．９，８．５Ｈｚ），７．３４（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝４．５，８．９Ｈｚ），７．１０（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），４．０６−３．９５（ｍ，３Ｈ），２．８６−
２．６９（ｍ，６Ｈ）。
【０３１４】実施例１６２〜１６７に記載の方法に従っ
て、表５及び６に列挙した化合物を調製した。
【０３１５】表５
【０３１６】
【化９０】
【０３１７】
【表１０】
【０３１８】表６
【０３１９】
【化９１】
【０３２０】
【表１１】
【０３２１】実施例１８５
【０３２２】
【化９２】
【０３２３】（Ｓ）−２−［［［２−（４−ニトロベン
ゼンアゾ）−５−ピリジニル］オキシ］メチル］オキシ
ラン 実施例１と同様の方法で、５−ヒドロキシ−２−（４−
ニトロベンゼンアゾ）ピリジン（Ｊ．Ａ．Ｍｏｏｒｅ及
びＦ．Ｊ．Ｍａｒａｓｃｉａ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，８１，６０４９−６０５６（１９５
９））から表題化合物を調製した： 1Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．
３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１１（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９，８．８
Ｈｚ），４．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１１Ｈ
ｚ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，１１Ｈ
ｚ），３．４１（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝４．４Ｈｚ），２．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，
４．６Ｈｚ）。
【０３２４】実施例１８６
【０３２５】
【化９３】
【０３２６】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロ
キシ−３−［［２−（４−ニトロベンゼンアゾ）−５−
ピリジニル］オキシ］プロピル］アミノ］エチル］フェ
ニル］−２−ナフタレンスルホンアミド 実施例１３からのＣｂｚアミンを実施例６に記載されて
いるのと同様に脱保護化した。生じたアミン及び実施例
１８５からのエポキシドから、実施例７と同様の方法
で、表題化合物を調製した： 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ８．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．２
８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．１３（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ），７．９３−７．８８（ｍ，３Ｈ），７．７２
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．７Ｈｚ），７．６３−
７．５４（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．
７Ｈｚ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），
４．１６−４．０６（ｍ，３Ｈ），２．８８−２．７１
（ｍ，６Ｈ）。ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ ６２７（Ｍ＋
１）。
【０３２７】実施例１８７
【０３２８】
【化９４】
【０３２９】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［３−［（２
−アミノ−５−ピリジニル）オキシ］−２−ヒドロキシ
プロピル］アミノ］エチル］フェニル］−２−ナフタレ
ンスルホンアミド 酢酸２ｍＬ及びメタノール２ｍＬに溶解した実施例１８
６からのベンゼンアゾ誘導体３１．１ｍｇ（０．０４９
６ｍｍｏｌ）の溶液を、２０％水酸化パラジウム−オン
−カーボン水素雰囲気下で１時間攪拌した。次いでそれ
を濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル，１０：１メタノール／ジクロロメタン中
の１０％濃水酸化アンモニウム）で精製して、表題化合
物１９．０ｍｇ（７８％）を得た： 1Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１．８Ｈｚ），７．９３−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．
７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．７Ｈｚ），７．６
２−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝３．０，９．０Ｈｚ），７．０６−７．０１（重複
ｄ，４Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），
３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７９（重複ｄ
ｄ，２Ｈ），２．８２−２．６３（ｍ，６Ｈ）。ＦＡＢ
ＭＳ ｍ／ｚ ４９３（Ｍ＋１）。
【０３３０】実施例１８８
【０３３１】
【化９５】
【０３３２】２−アセトアミド−５−ヒドロキシピリジ
ン ＤＭＳＯ １０ｍＬ中のＪ．Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ，
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４，３９−４２の
方法により調製した２−アセトアミド−５−メトキシピ
リジン１．７２ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）及びシアン化ナ
トリウム２．５４ｇ（５１．８ｍｍｏｌ）の混合物を窒
素中で１６５℃で４８時間加熱した。混合物を真空濃縮
してＤＭＳＯを除去した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル，粗製物質をメタノールを入れたカラム
