JPH01301623A - にきびまたはアンドロゲン性脱毛の局所治療のためのエチステロンの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、尋常性圧電またはアンドロゲン性脱毛の局所
治療のだめのエチステロン、そのノル成分ならびにその
１７−カルボン酸エステルの使用に関づる。

にきびはとくに若年期に皮膚の炎症性疾患として発症し
、どくに顔面に多数の膿胞を形成する。

重篤な場合には、にきびは何年も持続して、罹患皮膚部
位にね痕を生じるに至る。

内分泌作用に基づいて、皮脂腺が刺激されて過剰の皮脂
が産生じ、ついで面飽を形成する物質を含んだ嚢胞の隆
起を生じる。この物質は皮脂残留物からクラヂン物質ま
で様々な成分が含まれている。この物質中のバクテリア
の発生および嚢胞の破壊によりにきび、すなわち尋常性
座痢の様々な症状が生じる。

これまで、にきびの治療には多くの方法が提案されてき
た。これらの方法は実際、ある程度の緩和を生じるもの
の病変を完全に排除するには至つていない。たとえば、
にきびの患者に抗生物質を局所的または全身的に投与す
る方法が行われたが、これには、投与された抗生物質に
対する抵抗性が間もなく生じるため、ある間隔をおいて
投与する薬剤を変更しなければならないという欠点があ
った。

さらに、慣用的な治療方法（剥１ｉｆｔ療法）として、
皮膚の上層を切除して脂腺のつまった皮膚孔を清浄化す
る方法が知られている。

最終的には、にきびやアンドロゲンに起因する脱毛症に
対づる天然または合成７１＼ルモンの投与も試みられた
ものの、副作用（男性化、妊娠能の問題等）が大きく、
決定的な解決には至らなかった。

したがって、本発明は、にきびおよび／またはアンドロ
ゲンに起因する脱毛症を有効に克服できる治療用剤を提
供η−ることを課題とするものである。

この課題は、エチステロン、その１９−ノル成分および
／またはこれらの固化合物の１７−カルボン酸エステル
を局所投与用製剤に添加することによって解決される。

エチステロンを慣用の油中水工マルジ］ンに溶解して皮
膚に塗布すると、驚くべきことに、約４週以内で皮膚の
全脂質成分は初期の状態の約２５％にまで低１・するこ
とが明らかにされた。この脂質中の、通常Ｃ２０”””
　Ｃ２８の炭素鎖を有する蟻状物質が約７５重量％低下
するのである。皮孔を閉塞させるこの蟻状物質の除去に
より、バクテリアが原因となるにきびの症状は消退し、
これによりにきびは効果的に排除される。

本明細書に用いられる「Ｔ−チスーア１］ン」の詔には
、エチステロン自身のほかに、そのツルー成分およびこ
れらの固化合物の１７−カルボン酸エステルも包含でき
ることか明らかにされている。

エチステロンは３０年前に発見された黄体ホモン様成分
であって、経口避妊薬として使用されている。

■チーステロンは１７−α−ヒドロキシプレグナ−４−
エン−２０−イン−３−オン（１７−α−エチニルテス
テステロン）である。

これに対し、そのノル成分、「エチステロン」は、１７
−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４−Ｔシー２０−
イン−３−オン（１７−α−エチニル−１９−ノルーテ
ステステロン）である。後者の化合物はたとえば、米国
特許第２，７４４゜１２２号および第２，９４９，４６
２号に記載されている。

さらに、エステル、とくにノル成分のエステルシよ米国
特許第２，９６４−．５３７号に記載されている。この
エステルは１７−ＯＨ基をＣ１〜Ｃ１゜の炭素原子を有
するカルボン酸でエステル化することににり形成される
。これらのカルボン酸にはとくに米国特許第２．９６４
，５３７号に示されたカルボン酸が包含される。とくに
酢酸が好ましい。

エチステロンの局所投与は、−殻内にはその適用量によ
って決定され、投与剤型はあまり影響しない。経皮基剤
中のエチステロン濃度は慣用の油水中型エマルジョンに
比べてかなり低く（ファクター１０まで）、シたがって
有意な経皮活性は認められない。

