JP2001526281A - ベータ−３アドレナリンレセプターアゴニストとして有用な新規なスルホンアミド置換クロマン誘導体 - Google Patents

ベータ−３アドレナリンレセプターアゴニストとして有用な新規なスルホンアミド置換クロマン誘導体

Info

Publication number
JP2001526281A
JP2001526281A JP2000525412A JP2000525412A JP2001526281A JP 2001526281 A JP2001526281 A JP 2001526281A JP 2000525412 A JP2000525412 A JP 2000525412A JP 2000525412 A JP2000525412 A JP 2000525412A JP 2001526281 A JP2001526281 A JP 2001526281A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
alkyl
optionally substituted
oxo
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2000525412A
Other languages
English (en)
Inventor
ラドウシユール，ゲタン・エイチ
コンネル，リチヤード・デイ
バリザ，ジエレミー
キヤンベル，アン−マリー
リーズ，テイモシー・ジー
クツク，ジエイムズ・エイチ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Corp
Original Assignee
Bayer Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Corp filed Critical Bayer Corp
Publication of JP2001526281A publication Critical patent/JP2001526281A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ベータ−３レセプターが媒介する症状の処置に有用な新規なスルホンアミド置換クロマン誘導体に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は新規クマロン化合物、それらを製造するために有用な中間体、そのよ
うな化合物を含む医薬組成物、およびそのような組成物を用いてベータ３アドレ
ナリンレセプターが媒介する症状を選択的に処置する方法に関する。 発明の背景 アドレナリンレセプター、すなわちアドレナリン作用性レセプターは、交感神
経性の節後アドレナリン作用性繊維により刺激される効果器上にある部位であり
、そしてアルファ−アドレナリン作用性およびベータ−アドレナリン作用性レセ
プターに分類される。アルファ−アドレナリン作用性レセプターはノルエピネフ
リンに、ならびにフェノキシベンズアミンおよびフェントラミンのような遮断剤
に反応し、一方ベータ−アドレナリン作用性レセプターはエピネフリンに、およ
びプロプラノロールのような遮断剤に反応する。
【０００２】 ベータ−アドレナリン作用性レセプターはベータ−１、ベータ−２およびベー
タ−３アドレナリンレセプターのサブクラスに分類される。ベータ−１の刺激は
心刺激（cardiostimulation）を引き起こし、一方ベータ−２の刺激は気管支拡 張および血管拡張を引き起こす。
【０００３】 ベータ−３レセプターは白色および褐色脂肪細胞の両方の細胞表面に見いださ
れ、ここでそれらの刺激は脂肪溶解およびエネルギー消費の両方を促進する。ベ
ータ−３アドレナリンレセプターに選択的なアゴニストは、哺乳動物の高血糖症
（糖尿病）および肥満症の治療に、ならびに胃腸障害および神経性の炎症の処置
に有用であることが知られている（米国特許第5,561,142号明細書）。さらにそ れらは哺乳動物においてトリグリセリドおよびコレステロールレベルを下げ、そ
して高密度リポ蛋白レベルを上げることが知られている（米国特許第5,451,677 号明細書）。したがってそれらは高トリグリセリド血症、高コレステロール血症
のような症状の処置に、そして高密度リポ蛋白レベルを下げ、ならびにアテロー
ム硬化性および心臓血管の障害および関連する症状の処置に有用である。
【０００４】 そのような慢性疾患を、ベータ−３アドレナリンレセプターに選択的なアゴニ
ストを用いて処置することは、ベータ−１またはベータ−２レセプターの刺激に
より引き起こされる心拍の上昇（ベータ−１）および筋肉の振せん（ベータ−２
）のような望ましくない副作用の可能性を下げる。今ここである種の新規クマロ
ン誘導体が選択的なベータ−３アゴニストとして効果的であり、そしてベータ−
３が媒介する症状の処置に有用であることが分かった。
【０００５】 発明の記載 本発明は特に式I：
【０００６】
【化７】
【０００７】 式中、 Ｒは、水素、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ10 アルキル、シアノ、ニトロ、NR1R1、SR1、OR1、SO2R2、OCOR2、NR1COR2、COR2、
NR1SO2R2、NR1CO2R1、ピロール、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、NR1R 1 、SR1、トリフルオロメチル、OR1、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、NR1CO
R2、COR2、SO2R2、OCOR2、NR1SO2R2またはNR1CO2R1により場合によって置換され
てもよいAr2であり； Ｒ1は、水素；ヒドロキシ、ハロゲン、CO2H、CO2Ｃ1−Ｃ10アルキル、SO2Ｃ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシから選択される１〜４個の置換基により 場合によって置換されてもよいＣ1−Ｃ10アルキル：あるいは各々がハロゲン、 ニトロ、オキソ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシおよびＣ1−Ｃ10ア ルキルチオから選択される１〜４個の置換基により場合によって置換されてもよ
いＣ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり； Ｒ2は、Ｒ1またはNR1R1であり； Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたは
【０００８】
【化８】
【０００９】 であり； Ａｒ1は、Ａｒ1-O-CH2、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１〜
４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員の複素環式環であり、各々の部分はＯ、
ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員の複素環式環に
場合によって融合されてもよく、融合した複素環式環は場合によってフェニル環
に融合するか、またはオキソにより置換されてもよく； ｍは、１、２または３であり； (CH2)mは、場合によってC-O-(CH2)mに置き換えられてもよく； Ｘは、SO2-ピペリジニル、NR3--SO2またはSO2−NR3であり； ｎは０、１、２、３または４であり； Ａｒ2は、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ 原子を含む５もしくは６員の複素環式環であり、各々の部分はハロゲン、Ｃ1− Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシおよびORで場合によって置換されてもよく 、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員の
複素環式環に融合されてもよく、融合した複素環式環はフェニル環に場合によっ
て融合するか、またはオキソにより場合によって置換さてもよく； Ｙは、Ｏ-Ｙ、NR1、NR1CO、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＯ、ＳおよびＮか ら選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員の複素環式環であり、
各々が場合によってオキソにより置換されてもよく； ｐは、０または１であり； Ｒ4は、水素、Ｒ1、Ｒ2、オキソ、Ｃ1−Ｃ10ヘテロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アル キル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルであり、各々は各環構造がハロおよびＣ1−Ｃ10ア
ルキルで場合によって置換されてもよいＣ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ナ
フチル、ベンゾフラン、カルバゾール、ジベンゾチオフランまたはＯ、Ｓおよび
Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員の複素環式環によ
り場合によって置換されてもよい、 のクマロン化合物、およびそれらの医薬的に許容できる塩およびエステルに関す
る。
【００１０】 上記に明らかにした用語は、明細書を通じて以下の意味を有する： Ｃ1−Ｃ10アルキルとは、１から約１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分 枝鎖アルキル基を意味し、そしてメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、
n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ならびにビニル、アリル、 プロピニル、ブテニル、ブタジエニル、イソプロペニル等のような基を含む。
【００１１】 Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルとは、約１から約１０個の炭素原子を有する直鎖もし くは分枝鎖アルキル基で、アルキル基が１個以上のハロゲン原子で置換されてい
ることを意味し、そしてトリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオ
ロエチル、フルオロメチル、6-クロロヘキシル等のような基を含む。
【００１２】 用語Ｃ1−Ｃ10アルコキシとは、１から約１０個の炭素原子を有する直鎖もし くは分枝鎖アルコキシ基を意味し、そしてメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、
イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等 のような基を含む。
【００１３】 Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルとは、３から約８個の炭素原子の飽和モノ環式アルキ
ル基を意味し、そしてシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のよ
うな基を含む。
【００１４】 Ｃ1−Ｃ10アルキルチオとは、ＣおよびＳから選択される１から約１０個の原 子を有し、そして１個以上のＳ原子を含有する直鎖もしくは分枝鎖チオアルキル
基を意味し、そしてチオメチル、チオエチル、2-チオプロピル、2,4-ジチオヘキ
シル、8-メチル-2,4-ジチアエタン等のような基を含む。
【００１５】 ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００１６】 Ａｒ1のフェニル、Ａｒ2、ＹおよびＲ4に場合により融合されてもよい、１〜 ４個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロ環式環に場合によっては融合されても
よいフェニルまたはＯ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を持つ
５もしくは６員の複素環式環は、ピリジル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリ
ル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリ
ル、ベンゾチアジアゾリル、インドリル、インドリニル、ベンゾジオキソリル、
ベンゾジオキサニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサジニル、ベンズイソキサ
ゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、
テトラヒドロキノリニル、フルロピリジン、チエノピリジン、2-テトラゾロ-[1,
5a]ピリジン-6-イル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、ジベンゾチオフラニル等
を含む。
【００１７】 Ｃ1−Ｃ10ヘテロアルキルとは、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から約 １０個の原子を有し、そして少なくとも１個のヘテロ原子を含む直鎖もしくは分
枝鎖ヘテロアルキル基を意味し、そしてエーテル、アミン、スルフィド等のよう
な基を含む。
【００１８】 任意の部分が置換されると記載される時、その部分について任意の利用可能な
位置に配置することができる１以上の示した置換基を有することができる。任意
の部分について２以上の置換基が存在する時、各々の用語は各存在に関して互い
に独立して定義されるべきである。例えば、NR1R1はNH2、NHCH3、N(CH3)CH2CH2C
H3等を表すことができる。
【００１９】 Ｘ部分から始まる側鎖は、クロマン部分のフェニル部分上の任意の利用可能な
位置でクロマン部分に結合することができる。
【００２０】 本発明の化合物の説明的な例は、以下の式１の化合物を含む： 2-[(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6-ス
ルホン酸{4-[4-(2-シクロブチル-エチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-テトラゾリ-1
-イル]-フェニル}-アミド 2-[(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6-ス
ルホン酸{4-[4-(2-シクロペエチル-エチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-テトラゾリ
-1-イル]-フェニル}-アミド 2-[(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6-ス
ルホン酸{4-[4-(2-シクロヘキシル-エチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-テトラゾリ
-1-イル]-フェニル}-アミド 2-[(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6-ス
ルホン酸{4-[4-(3-シクロブチル-プロピル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-テトラゾリ
-1-イル]-フェニル}-アミド 2-[(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6-ス
ルホン酸{4-[4-(3-シクロペンチル-プロピル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-テトラゾ
リ-1-イル]-フェニル}-アミド 2-[(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6-ス
ルホン酸{4-[4-(3-シクロヘキシル-プロピル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-テトラゾ
リ-1-イル]-フェニル}-アミド 2-[(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6-ス
ルホン酸{4-[4-(4-シクロブチル-ブチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-テトラゾリ-1
-イル]-フェニル}-アミド 2-[(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6-ス
ルホン酸{4-[4-(4-シクロペンチル-ブチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-テトラゾリ
-1-イル]-フェニル}-アミド 2-[(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6-ス
ルホン酸{4-[4-(4-シクロヘキシル-ブチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-テトラゾリ
-1-イル]-フェニル}-アミド N-{2-[(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6
-イル}-4-[4-(2-シクロブチル-エチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-テトラゾリ-1- イル]-ベンゼンスルホンアミド N-{2-[(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6
-イル}-4-[4-(2-シクロペンチル-エチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-テトラゾリ-1
-イル]-ベンゼンスルホンアミド N-{2-[(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6
-イル}-4-[4-(2-シクロヘキシル-エチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-テトラゾリ-1
-イル]-ベンゼンスルホンアミド N-{2-[(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6
-イル}-4-[4-(3-シクロブチル-プロピル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-テトラゾリ-1
-イル]-ベンゼンスルホンアミド N-{2-[(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6
-イル}-4-[4-(3-シクロペンチル-プロピル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-テトラゾリ
-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド N-{2-[(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6
-イル}-4-[4-(3-シクロヘキシル-プロピル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-テトラゾリ
-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド N-{2-[(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6
-イル}-4-[4-(4-シクロブチル-ブチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-テトラゾリ-1- イル]-ベンゼンスルホンアミド N-{2-[(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6
-イル}-4-[4-(4-シクロペンチル-ブチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-テトラゾリ-1
-イル]-ベンゼンスルホンアミド N-{2-[(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6
-イル}-4-[4-(4-シクロヘキシル-ブチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-テトラゾリ-1
-イル]-ベンゼンスルホンアミド 2-{[2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}-ク
ロマン-6-スルホン酸{4-[4-(2-シクロブチル-エチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ- テトラゾリ-1-イル]-フェニル}-アミド 2-{[2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}-ク
ロマン-6-スルホン酸{4-[4-(2-シクロペンチル-エチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ
-テトラゾリ-1-イル]-フェニル}-アミド 2-{[2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}-ク
ロマン-6-スルホン酸{4-[4-(2-シクロヘキシル-エチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ
-テトラゾリ-1-イル]-フェニル}-アミド 2-{[2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}-ク
ロマン-6-スルホン酸{4-[4-(3-シクロブチル-プロピル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ
-テトラゾリ-1-イル]-フェニル}-アミド 2-{[2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}-ク
ロマン-6-スルホン酸{4-[4-(3-シクロペンチル-プロピル)-5-オキソ-4,5-ジヒド
ロ-テトラゾリ-1-イル]-フェニル}-アミド 2-{[2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}-ク
ロマン-6-スルホン酸{4-[4-(3-シクロヘキシル-プロピル)-5-オキソ-4,5-ジヒド
ロ-テトラゾリ-1-イル]-フェニル}-アミド 2-{[2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}-ク
ロマン-6-スルホン酸{4-[4-(4-シクロブチル-ブチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ- テトラゾリ-1-イル]-フェニル}-アミド 2-{[2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}-ク
ロマン-6-スルホン酸{4-[4-(4-シクロペンチル-ブチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ
-テトラゾリ-1-イル]-フェニル}-アミド 2-{[2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}-ク
ロマン-6-スルホン酸{4-[4-(4-シクロヘキシル-ブチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ
-テトラゾリ-1-イル]-フェニル}-アミド N-(2-{[2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}
-クロマン-6-イル)-4-[4-(2-シクロブチル-エチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-テ トラゾリ-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド N-(2-{[2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}
-クロマン-6-イル)-4-[4-(2-シクロペンチル-エチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ- テトラゾリ-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド N-(2-{[2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}
-クロマン-6-イル)-4-[4-(2-シクロヘキシル-エチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ- テトラゾリ-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド N-(2-{[2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}
-クロマン-6-イル)-4-[4-(3-シクロブチル-プロピル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ- テトラゾリ-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド N-(2-{[2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}
-クロマン-6-イル)-4-[4-(3-シクロペンチル-プロピル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ
-テトラゾリ-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド N-(2-{[2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}
-クロマン-6-イル)-4-[4-(3-シクロヘキシル-プロピル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ
-テトラゾリ-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド N-(2-{[2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}
-クロマン-6-イル)-4-[4-(4-シクロブチル-ブチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-テ トラゾリ-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド N-(2-{[2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}
-クロマン-6-イル)-4-[4-(4-シクロペンチル-ブチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ- テトラゾリ-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド N-(2-{[2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}
-クロマン-6-イル)-4-[4-(4-シクロヘキシル-ブチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ- テトラゾリ-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド 2-[(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6-ス
ルホン酸{4-[4-(2-シクロブチル-エチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾリ-1
-イル]-フェニル}-アミド 2-[(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6-ス
ルホン酸{4-[4-(2-シクロペンチル-エチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾリ
-1-イル]-フェニル}-アミド 2-[(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6-ス
ルホン酸{4-[4-(2-シクロヘキシル-エチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾリ
-1-イル]-フェニル}-アミド 2-[(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6-ス
ルホン酸{4-[4-(3-シクロブチル-プロピル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾリ
-1-イル]-フェニル}-アミド 2-[(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6-ス
ルホン酸{4-[4-(3-シクロペンチル-プロピル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ
リ-1-イル]-フェニル}-アミド 2-[(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6-ス
ルホン酸{4-[4-(3-シクロヘキシル-プロピル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ
リ-1-イル]-フェニル}-アミド 2-[(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6-ス
ルホン酸{4-[4-(4-シクロブチル-ブチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾリ-1
-イル]-フェニル}-アミド 2-[(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6-ス
ルホン酸{4-[4-(4-シクロペンチル-ブチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾリ
-1-イル]-フェニル}-アミド 2-[(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6-ス
ルホン酸{4-[4-(4-シクロヘキシル-ブチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾリ
-1-イル]-フェニル}-アミド N-{2-[(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6
-イル}-4-[4-(2-シクロブチル-エチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾリ-1- イル]-ベンゼンスルホンアミド N-{2-[(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6
-イル}-4-[4-(2-シクロペンチル-エチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾリ-1
-イル]-ベンゼンスルホンアミド N-{2-[(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6
-イル}-4-[4-(2-シクロヘキシル-エチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾリ-1
-イル]-ベンゼンスルホンアミド N-{2-[(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6
-イル}-4-[4-(3-シクロブチル-プロピル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾリ-1
-イル]-ベンゼンスルホンアミド N-{2-[(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6
-イル}-4-[4-(3-シクロペンチル-プロピル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾリ
-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド N-{2-[(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6
-イル}-4-[4-(3-シクロヘキシル-プロピル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾリ
-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド N-{2-[(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6
-イル}-4-[4-(4-シクロブチル-ブチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾリ-1- イル]-ベンゼンスルホンアミド N-{2-[(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6
-イル}-4-[4-(4-シクロペンチル-ブチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾリ-1
-イル]-ベンゼンスルホンアミド N-{2-[(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6
-イル}-4-[4-(4-シクロヘキシル-ブチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾリ-1
-イル]-ベンゼンスルホンアミド 2-{[2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}-ク
ロマン-6-スルホン酸{4-[4-(2-シクロブチル-エチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ- イミダゾリ-1-イル]-フェニル}アミド 2-{[2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}-ク
ロマン-6-スルホン酸{4-[4-(2-シクロペンチル-エチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ
-イミダゾリ-1-イル]-フェニル}アミド 2-{[2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}-ク
ロマン-6-スルホン酸{4-[4-(2-シクロヘキシル-エチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ
-イミダゾリ-1-イル]-フェニル}アミド 2-{[2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}-ク