に移し、次いでジクロロメタンで希釈して、１０：１メ
タノール／ジクロロメタン中の１０％濃水酸化アンモニ
ウム水溶液で溶離した）で精製して、表題化合物０．８
８１ｇ（５６％）を褐色固体として得た： 1Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ７．８４−７．８１
（重複ｄ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
９，８．９Ｈｚ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０３３３】実施例１８９
【０３３４】
【化９６】
【０３３５】（Ｓ）−２−［［（２−アセトアミドピリ
ジン−５−イル）オキシ］メチル］オキシラン ０℃でＤＭＦ１５ｍＬに溶解した実施例１８８からの２
−アセトアミド−５−ヒドロキシピリジン８４２ｍｇ
（５．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、油中の６０％分散液と
して水酸化ナトリウム２２１ｍｇ（５．５３ｍｍｏｌ）
を加えた。混合物を３０分間攪拌後、（２Ｓ）−グリシ
ジル ３−ニトロベンゼンスルホネート１．５８ｇ
（６．０９ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。反応混合
物を室温で４時間攪拌後、酢酸エチル４００ｍＬ及び飽
和塩化ナトリウム水溶液１００ｍＬ間に分配した。水性
相を酢酸エチル１００ｍＬで洗浄した。併合有機相を硫
酸マグネシウム上で脱水し、高真空濃縮してＤＭＦを除
去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，
８０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題化
合物７１６ｍｇ（６２％）を結晶質固体として調製し
た： 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ８．
１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．９８（広ｓ，
１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．
２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９，１１．０Ｈｚ），３．
９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８，１１．０Ｈｚ），３．３
３（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈ
ｚ），２．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，４．８Ｈ
ｚ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０３３６】実施例１９０
【０３３７】
【化９７】
【０３３８】（Ｓ）−Ｎ−［２−［４−（アミノフェニ
ル）］エチル］−２−ヒドロキシ−３−［（２−アセト
アミドピリジン−５−イル）オキシ］プロピルカルバミ
ン酸１，１−ジメチルエチルエステル 実施例１６３及び１６４と同様の方法で、実施例１８９
からのエポキシドから表題化合物を調製した： 1Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ７．９３−８．０
２（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．８９−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８９
−４．００（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．５０（ｍ，３
Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝８Ｈｚ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９
Ｈ）。
【０３３９】実施例１９１
【０３４０】
【化９８】
【０３４１】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［３−［（２
−アミノ−５−ピリジニル）オキシ］−２−ヒドロキシ
プロピル］アミノ］エチル］フェニル］−４−イソプロ
ピルベンゼンスルホンアミド 塩化メチレン４５ｍＬに溶解した実施例１９０からのＢ
ｏｃ−保護化アニリン（１．１６ｇ，２．６ｍｍｏｌ）
及びピリジン（３００μＬ，３．６４ｍｍｏｌ，１．４
当量）の溶液に、塩化４−イソプロピルベンゼンスルホ
ニル（５７７ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混
合物を窒素雰囲気下で室温で一夜攪拌した。桃色溶液を
ブライン（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、有機物を塩化メチ
レンで抽出した。溶液を飽和塩化アンモニウム溶液、水
及びブラインで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム上
で脱水した。溶液を濾過し、真空濃縮した。フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル）
で精製して、対応するＮ−アセチル誘導体１．５４ｇ
（９４．５％）を得た： 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤ3 ＯＤ）δ７．９４−８．００（ｍ，２Ｈ），７．
６０−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１０Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），
６．９８−７．０８（ｍ，４Ｈ），４．０６（ｍ，１
Ｈ），３．８９−４．００（ｍ，２Ｈ），３．３５−
３．５０（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９
１（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．１３（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，９Ｈ），１．２
０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０３４２】メタノール３０ｍＬに溶解したＮ−アセチ