通常、単位面積（１０ｍ２）の皮膚あたり適用されるエ
チステロンの量は約０．００１〜１とくに約０．０１〜
０．１１ＦＩ／ｃｍ２である。後者の量が受容体位置に
運ばれる。

この製剤は、通常量を一般に１日１〜３回適用する。こ
の場合の通常量とは前述の量と同じで、処置ずべぎ皮膚
に薄く層を形成させる。処置は疾患の症状が消退するま
で継続する。

ニブステロンは通常の局所投与用処方に溶解し、たとえ
ばエマルジョン、クリーム、ローション、溶液、スプレ
ー等として、病変皮膚部分にこの処方を塗布する。

経皮システムとしては、たとえばアルコール性溶液系を
挙げることができる。とくにエタノールまたはプロパツ
ールが用いられる。このアルコール性システムは、ポリ
エチレングリコールベースの界面活性剤を添加すること
によって、エチステロンの溶媒どして改良することがで
きる。この種のポリエチレングリコールはＴＷｅｅｎ　
２０〜８０の商品名で市販品を入手できる。他の界面活
性剤たとえば、ソルビタンエステルベースの、たとえば
Ｔｅｇｉｎまたは５ｐａｎの商品名で入手できる界面活
性剤も同様に使用できる。

液体処方の基剤としては、たとえばアルコールとくにエ
タノールａ３　、にびイソプロパツール、アセトン、グ
リセリン、グリコールたとえばプロピレングリコール、
アセトン、鉱油、水性セルロース誘導体含有溶液、なら
びに液体フッ化炭化水素（フレオン）を挙げることがで
きる。

これらの成分中では、エタノールまたはイソプロパツー
ルが好ましい。これらのアルコールを改良するためには
、親油性の界面活性剤、たとえば改良ポリエチレングリ
コールを添加する。この場合の混合比は１００重量部に
対してこれらの成分重量３０　：　７０〜７０　：　３
０である。

これらのシステムのほかに、軟青基剤、たとえば米国薬
局方に合致したコールドクリームも使用できる。

この種の処方には、■チステロン０．５〜２゜とくに約
１重量％を含有させる。しかしながら、処方ののびの具
合に応じて、活性成分の濃度はさらに高くすることも低
くすることも考慮できる。

上述の本発明の思想から、本発明はにきびの処置のみで
なく、遺伝的な進行性の高齢者の、完全な禿頭に至るこ
とが多い脱毛を含むアンドロゲン性脱毛の治療における
エチステロンの使用を包含する。これらのアンドロゲン
性脱毛の治療剤にはさらに１７−α−プロピルメステロ
ロン（１７α−ＰＭ）が使用できる。この薬剤はＳｃｈ
ｅｒｉｎｇＡＧ社から市販されている。

アンドロゲン性脱毛は、最終的に脱毛に関与するホルモ
ン作動受容体の過敏性に帰せられている。

驚くべきことに、上述の物質、とくにエチステロンおよ
びプロピルメステロロンは、その結合部位を競合的に阻
害し、それによって過敏化を遮断し、結局、脱毛症に罹
患した部位の毛髪の発育が達成される。

この場合の治療有効量も、にきびの処置について」］述
した範囲である。この場合も上述しＩこと同一　〇　− じ処方が使用できる。

以下に本発明を実施例によって説明する。

例１： にきびの治療に、以下の薬剤を使用する。すなわち、Ｒ
ｏｃｈｅ　ＰＯ８ａＶ社製品、ＰｈｙＳｉａｎｅの油中
水型エマルジョンにエチステロン１重量％を配合する。

この製品、Ｐｈｙｓｉａｎｅの成分はポリオキシエヂル
グ１）　ｔライド、０．５％Ｐａｒｃｅｌ、１％グリゼ
リンおよび脂肪酸である。

乳ス アンドロゲン性脱毛の治療に、以下の薬剤を使用する。

５０重量部のエタノールおよび５０重量部のＴｗｅｅｎ
　２０の混合物に２％のノル−エチステロンを添加する
。

む 上述の例２のノル−エチステロンの代わりに１７α−プ
ロピルメステ［］ロンを添加する。

例４ ｉｎ　ｖｉｖｏにおける動物実験： ｉｎ　ｖｉｖｏの動物モデルとして腹側の耳介部に大き
な脂腺をもつシリアンハムスターを検討した。

この脂腺はヒト脂腺と類似の解剖学的構造（毛−皮脂腺
単位）を有し、そのアンド１」ゲンににる皮脂の合成は
恒常性強制機構に従っている。

この動物の脂腺にデキストランで被覆した活性体を吸着
させると（ＤＣＣ検定）、高いアンドロゲン受容体濃度
が検出される。その供給はアンドロゲン自身によってコ
ントロールされている。

