MX2007005790A - Metodos y composiciones para tratar el dolor. - Google Patents

Metodos y composiciones para tratar el dolor.

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Abstract

Se describen metodos y composiciones para la modulacion de efectos de sustancias en el sistema nervioso central y/o fetales. Se describen metodos y composiciones para la modulacion de la actividad del transportador de eflujo para incrementar el eflujo de drogas y otros compuestos fuera de un compartimiento fisiologico y hacia un ambiente externo. En particular, los metodos y composiciones descritos en la presente proporcionan el incremento de actividad del transportador de eflujo en las barreras sangre-cerebro, sangre-CSF (liquido cefalorraquideo (LCR)) y placental-maternal para incrementar el eflujo de drogas y otros compuestos provenientes de compartimientos fisiologicos, incluyendo compartimientos del sistema nervioso central y fetales.

Description

MÉTODOS Y COMPOSICIONES PARA TRATAR EL DOLOR REFERENCIA CRUZADA Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de E.U. No. 60/628,646, presentada el 16 de Noviembre de 2004, la cual se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Aunque las estructuras de barrera sanguínea anatómica, tales como la barrera sangre-cerebro (BBB) y la placenta, funcionan como un bloqueo, por ejemplo, para aislar el sistema nervioso central de la circulación sanguínea sistémica, agentes farmacéuticos, tales como agentes anestésicos, que con frecuencia cruzan la barrera causando efectos secundarios sistémicos en lugar de una acción localizada deseada. Además, BBB y la barrera de placenta pueden, comprometerse por estados de enfermedad y tratamientos terapéuticos, causando que agentes no deseados crucen a través de la barrera y afecten de manera adversa las estructuras cerebrales o un feto en desarrollo. Por lo tanto, existe una necesidad en el campo para encontrar métodos y moduladores que bloqueen la entrada de agentes no deseados e el sistema nervioso central y/o la placenta. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención proporciona métodos, composiciones, y equipos para el uso del modulador de la proteina de transporte de BBB, por ejemplo, para reducir o eliminar un efecto de un agente terapéutico en el sistema nervioso central (CNS) . En un aspecto, la invención proporciona composiciones que incluyen un modulador de la proteína de transporte de BBB. En algunas modalidades de este aspecto, la invención proporciona una composición que incluye un agente terapéutico y un modulador de la proteína de transporte de la barrera sangre-cerebro (BBB) , en donde el agente terapéutico se encuentra presente en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéutico y el modulador de la proteína de transporte de BBB se encuentra presente en una cantidad suficiente para disminuir un efecto del agente terapéutico en el sistema nervioso central (CNS) por un promedio de al menos aproximadamente 10%, en comparación con el efecto en el CNS sin el modulador de la proteína de transporte de BBB, cuando la composición se administra a un animal. En algunas modalidades de este aspecto, la proteína de transporte de BBB incluye una proteína de transporte ABC. En algunas modalidades de la composición, el modulador de la proteína de transporte de BBB en la composición incluye un activador de la proteína de transporte de BBB. En algunas modalidades, el modulador de la proteína de transporte de BBB en la composición incluye un modulador de P-gP. En algunas modalidades, el modulador de la proteína de transporte de BBB en la composición incluye un polifenol. En algunas modalidades de la invención, el polifenol incluye un flavonoide. En algunas modalidades, el polifenol incluye quercetina, isoquercetina, flavon, crisina, apigenina, roifolina, diosmina, galangina, fisetina, orina, rutina, caempferol, miricetina, taxifolina, naringenina, naringina, hesperetina, hesperidina, chalcona, floretina, florizdina, genisteina, biochanina A, catequina, y epicatequina. En algunas modalidades, el flavonoide es quercetina. En algunas modalidades de las composiciones de la invención, el efecto en el CNS incluye somnolencia, concentración deteriorada, disfunción sexual, perturbaciones del sueño, habituación, dependencia, alteración de humor, depresión respiratoria, náusea, vómito, vértigo, deterioro de la memoria, disfunción neuronal, muerte neuronal, perturbación visual, capacidad mental deteriorada, tolerancia, adicción, alucinaciones, letargía, sacudida mioclónica, endocrinopatias, o combinaciones de los mismos. En algunas de las composiciones de la invención, el agente terapéutico incluye antihipertensivos, vasodilatadores, barbituratos, estabilizadores de membrana, estabilizadores cardiacos, glucocorticoides, o antiinfecciosos. En algunas modalidades, el agente terapéutico incluye un agente antihipertensivo. En algunas modalidades de la invención, el efecto terapéutico del agente terapéutico se incrementa un promedio de al menos aproximadamente 10% en comparación con el efecto terapéutico sin el modulador de la proteína de transporte de BBB, cuando la composición se administra a un animal . En algunas modalidades de las composiciones de la invención, una composición farmacéutica incluye la composición de la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades de la composición, una proporción molar del agente terapéutico y el modulador de la proteína de transporte de BBB es aproximadamente de 0.001:1 a aproximadamente 10:1. En algunas modalidades de la composición, el agente terapéutico se encuentra presente en una cantidad de aproximadamente 1 a 1000 mg y el modulador de la proteína de transporte de BBB se encuentra presente en una cantidad de aproximadamente 10 a 1000 mg. En algunas modalidades de la invención, un equipo incluye la composición de la invención e instrucciones para el uso de la composición. En algunas modalidades de las composiciones de la invención, el agente terapéutico y el activador de la proteína de transporte de BBB se encuentran presentes en un contenedor único. En algunas modalidades, el agente terapéutico y el activador de la proteína de transporte de BBB se mezclan en la composición. En otro aspecto, la invención proporciona métodos utilizando el activador de la proteína de transporte de BBB. En algunas modalidades de este aspecto, la invención proporciona un método para tratar una condición al administrar a un animal que sufre de la condición una cantidad efectiva de un agente terapéutico y una cantidad de un activador de la proteína de transporte de BBB suficiente para reducir o eliminar un efecto del agente terapéutico en el CNS. En algunas modalidades, el activador reduce o elimina una pluralidad de efectos del agente terapéutico en el CNS. En algunas modalidades de los métodos de la invención, el agente terapéutico y el activador de la proteína de transporte de BBB se co-administran. En algunas modalidades, el agente terapéutico y el activador de la proteína de transporte de BBB se administran en una sola composición. En algunas modalidades, el agente terapéutico y el activador de la proteína de transporte de BBB se mezclan en la composición. En algunas modalidades de los métodos de la invención, en donde el agente terapéutico y el activador de la proteína de transporte de BBB se administran en una sola composición, el agente terapéutico se encuentra presente en la composición en una cantidad suficiente para producir un efecto terapéutico, y el activador de la proteína de transporte de BBB se encuentra presente en la composición en una cantidad suficiente para reducir un efecto del agente terapéutico en el sistema nervioso central . En algunas modalidades de los métodos de la invención, el agente terapéutico se encuentra presente en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéutico y el activador de la proteína de transporte de BBB se encuentra presente en una cantidad suficiente para disminuir un efecto del agente terapéutico en el CNS por un promedio de al menos aproximadamente 10%, en comparación con el efecto sin el activador de la proteína de transporte de BBB. En algunas modalidades, la administración es la administración oral. En algunas modalidades, la administración es la administración transdérmica. En algunas modalidades, el animal es un mamífero. En algunas modalidades, el animal es un humano. En algunas modalidades de los métodos de la invención, el modulador de la proteína de transporte de BBB incluye un activador de P-gP. En algunas modalidades, el modulador de la proteína de transporte de BBB incluye un polifenol. En algunas modalidades, el polifenol incluye un flavonoide. En algunas modalidades de la invención, el polifenol incluye quercetina, isoquercetina, flavon, crisina, apigenina, roifolina, diosmina, galangina, fisetina, morina, rutina, caempferol, miricetina, taxifolina, naringenina, naringina, hesperetina, hesperidina, chalcona, floretina, florizdina, genisteina, biochanina A, catequina, o epicatequina. En algunas modalidades, el flavonoide incluye quercetina. En algunas modalidades de la invención, el agente terapéutico incluye antihipertensivos, vasodilatadores, barbituratos, estabilizadores de membrana, estabilizadores cardiacos, glucocorticoides, o antiinfecciosos. En algunas modalidades de los métodos de la invención, el individuo sufre de una condición que incluye enfermedades del corazón, circulación, metabolismo de lipoproteína, hemostasis o trombosis, sistema respiratorio, riñon, tracto gastrointestinal, sistema endocrino, sistema reproductivo, o sistema hemopoyético. En algunas modalidades, el agente terapéutico se administra aproximadamente 1-6 veces por día y el activador de la proteína de transporte de BBB se administra aproximadamente 1-6 veces por día. En algunas modalidades, la administración de ya sea el agente terapéutico o el activador de la proteína de transporte de BBB continúa por menos de aproximadamente 7 días. En algunas modalidades, la administración continúa por más de aproximadamente 6 días. En algunas modalidades, la proporción molar de la cantidad de agente terapéutico administrado y la cantidad de modulador de la proteína de transporte de BBB administrado es de aproximadamente 0.001:1 a aproximadamente 10:1. En aún otro aspecto, la invención proporciona métodos que utilizan el modulador de la proteína de transporte de BBB. En algunas modalidades de este aspecto, la invención proporciona un método para revertir un efecto de un agente en el sistema nervioso central en un humano al administrar al humano una cantidad de un modulador de la proteína de transporte de BBB suficiente para revertir parcial o completamente un efecto del agente en el sistema nervioso central, en donde el humano ha recibido una cantidad del agente que es suficiente para producir un efecto en el sistema nervioso central. En algunas modalidades, el agente incluye un anestésico general. En algunas modalidades, el humano continúa experimentado efectos periféricos del agente. En algunas modalidades, el modulador de la proteína de transporte de BBB incluye un polifenol. En un aspecto, la invención proporciona composiciones que incluyen el activador de la proteína de transporte de BBB. En algunas modalidades de este aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que incluye un agente analgésico y un activador de la proteína de transporte de la barrera sangre-cerebro (BBB) y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el agente analgésico se encuentra presente en una cantidad suficiente para producir un efecto analgésico, y en donde el activador de la proteína de transporte de BBB se encuentra presente en una cantidad suficiente para reducir un efecto del agente analgésico en el sistema nervioso central (CNS) .
- En algunas modalidades de las composiciones de la invención, la proteína de transporte de BBB incluye una proteína de transporte ABC. En algunas modalidades, el efecto en el CNS incluye somnolencia, concentración deteriorada, disfunción sexual, perturbaciones del sueño, habituación, dependencia, alteración de humor, depresión respiratoria, náusea, vómito, mareo, deterioro de la memoria, disfunción neuronal, muerte neuronal, perturbación visual, capacidad mental deteriorada, tolerancia, adicción, alucinaciones, letargía, sacudida mioclónica, endocrinopatias, y combinaciones de los mismos. En algunas modalidades de la invención, un efecto terapéutico del agente terapéutico se incrementa al menos aproximadamente 5% en comparación con el efecto terapéutico sin el activador de la proteína de transporte de BBB, cuando la composición se administra a un animal. En algunas modalidades, la proteína de transporte ABC incluye P-gP. En algunas modalidades de las composiciones de la invención, el analgésico incluye oxicodona, gabapentina, pregabalina, hidrocodona, fentanilo, hidromorfona, levorfenol, morfina, metadona, tramadol, topiramato, morfina de diacetilo, codeína, olanzapina, hidrocortisona, prednisona, sufentanilo, alfentañilo, carbamazapina, lamotrigina, doxepina, o haloperidol. En algunas modalidades, el analgésico incluye oxicodona o gabapentina.
En algunas modalidades, el analgésico es oxicodona. En algunas modalidades, el analgésico es gabapentina. En algunas modalidades de la invención, el activador de la proteína de transporte de BBB incluye a polifenol. En algunas modalidades, el activador de la proteína de transporte de BBB incluye un flavonoide. En algunas modalidades, el activador de la proteína de transporte de BBB incluye quercetina, isoquercetina, flavon, crisina, apigenina, roifolina, diosmina, galangina, fisetina, morina, rutina, caempferol, miricetina, taxifolina, naringenina, naringina, hesperetina, hesperidina, chalcona, floretina, florizdina, genisteina, biochanina A, catequina, o epicatequina. En algunas modalidades, el activador de la proteína de transporte de BBB es quercetina. En algunas modalidades de las composiciones de la invención, el analgésico incluye oxicodona, gabapentina, pregabalina, hidrocodona, fentanilo, hidromorfina, levorfenol, morfina, metadona, tramadol y topiramato. En algunas modalidades, el analgésico incluye oxicodona o gabapentina. En algunas modalidades, el analgésico es oxicodona. En algunas modalidades de la invención, el analgésico es gabapentina. En algunas modalidades, cuando el activador de la proteína de transporte de BBB es quercetina, el analgésico incluye oxicodona o gabapentina. En algunas modalidades, el analgésico es oxicodona. En algunas modalidades de la invención, la oxicodona y la quercetina se encuentran presentes en una proporción molar de aproximadamente 0.002:1 a 0.1:1. En algunas modalidades, la oxicodona se encuentra presente a aproximadamente 5-160 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 10-500 mg. En algunas modalidades, la oxicodona se encuentra presente a aproximadamente 80 mg y la uercetina se encuentra presente a aproximadamente 500 mg. En algunas modalidades de la invención, la composición incluye además un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades de las composiciones de la invención, el analgésico es gabapentina. En algunas modalidades, la gabapentina y la quercetina se encuentran presentes en una proporción molar de aproximadamente 0.2:1 a 6:1. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 100-800 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 50-5000 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 300 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 150 mg. En algunas modalidades de la invención, la composición incluye además un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades de las composiciones de la invención, el analgésico y el activador de la proteína de transporte de BBB se encuentran presentes en una proporción molar de aproximadamente 0.001:1 a - - aproximadamente 10:1. En algunas modalidades, el analgésico y el activador de la proteína de transporte de BBB se encuentran presentes en una proporción molar de aproximadamente 0.001:1 a aproximadamente 10:1. En algunas modalidades, el analgésico se encuentra presente a aproximadamente 0.001 a 500 mg y la proteína de transporte de BBB se encuentra presente a aproximadamente 10 a 1000 mg. En algunas modalidades de la invención, la composición incluye además un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades de las composiciones de la invención, el efecto en el sistema nervioso central incluye somnolencia, concentración deteriorada, disfunción sexual, perturbaciones del sueño, habituación, dependencia, alteración de humor, depresión respiratoria, náusea, vómito, vértigo deterioro de la memoria, disfunción neuronal, muerte neuronal, perturbación visual, capacidad mental deteriorada, tolerancia, adicción, alucinaciones, letargia, sacudida mioclónica, endocrinopatias, o combinaciones de los mismos. En algunas modalidades de la composición, el analgésico y el activador de la proteína de transporte de BBB se mezclan. En otro aspecto, la invención proporciona métodos utilizando activador de la proteína de transporte de BBB. En algunas modalidades de este aspecto, la invención proporciona un método para tratar un animal para dolor al administrar a un animal con dolor una cantidad efectiva de un agente - - analgésico y una cantidad de un activador de la proteína de transporte de BBB suficiente para reducir un efecto del agente analgésico en el sistema nervioso central . En algunas modalidades de los métodos de la invención, el activador de la proteína de transporte de BBB se administra en una cantidad suficiente para eliminar substancialmente un efecto del compuesto analgésico en el sistema nervioso central . En algunas modalidades, el agente analgésico y el activador de la proteína de transporte de BBB se co-administran. En algunas modalidades, el compuesto analgésico y el activador de la proteína de transporte de BBB se administran mezclados en una sola composición. En algunas modalidades, el analgésico se encuentra presente en la composición en una cantidad suficiente para producir un efecto analgésico, y el activador de la proteína de transporte de BBB se encuentra presente en la composición en una cantidad suficiente para reducir un efecto del analgésico en el sistema nervioso central . En algunas modalidades de los métodos de la invención, el agente terapéutico se encuentra presente en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéutico y el modulador de la proteína de transporte de BBB se encuentra presente en una cantidad suficiente para disminuir un efecto del agente terapéutico en el CNS por un promedio de al menos aproximadamente 10%, en comparación con el efecto secundario - sin el modulador de la proteína de transporte de BBB. En algunas modalidades, la cantidad de agente analgésico se administra en una cantidad suficiente para producir un efecto analgésico, y la cantidad es diferente a la cantidad suficiente para producir un efecto analgésico en la ausencia de administración del modulador de la proteína de transporte de BBB. En algunas modalidades, la cantidad de agente analgésico administrado es inferior a la cantidad suficiente para producir un efecto analgésico en la ausencia de administración del modulador de la proteína de transporte de BBB. En algunas modalidades, la administración es administración oral. En algunas modalidades, la administración es administración transdérmica. En algunas modalidades, el animal con dolor sufre de dolor crónico. En algunas modalidades, el animal es un mamífero. En algunas modalidades, el animal es un humano. En algunas modalidades de los métodos de la invención, el modulador de la proteína de transporte de BBB incluye un activador de P-gP. En algunas modalidades de la invención, el activador de la proteína de transporte de BBB incluye un polifenol. En algunas modalidades, el polifenol l es un flavonoide. En algunas modalidades, el flavonoide incluye quercetina, isoquercetina, fiavon, crisina, apigenina, roifolina, diosmina, galangina, fisetina, morina, rutina, caempferol, miricetina, taxifolina, naringenina, - - naringina, hesperetina, hesperidina, chalcona, floretina, florizdina, genisteina, biochanina A, catequina, o epicatequina. En algunas modalidades, el flavonoide es quercetina. En algunas modalidades, el analgésico incluye oxicodona, gabapentina, pregabalina , hidrocodona, fentanilo, hidromorfina, levorfenol, morfina, metadona, tramadol o topiramato. En algunas modalidades, el analgésico incluye oxicodona o gabapentina. En algunas modalidades, el analgésico es oxicodona. En algunas modalidades, el analgésico es gabapentina. En algunas modalidades de la invención, en donde el flavonoide es quercetina, el analgésico incluye oxicodona, gabapentina, pregabalina, hidrocodona, fentanilo, hidromorfina, levorfenol, morfina, metadona, tramadol o topiramato. En algunas modalidades, el analgésico incluye oxicodona o gabapentina. En algunas modalidades, el analgésico es oxicodona. En algunas modalidades, el analgésico es gabapentina. En algunas modalidades, el compuesto analgésico y el activador de la proteína de transporte de BBB se administran juntos aproximadamente una vez por día a aproximadamente 6 veces por día. En algunas modalidades, la administración continúa por menos de aproximadamente 7 días. En algunas modalidades, la administración continúa por más de aproximadamente 6 días . En algunas modalidades, los métodos de la invención incluyen además administrar al animal con dolor otro agente terapéutico. En algunas modalidades, el otro agente terapéutico incluye agentes antináusea, anfetaminas, antiansiolíticos, o hipnóticos. En algunas modalidades de la invención, la proporción molar de la cantidad de agente analgésico administrado y la cantidad de modulador de la proteína de transporte de BBB administrado es aproximadamente 0.001:1 a aproximadamente 10:1. En todavía otro aspecto, la invención proporciona métodos incluyendo co-administrar modulador de la proteína de transporte de BBB y un agente analgésico. En algunas modalidades de este aspecto, la invención proporciona un método para controlar dolor crónico en un animal al coadministrar a un animal que sufre de dolor crónico una cantidad efectiva de un agente analgésico; y una cantidad de un modulador de la proteína de transporte de BBB suficiente para prevenir o retardar el desarrollo de la tolerancia al agente analgésico en el animal . En algunas modalidades de los métodos de la invención, el animal es un mamífero. En algunas modalidades, el mamífero es un humano. En algunas modalidades, la cantidad del modulador de la proteína de transporte de BBB es suficiente para reducir la cantidad de analgésico necesario para alivio del dolor. En algunas modalidades, el agente analgésico incluye oxicodona, gabapentina, pregabalina, hidrocodona, fentanilo, hidromorfina, levorfenol, morfina, metadona, tramadol o topiramato. En algunas modalidades, el agente analgésico es oxicodona. En algunas modalidades, el agente analgésico es gabapentina. En algunas modalidades de la invención, el modulador de la proteína de transporte de BBB incluye un polifenol. En algunas modalidades, el polifenol incluye un flavonoide. En algunas modalidades, el flavonoide incluye quercetina, isoquercetina, fiavon, crisina, apigenina, roifolina, diosmina, galangina, fisetina, morina, rutina, caempferol, miricetina, taxifolina, naringenina, naringina, hesperetina, hesperidina, chalcona, floretina, florizdina, genisteina, biochanina A, catequina, o epicatequina. En algunas modalidades, el flavonoide es quercetina. En algunas modalidades, el agente analgésico y el modulador de la proteína de transporte de BBB se co-administran como componentes mezclados de una sola composición. Otro aspecto de la invención es un método para identificar un modulador de transporte. Una droga se administra en un modelo animal apropiado en la presencia y ausencia de un compuesto prueba y la concentración de la droga en una muestra biológica se mide. El compuesto prueba se identifica como un modulador de transporte si la concentración de la droga en la muestra biológica es inferior en la presencia del compuesto prueba. En algunas modalidades, la muestra biológica puede ser muestras intraventriculares , fluido amniótico, muestras coriónicas o muestras parenquimales de cerebro. Además, el modelo animal puede ser un roedor, tal como ratones o ratas, o un primate, caballo, perro, oveja, cabra, conejo, o pollo. En otras modalidades, el modelo animal posee una forma mutante de un transportador de placenta y/o sangre-cerebro. Otro aspecto de la invención es un método para excluir una droga o compuesto de un compartimiento fisiológico al incrementar selectivamente eflujo de una droga o compuesto del compartimiento fisiológico a un ambiente externo, que comprende co-administrar a un paciente una cantidad efectiva de un modulador de entrada de compartimiento fisiológico con una cantidad efectiva de una droga o compuesto. En una modalidad, el compartimiento fisiológico es un sistema nervioso central . En otra modalidad, el compartimiento fisiológico es un compartimiento fetal . Otros objetos, características y ventajas de los métodos y composiciones descritas en la presente serán aparentes a partir de la siguiente descripción detallada. Debe entenderse, sin embargo, que la descripción detallada y los ejemplos específicos, mientras indican modalidades específicas, se dan a manera de ilustración solamente, ya que varios cambios y modificaciones dentro del. espíritu y alcance de la invención serán aparentes para aquellos expertos en la materia de esta descripción detallada. Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente mencionadas en esta especificación se incorporan en la presente para referencia al mismo grado como si cada solicitud de patente o publicación individual fuera específica e individualmente indicada para incorporarse para referencia. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las nuevas características de la invención se establecen con particularidad en las reivindicaciones anexas.
Un mayor entendimiento de las características y ventajas de la presente invención se obtendrá para referencia a la siguiente descripción detallada que establece modalidades ilustrativas, en que los principios de la invención se utilizan, y los dibujos acompañantes de los cuales: La Figura 1 es una ilustración de una barrera sangre-cerebro y barrera sangre-CSF. La Figura 2 es una ilustración de una porción de los transportadores moleculares en la barrera sangre-cerebro. La Figura 3 es una ilustración de circulación de placenta. La Figura 4 es una ilustración de una modalidad de los métodos y composiciones descritas en la presente . La Figura 5 es una gráfica que representa una mejora en sueño en los pacientes.
La Figura 6 es una gráfica que representa una mej ora en concentración en los pacientes . La Figura 7 es una gráfica que representa una mejora en el peor dolor en las últimas 24 hrs en los pacientes . La Figura 8 es una gráfica que representa una mejora en el dolor en el momento que los pacientes se llaman. La Figura 9 es una gráfica que representa una mejora en el peor dolor en las últimas 24 hrs para los usuarios de opioide. La Figura 10 es una gráfica que representa una mejora en el dolor al momento de la llamada para los usuarios de opioide. La Figura 11 es una gráfica que representa un % cambio en el peor dolor en las últimas 24 hrs en los usuarios de opioide . La Figura 12 es una gráfica que representa un % cambio en el dolor al momento de la llamada en los usuarios de opioide. La Figura 13 es una gráfica que representa el peor dolor en las últimas 24 hrs en los pacientes quienes no estuvieron en medicaciones de línea basal y a quienes se les dio quercetina solamente, quercetina con Vicodin, y Vicodin solamente . La Figura 14 es una gráfica que representa el dolor - al momento de la llamada en los pacientes quienes no estuvieron en medicaciones de línea basal y a quienes se les dio quercetina solamente, quercetina con Vicodin, y Vicodin solamente. La Figura 15 es una gráfica que representa valoración global de todos los pacientes quienes tenían opiato o MSD (droga estabilizadora de membrana y modulador (Q) mostrando mejora total en el dolor. La Figura 16 es una gráfica que representa cambios en valores medios para peor dolor, dolor actual, sueño, y concentración para todos los pacientes tomando analgésico y quercetina. La Figura 17 es una ilustración de mecanismos de influjo activo y eflujo a través de la barrera sangre-cerebro . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se hará ahora referencia en detalle a modalidades particularmente preferidas de la invención. Ejemplos de las modalidades preferidas se ilustran en la siguiente sección de Ejemplos. Al menos que se defina de otra manera, todos los términos científicos y técnicos utilizados en la presente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por un experto en la materia a la cual pertenece esta invención. Todas las patentes y publicaciones referidas en la presente se incorporan para referencia. I . Introducción La invención proporciona composiciones y métodos utilizando un agente que reduce o elimina un efecto de una o más substancias en el sistema nervioso central (CNS) y/o fetal. En algunas modalidades, la invención proporciona composiciones y métodos utilizando una combinación de un agente terapéutico y un agente que reduce o elimina un efecto del agente terapéutico en el sistema nervioso central (C?S) y/o fetal . Típicamente, el agente que disminuye el efecto en el C?S es un modulador de una proteína de transporte de la barrera sangre-cerebro (BBB) o una barrera de placenta. Los términos "modulador de la proteína de transporte de BBB" y "modulador de la proteína de transporte de BBB y/o de placenta" se utilizan de manera intercambiable en la presente. Los métodos y composiciones son útiles en el tratamiento de un animal en necesidad de tratamiento, en donde se desea que uno o más efectos de la sustancia, por ejemplo, agente terapéutico, en el sistema nervioso central (C?S) o el feto en desarrollo se reduzcan o eliminen. En modalidades adicionales utilizando un agente terapéutico, los métodos y composiciones son útiles en el tratamiento de un animal en necesidad de tratamiento, en donde se desea que uno o más efectos del agente terapéutico, en el sistema nervioso central (C?S) o el feto en desarrollo se reduzcan o eliminen mientras uno o más de los efectos terapéuticos (por ejemplo, efectos periféricos) del agente se mantienen o mejoran. En algunas modalidades de la invención, el agente terapéutico es un agente analgésico, tal como un opiato o un analgésico no opiato. En algunas modalidades de la invención, el agente terapéutico es un agente no analgésico. El agente causando una disminución en los efectos del agente terapéutico en el CNS, por ejemplo, un modulador de una proteína de transporte de la barrera de placenta o BBB puede ser un activador o un inhibidor de la proteína. El efecto modulador puede ser dependiente de dosis, por ejemplo, algunos moduladores actúan como activadores en un rango de dosificación e inhibidores en otros. En algunas modalidades, un modulador de una proteína de transporte de la barrera de placenta o BBB se utiliza en una dosificación en donde el presente actúa principalmente como un activador. Típicamente, el uso del modulador de la proteína de transporte de la barrera de placenta o BBB, por ejemplo, activador, resulta en una disminución en uno o más efectos del agente terapéutico en el CNS y/o fetal. El (los) efecto (s) terapéutico (s) del agente pueden (n) disminuirse, permanecer igual, o aumentar; sin embargo, en modalidades preferidas, si el efecto terapéutico se disminuye, no se disminuye al mismo grado como los efectos en el CNS o fetales. Se apreciará que un agente terapéutico dado puede tener más de un efecto terapéutico y o uno o más efectos en el CNS o fetales, y es posible que la proporción terapéutica (en este caso, la proporción de cambio en efecto deseado a cambio en efecto no deseado) puede variar dependiendo de que efecto se mide. Sin embargo, al menos un efecto terapéutico del agente terapéutico se disminuye a un grado menor que al menos un efecto del agente terapéutico en el CNS . Además, en algunas modalidades, uno o más efectos terapéuticos del agente se mejoran por el uso en combinación con un modulador de la proteína de transporte de BBB y/o de placenta, aunque uno o más efectos del agente terapéutico en el CNS se reducen o substancialmente se eliminan. Por ejemplo, en algunas modalidades, el efecto analgésico de un agente analgésico se mejora mientras uno o más efectos del CNS del agente se reducen o substancialmente se eliminan. Sin limitarse por teoría, y como un ejemplo solamente de un mecanismo posible, se piensa que los métodos y composiciones de la invención operan al reducir o eliminar la concentración del agente terapéutico del compartimiento del CNS (por ejemplo, cerebro) y/o fetal, mientras mantienen o aún incrementan la concentración efectiva del agente en la periferia. Agentes que actúan al menos en parte por mecanismos periféricos de esta manera pueden retener algo o toda su actividad, o aún desplegar actividad terapéutica mejorada, mientras al mismo tiempo los efectos en el CNS y/o fetales se reducen o eliminan. Se apreciará que los efectos de un agente terapéutico en el CNS o terapéuticos pueden mediarse en parte o en su totalidad por uno o metabolitos del agente terapéutico, y que un modulador de la proteína de transporte de placenta o BBB que reduce o elimina la concentración fetal o en el CNS del agente terapéutico y/o de uno o metabolitos activos del agente terapéutico que producen efectos en el CNS, mientras mantienen o mejoran una concentración periférica del agente terapéutico y/o uno o más metabolitos produciendo un efecto terapéutico, también se comprende por los métodos y composiciones de la invención. Además, un modulador de transporte de placenta o BBB por si mismo puede metabolizarse en metabolitos que tienen diferentes actividades en la modulación de uno o más moduladores de transporte BBB, y estos metabolitos también se contemplan por las composiciones y métodos de la invención. Por lo tanto, en algunas modalidades la invención proporciona composiciones que incluyen un agente terapéutico y un modulador de la proteína de transporte de la barrera sangre-cerebro (BBB) y/o de placenta, en donde el agente terapéutico se encuentra presente en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéutico y el modulador de la proteína de transporte de BBB y/o de placenta se encuentra presente en una cantidad suficiente para disminuir un efecto del agente terapéutico en el sistema nervioso central (CNS) cuando se compara con el efecto en el CNS sin el modulador de la proteína de transporte de BBB y/o de placenta, cuando la composición se administra a un animal. La disminución en el efecto en el CNS puede medirse . El modulador de la proteína de transporte de BBB y/o de placenta es activador de la proteína de transporte de BBB y/o de placenta en algunas modalidades. En algunas modalidades el modulador de la proteína de transporte de BBB y/o de placenta es un modulador de proteínas de transporte del cásete de unión ATP (ABC) . En algunas modalidades el modulador de la proteína de transporte de BBB y/o de placenta es un modulador de P-glicoproteína (P-gP) . En algunas modalidades, las composiciones de la invención incluyen uno o más de un agente terapéutico así como también uno o más de moduladores de la proteína de transporte de BBB. Uno o más de los agentes terapéuticos puede tener uno o más efectos en el CNS que se desean disminuir. Composiciones de la invención pueden prepararse en cualquier forma adecuada para administración a un animal. En algunas modalidades, la invención proporciona composiciones farmacéuticas . En algunas modalidades, la invención proporciona composiciones adecuadas para administración oral. En algunas - modalidades, las composiciones son adecuadas para