ル誘導体（１．５４ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）の溶液を２
Ｎ−塩酸２０ｍＬとともに９０℃で２０時間還流した。
溶媒を真空下で抜き取り、残渣をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル，９０：１０：１塩化メチ
レン：メタノール：３０％水酸化アンモニウム）で精製
して、表題化合物９７０ｍｇ（８３％）を得た： 1Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ７．６４（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１９
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，１０Ｈｚ），７．０８（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．９８
（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８９（ｍ，２Ｈ），２．
９２（ｈｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．６５−２．
８６（ｍ，６Ｈ），１．２１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）。ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ ４８５（Ｍ＋１）。
【０３４３】実施例１８５〜１９１に記載の方法に従っ
て、表７に列挙した化合物を調製した。
【０３４４】表７
【０３４５】
【化９９】
【０３４６】
【表１２】
【０３４７】
【表１３】
【０３４８】実施例２０７
【０３４９】
【化１００】
【０３５０】（Ｓ）−２−［（４−アセトアミド−３，
５−ジクロロフェノキシ）メチル］オキシラン Ｔ．Ｃｏｈｅｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４２，２
０５３−２０５８（１９７７）の方法に従って４−アセ
トアミド−３，５−ジクロロベンゼンジアゾニウムテト
ラフルオロボレートを対応するフェノールに変換した。
即ち、硝酸銅（ＩＩ）２２ｇ（９４ｍｍｏｌ）を水１０
０ｍＬに溶解し、４−アセトアミド−３，５−ジクロロ
ベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート３００ｍ
ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。酸化銅（Ｉ）（４０
５ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３５分間
攪拌後、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、１Ｎ硫酸水素ナ
トリウム水溶液で希釈して、ジクロロメタンで４回及び
酢酸エチルで８回抽出した。併合有機相を硫酸マグネシ
ウム上で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル，５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精
製して、４−アセトアミド−３，５−ジクロロフェノー
ル７２ｍｇ（３５％）を得た。この化合物を、実施例１
と同様の方法で表題化合物に変換した： 1Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ６．９７（ｓ，２
Ｈ），４．２１（ｄｄ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，１
Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｔ，１Ｈ），
２．７３（ｄｄ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０３５１】実施例２０８
【０３５２】
【化１０１】
【０３５３】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロ
キシ−３−（４−アセトアミド−３，５−ジクロロフェ
ノキシ）プロピル］アミノ］エチル］フェニル］−２−
ナフタレンスルホンアミド 実施例１３からのＣｂｚアミンを実施例６に記載されて
いるのと同様に脱保護化した。その結果生じたアミン及
び実施例２０７からのエポキシドから、実施例７と同様
の方法で、表題化合物を調製した： 1Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１．７Ｈｚ），７．９５−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．
７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，８．７Ｈｚ），７．６
３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，
６Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８８
（重複ｄｄ，２Ｈ），２．８９−２．７２（ｍ，６
Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０３５４】実施例２０９
【０３５５】
【化１０２】
【０３５６】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロ
キシ−３−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェノキ
シ）プロピル］アミノ］エチル］フェニル］−２−ナフ
タレンスルホンアミド メタノール５ｍＬ及び２Ｎ塩酸水溶液０．２４ｍＬに溶
解した実施例２０８からのアセトアミド２８ｍｇ（０．
０１６ｍｍｏｌ）の溶液を、３日間加熱還流した。次い
でそれを冷却し、濃縮した。ＨＰＬＣ（ＯＤＳ−３，
１：１ メタノール：０．１％水性トリフルオロ酢酸）
により精製して、表題化合物６．７ｍｇ（１３％）をそ
のビストリフルオロ酢酸塩として得た： 1Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ８．３１（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．９６−７．９０（ｍ，３Ｈ），