競合的結合解析により、合成ステロイド、たとえばエヂ
ステロン、エヂンドロン、１７α−ＰＭ、シブロブロン
アゼテート（ＣＰへ）およびスピロノラクトン（ＳＬ）
の親和性を調べる。

競合的結合解析では、放射能標識対照物質を受容体から
５０％駆遂できる拮抗物質の濃度が、比較のために有効
である。この場合、比較的結合親和性（ＲＢＡ）を求め
るには、試験材料中の高い受容体の証明が前提条件にな
る。

次の実験では、シリアンハムスターの脂腺のアンドロゲ
ン受容体プレバレージョンにより、１７α−ＰＭ、ＣＰ
Ｍ、ＳＬ、Ｒ１８８１、エチステロンおよびデキサメサ
ゾンの比較的親和性を求めた。ｉｎ　ｖｉｖｏでの脂腺
抑制を、アンドロゲン受容体に対する　ｉｎ　Ｖｉｔｒ
ＯでのＲＢＡと比較すると、その物質自身または代謝物
のいずれが作用発現に関％’Ｕるかを明らかにできる。

動物モデル： °成熟雄性シリアンハムスター（１１０〜１２０９）を
使用した。動物は１日１４時間、照明に曝露した。動物
は個別ケージに入れ、市販の飼料および水を自由に摂取
させた。

前述のように、１７α−ＰＭ、ＣＰＡ、ＳＬ、エヂステ
ロン、デキサメサゾンおよびＲ１８８１（メチル１〜リ
エノロン）について試験した。

ＤＣＣ−一検定； 受容体の性質および量はＤＣＣ−検定によって検定した
（　　Ｌｕｄｅｒｓｃｈｍｉｄｔほか：　　Ｆｏｃｕｓ
　ｏｎａｋｎｅ　ｖｕｌｇａｒｉｓ、　Ｃｕｌｌｅｎ編
、１９８５年、１３１〜１４０頁、Ｒｏｙ、Ｓｏｃ、Ｈ
ｅｄ、５ｅｒｖ、　Ｌｏｎｄｏｎ：ならびにＮ１５ｓｅ
ｎ　＆　Ｌｕｄｅｒｓｃｈｍｉｄｔ：Ｆｅｔｔｅ、５ｅ
ｉｆｅｎ。

＾ｎｓｔｒｉｃｈｍｉｔｔｅｌ、１９８５年、５６７〜
５７０頁参照）。

細胞質ゾルの上清を、アンドロゲン受容体の確認のため
、Ｒ１８８１と、その濃度を０．５，１゜２．４．８ｎ
Ｍと上昇させていってインキュベーションした。細胞質
ゾルを平行して添加して、過剰の非標ＩＲ”＋８８１お
よびトリアムシノロン（４０００ｎ　Ｍ　）により非特
異的結合を調べた。

４℃で１２時間インキュベーションすると平衡に達した
。遊離の、結合しなかったステロイドをＢ緩衝液（０，
５％活性炭、０．５％デキトスラン、１０ｍＭ　　−丁
ｒ　ｉ　ｓ　〜ｌ−１ｃｊ！、、ｐＨ７，４）中でデキ
ストラン被覆活性炭によって除去した。上清中の放射能
は、総結合中の非特異的結合に相当した。

競合的結合解析： 競合実験には、それぞれ５匹の耳介部からの組織材料を
合して用いた。Ａ緩衝液（１０ｍＭＴｒ　ｉ　５−ＨＣ
ｊ！、ｌ１ｌＩ７．４　：　１．５ｍＭＥＤＴ△、５ｍ
Ｍモノチオグリセリン〉中でホモジナイズし、４℃、１
２０．０ＯＯＶで３０分間超遠心にイ１すと、細胞質ゾ
ルが上清として得られる。タンパク質含量は△緩衝液１
−あたり１〜５■の値を示した。