administración transdérmica. En algunas modalidades, las composiciones son adecuadas para inyección cualquier vía de inyección estándar, por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intramuscular, o intraperitoneal. Composiciones adecuadas para otras vías de administración también se contemplan por la invención, como se describe en la presente. Moduladores de la proteína de transporte de BBB y/o de placenta de uso en la invención incluyen cualquier modulador de transporte de BBB y/o de placenta. En algunas modalidades, el modulador de la proteína de transporte de BBB y/o de placenta es uno o más polifenoles . En algunas modalidades, el modulador de la proteína de transporte de BBB y/o de placenta es uno o más flavonoides . En algunas modalidades, el modulador de la proteína de transporte de BBB y/o de placenta es quercetina. Agentes terapéuticos de uso en la invención incluyen cualquier agente adecuado que produce un efecto en el CNS y/o fetal que se desea reducir o eliminar, mientras mantiene o mejora un efecto terapéutico del agente. En algunas modalidades, el agente terapéutico es un agente analgésico. En algunos casos un efecto, por ejemplo, un efecto en el CNS puede ser deseable en algunos casos e indeseable en otros. Por ejemplo, algunos analgésicos también producen un efecto sedante. En algunos casos, tal un efecto sedante puede ser deseable. Por ejemplo, en el uso de analgésicos en pacientes terminales donde el objeto principal es mejorar la calidad del periodo restante de vida, una cierta cantidad de sedación además de analgésicos puede ser deseable. Sin embargo, es con frecuencia deseable disminuir el dolor sin alterar el humor o concentración, o con mínima alteración del humor o concentración. Por ejemplo, en pacientes con dolor intratable crónico quienes de otra manera gozan de buena salud, es con frecuencia deseado lograr máximo alivio de dolor mientras tiene mínima sedación o efectos en concentración. En este último caso, es útil reducir o eliminar el efecto de la sedación en el CNS mientras mantiene el efecto analgésico del agente. Está dentro de la invención concentrar la combinación de dosificación del agente terapéutico y del modulador de la proteína de transporte de BBB y/o de placenta en tal manera para obtener una proporción de efecto terapéutico a efecto en el CNS que se considera óptimo. De esta manera, en algunas modalidades, uno o más efectos del agente terapéutico en el CNS se reduce pero no se elimina. En otras modalidades, uno o más efectos del agente terapéutico en el CNS se elimina substancialmente. En algunas modalidades, el agente analgésico es un opiato. En algunas modalidades, el agente analgésico es un no opiato. En algunas modalidades la invención proporciona métodos de tratamiento. En ciertas modalidades, la invención - proporciona un método para tratar una condición al administrar a un animal que sufre de la condición una cantidad efectiva de un agente terapéutico y una cantidad de un modulador de la proteína de transporte de BBB, por ejemplo, activador, suficiente para reducir o eliminar un efecto del agente terapéutico en el CNS . En algunas modalidades el modulador de la proteína de transporte de BBB es un activador de la proteína de transporte de BBB. En algunas modalidades, el agente terapéutico es un agente analgésico, por ejemplo, un analgésico opiato o uno no opiato. En ciertas modalidades la invención proporciona métodos de tratamiento de dolor, por ejemplo, dolor crónico, por la administración de un analgésico, por ejemplo, un opiato, sin el desarrollo de la tolerancia y/o dependencia al analgésico, al co-administrar un modulador de una proteína de transporte de BBB en combinación con el analgésico, previniendo así o retrasando el desarrollo de la tolerancia y/o dependencia al analgésico. En algunas modalidades la invención proporciona métodos para disminuir un efecto de un agente en el CNS en un animal, por ejemplo un humano, que ha recibido una cantidad del agente suficiente para producir un efecto en el CNS al administrar al animal, por ejemplo, humano, una cantidad de un modulador de la proteína de transporte de BBB suficiente para reducir o eliminar el efecto en el CNS. En ciertas modalidades, el agente es un anestésico, por ejemplo, un anestésico general. En ciertas modalidades, el agente es un agente terapéutico o droga de abuso que se ha administrado en exceso, por ejemplo, en una sobredosis. II. Barrera Sangre-Cerebro y Barrera De placenta A. Barrera Sangre-Cerebro El acceso al cerebro se controla por al menos dos barreras, es decir, barrera sangre-cerebro (BBB) y barrera sangre-fluido cerebroespinal (CSF) (ver Figura 1) . Como se utiliza en la presente, el término "barrera sangre-cerebro" puede comprender las barreras sangre-cerebro y sangre-CSF, al menos que se indique de otra manera. Los métodos y composiciones descritas en la presente son adecuadas para modular el acceso de drogas en el cerebro. En algunas modalidades, los métodos y composiciones incluyen la modificación de la barrera sangre-cerebro y/o barrera sangre-CSF para prevenir la entrada de drogas en el sistema nervioso central (CNS) , por ejemplo, al promover el eflujo de las drogas del CNS. En algunas modalidades, las composiciones y métodos de la invención utilizan un modulador de una proteína de transporte de la barrera sangre-cerebro. En algunas modalidades, las composiciones y métodos de la invención utilizan un activador de una proteína de transporte de la barrera sangre-cerebro. La barrera sangre-cerebro se forma por uniones - - intercelulares apretadas de células endoteliales capilares de cerebro. Las uniones se sellan por zónula occludens y uniones apretadas . Los capilaares se cubren por una membrana basal continua encerrando pericitos, una capa celular intermitente, y la membrana basal exterior se contacta por astrositos . La resistencia eléctrica a través del endotelio es alta, aproximadamente 1500 a aproximadamente 2000 O/cm2. La barrera sangre-cerebro regula la transferencia de substancias entre sangre circulante y cerebro por transporte facilitado y/o eflujo facilitado. La interfase en ambas superficies, luminar y abluminal, contienen componentes del transportador metabólico y físico. El intercambio de substancias entre sangre circulante y cerebro puede determinarse al evaluar el coeficiente de división de octanol/H20, transporte facilitado, y/o eflujo facilitado. Los métodos para medir la integridad de la barrera sangre-cerebro pueden utilizarse para identificar los moduladores del sistema nervioso central para uso en los métodos y composiciones descritas en la presente. Varios transportadores existen para regular la velocidad de permeación en cerebro de los compuestos con lipofilicidad variable (ver Figura 2) . Generalmente, nutrientes hidrofílicos, tales como glucosa y aminoácidos, se dejan entrar en los compartimientos fisiológicos de los - métodos y composiciones descritas en la presente . De manera conversa, compuestos con baja lipofilicidad se bombean lejos de los compartimientos fisiológicos mediante, por ejemplo, transportadores de eflujo xenobióticos . Estos transportadores se modulan preferentemente por los métodos y composiciones descritas en la presente para prevenir la entrada de compuestos y drogas en el sistema nervioso central . La barrera sangre-CSF se forma por las uniones apretadas del epitelio del plexo coroidal y membrana aracnoidea rodeando el cerebro y médula espinal . Se incluye en extracción de micronut ientes , despeje de desperdicio metabólico, y transporte de drogas. Mecanismos y vías de compuestos en y fuera del cerebro incluyen — trayectoria acuosa paracelular para agentes solubles en agua, trayectoria lipofílica transcelular para agentes solubles lípidos, proteínas de transporte para glucosa, aminoácidos, purinas, etc., endocitosis para insulina, transferían, etc., mediada por el receptor específico, endocitosis absorbente para albúmina, otras proteínas de plasma, etc., y transportadores (por ejemplo, proteínas de transporte de la barrera sangre-cerebro) tal como P-glicoproteína (P-gP) , proteínas de resistencia a multi-droga (MRP) , bombas de eflujo del transportador de anión orgánico (OAT) , ácido gamma-aminobutírico (GABA) transportadores y otros transportadores que modulan el transporte de drogas y otros xenobióticos. Métodos y composiciones de la invención pueden incluir modulación de uno o más de estos transportadores. Preferentemente, los moduladores del sistema nervioso central afectan uno o más de estos mecanismos y vías para extruir drogas del sistema nervioso central . Los métodos y composiciones descritas en la presente también modulan otras barreras del CNS, tales como barreras de transporte neuronales, así como también otras barreras del CNS . En algunas modalidades, la barrera sangre-cerebro se modula con un inhibidor de sintasa de óxido nítrico (NOS) . Preferentemente, el inhibidor NOS es un inhibidor NOS-3. Ejemplos no limitantes de los inhibidores NOS-3 incluyen análogos de L-arginina, tales como ^-Monometil-L-Arginina (L-NMMA) , L-N-Metil Arginina (L-?MA) , ?^-?itro-L- Arginina Metil Éster (L-?AME) , 7-nitroindazol (7-?I) . Ver WO 00/23102, en la presente incorporada para referencia en su totalidad. B. Transportadores de Barrera Sangre-Cerebro En algunas modalidades, la invención proporciona métodos y composiciones que modulan las proteínas de transporte del Cassette de Unión ATP (ABC) . Proteínas de transporte ABC es una superfamilia de transportadores de - membrana con características estructurales similares. Estas proteínas de transporte se distribuyen ampliamente en células eucarióticas y procarióticas. Son críticas en el mantenimiento de barrera para moléculas externas y retiro de desperdicio de espacios privilegiados, y pueden sobreexpresarse en ciertos tumores guales confiriendo resistencia a droga a drogas citotóxicas. 48 miembros de la superfamilia se describen. Existen 7 subfamilias principales, que incluyen A-G ABC. Subfamilias C, B, y G juegan un papel en la actividad de transporte en barrera sangre-cerebro y barrera sangre-CSF. Los substratos A ABC incluyen lípidos y colesterol; transportadores B ABC incluyen P-glicoproteína (P-gP) y otras proteínas de resistencia a multi droga (MRPs) ; C ABC contiene proteínas MRP; E ABC se expresan en ovarios, testículos y bazo; y G ABC contiene proteína de resistencia a cáncer de mama (BCRP) . Otros ejemplos de transportadores de barrera sangre-CSF que pueden modularse por métodos y composiciones de la invención incluyen sistemas de transporte de anión orgánico (OAT) , P-gP, y los transportadores GABA - GAT-1 y GAT2/BGT-1. Los compuestos de substrato para OATs incluyen péptidos de opiato, incluyendo encefaliña y deltorfina II, compuestos aniónicos, indometacina, ácido salicílico y cimetidina. OATs se inhiben por baclofeno, tagamet, indometacina, etc. y HVA de transporte (metabolito de - dopamina) y metabolitos de norepinefrina, epinefrina, 5-HT3, e histamina. Transportadores GABA son dependientes de Na y Cl, y son específicos para GABA, taurina, ß alanina, betaina, y ácido nipecótico. Transportadores GAT2 se localizan en superficies, abluminal y luminal de células endoteliales capilares. GAT-1 se localiza fuera de las neuronas y glia. Los substratos de transportador GABA incluyen lorazepan, midazolan, diazepan, klonazepan y baclofen. Probenicida inhibe los transportadores GABA de membrana luminar de células endoteliales capilares. GAT-1 se inhibe por Tiagabina . En algunas modalidades, la invención proporciona métodos y composiciones que modulan P-gP, por ejemplo, que activan P-gP. P-gP, también conocido como ABCBl, forma una barrera protectora para bombear lejos al excretar compuestos en bilis, orina y lumen intestinal. Tres isoformas se han identificado en roedores (mdrla, mdrlb, mdr2) ' y dos en humanos (MDR1 y MDR2) . Se expresa en epitelio del plexo coroidal de cerebro (que forma la barrera sangre-fluido cerebrospinal) , así como también en la superficie luminal de capilares sanguíneas del cerebro (barrera sangre-cerebro) y otros tejidos conocidos por tener barreras sangre-tejido, tales como la placenta, los ovarios, y los testículos. En el cerebro, P-gP se expresa en múltiples tipos - celulares dentro de la perenquimia cerebral incluyendo astrocitos y microglia y en membrana de plasma luminar de endotelio capilar donde actúa como una barrera para actividad de bombeo de eflujo y entrada. P-gP transporta un amplio rango de substratos fuera de las células endoteliales cerebrales en lumen vascular. P-gP también se expresa en la membrana apical del plexo coroidal y puede transportar substancias en CSF. Substratos de P-gP incluyen moléculas que tienden a ser lipofílicas, moléculas planas o moléculas sin cargar o positivamente cargadas. Ejemplos no limitantes incluyen cationes orgánicos, bases orgánicas débiles, aniones orgánicos y otros compuestos no cargados, incluyendo polipéptidos y derivados de péptido, aldosterona, antraciclinas, colchicina, dexametasona, digoxina, diltiazen, inhibidores de proteasa de VIH, loperamida, MTX, morfina, ondansetron, fenitoina y bloqueadores ß. Inhibidors de P-gP incluyen quinidina, verapamil, rifampina, PSC 833 (ver Schinkel, J. Clin Invest., 1996, en la presente incorporada para referencia en su totalidad) ciclosporina A, carbamazepina, y amitriptilina. Substratos de proteína de resistencia a multi-droga (MRP) incluyen glucoronida de acetaminofen, inhibidores de proteasa, metotrexato y ampicilina. Inhibidores de MRP incluyen sulfoximina de butionina, un inhibidor de biosíntesis de glutationa. Información adicional de transportadores que pueden modularse en modalidades de los métodos y composiciones de la invención se proporcionan en la Tabla 1 abajo. Fig. 17 también proporciona una ilustración de transportadores activos tanto para influjo como eflujo. Tabla 1 - Transportadores Activos en la Barrera Sangre- Cerebro C. Barreras de Placenta Acceso al feto de la circulación materna se controla por la placenta, una barrera física que separa el suministro sanguíneo de la madre y feto. La función principal de la placenta es transferir nutrientes y oxígeno de la madre al feto y ayudar en el retiro de productos de desperdicio del feto a la madre. La placenta, por lo tanto, proporciona un enlace entre las circulaciones, materna y fetal, mientras actúa de manera simultánea como una barrera para proteger al fecto de substancias externas en la sangre materna. De esta manera, algunas modalidades de los métodos y composiciones descritas en la presente son para la modulación de acceso de drogas, agentes terapéuticos, químicos y otras substancias a través de la placenta. En algunas modalidades, los métodos y composiciones incluyen la modificación de la barrera de placenta para prevenir la entrada de drogas a través de la barrera de placenta y en el ambiente fetal, por ejemplo, por eflujo de drogas a través de la placenta. La modulación de la barrera de placenta para prevenir la entrada de drogas u otras substancias externas al ambiente fetal es importante debido a la sensibilidad del feto a tales substancias. Los estudios han mostrado que casi todas las drogas que se administran durante el embarazo entrarán, a algún grado, en la circulación del feto a través de difusión pasiva, dañando potencialmente el feto durante sus etapas de crecimiento y desarrollo. Ver, por ejemplo, Syme, M.R. et al , Clin. Pharmaco inet . 43:487-514 (2004), en la presente incorporada para referencia en su totalidad. Además, el feto puede dañarse adicionalmente por drogas que se bombean activamente a través de la placenta por varios transportadores ubicados tanto en el lado fetal como materno de la capa de trofoblasto. La difusión facilitada también parece ser un mecanismo de transferencia menor para algunas drogas. La modulación de las trayectorias de entrada a través de la placenta, por lo tanto, es importante para prevenir la exposición fetal a drogas y otras substancias presentes en la circulación materna. Desarrollo de Placenta y Anatomía Una de las funciones de la placenta, además de su propósito de barrera, es conectar el feto a la pared uterina cerca del fondo uterino, y más frecuentemente en la pared posterior que en la anterior del útero. La placenta durante el desarrollo fetal se forma a través del entretej ido de ambas porciones, fetal y materna, que permite la ubicación en proximidad cercana de los sistemas de circulación fetal y materna . La porción fetal de la placenta consiste de los vellos del corión frondoso . Estas estructuras se ramifican de manera repetida, e incrementan en tamaño por todas las etapas de desarrollo fetal. Los vellos del corión frondoso se suspenden en el espacio intervelloso donde se bañan en sangre materna. La circulación dentro de los vellos se transporta al espacio por las arterias uterinas y se lleva lejos por las venas uterinas. Una ramificación de una arteria umbilical entra en cada vello y termina en un plexo capilar del cual la sangre se drena por un tributario de la vena umbilical. Los vasos de los vellos se rodean por una capa delgada de mesodermo consistiendo de tejido conectivo gelatinoso, que se cubre por dos estratos de células ectodér icas derivadas del trofoblasto : el estrato más profundo. La siguiente capa de tejido consiste del tejido mesodérmico, que representa el citotrofoblasto o capa de Langhans . La capa superficial, que está en contacto con la sangre materna, es el sincitiotrofoblasto. Después del quinto mes, los dos estratos de células se reemplazan por una capa única de células aplanadas . La porción materna de la placenta se forma por decidua de placentais conteniendo el espacio intervelloso. Como se menciona arriba, este espacio se produce por el alargamiento e intercomunicación de los espacios en la red trofoblástica. Los cambios incluyen la desaparición de la mayor porción del estrato compacto, pero la parte más profunda de esta capa persiste y se condensa para formar lo que se conoce como la placa base. Entre la placa base y las - fibras musculares uterinas son el estrato esponjoso y la capa límite. A través del estrato esponjoso, capa límite y la placa base, las arterias uterinas y venas pasan a y del espacio intervelloso. El forro endotelial de los vasos uterinos cesa en el punto donde terminan en el espacio intervelloso, que se forra por el sincitiotrofoblasto. Porciones del estratocompacto persisten y se condesan para formar una serie de septa, que se extienden de la placa base a través del espesor de la placenta y la subdividen en los lóbulos o cotiledones observados en la superficie uterina de la placenta separada. Los cotiledones funcionan como una unidad vascular dentro de la placenta. Las corrientes de sangre fetal y materna a traviesan la placenta, la primera pasando a través de los vasos sanguíneos de los vellos de placenta y la última a través del espacio intervelloso (ver Figura 3) . Las dos circulaciones no se intermezclan, separándose entre sí por las paredes delicadas de los vellos. Sin embargo, la sangre fetal es capaz de absorber, a través de las paredes de los vellos, oxígeno y materiales nutritivos de la sangre materna, y dan a la última sus productos de desperdicio. La sangre purificada se lleva de nuevo al feto por las venas umbilicales. La placenta, por lo tanto, no solamente establece una conexión mecánica entre la madre y el feto, sino que también proporciona servicios de nutrición, - respiración y excreción para el feto. Durante desarrollo fetal temprano y e briónico, la sangre materna no se comunica con la circulación fetal a través de la placenta. La sangre materna no perfora la placenta durante el periodo embriónico y la circulación feto-de placenta-materna no se establece hasta aproximadamente la décima semana de embarazo. Por lo tanto, el acceso de drogas y otros químicos presentes en la sangre materna durante las primeras 10 semanas de gestación ocurre a través de la difusión a través de fluido extracelular. El acceso de la sangre materna a la circulación de placenta solamente ocurre después del desarrollo y establecimiento de la circulación feto-de placenta-materna. D. Mecanismos de Transporte de Placenta Intercambios transde placenta se conocen por incluir transferencia pasiva, transporte activo, difusión facilitada, fagocitosis y pinocitosis. Ver, por ejemplo, Pacifici GM, et al . , Clin. Pharmacokinet . 28:235-69 (1995), en la presente incorporada para referencia. Estudios, sin embargo, han mostrado que los mecanismos pinocitóticos y fagocitóticos también se dejan tener cualquier influencia significativa en la transferencia de químicos o droga de la circulación materna al feto. Syme et al . (2004). Por lo tanto, una modalidad de los métodos y composiciones descritas en la presente es modular la transferencia pasiva, difusión - facilitada y transporte activo de drogas, agentes terapéuticos, químicos y otras substancias a través de la barrera de placenta. Transferencia pasiva Una modalidad es la modulación de transferencia pasiva de drogas, químicos y otras substancias a través de la barrera de placenta. La transferencia pasiva representa la permeación de una molécula a través de una barrera física, tal como una membrana celular, debajo de su gradiente de concentración. La difusión pasiva no requiere la entrada de energía, no es saturable y no se somete a inhibición competitiva. Cuando las drogas cruzan la placenta por difusión pasiva, la cantidad que cruza en cualquier tiempo dado es dependiente de la concentración de la droga en la circulación materna, sus propiedades fisicoquímicas y las propiedades de la placenta que determinan como la droga pasará fácilmente . La difusión pasiva se favorece por drogas altamente solubles en lípido y de bajo peso molecular que no se ionizan predominantemente. La placenta parece una membrana de bicapa lípida, por lo que solamente la porción no unida a proteína de una droga, salvo cualquier mecanismo de transporte activo aplicable, está libre de difundirse a través de ella. Difusión Facilitada Otra modalidad de los métodos y composiciones descritas en la presente es la modulación de mecanismos de difusión facilitada en la barrera de placenta. La difusión facilitada requiere la presencia de una substancia portadora dentro de la placenta. Además, el transporte del sistema se satura a altas concentraciones relativas a la constante Michaelis-Menten (?Q del transportador. Sin embargo, el transporte por este mecanismo no requiere la entrada de energía, como opuesto al transporte activo de substancias. L difusión facilitada usualmente ecualiza la concentración de drogas, químicos, o substancias entre las circulaciones, materna y fetal. Puede ser eso para muchas substancias, tales como carbohidratos, la difusión facilitada proporciona un medio para incrementar las velocidades de transporte cuando las necesidades metabólicas y funcionales del feto no se satisfacerían por difusión pasiva sola. Folkart GR, et al . Am. J. Obstet. Gynecol . , 80:221-223 (1960), en la presente incorporada para referencia . Los estudios han mostrado que solamente unas pocas drogas utilizan mecanismos de difusión facilitada para atravesar la barrera de placenta. Se ha demostrado que ganciclovir se toma en las vesículas del sincitiotrofoblasto del lado materno por un sistema dependiente de vehículo. Henderson Gl et al . , Am. J. Med. Sci. 306:151-156 (1993). Sin embargo, el transporte de Ganciclovir probablemente incluye una combinación de mecanismos de difusión pasiva y facilitada, la etapa de transferencia limitante de velocidad siendo difusión pasiva. Syme et al . (2004). Los sistemas de transporte mediados por vehículo de placenta también se han encontrado en las vesículas de membrana de sincitiotrofoblasto del lado materno para cefalosporina, cefalexin y glucocorticoides. Kudo Y, et al . , Biochim. Biophys. Acta 731:415-420 (1989); Fant ME, et al . , Biochim. Biophys. Acta 731:415-420 (1983), incorporadas para referencia en la presente. En vista de las relativamente pocas drogas que utilizan este mecanismo, se ha sugerido que los compuestos endógenos estructuralmente relacionados, tales como hormonas y nucleósidos, serán más probablemente las especies primarias para las que se beneficiarían de este sistema de transporte. Syme et al . (2004). Transportadores activos Otra modalidad de los métodos y composiciones descritas en la presente es el uso de moduladores o agentes terapéuticos para manipular el transporte activo de drogas, químicos y otras substancias a través de la barrera de placenta. Transporte activo a través de la barrera de placenta, como opuesto a la difusión facilitada o transporte pasivo, requiere energía, usualmente en la forma de trifosfato de adenosina (ATP) o a través de energía almacenada en el gradiente electroquímico de transmembrana proporcionado por Na+, Cl" o H+. Debido a la entrada de energía, los sistemas de transporte activo pueden trabajar contra un gradiente de concentración, sin embargo, la saturación de los transportadores puede ocurrir. Los estudios extensivos se han conducido considerando los sistemas de nutrientes de transporte de placenta, tales como aminoácidos, vitaminas y glucosa. Ver Hahn T, et al . , Early Pregnancy 2:168-182 (1996); Moe AJ, Am. J. Physiol. 268:C1321-1331 (1995); Bissonnette JM, Mead Johnson Symp. Perinat . Dev. Med., 18:21-23 (1981), todas incorporadas en la presente para referencia. El transporte activo de drogas ocurre a través de los mismos sistemas de transporte, más probablemente debido a las similitudes de manera estructural entre las drogas transportadas y substratos endógenos. Syme et al . (2004). Los transportadores de droga activos se ubican ya sea en la membrana (apical) límite de cepillo del lado materno o la membrana (base) basolateral del lado fetal donde bombean las drogas en o fuera del sinctiotrofoblasto. Tabla 2 resume los transportadores activos que se han identificado en la placenta. Tabla 2: Transportadores Activos en la Placenta.
- P-Glicoproteínas (P-gP) Otra modalidad de los métodos y composiciones descritas en la presente es la modulación del transportador P-gP de placenta. El producto de gen resistente a multidroga (MDRl) , P-glicoproteína, es un miembro de la familia de transportador de cassette de unión a ATP (ABC) . En la placenta, P-gP se expresa en las células de trofoblasto de la membrana borde de cepillo, pero no la membrana base. Cordón- Cardo C. et al . , J. Histochem. Cytochem. 38:1277-87 (1990); - Suga ara I, et al . , Cáncer Res. 48:1926-1929 (1988), en la presente incorporadas para referencia en su totalidad. Los estudios han demostrado que P-gP de placenta regula la transferencia de ciclosporina, vincristina, vinblastina y digoxina en células de trofoblasto. Ushigome F, et al . , Eur. J. Pharmacol. 408:1-10 (2000); Pavek P, et al . , J. Pharm. Sci. 10:1583-1592 (2001), en la presente incorporadas para referencia. Sin embargo, la transferencia de las drogas estuvieron predominantemente en la dirección de transferencia fetal a maternal, reduciendo así la exposición fetal a las drogas. Ushigame et al . (2000). Los estudios en el ratón noqueado (-/-) de mdr 1 a (P-gP) demuestran la importancia del transportador P-gP para reducir la exposición fetal a drogas y otros químicos o substancias. Por ejemplo, Lankas et al . (Reprod. Toxicol . 12:457-463 (1998), en la presente incorporada para referencia) ha mostrado que la administración de un isómero de la avermectina de pesticida se asocia con una incidencia al 100% de la placa de grieta fetal en los ratones noqueados mdr l a . En contraste, los ratones heterocigosos (+/-) son menos sensibles y los ratones homocigosos (+/+) insensibles a la misma dosis probada en los ratones noqueados. Además, el grado de exposición química se relaciona de manera inversa con la expresión de P-gP, que se determina por genotipo fetal. Otros estudios en ratones noqueados mdr 1 a han confirmado el mayor papel fotoprotector que el transportador P-gP juega. Smit JW, et al . , J. Clin. Invest. 104:1441-1447 (1999) . Familia de Proteína Asociada con Resistencia a Mul tidroga (MRP) Otra modalidad de los métodos y composiciones descritas en la presente es la modulación de transportadores MRP de placenta. La familia MRP consiste de siete miembros, designados MRP 1 a MRP7. Para revisión, ver Borst P, et al . , J. Nati . Cáncer Inst . 92:1295-1302 (2000), en la presente incorporada para referencia. En placenta de humano, al menos tres miembros de la familia MRP se han identificado: MRP1, MRP2 y MRP3. Sugawara I, et al . , Cáncer Lett. 112:23-31 (1997); St-Pierre V, et al . , Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 279 :R1495-1503 (2000); Flens MJ et al . , Am. J. Pathol. 148:1237-1247 (1996), en la presente incorporadas para referencia. MRP 1 y MRP 3 se encontraron localizados principalmente en las células endoteliales fetales de la microcapilaridad de placenta. Hipfher DR, et al . , Biochim. Biophys. Acta 1461:359-376 (1999). MRP2 , MRP3 , y a menor grado MRPl, también se expresan en la membrana apical del sinctiotrofoblasto. Sugawara et al . (1997); Flens et al . (1996) y St. -Fierre et al . (2000). Proteínas de placenta relacionadas con MRP transportan una variedad de substratos principalmente en la dirección de la transferencia fetal a maternal . De acuerdo con lo anterior, los investigadores han sugerido que los transportadores MRP podrían ejercer un papel feto-protector por el retiro de productos finales metabólicos del feto a la madre. St.-Pierre et al. (2000); Cui Y, et al . , Mol. Pharmacol. 55:929-937 (1999), en la presente incorporada para referencia. Proteína de Resistencia a Cáncer de Mama (BCRP) Otra modalidad de los métodos y composiciones descritas en la presente es la modulación de transportadores BCRP de placenta. BCRP, un transportador accionador por ATP, se expresa altamente en la placenta. Allikmets R., et al . , Cáncer Res. 58:5337-5339 (1998), en la presente incorporada para referencia. BCRP es responsable de volver las células de tumor resistentes a quimioagentes terapéuticos, tales como topotecan, mitoxantrona, doxorubicina y daunorubicina. Alien JD, et al . , Cáncer Res. 59:4237-4241 (1999). BCRP también ha mostrado restringir el paso de topotecan y mitoxantrona al feto en ratones. Jonker J et al . , J. Nati. Cáncer Inst . 92:1651-1656 (2000), en la presente incorporada para referencia. Transportadores de Monoamina Aún otra modalidad es la modulación de transportadores de monoamina en placenta. Los estudios han identificado los transportadores de monoamina de placenta como transportador de serotonina (SERT) , transportador de norepinefrina (NET) y el transportador de monoamina extraneuronal (0CT3) . Ramamoorthy S, et al . , Placenta 14:449-461 (1993); Ramamoorthy S., et al . , Biochem. 32:1346-1353 (1993); Kekuda R., et al . , J. Biol. Chem. 273:15971-15979 (1998) , todas en la presente incorporadas para referencia. SERT y NET derivan energía del gradiente electroquímico de ?a+ y Cl" de transmembrana, y principalmente se localizan en la membrana borde de cepillo del trofoblasto de placenta. Tanto SERT como ?ET transportan serotonina, dopamina y norepinefrina de la circulación materna al feto. Substratos de droga de los transportadores SERT y ?ET incluyen anfetaminas, aunque cocaína y antidepresivos no tricíclicos se unen a los transportadores SERT y ?ET con alta afinidad sin tranferirse a través de la membrana. OCT3 se localiza en la membrana base, en donde transporta serotonina, dopamina, norepinefrina e histamina a través de un sistema independiente ?a+ y Cl" . Ganapathy V et al . , J. Pharmacol. Exp. Ther. 294:413-420 (2000); Kekuda et al . (1998) . Anfetaminas, imipramina y desipramina pueden transportarse activamente por OCT3 de placenta. Transportadores de Catión Orgánico Una modalidad adicional de la presente invención es la modulación de Transportadores de Catión Orgánico de placenta. Transportador 2 de catión orgánico accionado por Na+ (0CTN2) se ha identificado y localizado en la membrana base del sinctiotrofoblasto. Wu X et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 290:1482-1492 (1999), en la presente incorporada para referencia. 0CTN2 de placenta transporta carnitina a través de la placenta en la dirección de la materna a fetal . Ohashi R., et al . , J. Pharmacol. Exp. Ther. 291:778-784 (1999), en la presente incorporada para referencia. Los estudios han identificado metanfetamina, quinidina, verapamil, pirilamina, desipramina, dimetilamilorida, cimetidina, y procainimida como substratos de droga para OCTN2. Wu X, et al . , Biochem. Biophys. Res. Commun. 246:589-595 (1998); Wu X, et al . , Biochim. Biophys. Acta 1466:315-327 (2000), en la presente incorporada para referencia. Transportadores de Monocarboxilato y los Transportadores de Dicarboxilato Otra modalidad de los métodos y composiciones descritas en la presente es la modulación de transportadores de monocarboxilato (MCT) y dicarboxilato (NaDC3) . Tanto MCT (por ejemplo transporte de lactato) como NaDC3 (por ejemplo transporte de succinato) , que utilizan gradientes electroquímicos para transporte, se localizan en la membrana borde de cepillo de la placenta, con MCT expresándose en la membrana base a un menor grado. Price NT, et al . , Biochem. J. 329:321-328 (1998); Ganapathy V, et al . , Biochem J. 249:179-184 (1988); Balkovetz DF, et al . , 263: 13823-13830 - (1988) , todas incorporadas para referencia en la presente. Ácido valpróico, una substancia teratogénica, puede ser un substrato para transferencia MCT, y competir con lactato para transporte a través de la barrera de placenta. Nakamura H. et al . , Pharm. Res. 19:154-161 (2002), en la presente incorporada para referencia. III. Moduladores del Transportador (por ejemplo, Activadores o Inhibidores) La invención proporciona composiciones y métodos para reducir o eliminar los efectos de una substancia en el CNS y/o en el feto. En algunas modalidades, las composiciones y modalidades descritas en la presente modulan el eflujo de drogas o otros compuestos fuera de compartimientos fisiológicos, incluyendo a través de la barrera sangre-cerebro y/o barrera de placenta a través de una proteína de transporte fetal o BBB, por ejemplo, el transportador P-gP. En algunas 'modalidades, tales moduladores activan y/o incrementan el eflujo por la proteína de transporte fetal o BBB, por ejemplo, transportadores P-gP en la barrera sangre-cerebro y/o barreras de la placenta. Los moduladores puede ser cualquier modulador adecuado. En algunas modalidades, moduladores útiles en la invención son polifenoles, tales como flavonoides. Moduladores adecuados incluyen catequinas de té verde, incluyendo (-) epicatequina. Ver Wang, E, et al . , Biochem.
- Biophys. Res. Comm. 297:412-418 (2002); Zhou, S., et al . , Droga Metabol . Rev. 36:57-104 (2004), ambas de las cuales se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. Otros moduladores adecuados, por ejemplo, moduladores de P-gP para uso en la presente incluyen flavonoles, incluyendo, pero no limitándose a, caempferol, quercetina, y galangina. En otras modalidades, moduladores del transportador P-gP pueden incluir moléculas pequeñas, incluyendo 2-p-Tolil-5,6,7, 8-tetrahidrobenzo [d] i idazo [2, 1-b] tiazola; 1-Carbazol-9-Í1-3- (3,5-dimetilpirazol-l-il) -propan-2-ol; 2- (4-Cloro-3 , 5-dimetilfenoxi) -N- (2-fenil-2H-benzotriazol-5-il) -acetamida; N- [2- (4-Cloro-fenil) -acetil] -N' - (4, 7-dimetil-quinazolin-2-il) -guanidina; l-Bencil-7, 8-dimetoxi-3-fenil-3H-pirazolo [3,4-c] isoquinolina; N- (3-Benzooxazol-2-il-4-hidroxifenil) -2-p-toliloxiacetamida,- 8-Alil-2-fenil-8H-l, 3a, 8-triazaciclopenta [a] indeno; 3- (4-Cloro-benzil) -5- (2-metoxifenil) - [1,2,4] oxadiazola; 2-Fenetilsulfanil-5, 6,7,8-tetrahidrobenzo [4, 5] tieno [2 , 3-d]pirimidin-4-ilamine; éster etilo de ácido 5, 12, 13-Triaza-indeno [1, 2-b] antracen-13-il) -acético; 2,2 ' - (l-fenil-^-l, 2 , 4-triazola-3 , 5-diil) bis-phenol; y 2- (2-Cloro-fenil) -5- (5-metilthiophen-2-il) - [1,3,4] oxadiazola. Ver Kondratov, et al . , Proc. Nati. Acad.