７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，８．７Ｈｚ），
７．６５−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，４
Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），
３．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，９．９Ｈｚ），
３．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３，９．９Ｈｚ），
３．２３−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．８６
（ｍ，２Ｈ）。
【０３５７】実施例２１０
【０３５８】
【化１０３】
【０３５９】Ｎ−［４−（３−アミノプロピル）フェニ
ル］ベンゼンスルホンアミド ドライＤＭＳＯ中の臭化４−ニトロフェニル０．５ｇ
（２．１７ｍｍｏｌ）及びシアン化ナトリウム０．１３
４ｇ（２．７１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌
した。その結果生じた反応混合物を水（５０ｍＬ）で希
釈し、塩化メチレンで２回抽出した。併合有機層を水、
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水して、濃
縮した。生成物質をシリカゲル上でのカラムクロマトグ
ラフィー（１５％酢酸エチル／８５％ヘキサン）で単離
して、４−ニトロフェネチルニトリル０．３２ｇ（８４
％）を得た。
【０３６０】メタノール中のニトロ化合物の０．３ｇ
（１．７ｍｍｏｌ）部分を、１０％Ｐｄ／Ｃ ３００ｍ
ｇの存在下で水素吸収が終了するまで水素添加した。反
応混合物を濾過し、濾液から溶媒を蒸発させた。その結
果生じたアミン（ 1Ｈ ＮＭＲによると汚染なし）を精
製せずに直接次の工程に用いた。
【０３６１】室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し
た生じたアミン０．２３ｇ（１．５７ｍｍｏｌ）の攪拌
溶液に、塩化ベンゼンスルホニル０．４１７ｇ（２．３
５ｍｍｏｌ）を、次いでピリジン０．２５ｇ（３．１４
ｍｍｏｌ）を加えた。６時間後、反応混合物を濃縮し、
シリカ（２％メタノール／９８％塩化メチレン）上で精
製して、スルホンアミドニトリル ０．３２ｇを得た。
【０３６２】メタノール（１０ｍＬ）中のスルホンアミ
ドニトリル０．３１８ｇ（１．１ｍｍｏｌ）及び塩化コ
バルト（ＩＩ）六水和物０．５３ｇ（２．２２ｍｍｏ
ｌ）の攪拌混合物に、ホウ水素化ナトリウム０．４２ｇ
（１１ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた（発熱性）。
生じた反応混合物（黒色）を室温で５時間攪拌し、溶液
が透明になるまで３Ｎ塩酸を加えて酸性にした。反応混
合物を濃縮し、シリカ（５％メタノール／９５％塩化メ
チレン）上で精製して、アミン０．２ｇを得た。1Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ７．７３（ｄ
ｄ，２Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２
Ｈ），７．０６−７．００（ＡＡ′，ＢＢ′，４Ｈ）。
【０３６３】実施例２１１
【０３６４】
【化１０４】
【０３６５】（Ｓ）−Ｎ−［４−［３−［［２−ヒドロ
キシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］ア
ミノ］プロピル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド 実施例７及び１２に記載の方法により、実施例２１０か
らのアミン及び実施例２からのエポキシドから表題化合
物を調製した。
【０３６６】実施例２１２
【０３６７】
【化１０５】
【０３６８】 ４−ニトロフェニル ２−クロロエチルエーテル メチルエチルケトン６０ｍＬに溶解したナトリウム４−
ニトロフェノキシド１．６１１ｇ（１０ｍｍｏｌ）、１
−ブロモ−２−クロロエタン２．１５ｇ（１．２５ｍ
Ｌ，１５．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム４．１５ｇ
（３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で油浴中で
一夜還流した。反応物を冷却し、固体を濾し取った。濾
液を真空蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル，溶離液２：１ヘキサン／酢酸エ
チル）で精製して、表題化合物１．３５ｇ（６７％）を
得た： 1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ
８．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９５（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），３．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
【０３６９】実施例２１３
【０３７０】
【化１０６】
【０３７１】 ４−ニトロフェニル ２−アジドエチルエーテル ＤＭＦ３ｍＬに溶解した４−ニトロ ２−クロロエチル
エーテル（実施例２１２）１．１２ｇ（５．５５ｍｍｏ
ｌ）及びアジ化リチウム（５４４ｍｇ，１１．１ｍｍｏ
ｌ）の溶液を６０℃で窒素雰囲気下で油浴中で一夜加熱
した。反応物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。
有機物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム上で脱水して、濃縮し、１．１２ｇ（９７％）の生成
物質を得た： 1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）δ８．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９６
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
５Ｈｚ），３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）。
【０３７２】実施例２１４
【０３７３】
【化１０７】