ロマン-6-スルホン酸{4-[4-(3-シクロブチル-プロピル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ
-イミダゾリ-1-イル]-フェニル}アミド 2-{[2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}-ク
ロマン-6-スルホン酸{4-[4-(3-シクロペンチル-プロピル)-2-オキソ-2,3-ジヒド
ロ-イミダゾリ-1-イル]-フェニル}アミド 2-{[2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}-ク
ロマン-6-スルホン酸{4-[4-(3-シクロヘキシル-プロピル)-2-オキソ-2,3-ジヒド
ロ-イミダゾリ-1-イル]-フェニル}アミド 2-{[2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}-ク
ロマン-6-スルホン酸{4-[4-(4-シクロブチル-ブチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ- イミダゾリ-1-イル]-フェニル}アミド 2-{[2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}-ク
ロマン-6-スルホン酸{4-[4-(4-シクロペンチル-ブチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ
-イミダゾリ-1-イル]-フェニル}アミド 2-{[2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}-ク
ロマン-6-スルホン酸{4-[4-(4-シクロヘキシル-ブチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ
-イミダゾリ-1-イル]-フェニル}アミド N-(2-{[2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}
-クロマン-6-イル)-4-[4-(2-シクロブチル-エチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イ ミダゾリ-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド N-(2-{[2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}
-クロマン-6-イル)-4-[4-(2-シクロペンチル-エチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ- イミダゾリ-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド N-(2-{[2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}
-クロマン-6-イル)-4-[4-(2-シクロヘキシル-エチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ- イミダゾリ-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド N-(2-{[2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}
-クロマン-6-イル)-4-[4-(3-シクロブチル-プロピル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ- イミダゾリ-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド N-(2-{[2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}
-クロマン-6-イル)-4-[4-(3-シクロペンチル-プロピル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ
-イミダゾリ-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド N-(2-{[2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}
-クロマン-6-イル)-4-[4-(3-シクロヘキシル-プロピル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ
-イミダゾリ-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド N-(2-{[2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}
-クロマン-6-イル)-4-[4-(4-シクロブチル-ブチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イ ミダゾリ-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド N-(2-{[2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}
-クロマン-6-イル)-4-[4-(4-シクロペンチル-ブチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ- イミダゾリ-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド N-(2-{[2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}
-クロマン-6-イル)-4-[4-(4-シクロヘキシル-ブチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ- イミダゾリ-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド [(2-{[(2-ヒドロキシ-2-(3-ピリジル)エチル)アミノ]メチル}クロマン-6-イル
)スルホニル]インダン-2-イルアミン {[2-({[2-(4-アミノフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}メチル)クロマン-
6-イル]スルホニル}[4-(5-フェニル(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル)フェニ
ル]アミン {[2-({[2-(6-アミノ(3-ピリジル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}メチ
ル)クロマン-6-イル]スルホニル}ベンゾ[c]1,2,5-チアジアゾリ-4-イル]アミン {[2-({[2-ヒドロキシ-2-(4-メチルフェニル)エチル]アミノ}メチル)クロマン-
6-イル]スルホニル}[6-(フェニルアミノ)ベンゾチアジアゾリ-2-イル]アミン {[2-({[2-(4-アミノフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}メチル)クロマン-
6-イル]スルホニル}4-ピロロ[2,3-b]ピリジニルフェニル)アミン [(2-{[(2-ヒドロキシ-2-(3-ピリジル)エチル)アミノ]メチル}クロマン-6-イル
)スルホニル][4-(5-メチル(7a-ヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7- イルオキシ)フェニル]アミン {[2-({[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}メチル)クロマン-
6-イル]スルホニル}(4-プリン-9-イルフェニル)アミン {[2-({[2-ヒドロキシ-2-(2-メチルフェニル)エチル]アミノ}メチル)クロマン-
6-イル]スルホニル}[4-(2-(3-ピリジル)ピペリジル)フェニル)アミン {[2-({[2-(4-アミノフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}メチル)クロマン-
6-イル]スルホニル}ピリミジン-2-イルアミン [2-{[(2-ヒドロキシ-2-(3-ピリジル)エチル)アミノ]メチル}クロマン-6-イル)
スルホニル]{4-[(1-メチル-2-フェノキシエチル)アミノ]フェニル}アミン {[2-({[2-(6-アミノ(3-ピリジル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}メチル)クロマ
ン-6-イルスルホニル}ジメチルアミン [(2-{[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]メチル}クロマン-6-イルスル
ホニル][4-(フェニルアミノ)フェニル]アミン {[2-({[2-(4-アミノフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}メチル)クロマン-
6-イル]スルホニル}ナフチルアミン [(2-{[(2-ヒドロキシ-2-(3-ピリジル)エチル)アミノ]メチル}クロマン-6-イル
スルホニル](2-メチルベンゾチアゾリ-5-イル)アミン {[2-({[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}メチル)クロマン-
6-イル]スルホニル}(4-(4-ピリジルチオ)フェニル)アミン {[2-({[2-ヒドロキシ-2-(4-メチルフェニル)エチル]アミノ}メチル)クロマン-
6-イル]スルホニル}(4-モルホリン-4-イルフェニル)アミン (2-{[(2-ヒドロキシ-2-(3-ピリジル)エチル)アミノ]メチル}クロマン-6-イル)
(ナフチルスルホニル)アミン {[2-({[2-(4-アミノフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}メチル)クロマン-
6-イル]スルホニル}ブチルアミン [(2-{[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]メチル}クロマン-6-イル)ス ルホニル]-3-キノリルアミン 1-(3-{[(2-{[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]メチル}クロマン-6-イ
ル)スルホニル]アミノ}フェニル)-4-プロピル-1,2,3,4-テトラゾリン-5-オン {[(2-{[(2-(6-アミノ(3-ピリジル))-2-ヒドロキシエチル]アミノ}メチル}クロ
マン-6-イル]スルホニル}(4-シクロヘキシルフェニル)アミン (4-ブトキシフェニル)[(2-{[(2-ヒドロキシ-2-(3-ピリジル)エチル)アミノ]メ
チル}クロマン-6-イル]スルホニル]アミン {[2-({[2-(4-アミノフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}メチル)クロマン-
6-イル]スルホニル}(フェニルエチル)アミン 2-{[(2-ヒドロキシ-2-(3-ピリジル)エチル)アミノ]メチル}-6-{[4-ベンジルピ
ペリジル]スルホニル}クロマン [(2-{[(2-ヒドロキシ-2-(3-ピリジル)エチル)アミノ]メチル}クロマン-6-イル
)スルホニル](1-メチルピロリ-2-イル)アミン [(2-{[(2-ヒドロキシ-2-(3-ピリジル)エチル)アミノ]メチル}クロマン-6-イル
)スルホニル]{4-[(5-ニトロ(1,3-チアゾリ-2-イル)アミノ]フェニル}アミン [(2-{[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]メチル}クロマン-6-イル)ス ルホニル](4-メチル(1,3-チアゾリ-2-イル)アミン {[2-({[2-(4-アミノフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}メチル)クロマン-
6-イル]スルホニル}(3-メチルイソキサゾリ-5-イル)アミン {[2-({[2-(4-エチルフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}メチル)クロマン-
6-イル]スルホニル}[4-(1-メチル(1,2,3,4-テトラアゾリ-5-イルチオ)フェニル]
アミン [(2-{[(2-ヒドロキシ-2-(3-ピリジル)エチル)アミノ]メチル}クロマン-6-イル
]スルホニル][4-(5-フェニル(1,2,3,4-テトラアゾリル)フェニル]アミン {[2-({[(2-(6-アミノ(3-ピリジル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}メチル)クロ マン-6-イル]スルホニル}[4-(1,3,4-チアジアゾリ-2-イルアミノ)フェニル]アミ
ン [(2-{[(2-ヒドロキシ-2-(3-ピリジル)エチル)アミノ]メチル}クロマン-6-イル
)スルホニル]{4-[(5-ニトロ(1,3-チアゾリ-2-イル)アミノ]フェニル}アミン [(2-{[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]メチル}クロマン-6-イル)ス ルホニル](4-メチル(1,3-チアゾリ-2-イル)アミン {[2-({[2-(4-アミノフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}メチル)クロマン-
6-イル]スルホニル}(3-メチルイソキサゾリ-5-イル)アミン {[2-({[2-(4-エチルフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}メチル)クロマン-
6-イル]スルホニル}[4-(1-メチル(1,2,3,4-テトラアゾリ-5-イルチオ)フェニル]
アミン [(2-{[(2-ヒドロキシ-2-(3-ピリジル)エチル)アミノ]メチル}クロマン-6-イル
)スルホニル][4-(5-フェニル(1,2,3,4-テトラアゾリル)フェニル]アミン {[2-({[(2-(6-アミノ(3-ピリジル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}メチル)クロ マン-6-イル]スルホニル}[4-(1,3,4-チアジアゾリ-2-イルアミノ)フェニル]アミ
ン {[2-({[(2-(6-アミノ(3-ピリジル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}メチル)クロ マン-6-イル]スルホニル}[6-(プロピルアミノ)ベンゾチアゾリ-2-イル]アミン ほとんどの治療に効果的な化合物にあてはまるように、特に効果的である特定
のサブクラスおよび特定の種が他に優り好適である。この場合、好適である式I の化合物は、Ａｒ1がピリジンであり、そしてＲが水素またはアミンであり；Ｘ はNHSO2またはSO2NHのいずれかであり；Ａｒ2はフェニルであり；Ｙは５員の含 窒素複素環であり；そしてＲ4はＣ3−Ｃ8シクロアルキル、最も好ましくはシク ロペンチルで置換されたＣ2−Ｃ4アルキルである。
【００２１】 Iの化合物に代表的な塩は、例えば無機または有機酸もしくは塩基から形成さ れる通例の非毒性塩および第４級アンモニウム塩を含む。例えばそのような酸付
加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギ
ン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、
樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩
、ジクルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコ
ヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミスルフェート、ヘプタン酸塩、ヘキサン
酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、2-ヒドロキシエタンスルホネート、
イタコン酸塩、硝酸塩、蓚酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェ
ニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩
、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエスルホン酸塩およびウン
デカン酸塩を含む。
【００２２】 塩基塩には、カリウムおよびナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウ
ムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、およびジシクロヘキシル
アミン塩およびN-メチル-D-グルカミンのような有機塩基とのアンモニウム塩を 含む。さらに塩基性窒素を含有する基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチ
ルクロライド、ブロミドおよびヨージドのような低級アルキルハライド；ジメチ
ル、ジエチルおよびジブチルスルフェートのようなジアルキルスルフェート；お
よびジアミルスルフェート、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル クロライド、ブロミドおよびヨージドのような長鎖ハライド、ベンジルおよびフ
ェニルエチルブロミドのようなアラルキルハライドおよびその他のような試薬を
用いて四級化することができる。
【００２３】 本発明のエステルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチルまたはフェニルエステルのようなアルキルエステルのような非毒性の医
薬的に許容できるエステルである。フェニル-Ｃ1−Ｃ5アルキルのようなさらな るエステルを使用してもよい。式Iの化合物は、適当な無水物、カルボン酸また は酸クロライドを式Iの化合物のアルコール基と反応させることを含め、様々な 常法によりエステル化することができる。適当な無水物を、1,8-ビス[ジメチル アミノ]ナフタレンまたはN,N-ジメチルアミノピリジンのようなアシル化試薬の 存在下でアルコールと反応させる。適当なカルボン酸を、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、1-[3-ジメチルアミノプロピル]-3-エチルカルボジイミドのような 脱水剤または水を除去することにより反応を進めるために使用する他の水溶性の
脱水剤、そして場合によりアシル化触媒の存在下でアルコールと反応させること
ができる。エステル化は適当なカルボン酸を使用して、無水トリフルオロ酢酸そ
して場合によりピリジンの存在下で、あるいはピリジンを含むN,N-カルボジイミ
ダゾールの存在下でも反応させることができる。酸クロライドとアルコールとの
反応は、4-DMAPのようなアシル化触媒を用いて行う。
【００２４】 式Iの化合物上の感受性または反応性基は、エステルを形成するための上記の 任意の方法中で保護される必要があり、当該技術分野で周知な方法により保護基
を加え、そして除去することができる。
【００２５】 当業者はどのようにこのような方法ならびにアルコールのエステル化の他の方
法を成功裏に行うかを容易に知るだろう。
【００２６】 本発明の化合物は、不斉中心の性質により、または限定された回転のいずれか
により異性体の状態で存在してもよい。分離されている、純粋な、部分的に純粋
な、またはラセミ混合物のいずれでも本発明の化合物のすべての異性体は、本発
明の範囲に包含される。Ａｒ1側鎖のヒドロキシ成分がＲ配置である式Iの化合物
（描いた面上）が好適である。該異性体の精製および異性体混合物の分離は、当
該技術分野で既知の標準的方法により行うことができる。
【００２７】 本発明の化合物の製造に使用する特定の方法は、所望する具体的な化合物に依
存する。具体的なＡｒ、Ｘ、ＹおよびＲ4部分ならびに種々の部分上の具体的な 置換基の選択のようなすべての因子が、本発明の具体的化合物の製造を続ける経
路中ですべての役割を果たす。このような因子は当業者により容易に認識される
。
【００２８】 本発明の式Iの化合物は、以下の反応スキームに示すように製造することがで きる。
【００２９】 一般に、本発明の化合物は当該技術分野で既知な標準的技法により、そしてそ
れらに準じた方法により製造することができる。式Iの化合物は一般に反応スキ ーム１に従い合成することができ、ここで適当なエポキシド１が適当なアミン２ にカップリングされる。この反応は典型的には、ジメチルスルフォキシド、ジメ
チルホルムアミド、アセトニトリルのような非プロトン性溶媒中で、またはエタ
ノール、イソプロパノールまたはプロパノールのようなアルコール中で約−10℃
から還流温度で行う。
【００３０】
【化９】
【００３１】 当業者は保護基の使用が特定の置換基を含む化合物の合成に必要てあることを
認識するかもしれない。適当な保護基およびそのような基の適当な除去法は、有
機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis)、第２版、T
.W.Greene、ジョン ウィリー アンド サンズ（John Wiley and Sons)、ニューヨ
ーク、1991に見いだすことができる。例えば反応スキーム１に従い化合物を製造
した後、例えばフラッシュクロマトグラフィーにより最終生成物の精製を可能に
するためには、式Iの化合物（式中、Ｒ3は例えばＨである）を、例えばジ-tert-
ブチルジカルボネートのような試薬を用いた処理あるいは当該技術分野で既知の
他の手段により、例えばカルバメイト誘導体として選択的に保護することができ
る。精製後、カルバメイト基は塩酸またはトリフルオロ酢酸のような酸を用いて
、当該技術分野で既知の手段により容易に除去することができる。
【００３２】 反応スキーム１のエポキシド１は市販されているか、または当業者には既知の
技術文献中に記載された多くの手順の１つに従い製造することができる。エポキ
シド１の代表的合成は、反応スキーム２に概説する。アリールケトン３は、N-ク
ロロスクシンイミド(NCS)のような試薬を用いて、酢酸／塩酸混合物（HCl)のよ うなプロトン性溶媒中でハロゲン化し、クロロアセチル４を得ることができる。
メタノール(MeOH)のような極性溶媒中でホウ水素化ナトリウム（NaBH4)のような
還元剤による４の処理で対応するアルコール５を得る。エポキシド１ａは、アセ
トンのような溶媒中でアルコール５を炭酸カリウム（K2CO3)のような塩基を用い
て処理することにより得ることができる。
【００３３】 この特定の合成において、化合物５および１ａは両方ともラセミ体であり、そ
して各化合物の純粋な鏡像異性体は、キラルクロマトグラフィーにより得ること
ができる。当業者はハロケトン４の非対称的還元により鏡像異性体的に濃縮され
た（Ｒ）または（Ｓ）エポキシド１ａを生成することができる数種の方法を想定
することができる。非対称的還元は、限定するわけではないが(−)または(＋)-D
IP-Clおよび(Ｒ)または（Ｓ)-アルパイン ボランのようなキラル還元剤を使用し
て行うことができる。
【００３４】
【化１０】
【００３５】 Ａｒ1が４個の窒素原子を含有する５員の複素環式環に融合したピリジンであ るエポキシド１（１ｂ）の別の合成は、反応スキーム３に概説する。塩化3-アセ
チル-ピリジン７は、アシルクロライド６を、ジメチルマロネート、塩化マグネ シウムのような試薬およびトリエチルアミンのような塩基を用いて処理（CH(CO2 Me)2、Et3N、MgCl2))することから得ることができる。中間体はジメチルスルフ ォキシド（DMSO）のような極性溶媒中の高温でKuoにより記載された手順（Tetra hedron ,1992,48,9233)に従い脱炭酸反応を受けることができる。塩酸（HCl)のよ
うな酸の存在下でメタノールのような極性溶媒中で、アジ化ナトリウム(NaN3)を
用いて７を処理することにより、対応するテトラゾロピリジン８を得る。ケトン ８ はN-ブロモスクシンイミド(NBS)のような試薬を用いて、酢酸／Hbr混合物（Ac
OH/HBr)のようなプロトン性溶媒中でハロゲン化され、ブロモアセチル９を得る ことができる。メタノール(MeOH)のような極性溶媒中でホウ水素化ナトリウム（
NaBH4)のような還元剤による９の処理、続いてその場で水酸化ナトリウム（NaOH
）のような塩基を用いた処理によりエポキシド１ｂを得る。
【００３６】 エポキシド１ａの合成に準じて、エポキシド１ｂは前述のようにキラル試薬を
使用してハロケトン９の非対称的還元により純粋な鏡像異性体状態で得ることが
できる。
【００３７】 エポキシド１ｂは反応スキーム１に従い、Ａｒ1が４個の窒素原子を含有する ５員の複素環式環に融合したピリジンである式Iの化合物を製造するために使用 でき、そしてさらに６員環から融合した複素環式環を開裂するために当該技術分
野で既知の方法により処理して、Ａｒ1がNH2により置換されたピリジンである式
Iの化合物を生成することもできる。
【００３８】
【化１１】
【００３９】 ＸがSO2NHである反応スキーム１のアミン２（２ａ）の代表的合成を反応スキ ーム４に概説する。ヒドロキシアセトフェノン１０（市販されている）は、エタ
ノールのような極性溶媒中でナトリウムエトキシド（NaOEt）のような塩基の存 在下でジエチルオキサレートを用いて処理する。処理後、残渣を酢酸および塩酸
の混合物（HOAc/HCl)で処理してカルボン酸１１を得ることができる。活性炭担 持パラジウムのような触媒（Pd/C）を使用する水素化１１によりクロマン１２を
得る。クロマン−カルボン酸１２は、塩化オキサリル（(COCl)2)、続いてアンモ
ニア（NH3）のような試薬を用いた処理による段階的手順によりアミド１３に転 換できる。アミド１３は次に、溶媒無しでクロロスルホン酸（ClSO3H）を用いて
処理することにより主に６位が置換されたクロマン−スルホニルクロライド１４ を得る。当業者に知られている他の方法により異なる置換パターンも可能であり
、例えば出発材料のヒドロキシアセトフェノン１０は、同じまたは類似の反応順
序を使用して後にクロマン−スルホニルクロライド１４の他の立体異性体に転移
され得る官能基により、任意の芳香族位で置換できる。アミン１５とスルホニル
クロライド１４とのカップリングは、THFのような不活性溶媒中で、ピリジンの ような塩基を使用して行い、スルホンアミド１６を得ることができる。THFのよ うな不活性溶媒中でのボランジメチルスルフィド（BH3・Me2S)またはナトリウム ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムのような化学還元剤は、選択的にアミド １６ を還元して第１級アミン２ａを与える。
【００４０】 反応スキーム４のアミン１５の種類の中で、多くは市販されている。特に置換
アニリンはそのような容易に利用できるアミンの良い例である。しかし合成的に
製造する必要があるものもあるかもしれない。他のアミン１５の代表的な合成は
、反応スキーム６、７、８、１１、１２、１７、１８および１９に概説する。
【００４１】
【化１２】
【００４２】 ＸがNHSO2であるアミン２（２ｂ）の代表的合成を反応スキーム５に概説する 。クロマン１２は、濃硝酸（HNO3）のような強酸を用いて硝化を受け、主に６位
が置換されたカルボン酸１７を与える。当業者に既知の他の方法により異なる置
換パターンも可能であり、例えば出発材料(ヒドロキシアセトフェノン１０)は、
同じまたは類似の反応順序を使用して後にニトロ−クロマン１７の他の立体異性
体に転移され得る官能基により、任意の芳香族位で置換され得る。クロマン−カ
ルボン酸１７は、塩化オキサリル（(COCl)2)、続いてアンモニア（NH3）のよう な試薬を用いた処理による段階的手順によりアミド１８に転換できる。ニトロ基
の対応するアミンへの還元は、活性炭担持パラジウムのような触媒（Pd/C）を使
用する標準的な水素化手順を用いて行い、アミン１９を得ることができる。アミ
ン１９とスルホニルクロライド２０とのカップリングは、THFのような不活性溶 媒中で、ピリジンのような塩基を使用して行い、スルホンアミド２１を得ること
ができる。THFのような不活性溶媒中でのボランジメチルスルフィド（BH3・Me2S)
のような化学還元剤は、選択的にアミド２１を還元して第１級アミン２ｂを与え
る。
【００４３】 ｍが１以外のスキーム１の化合物２は、化合物１２の誘導体から合成すること
ができる。例えば化合物１２は、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤を
用いた処理により対応するアルコールに還元することができる。生成したアルコ
ールは、次にPCC（ピリジニウムクロロクロメート）のような酸化剤を適当な溶 媒中で用いて対応するアルデヒドに酸化することができる。生成したアルデヒド
は、Wittig,Gらにより、Chem.Ber.,1962,2514に記載されたような周知手順に従 い、アルキル鎖の延長を受けることができる。延長したアルキル鎖を持つこのア
ルデヒドを、当業者に周知な標準的酸化法によりカルボン酸に転換することがで
き、そして反応スキーム４および５における化合物１２へと同様に反応スキーム
１の化合物２を製造するために化合物１２の代わりに使用することができる。
【００４４】 反応スキーム５のスルホニルクロライド２０の種類の中で、多くか市販されて
いる。しかし幾つかは、Org.Synthesis,I,8に記載されているものを含め、当業 者には既知の手順に従いクロロスルホン酸のような試薬を使用して合成的に製造
する必要があるかもしれない。スルホニルクロライド２０を製造するためのさら
な例は、反応スキーム１４に説明する。
【００４５】
【化１３】
【００４６】 両（１５ａ）の場合で、Ｒ4が場合により置換されてもよいＣ1−Ｃ10アルキル
であり、Ｙがテトラゾロンであり、ｎが０であり、そしてｐが１である反応スキ
ーム４のアミン１５の代表的製造を反応スキーム６に記載する。Horwitz（JACS,
1959,81,3076)により記載された手順に従い合成したフェニル−テトラゾロン２ ２ は、濃硝酸（HNO3）のような試薬を用いて硝化を受け、ニトロアリール２３を
生じる。化合物２３は水酸化カリウム（KOH）のような塩基および1-ブロモプロ パンのようなアルキルハライドを用いて、ジメチルホルムアミド(DMF）のような
極性溶媒中で処理されてアルキル化テトラゾロン２４を生成することができる。
テトラゾロン２４は、次に活性炭担持パラジウム（Pd/C）のような金属触媒の存
在下、エタノールのような極性溶媒中で水素（Ｈ2）で処理されて、アミン１５ ａ を与えることができる。
【００４７】
【化１４】
【００４８】 両（１５ｂ)の場合においてＲ4がＣ3−Ｃ8シクロアルキルにより置換されたＣ 1 −Ｃ10アルキルであり、そしてＹが環式ウレアであり、ｎがをであり、ｐが１ である具体的なアミン１５の別の代表的合成を、反応スキーム７に概説する。ア
ミノ−アセタール２５を3-シクロペンチル-1-ヨードプロパンのようなアルキル ハライドを用いて、および炭酸カリウム(K2CO3)のような塩基を用いて、ジメチ ルホルムアミド（DMF）のような極性溶媒中でアルキル化して、アルキル化アミ ン２６を得る。アミン２６は段階的手順により環化を受けることができる。アミ
ン２６の4-ニトロフェニルイソシアネートのような適当なイソシアネートを用い
た処理、続いてトリフルオロ酢酸（TFA）のような酸を用いた処理により環式ウ レア２７を得る。環式ウレア２７は、エタノールのような極性溶媒中、活性炭担
持パラジウム（Pd/C）のような金属触媒の存在下、水素（Ｈ2）で処理して、ア ミン１５ｂを生成することができる。あるいはウレア２７の１５ｂの種類のアミ
ンへの還元は、エタノールのような溶媒中、塩化錫２水和物のような還元剤を使
用して高温で行ってもよい。
【００４９】
【化１５】
【００５０】 あるいはアミン１５は、芳香族Ａｒ2環上で種々の基により置換され得る（１ ５ｃ ）。Ａｒ2がメトキシにより置換された代表的な合成を反応スキーム８に概 説する。市販されているアリールアミン２８は、ホスゲンのような試薬により処
理してイソシアネート２９を生成することができる。イソシアネート２９をアジ
化ナトリウムのような試薬で処理して、テトラゾロン３０を生成することができ
る。テトラゾロン３０を水素化ナトリウムのような塩基、およびアルキルブロミ
ドのようなアルキルハライド（Ｒ4−ハロ）を用いて、ジメチルホルムアミドの ような極性溶媒中で処理して、アルキル化テトラゾロン３１を得ることができる
。次にテトラゾロン３１をエタノールのような極性溶媒中、炭素担持パラジウム
のような金属触媒の存在下、水素で処理して、アミン１５ｃを得ることができる
。
【００５１】
【化１６】
【００５２】 式Iの化合物は、反応スキーム９に従い合成することもでき、ここでカルボン 酸３２（この合成は反応スキーム１０および１３に記載する）を、アルコール３ ３ にカップリングさせてアミド３４を得、これを次に式Iの化合物に還元する。 このカップリング反応は、典型的にはジクロロメタン（CH2Cl2)、テトラヒドロ フランまたはアセトニトリルのような非プロトン性溶媒中で行う。1-(3-ジメチ ルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライド（EDCl)、ベンゾ トリアゾリ-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロ ホスフェート(BOP試薬)、O-(7-アザベンゾトリアゾリ-1-イル)-N,N,N',N'-テト ラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)、1,1'-カルボニルジイ
ミダゾール(CDI)またはビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)リン酸クロライド(B
OP-Cl)のようなカップリング試薬を、トリエチルアミン（NEt3)またはN-メチル モルホリンのような有機塩基、そして場合により1-ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル(HOBT)または1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAT)と一緒に使用す る。次にクロマン３４は、テトラヒドロフラン(THF)のような不活性溶媒中でボ ランジメチルスルフィド錯体（BH3・Me2S)またはナトリウム ビス(2-メトキシエ トキシ)アルミニウムのような還元剤により、クロマン式Iに還元する。Ｒが2,5-
ジメチルピロリジニルである式Iの化合物は、エタノールおよび水のような溶媒 の混合物中、ヒドロキシルアミンヒドロクロライドのような試薬を用いて処理す
ることにより、さらに対応する第１級アミンに転換することができる。反応スキ
ーム９に記載するカップリングおよび還元順序は、反応スキーム１に記載した式
Iの化合物の別の合成であり、これは収率、精製の容易さといった幾つかの利点 を提供することができる。
【００５３】
【化１７】
【００５４】 ＸがSO2NHであるカルボン酸３２ａは、反応スキーム１０に従い合成すること ができ、ここでクロマン-2-カルボン酸１２は、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)
のような溶媒中で、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような
無機または有機塩基の存在下にて、イソブチルヨージドまたはイソブチルブロミ
ドのようなアルキル化剤を用いて処理し、カルボン酸エステル３５を提供する。 ３５ を、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのような非プロトン性溶媒中で、