Sci. 98:14078-14083 (2001), en la presente incorporada para referencia en su totalidad. En una modalidad, un substrato P-gP se utiliza para - - inhibir el transporte a través de la barrera sangre-cerebro y/o la placenta. Proteínas de Resistencia a Multi Droga consisten de una familia de proteínas de membrana de plasma codificadas por el gen MDR (resistencia a multidroga) . El miembro mejor caracterizado de esta familia, P-glicoproteína (P-gP) funciona como un mecanismo de transporte de eflujo de droga localizado en la membrana que tiene la habilidad de bombear lejos de manera activga muchos substratos de droga (incluyendo todos los inhibidores de VIH-proteasa actualmente prescritos y muchos agentes anti-cáncer) del citoplasma intracelular, atenuando substancialmente sus efectos localizados. El efecto clínico de la actividad de eflujo de P-gP en un inhibidor de VIH-proteasa es una disminución de la concentración de droga en el cerebro, que puede volver a la terapia con droga inconsistente y no exitosa. Sin embargo, si el objetivo de dicha administración de droga es lograr un efecto localizado, restringir la biodisponibilidad y reducir la exposición del CNS (u otro tejido) , la administración de un compuesto con afinidad a P-gP ("substrato") sería benéfica cuando se incorporada en una formulación de droga. En algunas modalidades, la invención utiliza un modulador de una proteína de transporte de BBB. En algunas modalidades, la invención utiliza un modulador de una proteína de transporte de BBB que es una proteína de transporte ABC. En algunas modalidades, la invención utiliza un activador de la proteína de transporte de BBB. En algunas modalidades, el modulador de la proteína de transporte de BBB es un modulador de P-gP, por ejemplo, un activador de P-gP. Una clase de compuestos útiles en las composiciones y métodos de la invención es polifenoles . Muchos polifenoles son moduladores de proteínas de transporte de BBB; sin embargo, cualquier polifenol adecuado que produzca una disminución de uno o más efectos en el CNS de una substancia, sin importar el mecanismo, puede utilizarse en las composiciones y métodos de la invención. Una clase particularmente útil de polifenoles son los flavonoides . Flavonoides, los polifenoles más abundantes en la dieta, pueden clasificarse en subgrupos en base a diferencias en sus estructuras químicas . La estructura de flavonoide básica se muestra abajo (fórmula I) : en donde la unión 2,3 puede ser saturada o no saturada, y en donde cada R puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo substituido o no - - substituido, amina substituida o no substituida, tiol substituido o no substituido, alquilo C1-C10 substituido o no substituido, alquinilo C-Co substituido o no substituido, alquenilo C?-C10 substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, heteroarilo substituido o no substituido, cicloalquilo C3-C10 substituido o no substituido, heterocicloalquilo C5-C10 substituido o no substituido, acilo alifático C1-C10 substituido o no substituido, acilo aromático C1-C10 substituido o no substituido, sililo de trialquilo, éter substituido o no substituido, carbohidrato, y carbohidrato substituido,-y sus sales farmacéuticamente aceptables, esteres, prodrogas, análogos, isómeros, estereoisómeros o tautómeros de los mismos . "Carbohidrato" como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, monosacáridos , disacáridos, oligosacáridos, o polisacáridos. Monosacárido por ejemplo incluye, pero no se limita a, alosa, altrosa, mañosa, gulosa, Idosa, glucosa, galactosa, talosa, y fructosa. Disacáridos por ejemplo incluyen, pero no se limitan a, glucorhamnosa, trehalosa, sucrosa, lactosa, maltosa, galactosucrosa, JV-acetillactosamina, celobiosa, gentiobiosa, isomaltosa, melibiosa, primeverosa, hesperodinosa, y ratinosa. Oligosacáridos por ejemplo incluyen, pero no se limitan a, rafinosa, nistosa, panosa, celotriosa, maltotriosa, maltotetraosa, xilobiosa, galactotetraosa, isopanosa, ciclodextrina (a-CD) o ciclomaltohexaosa, ß-ciclodextrina (ß-CD) o ciclomaltoheptaose ?-ciclodextrina (?-CD) o ciclomaltooctaose. Polisacárido por ejemplo incluye, pero no se limita a, xilan, manan, galactan, glucan, arabinan, pustulan, gelan, guaran, xantan, e hialuronan. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, almidón, glicógeno, celulosa, inulina, chitina, amilosa y amilopectina . glucosa galactosa fructosa sucrosa lactosa maltosa En algunas modalidades, la invención utiliza un flavonoide donde la molécula es plana. En algunas - modalidades, la invención utiliza un flavonoide donde la unión 2-3 no es saturada. En algunas modalidades, la invención utiliza un flavonoide donde la posición 3 es hidroxilada. En algunas modalidades, la invención utiliza un flavonoide donde la unión 2-3 no es saturada y la posición 3 es hidroxilada (por ejemplo, flavonoles) . En algunas modalidades, la invención utiliza uno o más flavonoides seleccionados del grupo que consiste de quercetina, isoquercetina, flavona, crisina, apigenina, roifolina, diosmina, galangina, fisetina, morina, rutina, caempferol, miricetina, taxifolina, naringenina, naringina, hesperetina, hesperidina, chalcona, floretina, florizdina, genisteina, biochanina A, catequina, y epicatequina. En algunas modalidades, la invención utiliza uno o más flavonoides seleccionados del grupo que consiste de quercetina, isoquercetina, apigenina, roifolina, galangina, fisetina, morina, rutina, caempferol, miricetina, naringenina, hesperetina, floretina, y genisteina. Estructuras de estos compuestos se conocen bien en la materia. Ver, por ejemplo, Critchfield et al . (1994) Biochem. Pharmacol 7:1437-1445. En algunas modalidades, la invención utiliza a flavonol . En algunas modalidades, la flavonol se selecciona del grupo que consiste de quercetina, fisetina, morina, rutina, miricetina, galangina, y caemferol, y combinaciones - - de los mismos. En algunas modalidades, el flavonol se selecciona del grupo que consiste de quercetina, galangina, y caemferol, y combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, el flavonol es quercetina. En algunas modalidades, el flavonol es galangina. En algunas modalidades, el flavonol es caemferol. Un flavonol particularmente útil es quercetina. Quercetina puede utilizarse para ilustrar las formulaciones y métodos útiles en la invención, sin embargo, debe entenderse que la discusión de quercetina aplica igualmente a otros flavonoides, flavonoles, y polifenoles útiles en la invención, por ejemplo, caempferol y galangina. La estructura de quercetina se muestra abajo (fórmula II) : n en donde cada OR es un OH (es decir, 3-OH, 5-OH, 7-OH, 3 ' -OH, y ' -OH) y cada R es un H. La numeración de los carbonos es la misma que en la Fórmula I. Esta forma de quercetina se utiliza en algunas modalidades de la invención. Como se - utiliza en la presente, el término "quercetina" también comprende derivados de quercetina, en donde cada R puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C10 substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, acilo alifático QL-CIO substituido o no substituido, acilo aromático Ca-C10 substituido o no substituido, sililo de trialquilo, éter substituido o no substituido, carbohidrato, y carbohidrato substituido; y sus sales farmacéuticamente aceptables, esteres, prodrogas, análogos, isómeros, estereoisómeros o tautómeros de los mismos. Además, metabolitos de quercetina, por ejemplo, quercetina 3-0-glucouronida, se comprenden por el término "quercetina" como se utiliza en la presente. En algunas modalidades, la quercetina es una forma derivada de carbohidrato, por ejemplo, una quercetina-O-sacárido. Quercetin-O-sacáridos útiles en la invención incluyen, pero no se limitan a, 3-0-glicósido de quercetina, 3-0-glucorhamnosida de quercetina, 3-0-galactósido de quercetina, 3-O-xilósido de quercetina, y 3-O-ramnósido de quercetina. En algunas modalidades, la invención utiliza un 7-O-sacárido de quercetina. En algunas modalidades, la invención utiliza una aglicona de quercetina. En algunas modalidades, una combinación de agliconas y quercetinas derivadas de carbohidrato se utiliza. Se apreciará que las diversas formas de quercetina pueden tener diferentes propiedades útiles en las composiciones y métodos de la invención, y que la vía de administración puede determinar la elección de las formas, o combinaciones de las formas, utilizadas en la composición o método. La elección de una forma única, o de combinaciones, es una materia de la experimentación de rutina. De esta manera, en algunas modalidades la invención comprende una composición o método utilizando quercetina para reducir o eliminar uno o más efectos de una substancia en el CNS o fetales, tal como un agente terapéutico, por ejemplo, un analgésico. En algunas modalidades, la quercetina se proporciona en una forma para consumo oral. La biodisponibilidad oral de O-sacáridos de quercetina es generalmente superior a aquella de agliconas de quercetina. La biodisponibilidad de los diversos componentes depende del 1) el sitio de porción o porciones de carbohidrato y ii) la unidad de azúcar pendiente. Además se cree que los vehículos específicos son responsables de la absorción de varios glicósidos de quercetina, así como también betaglucosidasas intestinales. Después de la distribución en el cuerpo, el metabolito principal, glucuronida de quercetina (por ejemplo, 3-0-glucouronida de quercetina) , se encuentra. La biodisponibilidad oral es sensible a la presencia de factores alimenticios . En composiciones para suministro oral de quercetina, formas derivadas de carbohidrato (también referidas en la presente como "sacáridos de quercetina") se utilizan en algunas modalidades. En algunas modalidades, de quercetina-3-0-glicósido se utiliza en una preparación oral de quercetina; en algunas modalidades, un excipiente farmacéuticamente aceptable se incluye en la composición. En algunas modalidades, 3-O-glucorhamnosida de quercetina se utiliza en una preparación oral de quercetina; en algunas modalidades, un excipiente farmacéuticamente aceptable se incluye en la composición. En algunas modalidades, una combinación de quercetina-3-0-glicósido y 3-0-glucorhamnosida de quercetina se utiliza en una preparación oral de quercetina; en algunas modalidades, un excipiente farmacéuticamente aceptable se incluye en la composición. Otras formas derivadas de carbohidrato de quercetina, u otras formas de quercetina que son derivados como se describe arriba, también pueden utilizarse, basándose en su biodisponibilidad oral, su metabolismo, su incidencia de efectos gastrointestinales u otros secundarios, y otros factores conocidos en la materia. La determinación de la biodisponibilidad de quercetina en la forma de derivados incluyendo agliconas y glicósidos es una materia de la - experimentación de rutina. Ver, por ejemplo, Graefe et al . , J. Clin. Pharmacol. (2001) 451:492-499; Arts et al . (2004) Brit. J. Nutr. 91:841-847; Moon et al . (2001) Free Rad. Biol. Med. 30:1274-1285; Hollman et al . (1995) Am. J. Clin. Nutr. 62:1276-1282; Jenaelle et al . (2005) Nutr. J. 4:1, y Cermak et al . (2003) J. Nutr. 133: 2802-2807, todas de las cuales se incorporan para referencia en la presente en su totalidad. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición para administración de quercetina a un animal para reducir un efecto de una substancia en el CNS, por ejemplo, para el suministro oral de quercetina, que contiene al menos aproximadamente 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99, 99.5, 99.9, o 99.99% de quercetina-O-sacárido. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición para el suministro oral de quercetina que contiene no más de aproximadamente 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99, 99.5, 99.9,99.99, o 100% de quercetina-O-sacárido. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición que contiene aproximadamente 1-100% de quercetina-O-sacárido, o aproximadamente 10-100% de quercetina-O-sacárido, o aproximadamente 20-100% de quercetina-O-sacárido, o aproximadamente 50-100% de quercetina-O-sacárido, o aproximadamente 80-100% de quercetina-O-sacárido, o aproximadamente 90-100% de quercetina-O-sacárido, o aproximadamente 95-100% de - - quercetina-O-sacárido, o aproximadamente 99-100% de quercetina-O-sacárido. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición que contiene aproximadamente 1-90% de quercetina-O-sacárido, o aproximadamente 10-90% de quercetina-O-sacárido, o aproximadamente 20-90% de quercetina-O-sacárido, o aproximadamente 50-90% de quercetina-O-sacárido, o aproximadamente 80-90% de quercetina-O-sacárido. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición que contiene aproximadamente 1-75% de quercetina-O-sacárido, o aproximadamente 10-75% de quercetina-O-sacárido, o aproximadamente 20-75% de quercetina-O-sacárido, o aproximadamente 50-75% de quercetina-O-sacárido. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición que contiene aproximadamente 1-50% de quercetina-O-sacárido, o aproximadamente 10-50% de quercetina-O-sacárido, o aproximadamente 20-50% de quercetina-O-sacárido, o aproximadamente 30-50% de quercetina-O-sacárido, o aproximadamente 40-50% de quercetina-O-sacárido. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición que contiene aproximadamente 1-40% de quercetina-O-sacárido, o aproximadamente 10-40% de quercetina-O-sacárido, o aproximadamente 20-40% de quercetina-O-sacárido, o aproximadamente 30-40% de quercetina-O-sacárido. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición que contiene aproximadamente 1- % de quercetina-O-sacárido, o aproximadamente 10-30% de quercetina-O-sacárido, o aproximadamente 20-30% de quercetina-O-sacárido. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición que contiene aproximadamente 1-20% de quercetina-O-sacárido, o aproximadamente 10-20% de quercetina-O-sacárido. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición que contiene aproximadamente 1-10% de quercetina-O-sacárido. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición que contiene aproximadamente 1, 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96 , 97, 98, o 99% de quercetina-O-sacárido . En algunas modalidades, la invención proporciona una composición para administración de quercetina a un animal para reducir un efecto de una substancia en el CNS, por ejemplo, para el suministro oral de quercetina, que contiene al menos aproximadamente 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99, 99.5, 99.9, o 99.99% de quercetina-3-0-glicósido. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición para el suministro oral de quercetina que contiene no más de aproximadamente 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99, 99.5, 99.9,99.99, o 100% de quercetina-3-0-glicósido. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición que contiene aproximadamente 1-100% de quercetina-3-O-glicósido, o aproximadamente 10-100% de quercetina-3-O-glicósido, o - aproximadamente 20--100% de quercetina-3-0-glicósido, o aproximadamente 50--100% de quercetina-3-0-glicósido, o aproximadamente 80--100% de quercetina-3-O-glicósido, o aproximadamente 90--100% de quercetina-3-0-glicósido, o aproximadamente 95--100% de quercetina-3-0-glicósido, o aproximadamente 99-100% de quercetina-3-0-glicósido. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición que contiene aproximadamente 1-90% de quercetina-3-0-glicósido, o aproximadamente 10-90% de quercetina-3-O-glicósido, o aproximadamente 20-90% de quercetina-3-0-glicósido, o aproximadamente 50-90% de quercetina-3-0-glicósido, o aproximadamente 80-90% de quercetina-3-O-glicósido. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición que contiene aproximadamente 1-75% de quercetina-3-0-glicósido, o aproximadamente 10-75% de quercetina-3-O-glicósido, o aproximadamente 20-75% de quercetina-3-O-glicósido, o aproximadamente 50-75% de quercetina-3-O-glicósido. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición que contiene aproximadamente 1-50% de quercetina-3-0-glicósido, o aproximadamente 10-50% de quercetina-3-O-glicósido, o aproximadamente 20-50% de quercetina-3-O-glicósido, o aproximadamente 30-50% de quercetina-3-O-glicósido, o aproximadamente 40-50% de quercetina-3-O-glicósido. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición - que contiene aproximadamente 1-40% de quercetina-3-0-glicósido, o aproximadamente 10-40% de quercetina-3-0-glicósido, o aproximadamente 20-40% de quercetina-3-0-glicósido, o aproximadamente 30-40% de quercetina-3-O-glicósido. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición que contiene aproximadamente 1-30% de quercetina-3-O-glicósido, o aproximadamente 10-30% de quercetina-3 -O-glicósido, o aproximadamente 20-30% de quercetina-3 -O-glicósido. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición que contiene aproximadamente 1-20% de quercetina-3-O-glicósido, o aproximadamente 10-20% de quercetina-3-O-glicósido. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición que contiene aproximadamente 1-10% de quercetina-3-0-glicósido. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición que contiene aproximadamente 1, 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98, o 99% de quercetina-3-O-glicósido . En algunas modalidades, la invención proporciona una composición para administración de quercetina a un animal para reducir un efecto de una substancia en el CNS, por ejemplo, para el suministro oral de quercetina, que contiene al menos aproximadamente 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99, 99.5, 99.9, o 99.99% de quercetina-3-O-glucorhamnosida. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición para el suministro oral de quercetina que contiene no más de aproximadamente 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99, 99.5, 99.9,99.99, o 100% de quercetina-3-O-glucorhamnosida. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición que contiene aproximadamente 1-100% de quercetina-3-0-glucorhamnosida, o aproximadamente 10-100% de quercetina-3-O-glucorhamnosida, o aproximadamente 20-100% de quercetina-3-0-glucorhamnosida, o aproximadamente 50-100% de quercetina-3-0-glucorhamnosida, o aproximadamente 80-100% de quercetina-3-0-glucorhamnosida, o aproximadamente 90-100% de quercetina-3-0-glucorhamnosida, o aproximadamente 95-100% de quercetina-3-O-glucorhamnosida, o aproximadamente 99-100% de quercetina-3-0-glucorhamnosida. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición que contiene aproximadamente 1-90% de quercetina-3-O-glucorhamnosida, o aproximadamente 10-90% de quercetina-3-O-glucorhamnosida, o aproximadamente 20-90% de quercetina-3-O-glucorhamnosida, o aproximadamente 50-90% de quercetina-3 -O-glucorhamnosida, o aproximadamente 80-90% de quercetina-3-O-glucorhamnosida. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición que contiene aproximadamente 1-75% de quercetina-3-O-glucorha nosida, o aproximadamente 10-75% de quercetina-3-O-glucorhamnosida, o aproximadamente 20-75% de quercetina-3-0-glucorhamnosida, o aproximadamente 50-75% de quercetina-3-0- glucorhamnosida. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición que contiene aproximadamente 1-50% de quercetina-3-0-glucorhamnosida, o aproximadamente 10-50% de quercetina-3-O-glucorhamnosida, o aproximadamente 20-50% de quercetina-3-O-glucorhamnosida, o aproximadamente 30-50% de quercetina-3-0-glucorhamnosida, o aproximadamente 40-50% de quercetina-3 -O-glucorhamnosida. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición que contiene aproximadamente 1-40% de quercetina-3-0-glucorhamnosida, o aproximadamente 10-40% de quercetina-3-0-glucorhamnosida, o aproximadamente 20-40% de quercetina-3-O-glucorhamnosida, o aproximadamente 30-40% de quercetina-3-0-glucorhamnosida. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición que contiene aproximadamente 1-30% de quercetina-3-O-glucorhamnosida, o aproximadamente 10-30% de quercetina-3-O-glucorhamnosida, o aproximadamente 20-30% de quercetina-3-O-glucorhamnosida. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición que contiene aproximadamente 1-20% de quercetina-3-0-glucorhamnosida, o aproximadamente 10-20% de quercetina-3-0-glucorhamnosida . En algunas modalidades, la invención proporciona una composición que contiene aproximadamente 1-10% de quercetina-3 -O-glucorhamnosida. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición que contiene aproximadamente 1, 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, - - 80, 90, 95, 96, 97, 98, o 99% de quercetina-3-O-glucorhamnosida. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición para administración de quercetina a un animal para reducir un efecto de una substancia en el CNS, por ejemplo, para el suministro oral de quercetina, que contiene al menos aproximadamente 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99, 99.5, 99.9, o 99.99% aglicona de quercetina. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición para el suministro oral de quercetina que contiene no más de aproximadamente 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99, 99.5, 99.9,99.99, o 100% aglicona de quercetina. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición que contiene aproximadamente 1-100% aglicona de quercetina, o aproximadamente 10-100% aglicona de quercetina, o aproximadamente 20-100% aglicona de quercetina, o aproximadamente 50-100% aglicona de quercetina, o aproximadamente 80-100% aglicona de quercetina, o aproximadamente 90-100% aglicona de quercetina, o aproximadamente 95-100% aglicona de quercetina, o aproximadamente 99-100% aglicona de quercetina. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición que contiene aproximadamente 1-90% aglicona de quercetina, o aproximadamente 10-90% aglicona de quercetina, o aproximadamente 20-90% aglicona de quercetina, o aproximadamente 50-90% aglicona de quercetina, o aproximadamente 80-90% aglicona de quercetina. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición que contiene aproximadamente 1-75% aglicona de quercetina, o aproximadamente 10-75% aglicona de quercetina, o aproximadamente 20-75% aglicona de quercetina, o aproximadamente 50-75% aglicona de quercetina. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición que contiene aproximadamente 1-50% aglicona de quercetina, o aproximadamente 10-50% aglicona de quercetina, o aproximadamente 20-50% aglicona de quercetina, o aproximadamente 30-50% aglicona de quercetina, o aproximadamente 40-50% aglicona de quercetina. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición que contiene aproximadamente 1-40% aglicona de quercetina, o aproximadamente 10-40% aglicona de quercetina, o aproximadamente 20-40% aglicona de quercetina, o aproximadamente 30-40% aglicona de quercetina. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición que contiene aproximadamente 1-30% aglicona de quercetina, o aproximadamente 10-30% aglicona de quercetina, o aproximadamente 20-30% aglicona de quercetina. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición que contiene aproximadamente 1-20% aglicona de quercetina, o aproximadamente 10-20% aglicona de quercetina. En algunas - modalidades, la invención proporciona una composición que contiene aproximadamente 1-10% aglicona de quercetina. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición que contiene aproximadamente 1, 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98, o 99% aglicona de quercetina. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición para administración de quercetina a un animal para reducir un efecto de una substancia en el CNS, por ejemplo, para el suministro oral de quercetina, que contiene una combinación de quercetina-O-sacáridos. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición para administración de quercetina a un animal para reducir un efecto de una substancia en el CNS, por ejemplo, para el suministro oral de quercetina, que contienen una combinación de quercetina-3-O-glicósido y quercetina-3-O-glucorhamnosida. En estas composiciones, los rangos o cantidades de los quercetina-O-sacáridos, por ejemplo, de quercetina-3-O-glicósido y quercetina-3-O-glucorhamnosida pueden ser cualquier combinación adecuada de los ranges o cantidades, anteriores. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición para administración de quercetina a un animal para reducir un efecto de una substancia en el CNS, por ejemplo, para el suministro oral de quercetina, que contiene una combinación de uno o más de quercetina-O-sacáridos y - aglicona de quercetina .En algunas modalidades, la invención proporciona una composición para administración de quercetina a un animal para reducir un efecto de una substancia en el CNS, por ejemplo, para el suministro oral de quercetina, que contienen una combinación de quercetina-3 -O-glicósido y aglicona de quercetina. En estas composiciones, los rangos o cantidades de quercetina-3-O-glicósido y aglicona de quercetina puede ser any suitable combinación de the rangos o cantidades, de arriba. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición para administración de quercetina a un animal para reducir un efecto de una substancia en el CNS, por ejemplo, para el suministro oral de quercetina, que contienen una combinación de quercetina-3-O-glucorhamnosida y aglicona de quercetina. En estas composiciones, los rangos o cantidades de quercetina-3-O-glucorhamnosida y aglicona de quercetina pueden ser cualquier combinación adecuada de los rangos o cantidades, de arriba. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición para administración de quercetina a un animal para reducir un efecto de una substancia en el CNS, por ejemplo, para el suministro oral de quercetina, que contiene una combinación de quercetina-3-O-glicósido, quercetina-3 -O-glucorhamnosida y aglicona de quercetina. En estas composiciones, los rangos o cantidades de quercetina-3-O-glicósido, de quercetina-3-0-glucorhamnosida y aglicona de quercetina pueden ser cualquier - - combinación adecuada de los rangos o cantidades, de arriba. Otros sacáridos de quercetina, como se describe en la presente y como se sabe en la materia o desarrollan, pueden utilizarse también. En algunas de estas modalidades, un excipiente farmacéuticamente aceptable también se incluye. IV. Substancias Cuyos Efectos en el CNS se Desean Reducir (por ejemplo. Drogas) La invención proporciona composiciones y métodos para reducir o eliminar los efectos de una substancia en el CNS y/o feto. La substancia puede producirse en el CNS en una condición normal o anormal (por ejemplo, beta amiloide en enfermedad de Alzheimer) . La substancia puede ser un agente que se introduce en un animal, por ejemplo, un agente terapéutico (por ejemplo, un analgésico para alivio del dolor) . Se apreciará que algunos agentes terapéuticos también son agentes producidos naturalmente en un animal, y los dos grupos no son mutuamente exclusivos . En algunas modalidades, las composiciones y métodos retienen o mejoran un efecto deseado de la substancia, por ejemplo, un efecto periférico. Los métodos y composiciones de la invención se aplican a cualquier agente terapéutico para el cual se desea reducir uno o más efectos del agente en el CNS y/o fetales. En algunas modalidades, las composiciones y métodos de la invención utilizan un agente analgésico. En algunas modalidades, el agente analgésico es un analgésico de opiato. En algunas modalidades, el analgésico es un analgésico de no opiato. En algunas modalidades, las composiciones y métodos de la invención utilizan un agente terapéutico bo analgésicoe. Se apreciará que existe algún recubrimiento entre estos grupos, ya que algunos agents que tienen principalmente un efecto analgésico también tienen otros efectos terapéuticos, mientras algunos agentes que tienen principalmente un efecto no analgésico también proporcionan algún grado de analgesia. La invención comprende también estos agentes terapéuticos. Por lo tanto, en algunas modalidades, los métodos y composiciones de la presente invención pueden utilizarse para modular el transporte de una variedad de agentes terapéuticos. En algunas modalidades, la dosificación del agente terapéutico se modulará de acuerdo al efecto del modulador de la proteína de transporte. Por ejemplo, menos agente terapéutico puede necesitarse para alcanzar el efecto óptimo cuando se co-administra con el modulador de la proteína de transporte. En otras modalidades co-administrar el modulador de la proteína de transporte con un agente terapéutico permitirá la administración de manera crónica de la droga sin escalación de droga y/o sin dependencia en la droga. En otra modalidad co-administrar el modulador de la proteína de transporte permitirá la eliminación de un agente - - terapéutico de un compartimiento fisiológico, es decir enjuagar la droga en una situación de sobredosis o levantar a un paciente más rápido después de la anestesia. En algunas modalidades, el compartimiento fisiológico es un sistema nervioso central. En algunas modalidades, el compartimiento fisiológico es un compartimiento fetal. El término "efecto en el sistema nervioso central (CNS) , " como se utiliza en la presente, comprende cualquier efecto de una substancia en el CNS . El efecto puede ser agudo o crónico. El efecto puede ser bioquímico, celular, a nivel del tejido, a nivel del órgano, al nivel de múlti-órgano, o al nivel de organismo. El efecto puede manifesatarse en una o más maneras objetivas o subjectivas, cualquiera de las cuales puede utilizarse para medir el efecto. Para algunas substancias que pueden producirse normal o anormalmente en el CNS, tal como amiloide beta, el efecto puede ser un efecto patológico. En algunas modalidades, el efecto de una substancia en el CNS puede ser somnolencia, concentración deteriorada, disfunción sexual, perturbaciones del sueño, habituación, dependencia, alteración de humor, depresión respiratoria, náusea, vómito, vértigo, deterioro de la memoria, disfunción neuronal, muerte neuronal, perturbaciones visuales, mentación deteriorada, tolerancia, adicción, alucinaciones, letergia, sacudida mioclónica, o endocrinopatias, o combinaciones de los mismos.
- - Si un efecto se mide de manera objetiva o subjetiva (por ejemplo, somnolencia, dolor, y lo similar) , cualquier método adecuado para evaluación de efecto objetivo o subjetivo puede utilizarse. Ejemplos incluyen escalas visuales y numéricas y lo similar para evaluación por un individuo de, por ejemplo, la escala Likert para dolor. Un ejemplo adicional incluye latencia de sueño para medición de somnolencia, o pruebas estándar para medición de concentración, mentación, memoria, y lo similar. Estos y otros métodos de evaluación objetiva o subjetiva de efectos en el CNS por ya sea un observador objetivo, el individuo, o ambos, se conocen bien en la materia. El término "efecto fetal," como se utiliza en la presente, comprende cualquier efecto de una substancia que se introduce en el sistema materno en el feto. El efecto puede ser agudo o crónico. El efecto puede ser bioquímico, celular, al nivel del tejido, al nivel del ógrano, al nivel del multi-ógrano, o al nivel del organismos entero. Un "efecto terapéutico, " como este término se utiliza en la presente, comprende un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se entiende erradicación o mejora del desorden subyacente que se trata. También, un beneficio terapéutico se logra con la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el desorden subyacente de manera - que una mejora se observa en el paciente, sin resistir que el paciente pueda aún estar afligido con el desorden subyacente. Para beneficio profiláctico, las composiciones pueden administrarse a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un paciente reportando uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, aún cuando un diagnóstico de esta enfermedad puede no haberse hecho. Un efecto profiláctico incluye retardar o eliminar la apariencia de una enfermedad o condición, retardar o eliminar el inicio de los síntomas de una enfermedad o condición, disminuir, parar, o revertir la progresión de una enfermedad o condición, o cualquier combinación de los mismos. El término "compartimiento fisiológico" como se utiliza en la presente incluye estructuras fisiológicas, tales como órganos o grupos de órganos o el compartimiento fetal, o espacios mediante los cuales una barrera química o fisiológica existe para excluir compuestos o agentes de la porción interna de la estructura fisiológica o espacio. Tales compartimientos fisiológicos incluyen el sistema nervioso central, el compartimiento fetal y estructuras internas contenidas dentro de órganos, tales como los ovarios y testículos. A. Agentes analgésicos Las composiciones y métodos de la invención comprenden el uso de uno o más agente analgésicos en combinación con un agente que reduce un efecto en el CNS del analgésico, tal como un modulador de la proteína de transporte de BBB. Los agentes analgésicos son agentes utilizados para reducir o eliminar el dolor. Un analgésico (coloquialmente conocido como eliminador del dolor) es cualquier miembro del grupo diverso de drogas utilizadas para aliviar el dolor y para lograr analgesia ("ausencia de dolor") . Las drogas analg+esicas actúan en varias maneras en el sistema nervioso central y periférico; los analgésicos puede emplearse para alivio sintomático e incluyen ampliamente dos grupos principales: 1) analgésicos de opiato; 2) analgésicos de no opiato, incluyendo analgésicos y antipiréticos, drogas antiinflamatorias no esteroidales, acetominofen, paracetamol, indometacina, antidepresores tricíclicos (por ejemplo desipramina, imipramina, amitriptilina, nortriptila) , anticonvulsionantes (por ejemplo, carbamazepina, valproato) , e inhibidores de retoma de serotonina (por ejemplo, fluoxetina, paraoxetina, sertralina) , inhibidores de retoma de serotonina-norepinefrina mezclados (por ejemplo venlafaxina, duloxetina) , agonistas y antagonistas del receptor de serotonina, analgésicos colinérgicos (muscarínico y nicotínico) , agentes adrenérgicos, y antagonistas de neuroquinina . En una modalidad los agentes analgésicos se - seleccionan del grupo que consiste de oxicodona, gabapentina, pregabalina, hidrocodona, fentanilo, hidromorfina, levorfenol, morfina, metadona, tramadol y topiramato. 1. Analgésicos de Opiato En algunas modalidades de la invención utilizando un agente analgésico, el agente analgésico es un opiato. Opiatos unen receptors estereoespecíficos predominantemente en el CNS y sistema nervioso periférico. Los receptores de opiato mu, kappa, y delta son los receptores más responsables de los efectos analgésicos. La activación Mu produce analgesia y también tiene los efectos usualmente no deseados de depresión respiratoria, adicción, y euforia. Receptores Kappa se ubican generalmente en la médula espinal y ayudan con analgesia espinal pero también causan miosis y sedación. Sitios delta también se incluyen en analgesia. No existe efecto techo con la analgesia proporcionada por cantidades adicionales de opiato. De esta manera los efectos secundarios también tienen a incrementar con dosificación creciente. Más comunes son los efectos gastrointestinales secundarios tales como constipación, náusea y distensión gástrica. Sedación también es común. Si el dolor aún prueba debilidad, el médico puede elegir utilizar narcóticos más fuertes. Morfina es un agonista puro y hace un analgésico excelente. Otros opiatos de agonista/antagonista mezclados, tales como pantazocina, nalbufina, y butorfanol, bloquearan selectivamente los receptores mu y activan receptores kappa. Estas drogas muestran un efecto techo. Alcaloides opioides utilizados en el tratamiento del dolor y útiles en modalidades de la invención incluyen morfina (sulfato de morfina), codeína, y tebaina. Derivados semisintéticos incluyen diamorfina (heroína) , oxicodona, hidrocodona, dihidrocodeína, hidromorfona, oxymorfona, y nicomorfina. Opioides sintéticos incluyen fenilheptilaminas tales como clorhidrato de acetato de levometadil y metadona (LAAM) ; fenilpiperidinas tales como petidina (meperidina) , fentanilo, alfentanilo, sufentanilo, remifentanilo, cetobemidona, y carfentanilo; derivados de difenilpropilamina tal como propoxifeno, dextropropoxifeno, dextromoramida, bezitramida, y piritramida; derivados de benzomorfan tales como pentazocina y fenazocina; derivados de oripavina tal como buprenorfina; y derivados de morfinan tales como butorfanol y nalbufina; y otros opioids tales como dezocina, etorfina, tilidina, tramadol, loperamida, nalbufina, dextrometorfan, y difenoxilato. Combinaciones analgésicas que incluyen opioides incluyen combinaciones de analgésico tales como codeína/acetaminofen, codeína/aspirina, hidrocodona/acetaminofen, hidrocodona/ibuprofen, oxicodona/acetaminofen, oxicodona/aspirina, propoxifeno/aspirina o acetaminofen.