【０３７４】 ４−ニトロフェニル ２−アミノエチルエーテル ＴＨＦ／水（９：１）１０ｍＬに溶解した実施例２１３
からの４−ニトロ２−アミノエチルエーテル（６１０ｍ
ｇ，２．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度でトリフェ
ニルホスフィン（７６８ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）で処理
した。３時間撹拌後、溶媒を真空除去し、残渣をシリカ
ゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離
液１：９メタノール／塩化メチレン）で精製して、表題
化合物４８０ｍｇ（９５％）を得た： 1Ｈ ＮＭＲ（２
００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ８．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
９Ｈｚ），６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．１
３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．２７（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
【０３７５】実施例２１５
【０３７６】
【化１０８】
【０３７７】２−（４−ニトロフェノキシ）エチルカル
バミン酸 １，１−ジメチルエチルエステル 塩化メチレン２０ｍＬに溶解した実施例２１４からのア
ミン４８０ｍｇ（２．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、ジ−ｔ
−ブチルジカルボネート６１０ｍｇ（２．８０ｍｍｏ
ｌ）で処理した。室温で４０分間攪拌後、反応混合物を
濃縮し、生じた黄色固体をさらに精製せずに次工程に用
いた： 1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ
８．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９０（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．９４（広ｓ，１Ｈ，Ｎ−Ｈ），
４．０５（広ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．５０
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）。
【０３７８】実施例２１６
【０３７９】
【化１０９】
【０３８０】２−（４−アミノフェノキシ）エチルカル
バミン酸 １，１−ジメチルエチルエステル メタノール２０ｍＬに溶解した実施例２１５からのニト
ロ化合物７７５ｍｇ（２．７５ｍｍｏｌ）の溶液を１０
％パラジウム−オン−カーボン（１５０ｍｇ）を用い
て、室温で４時間バルーンを介して水素導入した。Ｃｅ
ｌｉｔｅを通して触媒を濾し取り、濾液を真空濃縮し
て、表題化合物６９０ｍｇを得た： 1Ｈ ＮＭＲ（２０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ６．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８
Ｈｚ），６．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．９４
（広ｓ，１Ｈ，Ｎ−Ｈ），３．８９（広ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
５．０Ｈｚ），３．４０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈ
ｚ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０３８１】実施例２１７
【０３８２】
【化１１０】
【０３８３】Ｎ−［４−［２−［［（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル］アミノ］エトキシ］フェニル］
ベンゼンスルホンアミド 塩化メチレン１０ｍＬに溶解した実施例２１６からのｔ
−ＢＯＣアミン３１４ｍｇ（１．２４６ｍｍｏｌ）の溶
液に、ピリジン（１４７ｍｇ，１．８６９ｍｍｏｌ）
を、次いで塩化ベンゼンスルホニル（２４２ｍｇ，１．
３７０ｍｍｏｌ，１．１当量）を室温で加えた。反応混
合物を室温で一夜攪拌後、水及びクロロホルム間に分配
した。有機層を分離し、１Ｎ塩酸、水及びブラインで洗
浄して、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。溶液を濾過
し、濃縮して、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液２：１ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、
２４８ｍｇ（５１％）の生成物質を得た： 1Ｈ ＮＭＲ
（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．７２（ｓ，１
Ｈ，Ｎ−Ｈ），６．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
４．９０（広ｓ，１Ｈ，Ｎ−Ｈ），３．８９（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．４０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．
０Ｈｚ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０３８４】実施例２１８
【０３８５】
【化１１１】
【０３８６】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロ
キシ−３−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメ
チルシリル］オキシ］フェノキシ］プロピル］アミノ］
エチルオキシ］フェニル］ベンゼンスルホンアミド 塩化メチレン２ｍＬに溶解した実施例２１７からのｔ−
ＢＯＣアミン２４８ｍｇ（０．６３２ｍｍｏｌ）の溶液
をトリフルオロ酢酸１ｍＬで０．５時間処理し、反応混
合物を真空濃縮して、その結果アミン（２５６ｍｇ，１
００％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ドライメタ