クロロスルホン酸を用いて処理することにより、スルホニルクロライド３６を提
供する。テトラヒドロフラン(THF）のような非プロトン性溶媒中で、ピリジンの
ような有機塩基および4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)のような触媒量のアシル
化剤の存在下、スルホニルクロライド３６とアミン１５との縮合により、スルホ
ンアミド３７を提供する。メタノールのような溶媒中、水酸化ナトリウムのよう
な試薬を使用してエステル３７をケン化し、続いて塩酸のような無機酸による処
理によりカルボン酸３２ａを生成する。
【００５５】
【化１８】
【００５６】 カルボン酸１２はラセミ体であるか、任意の程度に濃縮されたR-またはS-クロ
マン-2-カルボン酸であることができる。反応スキーム１０に記載するようなク ロマン-2-カルボン酸１２をカルボン酸３２ａへ、そして続いて反応スキーム９ に記載するような式Iの化合物へ転換するために使用する合成法は、クロマンの ２位の立体化学的完全性を傷付けない。
【００５７】 あるいはＡｒ2が場合により置換されてもよいフェニルまたは場合により置換 されてもよい複素環であり、Ｒ4がほとんどの定義された基であり、そしてＹが テトラゾールであるアミン１５の合成は、反応スキーム１１に示される。フェニ
ルクロロテトラゾールのような化合物３８（通常、市販されている）の発煙硝酸
を用いた処理は、硝化された化合物３９を提供する。テトラヒドロフラン（THF ）のような溶媒中、水素化ナトリウムのような無機塩基の存在下でアルコール（
R4OH）を用いた３９の処理により、エーテル４０の形成をもたらす。N,N-ジメチ
ルホルムアミド(DMF)のような溶媒中、４０とヨウ化ナトリウムのとの反応は、 ニトロ化合物２４を提供する。例えば水素雰囲気および活性炭担持パラジウムの
ような触媒を使用して触媒的水素化することにより２４を還元して、アミン１５ ａ を提供する。
【００５８】
【化１９】
【００５９】 テトラゾール２４は、化合物３９から反応スキーム１１に報告するものと同じ
試薬を使用して、DMFのような溶媒中で１段階法でも得ることができる。
【００６０】 あるいはＡｒ2が場合により置換されてもよいフェニルまたは場合により置換 されてもよい複素環であり、Ｒが不飽和Ｃ1−Ｃ10アルキルであり、そしてＹが テトラゾロンである反応スキーム１０のアミン１５は、反応スキーム１２に示す
ように合成することができる。塩化化合物３９の、テトラヒドロフランのような
溶媒中、水素化ナトリウムのような無機塩基の存在下で、アリルアルコール４１ を用いた処理により、テトラゾロン２４ａの形成をもたらす。Ｒはさらに当該技
術分野で周知な手段によりほとんどのＲ4に転換することができる。反応スキー ム１１に記載の還元で、１５の種類のアミンを提供する。
【００６１】
【化２０】
【００６２】 ＸがNHSO2であるカルボン酸３２の別の合成は、反応スキーム１３に示し、こ こでクロマン-2-カルボン酸エステル３５は硝酸のような硝化試薬を用いて処理 して、ニトロクロマン４２を提供する。ニトロクロマン４２は、酢酸エチルのよ
うな溶媒およびエタノールのようなアルコール中、触媒量の活性炭担持パラジウ
ムの存在下、水素により対応するアニリン４３に還元することができる。アニリ
ン４３は、テトラヒドロフラン（THF）のような非プロトン性溶媒中、無機また はピリジンのような有機塩基および4-ジメチルアミノピリジンのような触媒量の
アシル化剤の存在下でスルホニルクロライド２０を用いて処理することにより、
スルホンアミド４４を提供する。メタノールのような溶媒中、水酸化ナトリウム
のようなアルカリ金属水酸化物を使用するエステル４４のケン化、続いて塩酸の
ような無機酸を用いた処理により、カルボン酸３２ｂを与える。
【００６３】
【化２１】
【００６４】 クロマンカルボン酸３５は、ラセミ体であるか、任意の程度に濃縮されたR-ま
たはS-クロマン-2-カルボン酸であることができる。反応スキーム１３に記載す るようなクロマン-2-カルボン酸３５をカルボン酸３２ｂへ、そして続いて反応 スキーム９に記載するような式Iの化合物へ転換するために使用する合成法は、 はクロマンの２位の立体化学的完全性を傷付けない。
【００６５】 ｎが０である反応スキーム１３のスルホニルクロライド２０は、反応スキーム
１４に示すように合成することができる。アミン１５ｄを、塩酸、酢酸および水
性亜硝酸ナトリウムの混合物を用いて処理し、続いて塩化銅（I）、酢酸および 二酸化硫黄の混合物により処理して、スルホニルクロライド２０ａを提供する。
【００６６】
【化２２】
【００６７】 反応スキーム９のアミン３３は市販されており、あるいはＡｒ1が場合により 置換されたピリジルであるか、またはほとんどの他の定義された複素環である場
合、反応スキーム１５に従い合成することができる。臭化アミン４５は、ヘキサ
ン-2,5-ジオンおよび酢酸のような酸を用いて、シクロヘキサンのような不活性 溶媒中で処理し、水を共沸混合的に除去してピロール４６を提供する（J.Chem.S oc. ,1984,2801)。ピロール４６はテトラゾロンのような不活性溶媒中で、マグネ
シウムのような金属と、触媒量のヨウ素または1,2-ジヨードエタンの存在下で反
応させ、続いてメトキシアセトアミド４７で処理して、ケトン４８の形成を生じ
る。ケトン４８の塩化アルコール４９への還元は、テトラヒドロフランのような
不活性溶媒中で、アキラルまたはキラル還元剤を用いて行う。キラル還元剤を使
用する時、生成するアルコールは任意の程度に１方または他方の鏡像異性体を濃
縮することができる。例えば還元剤がＲ-アルパイン-ボラン(Alpine-Borane)(商
標)である時、生成するアルコール４９はＲ鏡像異性体が濃縮されており、Ａｒ1 はAr1OCH2ではないが芳香族環である。クロライド４９をN,N-ジメチルホルムア ミドのような不活性溶媒中でカリウムフタルイミドで処理すると、フタルイミド ５０ を得る。エタノールのような溶媒中、フタルイミド５０とヒドラジン１水和
物との反応、続いて塩酸による処理でヒドロキシルアミンジヒドロクロライド３ ３ａ の形成をもたらす。
【００６８】
【化２３】
【００６９】 メトキシアセトアミド４７は反応スキーム１６に従い合成され、ここでハロア
セチルクロライドを、tert-ブチルメチルエーテルのような有機溶媒および水か ら成る溶媒混合物中で、炭酸カリウムのような塩基の存在下、メトキシメチルア
ミンと反応させる。
【００７０】
【化２４】
【００７１】 アルコールに結合している化合物５１の適当なＲ4基の炭素原子が、立体的に 束縛されていない反応スキーム１０のアミン１５の別の代表的製造を、反応スキ
ーム１７に記載する。テトラゾロン２３を、テトラヒドロフラン（THF）のよう な不活性溶媒中、トリフェニルホスフィン（PPh3)およびジエチルアゾジカルボ キシレート(DEAD)の存在下でヒドロキシエチル フェニル スルフィド５１のよう
なアルコールで処理して化合物２４ｃを得る。反応スキーム１３に記載したよう
な標準的条件を使用した芳香族ニトロ基の還元で、アミン１５ａを提供する。
【００７２】
【化２５】
【００７３】 Ｙがテトラゾールであるアミン１５の別の代表的な製造を、反応スキーム１８
に記載する。テトラゾール５２を、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）のような 不活性溶媒中で、水素化ナトリウム（NaH)のような塩基の存在下で3-シクロペン
チル-1-ヨードプロパンのようなアルキル化剤で処理して、テトラゾール５３を 得る。反応スキーム１３に記載するような標準的条件を使用して、芳香族ニトロ
基の還元によりアミン１５ｄを提供する。
【００７４】
【化２６】
【００７５】 Ａｒ2、ＹおよびＲ4が任意の適当な定義した基であることができるアミン１５ の代表的な製造を、反応スキーム１９に記載する。化合物５４は容易に入手でき
、あるいは例えば反応スキーム１１に示すようなフッ素化芳香族化合物の硝化に
より、当業者に既知な方法により製造することができる。アルコール５５も市販
されており、あるいはアルコールを直接提供するために、既知のエステルを水素
化アルミニウムリチウムのような試薬を使用して還元することによるような、既
知の方法により生成することができる。N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）のよ うな不活性溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下、弗化された５４とアル
コール５５との反応により、エーテル５６の形成を生じる。反応スキーム１３に
記載するような標準的条件を使用して、芳香族ニトロ基を還元することによりア
ミン１５ｅを提供する。
【００７６】
【化２７】
【００７７】 ＸがSO2-ピペラジニルまたはSO2-NR3である式Iの化合物の別の合成は、反応ス
キーム２０に記載する中間体５７または５８を使用して、反応スキーム１０に従
い合成することができ、ここでクロロスルホニルクロマン３６を、テトラヒドロ
フラン（THF）のような非プロトン性溶媒中で、4-ジメチルアミノピリジンのよ うな塩基および５９または６０のようなアミンを使用して処理し、スルホンアミ
ド５７または５８を得る。
【００７８】
【化２８】
【００７９】 前述の反応スキームは、本明細書にこれからで記載する具体的な実施例により
さらにに説明する。
【００８０】 本発明の塩およびエステルは、これまでに記載した通例の化学的方法により容
易に製造することができる。
【００８１】 本発明の式Iの化合物は、ベータ−３アドレナリンレセプターアゴニストであ り、好ましくは同時に発生するベータ−１および／またはベータ−２レセプター
が媒介する副作用無しに、ベータ−３アドレナリンレセプターが媒介する症状に
作用する選択的なベータ−３アドレナリンレセプターアゴニストである。したが
って、本発明の態様は本発明の化合物をヒトまたは動物にベータ−３アドレナリ
ンレセプターが媒介する症状、例えば糖尿病、肥満症、過敏性腸症候群および腸
の過剰運動性障害、消化性潰瘍、食道炎、胃炎、十二指腸炎を含む胃腸障害、炎
症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、Crohn病および直腸炎および胃腸の潰瘍を含む腸の 潰瘍、ならびに咳および喘息のような神経性炎症および鬱を処置するために投与
される。本発明の化合物は、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症およ
び低および高密度リポ蛋白レベル、アテローム硬化性疾患および心臓血管疾患お
よび関連する症状の処置に効果的であると考えられる。さらに、本発明の化合物
は血小板凝固インヒビターとしての眼性高血圧症(ocular hypertension)および 緑内障の処置、および頻尿および失禁を含む尿障害の処置、ならびに局所的抗炎
症剤としての前立腺障害の処置にも効果的であると考えられる。
【００８２】 したがって、本発明の化合物は治療薬として貴重になると期待される。本発明
の１態様は、哺乳動物のベータ−３アドレナリンレセプターが媒介する症状を処
置する方法を含み、この方法は該哺乳動物に標的とする症状を処置するために効
果的な量の式Iの化合物を含む組成物を投与することを含んで成る。
【００８３】 ベータ−３アドレナリンレセプターアゴニストとしての本発明の化合物の特異
性は、種々のベータアドレナリンレセプターサブタイプについて化合物の親和性
を評価し、そして活性を種々のレセプターサブタイプの親和性と比較して、特異
性および活性を見いだすことにより容易に決定できる。これは標準的な、そして
周知の手順により決定することができる。例えばベータ−３アドレナリンレセプ
ターが媒介する症状の処置において、有用なベータ−３アドレナリンレセプター
アゴニストとして本発明の利用性は、以下の手順で示すことができる。
【００８４】 完全長のヒトのベータ−３アドレナリンレセプターを安定に発現するチャイニ
ーズハムスター卵母細胞（CHO）（Emorine,L.J.ら、ヒトのベータ−３アドレナ リンレセプターの分子特性(Molecular Characterization of the Human Beta-3- Adrenergic Receptor. )Science,(Wash,DC)245:1118-1121,1989）を、以下の手順
に使用した。すべての細胞系は90％F12栄養混合物(HAM)、10％ウシ胎児血清、10
0単位/mlペニシリンGナトリウム、100mg/ml 硫酸ストレプトマイシンおよび２mM
L-グルタミン中で37℃、95％空気および５％CO2中で成長させた。トランスフェ
クトした細胞系は、G-418(800ug/ml)に、４世代ほどごとに暴露した。
【００８５】 アゴニスト活性を試験するために、細胞を試験化合物に暴露し、そして次にcA
MP生産についてアッセイする。100ulのCHO細胞を５×104細胞／ウェルで96ウェ ルプレート(#3596、コスター（Costar)、ケンブリッジ、マサチューセッツ州） にまき、翌日に70％の集密度とする。37℃で一晩インキューベーションした後、
培地を取り出し、そして細胞を37℃でKPRバッファー（120mM NaCl、5.1mM KCl、
0.6mM MgSO4・7H2O、0.8mM CaCl2・H2O、12.5uM リン酸バッファー、20uM Hepes p
H7.4）＋0.2 uM IBMX（100ul/ウェル)、＋１％DMSO、＋／−試験化合物（10uM D
MSOストック）で処理する。試験化合物は10uMから３nMまで３倍の連続希釈でア ッセイする。対照化合物、イソプロテレノール（10mMストック、1.1mMのアスコ ルベート中）は、すべての３種のアドレナリンレセプターの汎用的アゴニストで
あり、１uMから始まる３倍の希釈によりアッセイする。すべての試験化合物の活
性は、１uMイソプロテレノールの最大反応の％として表す。ベータ−３、ベータ
−２およびベータ−１レセプターに関して予想されるイソプロテレノールのEC50 値は、それぞれ5nM、1nMおよび0.2nMである。
【００８６】 試験化合物と30分間インキューベーションした後に、バッファー／化合物混合
物を取り出し、そして細胞をウェルあたり200ulの65％エタノールで10分間、室 温で処理する。ウェルあたり150ulのこの溶解物を、次にシンチレーション プ ロキシミティ アッセイ（Sxintillation Proximity Assay)プレート（#6005162 、パッカード(Packard)、メリデン、コネチカット州）に移し、そしてプレート を37℃で1.5時間乾燥させる。
【００８７】 cAMP SPA スクリーニングアッセイシステム（#RPA 556、アマーシャム(Amersh
am)、アーリントンハイツ、イリノイ州）を使用して、生産されたcAMPの量を測 定する。
【００８８】 上に記載した手順を使用する試験において、本発明の試験化合物はベータ−３
アドレナリン作用性アゴニスト活性を有することが分かった。
【００８９】 レセプター部位の阻害を評価するために知られている上記および標準的な研究
法に基づき、哺乳動物を対称とした標準的な毒性試験により、および上記に同定
されるベータ−３−レセプターが媒介する症状の処置の決定に関する標準的な薬
理学的アッセイにより、およびこのような結果をこのような症状を処置するため
に使用されている既知の医薬品の結果と比較することにより、本発明の化合物の
効果的用量を所望の症状の処置について容易に決定することができる。このよう
な症状の１つの処置に投与される有効成分の量は、使用する特定の化合物および
用量単位、投与経路、治療期間、処置する患者の年齢および性別および処置する
症状の性質および程度のような考察に従い広い範囲で変動し得る。
【００９０】 投与する有効成分の総量は、一般的には１日あたり約0.01mg/kg〜約100mg/kg の範囲、そして好ましくは約0.1mg/kg〜約20mg/kg体重となるだろう。単位用量 は約５mg〜約1500mgの有効成分を含むことができ、そして１日あたり１回以上投
与することができる。もちろん、各患者について特別な初期および継続的処方は
、かかりつけの診断医により決定される症状の性質および重症度に従い変動する
だろう。
【００９１】 本発明の化合物は、必要とする患者に適切に調合された医薬組成物を投与する
ことにより、所望の薬理学的効果を達成するために使用することができる。本発
明の目的とする患者は、特定のベータ−３アドレナリン作用性レセプターが媒介
する症状または障害の処置が必要なヒトを含む哺乳動物である。それゆえに、本
発明は医薬的に許容できるキャリアーおよび医薬的に効果的な量の式Iの化合物 、またはそれらの医薬的に許容できる塩もしくはエステルを含んで成る医薬組成
物を含む。医薬的に許容できるキャリアーは比較的非毒性であり、そしてキャリ
アーに起因する副作用が有効成分の有益な効果を損ねないように、有効成分の効
果的活性と両立する濃度で患者に対して無害である。化合物の医薬的に効果的な
量は、処置する特定の症状に影響をもたらすか、または現す量である。式Iの化 合物は、即効性、持続性調製物、経口用、非経口用、局所用等を含め任意の効果
的な通例の剤形を使用して、医薬的に許容できるキャリアーと投与することがで
きる。
【００９２】 経口投与に関しては、化合物をカプセル、ピル、錠剤、トローチ、アメ（loze
nge)、融解物、粉剤、溶剤、懸濁液または乳剤のような固体または液体の調製物
に製剤することができ、そして医薬組成物の製造に関する分野で既知の方法に従
い調製することができる。固体剤形は、例えば表面活性剤、潤滑剤、およびラク
トース、シュクロース、リン酸カルシウム、およびコーンスターチのような不活
性増量剤を含有する、通例硬質または軟質ゼラチンタイプであり得るカプセルで
あることができる。
【００９３】 別の態様では、本発明の化合物はラクトース、シュクロースおよびコーンスタ
ーチのような通例の錠剤基材を、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのよ
うな結合剤、投与後の錠剤の破壊および溶解を助けるジャガイモデンプン、アル
ギン酸、コーンスターチおよびグアガムのような崩壊剤、錠剤の造粒の流動を改
善し、そして錠剤の材料が錠剤のダイおよびパンチに接着することを防止するこ
とを目的とする潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネ
シウム、カルシウムもしくは亜鉛、薬剤を着色する染料、および錠剤の美的な質
を高め、そして患者が受け入れ易くする目的の香料を用いて打錠することができ
る。経口液体剤形に使用するための適当な賦形剤は、水およびアルコールのよう
な希釈剤、例えばエタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコー
ルを含み、さらに医薬的に許容できる表面活性剤、沈殿防止剤または乳化剤を含
むか、または含まない。
【００９４】 分散性粉末および粒子は、水性懸濁液を調製するために適している。それらは
分散助剤または湿潤剤、沈殿防止剤および１以上の保存剤との混合物中に有効成
分を提供する。適当な分散助剤または湿潤剤および沈殿防止剤は、すでに上記に
挙げたものに例示される。さらなる賦形剤、例えば上記の甘味料、香料および着
色剤も存在してよい。
【００９５】 本発明の医薬組成物は、水中油型の乳液状態でもよい。油性相は、液体パラフ
ィンのような植物油、または植物油の混合物でよい。適当な乳化剤は、（１）ア
ラビアゴムまたはトラガカントゴムのような自然に存在するゴム類、（２）ダイ
ズおよびレシチンのようなホスファチド類、（３）脂肪酸およびヘキシトール無
水物に由来するエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレート（
４）該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチ
レンソルビタンモノオレートであることができる。乳剤は甘味料および香料も含
んでよい。
【００９６】 油性懸濁液は、有効成分を例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナ
ッツ油のような植物油、あるいは液体パラフィンのような鉱物油に懸濁すること
により製剤することができる。油性懸濁液は、例えばミツロウ、硬質パラフィン
またはセチルアルコールのような増粘剤を含んでもよい。懸濁液はまた１以上の
保存剤、例えばエチルもしくはn-プロピルp-ヒドロキシベンゾエート；１以上の
着色剤；１以上の香料；およびシュクロースまたはサッカリンのような１以上の
甘味剤を含んでもよい。
【００９７】 シロップおよびエリキシルは、例えばグリセロール、プロピレングリコール、
ソルビトールまたはシュクロースのような甘味剤を用いて製剤することができる
。そのような製剤は、粘滑剤および保存剤および香料および着色剤も含んでよい
。
【００９８】 また本発明の化合物は非経口的に、すなわち皮下に、静脈に、筋肉内にまたは
腹腔に、水、塩水、水性デキストロースおよび関連する糖溶液、エタノール、イ
ソプロパノールまたはヘキサデシルアルコールのようなアルコール、プロピレン
グリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコール、2,2-ジメチル-1
,1-ジオキソラン-4-メタノールのようなグリセロールケタール、ポリ(エチレン グリコール)400のようなエーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたはグリセリ
ド、あるいはセッケンもしくは界面活性剤のような医薬的に許容できる表面活性
剤の添加を含む、もしくは含まないアセチル化脂肪酸グリセリド、ペクチン、カ
ルバメート、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカ
ルボキシメチルセルロースのような沈殿防止剤、または乳化剤および他の医薬補
助剤のような滅菌液体または液体の混合物であり得る医薬的キャリアーを用いて
生理学的に許容できる希釈剤中に、化合物の注入可能な投薬量として投与するこ
ともできる。
【００９９】 本発明の非経口用製剤に使用できる油の例は、石油、動物、植物または合成起
源のものであり、例えばピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、
オリーブ油、石油および鉱物油である。適当な脂肪酸にはオレイン酸、ステアリ
ン酸およびイソステアリン酸を含む。適当な脂肪酸エステルは例えば、オレイン
酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルである。適当なセッケンは、脂肪族アルカ
リ金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩を含み、そして適当な界面
活性剤はカチオン性界面活性剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライ
ド、アルキルピリジニウムハライドおよびアルキルアミンアセテート；アニオン
性界面活性剤、例えばアルキル、アリールおよびオレフィンスルホネート、アル
キル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリドスルフェートおよびスルホス
クシネート；非イオン性界面活性剤、例えば脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アル
カノールアミドおよびポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー；ならびに
両イオン性界面活性剤、例えばアルキル−ベータ−アミノプロピオネートおよび
2-アルキルイミダゾリン第４級アンモニウム塩ならびに混合物である。
【０１００】 本発明の非経口用組成物は、典型的には約0.5％〜約25重量％の有効成分を溶 液中に含む。保存剤およびバッファーも有利に使用することができる。注入部位
の炎症を最小にするか、または排除するために、そのような組成物は約12〜約17
の親水親油バランス（HLB）を有する非イオン性の表面活性剤を含有することが できる。そのような製剤中の表面活性剤の量は、約５％〜約15重量％の範囲であ
る。表面活性剤は上記HLBを有する単成分であるか、または所望のHLBを有する２
種以上の混合物であることができる。
【０１０１】 非経口用製剤に使用する表面活性剤の実例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸
エステルの種類であり、例えばソルビタンモノオレート、およびプロピレンオキ
シドとプロピレングリコールの縮合により形成される、疎水性基を含むエチレン
オキシドと高分子量付加生成物である。
【０１０２】 医薬組成物は、滅菌された注入可能な水性懸濁液の状態でもよい。そのような
懸濁液は、適当な分散助剤または湿潤剤および沈殿防止剤、例えばカルボキシメ
チルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セ
ルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムお
よびアラビアゴム；レシチンのような自然に存在するホスファチド、アルキレン
オキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、エ
チレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチ
レンオキシセタノール、エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導さ
れる部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノ
オレート、あるいはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導
される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモ
ノオレートでよい分散助剤および湿潤剤を使用して既知の方法に従い製剤するこ
とができる。
【０１０３】 滅菌された注入可能な調製物は、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または
溶媒中の滅菌された輸液または懸濁液でよい。使用できる希釈剤および溶媒は、
例えば水、リンゲル溶液、および等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらに、
滅菌された固定油は通常、溶媒または沈殿防止媒質として使用される。このため
に、合成モノまたはジグリセリドを含む任意のブレンド、固定油を使用してもよ
い。さらにオレイン酸のような脂肪酸を注入溶剤の調製に使用することができる
。
【０１０４】 本発明の組成物は、直腸投与用の薬剤として座薬状で投与することもできる。
このような組成物は、薬剤と適当な非炎症性の、常温で固体であるが直腸内温度
では液体であり、それゆえに直腸で溶解して薬剤を放出する賦形剤と混合するこ
とにより調製することができる。そのような材料は、例えばカカオバターおよび
ポリエチレングリコールである。
【０１０５】 本発明の方法に採用される別の製剤は、経皮的送達デバイス（「パッチ」）を
使用する。そのよう経皮的パッチは、本発明の化合物を制御された量で連続的ま
たは断続的に注入するために使用することができる。医薬品を送達するための経
皮的パッチの構造および使用は、当該技術分野では周知である（例えば1991年6 月11日に発効された米国特許第5,023,252号明細書を参照にされたい。これは引 用により本明細書に編入する）。そのようなパッチは薬剤を連続的に、拍動的に
、または必要に応じて送達するために構成することができる。
【０１０６】 機械的送達デバイスを介して患者に医薬組成物を導入することが望ましいか、
または必要であるかもしれない。薬剤を送達するための機械的送達デバイスの構
造および使用は、当該技術分野では周知である。例えば薬剤を脳に直接投与する
ための直接的技法には通常、血液−脳バリアをバイパスするために、患者の空洞
系に薬剤送達カテーテルを配置することが関与する。薬剤を特別な身体の解剖学
的領域に輸送するために使用される１つのそのような埋め込み可能な送達システ
ムは、1991年4月30日に発効された米国特許第5,011,472号明細書に記載されてい
る。
【０１０７】 本発明の組成物は、一般的にキャリアーまたは希釈剤と呼ばれている他の通例
の医薬的に許容できる製剤材料を必要に応じて、または所望により含むこともで
きる。本発明の任意の組成物が、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加によ
り、または他の適当な保存剤により保護され得る。そのような組成物を適当な剤
形に調製するための常法を利用することができる。
【０１０８】 本発明の化合物は単独の医薬品として、または組み合わせが許容できない悪影
響を引き起こさない場合は１以上の他の医薬品と組合わせて投与することができ
る。例えば本発明の化合物は既知の抗肥満症または他に示す薬剤等と、ならびに
それらの混合物または組み合わせと組み合わせることができる。
【０１０９】 式１の化合物は、研究および診断、あるいは分析用の参照等においては遊離塩
基または組成物の状態で使用することもできる。したがって本発明は不活性キャ
リアーおよび効果的量の式Iの化合物、またはそれらの塩もしくはエステルを含 んで成る組成物を含む。不活性キャリアーは、運ばれる化合物と相互反応せず、
そして支持、輸送手段、嵩、追跡可能な材料等を運ばれる化合物に与える任意の
材料である。化合物の効果的量は、施される特定の手順に影響をもたらす、また
は現す生成物の量である。
【０１１０】 以下の具体的な実施例は、本明細書に記載する発明を具体的に説明するために
与えるが、本発明の範囲を限定するためのものではない。
【０１１１】 特に記載しない限り、試薬および溶媒は市販されているものから得、そしてさ
らに精製せずに使用した。
【０１１２】 融点はオープンキャピラリーチューブで記録し、そして補正していない。
【０１１３】 1H NMRスペクトルは、ジェネラル エレクトリック（General Electric) GE-OM
EGA 300スペクトロメーターを使用して300MHzで測定した。化学シフトは内部標 準としてテトラメチルシランに対するppm(δ)値で報告する。スピン多重度は以 下の略号を使用して報告する：単重項(ｓ)、二重項(ｄ)、三重項(ｔ)、四重項( ｑ)、多重項(ｍ)および広い（br)。カップリング定数はヘルツ(Hz）である。
【０１１４】 高速原子衝撃(FAB)質量分析法は、Kratos Concept 1 スペクトロメーターを使
用して記録した：電子衝撃（EI）および化学イオン化（CI）質量分析は、ヒュー
レット−パッカード(Hewlett-Packsrd) MS Engine（HP5989A）スペクトロメータ
ーを使用して記録した：液体クロマトグラフィー−質量分析（LC-MS）は、フィ ニガン(Finningan) MAT LCQ スペクトロメーターを使用して記録した。
【０１１５】 TLCはシリカゲルプレート上で以下の溶媒を使用して行った：（Ａ）48:48:5ヘ
キサン／酢酸エチル／メタノール；（Ｂ）45:45:10ヘキサン／酢酸エチル／メタ
ノール；（Ｃ）50:50ヘキサン／酢酸エチル；（Ｄ）90:10酢酸エチル／メタノー
ル；（Ｅ）49:49:2ヘキサン／酢酸エチル／メタノール；（Ｆ）30:70メタノール
／酢酸エチル；（Ｇ）40:60メタノール／酢酸エチル；（Ｈ）20:80メタノール／
塩化メチレン；（Ｉ）65:35ヘキサン／酢酸エチル；（Ｊ）90:10ジクロロメタン
／メタノール；（Ｋ）80:20酢酸エチル／メタノール；（Ｌ）酢酸エチル；（Ｍ ）80:20ヘキサン／酢酸エチル；（Ｎ）75:25ヘキサン／酢酸エチル；および（Ｏ
）40:40:20ヘキサン／酢酸エチル／メタノール。
【０１１６】
【実施例】 実施例１
【０１１７】
【化２９】
【０１１８】5-アセチル-2-クロロピリジン トリエチルアミン（19mL、0.14モル)およびジメチルマロネート(7.8mL、59ミ リモル)を、無水トルエン(46mL)中、塩化マグネシウム(3.8g、40ミリモル)を含 む丸底フラスコに加えた。混合物を25℃で１時間撹拌した。無水トルエン(50mL)
中、6-クロロコニチニルクロライド(10g、57ミリモル)をゆっくりと混合物に加 えた。反応は１時間撹拌し、次に濃HCl(16mL)をゆっくりと反応に加えた。ジエ チルエーテル(300mL)を加え、そして有機層を水で洗浄した(２×100mL)。有機層
を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮して油を得た。生成物をヘキサン(200m
L)中で撹拌し、最終的にオフホワイト色の粉末が形成した(12.7g)。この粉末を ジメチルスルフォキシド(31mL)および水(1mL)で処理した。反応を撹拌し、そし て165℃で２時間加熱した。反応を室温に冷却し、ジエチルエーテル(250mL)で希
釈し、そして水で洗浄した(４×200mL)。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そ
して濃縮して白色固体を得た。生成物はシリカのパットを通し（５％ジエチルエ
ーテル／ヘキサン）、白色固体を得た(6.0g、68％)。Rf=0.2(CH2Cl2);融点100-1
02℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),8.20(dd,J=6,9Hz,1H),7.44(dd,J=8Hz,
1H),2.63(s,3H);MS(EI)m/z155(M+)。
【０１１９】 実施例２
【０１２０】
【化３０】
【０１２１】6-アセチル テトラゾロ[1,5-a]ピリジン エタノール(8mL)および水(3mL)中の5-アセチル-2-クロロピリジン(500mg、3.2
ミリモル)の溶液 を、慎重にアジ化ナトリウム（0.42g、6.4ミリモル)で処理し た。濃HCl（0.4mL)を室温で滴下した。反応は16時間還流し、そして室温に冷却 した。飽和NaHCO3をpH=7になるまで滴下した。ジクロロメタン(100mL)を加え、 そして反応は水で洗浄した(２×100mL)。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そ
して濃縮して白色固体を得た(390mg、75％)。Rf=0.1(CH2Cl2);融点156-158゜C;1H
NMR(300MHz,CDCl3)δ9.44(s,1H),8.23(dd,J=8,10Hz,1H),8.09(dd,J=9,10Hz,1H)
,2.75(s,3H);MS(EI)m/z162(M+)。
【０１２２】 実施例３
【０１２３】
【化３１】
【０１２４】6-ブロモアセチル テトラゾロ[1,5-a]ピリジン 酢酸(160mL)中の6-アセチル テトラゾロ[1,5-a]ピリジン(10g、22ミリモル) を、０℃で30％ HBr／酢酸（14.7mL、247ミリモル)で処理した。N-ブロモスクシ
ンイミド(11g、62ミリモル)をゆっくりと加え、そして反応を30分間撹拌した。 別に４当量の30％HBr／酢酸（14.7mL、247ミリモル)をゆっくりと加え、そして 反応を室温に暖めた。３時間後、反応を酢酸エチル(500mL)で希釈し、そして水 で洗浄した(３×300mL)。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮して油
を得た。ヘキサン(75mL)およびジクロロメタン(10mL)を油に加え、そして再度濃
縮して黄色い固体を得た(12.8mg、86％)。Rf=0.2(CH2Cl2);融点108-110゜C;1H NM
R(300MHz,CDCl3)δ10.2(s,1H),8.29(dd,J=9,10Hz,1H),8.18(dd,J=8,10Hz,1H),5.