- En algunas modalidades, las composiciones y métodos de la invención comprenden el uso de un analgésico opioide en combinación con un agente que reduce un efecto en el CNS del analgésico opioide, tal como un modulador de la proteína de transporte de BBB. En algunas modalidades, el opioide es oxicodona, hidrocodona, fentanilo, hidromorfina, levorfenol, morfina, metadona, o tramadol. En algunas modalidades, el opioide es oxicodona, hidrocodona, metadona, o tramadol. En algunas modalidades, el opioide es oxicodona. En algunas modalidades, el opioide es hidrocodona. En algunas modalidades, el opioide es metadona. En algunas modalidades, el opioide es tramadol . Opioides verdaderos no tienen dosis techo, y la dosificación es con frecuencia limitada por efectos en el CNS. De esta manera, las composiciones y métodos de la invención permiten mayor alivio del dolor al incrementar la dosis, si es necesario, sin incrementar los efectos en el CNS o con menos incremento en los efectos en el CNS . En algunas modalidades, los métodos y composiciones de la invención permiten mayor alivio del dolor para una dosis dada de opioide, en algunas modalidades junto con efectos disminuidos en el CNS. 2. Analgésicos de No Opiato En algunas modalidades, la invención comprende el uso de un analgésico no opiato. En algunas modalidades, el - - analgésico no opiato se utiliza en combinación con un agente que reduce un efecto en el CNS del analgésico no opiato. En algunas modalidades, el analgésico no opiato se utiliza además de otro analgésico, en combinación con un agente que reduce un efecto del analgésico no opiato en el CNS y/o un efecto del otro analgésico en el CNS. Antidepresores y anticonvulsionantes En condiciones de dolor insensibles a opioide y neuropáticas, antidepresores, por ejemplo, antidepresores tricíclicos ("TCAs") y terapia de anticonvulsionante se utilizan típicamente . Se ha hipotetizado que TCAs tienen su propio efecto analgésico, potencian los narcóticos, y tratan dolor neuropático como sus modos de acción para analgesia. TCAs ejemplificativos incluyen Amitriptilina, Amoxapina, Clomipramina, Desipramina, Doxepina, Imipramina, Nortriptilina, Protriptilina, y Trimipramina. Además, otros tipos de antidepresores pueden ser utilizados en el tratamiento de, por ejemplo, dolor crónico. Estos incluyen Escitalopran, Sertralina, Citalopran, Paroxetina, Paroxetin, liberación controlada, Fluoxetina, Venlafaxina; Reboxetina, Milnacipran, Mirtazapina, Nefazodona, Duloxetin, Bupropion, Maprotilina, Mianserina, Trazodona, Dexmetilfenidato, Metifenidato, y Aminaptina, Fluoxetina semanalmente, Fluvoxamina, combinación de olanzapina/fluoxetina . Anticonvulsionantes tales como carbamaza ina, topiramato, gabapentina, y pregabalina se utilizan en dolores neuropáticos tal como neuralgia de trigeminal . Mexiletina y clonazepan también se han mostrado ser efectivos en otros tipos de dolor neuronalmente mediados . Los agentes anticonvulsionantes adicionales incluyen dipotasio de clorazepato, diazepan, etosuximida, etotoina, felba ato, fosfenitoina, lamotrigina, levetiracetan, lorazepan, mefenitoina, mefobarbital, oxicarbazepina, sodio de pentobarbital , fenobarbital , fenitoina, primidona, tiagabina, trimetadiona, y ácido valpróico. En algunas modalidades, las composiciones y métodos de la invención comprenden el uso de un anticonvulsionante en combinación con un agente que reduce un efecto en el CNS del anticonvulsionante, tal como un modulador de la proteína de transporte de BBB. En algunas modalidades, el anticonvulsionante es gabapentina, pregabalina, o topiramato. En algunas modalidades, el anticonvulsionante es gabapentina. En algunas modalidades, el anticonvulsionante es pregabalina. En algunas modalidades, el anticonvulsionante es topiramato. Compuestos Antiinflamatorios, tanto esferoidales como no esferoidales, también encuentran uso en el alivio del dolor, y pueden utilizarse en las composiciones y métodos de la invención.
Ejemplos no limitantes de agentes anti-inflamatorios esteroidales adecuados para utilizarse en la presente incluyen corticoesteroides tales como hidrocortisona, hidroxiltriamcinolona, alfa-metil dexametasona, dexametasona-fosfato, beclometasona dipropionatos , valerato de clobetasol, desonida, desoximetasona, acetato de desoxicorticosterona, dexametasona, diciorisona, diacetato de diflorasona, valerato de diflucortolona, fluadrenolona, acetonita de fluclorolona, fludrocortisona, pivalato de flumetasona, acetonida de fluosinolona, fluocinonida, butilésteres de flucortina, fluocortolona, acetato de fluprednideno (fluprednilideno) , flurandrenolona, halcinonida, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, metilprednisolona, acetonita de triamcinolona, cortisona, cortodoxona, flucetonida, fludrocortisona, diacetato de difluorosona, fluradrenolona, fludrocortisona, diacetato de diflurosona, acetonita de fluradrenolona, medrisona, amcinafel, amcinafida, betametasona y el equilibrio de sus esteres, cloroprednisona, acetato de clorprednisona, clocortelona, clescinolona, diciorisona, diflurprednato, flucloronida, flunisolida, fluorometalona, fluperolona, fluprednisolona, valerato de hidrocortisona, ciclopentilpropionato de hidrocortisona, hidrocortamato, meprednisona, parametasona, prednisolona, prednisona, dipropionato de beclometasona, triamcinolona, y - mezclas de los mismos pueden utilizarse. Anti-inflamatorio esferoidales preferidos para utilizarse es hidrocortisona. Analgésicos no opiato adicioales de uso en la invención incluyen los compuestos anti-inflamatorios no esferoidales . NSAIDS típicamente se utilizan como analgésicos, antipiréticos y anti-inflamatorios. Acetaminofen, aunque no se clasifica normalmente como NSAID debido a que no es anti-inflamatorio, tiene efectos analgésicos similares y con frecuencia se utiliza de manera similar. Salicilatos se hidrolizan por el cuerpo en ácido salicílico mientras salicilamida y diflunisal tienen similitudes funcionales y estructurales pero no se hidrolizan. En los sitios de inflamación, NSAIDS típicamente inhiben la síntesis de prostaglandina al acetilar de manera irreversible ciclooxigenasa y pueden inhibir la sintetasa de óxido nítrico, TNF-alfa, IL-1 y cambiar otra actividad linfocítica que disminuye la inflamación. Diclofenac, ibuprofen, indometacina, y cetoprofen han mostrado tener actividad analgésica directa también. Clínicamente, NSAIDs típicamente se utilizan para dolor suave a moderado, y se consideran generalmente para algunos tipos de dolor, más notablemente dolor post-quirúrgico, como siendo más efectivo que los opioides. NSAIDS utilizados en el tratamiento de dolor incluyen salicilatos tales como aspirina, salicilato de metilo, y diflunisal; ácidos arilalcanóicos tales como indometacina, sulindac, diclofenac, y tolmetin; ácidos N-arilantranílicos (ácidos fenámicos) tales como ácido mefenámico y mecflofenamato; oxicanos tales como piroxican y meloxican; coxibos tal como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, y etoricoxib; sulfonanilidas tal como nimesulida; naftilalcanones tal como nabumetona; ácidos antranílicos tales como pirazolidinadionas y fenilbutazona; ácidos propriónicos tales como fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, naproxen, y oxaprozina; ácidos piranocarboxílieos tal como etodolac; ácidos carboxílicos de pirrolizina tal como cetorolac; y ácidos carboxílicos. Drogas Sedantes-Hipnóticas, también pueden utilizarse, e incluyen drogas que se unen al receptor GABAA tales como las benzodiazepinas (incluyendo alprazolan, clordiazepóxido, clorazepato, clonazepan, diazepan, estazolan, flurazepan, halazepan, lorazepan, midazolan, oxazepan, quazepan, temazepan, triazolan) , los barbituratos (tales como amobarbital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbita)-, y no benzodiacepinas (tales como zolpiden y zaleplon) , así como también los antagonistas de benzodiazepina (tal como flumazenil) . Otras drogas sedantes-hipnóticas parecen funcionar a través de mecanismos no-GABA-érgicos tal como a través de interacción con serotonina y receptores dopaminárgicos, e incluyen buspirona, isapirona, geprirona, y tiospirona. Drogas más viejas funcionan a través de mecanismos que no se producen claramente, e incluyen hidrato doral, etclorvinol, meproba ato, y paraldehído. Alcaloides del Ergot son útiles en el tratamiento de, por ejemplo, dolor de cabeza por migraña, y actúan en una variedad de objetivos, incluyendo adrenoceptores alfa, receptores de serotonina, y receptores de dopamina. Incluyen bromocriptina, cabergolina, pergolida, ergonovina, ergotamina, dietilamida de ácido lisérgico, y metilsergida. Preparaciones disponibles incluyen dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, tartrato de ergotamina, y metilergonovina. 3. Otras modalidades que reducen ßl dolor En algunas modalidades, las composiciones y métodos de la invención comprenden el uso de un agente analgésico en combinación con un modulador de una proteína de transporte de BBB, y además en combinación con otra modalidad que reduce el dolor. El tratamiento también puede ser por modalidades mecánicas de mensaje, ultrasonido, estiramiento, tracción, hidroterapia o aplicación de calor y frío. Modalidades eléctricas de estimulación del nervio eléctrico transcutáneo (TENS) o terapia eléctrica de microcorriente (MET) pueden utilizarse. Otras terapias tales como bioestimulación magnética, acupunctura, terapia de señal impulsada, terapia física, y electromedicina se han utilizado todas para tratar condiciones de dolor. Planteamientos alternativos y Orientales también se han utilizado. Como parte de un tratamiento de dolor o plan de diagnóstico, bloqueo neuronal por la introducción del anestésico local o, raramente, un neurolítico puede utilizarse, usualmente combinado con un esteroide. B. Agentes no analgésicos Los métodos y composiciones de la invención también son útiles en relación a los agentes terapéuticos no analgésicos. De esta manera, otras drogas adecuadas para uso en la presente incluyen diuréticos, vasopresina, agentes que afectan la conservación renal de agua, renina, angiotensina, agentes útiles en el tratamiento de isquemia miocardial, agentes anti-hipertensivos, inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina, antagonistas del receptor ß-adrenérgico, agentes para el tratamiento de hipercolesterolemia, y agentes para el tratamiento de dislipidemia. Drogas adecuadas adicionales incluyen drogas utilizadas para control de acidez gástrica, agentes para el tratamiento de úlceras pépticas, agentes para el tratamiento de enfermedad de reflujo gastroesofageal, agentes procinéticos, antieméticos, agentes utilizados en síndrome de intestino irritable, agentes utilizados para diarrea, agentes utilziados para constipación, agentes utilizados para enfermedad del intestino inflamatoria, agentes utilizados para enfermedad biliar, agentes utilizados para enfermedad pancreática. Los compuestos y métodos de la invención pueden utilizarse para modular el transporte de drogas utilizadas to treat protozoal infections, drogas utilizadas para tratar Malaria, Amebiasis, Giardiasis, Tricomoniasis, Tripanosomiasis, y/o Leismaniasis, y/o drogas utilizadas en la quimioterapia de helmintiasis . Otras drogas incluyen agentes antimicrobiales, sulfonamidas, quinolonas de trimetoprin-sulfametoxazola, y agentes para infecciones del tracto urinario, penicilinas, cefalosporinas, y otros, antibióticos ß-Lactan, un agente que comprende un aminoglicósido, inhibidores de síntesis de proteína, drogas utilizadas en la quimioterapia de tuberculosis, enfermedad por complejo mycobacterium avium, y lepra, agentes antifúngicos, agentes antivirales incluyendo agentes no retrovirales y agentes antiretrovirales . Además, drogas utilizadas para inmunomodulación, tales como inmunomoduladores, agentes inmunosupresores, tolerogenes, e inmunoestimulantes pueden modularse. Además, drogas actuando en la sangre y los órganos formando sangre, agentes hematopoyéticos, factores de crecimiento, minerales, y vitaminas, drogas anticoagulantes, trombolíticas, y antiplaqueta también pueden modularse . La invención puede utilizarse para modular el transporte de hormonas y antagonistas de hormona, hormonas pituitarias y sus factores de liberación hipotalámicos, drogas tiroideas y antitiroideas, estrógenos y progestinas, irógenos, hormona adrenocorticotrópica; esteroides adrenocorticales y sus análogos sintéticos; inhibidors de la síntesis y acciones de hormonas adrenocorticales, insulina, agentes hipoglicémicos orales, y la farmacología del páncreas endocrino, agentes que afectan calcificación y cambio óseo: calcio, fosfato, hormona paratiroidea, vitamina D, calcitonina, y otros compuestos. Transporte adicional de vitaminas tales como vitaminas solubles en avua, complejo de vitamina B, ácido ascórbico, vitaminas solubles en grasa, vitaminas A, K, y E pueden modularse. Drogas adecuadas adicionales pueden encontrarse en Goodman y Gilman's "The Farmacological Basis of Therapeutics" Décima edición editada por Hardman, Limbird and Gilman o la Physician's Desk Reference, ambas de las cuales se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. Antihipertensivos En algunas modalidades, las composiciones y métodos de la invención comprenden el uso de un antihipertensivo en combinación con un agente que reduce un efecto del antihipertensivo en el CNS, tal como un modulador de la proteína de transporte de BBB.
Ejemplos de antihipertensivos útiles en los métodos y composiciones de la invención incluyen pero no se limitan a: atenolol, captoprilo, clonidina, guanetidina, hidralacina, hidrocorotiazida, lisinoprilo, losartan, metildopa, minoxidilo, nifedipina, prazosina, propranolol, reserpina, verapamil; drogas simpatoplégicas que actúan centralmente tales como metildopa, clonidina, guanabenz, guanfacina; agentes bloqueadores de ganglio tales como mecamilamina (inversina) ,- agentes bloqueadores de neurona adrenérgica tales como guanetidina, guanadrel, betanidina, debrisoquina, reserpina; antagonistas del adrenoceptor tal como propranolol; otros agentes de bloqueo de beta-adrenoceptor tales como metoprolol, nadolol, carteolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, pindolol, acebutolol, penbutolol, labetalol, carvedilol, esmolol, timolol; prazosin y otros bloqueadores alfa tales como prazosina, terazosina, doxazosina; otros bloqueadores de adrenoceptor alfa tales como pinacidilo, urapidilo, cromakalina; agentes no selectivos, fentolamina y fenoxibenzamina; vasodilatadores tales como hidralazina y minoxidilo; nitroprusida de sodio, diazoxida, fenoldopan; bloqueadores del canal de calcio tales como verapamilo, diltiazen y familia de dihidrofiridina (amlodipina, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, y nisoldipina) ; inhibidors de angiotensina tales como renina, angiotensina, aldosterona; inhibidores de enzima de conversión de angiotensina (ACE) tal como captoprilo, enalaprilo, lisinoprilo, benazeprilo, fosinoprilo, moexiprilo, perindoprilo, quinaprilo, ramiprilo, triolaprilo; agentes bloqueadores del receptor de angiotensina tales como losartan, valsartan, candersatan, eprosartan, irbesartan y telmisartan, y olmisartan. Antiinfecciosos En algunas modalidades, las composiciones y métodos de la invención comprenden el uso de un agent antiinfectivo en combinación con un agente que reduce un efecto del agente antibacterial en el CNS, tal como un modulador de la proteína de transporte de BBB. Ejemplos no limitantes de agentes antiinfecciosos útiles en la invención incluyen drogas ß-lactan, drogas de quinolona, ciprofloxacina, norfloxacina, tetraciclina, amicacina, 2, 4, 4 ' -tricloro-2 ' -hidroxi difenil éter, 3,4,4'-triclorocarbanilida, fenoxietanol, propanol de fenoxi, fenoxiisopropanol, doxiciclina, capreomicina, clorhexidina, clortetraciclina, oxitetraciclina, etambutol, hexamidina isetionato, metronidazola, pentamidina, gentamicina, canamicina, lineomicina, metaciclina, metenamina, minociclina, neomicina, netilmicina, paromomicina, estreptomicina, tobramicina, miconazola, tetraciclina clorhidrato, eritromicina, eritromicina de zinc, estolato de eritromicina, estearato de eritromicina, sulfato de amicacina, clorhidrato de doxiciclina, sulfato de - - capreomicina, gluconato de chlorhexidina, clorhidrato de chlorhexidina, clorhidrato de clortetraciclina, clorhidrato de oxitetraciclina, clorhidrato de clindamicina, clorhidrato de etambutol, clorhidrato de metronidazola, clorhidrato de pentamidina, sulfato de gentamicina, sulfato de canamicina, clorhidrato de lineomicina, clorhidrato de metaciclina, hipurato de metenamina, mielato de metenamina, clorhidrato de minociclina, sulfato de neomicina, sulfato de netilmicina, sulfato de paromomicina, sulfato de estreptomicina, sulfato de tobramicina, clorhidrato de miconazola, clorhidrato de amanfadina, sulfato de amanfadina, octopirox, xilenol de paraclorometa, nistatina, tolnaftato, piritiona de zinc y clotrimazola . V. Composiciones En un aspecto la invención proporciona composiciones que incluyen un agente que reduce o elimina un efecto de una o más substancias en el sistema nervioso central (CNS) y/o fetal. En algunas modalidades, la substancia es un agente terapéutico con el cual el agente que reduce el efecto en el CNS se co-administra. "Coadministración, " "administrado en combinación con, " y sus equivalentes gramaticales, como se utilizan en la presente, comprende administración de dos o más agentes a un animal de manera que ambos agentes y/o sus metabolitos se encuentran presentes en el animal al mismo tiempo. Co-administración - incluye administración simultánea en composiciones separadas, administración en diferentes veces en composiciones separadas, o administración en una composición en que ambos agentes se encuentran presentes . En algunas modalidades, la invención proporciona composiciones conteniendo una combinación de un agente terapéutico y un agente que reduce o elimina un efecto del agente terapéutico en el sistema nervioso central (CNS) y/o fetal. En algunas modalidades la invención proporciona composiciones farmacéuticas que incluyen además un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas son adecuadas para administración oral. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas son adecuadas para administración transdérmica. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas son adecuadas para inyección. Otras formas de administración también son compatibles con modalidades de las composiciones farmacéuticas de la invención, como se describe en la presente . En algunas modalidades, la proteína de transporte de BBB es una proteína de transporte ABC. En algunas modalidades, el modulador de la proteína de transporte de BBB es un activador de la proteína de transporte de BBB. En algunas modalidades, el modulador de la proteína de transporte de BBB es un modulador de P-gP.
- - En algunas modalidades, el modulador de la proteína de transporte de BBB comprende un polifenol . En otras modalidades, un polifenol que actúa para disminuir un efecto de un agente terapéutico en el CNS a través de un mecanismo no mediado por proteína de transporte BBB, o que actúa para disminuir un efecto de un agente en el CNS terapéutico a través de un mecanismo mediado por proteína de transporte de BBB y un mecanismo no mediado por proteína de transporte de BBB, se utiliza. En algunas modalidades utilizando un polifenol, el polifenol es un flavonoide. En algunas modalidades utilizando un polifenol, el polifenol se selecciona del grupo que consiste de quercetina, isoquercetina, flavon, crisina, apigenina, roifolina, diosmina, galangina, fisetina, morina, rutina, caempferol, miricetina, taxifolina, naringenina, naringina, hesperetina, hesperidina, chalcona, floretina, florizdina, genisteina, biochanina A, catequina, y epicatequina. En algunas modalidades utilizando un polifenol, el polifenol es un flavonol. En ciertas modalidades, el flavonol se selecciona del grupo que consiste de quercetina, galangina, y caempferol, o combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, la flavonol es quercetina. En algunas modalidades, la flavonol es galangina. En algunas modalidades, la flavonol es caempferol. En algunas modalidades, el efecto del agente terapéutico en el CNS que se reduce se selecciona del grupo que consiste de somnolencia, concentración deteriorada, disfunción sexual, perturbaciones del sueño, habituación, dependencia, alteración de humor, depresión respiratoria, náusea, vómito, vértigo, deterioro de la memoria, disfunción neuronal, muerte neuronal, perturbación visual, capacidad mental deteriorada, tolerancia, adic-ción, alucinaciones, letargía, sacudida mioclónica, endocrinopatias, y combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, el efecto del agente terapéutico en el CNS que se reduce se selecciona del grupo que consiste de concentración deteriorada y perturbaciones del sueño. En algunas modalidades, el efecto del agente terapéutico en el CNS que se reduce es concentración deteriorada. En algunas modalidades, el efecto del agente terapéutico en el CNS que se reduce es perturbaciones del sueño. En algunas modalidades el agente terapéutico es un agente analgésico. En algunas modalidades, el agente analgésico se selecciona del grupo que consiste de oxicodona, gabapentina, pregabalina, hidrocodona, fentanilo, hidromorfona, levorfenol, morfina, metadona, tramadol, topiramato, morfina de diacetilo, codeína, olanzapina, hidrocortisona, prednisona, sufentanilo, alfentanilo, carbamazapina, lamotrigina, doxepina, y haloperidol . En algunas modalidades, el agente analgésico se selecciona del - - grupo que consiste de oxicodona, gabapentina, pregabalina, hidrocodona, fentanilo, hidromorfona, levorfenol, morfina, metadona, topiramato, morfina de diacetílo, codeína, olanzapina, hidrocortisona, prednisona, sufentanilo, alfentanilo, carbamazapina, lamotrigina, doxepina, y haloperidol. En algunas modalidades, el agente analgésico se selecciona del grupo que consiste de oxicodona, gabapentina, pregabalina, hidrocodona, fentanilo, hidro oifina, levorfenol, morfina, metadona, tramadol y topiramato. En algunas modalidades, el analgésico se selecciona del grupo que consiste de oxicodona y gabapentina. En algunas modalidades, el analgésico es oxicodona. En algunas modalidades, el analgésico es gabapentina. En algunas modalidades, el analgésico es hidrocodona. En algunas modalidades, el analgésico es un analgésico de opiato. Analgésicos de opiato son como se describe en la presente. En algunas modalidades, la composición incluye un analgésico de opiato seleccionado del grupo que consiste de oxicodona, hidrocodona, fentanilo, hidromorfona, levorfenol, morfina, metadona, tramadol, morfina de diacetilo, codeína, sufentanilo, y alfentanilo. En algunas modalidades, la composición incluye un analgésico de opiato seleccionado del grupo que consiste de oxicodona, hidrocodona, metadona, y tramadol. En algunas modalidades, la composición incluye un analgésico de opiato seleccionado del grupo que consiste de oxicodona, hidrocodona, y metadona. En algunas modalidades, el analgésico de opiato es oxicodona. En algunas modalidades, el analgésico de opiato es hidrocodona. En algunas modalidades, el analgésico de opiato es metadona. En algunas modalidades, el analgésico es un analgésico no opiato. Analgésicos no opiato son como se describe en la presente. En algunas modalidades, la composición incluye un analgésico no opiato seleccionado del grupo que consiste de gabapentina, pregabalina, topiramato, olanzapina, hidrocortisona, prednisona, carbamazapina, lamotrigina, doxepina, y haloperidol. En algunas modalidades, el analgésico no opiato es gabapentina. En algunas modalidades, el analgésico no opiato es pregabalina. Combinaciones de analgésicos, tales como combinaciones de un opiato y analgésico no opiato, como se conocen en la materia, también pueden utilizarse en composiciones de la invención. En algunas modalidades, la composición incluye un agente terapéutico no analgésico. En algunas modalidades, el agente terapéutico no analgésico se selecciona del grupo que consiste de antihipertensivos, vasodilatadores, barbituratos, estabilizadores de membrana, estabilizadores cardiacos, glucocorticoides, antiinfectives . En algunas modalidades, el agente terapéutico no analgésico es un antihipertensivo. En - - algunas modalidades, el agente terapéutico no analgésico es an antiinfectivo. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición conteniendo un agente terapéutico y un modulador de la proteína de transporte de la barrera sangre-cerebro (BBB) , en donde el agente terapéutico se encuentra presente en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéutico y el modulador de la proteína de transporte de BBB se encuentra presente en una cantidad suficiente para disminuir un efecto del agente terapéutico en el sistema nervioso central (CNS) por una cantidad medible, en comparación con el efecto en el CNS sin el modulador de la proteína de transporte de BBB, cuando la composición se administra a un animal. En algunas modalidades, un efecto del agente terapéutico en el CNS se disminuye por un promedio de al menos aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, o más del 95%, en comparación con el efecto en el CNS sin el modulador de la proteína de transporte de BBB. En algunas modalidades, un efecto del agente terapéutico en el CNS se disminuye por un promedio de al menos aproximadamente 5%, en comparación con el efecto en el CNS sin el modulador de la proteína de transporte de BBB. En algunas modalidades, un efecto del agente terapéutico en el CNS se disminuye por un promedio de al menos aproximadamente 10%, en comparación con el efecto en el CNS sin el modulador de la proteína de transporte de BBB. En algunas modalidades, un efecto del agente terapéutico en el CNS se disminuye por un promedio de al menos aproximadamente 15%, en comparación con el efecto en el CNS sin el modulador de la proteína de transporte de BBB. En algunas modalidades, un efecto del agente terapéutico en el CNS se disminuye por un promedio de al menos aproximadamente 20%, en comparación con el efecto en el CNS sin el modulador de la proteína de transporte de BBB. En algunas modalidades, un efecto en el CNS se elimina substancialmente en comparación con el efecto en el CNS sin el modulador de la proteína de transporte de BBB. "Substancialmente eliminado" como se utiliza en la presente comprende efecto en el CNS no estadísticamente significativo o no medible (uno o más efectos en el CNS) del agente terapéutico, cuando se administra en combinación con el modulador de la proteína de transporte de BBB. De esta manera, en algunas modalidades, la invención proporciona composiciones que contienen un polifenol, por ejemplo, un flavonol, y un agente analgésico, en donde el agente analgésico se encuentra presente en una cantidad suficiente para ejercer un efecto analgésico y el polifenol, por ejemplo, un flavonol se encuentra presente en una cantidad suficiente para disminuir un efecto del agente analgésico en el sistema nervioso central (CNS) por una - - cantidad medible, en comparación con el efecto en el CNS sin el polifenol, por ejemplo, un flavonol cuando la composición se administra a un animal . La cantidad medible puede ser un promedio de al menos aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, o más del 20% como se describe en la presente. El efecto en el CNS puede ser cualquier efecto en el CNS como se describe en la presente. En algunas modalidades, el efecto en el CNS es perturbación de concentración. En algunas modalidades, el efecto en el CNS es perturbaciones del sueño. En algunas modalidades, la invención proporciona composiciones que contienen un flavonol y un agente analgésico de opiato, en donde el agente analgésico de opiato se encuentra presente en una cantidad suficiente para ejercer un efecto analgésico y el flavonol se encuentra presente en una cantidad suficiente para disminuir un efecto del agente analgésico de opiato en el sistema nervioso central (CNS) por una cantidad medible, en comparación con el efecto en el CNS sin el flavonol cuando la composición se administra a un animal . La cantidad medible puede ser un promedio de al menos aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, o más del 20% como se describe en la presente. El efecto en el CNS puede ser cualquier efecto en el CNS como se describe en la presente. En algunas modalidades, el efecto en el CNS es pérdida de concentración. En algunas modalidades, el efecto en el CNS es perturbaciones del sueño.
- - En algunas modalidades, la invención proporciona composiciones que contienen un flavonol que es quercetina, isoquercetina, flavon, crisina, apigenina, roifolina, diosmina, galangina, fisetina, morina, rutina, caempferol, miricetina, taxifolina, naringenina, naringina, hesperetina, hesperidina, chalcona, floretina, florizdina, genisteina, biochanina A, catequina, o epicatequina, o una combinación thereof, y un agente analgésico de opiato que es oxicodona, hidrocodona, fentanilo, hidromorfona, levorfenol, morfina, metadona, tramadol, morfina de diacetilo, codeína, sufentanilo, y alfentanilo, o una combinación de los mismos, en donde el agente analgésico de opiato se encuentra presente en una cantidad suficiente para ejercer un efecto analgésico y el flavonol se encuentra presente en una cantidad suficiente para disminuir un efecto del agente analgésico de opiato en el sistema nervioso central (CNS) por una cantidad medible, en comparación con el efecto en el CNS sin el flavonol cuando la composición se administra a un animal . La cantidad medible puede ser un promedio de al menos aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, o más del 20% como se describe en la presente. El efecto en el CNS puede ser cualquier efecto en el CNS como se describe en la presente . En algunas modalidades, el efecto en el CNS es pérdida de concentración. En algunas modalidades, el efecto en el CNS es perturbaciones del sueño.