ノール５ｍＬに溶解したこのアミンの溶液に、ジイソプ
ロピルエチルアミン（９０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）
を、次いで実施例２からのエポキシド（７０ｍｇ，０．
２５ｍｍｏｌ，０．４当量）を加えた。反応物を窒素雰
囲気下で油浴中で一夜加熱還流し、次いで室温に冷却し
て、濃縮した。シリカゲル上での分取薄層クロマトグラ
フィー（溶離液１２：８８メタノール／塩化メチレン）
で精製して、所望の物質１１０ｍｇ（７７％）を白色固
体として得た： １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）δ７．６５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），
７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３８
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．８９（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝９Ｈｚ），６．７０（ｓ，４Ｈ），６．６９（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０５
（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．
０（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．１１
（ｓ，６Ｈ）。
【０３８７】実施例２１９
【０３８８】
【化１１２】
【０３８９】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロ
キシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］ア
ミノ］エトキシ］フェニル］ベンゼンスルホンアミド 実施例１２と同様の方法で、実施例２１８からのシリル
エーテルから表題化合物を調製した： 1Ｈ ＮＭＲ（２
００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４
３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
９Ｈｚ），６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．７
９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝９Ｈｚ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，２
Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．２０
（ｍ，４Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：Ｃ23Ｈ26Ｎ2 Ｏ6 Ｓに関し
て算出４５８；実測値 ４５９（Ｍ＋１）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/38 9454−4Ｃ 31/40 9454−4Ｃ 31/415 9454−4Ｃ 31/42 9454−4Ｃ 31/425 9454−4Ｃ 31/44 9454−4Ｃ 31/47 9454−4Ｃ 31/505 9454−4Ｃ 31/63 9454−4Ｃ 31/635 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 311/02 7419−4Ｈ 311/10 7419−4Ｈ 311/13 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 209/02 9284−4Ｃ 213/65 213/71 213/73 213/75 215/36 233/54 239/34 8615−4Ｃ 261/20 277/64 285/10 307/78 333/34 333/54 333/62 409/04 ２１３ (72)発明者 ロバート・ジエイ・マスビンク アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07310、ジヤージー・シテイ、リバー・ド ライブ・サウス・45、アパートメント・ナ ンバー・1908 (72)発明者 ヒユン・オー・オク アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08820、エデイソン、ローラ・アベニユ ー・48 (72)発明者 エマ・アール・パーミー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07030、ホボカン、フオース・ストリー ト・406、アパートメント・１ (72)発明者 アン・イー・ウイーバー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07076、スコツチ・プレインズ、ダンカ ン・ドライブ・1974

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式： 【化１】 （式中、ｎは０〜７であり；ｍは０又は１であり；ｒは
    ０〜３であり；Ａはフェニル、ナフチル、酸素、硫黄又
    は窒素から選択される１〜４個の異種原子を有する５又
    は６員複素環式環、Ｃ3 〜Ｃ8 シクロアルキル環と融合
    するベンゼン環、酸素、硫黄又は窒素から選択される１
    〜３個の異種原子を有する５又は６員複素環式環と融合
    するベンゼン環、あるいは酸素、硫黄又は窒素から選択
    される１〜３個の異種原子を有する５又は６員複素環式
    環と融合する酸素、硫黄又は窒素から選択される１〜３
    個の異種原子を有する５又は６員複素環式環であり；Ｒ
    1 はヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、
    ＮＲ8 Ｒ8 、ＳＲ8、トリフルオロメチル、Ｃ1 〜Ｃ6
    アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、Ｃ3 〜Ｃ8 シクロア
    ルキル、フェニル、ＳＯ2 Ｒ9 、ＮＨＣＯＲ9 、ＣＯＲ
    9 、ＮＲ8 ＳＯ2 Ｒ8 、ＮＲ8 ＣＯ2 Ｒ8 、又はヒドロ
    キシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ＮＲ8 Ｒ8 、Ｓ