アンドロゲン受容体に対するリガンドの親和性を決定す
る実験では、一定濃度（８ｎＭ）のトリヂウム標識Ｒ１
８８１（非活性８７Ｃｉ／ｍｍｏｊ！、ＮＥＮ　　ＮＥ
Ｔ５９０）と、リガンドの濃度は上げていって（１０〜
ｌｏ−１０ｍ０Ｊ２）インキュベーションした。合成ス
テロイドＲ１８８１は、黄体ホルモン受容体ともグリコ
コーチコイド受容体とも同様に結合したので、交差反応
を回避するため、全反応混合物を次に過剰のトリアムシ
ノロンアセテート（４０００ｎＭ）とインキコーベーシ
ョンした。

１２時間４°Ｃで反応させて平衡状態に達したのち、結
合しないステロイドホルモンを、デキストラン被覆活性
炭懸濁液（１０ｎＭ　　Ｔｒｉｓ−ＨＣ１緩衝液ｐＨ７
，４中０．５％活性炭および０．０５％デキス１〜ラン
）で吸着させ、反応混合物から除去した。遠心分離し、
上清の一部をとって液体シンデレージョンカウンターで
測定した。

−１４＝ 各物質について１０−３から１０”Ｍまでの各濃度で得
られた、アンドロゲン受容体からのトリチウム標識Ｒ１
８８１の駆逐に相当する測定値をいわゆるスキャツヂャ
ードープロットおよび適当な続開解析によって評価した
。

結果： ＤＣＣ−検定 シリアンハムスターの脂腺には、高い遊離の結合能をも
つアンドロゲン受容体が確認される。その濃度は、細胞
質ゾルタンパク質１Ｒ９あたり８８〜４２３ｆｍｏＡで
、平均２３３±１５４ｆｍｏｌ／ｍｇ細胞質ゾルタンパ
ク質である。１−リチウム標識Ｒ”１８８１−アンドロ
ゲン受容体複合体の解離常数は２．９２±０．６４Ｘ１
０’で、これは特異的結合に相当する。蔗糖濃度勾配遠
心分離により、アンドロゲン受容体は８Ｓ−分画に属す
るものとして特徴づけられる。

競合的結合解析ニ トリチウム標ｌＲ１８８１で標識されたアンドロゲン受
容体におりる上述の物質による排除指数を第１図に示す
。

５０％阻害による　１ｎ−ｖｉｔｒｏ親和性は、図から
、Ｒ１８８１，１７α−ＰＭ、エチステロン、ＣＰＳ、
ＳＬおよびデキサメサゾンの順であることがわかる。１
７α−ＰＭはアンドロゲン受容体に対して明らかに高い
親和性を示すが、一方、合成デキサメサゾンのアンドロ
ゲン受容体に対するＲＢＡは現実的なＳａでは無視でき
るものである。

さらに、エチステロンが１７α−ＰＭおよび合成Ｒ１８
８１についで、良好な中間的位置を占めると考えられる
ことは、驚くべきことである。第２図には、エチステロ
ン、ノルエチステロンおよびプロゲステロンの、ヒツジ
子宮にお（プる黄体ホルモン受容体の結合抑制を示す。

ノルエチステロンは、プロゲスゾロンおよびエチステロ
ンより高い結合親和性を示している。

様々なホルモン性物質の競合的結合についてのこれらの
試験は、結合動力学性質を決定することができるだけで
、その薬動力学的性質を明らかに覆るものではない。し
たがって、１ｎ−ｖｉｖｏ法によ　１６　一 つて、ステロイドホルモンの生物学的作用を試験しなけ
ればならない。

匠支 ヒトでのωｌ究 例１に従って２％エチステロン処方を調製しＩＣ０この
試験には、５名の男性および５名の女性被験者を採用し
て、４週間にわたり額の左側半分をエチステロンローシ
ョンで処置した。被験者はローションを１日２回塗布さ
れ、これによって約０．１１Ｉｔｇ／ｃｔｎ２のエチス
テロンが受容体に到達できる。