En algunas modalidades, la invención proporciona composiciones que contienen un flavonol que es quercetina, galangina, o caempferol, o combinación de los mismos, y un agente analgésico de opiato que es oxicodona, metadona, hidrocodona, o tramadol, o una combinación de los mismos, en donde el agente analgésico de opiato se encuentra presente en una cantidad suficiente para ejercer un efecto analgésico y el flavonol se encuentra presente en una cantidad suficiente para disminuir un efecto del agente analgésico de opiato en el sistema nervioso central (CNS) por una cantidad medible, en comparación con el efecto en el CNS sin el flavonol cuando la composición se administra a un animal . La cantidad medible puede ser un promedio de al menos aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, o más del 20% como se describe en la presente. El efecto en el CNS puede ser cualquier efecto en el CNS como se describe en la presente. En algunas modalidades, el efecto en el CNS es pérdida de concentración. En algunas modalidades, el efecto en el CNS es perturbaciones del sueño. En algunas modalidades, la invención proporciona composiciones que contienen uercetina y oxicodona donde la oxicodona se encuentra presente en una cantidad suficiente para ejercer un efecto analgésico y la quercetina se encuentra presente en una cantidad suficiente para disminuir un efecto de la oxicodona en el sistema nervioso central (CNS) por una cantidad medible, en comparación con el efecto en el CNS sin la quercetina cuando la composición se administra a un animal . La cantidad medible puede ser un promedio de al menos aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, o más del 20% como se describe en la presente. El efecto en el CNS puede ser cualquier efecto en el CNS como se describe en la presente. En algunas modalidades, el efecto en el CNS es pérdida de concentración. En algunas modalidades, el efecto en el CNS es perturbaciones del sueño. En algunas modalidades, la invención proporciona composiciones que contienen un flavonol y un agente analgésico no opiato, en donde el agente analgésico no opiato se encuentra presente en una cantidad suficiente para ejercer un efecto analgésico y el flavonol se encuentra presente en una cantidad suficiente para disminuir un efecto del agente analgésico no opiato en el sistema nervioso central (CNS) por una cantidad medible, en comparación con el efecto en el CNS sin el flavonol cuando la composición se administra a un animal . La cantidad medible puede ser un promedio de al menos aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, o más del 20% como se describe en la presente. El efecto en el CNS puede ser cualquier efecto en el CNS como se describe en la presente. En algunas modalidades, el efecto en el CNS es pérdida de concentración. En algunas modalidades, el efecto en el CNS es perturbaciones del sueño . En algunas modalidades, la invención proporciona - composiciones que contienen un flavonol que es quercetina, isoquercetina, flavon, crisina, apigenina, roifolina, diosmina, galangina, fisetina, morina, rutina, caempferol, miricetina, taxifolina, naringenina, naringina, hesperetina, hesperidina, chalcona, floretina, florizdina, genisteina, biochanina A, catequina, o epicatequina, o una combinación de los mismos, y an agente analgésico no opiato que es gabapentina, pregabalina, topiramato, olanzapina, hidrocortisona, prednisona, carbamazapina, lamotrigina, doxepina, o haloperidol., o una combinación de los mismos, en donde el agente analgésico no opiato se encuentra presente en una cantidad suficiente para ejercer un efecto analgésico y el flavonol se encuentra presente en una cantidad suficiente para disminuir un efecto del agente analgésico no opiato en el sistema nervioso central (CNS) por una cantidad medible, en comparación con el efecto en el CNS sin el flavonol cuando la composición se administra a un animal . La cantidad medible puede ser un promedio de al menos aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, o más del 20% como se describe en la presente. El efecto en el CNS puede ser cualquier efecto en el CNS como se describe en la presente. En algunas modalidades, el efecto en el CNS es pérdida de concentración. En algunas modalidades, el efecto en el CNS es perturbaciones del sueño. En algunas modalidades, la invención proporciona composiciones que contienen un flavonol que es quercetina, - - galangina, o caempferol, o combinación de los mismos, y un agente analgésico no opiato que es gabapentina, lorazepan, clorhidrato de ciclobenzaprina, o carisoprodol, en donde el agente analgésico no opiato se encuentra presente en una cantidad suficiente para ejercer un efecto analgésico y el flavonol se encuentra presente en una cantidad suficiente para disminuir un efecto del agente analgésico no opiato en el sistema nervioso central (CNS) por una cantidad medible, en comparación con el efecto en el CNS sin el flavonol cuando la composición se administra a un animal. La cantidad medible puede ser un promedio de al menos aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, o más del 20% como se describe en la presente. El efecto en el CNS puede ser cualquier efecto en el CNS como se describe en la presente. En algunas modalidades, el efecto en el CNS es pérdida de concentración. En algunas modalidades, el efecto en el CNS es perturbaciones del sueño. En algunas modalidades, la invención proporciona composiciones que contienen quercetina y gabapentina donde la gabapentina se encuentra presente en una cantidad suficiente para ejercer un efecto analgésico y la quercetina se encuentra presente en una cantidad suficiente para disminuir un efecto de la gabapentina en el sistema nervioso central (CNS) por una cantidad medible, en comparación con el efecto en el CNS sin la quercetina cuando la composición se administra a un animal. La cantidad medible puede ser un - - promedio de al menos aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, o más del 20% como se describe en la presente. El efecto en el CNS puede ser cualquier efecto en el CNS como se describe en la presente. En algunas modalidades, el efecto en el CNS es pérdida de concentración. En algunas modalidades, el efecto en el CNS es perturbaciones del sueño. En algunas modalidades, la invención proporciona composiciones que contienen quercetina y pregabalina donde la pregabalina se encuentra presente en una cantidad suficiente para ejercer un efecto analgésico y la quercetina se encuentra presente en una cantidad suficiente para disminuir un efecto de la pregabalina en el sistema nervioso central (CNS) por una cantidad medible, en comparación con el efecto en el CNS sin la quercetina cuando la composición se administra a un animal . La cantidad medible puede ser un promedio de al menos aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, o más del 20% como se describe en la presente. El efecto en el CNS puede ser cualquier efecto en el CNS como se describe en la presente. En algunas modalidades, el efecto en el CNS es pérdida de concentración. En algunas modalidades, el efecto en el CNS es perturbaciones del sueño. En algunas modalidades, el modulador de la proteína de transporte de BBB se encuentra presente en una cantidad suficiente para disminuir un efecto del agente terapéutico en el sistema nervioso central (CNS) por una cantidad medible y - para incrementar un efecto terapéutico del agente terapéutico por una cantidad medible, en comparación con el efecto en el CNS y efecto terapéutico sin el modulador de la proteína de transporte de BBB, cuando la composición se administra a un animal. En algunas modalidades, un efecto terapéutico del agente terapéutico se incrementa por un promedio de al menos aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, o más del 95%, en comparación con el efecto terapéutico sin el modulador de la proteína de transporte de BBB. En algunas modalidades, un efecto terapéutico del agente terapéutico se incrementa por un promedio de al menos aproximadamente 5%, en comparación con el efecto terapéutico sin el modulador de la proteína de transporte de BBB. En algunas modalidades, un efecto terapéutico del agente terapéutico se incrementa por un promedio de al menos aproximadamente 10%, en comparación con el efecto terapéutico sin el modulador de la proteína de transporte de BBB. En algunas modalidades, un efecto terapéutico del agente terapéutico se incrementa por un promedio de al menos aproximadamente 15%, en comparación con el efecto terapéutico sin el modulador de la proteína de transporte de BBB. En algunas modalidades, un efecto terapéutico del agente terapéutico se incrementa por un promedio de al menos aproximadamente 20%, en comparación con el efecto terapéutico sin el modulador de la proteína de transporte de BBB. En algunas modalidades, un efecto terapéutico del agente terapéutico se incrementa por un promedio de al menos aproximadamente 30%, en comparación con el efecto terapéutico sin el modulador de la proteína de transporte de BBB. En algunas modalidades, un efecto terapéutico del agente terapéutico se incrementa por un promedio de al menos aproximadamente 40%, en comparación con el efecto terapéutico sin el modulador de la proteína de transporte de BBB. En algunas modalidades, un efecto terapéutico del agente terapéutico se incrementa por un promedio de al menos aproximadamente 50%, en comparación con el efecto terapéutico sin el modulador de la proteína de transporte de BBB. De esta manera, en algunas modalidades, la invención proporciona composiciones conteniendo un modulador de la proteína de transporte de BBB presente en una cantidad suficiente para disminuir un efecto de un agente terapéutico en el sistema nervioso central (CNS) por un promedio de al menos aproximadamente 5% y para incrementar un efecto terapéutico del agente terapéutico por un promedio de al menos aproximadamente 5%, en comparación con el efecto en el CNS y efecto terapéutico sin el modulador de la proteína de transporte de BBB, cuando la composición se administra a un animal en combinación con el agente terapéutico. En algunas modalidades, la invención proporciona composiciones conteniendo un modulador de la proteína de transporte de BBB presente en una cantidad suficiente para disminuir un efecto de un agente terapéutico en el sistema nervioso central (CNS) por un promedio de al menos aproximadamente 10% y para incrementar un efecto terapéutico del agente terapéutico por un promedio de al menos aproximadamente 10%, en comparación con el efecto en el CNS y efecto terapéutico sin el modulador de la proteína de transporte de BBB, cuando la composición se administra a un animal en combinación con el agente terapéutico. En algunas modalidades, la invención proporciona composiciones conteniendo un modulador de la proteína de transporte de BBB presente en una cantidad suficiente para disminuir un efecto de un agente terapéutico en el sistema nervioso central (CNS) por un promedio de al menos aproximadamente 20% y para incrementar un efecto terapéutico del agente terapéutico por un promedio de al menos aproximadamente 20%, en comparación con el efecto en el CNS y efecto terapéutico sin el modulador de la proteína de transporte de BBB, cuando la composición se administra a un animal en combinación con el agente terapéutico. En algunas modalidades, la invención proporciona composiciones conteniendo un modulador de la proteína de transporte de BBB presente en una cantidad suficiente para disminuir un efecto de un agente terapéutico en el sistema nervioso central (CNS) por un promedio de al menos aproximadamente 10% y para - incrementar un efecto terapéutico del agente terapéutico por un promedio de al menos aproximadamente 20%, en comparación con el efecto en el CNS y efecto terapéutico sin el modulador de la proteína de transporte de BBB, cuando la composición se administra a un animal en combinación con el agente terapéutico. En algunas modalidades, la invención proporciona composiciones conteniendo un modulador de la proteína de transporte de BBB presente en una cantidad suficiente para disminuir un efecto de un agente terapéutico en el sistema nervioso central (CNS) por un promedio de al menos aproximadamente 10% y para incrementar un efecto terapéutico del agente terapéutico por un promedio de al menos aproximadamente 30%, en comparación con el efecto en el CNS y efecto terapéutico sin el modulador de la proteína de transporte de BBB, cuando la composición se administra a un animal en combinación con el agente terapéutico. En algunas modalidades, la invención proporciona composiciones conteniendo un modulador de la proteína de transporte de BBB presente en una cantidad suficiente para disminuir un efecto de un agente terapéutico en el sistema nervioso central (CNS) por un promedio de al menos aproximadamente 10% y para incrementar un efecto terapéutico del agente terapéutico por un promedio de al menos aproximadamente 40%, en comparación con el efecto en el CNS y efecto terapéutico sin el modulador de la proteína de transporte de BBB, cuando la composición se - - administra a un animal en combinación con el agente terapéutico. En algunas modalidades, la invención proporciona composiciones conteniendo un modulador de la proteína de transporte de BBB presente en una cantidad suficiente para disminuir un efecto de un agente terapéutico en el sistema nervioso central (CNS) por un promedio de al menos aproximadamente 10% y para incrementar un efecto terapéutico del agente terapéutico por un promedio de al menos aproximadamente 50%, en comparación con el efecto en el CNS y efecto terapéutico sin el modulador de la proteína de transporte de BBB, cuando la composición se administra a un animal en combinación con el agente terapéutico. En algunas modalidades, la invención proporciona composiciones conteniendo un polifenol, por ejemplo, un flavonol tal como quercetina, presente en una cantidad suficiente para disminuir un efecto de un agente terapéutico en el sistema nervioso central (CNS) por un promedio de al menos aproximadamente 5% y para incrementar un efecto terapéutico del agente terapéutico por un promedio de al menos aproximadamente 5%, cuando la composición se administra a un animal en combinación con el agente terapéutico, en comparación con el efecto en el CNS y efecto terapéutico sin el polifenol, por ejemplo, flavonol tal como quercetina. En algunas modalidades, la invención proporciona composiciones conteniendo un polifenol, por ejemplo, un flavonol tal como - quercetina presente en una cantidad suficiente para disminuir un efecto de un agente terapéutico en el sistema nervioso central (CNS) por un promedio de al menos aproximadamente 10% y para incrementar un efecto terapéutico del agente terapéutico por un promedio de al menos aproximadamente 10%, cuando la composición se administra a un animal en combinación con el agente terapéutico, en comparación con el efecto en el CNS y efecto terapéutico cuando el agente terapéutico se administra sin el un polifenol, por ejemplo, un flavonol tal como quercetina. En algunas modalidades, la invención proporciona composiciones conteniendo un polifenol, por ejemplo, un flavonol tal como quercetina presente en una cantidad suficiente para disminuir un efecto de un agente terapéutico en el sistema nervioso central (CNS) por un promedio de al menos aproximadamente 20% y para incrementar un efecto terapéutico del agente terapéutico por un promedio de al menos aproximadamente 20%, cuando la composición se administra a un animal en combinación con el agente terapéutico, en comparación con el efecto en el CNS y efecto terapéutico cuando el agente terapéutico se administra sin el un polifenol, por ejemplo, un flavonol tal como quercetina. En algunas modalidades, la invención proporciona composiciones conteniendo un polifenol, por ejemplo, un flavonol tal co o quercetina presente en una cantidad suficiente para disminuir un efecto de un agente terapéutico en el sistema nervioso central (CNS) por un promedio de al menos aproximadamente 10% y para incrementar un efecto terapéutico del agente terapéutico por un promedio de al menos aproximadamente 20%, cuando la composición se administra a un animal en combinación con el agente terapéutico, en comparación con el efecto en el CNS y efecto terapéutico cuando el agente terapéutico se administra sin el un polifenol, por ejemplo, un flavonol tal como quercetina. En algunas modalidades, la invención proporciona composiciones conteniendo un polifenol, por ejemplo, un flavonol tal como quercetina presente en una cantidad suficiente para disminuir un efecto de un agente terapéutico en el sistema nervioso central (CNS) por un promedio de al menos aproximadamente 10% y para incrementar un efecto terapéutico del agente terapéutico por un promedio de al menos aproximadamente 30%, cuando la composición se administra a un animal en combinación con el agente terapéutico, en comparación con el efecto en el CNS y efecto terapéutico cuando el agente terapéutico se administra sin el polifenol, por ejemplo, un flavonol tal como quercetina. En algunas modalidades, la invención proporciona composiciones conteniendo un polifenol, por ejemplo, un flavonol tal como quercetina presente en una cantidad suficiente para disminuir un efecto de un agente terapéutico en el sistema nervioso central (CNS) por un promedio de al menos aproximadamente 10% y para incrementar un efecto terapéutico del agente terapéutico por un promedio de al menos aproximadamente 40%, cuando la composición se administra a un animal en combinación con el agente terapéutico, en comparación con el efecto en el CNS y efecto terapéutico cuando el agente terapéutico se administra sin el polifenol, por ejemplo, un flavonol tal como quercetina. En algunas modalidades, la invención proporciona composiciones conteniendo un polifenol, por ejemplo, un flavonol tal como quercetina presente en una cantidad suficiente para disminuir un efecto de un agente terapéutico en el sistema nervioso central (CNS) por un promedio de al menos aproximadamente 10% y para incrementar un efecto terapéutico del agente terapéutico por un promedio de al menos aproximadamente 50%, cuando la composición se administra a un animal en combinación con el agente terapéutico, en comparación con el efecto en el CNS y efecto terapéutico cuando el agente terapéutico se administra sin el un polifenol, por ejemplo, un flavonol tal como quercetina. En modalidades ejemplificativas, la invención proporciona una composición que contiene un polifenol que es quercetina, isoquercetina, flavon, crisina, apigenina, roifolina, diosmina, galangina, fisetina, morina, rutina, caempferol, miricetina, taxifolina, naringenina, naringina, hesperetina, hesperidina, chalcona, floretina, florizdina, genisteina, biochanina A, catequina, o epicatequina, o combinaciones de los mismos, y un analgésico, tal como un agente analgésico de opiato o no opiato , en donde el analgésico se encuentra presente en una cantidad suficiente para ejercer un efecto analgésico, y el polifenol se encuentra presente en una cantidad efectiva para disminuir un efecto del agente analgésico en el CNS por una cantidad medible (por ejemplo, un promedio de al menos aproximadamente 5, 10, 15, 20, o más del 20%, como se describe en la presente) y para incrementar el efecto analgésico del agente analgésico por una cantidad medible (por ejemplo, un promedio de al menos aproximadamente 5, 10, 15, 20, o más del 20%, como se describe en la presente) . El efecto en el CNS puede ser cualquier efecto en el CNS como se describe en la presente. En algunas modalidades, el efecto en el CNS es pérdida de concentración. En algunas modalidades, el efecto en el CNS es perturbaciones del sueño. En modalidades ejemplificativas, la invención proporciona una composición que contiene un flavonol que es quercetina, galangina, o caempferol y un analgésico que es oxicodona, gabapentina, pregabalina, hidrocodona, fentanilo, hidromorfona, levorfenol, morfina, metadona, tramadol, topiramato, morfina de diacetilo, codeína, olanzapina, hidrocortisona, prednisona, sufentanilo, alfentanilo, carbamazapina, lamotrigina, doxepina, o haloperidol, en donde el analgésico se encuentra presente en una cantidad - - suficiente para ejercer un efecto analgésico, y el polifenol se encuentra presente en una cantidad efectiva para disminuir un efecto del agente analgésico en el CNS por una cantidad medible (por ejemplo, un promedio de al menos aproximadamente 5, 10, 15, 20, o más del 20%, como se describe en la presente) y para incrementar el efecto analgésico del agente analgésico por una cantidad medible (por ejemplo, un promedio de al menos aproximadamente 5, 10, 15, 20, o más del 20%, como se describe en la presente) . El efecto en el CNS puede ser cualquier efecto en el CNS como se describe en la presente. En algunas modalidades, el efecto en el CNS es pérdida de concentración. En algunas modalidades, el efecto en el CNS es perturbaciones del sueño. En modalidades ejemplificativas, la invención proporciona una composición que contiene un flavonol que es quercetina, galangina, o caempferol y un analgésico que es oxicodona, gabapentina, pregabalina, hidrocodona, fentanilo, hidromorfona, levorfenol, morfina, metadona, tramadol, topiramato, morfina de diacetilo, codeína, olanzapina, hidrocortisona, prednisona, sufentanilo, alfentanilo, carbamazapina, lamotrigina, doxepina, o haloperidol, en donde el analgésico se encuentra presente en una cantidad suficiente para ejercer un efecto analgésico, y el flavonol se encuentra presente en una cantidad efectiva para disminuir un efecto del agente analgésico en el CNS por una cantidad medible (por ejemplo, un promedio de al menos aproximadamente 5, 10, 15, 20, o más del 20%, como se describe en la presente) y para incrementar el efecto analgésico del agente analgésico por una cantidad medible (por ejemplo, un promedio de al menos aproximadamente 5, 10, 15, 20, o más del 20%, como se describe en la presente) . El efecto en el CNS puede ser cualquier efecto en el CNS como se describe en la presente. En algunas modalidades, el efecto en el CNS es pérdida de concentración. En algunas modalidades, el efecto en el CNS es perturbaciones del sueño. En modalidades ejemplificativas adicionales, la invención proporciona una composición que contiene un flavonol que es quercetina, galangina, o caempferol y un analgésico que es oxicodona, hidrocodona, metadona, tramadol, gabapentina, lorazepan, clorhidrato de ciclobenzaprina, o carisoprodol, en donde el analgésico se encuentra presente en una cantidad suficiente para ejercer un efecto analgésico, y el flavonol se encuentra presente en una cantidad efectiva para disminuir un efecto del agente analgésico en el CNS por una cantidad medible (por ejemplo, un promedio de al menos aproximadamente 5, 10, 15, 20, o más del 20%, como se describe en la presente) y para incrementar el efecto analgésico del agente analgésico por una cantidad medible (por ejemplo, un promedio de al menos aproximadamente 5, 10, 15, 20, o más del 20%, como se describe en la presente) . El efecto en el CNS puede ser cualquier efecto en el CNS como se describe en la presente. En algunas modalidades, el efecto en el CNS es perturbaciones del sueño. En todavía modalidades ejemplificativas adicionales, la invención proporciona una composición que contiene un flavonol que es quercetina, galangina, o caempferol y un analgésico que es oxicodona o gabapentina, en donde el analgésico se encuentra presente en una cantidad suficiente para ejercer un efecto analgésico, y el flavonol se encuentra presente en una cantidad efectiva para disminuir un efecto del agente analgésico en el CNS por una cantidad medible (por ejemplo, un promedio de al menos aproximadamente 5, 10, 15, 20, o más del 20%, como se describe en la presente) y para incrementar el efecto analgésico del agente analgésico por una cantidad medible (por ejemplo, un promedio de al menos aproximadamente 5, 10, 15, 20, o más del 20%, como se describe en la presente) . El efecto en el CNS puede ser cualquier efecto en el CNS como se describe en la presente. En algunas modalidades, el efecto en el CNS es pérdida de concentración. En algunas modalidades, el efecto en el CNS es perturbaciones del sueño. En todavía modalidades ejemplificativas adicionales, la invención proporciona una composición que contiene quercetina y oxicodona, en donde la oxicodona se encuentra presente en una cantidad suficiente para ejercer un efecto analgésico, y la quercetina se encuentra presente en una cantidad efectiva para disminuir un efecto en el CNS de la oxicodona por una cantidad medible (por ejemplo, un promedio de al menos aproximadamente 5, 10, 15, 20, o más del 20%, como se describe en la presente) y para incrementar el efecto analgésico de la oxicodona por una cantidad medible (por ejemplo, un promedio de al menos aproximadamente 5, 10, 15, 20, o más del 20%, como se describe en la presente) . El efecto en el CNS puede ser cualquier efecto en el CNS como se describe en la presente. En algunas modalidades, el efecto en el CNS es pérdida de concentración. En algunas modalidades, el efecto en el CNS es perturbaciones del sueño. En todavía modalidades ejemplificativas adicionales, la invención proporciona una composición que contiene quercetina y gabapentina, en donde la gabapentina se encuentra presente en una cantidad suficiente para ejercer un efecto analgésico, y la quercetina se encuentra presente en una cantidad efectiva para disminuir un efecto en el CNS de la gabapentina por una cantidad medible (por ejemplo, un promedio de al menos aproximadamente 5, 10, 15, 20, o más del %, como se describe en la presente) y para incrementar el efecto analgésico de la gabapentina por una cantidad medible (por ejemplo, un promedio de al menos aproximadamente 5, 10, , 20, o más del 20%, como se describe en la presente) . El efecto en el CNS puede ser cualquier efecto en el CNS como se describe en la presente. En algunas modalidades, el efecto en el CNS es pérdida de concentración. En algunas modalidades, el efecto en el CNS es perturbaciones del sueño. En todavía modalidades ejemplificativas adicionales, la invención proporciona una composición que contiene quercetina y pregabalina, en donde la pregabalina se encuentra presente en una cantidad suficiente para ejercer un efecto analgésico, y la quercetina se encuentra presente en una cantidad efectiva para disminuir un efecto en el CNS de la pregabalina por una cantidad medible (por ejemplo, un promedio de al menos aproximadamente 5, 10, 15, 20, o más del %, como se describe en la presente) y para incrementar el efecto analgésico de la pregabalina por una cantidad medible (por ejemplo, un promedio de al menos aproximadamente 5, 10, 15, 20, o más del 20%, como se describe en la presente) . El efecto en el CNS puede ser cualquier efecto en el CNS como se describe en la presente. En algunas modalidades, el efecto en el CNS es pérdida de concentración. En algunas modalidades, el efecto en el CNS es perturbaciones del sueño. Un "promedio" como se utiliza en la presente es preferentemente calculado en un conjunto de sujetos humanos normales, este conjunto siendo al menos aproximadamente 3 sujetos humanos, preferentemente al menos aproximadamente 5 sujetos humanos, preferentemente al menos aproximadamente 10 sujetos humanos, aún más preferentemente al menos aproximadamente 25 sujetos humanos, y más preferentemente al menos aproximadamente 50 sujetos humanos. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición que contiene un agente terapéutico y un modulador de la proteína de transporte de BBB, por ejemplo un polifenol tal como un flavonoide. En algunas modalidades, la una concentración de uno o más de los agentes terapéuticos y/o modulador de la proteína de transporte de BBB, por ejemplo un polifenol tal como un flavonol es menor a 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, o 0.0001% p/p, p/v o v/v. En algunas modalidades, una concentración de uno o más de los agentes terapéuticos y/o modulador de la proteína de transporte de BBB, por ejemplo un polifenol tal como un flavonoide es mayor a 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25% 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25% 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25% 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25% 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25% 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25% 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25% 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25% 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25% 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25% 10%, - 9.75%, 9.50%, 9.25% 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25% 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25% 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25% 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25% 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 125% , 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, o 0.0001% p/p, p/v, o v/v. En algunas modalidades, una concentración de uno o más de los agentes terapéuticos y/o modulador de la proteína de transporte de BBB, por ejemplo un polifenol tal como un flavonoide está en el rango de aproximadamente 0.0001% a aproximadamente 50%, aproximadamente 0.001% a aproximadamente 40%, aproximadamente 0.01% a aproximadamente 30%, aproximadamente 0.02% a aproximadamente 29%, aproximadamente 0.03% a aproximadamente 28%, aproximadamente 0.04% a aproximadamente 27%, aproximadamente 0.05% a aproximadamente 26%, aproximadamente 0.06% a aproximadamente 25%, aproximadamente 0.07% a aproximadamente 24%, aproximadamente 0.08% a aproximadamente 23%, aproximadamente 0.09% a aproximadamente 22%, aproximadamente 0.1% a aproximadamente 21%, aproximadamente 0.2% a aproximadamente 20%, aproximadamente 0.3% a aproximadamente 19%, aproximadamente 0.4% a aproximadamente 18%, aproximadamente 0.5% a aproximadamente 17%, aproximadamente 0.6% a aproximadamente 16%, aproximadamente 0.7% a aproximadamente 15%, aproximadamente 0.8% a aproximadamente 14%, aproximadamente 0.9% a aproximadamente 12%, aproximadamente 1% a aproximadamente 10% p/p, p/v o v/v. v/v. En algunas modalidades, una concentración de uno o más de los agentes terapéuticos y/o modulador de la proteína de transporte de BBB, por ejemplo un polifenol tal como un flavonoide está en el rango de aproximadamente 0.001% a aproximadamente 10%, aproximadamente 0.01% a aproximadamente 5%, aproximadamente 0.02% a aproximadamente 4.5%, aproximadamente 0.03% a aproximadamente 4%, aproximadamente 0.04% a aproximadamente 3.5%, aproximadamente 0.05% a aproximadamente 3%, aproximadamente 0.06% a aproximadamente 2.5%, aproximadamente 0.07% a aproximadamente 2%, aproximadamente 0.08% a aproximadamente 1.5%, aproximadamente 0.09% a aproximadamente 1%, aproximadamente 0.1% a aproximadamente 0.9% p/p, p/v o v/v. En algunas modalidades, una concentración de uno o más de los agentes terapéuticos y/o modulador de la proteína de transporte de BBB, por ejemplo un polifenol tal como un flavonoide es igual a o menor a 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g, o 0.0001 g. En algunas modalidades, una concentración de uno o más de los agentes terapéuticos y/o modulador de la proteína de transporte de BBB, por ejemplo un polifenol tal como un flavonoide es más del 0.0001 g, 0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003 g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006 g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 g, 0.0085 g, 0.009 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g, 0.085 g, 0.09 g, 0.095 g, 0.1 g, 0.15 g, 0.2 g, 0.25 g, 0.3 g, 0.35 g, 0.4 g, , 0.45 g, 0.5 g, 0.55 g, 0.6 g, , 0.65 g, 0.7 g, 0.75 g, 0.8 g, , 0.85 g, 0.9 g, 0.95 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5, 3 g, 3.5, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5g, 7 g, 7.5g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g, o 10 g. En algunas modalidades, una concentración de uno o más de los agentes terapéuticos y/o modulador de la proteína de transporte de BBB, por ejemplo un polifenol tal como un flavonoide está en el rango de 0.0001-10 g, 0.0005-9 g, 0.001-8 g, 0.005-7 g, 0.01-6 g, 0.05-5 g, 0.1-4 g, 0.5-4 g, o 1-3 g. En modalidades ejemplificativas, las composiciones de la invención incluyen quercetina y oxicodona, en donde la quercetina se encuentra presente en una cantidad de aproximadamente 1-1000 mg, o aproximadamente 10-1000 mg, o aproximadamente 50-1000 mg, o aproximadamente 100-1000 mg, o aproximadamente 1-500 mg, o aproximadamente 5-500 mg, o aproximadamente 50-500 mg, o aproximadamente 100-500 mg, o aproximadamente 200-1000 mg, o aproximadamente 200-800 mg, o aproximadamente 200-700 mg, o aproximadamente 10 mg, o aproximadamente 25 mg, o aproximadamente 50 mg, o aproximadamente 100 mg, o aproximadamente 200 mg, o aproximadamente 250 mg, o aproximadamente 300 mg, o aproximadamente 400 mg, o aproximadamente 500 mg, o aproximadamente 600 mg, o aproximadamente 700 mg, o aproximadamente 800 mg, o aproximadamente 900 mg, o aproximadamente 1000 mg, y la oxicodona se encuentra presente en una cantidad de 1 a 200 mg, o aproximadamente 5-160 mg, o aproximadamente 2.5, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 80, o 160 mg. En algunas modalidades, la oxicodona/quercetina se encuentra presente a aproximadamente 1/50 mg (oxicodona/quercetina) . En algunas modalidades, la oxicodona se encuentra presente a aproximadamente 5 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 100 mg. En algunas modalidades, la oxicodona se encuentra presente a aproximadamente 5 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 250 mg. En algunas modalidades, la oxicodona se encuentra presente a aproximadamente 5 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 500 mg. En algunas modalidades, la oxicodona se encuentra presente a aproximadamente 5 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 1000 mg. En algunas modalidades, la oxicodona se encuentra presente a aproximadamente 15 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 100 mg. En algunas modalidades, la oxicodona se encuentra presente a aproximadamente 15 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 250 mg. En algunas modalidades, la oxicodona se encuentra presente a aproximadamente 15 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 500 mg. En algunas modalidades, la oxicodona se encuentra presente a aproximadamente 15 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 1000 mg. En algunas modalidades, la oxicodona se encuentra presente a aproximadamente 30 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 100 mg. En algunas modalidades, la oxicodona se encuentra presente a aproximadamente 30 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 200 mg. En algunas modalidades, la oxicodona se encuentra presente a aproximadamente 30 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 300 mg. En algunas modalidades, la oxicodona se encuentra presente a aproximadamente 30 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 1000 mg. En, por ejemplo, preparaciones de liberación prolongada, oxicodona (por ejemplo, OXYCONTIN) se encuentra presente a aproximadamente 5-200 mg, o a aproximadamente 10-160 mg, o a aproximadamente 10, 20, 40, 80 o 160 mg, y quercetina se encuentra presente en una cantidad de aproximadamente 1-1000 mg, o aproximadamente 10-1000 mg, o aproximadamente 50-1000 mg, o aproximadamente 100-1000 mg, o aproximadamente 1-500 mg, o aproximadamente 5-500 mg, o aproximadamente 50-500 mg, o aproximadamente 100-500 mg, o aproximadamente 200-1000 mg, o aproximadamente 200-800 mg, o aproximadamente 200-700 mg, o aproximadamente 10 mg, o aproximadamente 25 mg, o aproximadamente 50 mg, o aproximadamente 100 mg, o aproximadamente 200 mg, o aproximadamente 250 mg, o aproximadamente 300 mg, o aproximadamente 400 mg, o aproximadamente 500 mg, o aproximadamente 600 mg, o aproximadamente 700 mg, o aproximadamente 800 mg, o aproximadamente 900 mg, o aproximadamente 1000 mg. En algunas modalidades, oxicodona se encuentra presente a aproximadamente 10 mg, y quercetina se encuentra presente a aproximadamente 100 mg. En algunas modalidades, oxicodona se encuentra presente a aproximadamente 10 mg, y quercetina se encuentra presente a aproximadamente 500 mg. En algunas modalidades, oxicodona se encuentra presente a aproximadamente 10 mg, y quercetina se - - encuentra presente a aproximadamente 1000 mg. En algunas modalidades, oxicodona se encuentra presente a aproximadamente 20 mg, y quercetina se encuentra presente a aproximadamente 100 mg. En algunas modalidades, oxicodona se encuentra presente a aproximadamente 20 mg, y quercetina se encuentra presente a aproximadamente 500 mg. En algunas modalidades, oxicodona se encuentra presente a aproximadamente 20 mg, y quercetina se encuentra presente a aproximadamente 1000 mg. En algunas modalidades, oxicodona se encuentra presente a aproximadamente 40 mg, y quercetina se encuentra presente a aproximadamente 100 mg. En algunas modalidades, oxicodona se encuentra presente a aproximadamente 40 mg, y quercetina se encuentra presente a aproximadamente 500 mg. En algunas modalidades, oxicodona se encuentra presente a aproximadamente 40 mg, y quercetina se encuentra presente a aproximadamente 1000 mg. En algunas modalidades, oxicodona se encuentra presente a aproximadamente 80 mg, y quercetina se encuentra presente a aproximadamente 100 mg. En algunas modalidades, oxicodona se encuentra presente a aproximadamente 80 mg, y quercetina se encuentra presente a aproximadamente 500 mg. En algunas modalidades, oxicodona se encuentra presente a aproximadamente 80 mg, y quercetina se encuentra presente a aproximadamente 1000 mg. En algunas modalidades, oxicodona se encuentra presente a aproximadamente 160 mg, y quercetina - - se encuentra presente a aproximadamente 100 mg. En algunas modalidades, oxicodona se encuentra presente a aproximadamente 160 mg, y quercetina se encuentra presente a aproximadamente 500 mg. En algunas modalidades, oxicodona se encuentra presente a aproximadamente 160 mg, y quercetina se encuentra presente a aproximadamente 1000 mg. En preparaciones líquidas, la oxicodona puede estar presente a aproximadamente 1-100 mg/ml, o 1-50 mg/ml, o 1-20 mg/ml, o aproximadamente 1, 5, 10, o 20 mg/ml y quercetina a aproximadamente 1-1000 mg/ml, o aproximadamente 10-1000 mg/ml, o aproximadamente 50-1000 mg/ml, o aproximadamente 100-1000 mg/ml, o aproximadamente 1-500 mg/ml, o aproximadamente 5-500 mg/ml, o aproximadamente 50-500 mg/ml, o aproximadamente 100-500 mg/ml, o aproximadamente 200-1000 mg/ml, o aproximadamente 200-800 mg/ml, o aproximadamente 200-700 mg/ml, o aproximadamente 10 mg/ml, o aproximadamente 25 mg/ml, o aproximadamente 50 mg/ml, o aproximadamente 100 mg/ml, o aproximadamente 200 mg/ml, o aproximadamente 250 mg/ml, o aproximadamente 300 mg/ml, o aproximadamente 400 mg/ml, o aproximadamente 500 mg/ml, o aproximadamente 600 mg/ml, o aproximadamente 700 mg/ml, o aproximadamente 800 mg/ml, o aproximadamente 900 mg/ml, o aproximadamente 1000 mg/ml. A niveles más altos de quercetina, solubilidad puede mejorarse al ajustar el tipo de diluyente. Composiciones oxicodona/quercetina pueden incluir además otro analgésico, por ejemplo, acetaminofen. Proporciones de dosis típicas en tales composiciones se conocen en la materia, por ejemplo, oxicodona/acetaminofen de aproximadamente 2.5/325 mg, 5/325 mg, o 5/500 mg, o 7.5/325 mg, o 7.5/500 mg, o 10/325 g, o 10/650 mg. Cualquiera de estas composiciones puede incluir además quercetina a una dosis de aproximadamente 10 a 1000 mg, o aproximadamente 50 to 500 mg, o aproximadamente 50-200 mg, o aproximadamente 50 mg, o aproximadamente 100 mg, o aproximadamente 200 mg, o aproximadamente 250 mg, o aproximadamente 300 mg, o aproximadamente 400 mg, o aproximadamente 500 mg, o aproximadamente 600 mg, o aproximadamente 700 mg, o aproximadamente 800 mg, o aproximadamente 900 mg, o aproximadamente 1000 mg. En modalidades ejemplificativas, las composiciones de la invención incluyen quercetina y gabapentina, en donde la quercetina se encuentra presente en una cantidad de aproximadamente 1-1000 mg, o aproximadamente 10-1000 mg, o aproximadamente 50-1000 mg, o aproximadamente 100-1000 mg, o aproximadamente 1-500 mg, o aproximadamente 5-500 mg, o aproximadamente 50-500 mg, o aproximadamente 100-500 mg, o aproximadamente 200-1000 mg, o aproximadamente 200-800 mg, o aproximadamente 200-700 mg, o aproximadamente 10 mg, o aproximadamente 25 mg, o aproximadamente 50 mg, o aproximadamente 100 mg, o aproximadamente 200 mg, o - aproximadamente 250 mg, o aproximadamente 300 mg, o aproximadamente 400 mg, o aproximadamente 500 mg, o aproximadamente 600 mg, o aproximadamente 700 mg, o aproximadamente 800 mg, o aproximadamente 900 mg, o aproximadamente 1000 mg, y la gabapentina se encuentra presente en una cantidad de aproximadamente 100-2000 mg, o aproximadamente 100-800 mg, o aproximadamente 100, 300, 400, 600, o 800 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 100 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 100 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 100 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 200 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 100 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 300 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 100 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 400 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 100 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 500 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 100 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 600 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 100 mg y la quercetina se encuentra presente - - a aproximadamente 700 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 100 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 800 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 100 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 900 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 100 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 1000 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 300 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 100 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 300 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 200 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 300 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 300 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 300 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 400 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 300 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 500 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 300 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 600 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 300 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 700 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 300 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 800 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 300 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 900 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 300 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 1000 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 400 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 100 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 400 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 200 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 400 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 300 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 400 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 400 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 400 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 500 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 400 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 600 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 400 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 700 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 400 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 800 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 400 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 900 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 00 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 1000 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 600 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 100 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 600 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 200 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 600 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 300 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 600 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 400 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 600 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 500 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 600 mg y la quercetina se - encuentra presente a aproximadamente 600 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 600 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 700 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 600 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 800 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 600 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 900 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 600 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 1000 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 800 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 100 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 800 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 200 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 800 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 300 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 800 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 400 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 800 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 500 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 800 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 600 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 800 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 700 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 800 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 800 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 800 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 900 mg. En algunas modalidades, la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 800 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 1000 mg. En preparaciones líquidas, la gabapentina puede estar presente a aproximadamente 5-500 mg/ml, o aproximadamente 100-500 mg/ml, o aproximadamente 250 mg/ml, y quercetina a aproximadamente 1-1000 mg/ml, o aproximadamente 10-1000 mg/ml, o aproximadamente 50-1000 mg/ml, o aproximadamente 100-1000 mg/ml, o aproximadamente 1-500 mg/ml, o aproximadamente 5-500 mg/ml, o aproximadamente 50-500 mg/ml, o aproximadamente 100-500 mg/ml, o aproximadamente 200-1000 mg/ml, o aproximadamente 200-800 mg/ml, o aproximadamente 200-700 mg/ml, o aproximadamente 10 mg/ml, o aproximadamente 25 mg/ml, o aproximadamente 50 mg/ml, o aproximadamente 100 mg/ml, o aproximadamente 200 mg/ml, o aproximadamente 250 mg/ml, o aproximadamente 300 mg/ml, o aproximadamente 400 mg/ml, o aproximadamente 500 mg/ml, o aproximadamente 600 mg/ml, o aproximadamente 700 mg/ml, o aproximadamente 800 mg/ml, o aproximadamente 900 mg/ml, o aproximadamente 1000 mg/ml. A niveles más altos de quercetina, solubilidad puede mejorarse al ajustar el tipo de diluyente. En algunas modalidades, una proporción molar de uno o más de los agentes terapéuticos al modulador de la proteína de transporte de BBB, por ejemplo un polifenol tal como un flavonoide puede ser 0.0001:1 a 1:1. Sin limitar el alcance de la invención, la proporción molar de uno o más de los agentes terapéuticos al modulador de la proteína de transporte de BBB, por ejemplo un polifenol tal como un flavonoide puede ser aproximadamente 0.0001:1 a aproximadamente 10:1, o aproximadamente 0.001:1 a aproximadamente 5:1, o aproximadamente 0.01:1 a aproximadamente 5:1, o aproximadamente 0.1:1 a aproximadamente 2:1, o aproximadamente 0.2:1 a aproximadamente 2:1, o aproximadamente 0.5:1 a aproximadamente 2:1, o aproximadamente 0.1:1 a aproximadamente 1:1. Sin limitar el alcance de la presente invención, la proporción molar de uno o más de los agentes terapéuticos al flavonoide puede ser aproximadamente 0.03x10-5:1, 0.1x10-5:1, - 0.04x10-3:1, 0.03x10-5:1, 0.02x10-5:1, 0.01x10-3:1, 0.1x10-3:1, 0.15x10-3:1, 0.2x10-3:1, 0.3x10-3:1, 0.4x10-3:1, 0.5x10-3:1, 0.15x10-2:1, 0.1x10-2:1, 0.2x10-2:1, 0.3x10-2:1, 0.4x10-2:1, 0.5x10-2:1, 0.6x10-2:1, 0.8x10-2:1, 0.01:1, 0.1:1; o 0.2:1 per dose. En una modalidad, el agente terapéutico es oxicodona. En una modalidad, el flavonoide es quercetina. Sin limitar el alcance de la presente invención, la proporción molar de uno o más de los agentes terapéuticos al flavonoide puede ser aproximadamente 0.03x10-5:1, 0.1x10-5:1, 0.04x10-3:1, 0.03x10-5:1, 0.02x10-5:1, 0.01x10-3:1, 0.1x10-3:1, 0.15x10-3:1, 0.2x10-3:1, 0.3x10-3:1, 0.4x10-3:1, 0.5x10-3:1, 0.15x10-2:1, 0.1x10-2:1, 0.2x10-2:1, 0.3x10-2:1, 0.4x10-2:1, 0.5x10-2:1, 0.6x10-2:1, 0.8x10-2:1, 0.01:1, 0.1:1; o 0.2:1 per dose. En una modalidad, el agente terapéutico es fentanilo. En una modalidad, el flavonoide es quercetina. Sin limitar el alcance de la presente invención, la proporción molar de uno o más de los agentes terapéuticos al modulador de la proteína de transporte de BBB, por ejemplo un polifenol tal como un flavonoide puede ser aproximadamente 0.001:1, 0.002:1, 0.003:1, 0.004:1, 0.005:1, 0.006:1, 0.007:1, 0.008:1, 0.009:1, 0.01:1, 0.02:1, 0.03:1, 0.04:1, 0.05:1, 0.06:1, 0.07:1, 0.08:1, 0.09:1, 0.1:1, 0.2:1, 0.3:1, 0.4:1, 0.5:1, 0.6:1, 0.7:1, 0.8:1, 0.9:1, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, o 5:1 por dosis. En una modalidad, el agente terapéutico es Gabapentina o pregabalina. En una modalidad, el flavonoide es quercetina. A. Composiciones farmacéuticas Los moduladores de proteína de transporte de la invención usualmente se administran en la forma de composiciones farmacéuticas . Las drogas descritas arriba también se administran en la forma de composiciones farmacéuticas . Cuando los moduladores de proteína de transporte y las drogas se utilizan en combinación, ambos componentes pueden mezclarse en una preparación o ambos componentes pueden formularse en preparaciones preparadas para utilizarlas en combinación por separado o al mismo tiempo. Esta invención por lo tanto proporciona composiciones farmacéuticas que contienen, como el ingrediente activo, un modulador de la proteína de transporte de BBB o una sal farmacéuticamente aceptable y/o complejo de coordinación del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, vehículos, incluyendo rellenos y diluyentes sólidos inertes, diluyentes, incluyendo solución acuosa estéril y varios solventes orgánicos, mejoradores de permeación, solubilizadores y adyuvantes. Esta invención | proporciona además composiciones farmacéuticas que contienen, como el ingrediente activo, un modulador de la proteína de transporte de BBB o una sal farmacéuticamente aceptable y/o complejo de coordinación del mismo, un agente terapéutico o una sal farmacéuticamente aceptable y/o complejo de coordinación del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, vehículos, incluyendo rellenos y diluyentes sólidos inertes, diluyentes, incluyendo solución acuosa estéril y varios solventes orgánicos, mejoradores de permeación, solubilizadores y adyuvantes . Tales composiciones se preparan en una manera bien conocida en la materia farmacéutica. Composiciones farmacéuticas para administración oral En algunas modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica para administración oral conteniendo una combinación de un agente terapéutico y un agente que reduce o elimina un efecto del agente terapéutico en el sistema nervioso central (CNS) y/o fetal, y un excipiente farmacéutico adecuado para administración oral. En algunas modalidades, el agente que reduce o elimina el efecto del agente terapéutico en el CNS y/o fetal es un modulador de la proteína de transporte de BBB, por ejemplo un polifenol tal como un flavonol, como se describe en cualquier parte en la presente . En algunas modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica sólida para administración oral conteniendo: (i) una cantidad efectiva de un agente terapéutico; (ii) una cantidad efectiva de un agente capaz de reducir o eliminar uno o más efectos del agente terapéutico en el CNS; y (iii) un excipiente farmacéutico adecuado para administración oral. En algunas modalidades, la composición adicional contiene: (iv) una cantidad efectiva de un segundo agente terapéutico. En algunas modalidades, la composición farmacéutica puede ser una composición farmacéutica líquida adecuada para consumo oral . En algunas modalidades, el agente terapéutico es un agente analgésico. En algunas modalidades, el agente terapéutico es un agente no analgésico. En algunas modalidades, el agente terapéutico es un agente analgésico de opiato. En algunas modalidades, el agente terapéutico es un agente analgésico no opiato. En algunas modalidades, el agente capaz de reducir o eliminar uno o más efectos del agente terapéutico en el CNS es un modulador de la proteína de transporte de BBB, por ejemplo, un activador de la proteína de transporte de BBB. En algunas modalidades, el agente capaz de reducir o eliminar uno o más efectos del agente terapéutico en el CNS es un polifenol, por ejemplo, un flavonoide tal como un flavonol.