    Ｒ8 、トリフルオロメチル、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、Ｃ
    3 〜Ｃ8 シクロアルキル、フェニル、ＮＲ8 ＣＯＲ9 、
    ＣＯＲ9 、ＳＯ2 Ｒ9 、ＮＲ8 ＳＯ2 Ｒ9 、ＮＲ8 ＣＯ
    2 Ｒ8 により置換されるＣ1 〜Ｃ6 アルキルであるか、
    あるいはＲ1 は酸素、硫黄又は窒素から選択される１〜
    ３個の異種原子を有する５又は６員複素環式環であり；
    Ｒ2 及びＲ3 は別々に水素、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、ある
    いは１〜３個のヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ又は
    ハロゲンにより置換されるＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；
    Ｘは−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −、−ＣＨ＝ＣＨ−
    又は−ＣＨ2 Ｏ−であり；Ｒ4 及びＲ5 は別々に水素、
    Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、ハロゲン、ＮＨＲ8 、ＯＲ8 、Ｓ
    Ｏ2 Ｒ9 又はＮＨＳＯ2 Ｒ9 であり；Ｒ6 は水素又はＣ
    1 〜Ｃ6 アルキルであり；Ｒ7 はＣ1 〜Ｃ6 アルキル、
    Ｃ3 〜Ｃ8 シクロアルキル又はＢ−（Ｒ1 ）n であり；
    Ｂはフェニル、ナフチル、酸素、硫黄又は窒素から選択
    される１〜４個の異種原子を有する５又は６員複素環式
    環、Ｃ3 〜Ｃ8 シクロアルキル環と融合するベンゼン
    環、酸素、硫黄又は窒素から選択される１〜３個の異種
    原子を有する５又は６員複素環式環と融合するベンゼン
    環、あるいは酸素、硫黄又は窒素から選択される１〜３
    個の異種原子を有する５又は６員複素環式環と融合する
    酸素、硫黄又は窒素から選択される１〜３個の異種原子
    を有する５又は６員複素環式環であり；Ｒ8 は水素、Ｃ
    1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ8 シクロアルキル、１〜３
    個のハロゲン、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル又はＣ1 〜Ｃ6 アル
    コキシにより任意に置換されるフェニル、あるいは１〜
    ３個のヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2 −Ｃ1
    〜Ｃ6 アルキル、Ｃ3 〜Ｃ8 シクロアルキル、Ｃ1 〜Ｃ
    6 アルコキシ、又は１〜３個のハロゲン、Ｃ1 〜Ｃ6 ア
    ルキル又はＣ1 〜Ｃ6 アルコキシにより任意に置換され
    るフェニルにより置換されるＣ1 〜Ｃ10アルキルであ
    り；Ｒ9 はＲ8 、ＮＨＲ8 又はＮＲ8 Ｒ8 である）を有
    する化合物。
  2. 【請求項２】 Ａ、Ｂ及びＲ1 の５及び６員複素環式環
    及び融合複素環式環が１個の酸素又は硫黄あるいは１〜
    ４個の窒素原子から別々に選択される１〜４個の異種原
    子を有する複素環式環である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａ及びＢが別々にフェニル、ナフチル、
    あるいは１個の酸素又は硫黄あるいは１〜４個の窒素原
    子から別々に選択される１〜４個の異種原子を有する５
    又は６員複素環式環又は融合複素環式環である請求項１
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａがフェニル、ナフチル、ピリジル、キ
    ノリニル、ピリミジニル、ピロリル、チエニル、イミダ
    ゾリル又はチアゾリルである請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｂがフェニル、ナフチル、キノリニル、
    チエニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベン
    ゾチアジアゾリル、インドリル、インドリニル、ベンゾ
    ジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチオフェニ
    ル、ベンゾフラニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチ
    アゾリル、テトラヒドロナフチル、、ジヒドロベンゾフ
    ラニル及びテトラヒドロキノリニルである請求項３記載
    の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ2 及びＲ3 が水素又はメチルであり；
    Ｘが−ＣＨ2 −であり；ｍが１であり；ｒが０〜２であ
    り；そしてＲ5 及びＲ6 が水素である請求項３記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】 Ａがフェニル、キノリニルあるいは１又
    は２個の窒素原子を有する６員複素環式環であり；Ｂが
    フェニル又はキノリニルであり；Ｒ1 がＮＨ2 、ヒドロ
    キシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェニ
    ル、ＮＲ8 ＣＯＲ9 、ＮＲ8 ＣＯ2 Ｒ8 、ヒドロキシに
    より任意に置換されるＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり；そし
    てｒが０又は２である請求項３記載の化合物。
  8. 【請求項８】 以下の：Ｎ−［４−［２−［［２−ヒド
    ロキシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］
    アミノ］エチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミ
    ド；Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−３−（４−
    ヒドロキシフェノキシ）プロピル］アミノ］エチル］フ
    ェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミド；Ｎ−