06(s,2H);MS(EI)m/z246(M+)。
【０１２５】 実施例４
【０１２６】
【化３２】
【０１２７】(R)-2-(テトラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)オキシラン エタノール(400mL)中の6-ブロモアセチルテトラゾロ[1,5-a]ピリジン(55g、0.
23ミリモル) を、０℃でホウ水素化ナトリウム(17g、0.46モル)でゆっくり処理 した。反応は室温に１時間暖めた。酢酸エチル(400mL)および１N NaOH(400mL)を
反応に加えた。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そし て濃縮して油状残渣を生じた。フラッシュクロマトグラフィー(10％CH3CN/ヘキ サン)でオフホワイト色の固体を得た(17g、46％)。ラセミ体をDiacel Chiralpak
AS カラムを用いて分離し（100％ MeOH、1.0mL/分)、表題の化合物(７g)を99％
eeで得た。Rf=0.16(CH2Cl2);融点106-8゜C;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.38(s,1H),8
.17(d,J=9,Hz,1H),8.17(dd,J=8,10Hz,1H),4.16(m,1H),3.22(m,1H),3.09(m,1H);M
S(EI)m/z162(M+);[α]22=+6.0。
【０１２８】 実施例５
【０１２９】
【化３３】
【０１３０】3-(2-クロロアセチル)ピリジン ヒドロクロライド ジエチルエーテル(１リットル)中、100g(0.83モル)の3-アセチルピリジン溶液
に、エーテル(950mL)中、１Mの塩化水素を急激に撹拌しながら加えた。沈殿した
固体を濾過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥させた。塩酸塩（129g、0.83モル
)を、機械撹拌機を備えた５リットルの反応槽に加え、酢酸(830mL)中、１M塩化 水素に溶解した。混合物は透明な溶液が得られるまで撹拌した。N-クロロスクシ
ンイミド(111g、0.83モル)を加え、そして黄色い混合物が生じた。溶液を室温で
18時間撹拌し、次第に無色の懸濁液となった。固体を濾過により集め、そしてエ
ーテルで洗浄した。濾液を一晩、80gのN-クロロスクシンイミドで処理し、そし てさらに生成物を回収し、合わせて152gの収量を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ10.3(
br,s,1H),9.27(s,1H),8.96(d,J=5.1Hz,1H),8.62(d,J=9.9Hz,1H),7.89(m,1H),5.3
0(s,2H);MS(EI)m/z155(M+)。
【０１３１】 実施例６
【０１３２】
【化３４】
【０１３３】(R)-クロロメチル-3-ピリジンメタノール メタノール(1.5リットル)中、撹拌し冷却（-10℃）した3-(2-クロロアセチル)
ピリジンヒドロクロライド(250g)懸濁液を、慎重にホウ水素化ナトリウム(74g) で１時間にわたり処理した。生成した黄色い懸濁液をさらに40分間撹拌し、そし
て水(500mL)を加えることにより反応を止めた。次に混合物を真空で濃縮してメ タノールを除去し、水で希釈し、そして酢酸で中和した。二相性混合物が酢酸エ
チル（Na2SO4)で抽出し、濾過し、そして真空濃縮した。粗ラセミ体混合物をシ リカゲルクロマトグラフィーにより精製して（酢酸エチル／へキサン）、146.5g
の黄色い油を得、これをキラルクロマトグラフィーにより分割して、純粋な鏡像
異性体を暗いオレンジ色の油、75g（残渣溶媒を含む）を得た。1H NMR(CDCl3)δ
8.58(s,1H),8.53(d,J=4.8Hz,1H),7.78(d,J=7.9Hz,1H),7.32(m,1H),4.96(m,1H),3
.71(m,1H);MS(EI)m/z158(MH+)。
【０１３４】 実施例７
【０１３５】
【化３５】
【０１３６】(R)-(ピリジ-3-イル)オキシラン アセトン(２リットル)中、(R)-クロロメチル-3-ピリジンメタノール(74g、0.4
7モル)溶液に、炭酸カリウム(300g)を加えた。撹拌した混合物を18時間加熱還流
し、そして次に室温に冷却した。暗赤色の懸濁液を濾過し、そして濾液を真空中
で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％メタノ
ール／ジクロロメタン）でオレンジ色の油としてエポキシドを得た(26g、46％) 。1H NMR(CDCl3)δ8.56(m,2H),7.53(d,1H,J=7.7Hz),7.28(m,1H),3.88(m,1H),3.1
8(t,J=4.8Hz,1H),2.81(m,1H);MS(EI)m/z121(M+)。
【０１３７】 実施例８
【０１３８】
【化３６】
【０１３９】1-(4-ニトロフェニル)-5-テトラゾロン アセトニトリル(300mL)中、1-フェニル-5-テトラゾロン(30g)溶液を、０℃で アルゴン下にて撹拌し、そしてニトロニウムテトラフルオロボレート(36.9g)を3
0分間にわたり加えた。０℃でさらに30分間撹拌した後、混合物を水(900mL)に注
いだ。沈殿を濾過により集め、そして真空下で乾燥させて23.1gの表題化合物を クリーム色の固体として得た。濾液を酢酸エチルで抽出し、乾燥(MgSO4)させ、 濾過し、そして濃縮してさらに8.6gの固体を得、これはオルト−およびパラ−置
換異性体の１：１混合物であった。1H NMR(アセトン-d6)δ13.62(br s,1H),8.36
(ABq,JAB=9.2Hz,4H);MS(EI)m/z207(M+);Rf=0.2(10％メタノール／ジクロロメタ ン)。
【０１４０】 実施例９
【０１４１】
【化３７】
【０１４２】1-(4-ニトロフェニル)-4-プロピル-5-テトラゾロン 無水N,N-ジメチルホルムアミド(30mL)中、1-(4-ニトロフェニル)-5-テトラゾ ロン(６g)の撹拌した溶液に、粉末化した85％の水酸化カリウム(1.9g)、および1
-ブロモプロパン(3.9g)を加えた。混合物を55℃で２時間撹拌し、そして次に300
mLの水に注いだ。二相混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し 、そして真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して
（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン）、7.2gの表題化合物を淡黄色の固体とし
て得た。1H NMR(CDCl3)δ8.32(ABq,JAB=9.6Hz,4H),4.02(t,J=7.2Hz,2H),1.93(m,
2H),1.03(t,J=7.5Hz,3H);MS(CI)m/z250(MH+);Rf=0.6(25％酢酸エチル／ヘキサン
）。
【０１４３】 実施例１０〜１３は、実施例８および実施例９に記載した手順に準じて、適当
なアルキルハライドを用いて生成することができる。
【０１４４】 実施例１０
【０１４５】
【化３８】
【０１４６】1-(4-ニトロフェニル)-4-ベンジル-5-テトラゾロン MS(Cl) m/z 298 (MH+)；Rf=
0.8(25％酢酸エテル／ヘキサン)。
【０１４７】 実施例１１
【０１４８】
【化３９】
【０１４９】1-(4-ニトロフェニル)-4-メチル-5-テトラゾロン MS(Cl) m/z 222 (MH+)；Rf=0.
3(25％ 酢酸エチル／ヘキサン）。
【０１５０】 実施例１２
【０１５１】
【化４０】
【０１５２】1-(4-ニトロフェニル)-4-シクロペンチルメチル-5-テトラゾロン MS(Cl) m/z 29
0 (MH+)；Rf=0.7(25％ 酢酸エチル／ヘキサン）。
【０１５３】 実施例１３
【０１５４】
【化４１】
【０１５５】1-(4-ニトロフェニル)-4-(4-メチルペンチル)-5-テトラゾロン MS(El) m/z 291
(MH+)；Rf=0.7(25％ 酢酸エチル／ヘキサン）。
【０１５６】 実施例１４
【０１５７】
【化４２】
【０１５８】1-(4-アミノフェニル)-4-プロピル-5-テトラゾロン エタノール(25をmL)中、1-(4-ニトロフェニル)-4-プロピル-5-テトラゾロン(6
.1g)および10％炭素担持パラジウム(2.5g)を含有する溶液を、１気圧の水素下で
18時間撹拌した。懸濁液を珪藻土のパッドを通して濾過し、そして濾液を真空濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）により
精製して、無色の結晶として5.22gの純粋な生成物を得た。1H NMR(CDCl3)δ7.62
(d,J=8.8Hz,2H),6.75(d,J=8.8Hz,2H),3.97(t,J=7.2Hz,2H),3.82(br s,2H),1.91(
m,2H),1.01(t,J=7.5Hz,3H);MS(EI)m/z219(M+);Rf=0.1(25％酢酸エテル／ヘキサ ン)。
【０１５９】 実施例１５〜１８は、実施例１４に記載した手順に準じて、実施例１０〜１３
を出発材料として使用して製造することができる。
【０１６０】 実施例１５
【０１６１】
【化４３】
【０１６２】1-(4-アミノフェニル)-4-ベンジル-5-テトラゾロン MS(EI) m/z 267 (MH+)；Rf=
0.1（25％酢酸エチル／ヘキサン）。
【０１６３】 実施例１６
【０１６４】
【化４４】
【０１６５】1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-5-テトラゾロン MS(EI) m/z 191 (MH+)；Rf=0.
4(１：１の酢酸エチル／ヘキサン）。
【０１６６】 実施例１７
【０１６７】
【化４５】
【０１６８】1-(4-アミノフェニル)-4-シクロペンチルメチル-5-テトラゾロン MS(EI) m/z 25
9 (MH+)；Rf=0.2(１：３の酢酸エチル／ヘキサン）。
【０１６９】 実施例１８
【０１７０】
【化４６】
【０１７１】1-(4-アミノフェニル)-4-(4-メチルペンチル)-5-テトラゾロン MS(CI) m/z 262
(MH+)；Rf=0.3(25％ 酢酸エチル／ヘキサン）。
【０１７２】 実施例１９
【０１７３】
【化４７】
【０１７４】4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸 ジエチルオキサレート（110mL、810ミリモル)および2'-ヒドロキシアセトフェ
ノン(44mL、365ミリモル)の混合物を、20分間にわたりエタノール(600mL)中のナ
トリウムエトキシド(76g、1.11モル)溶液に加えた。混合物を80℃に１時間加熱 し、そして室温に冷却した。水（500mL)およびジエチルエーテル(600mL)を加え 、そして混合物を濃塩酸でpH=2に酸性化した。有機相を分離し、そして水性相を
さらにジエチルエーテルで抽出した（２×）。合わせた有機相を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し（２×）、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して油状の茶色い 固体を得た。
【０１７５】 固体を氷酢酸(440mL)および濃HCl(110mL)と混合し、そして85℃で一晩加熱し た。混合物を室温に冷却し、水(550mL)で希釈し、そして濾過した。固体を水で 洗浄し（２×125mL)、そして真空オーブン中で乾燥させて紫色の固体を得た（58
g、83％)。融点260〜261℃。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.03(m,1H),7.85(m,1H),
7.71(m,1H),7.51(m,1H),6.89(s,1H)。
【０１７６】 実施例２０
【０１７７】
【化４８】
【０１７８】(±)-クロマン-2-カルボン酸 酢酸(200mL)中、実施例１９からの化合物(20.0g、105ミリモル)および活性炭 担持パラジウム(Pd 10％、2.0g)をParr水素化装置中の水素圧下(60psig)に置い た。22.5時間後、混合物を水素雰囲気から取り出し、そしてCeliteのパッドを通
して濾過した。Celiteのパッドを酢酸エチル(800mL)で洗浄し、そして合わせた 濾液を濃縮して茶色い油を得た。この油を酢酸エチル(500mL)に溶解し、そして 飽和NaHCO3水溶液で抽出した(４×125mL)。水性相を濃HClでpH=2に酸性化し、そ
して酢酸エチルで抽出した(４×100mL)。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム 水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して無色の固体を得た(1
8.0g、96％)。融点97.5〜99℃。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ12.96(br s,1H),7.03
(m,2H),6.78(m,2H),4.74(dd,J=6.4Hz,3.9Hz,1H),2.73(m,1H),2.63(m,1H),2.03(m
,2H)。
【０１７９】 実施例２１
【０１８０】
【化４９】
【０１８１】(±)-クロマン-2-カルボン酸アミド 塩化オキサリル(11.0mL、126ミリモル)を、テトラヒドロフラン(250mL)中の実
施例２０からの化合物(15g、84.3ミリモル)およびN,N-ジメチルホルムアミド(１
mL)の冷却した溶液(０℃)に滴下した。ガスの発生が完了したら、混合物を室温 に暖め、そして真空で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（450mL)に溶解した
。溶液を-78℃に冷却し、そしてアンモニアを混合物上に凝縮させた。30分後、 混合物を室温に暖め、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した(２×)。合わせ
た有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し(２×)、乾燥させ(MgSO4)、そし て濃縮して固体を得た。固体を１：１のジエチルエーテル／ヘキサンでトリチュ
レートし、そして50℃で真空中にて乾燥させて無色の固体を得た(14.5g、97％) 。融点125〜127℃。1H NMR(アセトン-d6,300MHz)δ7.08(m,3H),6.86(m,2H),6.75
(brs,1H),4.47(dd,9.2Hz,2.9Hz,1H),2.76(m,2H),2.28(m,1H),0.96(m,1H)。
【０１８２】 実施例２２
【０１８３】
【化５０】
【０１８４】(±)-2-カルバモイルクロマン-6-スルホニルクロライド 実施例２１の化合物(2.0g、11.3ミリモル)を、10分間にわたり数部にわけて冷
却(０℃)したクロロスルホン酸(９mL)に加えた。75分後、混合物を氷上(150g)に
ゆっくりと加えた。混合物を濾過し、そして固体を水で洗浄し(３×20mL)、そし
て50℃で真空中にて乾燥させ無色の粉末を得た(2.29g、73％)。融点147〜148℃ 。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.82(m,2H),7.08(d,J=8.6Hz,1H),6.50(br s,1H),5.77
(brs,1H),4.68(dd,J=9.4Hz,3.1Hz,1H),2.95(m,2H),2.52(m,1H),2.16(m,1H)。
【０１８５】 実施例２３
【０１８６】
【化５１】
【０１８７】(±)-6-{4-[4-(3-シクロペンチルプロピル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロテトラゾリ- 1-イル]フェニル)スルファモイル}クロマン-2-カルボン酸アミド ピリジン(650mL、8.03ミリモル)、続いてテトラヒドロフラン(50mL)中の1-(4-
アミノフェニル)-4-(3-シクロペンチルプロピル)-テトラゾロン(2.1g、7.32ミリ
モル：国際公開第97/16189号明細書に記載されているように製造)を、冷却（０ ℃)したテトラヒドロフラン(50mL)中の実施例２２の化合物(2.02g、7.33ミリモ ル)に加えた。混合物を50℃に一晩加熱した。ピリジン（650mL)を加え、そして 混合物を再度、50℃に加熱した。72時間後、混合物を酢酸エチルと水の間に分配
した。有機相を５％塩酸水（２×)、飽和重炭酸ナトリウム水、および飽和塩化 ナトリウム水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4)、そして濃縮して固体を得た(3.7g)。
粗生成物を酢酸エチル(260mL)から再結晶化した。再結晶化混合物を０℃に冷却 した後、濾過して無色の結晶を得た(2.14g)。第２の収量は1.09gであった。合わ
せた収量は3.22g(83％)であった。融点202〜205℃。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1
0.43(s,1H),7.69(d,J=8.8Hz,2H),7.53(m,3H),7.37(br s,1H),7.26(d,J=8.8Hz,2H
),6.95(d,J=8.5Hz,1H),4.57(dd,J=8.5Hz,3.3Hz,1H),3.92(t,J=7.0Hz,2H),2.71(m
,2H),2.13(m,1H),1.89(m,1H),1.72(m,5H),1.49(m,4H),1.30(m,2H),1.03(m,2H);M
S(FAB)m/z527(MH+)。
【０１８８】 実施例２４および２５は、実施例２３の手順に準じて製造した。
【０１８９】
【表１】
【０１９０】 実施例２６
【０１９１】
【化５２】
【０１９２】(±)-2-アミノメチルクロマン-6-スルホン酸{4-[4-(3-シクロペンチルプロピル) -5-オキソ-4,5-ジヒドロテトラゾリ-1-イル]フェニル}アミド ボラン−メチルスルフィド錯体（テトラゾロン中の2.0M 溶液、17.1mL、34.2 ミリモル)を、冷却した（０℃)したテトラヒドロフラン(75mL)中の実施例２３か
らの化合物(3.0g、5.7ミリモル)に加えた。混合物を90分間、加熱還流し、次に ０℃に冷却した。メタノールをガスの発生が終わるまで加え、次に６N HCl(15mL
)を加えた。混合物を60分間、加熱還流し、次に０℃に冷却した。混合物を10％ 水酸化ナトリウム水でpH=12とし、そして酢酸エチルで抽出し(２×)、合わせた 有機相を乾燥させ（Na2SO4)、そして濃縮して固体を得た。シリカゲルクロマト グラフィー（50:50のヘキサン／酢酸エチルから45：45:10のヘキサン／酢酸エチ
ル／メタノール、90:10の酢酸エチル／メタノールへの勾配溶出）で無色の固体 を得た(2.32g、80％)。融点125〜130℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz),δ7.64
(d,J=8.8Hz,2H),7.54(d,J=2.2Hz,1H),7.47(dd,J=8.5Hz,2.2Hz,1H),7.22(d,J=8.8
Hz,2H),6.84(d,J=8.8Hz,1H),5.6(br s,3H),4.04(m,1H),3.92(t,J=7.0Hz,2H),2.8
3(d,J=5.5Hz,2H),2.76(m,2H),2.0(m,1H),1.8-1.4(m,10H),1.30(m,2H),1.03(m,2H
);MS(FAB)m/z513(MH+)。
【０１９３】 実施例２７および２８は、実施例２６の手順に準じて製造した。
【０１９４】
【表２】
【０１９５】 実施例２９
【０１９６】
【化５３】
【０１９７】2-[(2R)-(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イルエチルアミノ)メチル]クロマン-6-ス ルホン酸{4-[4-(3-シクロペンチルプロピル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロテトラゾリ -1-イル]フェニル}アミド２水和物 90:10のエタノール／水(20mL)中、実施例２６からの化合物(563mg、1.1ミリモ
ル)および実施例７からの化合物（121mg、1.0ミリモル)の溶液を７時間、加熱還
流した。混合物を真空中で固体に濃縮した。粗生成物をシリカゲル、続いてアル
ミナのクロマトグラフィーにかけた（メタノール／ジクロロメタンの溶出）。生
成物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し(３×)、乾燥し
（MgSO4）、そして濃縮して固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(1:1の ヘキサン／酢酸エチル、そして５〜15％メタノールの勾配溶出）で無色の固体を
得た(68mg、11％)。融点93〜95℃；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.54(d,2.2Hz,1H)
,8.43(dd,J=4.8Hz,1.5Hz,1H),7.70(m,3H),7.54(d,J=2.2Hz,1H),7.47(dd,J=8.6Hz
,2.4Hz,1H),7.32(dd,J=7.7Hz,4.8Hz,1H),7.26(d,J=9.2Hz,2H),6.85(d,J=8.5Hz,1
H),5.5(m,1H),4.7(m,1H),4.15(m,1H),3.92(t,7.0Hz,2H),2.75(m,6H),1.95(m,1H)
,1.8-1.65(m,6H),1.6-1.4(m,5H),1.30(m,2H),1.03(m,2H);MS(FAB)m/z634(MH+).C 32 H39N7O5Sの理論値;2H2O:C,57.54;H,6.46;N,14.68.測定値:C,57.52;H,6.15;N,1
4.53。
【０１９８】 実施例３０から３４は、実施例２９の手順に準じて製造した。
【０１９９】
【表３】
【０２００】 実施例３５
【０２０１】
【化５４】
【０２０２】2-{[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}-クロマ ン-6-スルホン酸(4-イソプロピル-フェニル)-アミド-ヒドロクロライド ジエチルエーテル中の塩化水素溶液を、酢酸エチル中の実施例３０からの化合
物の溶液に加えた。混合物を真空で濃縮して固体を得た。
【０２０３】 実施例３６
【０２０４】
【化５５】
【０２０５】2-[((2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6-スルホ ン酸(4-イソプロピル-フェニル)-アミド-ヒドロクロライド 表題化合物は、実施例３５の手順に準じて製造した。
【０２０６】 実施例３７
【０２０７】
【化５６】
【０２０８】2-({ビス-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]アミノ}-メチル) -クロマン-6-スルホン酸{4-[4-(3-シクロペンチル-プロピル)-5-オキソ-4,5-ジ ヒドロ-テトラゾリ-1-イル]フェニル}-アミド水和物 実施例３２の化合物を製造した同じ反応混合物から、表題化合物をシリカゲル
クロマトグラフィーにより固体で得た(117mg、30％)。融点110〜115℃（分解） ；MS(FAB)m/z821(MH+);C41H46Cl2N6O6Sの理論値 H2O:C,58.64;H,5.76;N,10.01,
測定値:C,58.53;H,5.73;N,9.80.Rf=0.2(B)。
【０２０９】 実施例３８
【０２１０】
【化５７】
【０２１１】(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチル)-[6-(4-イソプロピル-フェニルスル ファモイル)-(2R)-クロマン-2-イルメチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル ジ-tert-ブチル-ジカルボネート(210mL、0.91ミリモル)を、2-[((2R)-2-ヒド ロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6-スルホン酸(4- イソプロピル-フェニル)-アミド(400mg、1.11ミリモル、実施例２９の手順に従 い実施例２７の中間体からの粗固体から得た)溶液（15mLのテトラヒドロフラン 中)に加えた。１時間後、混合物を真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフ ィー（50:50のヘキサン／酢酸エチルから48:48:5のヘキサン／酢酸エチル／メタ
ノールへの勾配溶出）で黄色い油を得た（221mg、43％)。Rf=0.4(B) 実施例３９および４０は、実施例３８の手順に準じて製造した。
【０２１２】
【表４】
【０２１３】 実施例４１
【０２１４】
【化５８】
【０２１５】2-[((2R)-2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6 -スルホン酸 (4-イソプロピル-フェニル)アミド水和物 ２N メタノール性HCl(10mL)中の実施例３８からの中間体(430mg、0.89ミリモ ル)溶液を２時間、加熱還流した。溶液を真空中で濃縮し、そして残渣を酢酸エ チルと水の間に分配した。水性相を10％水性水酸化ナトリウムで塩基性とし、そ
して酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(NaSO4)、そして真空中で濃縮し て無色の結晶固体を得た(133mg、73％)。Rf=0.1(B)；融点104〜106℃；MS(FAB)m/ z 482(MH+);C41H46Cl2N6O6Sの理論値 0.7H2O:C,63.19;H,6.61;N,8.50,測定値:C,
63.20;H,6.51;N,8.20。
【０２１６】 実施例４２および４３は、実施例４１の手順に準じて製造した。
【０２１７】
【表５】
【０２１８】 実施例４４
【０２１９】
【化５９】
【０２２０】2-{[(2R★)-2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチ ル}-クロマン-6-スルホン 酸(4-クロロ-フェニル)アミド メタノール(５mL)中、実施例４２の化合物(120mg、0.23ミリモル)、濃HCl(160
mL)、および塩化錫(II)２水和物(110mg、0.49ミリモル)の混合物を18時間、加熱
還流した。混合物を濃縮し、そして残渣を水および酢酸エチルで希釈した。水性
相を１N NaOHで塩基性とした。有機相を取り出し、そして水性相を酢酸エチルで
抽出した（３×）。合わせた有機相を乾燥させ、そして濃縮して固体を得た。シ
リカゲルクロマトグラフィー（45:45:10のヘキサン／酢酸エチル／メタノールか
ら、90:10の酢酸エチル／メタノール、88:10:2の酢酸エチル／メタノール／水酸
化アンモニウム水への勾配溶出）で固体を得た（86mg、77％)。融点95℃（分解 ）；MS(FAB)m/z489(MH+);Rf=0.2(D);C23H25ClN4O4Sの理論値 0.42H2O:C,55.63;H
,5.25;N,11.28;測定値:C,55.94;H,5.22;N,10.88。
【０２２１】 実施例４５
【０２２２】
【化６０】
【０２２３】2-{[(2R★)-2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチ ル}-クロマン-6-スルホン 酸{4-[4-(3-シクロペンチル-プロピル)-5-オキソ-4,5 -ジヒドロ-テトラゾリ-1-イル]-フェニル}アミド 表題化合物は、実施例４４の手順に準じて製造した。MS(FAB) m/z 649(MH+)：
Rf=0.1(B)。
【０２２４】 実施例４６
【０２２５】
【化６１】
【０２２６】(2R)-2-[((2R)-2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロ マン-6-スルホン 酸{4-[4-(3-シクロペンチル-プロピル)-5-オキソ-4,5-ジヒド ロ-テトラゾリ-1-イル]-フェニル}アミド 表題化合物は、(R)-クロマン-2-カルボン酸（独国特許出願公開第4430089A196
0229号明細書に製造）から実施例２１〜２３、２７および２９に記載した手順に
より製造した。Rf=0.1(D)。
【０２２７】 実施例４７
【０２２８】
【化６２】
【０２２９】(2S)-2-[((2R)-2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロ マン-6-スルホン 酸{4-[4-(3-シクロペンチル-プロピル)-5-オキソ-4,5-ジヒド ロ-テトラゾリ-1-イル]-フェニル}アミド 表題化合物は、(S)-クロマン-2-カルボン酸（独国特許出願公開第4430089A196
0229号明細書に従い製造）から、実施例２１〜２３、２７および２９に記載した
手順により製造した。Rf=0.1(D)。
【０２３０】 実施例４８
【０２３１】
【化６３】
【０２３２】(3-シクロペンチル-プロピル)-(2,2-ジメトキシ-エチル)-アミン 無水N,N-ジメチルホルムアミド中、2-アミノアセトアルデヒドジメチルアセタ
ール(3.0mL、27.5ミリモル)、固体炭酸カリウム(2.1g、15.2ミリモル)および3- シクロペンチル-1-ヨードプロパン(3.3g、13.9ミリモル)の混合物を、室温で12 時間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を水と酢酸エチルとの間に分配した
。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮して粗油を得た。粗生
成物は、酢酸エチルを用いてシリカゲルのプラグを通して黄色い油を提供した(2
.67g、89％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.35(t,1H),3.23(s,6H),2.54(d,2H),1.