En algunas modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica sólida para administración oral conteniendo : (i) una cantidad efectiva de un agente terapéutico que es oxicodona, gabapentina, pregabalina , hidrocodona, fentanilo, hidromorfona, levorfenol, morfina, metadona, tramadol, topiramato, morfina de diacetilo, codeína, olanzapina, hidrocortisona, prednisona, sufentanilo, alfentanilo, carbamazapina, lamotrígina, doxepina, o haloperidol; (ii) una cantidad efectiva de un polifenol que es quercetina, isoquercetina, flavon, crisina, apigenina, roifolina, diosmina, galangina, fisetina, morina, rutina, caempferol, miricetina, taxifolina, naringenina, naringina, hesperetina, hesperidina, chalcona, floretina, florizdina, genisteina, biochanina A, catequina, o epicatequina; y (iii) un excipiente farmacéutico adecuado para administración oral. En algunas modalidades, la composición adicional contiene (iv) una cantidad efectiva de un segundo agente terapéutico. Second agentes terapéuticos ejemplificativos incluyen aspirina, acetaminofeno, e ibuprofeno. En algunas modalidades, la composición farmacéutica puede ser una composición farmacéutica líquida adecuada para consumo oral . En algunas modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica sólida para administración oral conteniendo: (i) una cantidad efectiva de un agente terapéutico que es oxicodona, gabapentina, pregabalina, hidrocodona, fentanilo, hidromorfina, levocphenol, morfina, metadona, tramadol o topiramato; (ii) una cantidad efectiva de un polifenol que es quercetina, galangina, o caempferol; y (iii) un excipiente farmacéutico adecuado para administración oral . En algunas modalidades, la composición adicional contiene (iv) una cantidad efectiva de un segundo agente terapéutico. Second agentes terapéuticos ejemplificativos incluyen aspirina, acetaminofeno, e ibuprofeno. En algunas modalidades, la composición farmacéutica puede ser una composición farmacéutica líquida adecuada para consumo oral . En algunas modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica sólida para administración oral - conteniendo una cantidad efectiva de oxicodona, una cantidad de quercetina que es efectiva en reducir o eliminar un efecto en el CNS de oxicodona, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la composición incluye además una cantidad efectiva de acetaminofeno . En algunas modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica líquida para administración oral conteniendo una cantidad efectiva de oxicodona, una cantidad de quercetina que es efectiva en reducir o eliminar un efecto en el CNS de oxicodona, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la composición incluye además una cantidad efectiva de acetaminofeno . En algunas modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica sólida para administración oral conteniendo oxicodona a aproximadamente 1-160 mg, quercetina a aproximadamente 10-1000 mg y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la composición incluye además acetaminofeno a aproximadamente 200-750 mg. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica líquida para administración oral conteniendo oxicodona a aproximadamente 1-200 mg/ml, quercetina a aproximadamente 10-1000 mg/ml y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la composición incluye además acetaminofeno a aproximadamente 10-750 mg/ml.
En algunas modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica sólida para administración oral conteniendo una cantidad efectiva de gabapentina, una cantidad de quercetina que es efectiva en reducir o eliminar un efecto en el CNS de gabapentina, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica líquida para administración oral conteniendo una cantidad efectiva de gabapentina, una cantidad de quercetina que es efectiva en reducir o eliminar un efecto en el CNS de gabapentina, y un excipiente farmacéuticamente aceptable . En algunas modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica sólida para administración oral conteniendo gabapentina a aproximadamente 100-800 mg, quercetina a aproximadamente 10-1000 mg y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica líquida para administración oral conteniendo gabapentina a aproximadamente 5-500 mg/ml, quercetina a aproximadamente 10-1000 mg/ml y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Composiciones farmacéuticas de la invención adecuadas para administración oral pueden estar presentes como formas de dosificación discretas, tales como cápsulas, bolsitas, o tabletas, o líquidos o rocíos en aerosol cada uno conteniendo una cantidad predeterminada de un ingrediente activo como un polvo o en granulos, una solución, o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, una emulsión de aceite en agua, o una emulsión líquida de agua en aceite. Tales formas de dosificación pueden prepararse por cualquiera de los métodos de farmacia, pero todos los métodos incluyen la etapa de traer el ingrediente activo en asociación con el vehículo, que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan al mezclar de manera uniforme e íntima el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y después, si es necesario, formar el producto en la presentación deseada. Por ejemplo, una tableta puede prepararse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios . Tabletas comprimidas pueden prepararse al comprimir en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma que fluye libre tal como polvo o granulos, opcionalmente mezclados con un excipiente tal como, pero no se limita a, un aglutinante, un lubricante, un diluyente inerte, y/o un agente de dispersión o activo en superficie. Tabletas moldeadas pueden hacerse al moldear en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo mojado con un diluyente líquido inerte. Esta invención comprende además composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprende un ingrediente activo, ya que agua puede facilitar la - degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, agua puede agregarse (por ejemplo, 5%) en las técnicas farmacéuticas como un medio para estimular almacenamiento a largo plazo para determinar características tales como vida en el estante o la estabilidad de formulaciones con el tiempo. Composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación de la invención pueden prepararse utilizando baja infiltración o anhidra conteniendo ingredientes y condiciones de baja humedad y baja infiltración. Composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención que contienen lactosa pueden hacerse anhidras si se espera contacto substancial con infiltración y/o humedad durante fabricación, empacado, y/o almacenamiento. Una composición farmacéutica anhidra puede prepararse y almacenarse de manera que se mantiene su naturaleza anhidra. De acuerdo con lo anterior, composiciones anhidras pueden empacarse utilizando materiales conocidos para prevenir exposición a agua de manera que pueden incluirse en equipos formularios adecuados . Ejemplos de empacado adecuado incluyen, pero no se limitan a, hojas herméticamente selladas, plástico o lo similar, contenedores de dosis unitaria, paquetes de ampollas y paquetes de cinta. Un ingrediente activo puede combinarse en una mezcla íntima con un vehículo farmacéutico de acuerdo a técnicas de formación de compuestos farmacéuticos convencionales. El vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Para preparar las composiciones para una forma de dosificación oral, cualquiera de los medios farmacéuticos usuales pueden emplearse como vehículos, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes, y lo similar en el caso de preparaciones líquidas orales (tales como suspensiones, soluciones, y elixires) o aerosoles; o vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa micro-cristalina , diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, y agentes desintegrantes pueden utilizarse en el caso de preparaciones sólidas orales, en algunas modalidades sin emplear el uso de lactosa. Por ejemplo, vehículos adecuados incluyen polvos, cápsulas, y tabletas, con las preparaciones orales sólidas. Si se desea, tabletas pueden revertirse por técnicas acuosas y no acuosas estándar. Aglutinantes adecuados para uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de papa, u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tal como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa de etilo, acetato de celulosa, calcio de celulosa de carboximetilo, celulosa de carboximetilo de sodio) , pirrolidona de polivinilo, celulosa de metilo, almidón pre-gelatinizado, celulosa de metilo de hidroxipropilo, celulosa microcristalina, y mezclas de los mismos . Ejemplos de rellenos adecuados para uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, granulos o polvo) , celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolína, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado, y mezclas de los mismos. Desintegrantes pueden utilizarse en las composiciones de la invención para proporcionar tabletas que se desintegran cuando se exponen a un ambiente acuoso. Mucho de un desintegrante puede producir tabletas que pueden desintegrarse en la botella. Poco puede ser insuficiente para que ocurra la desintegración y de esta manera alterar la velocidad y grado de liberación del (los) ingrediente (s) activo (s) de la forma de dosificación. De esta manera, una cantidad suficiente de desintegrante que no es muy poco o mucho para alterar de manera dañina la liberación del (los) ingrediente (s) activo (s) puede utilizarse para formar las formas de dosificación de los compuestos descritos en la presente. La cantidad de desintegrante utilizado puede variar en base al tipo de formulación y modo de administración, y puede ser fácilmente discernible para aquellos de experiencia ordinaria en la materia. Aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 por ciento en peso de desintegrante, o aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso de desintegrante, puede utilizarse en la composición farmacéutica. Desintegrantes que pueden utilizarse para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, sodio de croscarmelosa, crospovidona, potasio de polacrilina, glicolato de almidón de sodio, almidón de tapioca y papa, otros almidones, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas o mezclas de los mismos. Lubricantes que pueden utilizarse para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, glicol de polietileno, otros glicoles, ácido esteárico, sulfato lauril de sodio, talco, aceite vegetal halogenado (por ejemplo, aceite de maní, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de semilla de soya) , estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar, o mezclas de los mismos.
- - Lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloideo, un aerosol coagulado de sílice sintético, o mezclas de los mismos . Un lubricante puede agregarse opcionalmente, en una cantidad de menos de aproximadamente 1 por ciento en peso de la composición farmacéutica. Cuando suspensiones y/o elixires acuosos se desean para administración oral, el ingrediente activo esencial en las mismas puede combinarse con varios agentes saborizantes o endulzantes, materia colorante o tintes y, si así se desea, agentes de emulsión y/o suspensión, junto con tales diluyentes como agua, etanol, glicol de propileno, glicerina y varias combinaciones de los mismos . Las tabletas pueden no revestirse o revestirse por técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción prolongada durante un periodo más largo . Por ejemplo, un material de retraso de tiempo tales como monoestearato de glicerilo o distearato de glicerilo, puede emplearse. Formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolína, o como cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio aceitoso, por ejemplo, aceite de maní, parafina líquida o aceite de - oliva. Agente tensoactivo que puede utilizarse para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, pero no se limitan a, agentes tensoactivos hidrofílicos, agentes tensoactivos lipofílicos, y mezclas de los mismos. Es decir, una mezcla de agentes tensoactivos hidrofílicos puede emplearse, una mezcla de agentes tensoactivos lipofílicos puede emplearse, o una mezcla de al menos un agente tensoactivo hidrofílico y al menos un agente tensoactivo lipofílico puede emplearse. Un agente tensoactivo hidrofílico adecuado puede tener generalmente un valor HLB de al menos 10, mientras agentes tensoactivos lipofílicos adecuados pueden tener generalmente un valor HLB de o menos de aproximadamente 10. Un parámetro empírico utilizado para caracterizar la hidrofilicidad relativa e hidrofobicidad de compuestos anfifílicos no iónicos es el equilibrio hidrofílico-lipofílico (valor "HLB") . Agentes tensoactivos con valores HLB inferiores son más lipofílicos o hidrofóbicos, y tienen mayor solubilidad en aceites, mientras los agentes tensoactivos con valores HLB más altos son más hidrofílicos, y tienen mayor solubilidad en soluciones acuosas. Agentes tensoactivos hidrofílicos generalmente se consideran aquellos compuestos teniendo un valor HLB mayor a aproximadamente 10, así como también compuestos aniónicos, catiónicos, o de iones - - anfotéricos para los cuales la escala HLB generalmente no es aplicable. De manera similar, agentes tensoactivos lipofílicos (es decir, hidrofóbicos) son compuestos teniendo un valor HLB igual a o menor a aproximadamente 10. Sin embargo, valor HLB de un agente tensoactivo es meramente una guía áspera generalmente utilizada para permitir la formulación de emulsiones industriales, farmacéuticas y cosméticas. Agentes tensoactivos hidrofílicos pueden ser ya sea iónicos o no iónicos. Agentes tensoactivos iónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, sales de alquilamonio; sales de ácido fusídico; derivados de ácido graso de aminoácidos, oligopéptidos, y polipéptidos; derivados de glicerido de aminoácidos, oligopéptidos, y polipéptidos; lecitinas y lecitinas hidrogenadas; lisolecitinas y lisolecitinas hidrogenadas; fosfolípidos y derivados de los mismos; lisofosfolípidos y derivados de los mismos; sales de ácido graso de carnitina; sales de alquilsulfatos; sales de ácido graso; docusato de sodio; lactilatos de acilo; esteres de ácido tartárico mono- y di-acetilado de mono- y diglicéridos; mono- y di-glicéridos succinilados; esteres de ácido cítrico de mono- y di-glicéridos; y mezclas de los mismos . Dentro del grupo arriba mencionado, agentes tensoactivos iónicos preferidos incluyen, a manera de ejemplo: lecitinas, lisolecitina, fosfolípidos, lisofosfolípidos y derivados de los mismos; sales de ácido graso de carnitina; sales de alquilsulfatos; sales de ácido graso; docusato de sodio; lactilatos de acilo; esteres de ácido tartárico mono- y di-acetilado de mono- y diglicéridos; mono- y di-glicéridos succinilados; esteres de ácido cítrico de mono- y di-glicéridos; y mezclas de los mismos . Agentes tensoactivos iónicos puede ser las formas ionizadas de lecitina, lisolecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, fosfatidilserina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidiletanolamina, lisofosfatidilglicerol, ácido lisofosfatídico, lisofosfatidilserina, PEG-fosfatidiletanolamina, PVP-fosfatidiletanolamina, esteres lactílicos de ácidos grasos, estearoil-2-lactilato, lactilato de estearoilo, monoglicéridos succinilados, esteres de ácido tartárico mono/diacetilado de mono/diglicéridos, esteres de ácido cítrico de mono/diglicéridos, colilsarcosina, caproato, caprilato, caprato, laurato, miristato, palmitato, oleato, ricinoleato, linoleato, linolenato, estearato, sulfato de lauril, sulfato de teracecil, docusato, carnitinas de lauroil, carnitinas de palmitoil, carnitinas de miristoil, y sales y mezclas de los mismos . Agentes tensoactivos no iónicos hidrofílicos pueden incluir, pero no se limitan a, alquilglucósidos; alquilmaltósidos; alquiltioglucósidos; macrogolglicéridos de lauril; éteres de alquilo de polioxialquileno tales como éteres de alquilo de glicol de polietileno; alquilfenoles de polioxialquileno tales como fenoles de alquilo de glicol de polietileno; esteres de ácido graso de fenol de alquilo de polioxialquileno tales como monoésteres de ácidos grasos de glicol de polietileno y diésteres de ácidos grasos de glicol de polietileno; esteres de ácido graso de glicerol de glicol de polietileno; steres de ácido graso de poliglicerol; esteres de ácido graso de sorbitan de polioxialquileno tales como esteres de ácido graso de sorbitan de glicol de polietileno; productos de transesterificación hidrofílicos de un poliol con al menos un miembro del grupo que consiste de glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, ácidos grasos, y esteróles; esteróles de polioxietileno, derivados, y análogos de los mismos; vitaminas polioxietiladas y derivados de las mismas; copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno; y mezclas de los mismos; esteres de ácido graso de sorbitan de glicol de polietileno y productos de transesterificación hidrofílicos de un poliol con al menos un miembro del grupo que consiste de triglicéridos, aceites vegetales, y aceites vegetales hidrogenados. El poliol puede ser glicerol, glicol de etileno, glicol de polietileno, sorbitol, glicol de propileno, pentaeritritol, o un sacárido. Otros agentes tensoactivos no iónicos hidrofílicos incluyen, sin limitation, laurato PEG-10, laurato PEG-12, laurato PEG-20, laurato PEG-32, dilaurato PEG-32, oleato PEG-12, oleato PEG-15, oleato PEG-20, dioleato PEG-20, oleato PEG-32, oleato PEG-200, oleato PEG-400, estearato PEG-15, diestearato PEG-32, estearato PEG-40, estearato PEG-100, dilaurato PEG-20, trioleato de glicerilo PEG-25, dioleato PEG-32, laurato de glicerilo PEG-20, laurato de glicerilo PEG-30, estearato de glicerilo PEG-20, oleato de glicerilo PEG-20, oleato de glicerilo PEG-30, laurato de glicerilo PEG-30, laurato de glicerilo PEG-40, aceite de semilla de palma PEG-40, aceite de ricino hidrogenado PEG-50, aceite de ricino PEG-40, aceite de ricino PEG-35, aceite de ricino PEG-60, aceite de ricino hidrogenado PEG-40, aceite de ricino hidrogenado PEG-60, aceite de maíz PEG-60, glicéridos de caprato/caprilato PEG-6, glicéridos de caprato/caprilato PEG-8, laurato de poligliceril-10, colesterol PEG-30, esterol filo PEG-25, esterol de soya PEG-30, trioleato PEG-20, oleato de sorbitan PEG-40, laurato de sorbitan PEG-80, polisorbato 20, polisorbato 80, éter de laurilo POE-9, éter de laurilo POE-23, éter de oleilo POE-10, éter de oleilo POE-20, éter de estearilo POE-20, succinato de tocoferilo PEG-100, colesterol PEG-24, oleato de poligliceril-10 , Tween 40, Tween 60, monoestearato de sucrosa, monolaurato de sucrosa, monopalmitato de sucrosa, series de fenol de nonilo PEG 10-100, series de fenol de octilo PEG 15-100, y poloxámeros. Agentes tensoactivos lipofílicos adecuados incluyen, a manera de ejemplo solamente: alcoholes grasos; esteres de ácido graso de glicerol; esteres de ácido graso de glicerol acetilado; esteres de ácidos grasos de alcohol inferior; esteres de ácido graso de glicol de propileno; esteres de ácido graso de sorbitan; esteres de ácido graso de sorbitan de glicol de polietileno; esteróles y derivados de esterol; esteróles polioxiettilados y derivados de esterol; éteres de alquilo de glicol de polietileno; esteres de azúcar; éteres de azúcar; derivados de ácido láctico de mono-y di-glicéridos; productos de transesterificación hidrofóbicos de un poliol con al menos un miembro del grupo que consiste de glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, ácido grasos y esteróles; vitaminas/derivados de vitamina solubles en aceite; y mezclas de los mismos. Dentro de este grupo, agentes tensoactivos lipofílicos preferidos incluyen esteres de ácido graso de glicerol, esteres de ácido graso de glicol de propileno, y mezclas de los mismos, o son productos de transesterificación hidrofóbicos de un poliol con al menos un miembro del grupo que consiste de aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, y triglicéridos. En una modalidad, la composición pueden incluir un solubilizador para asegurar buena solubilización y/o disolución del agente terapéutico y/o modulador de la proteína de transporte de BBB (por ejemplo, flavonol) y para minimizar la precipitación del agente terapéutico y/o modulador de la proteína de transporte de BBB (por ejemplo, flavonol) . Esto puede ser especialmente importante para composiciones para uso no oral, por ejemplo, las composiciones para inyección. Un solubilizador también puede agregarse para incrementar la solubilidad de la droga hidrofílica y/u otros componentes, tales como agentes tensoactivos, o para mantener la composición como una solución o dispersión estable u homogénea. Ejemplos de solubilizadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: alcoholes y polioles, tales como etanol, isopropanol, butanol, alcohol de bencilo, glicol de etileno, glicol de propileno, butanodioles e isómeros de los mismos, glicerol, pentaeritritol, sorbitol, manitol, transcutol, isosorburo de dimetilo, glicol de polietileno, glicol de polipropileno, polivinilalcohol, metilcelulosa de hidroxipropilo y otros derivados de celulosa, ciclodextrinas y derivados de ciclodextrina; éteres de poliglicol de etilenos teniendo un peso molecular promedio de aproximadamente 200 a aproximadamente 6000, tal como éter PEG de alcohol de tetrahidrofurfurilo (glicofurol) o PEG de metoxi; amidas y otros compuestos conteniendo hidrógeno tales como 2-pirrolidona, 2-piperidona, .epsilon. -caprolactan, N-alquilpirrolidona, N-hidroxialquilpirrolidona, N-alquilpiperidona, N-alquilcaprolactan, dimetilacetamida y polivinilpirrolidona; esteres tales como propionato de etilo, tributilcitrato, trietilcitrato de acetilo, citrato de tributil acetilo, trietilcitrato, oleato de etilo, caprilato de etilo, butirato de etilo, triacetina, monoacetato de glicol de propileno, diacetato de glicol de propileno, e-caprolactona e isómeros de los mismos, d-valerolactona e isómeros de los mismos, ß-butirolactona e isómeros de los mismos; y otros solubilizadores conocidos en la materia, tal como acetamida de dimetilo, isosorburo de dimetilo, pirrolidonas de N-metilo, monooctanoina, éter de monoetilo de glicol de dietileno, y agua. Mezclas de solubilizadores también pueden utilizarse. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, triacetina, trietilcitrato, oleato de etilo, caprilato de etilo, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N-hidroxietilpirrolidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa de hidroxipropilo, ciclodextrinas de hidroxipropilo, etanol, glicol de polietileno 200-100, glicofurol, transcutol, glicol de propileno, e isosorburo de dimetilo. Solubilizadores particularmente preferidos incluyen sorbitol, glicerol, triacetina, alcohol de etilo, PEG-400, glicofurol y glicol de propileno.