左側の額および対照として右側の額の皮膚表面脂質を、
治療開始前（Ｏ対照）と治療第２週おｊ：び第４週に測
定した。

まず置換和を測定した。試験する皮膚をアセトンに浸し
たタバコの巻紙で６〜８回洗浄化する。

６０分後に、その皮膚部位から以下の方法で皮膚の脂質
を採取する。すなわち、タバコの巻紙を重量２８０ｇ、
表面積５　ｃｍに鉄壁で打ち抜き、これをピンセットで
３分間、測定部位に接着させる。

次に、アレ１〜ン７０部とメタノール３０部の混合物を
用いてタバコの巻紙を溶出し、得られた溶出液を蒸発乾
固し、ついで小スホワニリン酸で処理する。得られた溶
出物をガスクロマトグラフィーで調べる。前もって、２
５種の標準的皮膚脂質（モノ、ジ、トリグリセライド、
コレステリンならびにコレステリンエステル、炭素原子
数１０〜１８の脂肪酸エステル、炭素原子数２８までの
蝋）についてガスクロマトグラフィーで検査しておく。

溶出物については、同時に、薄層クロマトグラフィーに
よる評価も行った。代表的な皮膚表面脂質として選ばれ
た標準物質と一致した結果が得られ　１こ　。

上述のローションによって４週間処置したのち、処置皮
膚表面領域では非処置領域に対し、皮膚表面脂質が一致
して約２５％に低下することが確認された。すなわち、
蝋は約７５％に低下し、にぎびを形成さける基盤は消失
した。

例６ 養毛剤 ５０％エタノールと５０％Ｔｗｅｅｎ　２０中ノルエチ
ステロンの２％溶液を養毛剤基剤に加えてアンドロゲン
性脱毛に使用する。疾患部位に１日２回、約０．１〜／
　ｃｍ　２のノルエチステロンが皮膚関門を通過して受
容体に達するように塗布する。

４週後にはすでに疾患部位にうぶ毛が認められる。

エチステロンまたは本実施例のノル−エチステロンの代
わりに１７−プロピルメステレロンを使用しても実質的
に同じ結果が得られる。生体に到達するホルモン量はき
わめて少量で、副作用は全く認められなかった。

【図面の簡単な説明】

第１図は、シリアンハムスターの耳介部細胞質ゾルにお
けるアンドロゲン受容体に対する各種ホルモン性物質の
親和性を、第２図はヒツジ子宮細胞質ゾルにお（プる黄
体ホルモン受容体に対する親和性を示す図である。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）皮膚のアンドロゲン性疾患の治療用薬剤の製造に
   際してのエチステロン、ノル−エチステロンおよび／ま
   たはその１７−カルボン酸エステルの使用。
2. （２）にきびの治療用薬剤の製造に際してのエチステロ
   ン、ノル−エチステロンおよび／またはその１７−カル
   ボン酸エステルの使用。
3. （３）脱毛症の治療用薬剤の製造に際してのエチステロ
   ン、ノル−エチステロンおよび／またはその１７−カル
   ボン酸エステルの使用。
4. （４）化粧用製品としてのエチステロン、ノル−エチス
   テロンおよび／またはその１７−カルボン酸エステルの
   使用。
5. （５）毛髪の手入れのための化粧用製品としての特許請
   求の範囲第４項に記載の使用。
6. （６）皮膚の手入れのための化粧用製品としての特許請
   求の範囲第４項に記載の使用。
7. （７）エチステロン、ノル−エチステロンおよび／また
   はその１７−カルボン酸エステルを含有することを特徴
   とする化粧用組成物。
8. （８）エチステロン、ノル−エチステロンおよび／また
   はその１７−カルボン酸エステルを０．５〜２重量％含
   有する特許請求の範囲第７項に記載の化粧用組成物。
9. （９）有効成分としてエチステロン、ノル−エチステロ
   ンおよび／またはその１７−カルボン酸エステルならび
   に医薬用担体を含有することを特徴とする医薬用組成物
   。
10. （１０）エチステロン、ノル−エチステロンおよび／ま
    たはその１７−カルボン酸エステルを０．５〜２重量％
    含有する特許請求の範囲第９項に記載の組成物。
11. （１１）有効成分としてエチステロン、ノル−エチステ
    ロンおよび／またはその１７−カルボン酸エステルを添
    加することを特徴とするアンドロゲン性疾患の治療方法
    。