70(m,3H),1.51(m,6H),1.36(m,2H),1.27(m,2H),1.04(m,2H)。
【０２３３】 実施例４９
【０２３４】
【化６４】
【０２３５】1-(3-シクロペンチル-プロピル)-3-(4-ニトロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イミダ ゾロ-2-オ ン 実施例４８からの生成物(2.6g、12.1ミリモル)をCH2Cl2(30mL)に溶解し、そし
て０℃に冷却した。4-ニトロフェニイソシアネート(1.98g、12.1ミリモル)を加 え、そして混合物を23℃に暖めた。反応をさらにCH2Cl2(30mL)で希釈し、そして
０℃に冷却した後、1:1のトリフルオロ酢酸および水の溶液を加えた。二相性の 溶液を周囲温度で18時間激しく撹拌した。層が分離し、そして水性層をCHCl3で 抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そ して濃縮して黄色い固体を得た。融点105〜107℃。Rf=0.4(2:1 ヘキサン／酢酸 エチル）；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,2H),8.11(d,2H),7.26(d,1H),6.91(
d,1H),3.57(t,2H),1.71(m,3H),1.63(m,2H),1.47(m,4H),1.24(m,2H),1.03(m,2H);
MS(Cl)m/z316(MH+)。
【０２３６】 実施例５０
【０２３７】
【化６５】
【０２３８】1-(4-アミノ-フェニル)-3-(3-シクロペンチル-プロピル)-イミダゾリジン-2-オ ン 酢酸エチル(200mL)中、実施例４９からの生成物(3.7g、11.7ミリモル)および1
0％活性炭担持パラジウム(0.74g)の混合物を、水素雰囲気下に一晩置いた。混合
物は過剰な酢酸エチルを用いてCeliteのパッドを通して濾過し、そして濾液を濃
縮して粗茶色油を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製し（２：１のヘキサン／酢酸エチルから１：１のヘキサン／酢酸エチルへの勾
配溶出）、淡いオレンジ色の固体を得た（2.01g、60％)。融点97〜99℃。Rf=0.1
(2:1 ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.20(d,2H),6.72(d,1
H),6.63(d,1H),6.57(d,2H),5.09(br s,1H),3.50(t,2H),1.72(m,3H),1.59(m,6H),
1.26(m,2H),1.03(m,2H);MS(FAB)m/z286(MH+)。
【０２３９】 実施例５１
【０２４０】
【化６６】
【０２４１】6-{4-[3-(3-シクロペンチル-プロピル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾリ-1- イル]-フェニルスルファモイル}-クロマン-2-カルボン酸アミド 表題化合物は、実施例２３に記載した手順により実施例５０から製造した。収
率71％。Rf=0.1(２：１酢酸エチル／ヘキサン）；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.
15(s,1H),7.53(m,4H),7.47(s,1H),7.37(s,1H),7.12(d,2H),6.95(d,1H),6.90(d,1
H),6.72(d,1H),4.57(dd,1H),3.50(t,2H),2.77(m,1H),2.71(m,1H),2.11(m,1H),1.
88(m,1H),1.71(m,3H),1.56(m,6H),1.24(m,2H),1.02(m,2H);MS(ES)m/z525(MH+)。
【０２４２】 実施例５２
【０２４３】
【化６７】
【０２４４】2-アミノメチル-クロマン-6-スルホン酸{4-[3-(3-シクロペンチル-プロピル)-2- オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾリ-1-イル]-フェニル}-アミド 表題化合物は、実施例２６に記載した手順により実施例５１から製造した。収
率28％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.41(m,4H),7.38(d,2H),7.05(d,2H),6.85(m,1H
),5.56(dd,1H),4.10(m,2H),3.62(m,1H),3.24(m,2H),2.96(m,2H),2.77(m,2H),2.0
4(m,1H),1.79(m,3H),1.58(m,6H),1.33(m,2H),1.10(m,2H);MS(ES)m/z511(MH+)。
【０２４５】 実施例５３
【０２４６】
【化６８】
【０２４７】2-[(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6-スル ホン酸{4-[3-(3-シクロペンチル-プロピル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾリ -1-イル]-フェニル}-アミド 表題化合物は、実施例２９に記載した手順により実施例５２から製造した。収
率12％。融点90〜92℃；Rf=0.1(9:1 酢酸エチル／メタノール);1H NMR(300MHz,C
D3OD)δ8.57(s,1H),8.44(d,1H),7.85(d,1H),7.42(m,5H),7.17(d,2H),6.82(d,1H)
,6.76(d,1H),6.63(d,1H),4.24(m,1H),3.64(t,2H),2.86(m,6H),1.78(m,6H),1.57(
m,5H),1.32(m,2H),1.09(m,2H);MS(ES)m/z631(MH+)。
【０２４８】 実施例５４〜５６は、実施例２６の手順に準じて製造した。
【０２４９】
【表６】
【０２５０】 実施例５７〜５９は、実施例５４〜５６を出発材料として使用して、実施例２
９の手順に準じて製造した。
【０２５１】
【表７】
【０２５２】 実施例６０
【０２５３】
【化６９】
【０２５４】(±)-6-ニトロ-クロマン-2-カルボン酸 濃硝酸の溶液(70％、166mL)に、０℃で実施例２０からのクロマン酸（10.0g、
56.0ミリモル)を数部に分けて加えた。反応混合物をすべての固体が溶解するま で撹拌し（１時間）、そして氷(400g)上に注いだ。細かい沈殿物を中程度の孔の
焼結ガラス漏斗を通して濾過して集めた。粗沈殿物を水(２×100mL)、続いて塩 水(１×50mL)で洗浄し、最後に60℃の真空下で24時間乾燥させて、純粋な生成物
を得た（8.85g、70.4％)。Rf=0.2(塩化メチレン:メタノール 9:1)；融点110〜11
1℃；MS(FAB) m/z 224(MH+)。
【０２５５】 実施例６１
【０２５６】
【化７０】
【０２５７】(±)-6-ニトロ-クロマン-2-カルボン酸アミド テトラヒドロフラン(45mL)中、実施例６０からの化合物（1.5g、6.7ミリモル)
およびN,N-ジメチルホルムアミド(３滴)の溶液に、０℃で塩化オキサリル（1.45
g、11.4ミリモル、1.0mL)を加えた。反応混合物を０℃で１時間、そして室温で ３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を次の工程に使用した。
【０２５８】 冷却器、アルゴンアダプターおよび温度計を備えた３-首フラスコに、6-ニト ロ-2-クロロカルボニル-ベンゾテトラヒドロピラン(1.5g、7.0ミリモル)および テトラヒドロフラン(45mL)を入れた。温度をアセトン／ドライアイス浴で-78℃ とし、そして過剰なアンモニアガスを反応混合物上で凝縮させた。反応混合物を
-78℃で１時間撹拌した。氷浴を取り外し、そして反応混合物を室温で１時間撹 拌した。沈殿は濾過を介して集め、そして水（３×50mL)、続いてヘキサン(２×
50mL)で洗浄した。固体を真空下60℃で24時間乾燥させた(6.8g、99％）。Rf=0.6
（塩化メチレン：メタノール 95:5）；MS(FAB) m/z 221(MH+)。
【０２５９】 実施例６２
【０２６０】
【化７１】
【０２６１】(±)-6-アミン-クロマン-2-カルボン酸アミド 実施例６１からの化合物（6.75g、30.0ミリモル)、無水エタノール(700mL)お よび10％活性炭担持パラジウム(1.35g）の混合物を、水素バルーンの下に24時間
置いた。生成物はセライトを通して濾過し、そして溶媒を蒸発させて表題化合物
(5.76g、100％)を得た。Rf=0.4（塩化メチレン：メタノール 95:5）；MS(FAB) m /z 193(MH+)。
【０２６２】 実施例６３
【０２６３】
【化７２】
【０２６４】(±)-6-フェニルスルホンアミド-クロマン-2-カルボン酸アミド テトラヒドロフラン(90mL)中、実施例６２からの化合物（1.88g、9.8ミリモル
)、およびピリジン(0.78g、9.8ミリモル）の溶液に、０℃でベンゼンスルホニル
クロライド(1.72g、9.8ミリモル、1.24mL)をシリンジを通して加えた。氷浴を取
り外し、そして反応混合物を18時間、加熱還流した。溶媒を蒸発させ、そして残
渣を酢酸エチル(250mL)に懸濁し、そして水（１×50mL)、５％ HCl(１×50mL)、
飽和重炭酸ナトリウム(１×50mL)、そして塩水（１×50mL)で洗浄した。生成物 を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させて１gの粗生成物を得、これをヘキ
サン：酢酸エチル（１：１）に懸濁し、そして濾過により集め、最後にヘキサン
(50mL)で洗浄し、そして60℃の真空下で24時間乾燥させて生成物を得た(3.24g、
99.6％）。Rf=0.4（ヘキサン：酢酸エチル １:１）；MS(FAB) m/z 333(MH+)。
【０２６５】 実施例６４
【０２６６】
【化７３】
【０２６７】(±)-6-フェニルスルホンアミド-アミノメチルクロマン テトラヒドロフラン(150mL)中、実施例６３からの化合物（3.1g、9.3ミリモル
)の溶液に、０℃でアルゴン下、亜硫酸メチルボロン(テトラヒドロフラン中、２
M)(27.9ml、55.8ミリモル)をシリンジを通して加えた。氷浴を取り外し、そして
反応混合物を18時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、そしてメタノール(2
1mL)をゆっくりと加えた。ガス発生がおさまった時、６N HCl(27mL)をゆっくり と加え、そして溶液を１時間還流した。溶液を０℃に冷却し、そしてpHを20％水
酸化ナトリウムで12に調整した。水性相を酢酸エチルで抽出した(２×200mL)。 有機相を水（２×25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させて
粗生成物を得た(1.6g)。この粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ
、そして塩化メチレン：メタノール９：１で溶出して、粘稠な油として純粋な生
成物を得た(1.0g、32％）。Rf=0.4（J)；MS(FAB) m/z (MH+)。
【０２６８】 実施例６５
【０２６９】
【化７４】
【０２７０】2-{[(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メチル}-クロマン-6-イ ル-(4-クロロ)-ベンゼンスルホンアミド 無水エタノール(15mL)およびジメチルホルムアミド(１mL)中、実施例６４から
の化合物（0.25g、0.74ミリモル)の溶液に、アルゴン下で、テトラヒドロフラン
(２mL)中の(R)-(+)-3-クロロスチレンオキシド(0.11g、0.7ミリモル)をシリンジ
を通して還流で加えた。反応混合物を24時間還流した。溶媒を蒸発させ、そして
粗生成物をシリカに通し、そして48:48:5のヘキサン／酢酸エチル／メタノール から45:45:10のヘキサン／酢酸エチル／メタノールの勾配から溶出した。生成物
をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、そして９：１の塩化メチレン：メタ
ノールで溶出して、モノアルキル化生成物の純粋な生成物を得た(77mg、21％） 。Rf=0.3(A);MS(FAB)m/z473(MH+);1H NMR(d6-DMSO 300MHz)δ7.95(s,1H),7.66(m
,2H),7.53(m,3H),.27(m,3 H),6.71(m,2H),6.55(d,1H,J=8.46Hz),5.44(m,1H),4.6
2(m,1H),3.96(m,1H),2.86(s,2H),2.62(m,6H),1.86(m,1H). 実施例６６〜７２は、実施例６３に記載した手順、および(R)-(+)-ククロスチ
レンオキシドまたは実施例７のいずれかに記載した手順に準じて、実施例６２か
ら製造した。
【０２７１】
【表８】
【０２７２】 実施例７３ カプセル製剤は、 2-[(2-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-クロマン-6- スルホン酸{4-[3-(3-シクロペンチル-プロピル)-2-オキソ- 2,3-ジヒドロ-イミダゾリ-1-イル]フェニル}-アミド 40mg 澱粉 109mg ステアリン酸マグネシウム 1mg から調製した。
【０２７３】 成分をブレンドし、適当なメッシュのシーブに通し、そして硬質ゼラチンカプ
セルに充填した。
【０２７４】 実施例７４ 錠剤は、 (2S)-2-[((2R)-2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-ク ロマン-6-スルホン酸{4-[4-(3-シクロペンチル-プロピル)-5-オキソ- 4,5-ジヒドロ-テトラゾリ-1-イル]フェニル}-アミド 25mg セルロース、微結晶 200mg コロイド状二酸化ケイ素 10mg ステアリン酸 5.0mg から調製した。
【０２７５】 材料を混合し、錠剤に打錠した。
【０２７６】 実施例７５
【０２７７】
【化７５】
【０２７８】2-(2-ブロモ-エチル)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン 2-ノルボルネン酢酸(15g、97ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(150mL)に溶
解し、そして０℃で水素化アルミニウムリチウム（195mL、テトラヒドロフラン 中１M)で滴下処理した。反応は３日間撹拌し、次いで水(50mL)を加えることによ
り止めた。反応をジエチルエーテル(300mL)で希釈し、そして水で洗浄した（３ ×200mL)。合わせた有機相を乾燥させ（MgSO4)、濾過し、そして濃縮して油を得
た。生成物はシリカゲルのパッドを通して2-ビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-イル-エ タノールを無色の油として得た(13.1g、96％)。
【０２７９】 2-ビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-イル-エタノール(13.0g、93ミリモル)をアセトニ
トリル(200mL)に溶解し、そしてジブロモトリフェニルホスホラン(47.0g、0.11 モル)で処理した。1.5時間後、混合物を水(10mL)で止め、ジエチルエーテル(400
mL)で希釈し、そして水で洗浄した（２×400mL)。有機相を乾燥(MgSO4)させ、そ
して油に濃縮した。生成物はシリカゲルのパッドを通し、無色の油として2-(2- ブロモ-エチル)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタンを得た(18g、95％）。1H NMR(CDCl3,3
00MHz)δ3.37(t,7.4Hz,2H),2.22(m,1H),1.97(m,1H),1.86(m,1H),1.7-1.4(m,5H),
1.3-0.9(m,5H);MS(FAB)m/z203(MH+)。
【０２８０】 実施例７６
【０２８１】
【化７６】
【０２８２】3-シクロペンチル-プロピオンアルデヒド 3-シクロペンチル-1-プロパノール(15.0g、117ミリモル)をジクロロメタン(60
0mL)に溶解し、そしてCelite(50g)およびクロロクロム酸ピリジニウム（50.0g、
232ミリモル)で処理した。反応は室温で24時間撹拌した。反応は薄層クロマトグ
ラフィーにより完全であると分かり（染色：過マンガン酸カリウム）、そしてシ
リカのパッドを通して濾過し（ジクロロメタン）、3-シクロペンチル-プロピオ ンアルデヒドを油として得た(10.3g、70％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ11.1-10.8
(br s,1H),2.36(t,7.73Hz,2H),1.8-1.5(m,9H),1.09(m,2H)。
【０２８３】 実施例７７
【０２８４】
【化７７】
【０２８５】(4-ブロモ-ブチル)-シクロペンタン メトキシメチル トリフェニルホスホニウム クロライド(36g、0.11モル)を、 無水テトラヒドロフラン(400mL)に懸濁し、カリウムtert-ブトキシド(12.8g、0.