La cantidad de solubilizador que puede incluirse no se limita particularmente. La cantidad de un solubilizador dado puede limitarse a una cantidad bioaceptable, que puede ser fácilmente determinada por un experto en la materia. En algunas circunstancias, puede ser ventajoso incluir cantidades de solubilizadores en exceso de cantidades bioaceptables, por ejemplo para maximizar la concentración de la droga, con solubilizador en exceso removido antes de proporcionar la composición a un paciente utilizando técnicas convencionales, tal como destilación o evaporación. De esta manera, si estpa presente, el solubilizador puede estar en una proporción en peso de 10%, 25%, 50%, 100%, o hasta aproximadamente 200% en peso, en base a el peso combinado de la droga, y otros excipientes. Si se desea, cantidades de solubilizador muy pequeñas también pueden utilizarse, tal como 5%, 2%, 1% o aún menos. Típicamente, el solubilizador puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 100%, más típicamente aproximadamente 5% a aproximadamente 25% en peso. La composición puede incluir además uno o más aditivos y excipientes farmacéuticamente aceptables . Tales aditivos y excipientes incluyen, sin limitación, desespesadores, agentes anti-espumación, agentes reguladores, polimers, antioxidantes, conservadores, agentes quelantes, viscomoduladores, tonicificadores, saborizantes, colorantes, desodorantes, opacificadores, agentes de suspensión, aglutinantes, rellenos, plastificadores, lubricantes, y mezclas de los mismos. Además, un ácido o una base pueden incorporarse en la composición para facilitar el procesamiento, para mejorar la estabilidad, o por otras razones. Ejemplos de bases farmacéuticamente aceptables incluyen aminoácidos, esteres de aminoácido, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de hidrógeno de sodio, hidróxido de aluminio, carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, silicato de aluminio de magnesio, silicato de aluminio sintético, hidrocalcita sintética, hidróxido de aluminio de magnesio, diisopropiletilamina, etanolamina, etilenodiamina, trietanolamina, trietilamina, triisopropanolamina, trimetilamina, tris (hidroximetil) aminometano (TRIS) y lo similar. También adecuadas son las bases que son sales de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido acético, ácido acrílico, ácido adípico, ácido algínico, ácido alcanosulfónico, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácidos grasos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido hidroquinosulfónico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maléico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido propiónico, ácido p- toluenesulfónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido de estaño, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluenosulfónico, ácido úrico, y lo similar. Sales de ácidos polipróticos, tal como fosfato de sodio, fosfato de hidrógeno de disodio, y fosfato de dihidrógeno de sodio también puede utilizarse. Cuando la base es una sal, el catión puede ser cualquier catión farmacéuticamente aceptable y conveniente, tal como amonio, metales álcali, metales de tierra alcalina, y lo similar. Ejemplos pueden incluir, pero no se limitan a, sodio, potasio, litio, magnesio, calcio y amonio. Ácidos adecuados son ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido hidrobrómico, ácido hidroyódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico, y lo similar. Ejemplos de ácidos orgánicos adecuado incluyen ácido acético, ácido acrílico, ácido adípico, ácido algínico, ácidos alcanosulfónicos, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácidos grasos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido hidroquinosulfónico, ácido ísoascórbico, ácido láctico, ácido maléico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido propiónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido de estaño, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluenosulfónico, ácido úrico y lo similar. Composiciones farmacéuticas para inyección En algunas modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica para inyección conteniendo una combinación de un agente terapéutico y un agente que reduce o elimina un efecto del agente terapéutico en el sistema nervioso central (CNS) y/o fetal, y un excipiente farmacéutico adecuado para inyección. Componentes y cantidades de agentes en las composiciones son como se describe en la presente. Las formas en que las nuevas composiciones de la presente invención pueden incorporarse para administración por inyección incluyen suspensiones acuosas o aceitosas, o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, o aceite de maní, así como también elixires, manitol, dextrosa, o una solución acuosa estéril, y vehículos farmacéuticos similares. Soluciones acuosas en salina también se utilizan convencionalmente para inyección. Etanol, glicerol, glicol de propileno, glicol de polietileno líquido, y lo similar (y mezclas adecuadas de los mismos) , derivados de ciclodextrina, y aceites vegetales también pueden emplearse . La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de un revestimiento, tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y por el uso de agentes tensoactivos . La prevención de la acción de microorganismos puede originarse por varios agentes antibacteriales y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y lo similar. Soluciones inyectables estériles se preparan al incorporar el modulador de la proteína de transporte y/o el agente terapéutico en la cantidad requerida en el solvente apropiado con varios otros ingredientes como se enumeran arriba, según se requiera, seguido por la esterilización filtrada. Generalmente, las dispersiones se preparan al incorporar los varios ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de aquellos enumerados arriba. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son técnicas de secado al vacío o liofilización que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional de una solución previamente filtrada, estéril del mismo. Composiciones farmacéuticas para suministro tópico (por ejemplo, transdérmico) En algunas modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica para suministro transdérmico conteniendo una combinación de un agente terapéutico y un agente que reduce o elimina un efecto - del agente terapéutico en el sistema nervioso central (CNS) y/o fetal, y un excipiente farmacéutico adecuado para suministro transdérmico. En algunas modalidades, el agente que reduce o elimina el efecto del agente terapéutico en el CNS y/o fetal es un modulador de la proteína de transporte de BBB, por ejemplo un polifenol tal como un flavonol, como se describe en cualquier parte en la presente. Componentes y cantidades de agentes en las composiciones son como se describe en la presente. Composiciones de la presente invención pueden formularse en preparaciones en formas sólidas, semi-sólidas, o líquidas adecuadas para administración local o tópica, tales como geles, gelatinas solubles en agua, cremas, lociones, suspensiones, espumas, polvos, pastas, pomadas, soluciones, aceites, pastas, supositorios, rocíos, emulsiones, soluciones salinas, soluciones a base de dimetiisulfóxido (DMSO) . En general, vehículos con densidades más altas son capaces de proporcionar un área con una exposición prolongada a los ingredientes activos . En contraste, una formulación de solución puede proporcionar exposición más inmediata del ingrediente activo al área elegida. Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender vehículos o excipientes de fase de gel o sólida adecuados, que son compuestos que permiten la penetración incrementada de, o ayudan en el suministro de, moléculas terapéuticas a través de la barrera de permeabilidad del estrato corneo de la piel . Existen muchas moléculas que mejoran la penetración conocidas por aquellos entrenados en la materia para formulación tópica. Ejemplos de tales vehículos y excipientes incluyen, pero no se limitan a, humectantes (por ejemplo, úrea) , glicoles (por ejemplo, glicol de propileno) , alcoholes (por ejemplo, etanol) , ácidos grasos (por ejemplo, ácido oléico) , agentes tensoactivos (por ejemplo, miristato de isopropilo y sulfato de lauril de sodio) , pirrolidonas, monolaurato de glicerol, sulfóxidos, terpenos (por ejemplo, mentol) , aminas, amidas, alcanos, alcanoles, agua, carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina, y polímeros tales como glicoles de polietíleno. Otra formulación preferida para uso en los métodos de la presente invención emplea dispositivos de suministro transdérmico ("parches"). Tales parches transdérmicos pueden utilizarse para proporcionar infusión continúa o discontinúa del modulador de la proteína de transporte en cantidades controladas, ya sea con o sin agente terapéutico. De esta manera, en algunas modalidades la invención proporciona un parche transdérmico incorporando un modulador de la proteína de transporte de BBB, por ejemplo, un polifenol tal como un flavonoide (por ejemplo, quercetina) . En algunas modalidades la invención proporciona un parche transdérmico incorporando un modulador de la proteína de transporte de BBB, por ejemplo, un polifenol tal como un flavonoide (por ejemplo, quercetina) en combinación con un agente terapéutico, por ejemplo un analgésico tal como un analgésico opioide. La construcción y uso de parches transdérmicoes para el suministro de agentes farmacéuticos se conoce bien en la materia. Ver, por ejemplo, Pats. de E.U. Nos. 5,023,252, 4,992,445 y 5,001,139. Tales parches pueden construirse para suministro continúo, pulsátil o en demanda de agentes farmacéuticos . Composiciones farmacéuticas para inhalación. Composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes orgánicos o acuosos, farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describe supra. Preferentemente las composiciones se administran por la vía respiratoria nasal u oral para efecto local o sistémico. Composiciones en preferentemente solventes farmacéuticamente aceptables pueden nebulizarse por el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden inhalarse de manera directa del dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede unirse a una mascarilla, o máquina de respiración de presión positiva intermitente. La solución, suspensión, o composiciones de polvo pueden administrarse, preferentemente de manera oral o nasal, de dispositivos que suministran la formulación en una manera apropiada. Otras composiciones farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas también pueden prepararse de composiciones descritas en la presente y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para administración sublingual, bucal, rectal, intraósea, intraocular, intranasal, epidural, o intraespinal . Preparaciones para tales composiciones farmacéuticas se conocen bien en la materia. Ver, por ejemplo, Yerson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Tailor, eds., Principies of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung, ed. , Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 20037ybg; Goodman a d Gilman, eds., The Pharmacological Basis de Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Phar acopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999) ; todas de las cuales se incorporan para referencia en la presente en su totalidad. B. Equipos La invención también proporciona equipos. Los equipos incluyen un agente que reduce o elimina un efecto de un agente terapéutico en el CNS y/o efecto fetal, en empacado adecuado, y material escrito que puede incluir instrucciones para uso, discusión de estudios clínicos, listado de efectos secundarios, y lo similar. El equipo puede contener además un agente terapéutico que tiene un efecto en el CNS. En algunas modalidades, el agente terapéutico y el agente que reduce o elimina un efecto del agente terapéutico en el CNS se proporcionan como composiciones separadas en contenedores separados dentro el equipo. En algunas modalidades, el agente terapéutico y el agente que reduce o elimina un efecto del agente terapéutico en el CNS se proporcionan como una sola composición dentro un contenedor en el equipo. Empacado adecuado y artículos adicionales para uso (por ejemplo, taza de medición para preparaciones líquidas, envoltura de hoja para minimizar la exposición a aire, y lo similar) se conocen en la materia y pueden incluirse en el equipo. VI . Métodos En otro aspecto, la invención proporciona métodos, incluyendo métodos de tratamiento, métodos para disminuir la concentración de una substancia en un compartimiento fisiológico (por ejemplo, métodos para retardar el inicio o prevenir las enfermedades neurodegenerativas crónicas) , métodos para mejorar un efecto terapéutico de una substancia, métodos para retardar, prevenir, reducir o eliminar tolerancia o dependencia en un animal al que se administra una substancia, métodos de eliminación de droga, y métodos para identificar los moduladores de las proteínas de transporte de la barrera sangre-cerebro. Para simplicidad, se describirán métodos en términos de reducción de un efecto de una substancia en el CNS. Se entiende que los métodos se aplican por igual a la exclusión de una substancia del compartimiento fetal, o reducción de los efectos de una substancia en el feto. El término "animal" o "sujeto animal" como se utiliza en la presente incluye humanos así como también otros mamíferos . Los métodos generalmente incluyen la administración de una o más drogas para el tratamiento de una o más enfermedades . Combinaciones de agentes pueden utilizarse para tratar una enfermedad o múltiples enfermedades o para modular los efectos secundarios de uno o más agentes en la combinación. El término "tratar" y sus equivalentes gramaticales como se utilizan en la presente incluyen lograr un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se entiende erradicación o mejora del desorben subyacente tratándose. También, un beneficio terapéutico se logra con la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el desorden subyacente de manera que una mejora se observa en el paciente, sin soportar - - que el paciente pueda aún aflijirse con el desorden subyacente. Para beneficio profiláctico, las composiciones pueden administrarse a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un paciente reportando uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, aún cuando un diagnóstico de esta enfermedad pueda no haberse hecho . A. Métodos de condiciones de tratamiento En algunas modalidades, la invención proporciona un método para tratar una condición al administrar a un animal que sufre de la condición una cantidad efectiva de un agente terapéutico y una cantidad de un activador de la proteína de transporte de BBB suficiente para reducir o eliminar un efecto del agente terapéutico en el CNS . En algunas modalidades, el activador reduce o elimina una pluralidad de efectos del agente terapéutico en el CNS . En algunas modalidades el animal es un mamífero, por ejemplo, un humano. El agente terapéutico y el activador de la proteína de transporte de BBB se co-administran. "Co-administración, " "administrado en combinación con, " y sus equivalentes gramaticales, como se utilizan en la presente, comprenden administración de dos o más agentes a un animal de manera que ambos agentes y/o sus metabolitos se encuentran presentes en el animal al mismo tiempo. Co-administración incluye administración simultánea en composiciones separadas, administración a diferentes veces en composiciones separadas, o administración en una composición en que ambos agentes se encuentran presentes. De esta manera, en algunas modalidades, el activador de la proteína de transporte de BBB se administra en una sola composición. En algunas modalidades, el agente terapéutico y el activador de la proteína de transporte de BBB se mezclan en la composición. Típicamente, el agente terapéutico se encuentra presente en la composición en una cantidad suficiente para producir un efecto terapéutico, y el activador de la proteína de transporte de BBB se encuentra presente en la composición en una cantidad suficiente para reducir un efecto del agente terapéutico en el sistema nervioso central. En algunas modalidades, el agente terapéutico se encuentra presente en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéutico y el activador de la proteína de transporte de BBB se encuentra presente en una cantidad suficiente para disminuir un efecto del agente terapéutico en el CNS por un promedio de al menos aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, más del 90%, o substancialmente eliminar un efecto en el CNS, en comparación con el efecto sin el activador de la proteína de transporte de BBB. Administración del agente terapéutico y el agente que reduce o elimina al menos un efecto del agente terapéutico en el CNS puede ser cualquier medio adecuado. Si los agentes se administran como composiciones separadas, pueden administrarse por la misma vía o por diferentes vías. Si los agentes se administran en una sola composición, pueden administrarse por cualquier vía adecuada. En algunas modalidades, los agentes se administran como una sola composición por la administración oral. En algunas modalidades, los agentes se administran como una sola composición por la administración transdérmica. En algunas modalidades, los agentes se administran como una sola composición por inyección. En algunas modalidades, el agente que reduce o elimina un efecto secundario de un agente terapéutico es un modulador de la proteína de transporte de BBB, moduladores de la proteína de transporte de BBB son como se describe en la presente. En algunas modalidades, un polifenol se utiliza. En algunas modalidades, un flavonoide se utiliza. En algunas modalidades, el flavonoide es quercetina, isoquercetina, flavon, crisina, apigenína, roifolina, diosmina, galangina, fisetina, morina, rutina, caempferol, miricetina, taxifolina, naringenina, naringina, hesperetina, hesperidina, chalcona, floretina, florizdina, genisteina, biochanina A, catequina, o epicatequina. En algunas modalidades, el flavonoide es quercetina, caempferol, o galangina. En algunas modalidades, el flavonoide es quercetina. Dosificacións son como se proporcionan para composiciones. Típicamente, la dosificación diaria del modulador de la proteína de transporte de BBB será aproximadamente 0.5-100 mg/kg. El agente terapéutico puede ser cualquier agente terapéutico descrito en la presente. En algunas modalidades, el agente terapéutico es un antihipertensivo, vasodilatador, barbiturato, estabilizador de membrana, estabilizador cardiaco, glucocorticoide, o antiinfecciosos, como se describe en la presente. Los métodos de la invención pueden utilizarse para tratamiento de cualquier condición adecuada, por ejemplo, enfermedades del corazón, circulación, metabolismo de lipoproteína, hemostasis y trombosis, sistema respiratorio, riñon, tracto gastrointestinal, sistema endocrino, sistema reproductivo, o sistema hemopoyético, en donde uno o más agente terapéuticos que tienen efectos en el CNS se utilizan. Por ejemplo, en algunas modalidades, los métodos de la invención incluyen el tratamiento de hipertensión en un animal al administrar a un animal en necesidad de tratamiento una cantidad efectiva de un antihipertensivo y una cantidad efectiva de un agente que reduce o elimina un efecto en el CNS del hipertensivo. Otra modalidad ejemplificativa es el tratamiento o prevención de infección en un animal al administrar a un animal en necesidad de tratamiento o prevención de infección una cantidad efectiva de un agente antiinfectivo y una cantidad efectiva de un agente que reduce o elimina un efecto en el CNS del agente antiinfectivo. Cuando un agente terapéutico y un agente que reduce o elimina un efecto del agente terapéutico en el CNS se utilizan en combinación, cualquier proporción adecuada de los dos agentes, por ejemplo, proporción molar, proporción peso/peso, proporción peso/volumen, o proporción volumen/volumen, como se describe en la presente, pueden utilizarse. B. Métodos para disminuir la concentración de una substancia en un compartimiento fisiológico La invención proporciona métodos para reducir la concentración de una substancia en un compartimiento fisiológico al incrementar selectivamente el eflujo de la substancia del compartimiento fisiológico a un ambiente externo. El compartimiento fisiológico preferentemente es un sistema nervioso central o un compartimiento fetal. En algunas modalidades, las composiciones de la invención pueden administrarse de manera crónica a un individuo para prevenir, retardar la apariencia, o disminuir o detener la progresión de una condición neurodegenerativa crónica. En algunas modalidades, las composiciones de la invención pueden administrarse de manera crónica a un individuo para remover del CNS una o más substancias asociadas con una condición neurodegenerativa crónica. En algunas modalidades, la condición neurodegenerativa es enfermedad de prión, enfermedad de Alzheimer (AD) , enfermedad de Parkinson (PD) , enfermedad de Huntington (HD) , ALS, esclerosis múltiple, mielitis transversal, enfermedad de neurona motriz, enfermedad de Pick, esclerosis tuberosa, desordenes de almacenamiento lisosomal, enfermedad de Canavan, síndrome de Rett, ataxias espinocerebelares, ataxia de Friedreich, atrofia óptica, o degeneración retinal. En algunas modalidades, la enfermedad neurodegenerativa es AD. En algunas modalidades, la substancia asociada con una enfermedad neurodegenerativa es amiloide beta. En algunas modalidades, un flavonoide se administra al individuo, tal como quercetina, isoquercetina, flavon, crisina, apigenina, roifolina, diosmina, galangina, fisetina, morina, rutina, caempferol, miricetina, taxifolina, naringenina, naringina, hesperetina, hesperidina, chalcona, floretina, florizdina, genisteina, biochanina A, cate uina, o epicatequina. En algunas modalidades, el individuo es un humano y se administra de manera crónica una cantidad de quercetina efectiva para remover amiloide beta del CNS. En algunas modalidades, la quercetina se administra en una composición farmacéutica con un excipiente farmacéuticamente aceptable a una dosis de lOOmg- 10,000 mg por día. Otras dosificaciones de quercetina, como se describe en la presente, también pueden utilizarse. C. Métodos para tratar el dolor.
La invención proporciona métodos para tratar el dolor. Como se utiliza en la presente el término "dolor" puede referirse a todos los tipos de dolor, incluyendo, pero no se limita a, dolor traumático, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor agudo, dolor crónico, dolor de órgano o tejido, y dolor asociado con enfermedades. La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor ("IASP") define dolor como "una experiencia emocional y sensorial no placentera asociada con daño del tejido potencial y actual, o se describe en términos de tales daños o ambos". Dolor se clasifica en varias maneras, convencionalmente por locación, duración, causa, frecuencia, e intensidad. Dolor traumático incluye, pero no se limita a, dolor resultante de lesión, dolor post-quirúrgico y dolor inflamatorio. Dolor neuropático puede incluir, pero no se limita a, síndromes de dolor neuropático e idiopático, y dolor asociado con neuropatía tal como neuropatía diabética, causalgia, avulsión de plexo branquial, neuralgia occipital, fibromialgia, gota, y otras formas de neuralgia. Dolor de órgano o tejido puede incluir, pero no se limita a, dolor de cabeza, dolor ocular, dolor corneal, dolor óseo, dolor de corazón, dolor de piel/quemadura, dolor de pulmón, dolor visceral (riñon, vesícula biliar, etc.), dolor de articulación, dolor dental, dolor muscular, dolor pélvico, y dolor urogenital (por ejemplo vulvodinia y prostadinia) . Dolor asociado con enfermedades puede incluir, pero no se limita a, dolor asociado con cáncer, sida, artritis, herpes y migraña. Dolor puede ser de severidad variable, es decir dolor suave, moderado y severo en modos agudos y/o crónicos. Dolor puede deberse a lesión, torsión o inflamación de tendones o ligamentos y puede referirse como "dolor de tej ido suave . " Algunas de las condiciones del dolor de tej ido suave que afligen a los humanos pueden incluir, pero no se limita a, epicondilitis, codo congelado, síndrome del túnel carpal, fascitis plantar, y tendonitis del talón de Aquiles. Epicondilitis se debe a inflamación de los tendones de los músculos sujetadores de la mano donde estos tendones se unen al codo. Esto puede resultar en dolor en el codo. Codo congelado es un fortalecimiento de los ligamentos alrededor de la articulación de codo que puede originarse después de uso no común prolongado del brazo. Síndrome del túnel carpal incluye un nervio que pasa a través del túnel carpal en la parte frontal de la muñeca en la mano de humano. Cuando este túnel se inflama puede presionarse en el nervio causando dolor de disparo en el pulgar y los primeros dos dedos . Fascitis plantar incluye ligamentos en la suela del pie que puede inflamarse conduciendo a dolor en la parte inferior del talón mientras se camina. Tendonitis del talón de Alquiles incluye el tendón de Aquiles ubicado en la parte posterior del tobillo de humano y que puede inflamarse y doler. Dolor también puede incluir dolor crónico, tal como pero no se limita a, dolor neuropático, y dolor post-operativo, dolor de espalda inferior crónico, dolores de cabeza del grupo, neuralgia de herpes, dolor del limbo fantasma, dolor central, dolor dental, dolor neuropático, dolor visceral, dolor quirúrgico, dolor de lesión ósea, dolor durante labor y parto, dolor resultante de quemaduras, incluyendo quemadura solar, dolor post parto, migraña, dolor de angina, y dolor relacionado con el tracto genitourinario cistitis, dolor nociceptivo o nocicepción. Dolor asociado con enfermedades inflamatorias incluye, pero no se limita a: rechazo de transplante de órgano; lesión de reoxigenación resultante de transplante de órgano incluyendo, pero no limitándose a, transplante del corazón, pulmón, hígado, o riñon; enfermedades inflamatorias crónicas de las articulaciones, incluyendo artritis, artritis reumatoide, osteoartritis y enfermedades óseas asociadas con resorción ósea incrementada; enfermedades inflamatorias del pulmón, tales como asma, síndrome de distensión respiratoria de adulto, y enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias; enfermedades inflamatorias del ojo, incluyendo distrofia corneal, tracoma, oncocerciasis, uveitis, oftalmitis simpatética y endoeftalmitis; enfermedades inflamatorias crónicas de la encía, incluyendo gingivitis y periodontitis; tuberculosis; lepra; enfermedades inflamatorias del riñon, incluyendo complicaciones urémicas, glomerulonefritis y nefrosis; enfermedades inflamatorias de la piel, incluyendo esclerodermatitis, psoriasis y eczema; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, incluyendo enfermedades de demielinación crónicas del sistema nervioso, esclerosis múltiple, neurodegeneración relacionada con sida y enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y encefalitis viral o autoinmune; enfermedades autoinmunes, incluyendo diabetes mellitus Tipe I y Tipe II; complicaciones diabéticas, incluyendo, pero limitándose a, catarata diabética, glaucoma, retinopatia, nefropatia (tal como microaluminuria y nefropatia diabética progresiva) , polineuropatía, mononeuropatias, neuropatía autónoma, gangrena de los pies, enfermedad arterial coronaria ateroesclerótica, enfermedad arterial periférica, coma hiperglicémico-hiperosmolar no cetótico, úlceras de los pies, problemas de las articulaciones, y una complicación de la membrana mucosa o piel (tal como una infección, un grano, una infección candidal o diabeticoro lopoidica necrobiosis) ; vasculitis de complejo inmune, y lupus sistémico eritematoso (SLE) ; enfermedades inflamatorias del corazón, tal como cardiomlopatia, enfermedad cardiaca isquémica, hipercolesterolemia, y ateroesclerosis; así como también varias otras enfermedades que pueden teneer componentes inflamatorios significativos, incluyendo preeclampsia, falla del hígado crónica, trauma cerebral y de la médula espinal, y cáncer. Dolor puede asociarse con una inflamación sistémica del cuerpo, ejemplificada por choque de gram positivo y gram negativo, choque hemorrágico o anfiláctico, o choque inducido por quimioterapia de cáncer en respuesta a citoquinas pro-inflamatorias, por ejemplo, choque asociado con citoquinas pro-inflamatorias. Tal choque puede inducirse, por ejemplo, por un agente quimioterapéutico que se administra como un tratamiento para cáncer. Artritis se asocia con dolor y puede dividirse en artritis inflamatoria y no inflamatoria. Osteoartritis es un tipe de artritis no inflamatoria. Artritis inflamatoria puede ser, a manera de ejemplo solamente, artritis reumatoide, gota, artritis psoriática, artritis reactiva, artritis viral o post-viral, y espóndilartritis que puede afectar la espina así como también articulaciones . Métodos para tratar dolor agudo o crónico Cualquier tipo adecuado de dolor, ya sea agudo o crónico, puede ser tratado por los métodos de la invención. De esta manera, en algunas modalidades, la invención proporciona un método para tratar un animal del dolor al administrar a un animal con dolor una cantidad efectiva de un agente analgésico y una cantidad de un activador de la proteína de transporte de BBB suficiente para reducir un efecto del agente analgésico en el sistema nervioso central . En algunas modalidades el animal es un mamífero, por ejemplo, un humano. En algunas modalidades, el activador de la proteína de transporte de BBB se administra en una cantidad suficiente para eliminar substancialmente un efecto del compuesto analgésico en el sistema nervioso central. En algunas modalidades, el agente analgésico y el activador de la proteína de transporte de BBB se co-administran, por ejemplo, en una sola composición. Cuando se administra en una sola composición, en algunas modalidades, el analgésico se encuentra presente en la composición en una cantidad suficiente para producir un efecto analgésico, y el activador de la proteína de transporte de BBB se encuentra presente en la composición en una cantidad suficiente para reducir un efecto del analgésico en el sistema nervioso central. En algunas modalidades, por ejemplo, en donde los agentes están en una sola composición, el agente terapéutico se encuentra presente en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéutico y el activador de la proteína de transporte de BBB se encuentra presente en una cantidad suficiente para disminuir un efecto del agente terapéutico en el CNS por un promedio de al menos aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, o más del 90%, en comparación con el efecto secundario sin el activador de la proteína de transporte de BBB. En algunas modalidades, el agente analgésico se administra en una cantidad suficiente para producir un efecto analgésico, y la cantidad es diferente a la cantidad suficiente para producir un efecto analgésico en la ausencia de administración del activador de la proteína de transporte de BBB, por ejemplo, la cantidad del agente analgésico administrado es inferior a la cantidad suficiente para producir un efecto analgésico en la ausencia de administración de el activador de la proteína de transporte de BBB. En algunas modalidades, la cantidad necesaria para producir un efecto analgésico en la presencia del activador de la proteína de transporte de BBB es menos de 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, o 10% de la cantidad necesaria en la ausencia del activador de la proteína de transporte de BBB. El agente analgésico y el modulador de la proteína de transporte de BBB pueden administrarse por cualquier vía adecuada; si están en composiciones separadas pueden administrarse por diferentes vías o la misma vía. Si están en la misma composición, pueden administrarse por cualquier vía adecuada, por ejemplo, administración oral, administración por inyección, o administración transdérmica. Los individuos que sufren de dolor crónico con frecuencia se les administra más de un agente terapéutico. Por ejemplo, combinaciones de opioides con NSAIDs o acetaminofen son comunes . Otras combinaciones son como se prescribe por el cuidador de la salud. Se apreciará que la invención también se proporciona para el uso de más de un agente analgésico junto con uno o más agentes que reducen o eliminan uno o más efectos de uno o más de los agentes analgésicos en el CNS . En algunas modalidades, el animal sufre de dolor agudo. En algunas modalidades, el animal sufre de dolor crónico. El dolor puede deberse a cualquiera de las condiciones descritas en la presente. En algunas modalidades, el dolor es dolor idiopático. En algunas modalidades, el dolor es dolor de la espalda inferior, dolor cuello, dolor de cabeza, dolor de cabeza por migraña, dolor neuropático, dolor de angina, dolor premenstrual, dolor post-quirúrgico, dolor por quemadura, dolor de fibromialgia, dolor debido a lesión, dolor de la articulación, por ejemplo, dolor asociado con osteoartritis o artritis reumatoide, dolor dental, dolor muscular, dolor pélvico, dolor urogenital, o dolor asociado con cáncer, sida, artritis, herpes o migraña. El dolor puede ser de cualquier severidad, es decir dolor suave, moderada y severa dolor en modos agudos y/o crónicos. En algunas modalidades, el activador de la proteína de transporte de BBB es un activador de P-gP. En algunas modalidades, el activador de la proteína de transporte de BBB incluye un polifenol. En algunas modalidades, el polifenol es un flavonoide. El flavonoide puede ser cualquier flavonoide adecuado, por ejemplo, cualquier flavonoide que produce una reducción deseable en un efecto en el CNS del analgésico. En algunas modalidades, el flavonoide es quercetina, isoquercetina, flavon, crisina, apigenina, roifolina, diosmina, galangina, fisetina, morina, rutina, caempferol, miricetina, taxifolina, naringenina, naringina, hesperetina, hesperidina, chalcona, floretina, florizdina, genisteina, biochanina A, catequina, o epicatequina. En algunas modalidades, el flavonoide es quercetina, caempferol, o galangina. En algunas modalidades, el flavonoide es quercetina. El agente analgésico puede ser cualquier agente adecuado analgésico. El analgésico puede ser un analgésico opioide, un analgésico no opioide, o una combinación de un opioide y analgésico no opioide (por ejemplo, hidrocodona-acetaminophen, etc.). .En algunas modalidades, el agente analgésico se selecciona de oxicodona, gabapentina, pregabalina, hidrocodona, fentanilo, hidromorfina, levorfenol, morfina, metadona, tramadol y topiramato. En algunas modalidades, el agente analgésico se selecciona de oxicodona o gabapentina. En algunas modalidades, el analgésico es oxicodona. En algunas modalidades, el analgésico es gabapentina. El método también puede incluir la administración al animal con dolor de otro agente terapéutico además del agente analgésico. Ejemplos no limitantes incluyen agentes antináusea, anfetaminas, antiansiolíticos, e hipnóticos. En una modalidad ejemplificativa, a un humano que sufre de dolor se co-administra una primer composición conteniendo una cantidad efectiva de un agente analgésico y una segunda composición conteniendo una cantidad de un activador de la proteína de transporte de BBB suficiente para reducir o eliminar un efecto en el CNS del agente analgésico. En algunas modalidades, la primer y segunda composición es la misma composición. En algunas modalidades, la primer y/o segunda composición adicional contiene un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la administración la primer y/o segunda composición es oral. En algunas modalidades, administración la primer y/o segunda composición es intravenosa (por ejemplo, para dolor postoperativo) . En algunas modalidades, administración de las composiciones, primera y/o segunda es transdérmica (por ejemplo, para dolor crónico) . En algunas modalidades, la cantidad de activador de la proteína de transporte de BBB es también suficiente para incrementar de manera medible el efecto analgésico del agente analgésico, en comparación con la administración del agente analgésico solo, por ejemplo, por aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, o más de aproximadamente 100%.
En algunas modalidades, a un humano que sufre de dolor se co-administra una composición conteniendo una cantidad efectiva de un agente analgésico que es alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, fentanilo, hidromorfona, acetato de levometadilo, levorfanol, meperidina, metadona, sulfato de morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propoxifeno, remifentanilo, sufentanilo, tramadol; o combinaciones de analgésico tal como codeína/acetaminofen, codeína/aspirina, hidrocodona/acetaminofen, hidrocodona/ibuprofen, oxicodona/acetaminofen, oxícodona/aspirina, propoxifeno/aspirina y una segunda composición conteniendo una cantidad de quercetina, isoquercetina, flavon, crisina, apigenina, roifolina, diosmina, galangina, fisetina, morina, rutina, caempferol, miricetina, taxifolina, naringenina, naringina, hesperetina, hesperidina, chalcona, floretina, florizdina, genisteina, biochanina A, catequina, o epicatequina efectiva para reducir o eliminar un efecto del agente analgésico en el CNS. En algunas modalidades, la primer y segunda composición es la misma composición. En algunas modalidades, la primer y/o segunda composición adicional contiene un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la administración de la primer y/o segunda composición es oral. En algunas modalidades, la administración de la primer y/o segunda composición es intravenosa (por ejemplo, para dolor post-operativo) . En algunas modalidades, la administración de las composiciones, primera y/o segunda, es transdérmica (por ejemplo, para dolor crónico) . En algunas modalidades, la cantidad de activador de la proteína de transporte de BBB es también suficiente para incrementar de manera medible el efecto analgésico del agente analgésico, en comparación con la administración del agente analgésico solo, por ejemplo, por aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, o más de aproximadamente 100%. En algunas modalidades, a un humano que sufre de dolor se co-administra una composición conteniendo una cantidad efectiva de un agente analgésico que es oxicodona, gabapentina, pregabalina, hidrocodona, fentanilo, hidromorfina, levorfenol, morfina, metadona, tramadol o topiramato y una segunda composición conteniendo una cantidad de quercetina, isoquercetina, flavon, crisina, apigenina, roifolina, diosmina, galangina, fisetina, morina, rutina, caempferol, miricetina, taxifolina, naringenina, naringina, hesperetina, hesperidina, chalcona, floretina, florizdina, genisteina, biochanina A, catequina, o epicatequina efectiva para reducir o eliminar un efecto del agente analgésico en el CNS. En algunas modalidades, la primer y segunda composición es la misma composición. En algunas modalidades, la primer y/o segunda composición adicional contiene un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la administración de la primer y/o segunda composición es oral . En algunas modalidades, la administración de la primer y/o segunda composición es intravenosa (por ejemplo, para dolor post-operativo) . En algunas modalidades, la administración de las composiciones, primera y/o segunda, es transdérmica (por ejemplo, para dolor crónico) . En algunas modalidades, la cantidad de activador de la proteína de transporte de BBB es también suficiente para incrementar de manera medible el efecto analgésico del agente analgésico, en comparación con la administración del agente analgésico solo, por ejemplo, por aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, o más de aproximadamente 100% En algunas modalidades, a un humano que sufre de dolor se co-administra una composición conteniendo una cantidad efectiva de un agente analgésico que es oxicodona, gabapentina, hidrocodona, metadona, o tramadol y una segunda composición conteniendo una cantidad de quercetina, galangina, o caempferol, suficiente para reducir o eliminar un efecto del agente analgésico en el CNS. En algunas modalidades, la primer y segunda composición es la misma composición. En algunas modalidades, la primer y/o segunda composición adicional contiene un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la administración de la primer y/o segunda composición es oral.