    ［４−［２−［［２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキ
    シフェノキシ）プロピル］アミノ］エチル］フェニル］
    −２−ナフタレンスルホンアミド；Ｎ−［４−［２−
    ［［２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェノキ
    シ）プロピル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（ベ
    ンゾ−２，１，３−チアジアゾール）スルホンアミド；
    Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−３−（４−ヒド
    ロキシフェノキシ）プロピル］アミノ］エチル］フェニ
    ル］−２−フェニルエタンスルホンアミド；Ｎ−［４−
    ［２−［［３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒド
    ロキシプロピル］アミノ］エチル］フェニル］−４−ベ
    ンゼンスルホンアミド；Ｎ−［４−［２−［［３−
    ［（２−アミノ−５−ピリジニル）オキシ］−２−ヒド
    ロキシプロピル］アミノ］エチル］フェニル］−２−ナ
    フタレンスルホンアミド；Ｎ−［４−［２−［［２−ヒ
    ドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピ
    ル］アミノ］エチル］フェニル］−３−キノリンスルホ
    ンアミド；Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−３−
    （４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］アミノ］エチ
    ル］フェニル］−４−［（５−メトキシカルボニル）ペ
    ンタノイルアミノ］ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−［４
    −［２−［［２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
    ェノキシ）プロピル］アミノ］エチル］フェニル］−４
    −［（５−ヒドロキシカルボニル）ペンタノイルアミ
    ノ］ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−［４−［２−［［２
    −ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロ
    ピル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（ヘキシルア
    ミノカルボニルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−
    ［４−［２−［（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロ
    ピル）アミノ］エチル］フェニル］−４−クロロベンゼ
    ンスルホンアミド；Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキ
    シ−３−（３−シアノフェノキシ）プロピル］アミノ］
    エチル］フェニル］−３−キノリンスルホンアミド；Ｎ
    −［４−［２−［［３−（４−アミノ−３−シアノフェ
    ノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］エチル］
    フェニル］−３−キノリンスルホンアミド；Ｎ−［４−
    ［２−［［２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシメ
    チル）フェノキシ］プロピル］アミノ］エチル］フェニ
    ル］−３−キノリンスルホンアミド；Ｎ−［４−［２−
    ［［２−ヒドロキシ−３−（３−ピリジルオキシ）プロ
    ピル］アミノ］エチル］フェニル］−３−キノリンスル
    ホンアミド；Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−３
    −（３−ピリジルオキシ）プロピル］アミノ］エチル］
    フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミド；Ｎ−
    ［４−［２−［［３−［（２−アミノ−５−ピリジニ
    ル）オキシ］−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］エチ
    ル］フェニル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンア
    ミドである請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 構造式： 【化２】 （式中、ｎ、ｍ、ｒ、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ
    5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＸは請求項１と同様である）を有す
    る請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 次式： 【化３】 を有する化合物を次式： 【化４】 を有する化合物（式中、ｎ、ｍ、ｒ、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 、
    Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6、Ｒ7 及びＸは請求項１と同様
    である）で処理することを包含する請求項１記載の化合
    物の製造方法。
  11. 【請求項１１】 不活性担体及び有効量の請求項１記載
    の化合物を含有する、糖尿病又は肥満の治療のための、
    トリグリセリド又はコレステロールレベルを低下させあ
    るいは高密度リポタンパク質レベルを上げるための、あ
    るいは腸運動性を低減するための、あるいは神経原性炎
    症を低減するための、あるいは鬱病を治療するための、
    あるいは胃腸疾患を治療するための組成物。
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