11モル)で処理した。反応は10分間撹拌し、そして3-シクロペンチル-プロピオン
アルデヒド(10.29g、0.082モル、実施例７６)を、無水テトラヒドロフラン(100m
L)中の溶液として滴下した。24時間後、反応を水で止めた。反応をジエチルエー
テル(600mL)で希釈し、そして水で洗浄した(３×300mL)。有機相を乾燥させ(MgS
O4)、そして濃縮して油を得た。この油をテトラヒドロフラン(50mL)に取り、そ して濃塩酸(20mL)を加えた。６時間後、反応をジエチルエーテルで希釈し、そし
て水で洗浄した(２×200mL)。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮し
て油を得た。油をシリカゲルのパッドを通し、4-シクロペンチル-ブチラルデヒ ドを油として得た(6.21g、54％)。
【０２８６】 4-シクロペンチル-ブチラルデヒド(4.9g、35ミリモル)をエタノール(100mL)に
溶解し、そしてゆっくりとホウ水素化ナトリウム(1.72g、4.54ミリモル)で処理 した。反応は３日間撹拌し、次いで水(10mL)を加えることにより止めた。反応を
ジクロロメタン(200mL)で希釈し、そして水で洗浄した（２×100mL)。有機相を 乾燥させ（MgSO4)、濾過し、そして濃縮して油を得た。生成物はシリカゲルのパ
ッドを通して4-シクロペンチル-ブタン-1-オールを無色の油として得た(3.12g、
63％)。
【０２８７】 アセトニトリル(200mL)中の4-シクロペンチル-ブタン-1-オール(3.1g、22ミリ
モル)を、ジブロモトリフェニルホスホラン(10.1g、23.9ミリモル)で処理した。
反応は２時間撹拌し、そして水(10mL)で止めた。反応をジクロロメタン(300mL) で希釈し、そして水で洗浄した（３×100mL)。有機相を乾燥(MgSO4)させ、そし て油に濃縮した。生成物はシリカのパッドを通し、無色の油として(4-ブロモ-ブ
チル)-シクロペンタンを得た(3.37g、76％）。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ3.42(t,7
.0Hz,2H),1.9-1.7(m,4H),1.6-1.3(m,9H),1.07(m,2H)。
【０２８８】 実施例７８および７９は、実施例９に準じて製造した。
【０２８９】
【表９】
【０２９０】 実施例８０
【０２９１】
【化７８】
【０２９２】1-(4-ニトロフェニル)-4-(2-フェニルスルファニルエチル)-1,4-ジヒドロテトラ ゾロ-5-オン 1-(4-ニトロフェニル)-5-テトラゾロン(実施例８)(153mg、0.74ミリモル)、2-
ヒドロキシエチルフェニルスルフィド(0.1mL、0.74ミリモル)、およびトリフェ ニルホスフィン(194mg、0.74ミリモル)を、テトラヒドロフラン(2.5mL)に懸濁し
た。ジエチル アゾジカルボキシレート(0.12mL、0.74ミリモル)を滴下した。12 時間後、混合物を真空で油に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(９：１ のヘキサン／酢酸エチル)で固体を得た(230mg、90％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ
8.30(d,9.2Hz,2H),8.13(d,9.2Hz,2H),7.37(d,7.0Hz,2H),7.20(d,7.0Hz,2H),7.12
(m,1H),4.19(t,6.6Hz,2H),3.32(t,6.6Hz,2H);MS(Cl)m/z344(MH+)。
【０２９３】 実施例８１および８２は、実施例９の手順に準じて製造した。
【０２９４】
【表１０】
【０２９５】 実施例８３
【０２９６】
【化７９】
【０２９７】2-(3-シクロペンチル-プロピル)-5-(4-ニトロ-フェニル)-2N-テトラゾール 無水N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中、鉱物油中の60％水素化ナトリウム（
424mg、10.6ミリモル)懸濁液に、5-(4-ニトロフェニル)-1H-テトラゾール(2.0g 、10.5ミリモル)をN,N-ジメチルホルムアミド中の溶液(20mL)として加えた。10 分後、3-シクロペンチル-1-ヨードプロパン(2.75g、11.6ミリモル、1.1当量)を 加えた。２日後、混合物を氷に注ぎ、そして生成した沈殿を濾過により集めた。
固体を水で洗浄し、真空中50℃で乾燥させて表題化合物を低融点の黄色い固体と
して得た（3.09g、98％)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.39(d,8.8Hz,2H),8.30(d,
8.8Hz,2H),4.76(t,7.0Hz,2H),1.98(m,2H),1.72(m,3H),1.4-1.5(m,4H),1.29(m,2H
),1.02(m,2H);MS(Cl)302(MH+);Rf=0.90(C)。
【０２９８】 実施例８４
【０２９９】
【化８０】
【０３００】4-[4-(1,1,3,3-テトラメチル-ブチル)-フェノキシ]-ニトロベンゼン ジメチルホルムアミド(50mL)中、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(3.4g、0.024 モル)、K2CO3(6.6g、48ミリモル)および4-(tert-オクチル)フェノール(5.0g、0.
024モル)の溶液を24時間、加熱還流した。混合物を室温に冷却し、水(200mL)で 希釈し、そして酢酸エチルで抽出した(250mL)。有機相を水で洗浄し（５×100mL
)、乾燥させ(Na2SO4)、そして減圧下で濃縮して所望の生成物を黄色い固体とし て得た（7.8g、100％)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.24(d,9.2Hz,2H),7.48(d,8.
8Hz,2H),7.09-7.05(m,4H),1.72(s,2H),1.34(s,6H),0.69(s,9H);MS(FAB)m/z328(M
H+);Rf=0.92(15:85 酢酸エチル／ヘキサン)。
【０３０１】 実施例８５
【０３０２】
【化８１】
【０３０３】4-(4-(tert-ブチル-フェノキシ)-ニトロベンゼン 表題化合物は、実施例８４の
手順に準じて製造した。MS(FAB)m/z272(MH+);TLC Rf=0.81（10:90の酢酸エチル ／ヘキサン）。
【０３０４】 実施例８６から実施例９０は、実施例２９の手順に準じて製造した。
【０３０５】
【表１１】
【０３０６】 実施例９１
【０３０７】
【化８２】
【０３０８】1-(4-アミノ-フェニル)-3-(3-シクロペンチル-プロピル)-イミダゾリジン-2-オ ン 表題化合物は、1-(4-ニトロ-フェニル)-3-(3-シクロペンチル-プロピル)-イミ
ダゾロ-2-オン（実施例５０）から、実施例５０に記載の方法により製造した。 融点97〜100℃；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.14(d,8.8Hz,2H),6.51(d,8.8Hz,2H)
,4.77(br s,2H),3.65(t,7.0Hz,2H),3.34(t,6.0Hz,2H),3.10(t,7.0Hz,2H),1.72(m
,3H),1.46(m,6H),1.27(m,2H),1.05(m,2H);MS(FAB)m/z288(MH+);Rf=0.13(l)。
【０３０９】 実施例９２
【０３１０】
【化８３】
【０３１１】(3-シクロヘキシル-プロピル)-(2.2-ジメトキシ-エチル)-アミン 1-クロロ-3-シクロヘキシルプロパン(11.1g、69.0ミリモル)、2-アミノアセト
アルデヒド（15.0mL、138.0ミリモル、2.0当量)、およびヨウ化ナトリウム(2.1g
、14.0ミリモル、0.2当量)を、無水N,N,-ジメチルホルムアミド(20mL)中で合わ せた。溶液を固体炭酸カリウム(9.66g、70ミリモル)と80℃にて16時間撹拌した 。混合物を室温に冷却し、そして水で希釈した。溶液を酢酸エチルで抽出した（
２×）。合わせた有機相を塩水(３×)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして真空 中で濃縮して粗油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（50:50のヘキサン／ 酢酸エチルから100％酢酸エチルへの勾配溶出）により、表題化合物を黄色い油 として得た(12.0g、76％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ4.46(t,5.5Hz,1H),3.38(s,6
H),2.71(d,5.5Hz,2H),2.57(t,7.4Hz,2H),1.75-1.60(m,3H),1.47(m,2H),1.17(m,8
H),0.86(m,2H);Rf=0.27(50:50 ヘキサン／酢酸エチル)。
【０３１２】 実施例９３
【０３１３】
【化８４】
【０３１４】1-(3-シクロヘキシル-プロピル)-3-(4-ニトロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イミダ ゾロ-2-オン 表題化合物は、(3-シクロヘキシル-プロピル)-(2,2-ジメトキシ-エチル)-アミ
ン（実施例９２）から、実施例４９に記載の方法により製造した。黄色い固体が
95％の収率で得られた。融点153〜156℃；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.26(d,9.2Hz
,2H),7.87(d,9.2Hz,2H),6.66(d,2.9Hz,1H),6.40(d,2.9Hz,1H),3.62(t,7.4Hz,2H)
,1.67(m,7H),1.23-1.10(m,6H),0.86(m,2H);MS(Cl)m/z330(MH+);Rf=0.79(50:50 ヘキサン／酢酸エチル)。
【０３１５】 実施例９４
【０３１６】
【化８５】
【０３１７】1-(4-アミノ-フェニル)-3-(3-シクロヘキシル-プロピル)-1,3-ジヒドロ-イミダ ゾロ-2-オン 1-(3-シクロヘキシル-プロピル)-3-(4-ニトロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イミ ダゾロ-2-オン(15.4g、46.8ミリモル)、および塩化錫２水和物（53.0g、234.5ミ
リモル、5.0当量)をエタノール中で合わせ、そして70℃で２時間加熱した。混合
物を25℃に冷却し、そして氷(500mL)上に注いだ。水性混合物のpHは１N 水酸化 ナトリウム水溶液で８に調整した。水性相を酢酸エチルで抽出した（３×）。合
わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして 真空中で濃縮してオレンジ色の固体を得た(13.4g、95％）。融点83〜85℃；1H N
MR(CDCl3,300MHz)δ7.26(d,8.5Hz,2H),6.64(d,8.5Hz,2H),6.40(d,2.9Hz,1H),6.2
4(d,2.9Hz,1H),3.70(br s,2H),3.57(t,7.4Hz,2H),1.64(m,7H),1.19(m,6H),0.85(
m,2H);MS(Cl)m/z300(MH+);Rf=0.24(50:50 ヘキサン／酢酸エチル)。
【０３１８】 実施例９５
【０３１９】
【化８６】
【０３２０】(2R)-2-アミノメチル-クロマン-6-スルホン酸{4-[3-(3-シクロヘキシル-プロピ ル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾリ-1-イル]-フェニル}-アミド 6-{4-[3-(3-シクロヘキシル-プロピル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾリ-1
-イル]-フェニルスルファモイル}-クロマン-(2R)-2-カルボン酸アミド(3.0g、5.
57ミリモル)を、無水テトラヒドロフラン(90mL)に懸濁し、そしてナトリウム ビ
ス(2-メトキシエトキシ)アルミニウム水素化物(トルエン中の65％、7.0mL、23.3
モル、4.2当量)を加えた。溶液を３時間、加熱還流し、室温に冷却し、そして１
N 水酸化ナトリウム水溶液(５mL)を滴下した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そ
してシリカゲルのパッドを通した。シリカゲルを50:50の酢酸エチル／メタノー ルで徹底的に洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮して固体を得た。シリカゲル
クロマトグラフィー（100％の酢酸エチルから60:40の酢酸エチル／メタノールへ
の勾配溶出）により、表題化合物を淡黄色の固体として得た(2.60g、89％)。融 点106〜110℃；1H NMR(CD3OD,300MHz)δ7.50(m,2H),7.43(d,8.8Hz,2H),7.16(d,8
.8Hz,2H),6.87(d,8.5Hz,1H),6.76(d,2.9Hz,1H),6.63(d,2.9Hz,1H),4.15(m,1H),3
.62(t,7.0Hz,2H),2.80(m,3H),2.10(m,1H),1.69(m,8H),1.23(m,7H),0.85(m,2H);L
C/MSm/z525(MH+);Rf=0.14(80:20 酢酸エチル／メタノール)。
【０３２１】 実施例９６
【０３２２】
【化８７】
【０３２３】(2S)-2-アミノメチル-クロマン-6-スルホン酸{4-[3-(3-シクロヘキシル-プロピ ル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾリ-1-イル]-フェニル}-アミド 表題化合物は、6-{4-[3-(3-シクロヘキシル-プロピル)-2-オキソ-2,3-ジヒド ロ-イミダゾリ-1-イル]-フェニルスルファモイル}-クロマン-(2S)-2-カルボン酸
アミドから、69％の収率で実施例９５に記載の方法により製造した。融点108〜1
10℃；1H NMR(CD3OD,300MHz)δ7.50(m,2H),7.43(d,8.8Hz,2H),7.16(d,8.8Hz,2H)
,6.87(d,8.5Hz,1H),6.76(d,2.9Hz,1H),6.63(d,2.9Hz,1H),4.15(m,1H),3.62(t,7.
0Hz,2H),2.80(m,3H),2.10(m,1H),1.69(m.8H),1.23(m,7H),0.85(m,2H);MS(ES)m/z
525(MH+);Rf=0.14(K)。
【０３２４】 実施例９７
【０３２５】
【化８８】
【０３２６】(4S)-4-オキシラニルメトキシ-1N-インドール N,N-ジメチルホルムアミド(DMF、2mL)中、鉱物油中の60％水素化ナトリウム（
88mg、2.2ミリモル)懸濁液に、4-ヒドロキシインドール(0.27g、2.0ミリモル)を
DMF中の溶液(５mL)として加えた。混合物を20分間撹拌した。(2S)-(+)-グリシジ
ル-3-ニトロベンゼンスルホネート(0.52g、2.0ミリモル)をDMF(3mL)中の溶液と して加え、そして混合物を１時間撹拌した。反応を氷に注ぎ、水性混合物を酢酸
エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空で粗
固体に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（50:50のヘキサン／酢酸エチ ル）により、茶色い油として表題化合物を得た（0.315g、83％)。1H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz),δ11.08(br s,1H),7.21(s,1H),6.99(m,2H),6.47(m,2H),4.40(dd,11.4
Hz,2.6Hz,1H),3.29(m,1H),3.19(m,1H),2.76(m,1H);MS(EI)m/z189(M+);Rf=0.80(5
0:50ヘキサン／酢酸エチル）。
【０３２７】 実施例９８〜実施例１１３は、実施例２９に記載した方法により製造し、そし
て実施例３８および実施例４１に記載した方法により精製した。
【０３２８】
【表１２】
【０３２９】
【表１３】
【０３３０】
【表１４】
【０３３１】 実施例１１６〜実施例１１７は、実施例３５の手順に準じて製造した。
【０３３２】
【表１５】
【０３３３】 実施例１１８〜実施例１２２は、実施例４４の手順に準じて製造した。
【０３３４】
【表１６】
【０３３５】 実施例１２３は、実施例４４の手順に準じて製造し、そして実施例３８および
実施例４１に記載の方法により精製した。
【０３３６】
【表１７】
【０３３７】 実施例１２４
【０３３８】
【化８９】
【０３３９】5-クロロ-1-(4-ニトロ-フェニル)-1N-テトラゾール 5-クロロ-1-フェニル-1H-テトラゾール(500g、2.78モル)を慎重に一回で撹拌 した白色の発煙硝酸(91.5％ HNO3、2.5リットル)に加えた。混合物の内部温度は
次第に65℃まで上がり、そして下がった。アリコートを取り出し、そして水とジ
クロロメタンとの間に分配した。TLC分析(80:20のヘキサン／酢酸エチル)では、
出発材料の消費が示された。混合物を慎重に撹拌した氷(３リットル)、水(２リ ットル)およびジクロロメタン(２リットル)に注いだ。層が分離し、そして水性 相をジクロロメタン(２リットル)で抽出した。合わせた有機相を５％重炭酸ナト
リウム水溶液(１リットル)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして固体に 濃縮した。固体を90:10のヘキサン／酢酸エチル(３リットル)と混合し、そして6
5℃に加熱した。混合物を一晩冷却した(２〜５℃)。濾過により白色結晶固体を 得た（544g、87％)。1H NMR(CDCl3,300MHz),δ8.51(d,9.5Hz,2H),7.91(d.8.8Hz,
2H);融点96.5℃;Rf=0.2(K)。
【０３４０】 実施例１２５
【０３４１】
【化９０】
【０３４２】5-(3-シクロヘキシル-プロポキシ)-1-(4-ニトロ-フェニル)-1H-テトラゾール シクロヘキシルプロピルアルコール(237mL、1.56モル)を、テトラヒドロフラ ン(1.40L)中のNaH(66.0g、1.65モル)に加えた。テトラヒドロフラン(900mL)中の
5-クロロ-1-(4-ニトロ-フェニル)-1H-テトラゾール(320g、1.42モル)溶液を、1.
5時間にわたり滴下した。反応を室温に冷却し、そして一晩撹拌した。混合物を 真空中で固体に濃縮した。固体を酢酸エチルに溶解し、塩化ナトリウム水溶液( ２×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そしてシリカゲル(700g)を通して濾過した 。赤い濾液を真空で生成物が溶液から沈殿するまで濃縮した。ヘキサンを加え、
そしてスラリーを濾過して、黄褐色の固体を提供した(320g、64％)。融点82〜88
℃（分解）；1H NMR(CDCl3,300MHz),δ8.43(d,9.2Hz,2H),8.04(d.9.2Hz,2H);4.7
0(t,7.0Hz,2H),1.96(m,2H),1.75-1.64(m,5H),1.39-1.13(m,6H),0.97-0.87(m,2H)
;MS(CI)m/z332(MH+);C16H21N5O3の理論値:C,57.99;H,6.39;N,21.13,測定値:C,57
.80;H,6.35;N,21.02.Rf=0.43(N)。
【０３４３】 実施例１２６
【０３４４】
【化９１】
【０３４５】1-(3-シクロヘキシル-プロピル)-4-(4-ニトロ-フェニル)-1,4-ジヒドロ-テトラ ゾロ-5-オン ヨウ化ナトリウム(427g、2.85モル)を、N,N-ジメチルホルムアミド(3.15リッ トル)中の5-(3-シクロヘキシル-プロポキシ)-1-(4-ニトロ-フェニル)-1H-テトラ
ゾール(315g、950ミリモル)溶液に加えた。混合物をゆっくりと撹拌しながら2.0
時間にわたり108℃に加熱した。混合物をゆっくりと1.0時間にわたり94℃に冷却
し、そして氷浴中で０から５℃の間に冷却した。水(3.25リットル)を激しく撹拌
している混合物に2.5時間にわたり滴下した。混合物を一晩、室温で撹拌した。 水(1.75リットル)を混合物に加えた。細かい黄色の沈殿物を濾過により集め、そ
して45℃で一晩真空中で乾燥させて黄色い固体を得た(309g、98％)。融点77〜82
℃；1H NMR(CDCl3,300MHz),δ8.39(d,9.2Hz,2H),8.28(d.9.2Hz,2H);4.03(t,7.4H
z,2H),1.91(m,2H),1.73-1.63(m,5H),1.31-1.11(m,6H),0.95-0.85(m,2H);MS(Cl)m /z 332(MH+);C16H21N5O3の理論値:C,57.99;H,6.39;N,21.13,測定値:C,57.90;H,6.
49;N,20.97.Rf=0.56(75:25のヘキサン／酢酸エチル)。
【０３４６】 実施例１２７
【０３４７】
【化９２】
【０３４８】1-(4-アミノ-フェニル)-4-(3-シクロヘキシル-プロピル)-1,4-ジヒドロ-テトラ ゾロ-5-オン 無水エタノール(220mL)および酢酸エチル(300mL)の混合物中の1-(3-シクロヘ キシル-プロピル)-4-(4-ニトロ-フェニル)-1,4-ジヒドロ-テトラゾロ-5-オン(69
.6g、210ミリモル)溶液を、Degussa10％Pd/C(3.48g)を含有する２リットルParr 水素化容器に入れた。Parr容器を室温で水素雰囲気下にて20psiに維持しながら4
.5時間震盪した。混合物はCeliteを通して濾過し、そして真空中で濃縮して明黄
色の油を得、これは自然に結晶化して明茶色の結晶固体を得た(63.5g、98％)。 融点64〜69℃；1H NMR(CDCl3,300MHz),δ7.64(d,8.8Hz,2H),6.78(d.9.2Hz,2H);3
.98(t,7.0Hz,2H),1.88(m,2H),1.72-1.63(m,5H),1.29-1.11(m,6H),0.94-0.84(m,2
H);MS(EI)m/z302.2(MH+);C16H23N5Oの理論値:C,63.76;H,7.69;N,23.24,測定値:C
,64.00;H,7.78;N,22.87.Rf=0.67(B)。
【０３４９】 実施例１２８
【０３５０】
【化９３】
【０３５１】(2S)-クロマンカルボン酸イソブチルエステル クロマン(S)-2-カルボン酸(300g、1.68モル)、1-ヨード-2-メチルプロパン(61
9g、3.36モル)および炭酸セシウム(411g、1.26モル)を、ジメチルホルムアミド(
3.0リットル)に懸濁し、そして８時間撹拌した。混合物を水(15リットル）に注 ぎ、そして酢酸エチルで抽出した(２×３リットル)。合わせた有機抽出物を水( ２リットル)、飽和塩化ナトリウム水溶液（２リットル）で洗浄し、乾燥させ(Mg
SO4)、そして真空中で濃縮して生成物を得た(390g、99％)。1H NMR(CDCl3,300MH
z),7.12(t,13.6Hz,1H),7.06(d.14.7Hz,1H);6.98(d.21.7Hz,1H);6.86(t,23.5Hz,1
H),4.76(dd,7.0Hz,4.0Hz,1H),3.97(dd,6.62Hz,4.0Hz,2H),2.89-2.69(m,2H),2.34
-2.15(m,2H),2.01-1.88(m,1H),0.90(d,6.6Hz,6H);Rf=0.6(4:1のヘキサン／酢酸 エチル)。
【０３５２】 実施例１２９
【０３５３】
【化９４】
【０３５４】6-クロロスルホニル-クロマン(2S)-カルボン酸イソブチルエステル ジクロロエタン(200mL)中のクロロスルホン酸(260mL、3.88モル)を-20℃に冷 却した。ジクロロエタン(200mL)中の(2S)-クロマンカルボン酸イソブチルエステ
ル(実施例１２８；130g、0.56モル)を、混合物の内部温度が０℃以下に維持され
るように、ゆっくりと添加漏斗を通して加えた。２時間後、混合物を氷上に注ぎ
、そしてジエチルエーテル(４×200mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥 させ (MgSO4)、そして暗紫色の油を得た。生成物はさらに精製せずに使用した。
【０３５５】 実施例１３０
【０３５６】
【化９５】
【０３５７】6-{4-[4-(3-シクロペンチル-プロピル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-テトラゾリ-1- イル]-フェニルスルファモイル}-クロマン(2S)-カルボン酸イソブチルエステル 6-クロロスルホニル-クロマン-(2S)-カルボン酸イソブチルエステル(実施例１
２９；81g、0.24モル)、4-[4-(3-シクロペンチル-プロピル)-5-オキソ-4,5-ジヒ
ドロ-テトラゾリ-1-イル]-フェニルアミン（実施例１２７に準じて製造；66.5g 、0.23モル)、ピリジン(57g、0.72モル)および4-ジメチルアミノピリジン(1.0g)
を、テトラヒドロフランに溶解し、そして16時間、60℃に加熱した。混合物を室
温に冷却し、そして濃縮した。混合物を酢酸エチル(700mL)と1N 塩酸(250mL)の 間に分配した。有機相を１N 塩酸(250mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(250mL)、
そして飽和塩化ナトリウム水溶液(250mL)で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、そして 濃縮して固体を得た。この固体をジクロロメタン(100mL)に溶解し、そしてクロ マトグラフィー（12ミクロンの球状シリカゲル；3:1ヘキサン／酢酸エチル、400
mL／分)にかけて無色の固体を得た(97g、71％)。融点102℃；1H NMR(CDCl3,300M
Hz),7.82(m,2H),7.53(m,2H),7.20(m,2H),7.05(s,1H),6.92(d,8.8Hz,1H),4.81(t.
10.0Hz,1H),4.01-3.90(m,4H),2.82-2.65(m,2H),2.26-2.19(m,2H),1.94-1.82(m,3
H),1.70-1.69(m,3H),1.62-1.46(m,5H),1.41-1.34((m,2H),1.11-1.02((m,2H),0.8
5(d,6.6Hz,6H);Rf=0.2(N)。
【０３５８】 実施例１３１から実施例１３６は実施例１３０に記載の方法により製造した。
【０３５９】
【表１８】
【０３６０】 実施例１３７
【０３６１】
【化９６】
【０３６２】6-{4-[4-(3-シクロペンチル-プロピル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-テトラゾリ-1- イル]-フェニルスルファモイル}-クロマン(S)-2-カルボン酸 6-{4-[4-(3-シクロペンチル-プロピル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-テトラゾリ-1
-イル]-フェニルスルファモイル}-クロマン(2S)-カルボン酸イソブチルエステル
(実施例１３０、96g、0.164モル)を、25％水性水酸化ナトリウム(66mL、412ミリ
モル)およびメタノール(480mL)に加えた。混合物を室温で45分間撹拌した。１N
塩酸(425ml、0.425モル)を混合物のpHが３になるまで加えた。混合物をCH2Cl2で
抽出した(３×１リットル)。有機相を水そして塩水で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4 )、そして濃縮して固体を得た。残存するイソブチルアルコールを除去するため に、シクロヘキサンを加え、そして混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し
た。残渣をエーテルで洗浄して、わずかに黄色い固体を得た(87.6g、100％収率)
。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ7.74(d,8.8Hz,2H),7.52(dd,2.4Hz,8.5Hz,1H),7.47(b
r s,1H),7.34(s,1H),7.16(d,8.8Hz,2H),6.89(d,8.5Hz,1H),5.38(br s,1H),4.19(
dd,4.5Hz,6Hz,1H),3.97(t,7.2Hz,2H),2.60-2.83(m,2H),2.14-2.32(m,2H),2.66-1
.92(m,5H),1.30-1.54(m,6H),0.95-1.13(m,2H);LC/MS(ES)m/z528(MH+);C25H29N5O 6 Sの理論値:C,56.91;H,5.54;N,13.27;S,6.08.測定値:C,57.27;H,5.47;N,13.42;S
,6.25。
【０３６３】 実施例１３８
【０３６４】
【化９７】
【０３６５】5-ブロモ-2-(2,5-ジメチル-ピロリ-1-イル)-ピリジン ヘキサン-2,5-ジオン(97mL、831ミリモル)を、シクロへキサン(625mL)および 酢酸(20mL)中の2-アミノ-5-ブロモ-ピリジン(125g、722ミリモル)溶液に加えた 。溶液をアルゴン雰囲気下でDean-Starkトラップを用いて加熱還流した。全量で
30mLの水をDean-Starkトラップで集めた。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、
そしてジエチルエーテルで抽出した。有機相を１N 塩酸(４×）、飽和重炭酸ナ トリウム水溶液（２×）、そして飽和塩化ナトリウム水溶液（２×）で洗浄した
。有機相を乾燥させ (MgSO4)、そして真空下で濃縮して黄色い固体を得た。生成
物を熱ヘキサン(200mL)に溶解した。活性炭を加え、そして混合物を濾過した。 結晶化は、０℃で３時間にわたり進行した。固体を濾過により集め、黄色い結晶
を得た(145g、80％)。融点=69℃；1H NMR(CDCl3,300MHz),δ8.66(d,9Hz,1H),7.9
6(dd,9Hz,8Hz,1H),7.15(d,8Hz,1H),5.91(s,2H),2.14(s,6H);MS(CI)m/z251(MH+);
C11H11BrN2の理論値:C,52.61;H,4.42;N,11.16;Br,31.82.測定値:C,52.62;H,4.56
;N,11.18;Rf=0.4(60:40のジクロロメタン／ヘキサン）。
【０３６６】 実施例１３９
【０３６７】
【化９８】
【０３６８】N-メトキシ-N-メチルクロロアセトアミド N,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(200g、2.05モル)およびte rt -ブチルメチルエーテル(２リットル)溶液を、冷却した(０℃)炭酸カリウム(62
4g、4.1モル)溶液(２リットルの水中)に加えた。混合物を-５℃に冷却し、温度 が５℃未満に維持されるようにクロロアセチルクロライドを加えた。激しく撹拌
した混合物を室温に暖め、撹拌をさらに3.5時間行った。相が分離し、そして水 性相をtert-ブチルメチルエーテル(３×１リットル)で抽出した。合わせた有機 相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１リットル）で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)
、そして濃縮した。残渣を真空中で乾燥させて白色固体を得た(257g、92％)。融
点=39-40.5℃；1H NMR(CDCl3,300MHz),δ4.24(s,2H),3.74(s,3H),3.22(s,3H);MS
(CI)138(MH+);C4H8ClNO2の理論値:C,34.92;H,5.86;N,10.18.測定値:C,35.06;H,5
.88;N,10.23。
【０３６９】 実施例１４０
【０３７０】
【化９９】
【０３７１】2-クロロ-1-[6-(2,5-ジメチル-ピロリ-1-イル]エタノン マグネシウム屑(7.26g、0.30モル)を、滴下漏斗および還流冷却器を備えた２ リットルの３首フラスコに入れた。系をアルゴンでパージし、そして10分間加熱
した。フラスコをアルゴン下で室温に冷却した後、テトラヒドロフラン(500mL) および結晶ヨウ素を加えた。テトラヒドロフラン(200mL)中の5-ブロモ-2-(2,5- ジメチル-ピロリ-1-イル)-ピリジン（実施例１３８；75g、0.30モル)を、反応を
開始するために加えた。残りの溶液を加えた時はフラスコを加熱して還流を維持
した。３時間後、混合物を氷浴で冷却した。テトラヒドロフラン(200mL)中、N- メトキシ-N-メチルクロロアセトアミド(実施例１３９；49.3g、0.35モル)の溶液
を、管を介して懸濁液に移した。混合物を周囲温度に暖めた。18時間後、混合物
を２／３の飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させ、そして酢酸エチルで抽出し
た（３×）。合わせた有機相を乾燥させ (MgSO4)、そして油に濃縮した。シリカ
ゲルクロマトグラフィー（75:25のヘキサン／酢酸エチル）により油を得た(67g)
。この油は表題化合物と2-(2,5-ジメチル-ピロリ-1-イル)-ピリジンとの混合物 であった。1H NMR(CDCl3,300MHz；表題化合物に対応するピーク),δ9.16(dd,2.6
Hz,0.7Hz,1H),8.40(dd,8.5Hz,2.6Hz,1H),7.35(dd,8.5Hz,0.7Hz,1H),5.96(s,2H),
4.71(s,2H),2.21(s,6H);Rf=0.2(5:1のヘキサン／酢酸エチル）。
【０３７２】 実施例１４１
【０３７３】
【化１００】
【０３７４】(1R)-2-クロロ-1-[6-(2,5-ジメチル-ピロリ-1-イル)-ピリジン-3-イル]-エタノ ール (R)-アルパイン ボラン(1.5リットル、テトラヒドロフラン中の0.5M)を、冷却
(０℃)した、そのままの2-クロロ-1-[6-(2,5-ジメチル-ピロリ-1-イル)-ピリジ ン-3-イル]-エタノン（実施例１４０；93g)にゆっくりと加えた。混合物を室温 に暖め、そしてテトラヒドロフランを蒸留して最初の容量の１／３に減らした。
４日後、混合物を０℃に冷却し、そして３MのK2CO3水溶液(600mL)を加えた。次 に反応混合物は30％のH2O2(250mL)を滴下することにより酸化した。室温で３時 間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相が分離した。水性部分
を抽出（酢酸エチル）し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、そして乾燥させた
。真空で濃縮した後、生成した油をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出液と
してヘキサン／酢酸エチル）により精製し、黄色い固体を得た(35g)。1H NMR(CD
Cl3,300MHz),δ8.59(m,1H),7.88(dd,8.1Hz,2.2Hz,1H),7.26(m,1H),5.91(m,2H),4
.96(m,1H),3.78(m,1H),3.35(br s,1H),2.11(2,6H);MS(FAB)m/z251(MH+);C13H15N 2 OClの理論値:C,62.28;H,6.03;N,11.17.測定値:C,61.95;H,6.03;N,10.92;Rf=0.4
(60:40のヘキサン／酢酸エチル）。
【０３７５】 実施例１４２
【０３７６】
【化１０１】
【０３７７】(R)-2-{2-[6-(2,5-ジメチルピロリ-1-イル)ピリジン-3-イル]-2-ヒドロキシエチ ル}イソインドール-1,3-ジオン (2R)-2-クロロ-1-[6-(2,5-ジメチル-ピロリ-1-イル)-ピリジン-3-イル]-エタ ノール（実施例１４１；33.45g、133.41ミリモル)およびカリウムフタルイミド(
24.12g、130.22ミリモル)の混合物を、真空で３時間乾燥させた。無水N,N-ジメ チルホルムアミド(250mL)を加え、そして混合物を80℃に45時間加熱した。混合 物を室温に冷却し、そして酢酸エチル(800mL）に注いだ。有機相を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し(４×２リットル）、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮して 容量を約50mLとして沈殿を生じた。混合物を濾過し、そして沈殿をヘキサン(50m
L)で洗浄し、そして真空下で乾燥させて黄褐色の固体を得た(35.21g、75％)。融
点167-170℃；1H NMR(DMSO-d6,300MHz),δ1.98(s,6H),3.74(dd,5.9Hz,13.6Hz,1H
),3.88(dd,7.7Hz,13.6Hz,1H),5.01(m,1H),5.77(s,2H),5.96(d,4.4Hz,1H),7.34(d
,8.4Hz,1H),7.83(m,4H),7.93(dd,2.2Hz,8.4Hz,1H),8.47(d,2.2Hz,1H);MS(EI)m/z 362(MH+);C21H19N3O3・0.15H2Oの理論値:C,69.27;H,5.34;N,11.54.測定値:C,69.0
7;H,5.11;N,11.51;Rf=0.37(60:40のヘキサン／酢酸エチル）。
【０３７８】 実施例１４３
【０３７９】
【化１０２】
【０３８０】(R)-2-アミノ-1-[6-(2,5-ジメチルピロリ-1-イル)ピリジン-3-イル]エタノール ジヒドロクロライド エタノール(1.3リットル)中の(R)-2-{2-[6-(2,5-ジメチル-ピロリ-1-イル)-ピ
リジン-3-イル]-2-ヒドロキシエチル}イソインドール-1,3-ジオン（実施例１４ ２；65.6g、182ミリモル)の還流溶液を、ヒドラジン１水和物(9.80g、196ミリモ
ル)で処理した。３時間後、混合物を５℃に冷却した。濃塩酸(80mL)を内部温度 が10℃未満に維持される速度でゆっくり加えた。混合物を20分間、加熱還流し、
室温に冷却し、そして濾過した。濾液を真空下、30℃で濃縮し、そして材料を真
空下、35℃で16時間乾燥させて、黄色い固体を得た（59.3g、＞100％）。少量の
サンプルを1.0N 水酸化ナトリウムで遊離塩基とし、ジクロロメタン中に抽出し 、そしてエーテル性HClでジヒドロクロライド塩に転換した。融点＞250℃；1H N
MR(DMSO-d6,300MHz),δ2.03(s,6H),3.02(m,1H),3.16(m,1H),5.02(m,1H),5.79(s,
2H),7.43(d,8.1Hz,1H),8.01(dd,2.2Hz,8.1Hz,1H),8.27(br s,3H),8.59(d,2.2Hz,
1H);MS(ES)m/z232(MH+);C13H19N3O3・2HCl・0.20H2Oの理論値:C,50.72;H,6.35;N,1
3.65,Cl,23.03.測定値:C,50.55;H,6.19;N,13.43;Cl,23.23 実施例１４４
【０３８１】
【化１０３】
【０３８２】(R)-2-アミノ-1-ピリジン-3-イル-エタノール ジヒドロクロライド 表題化合物は、(R)-クロロメチル-3-ピリジンメタノール（実施例６）から実 施例１４２および１４３に記載の手順に従い製造した。
【０３８３】 実施例１４５
【０３８４】
【化１０４】
【０３８５】6-{4-[4-(3-シクロペンチル-プロピル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-テトラゾリ-1- イル]-フェニルスルファモイル}-クロマン-(2S)-2-カルボン酸{2-[6-(2,5-ジメ チル-ピロリ-1-イル)-ピリジン-3-イル]-(2R)-2-ヒドロキシ-エチル}-アミド ジクロロメタン(690mL)中、6-{4-[4-(3-シクロペンチル-プロピル)-5-オキソ-
4,5-ジヒドロ-テトラゾリ-1-イル]-フェニルスルファモイル}-クロマン-(2S)-2-
カルボン酸（実施例１３７；69g、0.13モル)および(R)-2-アミノ-1-[6-(2,5-ジ メチルピロリ-1-イル)ピリジン-3-イル]エタノール ジヒドロクロライド（実施 例１４３；43.81g、0.144モル)の撹拌した混合物に、1-ヒドロキシベンゾトリア
ゾール(35.13g、0.26モル)、N-エチル N'-ジメチルアミノプロピルカルボジイミ
ド(49.84g、0.26モル)、およびトリエチルアミン(55mL、0.39モル)を加えた。一
晩撹拌した後、混合物を水(1.4リットル)で洗浄した。水性相をジクロロメタン で抽出した(２×)。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(500mL)で洗浄 し、乾燥させて(Na2SO4)、そして濃縮して粘稠なゴムを得た。このゴムをジクロ
ロメタンに溶解し、そしてシリカゲルのパッド(１kg)を通して濾過し；ジクロロ
メタン、次に勾配(0.5〜２％メタノール／ジクロロメタン）で溶出して、ベージ
ュ色の泡沫を得た（78.0g、81％）；1H NMR(DMSO-d6,500MHz),δ10.41(s,1H),8.
46(d,2.4Hz,1H),8.02(dd,5.8Hz,6.0Hz,1H),7.79(dd,8.2Hz,2.4Hz,1H),7.67(d,9.
0Hz,1H),7.51-2(2H),7.27(d,8.2Hz,1H),7.26(d,8.9Hz,1H),6.95(d,9.3Hz,1H),5.
76(s,2H),4.8(m,1H),4.6(dd,8.4Hz,3.4Hz,1H),3.92(t,7.0Hz,2H),3.4(m,2H),2.7
5(m,1H),2.56(m,1H),1.99(m,1H),1.81(m,1H),1.78(m,3H),1.73(m,2H),1.53(m,2H
),1.48(m,2H),1.29(m,2H),1.03(m,2H);HPLC MS(ES)m/z740;C38H44N8O6S+0.50H2O
の理論値:C,60.87;H,6.05;N,14.94;O,13.87;S,4.28.測定値:C,60.63;H,5.9;N,14
.9;S,4.4.Rf=0.25(10％メタノール／ジクロロメタン）；Rf=0.46(酢酸エチル)。
【０３８６】 実施例１４６
【０３８７】
【化１０５】
【０３８８】6-{4-[-(3-シクロペンチル-プロピル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-テトラゾリ-1-イ ル]-フェニルスルファモイル}-クロマン-(2S)-2-カルボン酸{2-[6-(2,5-ジメチ ル-ピロリ-1-イル)-ピリジン-3-イル]-(2R)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ}-アミ ド テトラヒドロフラン中のボランジメチルスルフィド錯体(２N、325mL、0.65モ ル)を、１回でテトラヒドロフラン(325mL)中の6-{4-[4-(3-シクロペンチル-プロ
ピル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-テトラゾリ-1-イル]-フェニルスルファモイル}- クロマン-(2S)-2-カルボン酸{2-[6-(2,5-ジメチル-ピロリ-1-イル)-ピリジン-3-
イル]-(2R)-2-ヒドロキシ-エチル}-アミン（実施例１４５；80g、0.11モル)に慎
重に加えた。混合物を２時間、加熱還流し(64℃)、次いで＜５℃に冷却した。メ
タノール(25mL)を、過剰なボランを破壊するためにゆっくりと加えた。塩酸（６
N、125mL)およびヒドロキシルアミンヒドロクロライド(37g、0.54モル)を加え、
そして溶液を１時間、還流に戻した。５℃に冷却した後、溶液のpHを２Nの水酸 化ナトリウムで７に調整した。メタノールおよびテトラヒドロフランを減圧下で
除去した。水(200mL)を加え、そしてpHを10に調整した。水性相を酢酸エチルで 抽出し(3×400mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥さて(MgSO4)、そ して真空中で濃縮して白色泡沫を得た(75g、95％)。；1H NMR(CDCl3,300MHz),δ
10.32(m,1H),8.55(s,1H),7.89(dd,8.3Hz,2.2Hz,1H),7.79(d,1.83Hz,1H),7.64(d,
8.9Hz,5H),7.51-7.42(m,5H),7.31-7.20(m,7H),6.80(d,8.8Hz,2H),6.35(d,8.8Hz,
1H),5.73(d,5.9Hz,4H),4.76-4.72(m,1H),4.46-4.37(m,2H),4.15-4.08(m,2H),3.0
9(t,14Hz,1H),3.38-3.33(m,2H),2.77-2.72(m,2H),1.77-1.69(m,3H),1.55-1.45(m
,2H),1.38-1.26(m,2H),1.08-0.94(m,1H);MS(FAB)m/z728(MH+);Rf=0.6(B). 実施例１４７から実施例１５３は、実施例１３７、実施例１４５および実施例
１４６に記載の方法により製造した。
【０３８９】
【表１９】
【０３９０】 実施例１５４
【０３９１】
【化１０６】
【０３９２】(2S)-2-{[(2R)-2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-メ チル}-クロマン-6-スルホン酸{4-[4-(3-シクロペンチル-プロピル)-5-オキソ-4, 5-ジヒドロ-テトラゾリ-1-イル]-フェニル}-アミド 6-{4-[-(3-シクロペンチル-プロピル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-テトラゾリ-1-
イル]-フェニルスルファモイル}-クロマン-(2S)-2-カルボン酸{2-[6-(2,5-ジメ チル-ピロリ-1-イル)-ピリジン-3-イル]-(2R)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ}-ア ミド（実施例１４６；75g、0.103モル)を、水（325mL)およびエタノール(400mL)
中のヒドロキシルアミンヒドロクロライド（52.2g、0.75モル)に合わせ、そして
12時間、加熱還流した。溶液を冷却し、酢酸エチル(250mL)で希釈し、そしてpH を２Nの水酸化ナトリウムで10に調整した。水性相をさらに酢酸エチルで抽出し た(２×250mL）。合わせた有機相を水性飽和塩化ナトリウム（200mL)で洗浄し、
乾燥させて(MgSO4)、そして濃縮して固体を得た。固体を酢酸エチル(100mL)に溶
解し、そしてクロマトグラフィーにかけて(８ミクロンの球状シリカゲル、５： １の酢酸エチル／メタノール、225mL／分）、無色の固体を得た(38.5g、58％)。
融点99.3-99.7℃；1H NMR(DMSO-d6,300MHz),δ7.81(s,1H),7.67(d,8.8Hz,2H),7.
53(s,1H),7.46(dd,8.8Hz,2.5Hz,1H),7.31(dd,8.4Hz,2.2Hz,1H),7.24(d,8.9Hz,1H
),6.83(d,8.8Hz,1H),6.37(d,8.0Hz,1H),5.75(s,2H),5.12-5.05(m,1H),4.47-4.43
(m,1H),4.18-4.11(m,1H),3.92(t,14Hz,2H),2.84-2.58(m,6H),2.00-1.96(m,1H),1
.79-1.46(m,6H),1.56-1.42(m,5H),1.33-1.26(m,2H),1.04-0.99(m,2H);MS(FAB)m/ z 649(MH+);C32H40N8O5Sの理論値:C,59.24;H,6.21;N,17.27;S,4.94.測定値:C,58.
72;H,6.20;N,16.98;S,4.79;Rf=0.4(１：１の酢酸エチル／メタノール）；[α]D 2 5 +37.8(c=0.01、エタノール中)。
【０３９３】 実施例１５５
【０３９４】
【化１０７】
【０３９５】イソプロピル(R)-6-ニトロ-クロマン-2-カルボキシレート イソプロピル(R)-6-ニトロ-クロマン-2-カルボキシレート(40.0g、170ミリモ ル)を、数分間にわたり冷却（０℃）した硝酸(400mL)に加えた。混合物の内部温
度は添加中、５℃以下であった。４時間後、混合物を氷水(1.4リットル)に注ぎ 、そして酢酸エチルで抽出した(３×350mL)。合わせた有機相を水で洗浄し(２×
350mL)、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して茶色い油を得た。ジエチルエーテル(
250mL)を加え、そして溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣はイソ
プロピルアルコール(65mL)と混合して沈殿を生じた。混合物はすべての固体が溶
解するまで油浴中で65℃に加熱した。溶液を-17℃に３時間冷却した。生成した 結晶を濾過し、冷イソプロピルアルコールで洗浄し（２×65mL)、そして真空中 で乾燥させてベージュ色の固体を得た(21.2g、45％)。融点87-88℃；1H NMR(CDC
l3,300MHz),δ8.01(m,2H),7.01(d,8.8Hz,1H),4.91(d,5.0Hz,1H),3.98(d,6.6Hz,2
H),2.88(m,2H),2.30(m,2H),1.94(sept,6.7Hz,1H),0.90(d,7.0Hz,6H);MS(CI)m/z2
80(MH+);Rf=0.61(67：33のヘキサン／酢酸エチル）。
【０３９６】 鏡像異性体の純度は、以下のようにHPLCで決定した。ライニン(Rainin)HPLCシ
ステムはR,R Whelk-O1カラム(4.6×500mm)を装備していた。系は10％イソプロピ
ルアルコールおよび90％ヘキサンからなる移動相を用いて、0.7mL/分の流速で平
衡化した。溶出液を280nmでモニターした。このような条件下で、所望のＲ鏡像 異性体が32.0分に、そして望ましくないＳ鏡像異性体が38.1分に溶出した。鏡像
異性体の比率は98:2であった。
【０３９７】 実施例１５６
【０３９８】
【化１０８】
【０３９９】イソプロピル(R)-6-アミノ-クロマン-2-カルボキシレート アルゴンを流した2.5リットルのParrボトルに、炭素担持10％Pd(3.40g)、酢酸
エチル(1.2リットル)およびイソプロピル(R)-6-アミノ-クロマン-2-カルボキシ レート(84.4g、303ミリモル)を加えた。混合物を20psigのＨ2下でParr装置に入 れた。1.5時間後、Ｈ2をアルゴンに代えた。混合物をCeliteを通して濾過し、そ
して濾液を濃縮して明るいピンク色の固体を得た（74.5g、99％)。融点65-66℃ ；1H NMR(C6D6,300MHz),δ6.93(d,8.4Hz,1H),6.18(dd,8.5Hz,3.0Hz,1H),5.96(d,
2.9Hz,1H),4.49(dd,7.0Hz,3.7Hz,1H),3.78(m,2H),2.37(m,2H),1.98(m,1H),1.89(
m,1H),1,66(m,1H),0.66(dd,6.6Hz,1.1Hz,6H);MS(ES)m/z250(MH+);Rf=0.07(m). 鏡像異性体の純度は、以下のようにHPLCで決定した。ライニンHPLCシステムは
Chiralpak ASカラム(4.6×250mm)を装備していた。系は20.5％イソプロピルアル
コールおよび79.5％ヘキサンからなる移動相を用いて、1.0mL/分の流速で平衡化
した。サンプルをエタノールに溶解し(１mg/mL)、そして10mLサンプルをシステ ムに注入した。溶出液を280nmでモニターした。このような条件下で、２つの鏡 像異性体が10.1分および14.6に溶出した。鏡像異性体の比率は97:3であった。
【０４００】 実施例１５７
【０４０１】
【化１０９】
【０４０２】4-[4-(3-シクロヘキシル-プロピル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-テトラゾリ-1-イル ]-ベンゼンスルホニルクロライド 濃塩酸水(450mL)および氷酢酸(107mL)の撹拌した混合物を、-20℃未満に冷却 し、そして実施例１２７からの中間体(82.7g、0.27モル)を一回で加えた。亜硝 酸ナトリウム(24.4g、0.34モル)の水溶液(150mL)を滴下し、ポットの温度を-16 ℃未満に維持した。生成した混合物を-20℃から-26℃の間で撹拌した。この間に
、氷酢酸(420mL)および水(30mL)中の塩化銅(I)(10.5g、0.1モル)の撹拌懸濁液を
氷水で冷却し、この間に二酸化硫黄ガスを中程度の速度で通気した。45分後、ジ
アゾ化混合物を激しく撹拌した懸濁液に、長いステム付き漏斗を介して注ぎ、ガ
スが激しく発生した。30分後、氷水浴を取り外した。１時間後、混合物を激しく
撹拌した水（10リットル)に注いだ。沈殿した固体を濾過し、そして水（１リッ トル）で洗浄した。固体をジクロロメタンに溶解し、そして飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄した。水性相をヘキサンで抽出した（２×）。合わせた有機相をヘ
キサンで希釈して、２：１のヘキサン／ジクロロメタン混合物を調製した。混合
物を乾燥させ(Na2SO4)、そしてシリカゲル(875g)を通して濾過した。50:50、続 いて33:67ヘキサン／ジクロロメタンの溶出で、ほぼ無色の固体を得た(62.3g、6
0％)。サンプルをジクロロメタン／ヘキサンから再結晶して、無色の固体を得た
。融点113.5-115℃；1H NMR(CDCl3,300MHz),δ8.36(d,8.8Hz,2H),8.18(d,8.8Hz,
2H),4.0(t,7.3Hz,2H),1.91(m,2H),1.69(m,5H),1.28(m,6H),0.91(m,2H);MS(CI)m/ z 385(MH+);C16H21CIN4O3Sの理論値:C,49.93;H,5.5;Cl,9.21;N,14.56;O,12.47;S,
8.33.測定値:C,50.11;H,5.69;Cl,9.02;N,14.73;S,8.32.Rf=0.42(80：20のヘキサ
ン／酢酸エチル)；Rf=0.23(50:50のヘキサン／ジクロロメタン)。
【０４０３】 実施例１５８
【０４０４】
【化１１０】
【０４０５】(2R)-6-4-[4-(3-シクロヘキシルプロピル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-テトラゾリ- 1-イル]-ベンゼンスルホニルアミノ}-クロマン-カルボン酸イソブチルエステル ピリジン(33mL、403ミリモル)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(100mg)を、
テトラヒドロフラン（１リットル)中のイソプロピル(R)-6-アミノ-クロマン-2- カルボキシレート（実施例１５６；40g、161ミリモル)および4-[4-(3-シクロヘ キシル-プロピル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-テトラゾリ-1-イル]-ベンゼンスルホ
ニルクロライド(実施例１５７；62g、161ミリモル）の溶液に加えた。反 応混合
物を12時間、加熱還流した。混合物を室温に冷却し、そして水(200mL)で洗浄し 、そして酢酸エチル(500mL)を加えた。有機相を１N HClで(３×)、次に塩水によ
り洗浄した。有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。粗
生成物を短いパッドのシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた（50:50 の酢酸エチル／ヘキサン）。生成した固体をヘキサン／ジエチルエーテル（90:1
0)と混合し、そして混合物を濾過して明るい黄色の固体を得た(87g、90％)；1H
NMR(CDCl3,300MHz),δ8.12(d,8.8Hz,2H),7.80(d,8.8Hz,2H),6.84(d,2.6Hz,1H),6
.74(m,1H),6.66(m,1H),6.24(s,1H),4.71(m,1H),4.0-3.9(m,4H),2.69(m,2H),2,18
(m,2H),1.88(m,3H),1.66(m,5H),1.22(m,6H),0.86(m,7.0Hz,8H);MS(FAB)m/z598(M
H+);Rf=0.76(C)。
【０４０６】 実施例１５９
【０４０７】
【化１１１】
【０４０８】N-((2R)-2-{[(2R)-2-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ] -メチル}-クロマン-6-イル)-4-[4-(3-シクロヘキシル-プロピル)-5-オキソ-4,5- ジヒドロ-テトラゾリ-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド (2R)-6-{4-[4-(3-シクロヘキシルプロピル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-テトラゾ
リ-1-イル]-ベンゼンスルホニルアミノ}-クロマン-カルボン酸イソブチルエステ
ル（実施例１５８）から、実施例１３７、１４５、１４６および１５４の手順に
従い製造した。融点94-95℃；1H NMR(CD3OD,300MHz),δ8.08(d,8.8Hz,2H),7.87(
d,2.2Hz,1H),7.82(d,8.8Hz,2H),7.49(dd,8.6Hz,2,4Hz,1H),6.75(m,2H),6.58(m,2
H),4,66(m,1H),4.10(m,1H),3.98(t,7.2Hz,2H),2.95-2.70(m,4H),2.65(m,2H),1.8
6(m,3H),1.71(m,6H),1.29(m,6H),0.91(m,2H),13C NMR(CD3OD,500MHz),δ160.5,1
53.8,150.5,146.0,139.8,139.3,137.6,130.7,129.8,128.7,125.7,124.0,123.7,1
20.0,118.1,110.2,76.1,70.9,57.4,54.3,46.5,38.4,35.2,34.3,27.7,27.4,26.7,
26.4,25.5;MS(ES)m/z663(MH+);C33H42N8O5Sの理論値:C,59.80;H,6.39;N,16.91;S
,4.84.測定値:C,58.79;H,6.40;N,16.60;S,4.61.Rf=0.10(D)。
【０４０９】 実施例１６０および実施例１６１は、実施例１３７、実施例１４５および実施
例１４６に記載の方法により製造した。
【０４１０】
【表２０】
【０４１１】 実施例１６２
【０４１２】
【化１１２】
【０４１３】6-{4-[4-(3-シクロペンチル-プロピル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-テトラゾリ-1- イル]-フェニルスルファモイル}-クロマン-(2S)-カルボン酸[(2R)-ヒドロキシ-2 -ピリジン-3-イル-エチル)-アミド ジクロロメタン(25mL)中の撹拌した(R)-2-アミノ-1-ピリジン-3-イル-エタノ ール ジヒドロクロライド（実施例１４４、800mg、3.79ミリモル)のスラリーに 、6-{4-[4-(3-シクロペンチルプロピル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-テトラゾリ-1-
イル]-フェニルスルファモイル}-クロマン-(S)-2-カルボン酸（２g、3.79ミリモ
ル)、ベンゾトリアゾリ-1-イルオキシトリス(ジエチルアミノ)ホスホニウム ヘ キサフルオロホスフェート(BOP試薬；1.67g、3.79ミリモル)およびトリエチルア
ミン(2.12mL、15.2ミリモル)を加えた。一晩撹拌した後、混合物を塩水に注ぎ、
酢酸エチル(25mL)で希釈し、そして抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶
液、１N 塩酸、そして水で洗浄した。有機相を乾燥させ（MgSO4)、そして濃縮し
て黄色い固体を得た(2.26g、92％）。融点123℃；1H NMR(DMSO-d6,300MHz),δ3.
9(t,2H),4.9(m,2H),7.3(m,2H),10.5(s,1H);Rf=0.43(5:95のメタノール／酢酸エ チル)。
【０４１４】 当業者は本明細書に説明した本発明の精神および範囲から逸脱することなく、
本発明に対する変更および修飾を行うことができることは明らかなはずである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4433 Ａ６１Ｋ 31/4433 31/4439 31/4439 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/04 1/04 3/04 3/04 3/06 3/06 3/08 3/08 3/10 3/10 9/10 9/10 25/00 25/00 25/24 25/24 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 405/14 405/14 471/04 １０１ 471/04 １０１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 バリザ，ジエレミー アメリカ合衆国コネチカツト州06511ニユ ーヘブン・コテイジストリート22・アパー トメント１ (72)発明者 キヤンベル，アン−マリー アメリカ合衆国コネチカツト州06468モン ロー・リンドライブ69 (72)発明者 リーズ，テイモシー・ジー アメリカ合衆国コネチカツト州06437ギル フオード・クリストフアーレイン74 (72)発明者 クツク，ジエイムズ・エイチ アメリカ合衆国コネチカツト州06424イー ストハンプトン・ヤングストリート174 Ｆターム(参考） 4C062 FF65 4C063 AA01 AA03 AA05 BB07 CC79 DD12 DD25 DD47 EE01 4C065 AA01 AA03 BB03 CC01 DD04 EE02 HH05 JJ01 KK01 LL01 PP03 PP04 PP07 PP09 4C086 AA01 AA03 BA08 BC62 CB05 GA02 GA07 GA08 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14 ZA70 ZC35 ZC41 ZC61

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式I： 【化１】 式中、 Ｒは、水素、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ10 アルキル、シアノ、ニトロ、NR1R1、SR1、OR1、SO2R2、OCOR2、NR1COR2、COR2、
    NR1SO2R2、NR1CO2R1、ピロール、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、NR1R 1 、SR1、トリフルオロメチル、OR1、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、NR1CO
    R2、COR2、SO2R2、OCOR2、NR1SO2R2またはNR1CO2R1により場合によって置換され
    てもよいAr2であり； Ｒ1は、水素；ヒドロキシ、ハロゲン、CO2H、CO2Ｃ1−Ｃ10アルキル、SO2Ｃ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシから選択される１〜４個の置換基により 場合によって置換されてもよいＣ1−Ｃ10アルキル：あるいは各々がハロゲン、 ニトロ、オキソ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシおよびＣ1−Ｃ10ア ルキルチオから選択される１〜４個の置換基により場合によって置換されてもよ
    いＣ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり； Ｒ2は、Ｒ1またはNR1R1であり； Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたは 【化２】 であり； Ａｒ1は、Ａｒ1-O-CH2、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１〜
    ４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員の複素環式環であり、各々の部分はＯ、
    ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員の複素環式環に
    場合によって融合されてもよく、融合した複素環式環は場合によってフェニル環
    に融合するか、またはオキソにより置換されてもよく； ｍは、１、２または３であり； (CH2)mは、場合によってC-O-(CH2)mに置き換えられてもよく； Ｘは、SO2-ピペリジニル、NR3--SO2またはSO2−NR3であり； ｎは０、１、２、３または４であり； Ａｒ2は、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ 原子を含む５もしくは６員の複素環式環であり、各々の部分はハロゲン、Ｃ1− Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシおよびORで場合によって置換されてもよく 、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員の
    複素環式環に融合されてもよく、融合した複素環式環はフェニル環に場合によっ
    て融合するか、またはオキソにより場合によって置換されてもよく； Ｙは、Ｏ-Ｙ、NR1、NR1CO、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＯ、ＳおよびＮか ら選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員の複素環式環であり、
    各々がオキソにより場合によって置換されてもよく； ｐは、０または１であり； Ｒ4は、水素、Ｒ1、Ｒ2、オキソ、Ｃ1−Ｃ10ヘテロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アル キル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルであり、各々は各環構造がハロおよびＣ1−Ｃ10ア
    ルキルで場合によって置換されてもよいＣ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ナ
    フチル、ベンゾフラン、カルバゾール、ジベンゾチオフランまたはＯ、Ｓおよび
    Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員の複素環式環によ
    り場合によって置換されてもよい、 の化合物、ならびにそれらの医薬的に許容できる塩およびエステル。
  2. 【請求項２】 Ａｒ1が場合によっては置換されてもよいフェニルまたはピ リジルであり、ＸがNR3-SO2またはSO2-NR3であり、Ａｒ2がフェニル、ピリジル またはピロリルであり、Ｙが場合によって置換されてもよいピリジル、ピロリル
    、ピリミジニル、キノリニル、イミダゾリルおよびジヒドロヘンゾフラニルであ
    り、そしてＲ4がＲ1または場合によって置換されてもよいＣ1−Ｃ10アルキルで ある、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ｍが１であり、そしてｎがゼロまたは１である、請求項２に
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3が水素であり、Ｒ4がＣ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル
    またはピリジルにより場合によって置換されてもよいＣ1−Ｃ10アルキルである 、請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒが水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、ニトロまたはNR1R1で
    あり、ｎがゼロであり、Ｘが６位でクロマン部分に結合しており、ｎがゼロであ
    り、Ａｒ2がフェニルまたはピリジルであり、そしてＹが場合によって置換され てもよいピリジルまたはピロリルである、請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 式１の化合物の-OH基がＲ配置である請求項１に記載の化合 物。
  7. 【請求項７】 式１の化合物の製造に有用な式： 【化３】 式中、 Ｒは、水素、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ10 アルキル、シアノ、ニトロ、NR1R1、SR1、OR1、SO2R2、OCOR2、NR1COR2、COR2、
    NR1SO2R2、NR1CO2R1、ピロール、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、NR1R 1 、SR1、トリフルオロメチル、OR1、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、NR1CO
    R2、COR2、SO2R2、OCOR2、NR1SO2R2またはNR1CO2R1により場合によって置換され
    てもよいAr2であり； Ｒ1は、水素；ヒドロキシ、ハロゲン、CO2H、CO2Ｃ1−Ｃ10アルキル、SO2Ｃ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシから選択される１〜４個の置換基により 場合によって置換されてもよいＣ1−Ｃ10アルキル：あるいは各々がハロゲン、 ニトロ、オキソ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシおよびＣ1−Ｃ10ア ルキルチオから選択される１〜４個の置換基により場合によって置換されてもよ
    いＣ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり； Ｒ2は、Ｒ1またはNR1R1であり； Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたは 【化４】 であり； ｍは、１、２または３であり； (CH2)mは、場合によってC-O-(CH2)mに置き換えられてもよく； Ｘは、SO2-ピペリジニル、NR3--SO2またはSO2−NR3であり； ｎは０、１、２、３または４であり； Ａｒ2は、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ 原子を含む５もしくは６員の複素環式環であり、各々の部分はハロゲン、Ｃ1− Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシおよびORで場合によって置換されてもよく 、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員の
    複素環式環に融合されてもよく、融合した複素環式環はフェニル環に場合によっ
    て融合するか、またはオキソにより場合によって置換さてもよく； Ｙは、Ｏ-Ｙ、NR1、NR1CO、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＯ、ＳおよびＮか ら選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員の複素環式環であり、
    各々が場合によってオキソにより置換されてもよく； ｐは、０または１であり； Ｒ4は、水素、Ｒ1、Ｒ2、オキソ、Ｃ1−Ｃ10ヘテロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アル キル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルであり、各々は各環構造がハロおよびＣ1−Ｃ10ア
    ルキルで場合によって置換されてもよいＣ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ナ
    フチル、ベンゾフラン、カルバゾール、ジベンゾチオフランまたはＯ、Ｓおよび
    Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員の複素環式環によ
    り場合によって置換されてもよい、 の化合物。
  8. 【請求項８】 ＸがNR3-SO2またはSO2-NR3であり、Ａｒ2がフェニル、ピリ ジル、ピリミジニルまたはピロリルであり、Ｙが場合によって置換されてもよい
    ピリジル、ピロリル、ピリミジニル、キノリニル、イミダゾリルおよびジヒドロ
    ヘンゾフラニルであり、そしてＲ4がＲ1または場合によって置換されてもよいＣ 1 −Ｃ10アルキルである、請求項５に記載の中間体。
  9. 【請求項９】 ｍが１であり、そしてｎがゼロまたは１である、請求項６に
    記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ3が水素であり、そしてＲ4がＣ3−Ｃ8シクロアルキル、
    フェニルまたはピリジルにより場合によって置換されてもよいＣ1−Ｃ10アルキ ルである、請求項７に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ｎがゼロであり、Ｘが６位でクロマン部分に結合しており
    、ｎがゼロであり、Ａｒ2がフェニルまたはピリジルであり、そしてＹが場合に よって置換されてもよいピリジルまたはピロリルである、請求項８に記載の化合
    物。
  12. 【請求項１２】 式１の化合物の製造に有用な式： 【化５】 式中、 Ｒは、水素、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ10 アルキル、シアノ、ニトロ、NR1R1、SR1、OR1、SO2R2、OCOR2、NR1COR2、COR2、
    NR1SO2R2、NR1CO2R1、ピロール、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、NR1R 1 、SR1、トリフルオロメチル、OR1、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、NR1CO
    R2、COR2、SO2R2、OCOR2、NR1SO2R2またはNR1CO2R1により場合によって置換され
    てもよいAr2であり； Ｒ1は、水素；ヒドロキシ、ハロゲン、CO2H、CO2Ｃ1−Ｃ10アルキル、SO2Ｃ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシから選択される１〜４個の置換基により 場合によって置換されてもよいＣ1−Ｃ10アルキル：あるいは各々がハロゲン、 ニトロ、オキソ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシおよびＣ1−Ｃ10ア ルキルチオから選択される１〜４個の置換基により場合によって置換されてもよ
    いＣ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり； Ｒ2は、Ｒ1またはNR1R1であり； Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたは 【化６】 であり； Ａｒ1は、Ａｒ1-O-CH2、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１〜
    ４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員の複素環式環であり、各々の部分はＯ、
    ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員の複素環式環に
    場合によって融合されてもよく、融合した複素環式環は場合によってフェニル環
    に融合するか、またはオキソにより置換されてもよく； ｍは、１、２または３であり； (CH2)mは、場合によってC-O-(CH2)mに置き換えられてもよく； Ｘは、SO2-ピペリジニル、NR3--SO2またはSO2−NR3であり； ｎは０、１、２、３または４であり； Ａｒ2は、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ 原子を含む５もしくは６員の複素環式環であり、各々の部分はハロゲン、Ｃ1− Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシおよびORで場合によって置換されてもよく 、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員の
    複素環式環に融合されてもよく、融合した複素環式環はフェニル環に場合によっ
    て融合するか、またはオキソにより場合によって置換さてもよく； Ｙは、Ｏ-Ｙ、NR1、NR1CO、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＯ、ＳおよびＮか ら選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員の複素環式環であり、
    各々が場合によってオキソにより置換されてもよく； ｐは、０または１であり； Ｒ4は、水素、Ｒ1、Ｒ2、オキソ、Ｃ1−Ｃ10ヘテロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アル キル、Ｃ1−Ｃ10ハロアルキルであり、各々は各環構造がハロおよびＣ1−Ｃ10ア
    ルキルで場合によって置換されてもよいＣ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ナ
    フチル、ベンゾフラン、カルバゾール、ジベンゾチオフランまたはＯ、Ｓおよび
    Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員の複素環式環によ
    り場合によって置換されてもよい、 の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ａｒ1が場合によっては置換されてもよいフェニルまたは ピリジルであり、ＸがNR3-SO2またはSO2-NR3であり、Ａｒ2がフェニル、ピリジ ル、ピリミジニルまたはピロリルであり、Ｙが場合によって置換されてもよいピ
    リジル、ピロリル、ピリミジニル、キノリニル、イミダゾリルおよびジヒドロヘ
    ンゾフラニルであり、そしてＲ4がＲ1または場合によって置換されてもよいＣ1 −Ｃ10アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 ｍが１であり、そしてｎがゼロまたは１である、請求項１
    １に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ3が水素であり、Ｒ4がＣ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニ
    ルまたはピリジルにより場合によって置換されてもよいＣ1−Ｃ10アルキルであ る、請求項１２に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒが水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、ニトロまたはNR1R1 であり、ｎがゼロであり、Ｘが６位でクロマン部分に結合しており、ｎがゼロで
    あり、Ａｒ2がフェニルまたはピリジルであり、そしてＹが場合によって置換さ れてもよいピリジルまたはピロリルである、請求項１３に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 必要な患者に、医薬的に効果的な量の式１の化合物または
    それらの塩もしくはエステルを投与することを含んで成る、ベータ−３アドレナ
    リンレセプターが媒介する症状を処置する方法。
  18. 【請求項１８】 必要な患者に、医薬的に効果的な量の請求項９の化合物ま
    たはそれらの塩もしくはエステルを投与することを含んで成る、ベータ−３アド
    レナリンレセプターが媒介する症状を処置する方法。
  19. 【請求項１９】 必要な哺乳動物に、医薬的に効果的な量の式１の化合物ま
    たはそれらの塩もしくはエステルを投与することを含んで成る、哺乳動物の肥満
    症を処置する方法。
  20. 【請求項２０】 必要な哺乳動物に、医薬的に効果的な量の請求項９の化合
    物またはそれらの塩もしくはエステルを投与することを含んで成る、哺乳動物の
    肥満症を処置する方法。
  21. 【請求項２１】 必要な哺乳動物に、医薬的に効果的な量の式１の化合物ま
    たはそれらの塩もしくはエステルを投与することを含んで成る、哺乳動物の糖尿
    病を処置する方法。
  22. 【請求項２２】 必要な哺乳動物に、医薬的に効果的な量の請求項９の化合
    物またはそれらの塩もしくはエステルを投与することを含んで成る、哺乳動物の
    糖尿病を処置する方法。
  23. 【請求項２３】 効果的量の式Iの化合物またはそれらの医薬的に許容でき る塩を医薬的に許容できるキャリアーと組み合わせて含んで成る医薬組成物。
  24. 【請求項２４】 効果的量の式Iの化合物またはそれらの塩を不活性キャリ アーと組み合わせて含んで成る組成物。
JP2000525412A 1997-12-19 1998-11-17 ベータ−３アドレナリンレセプターアゴニストとして有用な新規なスルホンアミド置換クロマン誘導体 Withdrawn JP2001526281A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99458597A 1997-12-19 1997-12-19
US08/994,585 1997-12-19
PCT/US1998/024627 WO1999032475A1 (en) 1997-12-19 1998-11-17 Novel sulfonamide substituted chroman derivatives useful as beta-3 adrenoreceptor agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2001526281A true JP2001526281A (ja) 2001-12-18

Family

ID=25540825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000525412A Withdrawn JP2001526281A (ja) 1997-12-19 1998-11-17 ベータ−３アドレナリンレセプターアゴニストとして有用な新規なスルホンアミド置換クロマン誘導体

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP1054881B1 (ja)
JP (1) JP2001526281A (ja)
AR (1) AR016691A1 (ja)
AT (1) ATE402933T1 (ja)
AU (1) AU751015B2 (ja)
CA (1) CA2314925A1 (ja)
CO (1) CO4990952A1 (ja)
DE (1) DE69839821D1 (ja)
IL (1) IL136688A0 (ja)
TW (1) TW502032B (ja)
WO (1) WO1999032475A1 (ja)
ZA (1) ZA9810489B (ja)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000256331A (ja) * 1999-01-08 2000-09-19 Nippon Bayer Agrochem Co Ltd テトラゾリノン誘導体および除草剤としてのその用途
DE60015036T2 (de) * 1999-07-23 2006-03-02 Pfizer Products Inc., Groton Zwischenprodukte und ein Verfahren zur Herstellung von beta3-Adrenergischer Rezeptor-Agoniste
PE20020195A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-12 Lilly Co Eli AGONISTAS ß3 ADRENERGICOS
CZ20013076A3 (cs) 2000-08-29 2002-04-17 Kuraray Co., Ltd. Způsob výroby chromankarboxylové kyseliny
MXPA04003087A (es) * 2001-10-04 2004-09-06 Wyeth Corp Derivados de cromano como ligados de 5-hidroxitriptamina-6.
US7323462B2 (en) 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
US7034051B2 (en) 2003-08-28 2006-04-25 Adolor Corporation Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use
US20050222247A1 (en) * 2003-12-13 2005-10-06 Bayer Healthcare Ag Chroman derivatives
EP2455370A1 (en) 2009-07-17 2012-05-23 Shionogi&Co., Ltd. Pharmaceutical product containing lactam or benzene sulfonamide compound
US9034888B2 (en) 2010-02-17 2015-05-19 Universite Laval Substituted 2-imidazolidones and analogs
CN108218845B (zh) * 2016-12-21 2022-11-29 江苏柯菲平医药股份有限公司 一类色满-6-磺酰胺RORγ调节剂及其用途
CN112107583A (zh) * 2020-07-31 2020-12-22 东南大学 一种色满-6-磺酰胺RORγ调节剂的A晶型化合物的组合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0091749A3 (en) * 1982-04-08 1984-12-05 Beecham Group Plc Ethanolamine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5451677A (en) * 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
IL113410A (en) * 1994-04-26 1999-11-30 Merck & Co Inc Substituted sulfonamides having an asymmetric center and pharmaceutical compositions containing them
US5663194A (en) * 1995-07-25 1997-09-02 Mewshaw; Richard E. Chroman-2-ylmethylamino derivatives
FR2746395B1 (fr) * 1996-03-22 1998-04-17 Adir Nouveaux derives d'arylethanolamine et d'aryloxypropanolamine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0801060A1 (en) * 1996-04-09 1997-10-15 Pfizer Inc. Heterocyclic Beta-3 Adrenergenic Agonists

Also Published As

Publication number Publication date
EP1054881B1 (en) 2008-07-30
IL136688A0 (en) 2001-06-14
AU751015B2 (en) 2002-08-08
AU1418399A (en) 1999-07-12
AR016691A1 (es) 2001-07-25
DE69839821D1 (de) 2008-09-11
WO1999032475A1 (en) 1999-07-01
EP1054881A1 (en) 2000-11-29
CA2314925A1 (en) 1999-07-01
TW502032B (en) 2002-09-11
CO4990952A1 (es) 2000-12-26
ZA9810489B (en) 1999-05-20
ATE402933T1 (de) 2008-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1725544B1 (en) 3-[4-heterocyclyl-1,2,3-triazol-1-yl]-n-aryl-benzamides as inhibitors of the cytokines production for the treatment of chronic inflammatory diseases
EP1133474B1 (en) 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives as potassium channel modulators
CA2518774C (en) Heterocyclic n-aryl carboxamides as cytokine inhibitors
AU2009247262B2 (en) Amide compound
AU781506B2 (en) Integrin expression inhibitors
KR100641802B1 (ko) 술폰아미드 함유 복소환 화합물
KR100295128B1 (ko) 인돌로일구아니딘유도체
JPH10513442A (ja) ５−ｈｔレセプターアンタゴニストとしてのインドール誘導体
JPH07165708A (ja) 二環式ヘテロ環含有スルホンアミドおよびスルホン酸エステル誘導体
EP2460787A1 (en) Amide compounds and their use as PGE2 antagonists.
US8716498B2 (en) 6-substituted phenoxychroman carboxylic acid derivatives
KR20220141328A (ko) 소분자 sting 길항제
JP2001526281A (ja) ベータ−３アドレナリンレセプターアゴニストとして有用な新規なスルホンアミド置換クロマン誘導体
US6051586A (en) Sulfonamide substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists
JP2011509296A (ja) イオンチャネルリガンドとしてのアミド誘導体およびそれを使用する薬学的組成物および方法
SK9362000A3 (en) Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta-3-adrenoreceptor agonists
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
US5789419A (en) 4-quinolinone derivative or salt thereof
MXPA00005964A (en) Novel sulfonamide substituted chroman derivatives useful as beta-3 adrenoreceptor agonists
TW202321231A (zh) 作為sting拮抗劑之小分子尿素衍生物
CZ20002257A3 (cs) Karboxysubstituované chromanové deriváty, které lze použít jako beta-3-adrenoreceptorové agonisty

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20050802

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20061124