- En algunas modalidades, la administración de la primer y/o segunda composición es intravenosa (por ejemplo, para dolor post-operativo) . En algunas modalidades, la administración de las composiciones, primera y/o segunda, es transdérmica (por ejemplo, para dolor crónico) . En algunas modalidades, la cantidad de activador de la proteína de transporte de BBB es también suficiente para incrementar de manera medible el efecto analgésico del agente analgésico, en comparación con la administración del agente analgésico solo, por ejemplo, por aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, o más de aproximadamente 100%. De esta manera, por ejemplo, en algunas modalidades, la invención proporciona métodos de tratamiento para un humano que sufre de dolor al administrar a un humano que sufre de dolor una primer composición conteniendo una cantidad efectiva de oxicodona y segunda composición conteniendo una cantidad de quercetina suficiente para reducir o eliminar un efecto de la oxicodona en el CNS, en donde las composiciones, primer y segunda, son las mismas o diferentes. En algunas modalidades, la cantidad de quercetina es también suficiente para incrementar de manera medible el efecto analgésico de la oxicodona, por ejemplo, por aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, o más de aproximadamente 100%, en comparación con la administración de la oxicodona sola. En algunas - modalidades, la invención proporciona métodos de tratamiento para un humano que sufre de dolor al administrar a un humano que sufre de dolor una primer composición conteniendo una cantidad efectiva de hidrocodona y segunda composición conteniendo una cantidad de quercetina suficiente para reducir o eliminar un efecto de la hidrocodona en el CNS, en donde las composiciones, primera y segunda, son las mismas o diferentes. En algunas modalidades, la cantidad de quercetina es también suficiente para incrementar de manera medible el efecto analgésico de la hidrocodona, por ejemplo, por aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, o más de aproximadamente 100%, en comparación con la administración de la hidrocodona sola. En algunas modalidades, la invención proporciona métodos de tratamiento para un humano que sufre de dolor al administrar a un humano que sufre de dolor una primer composición conteniendo una cantidad efectiva de metadona y segunda composición conteniendo una cantidad de quercetina suficiente para reducir o eliminar un efecto de la metadona en el CNS, en donde las composiciones, primer y segunda, son las mismas o diferentes. En algunas modalidades, la cantidad de quercetina es también suficiente para incrementar de manera medible el efecto analgésico de la metadona, por ejemplo, por aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, o más de aproximadamente 100%, en comparación con la administración de la metadona sola. En algunas modalidades, la invención proporciona métodos de tratamiento para un humano que sufre de dolor al administrar a un humano que sufre de dolor una primer composición conteniendo una cantidad efectiva de tramadol y segunda composición conteniendo una cantidad de quercetina suficiente para reducir o eliminar un efecto del tramadol en el CNS, en donde las composiciones, primer y segunda, son las mismas o diferentes. En algunas modalidades, la cantidad de quercetina es también suficiente para incrementar de manera medible el efecto analgésico del tramadol, por ejemplo, por aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, o más de aproximadamente 100%, en comparación con la administración del tramadol solo. En algunas modalidades, la invención proporciona métodos de tratamiento para un humano que sufre de dolor al administrar a un humano que sufre de dolor una primer composición conteniendo una cantidad efectiva de gabapentina y segunda composición conteniendo una cantidad de quercetina suficiente para reducir o eliminar un efecto de la gabapentina en el CNS, en donde las composiciones, primera y segunda, son las mismas o diferentes. En algunas modalidades, la cantidad de quercetina es también suficiente para incrementar de manera medible el efecto analgésico de la gabapentina, por ejemplo, por aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, o más de aproximadamente 100%, en comparación con la administración de la gabapentina sola. En algunas modalidades, la invención proporciona métodos de tratamiento para un humano que sufre de dolor al administrar a un humano que sufre de dolor una primer composición conteniendo una cantidad efectiva de lorazepan y segunda composición conteniendo una cantidad de quercetina suficiente para reducir o eliminar un efecto del lorazepan en el CNS, en donde las composiciones, primera y segunda, son las mismas o diferentes. En algunas modalidades, la cantidad de quercetina es también suficiente para incrementar de manera medible el efecto analgésico del lorazepan, por ejemplo, por aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, o más de aproximadamente 100%, en comparación con la administración del lorazepan solo. En algunas modalidades, la invención proporciona métodos de tratamiento para un humano que sufre de dolor al administrar a un humano que sufre de dolor una primer composición conteniendo una cantidad efectiva de clorhidrato de ciclobenzaprina y segunda composición conteniendo una cantidad de quercetina suficiente para reducir o eliminar un efecto del clorhidrato de ciclobenzaprina en el CNS, en donde las composiciones, primera y segunda, son las mismas o diferentes. En algunas modalidades, la cantidad de quercetina es también suficiente para incrementar de manera medible el efecto analgésico del - - clorhidrato de ciclobenzaprina, por ejemplo, por aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, o más de aproximadamente 100%, en comparación con la administración del clorhidrato de ciclobenzaprina solo. En algunas modalidades, la invención proporciona métodos de tratamiento para un humano que sufre de dolor al administrar a un humano que sufre de dolor una primer composición conteniendo una cantidad efectiva de carisoprodol y segunda composición conteniendo una cantidad de quercetina suficiente para reducir o eliminar un efecto en el CNS del carisoprodol, en donde las composiciones, primera y segunda, son las mismas o diferentes. En algunas modalidades, la cantidad de quercetina es también suficiente para incrementar de manera medible el efecto analgésico del carisoprodol, por ejemplo, por aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, o más de aproximadamente 100%, en comparación con la administración del carisoprodol solo. En algunas de estas modalidades, la administración de una o ambas composiciones (si es diferente) es oral. Para algunas de estas modalidades, la administración de una o ambas composiciones (si es diferente) es transdérmica. Para algunas de estas modalidades, la administración de una o ambas composiciones (si es diferente) es por inyección (por ejemplo, intravenosa) . En algunas modalidades ejemplificativas, la invención proporciona métodos de tratamiento para un humano que sufre de dolor al administrar oralmente a un humano que sufre de dolor una composición conteniendo una cantidad efectiva de oxicodona mezclada con una cantidad de quercetina suficiente para reducir o eliminar un efecto en el CNS de la oxicodona, opcionalmente también conteniendo un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la cantidad de quercetina es también suficiente para incrementar de manera medible el efecto analgésico de la oxicodona, por ejemplo, por aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, o más de aproximadamente 100%, en comparación con la administración de la oxicodona sola. En algunas modalidades ejemplificativas, la invención proporciona métodos de tratamiento para un humano que sufre de dolor por administrar oralmente a un humano que sufre de dolor una composición conteniendo una cantidad efectiva de hidrocodona mezclada con una cantidad de quercetina suficiente para reducir o eliminar un efecto en el CNS de la hidrocodona, opcionalmente también conteniendo un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la cantidad de quercetina es también suficiente para incrementar de manera medible el efecto analgésico de la hidrocodona, por ejemplo, por aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, o más de aproximadamente 100%, en comparación con la administración de la hidrocodona sola. En algunas modalidades ejemplificativas, la invención proporciona métodos de tratamiento para un humano que sufre de dolor al administrar oralmente a un humano que sufre de dolor una composición conteniendo una cantidad efectiva de tramadol mezclada con una cantidad de quercetina suficiente para reducir o eliminar un efecto en el CNS del tramadol, opcionalmente también conteniendo un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la cantidad de quercetina es también suficiente para incrementar de manera medible el efecto analgésico del tramadol, por ejemplo, por aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, o más de aproximadamente 100%, en comparación con la administración del tramadol solo. En algunas modalidades ejemplificativas, la invención proporciona métodos de tratamiento para un humano que sufre de dolor al administrar oralmente a un humano que sufre de dolor una composición conteniendo una cantidad efectiva de metadona mezclada con una cantidad de quercetina suficiente para reducir o eliminar un efecto en el CNS de la metadona, opcionalmente también conteniendo un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la cantidad de quercetina es también suficiente para incrementar de manera medible el efecto analgésico de la metadona, por ejemplo, por aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, o más de aproximadamente 100%, en - - comparación con la administración de la metadona sola. En algunas modalidades ejemplificativas, la invención proporciona métodos de tratamiento para un humano que sufre de dolor al administrar oralmente a un humano que sufre de dolor una composición conteniendo una cantidad efectiva de gabapentina mezclada con una cantidad de quercetina suficiente para reducir o eliminar un efecto en el CNS de la gabapentina, opcionalmente también conteniendo un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la cantidad de quercetina es también suficiente para incrementar de manera medible el efecto analgésico de la gabapentina, por ejemplo, por aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, o más de aproximadamente 100%, en comparación con la administración de la gabapentina sola. En algunas modalidades ejemplificativas, la invención proporciona métodos de tratamiento para un humano que sufre de dolor al administrar oralmente a un humano que sufre de dolor una composición conteniendo una cantidad efectiva de lorazepan mezclada con una cantidad de quercetina suficiente para reducir o eliminar un efecto en el CNS del lorazepan, opcionalmente también conteniendo un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la cantidad de quercetina es también suficiente para incrementar de manera medible el efecto analgésico del lorazepan, por ejemplo, por aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, o más de aproximadamente 100%, en comparación con la administración del lorazepan solo. En algunas modalidades ejemplificativas, la invención proporciona métodos de tratamiento para un humano que sufre de dolor al administrar oralmente a un humano que sufre de dolor una composición conteniendo una cantidad efectiva de clorhidrato de ciclobenzaprina mezclada con una cantidad de quercetina suficiente para reducir o eliminar un efecto en el CNS del clorhidrato de ciclobenzaprina, opcionalmente también conteniendo un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la cantidad de quercetina es también suficiente para incrementar de manera medible el efecto analgésico del clorhidrato de ciclobenzaprina, por ejemplo, por aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, o más de aproximadamente 100%, en comparación con la administración del clorhidrato de ciclobenzaprina solo. En algunas modalidades ejemplificativas, la invención proporciona métodos de tratamiento para un humano que sufre de dolor al administrar oralmente a un humano que sufre de dolor una composición conteniendo una cantidad efectiva de carisoprodol mezclada con una cantidad de quercetina suficiente para reducir o eliminar un efecto en el CNS del carisoprodol, opcionalmente también conteniendo un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la cantidad de quercetina es también suficiente para incrementar de manera medible el efecto analgésico del carisoprodol, por ejemplo, por aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, o más de aproximadamente 100%, en comparación con la administración del carisoprodol solo. Métodos para tratar el dolor con reducción o eliminación de la tolerancia y/o dependencia Un problema principal que enfrentan los que padecen de dolor crónico es que muchos de los agentes analgésicos más efectivos, por ejemplo, los opioides, también causan tolerancia y/o dependencia, necesitando incrementar las dosis por el mismo agente analgésico así como también con frecuencia causando el retiro de los síntomas en el cese o reducción de la dosis del agente analgésico. Los métodos de la invención son útiles para reducir o eliminar tolerancia y/o dependencia a un agente analgésico. Los métodos pueden utilizarse en el inicio del uso del agente analgésico, o pueden utilizarse después de que la tolerancia y/o dependencia han ocurrido, para reducir o eliminar tolerancia y/o dependencia. De esta manera, en algunas modalidades, los métodos de la invención permiten una reducción en dosis del agente analgésico en una persona quien ha tomado de manera crónica el agente, con nada o menor reducción en efecto analgésico, y/o con nada o menor retiro de síntomas. En otras modalidades, los métodos de la invención permiten la administración crónica de un agente analgésico a un individuo con poco o nada de desarrollo de la - tolerancia o dependencia, de esta manera con poca o nada de escala de dosis . De esta manera, en algunas modalidades, la invención proporciona un método para controlar dolor crónico en un animal al co-administrar a un animal que sufre de dolor crónico: (i) una cantidad efectiva de un agente analgésico; y (ii) una cantidad de un modulador de la proteína de transporte de BBB, por ejemplo, activador, suficiente para prevenir o retardar el desarrollo de la tolerancia y/o dependencia al agente analgésico en el animal. En algunas modalidades, el agente analgésico se administra por un periodo de tiempo antes de la co-administración del modulador de la proteína de transporte de BBB, por ejemplo, activador, de manera que el desarrollo de la tolerancia y/o dependencia pudo haber ocurrido. En algunas modalidades, el animal es un mamífero. En algunas modalidades, el mamífero es un humano. En algunas modalidades, la cantidad del modulador de la proteína de transporte de BBB es suficiente para reducir la cantidad de analgésico necesario para alivio del dolor, en comparación con la cantidad necesaria sin el modulador de la proteína de transporte de BBB. En algunas modalidades, el agente analgésico es un agente analgésico opioide. En algunas modalidades el modulador de transporte de BBB es un polifenol, por ejemplo, un flavonoide. En algunas modalidades, el agente analgésico y el modulador de la proteína de transporte de BBB se co-administran en una sola composición, por ejemplo, una composición en que se mezclan. En algunas modalidades, el agente analgésico se selecciona del grupo que consiste de alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, fentanilo, hidrornorfona, acetato de levometadilo, levorfanol, meperidina, metadona, sulfato de morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propoxifeno, remifentanilo, sufentanilo, tramadol; o combinaciones de analgésico tales como codeína/acetaminofen, codeína/aspirina, hidrocodona/acetaminofen, hidrocodona/ibuprofen, oxicodona/acetaminofen, oxicodona/aspirina, propoxifene/aspirina. En algunas modalidades, el agente analgésico se selecciona del grupo que consiste de oxicodona hidrocodona, fentanilo, hidromorfona, levorfenol, morfina, metadona, y tramadol. En algunas modalidades, el agente analgésico se selecciona del grupo que consiste de hidrocodona, tramadol, oxicodona, y metadona. En algunas modalidades, el agente analgésico es hidrocodona. En algunas modalidades, el agente analgésico es tramadol. En algunas modalidades, el agente analgésico es oxicodona. En algunas modalidades, el agente analgésico es metadona. En algunas modalidades el modulador de la proteína de transporte de BBB es un polifenol, tal como un flavonoide. En algunas modalidades, el flavonoide es quercetina, isoquercetina, flavon, crisina, apigenina, roifolina, diosmina, galangina, fisetina, morina, rutina, caempferol, miricetina, taxifolina, naringenina, naringina, hesperetina, hesperidina, chalcona, floretina, florizdina, genisteina, biochanina A, catequina, o epicatequina. En algunas modalidades, el flavonoide es quercetina. D. Métodos de Enjuague La invención proporciona además métodos para revertir uno o más efectos de una substancia en el CNS al administrar un activador de la proteína de transporte de BBB a un animal que ha recibido una cantidad de la substancia suficiente para producir uno o más efectos en el CNS . Los métodos son especialmente útiles en una situación donde se desea revertir rápidamente uno o más efectos de una substancia en el CNS, por ejemplo, en una situación de sobredosis o para mejorar la recuperación de anestesia general . Cualquier proteína de transporte de BBB adecuada descrita en la presente puede utilizarse. En algunas modalidades, la invención proporciona un método para revertir un efecto de un agente en el CNS en un humano al administrar al humano una cantidad de un modulador de la proteína de transporte de BBB suficiente para revertir parcial o completamente un efecto del agente en el sistema nervioso central, en donde el humano ha recibido una cantidad de dicho agent suficiente para producir un efecto en el sistema nervioso central. En algunas modalidades, el agente es un anestésico general. Ejemplos de anestésicos generales incluyen, pero no se limitan a, desflurano, dexmedetomidina, diazepan, droperidol, enflurano, etomidato, halotano, isoflurano, cetamina, lorazepan, metohexital, metoxiflurano, midazolan, propofol de Óxido nitroso, sevoflurano, y tiopental. En algunas modalidades, el humano ha recibido una sobredosis del agente produciendo el efecto en el CNS . En algunas modalidades, el individuo continúa experimentado efectos periféricos del agente. En algunas modalidades, el modulador de la proteína de transporte de BBB es un polifenol, tal como un flavonoide. En algunas modalidades, el flavonoide es quercetina, isoquercetina, flavon, crisina, apigenina, roifolina, diosmina, galangina, fisetina, morina, rutina, caempferol, miricetina, taxifolina, naringenina, naringina, hesperetina, hesperidina, chalcona, floretina, florizdina, genisteina, biochanina A, catequina, o epicatequina. En algunas modalidades, el flavonoide es quercetina. Típicamente, el flavonoide se administrará por inyección, por ejemplo, intravenosa o intraperitonealmente, en una dosis suficiente para revertir parcial o completamente un efecto de la substancia en el CNS . Tal una dosis en un humano puede ser, por ejemplo, aproximadamente 0.1-100 gm, o aproximadamente 0.5-50 gm, o aproximadamente 1-20 gm, o 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, o 20 gm. En general, la dosis puede ser 0.01-1.5 gm/kg. E. Métodos para Identificar un Modulador de la Proteína de Transporte Un aspecto adicional de la invención es un método para identificar un modulador de la proteína de transporte . Una droga se administra en un modelo animal apropiado en la presencia y ausencia de un compuesto prueba y la concentración de la droga en una muestra biológica se mide. El compuesto prueba se identifica como un modulador de la proteína de transporte si la concentración de la droga en la muestra biológica es inferior en la presencia del compuesto prueba. En algunas modalidades, la muestra biológica puede ser muestras intraventriculares, fluido amniótico, muestras coriónicas o muestras parenquimales de cerebro. Además, el modelo animal puede ser un roedor, tales como ratones o ratas, o un primate, caballo, perro, oveja, cabra, conejo, o pollo. En otras modalidades, el modelo animal posee una forma mutante de un transportador de placenta y/o sangre-cerebro . F. Administración Los métodos incluyen la administración de un agente que reduce o elimina un efecto en el CNS de una substancia. En algunas modalidades, un agente terapéutico que produce un efecto en el CNS se administra en combinación con un agente que reduce los efectos de un efecto del agente terapéutico en el CNS. En algunas modalidades, otros agentes también se administran, por ejemplo, otros agentes terapéuticos. Cuando dos o más agentes se co-administran, pueden co-administrarse en cualquier manera adecuada, por ejemplo, como composiciones separadas, en la misma composición, por las mismas o por diferentes vías de administración. En algunas modalidades, el agente que reduce o elimina un efecto en el CNS de una substancia se administra en una dosis única. Esto puede ser el caso, por ejemplo, en métodos de enjuague donde el agente se introduce en un animal para disminuir rápidamente el efecto de una substancia en el CNS ya presente en el cuerpo. Típicamente, tal administración será por inyección, por ejemplo, inyección intravenosa, para introducir el agente rápidamente. Sin embargo, otras vías pueden utilizarse como apropiadas. Una dosis única de un agente que reduce' o elimina un efecto de una substancia en el CNS también puede utilizarse cuando se administra con la substancia (por ejemplo, un agente terapéutico que produce un efecto en el CNS) para tratamiento de una condición aguda. En algunas modalidades, el agente que reduce o elimina un efecto en el CNS de una substancia y/o agente terapéutico se administra en múltiples dosis . La dosificación puede ser aproximadamente una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, cinco veces, seis veces, o más de seis veces por día. La dosificación puede ser aproximadamente una vez al mes, una vez cada dos semanas, una vez a la semana, o una vez cada otro día. En una modalidad la droga es un analgésico. En otra modalidad el compuesto analgésico y el activador de la proteína de transporte se administran juntos aproximadamente una vez por día a aproximadamente 6 veces por día. En otra modalidad la administración del compuesto analgésico y el activador de la proteína de transporte continúa por menos de aproximadamente 7 días. En todavía otra modalidad la administración continúa por más de aproximadamente 6, 10, 14, 28 días, dos meses, seis meses, o un año. En algunos casos, dosificación continúa se logra y mantiene por el tiempo que sea necesario, por ejemplo, administración intravenosa de analgésico en una situación post-operativa o para un paciente terminalmente enfermo, o dosificación transdérmica para dolor crónico. Administración de los agentes de la invención puede continuar por el tiempo que sea necesario . En algunas modalidades, un agente de la invención se administra por más de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, o 28 días. En algunas modalidades, un agente de la invención se administra por menos de 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2, o 1 día. En algunas modalidades, un agente de la invención se administra de manera crónica en una base en proceso, por ejemplo, para el tratamiento de dolor crónico.
Una cantidad efectiva de un modulador de la proteína de transporte y una cantidad efectiva de una droga pueden administrarse en ya sea dosis única o múltiple por cualquiera de los modos de administración aceptados de agentes teniendo utilidades similares, incluyendo vías, rectal, bucal, intranasal y transdérmica, por inyección intra- rterial, intravenosamente, intraperitonealmente, parenteralmente, intramuscularmente, subcutáneamente, oralmente, tópicamente, como un inhalante, o a través de un dispositivo revestido o impregnado tal como un miero-andamio, por ejemplo, o un polímero cilindrico insertado en la arteri . El modulador de la proteína de transporte de BBB y el agente terapéutico pueden administrarse en dosificaciones como se describe en la presente (ver, por ejemplo, las composiciones) . Los rangos de dosificación para agentes terapéuticos se conocen en la materia. Dosificación para el modulador de transporte de BBB puede encontrarse por experimentación de rutina. Para un flavonoide, por ejemplo, quercetina, rangos de dosis diaria típicos son, por ejemplo aproximadamente 1-5000 mg, o aproximadamente 1-3000 mg, o aproximadamente 1-2000 mg, o aproximadamente 1-1000 mg, o aproximadamente 1-500 mg, o aproximadamente 1-100 mg, o aproximadamente 10-5000 mg, o aproximadamente 10-3000 mg, o aproximadamente 10-2000 mg, o aproximadamente 10-1000 mg, o aproximadamente 10-500 mg, o aproximadamente 10-200 mg, o aproximadamente 10-100 mg, o aproximadamente 20-2000 mg o aproximadamente 20-1500 mg o aproximadamente 20-1000 mg o aproximadamente 20-500 mg, o aproximadamente 20-100 mg, o aproximadamente 50-5000 mg, o aproximadamente 50-4000 mg, o aproximadamente 50-3000 mg, o aproximadamente 50-2000 mg, o aproximadamente 50-1000 mg, o aproximadamente 50-500 mg, o aproximadamente 50-100 mg, aproximadamente 100-5000 mg, o aproximadamente 100-4000 mg, o aproximadamente 100-3000 mg, o aproximadamente 100-2000 mg, o aproximadamente 100-1000 mg, o aproximadamente 100-500 mg. En algunas modalidades, la dosis diaria de quercetina es aproximadamente 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, o 1000 mg. En algunas modalidades, la dosis diaria de quercetina es 100 mg. En algunas modalidades, la dosis diaria de quercetina es 500 mg. En algunas modalidades, la dosis diaria de quercetina es 1000 mg. El rango de dosis diaria puede depender de la forma de flavonoide, por ejemplo, las porciones de carbohidrato unidas al flavonoide, y/o factores con los cuales el flavonoide se administra, como se describe en la presente. La vida media en suero para, por ejemplo, quercetina, es aproximadamente 19-25 horas, de manera que la exactitud de la dosis única no es crucial . Cuando un modulador de transporte de BBB, por ejemplo, un flavonoide tal como quercetina, se administra en una composición que comprende uno o más agentes terapéuticos, y el agente terapéutico tiene una vida media más corta que el modulador de transporte de BBB (por ejemplo, tramadol, hidrocodona, y lo similar tienen vidas medias más cortas que quercetina) , formas de dosis unitaria del agente terapéutico y el modulador de transporte de BBB puede ajustarse de acuerdo con lo anterior. De esta manera, por ejemplo, si quercetina se da en una composición también conteniendo, por ejemplo, tramadol, una forma de dosis unitaria típica es, por ejemplo, 50 mg tramadol/100 mg quercetina, o 50 mg tramadol/500 mg quercetina. Ver por ejemplo, las composiciones . La Tabla, de abajo, proporciona esquemas de dosificación ejemplificativas para agentes analgésicos seleccionados y quercetina. Estas dosificaciones se proporcionan a manera de ejemplo solamente y do no limitan la invención. *2000 mg de quercetina diariamente, dada en dos dosis divididas, por ejemplo, con dos dosis del analgésico. Algunas dosis de analgésico se dan sin quercetina. EJEMPLOS Ejemplo 1: Estudio en humano de los efectos de Quercetina (Q) y Analgésicos Una prueba empírica en los efectos de quercetina oral (Q) en sedación, concentración, y dolor se conduce. Los criterios de inclusión incluyeron dolor en proceso de al menos 4/10 en la escala Likert, tolerancia deficiente de régimen de analgésico actual (quejas de sedación, vértigo, inhabilidad para enfocar) , y buena voluntad para completar los diarios. Aproximadamente 16 sujetos adultos con dolor crónico se seleccionan y 9 sujetos se admiten para la prueba. Sus desordenes de dolor incluyeron neuropatía periférica (2) , dolor facial (2) , radiculopatia cervical (2) , enfermedad de espina lumbar (3) . Sus medicaciones pre-existentes incluyeron opioides de corta duración (Vicodin TID, Tramadol 50 mg Q4-6) , dosis alta, opioides de larga duración (OxiContin 240mg, Metadona 400mg) , Gabapentina (900mg y 2700mg) , Ativan, Flexerilo, y Soma 350mg. Siete de los sujetos se utilizan al menos dos medicaciones analgésicas. Dos sujetos se utilizan sin medicaciones actuales debido a las historias técnicas de sedación y vértigo durante pruebas de opioide. Q (Sigma) 500mg per cápsula de gel se compone y suministra a todos los sujetos por envío durante la noche. Sujetos se instruyen para completar los diarios por 7 días y continúan sus medicaciones base y actividades regulares . En aproximadamente el 7to día, se les pide comenzar dosificación diaria dos veces de 2 Q (lOOOmg) cápsulas (dosis diaria total de Q, 2000mg) . Los diarios se completan por 7 días. Los diarios individuales incluyeron clasificación de interferencia de sueño, enfoque, dolor actual, y peor dolor durante las 24 horas anteriores. Los sujetos se instruyen que medicaciones concomitantes de dolor no deben alterarse sin hablar con el investigador. Los sujetos se advierten de que se contactarían por teléfono cada día o cada otro día para valorar el progreso en la prueba y cualquier efecto secundario asociado con la adición de Q. Al final de la prueba, los pacientes se entrevistan. Se les pide clasificar su satisfacción con la medicación del estudio (-2 - +2) y su habilidad para modular los efectos en el CNS de sus medicaciones del dolor. Después de tomar Q, una mejora total en sueño, dolor y concentración se observa en todos los pacientes . Una mejora total en sueño se representa en la Fig. 5 donde el eje y representa 1 como sueño perfecto y 10 como peor. Una mejora total en la concentración (por ejemplo memoria a corto plazo, enfoque, despertar etc.) se observa en todos los pacientes, como se muestra en la Fig. 6. En la gráfica, el eje y representa 1 como concentración perfecta y 10 como peor. Una mejora total en el peor dolor en las últimas 24 hrs se observa en todos los pacientes, como se muestra en la Fig. 7. En la gráfica, el eje y representa NPRS (escala de clasificación de dolor numérica) como 1 para nada de dolor y 10 como peor. Una mejora total en el dolor se observa en el momento que los pacientes se llaman ("dolor actual"), como se muestra en la Fig. 8. Figs. 9-10 representan mejora en las condiciones de tres pacientes a quienes se les dieron opioides al inicio. Fig. 9 representa mejora total en el peor dolor en las últimas 24 hrs y Fig. 10 representa mejora total en el dolor al momento que se llama a los pacientes. Figs. 11 y 12 representan un % cambio en el peor dolor en las últimas 24 hrs y % cambio en el dolor al momento -de la llamada, respectivemente, para los tres pacientes. Dos pacientes, ambos con las historias de la tolerancia deficiente de medicaciones sistémicas se estudian, como se muestra en la Fig. 13 y 14. A ambos pacientes, quienes no estuvieron en meds base, se les da Quercetina solamente lo que disminuye el dolor en la escala de 1-10. Administración de Vicodin junto con Q baja más el dolor. Un paciente está de acuerdo en tomar Vicodin solo y se reporta incremento en el dolor en comparación con Q o Q con Vicodin. Fig. 13 representa el peor dolor en las últimas 24 hrs y Fig. 14 representa el dolor al momento de la llamada. Valoración global de todos los pacientes a quienes se les dieron opiato o MSD (droga estabilizadora de membrana) y modulador (A) mostró mejora total en su condición, como se muestra en la Fig. 15. En la escala de -2 a 2, ninguno reportó -2 y tres reportaron 2. En un promedio hubo una mejora en el dolor en todos los pacientes. La activación de CNS se observa en todos los 4 usuarios de opioide y el retiro central se observa en 3. Una mejora en sueño, concentración y dolor se observa en todos los pacientes . Fig. 16 muestra mejora promedio en todos los parámetros medidos durante el curso del estudio, para todos los pacientes tomando medicaciones analgésicas y Q. Después de 7 días de co-administración de Q y analgésicos, clasificaciones promedio para dolor ahora se disminuyen por más del 70%, clasificaciones promedio para concentración mejoraron por arriba del 60%, y clasificaciones promedio para sueño y peor dolor mejoraron por más del 25%. Este ejemplo ilustra esa administración de un flavonoide (quercetina) en combinación con uno o más analgésicos, en individuos experimentando dolor crónico, resultó en mejora en todos los parámetros medidos (peor dolor, dolor actual, concentración, sueño) de 25->70%.
Ejemplo 2: Efecto inverso de modulador, Quercetina (Q) , en efectos sedantes en roedores Una prueba de despertar anestésico se utiliza para valorar el efecto inverso del modulador, Q, en los efectos sedantes de barbituratos, opioides, y benzodiazepinas . Este es una prueba animal controlada, aleatoria, de punto ciego. Aproximadamente 48 roedores se utilizan a través del estudio. Los animales se vuelven a utilizar. Sin embargo, un enjuague de 24 horas se requiere entre exposiciones . Doce roedores se utilizan en cada porción de esta prueba. Barbiturato intravenoso (por ejemplo diprivan, pentobarbital, o fenobarbital) induce anestesia y concentra a respiraciones espontáneas pero lentas y carece de respuesta a estimulación dolorosa. Se suministra oxígeno complementario. Un máximo de 3 dosis de Q intraperitoneal se prueban (baja, media, alta) junto con placebo. Una vez administrados los roedores se monitorean con la ayuda de cronómetro para el momento de despertar y regresar a velocidad respiratoria normal. Una vez despiertos, los roedores se prueban por tiempo para retiro del estímulo doloroso y desempeño en rotavarilla. Este estudio se repite como una prueba de agente único con opíoides (remifentañilo, fentanilo, morfina, etc) y benzodiazepinas (diazepan, midazolan, lorazepan) . Este estudio también se repite como una prueba de múltiples agentes utilizando un opioide, una benzodiazepina, y un barbiturato. Ejemplo 3: Identificación de Moduladores de la Proteína de Transporte de Eflujo in vitro Estamos interesados en la identificación de moléculas (incluyendo pero no limitándose a excipientes enlistados en Pharmaceutical Additives Handbook, Handbook of Pharmaceutical Excipients, o Food and Drug Administration (FDA) Inactive Ingredient Guide) que modularían la actividad del transportador, por ejemplo, al producir un incremento significativo en bombeo de transporte de eflujo de substrato. Un proceso de exploración que integra un ensayo de mejora de P-gP con una interfase de software para análisis de datos se utilizará. Substrato de P-gP puede incluir paclitaxel (un agente anti tumor) u otras moléculas que producirá citotoxicidad como un punto final en este estudio. Ver Wang SW, Monagle J, McNulty C, Putnam D, Chen H. "Determination of P-glicoprotein inhibition by excipients and their combinations using an integrated high-throughput process." J Pharm Sci. 2004 Nov; 93 (11) :2755-67. Cultivo Celular y Ensayo de Citotoxicidad Este ensayo se realiza en células NIH/3T3 (fibroblasto de ratón) y células NIH-MDR-G185 (derivadas de células 3T3 y transfectadas con el gen MDR1 de humano para sobreexpresar P-gP de humano) . Las células se nutren en medio de Eagle modificado de Dulbecco complementado con aminoácidos necesarios y substrato de energía como sea necesario para asegurar el crecimiento y se mantendrán en un incubador humectado a 37°C con 5% dióxido de carbono. El tiempo de crecimiento total será de 72 horas o más . La muerte celular debido a la modulación de la actividad de P-gP y paclitaxil citosólico incrementado u otro agente citotóxico, se determina por un ensayo MTT [3,(4,5-dimetiltiazol-2-il) 2, 5-difeniltetrazolo bromuro], un método ampliamente utilizado para valorar la citotoxicidad y viabilidad celular en cultivo de tejido. Valores (IC50) (50% de concentración inhibidora) se determinan al ajustar los datos con una curva sigmoidal, estos valores se normalizan en relación al valor no excipiente . Estas proporciones relativas clasifican la cantidad de mejora de P-gP (falta de citotoxicidad) debido a cada modulador. Entre 5-10 moduladores potenciales con la mayor actividad de viabilidad se eligen para experimentos combinatorios en base a los resultados de estudios del modulador único. Los estudios de respuesta a dosis se realizan primero para cada uno de estos moduladores para determinar el rango de concentración para ser utilizado para los estudios de combinación binaria. Los experimentos de otra manera se realizarán de acuerdo al procedimiento de ^modulador único' utilizando células NIH/3T3. Para cada modulador, hasta cuatro concentraciones se prueban, iniciando con la concentración utilizada en la selección de ^modulador único' . Valores IC50 se determinan para cada una de las concentraciones de modulador y normalizan para promediar los valores de salina. Las curvas de respuesta de dosis se generan como IC50 normalizada contra concentración de modulador. En base a estas curvas de respuesta de dosis, las concentraciones moduladores intermedias correspondientes a valores ICS0 normalizadas se eligen para los estudios de combinación binarios. Pruebas de Eflujo de Substrato P-gP - Estudios Farmacocinéticos In Vivo Ratones mdrla/lb+/+ FVB y ratones mdrla/lb'^ FVB noqueados deficientes en P-gP tipo salvaje macho (20-30 g) se obtienen. Soluciones de dosis de substrato de eflujo P-gP se preparan frescas utilizando 0.9% salina como un vehículo. Una cantidad apropiada de substrato se administra intravenosamente a través de la vena de la cola. La cantidad de dosificación se selecciona para proporcionar suficiente sensibilidad analítica mientras no resulta en sedación. La cantidad apropiada de substrato variará dependiendo del compuesto, peso, etc., del sujeto a tratarse. En puntos de tiempo programados, los ratones se anestesian con C02 y muestras de sangre se obtienen por punción cardiaca. La sangre se centrifuga para producir plasma. Los cerebros se recolectan y la raíz de cerebelo/cerebro se remueve y descarta. El tejido cerebral restante se congela en nitrógeno líquido. Las proporciones de concentración de cerebro a plasma y cerebro a plasma libre individuales y los promedios de grupo y desviaciones estándar se calculan utilizando Microsoft Excel 2003 (Redmond, WA) . A través del experimento, un observador no observará los cambios de conducta en los animales durante la porción de dosificación del estudio. Los parámetros farmacocinéticas se calculan utilizando software WinNonlin Enterprise. Ver Polii JW, Baughman TM, Humphreys JE, Jordán KH, Mote AL, Salisbury JA, Tippin TK, Serabjit-Singh CJ. "P-glycoprotein influences the brain concentrations of cetirizine (Zyrtec) , a second-generation non-sedating antihistamine . " J Pharm Sci. 2003 Oct; 92 (10) :2082-9, todas de las cuales se incorporan en la presente para referencia. Todos los métodos descritos y reivindicados en la presente pueden hacerse y ejecutarse sin experimentación indebida en vista de la presente descripción. Será aparente para aquellos expertos en la materia que variaciones pueden aplicarse sin apartarse del concepto, espíritu y alcance de la invención. Más específicamente, será aparente que ciertos agentes que se relacionan tanto química como fisiológicamente pueden substituirse por los agentes descritos en la presente mientras los mismos resultados o similares se lograrían.
- Todos los substitutos similares y modificaciones aparentes para aquellos expertos en la materia parecen estar dentro del espíritu, alcance y concepto de la invención como se define por las reivindicaciones anexas .

Claims (119)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una composición que comprende un agente terapéutico y un modulador de la proteína de transporte de la barrera sangre-cerebro (BBB) , en donde el agente terapéutico se encuentra presente en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéutico y el modulador de la proteína de transporte de BBB se encuentra presente en una cantidad suficiente para disminuir un efecto del agente terapéutico en el sistema nervioso central (CNS) por un promedio de al menos aproximadamente 10%, en comparación con el efecto en el CNS sin el modulador de la proteína de transporte de BBB, cuando la composición se administra a un animal .
  2. 2. La composición de la reivindicación 1 en donde la proteína de transporte de BBB es una proteína de transporte ABC.
  3. 3. La composición de la reivindicación 1 en donde el modulador de la proteína de transporte de BBB es un activador de la proteína de transporte de BBB.
  4. 4. La composición de la reivindicación 1 en donde el modulador de la proteína de transporte de BBB es un modulador de P-gP.
  5. 5. La composición de la reivindicación 1 en donde el modulador de la proteína de transporte de BBB comprende un polifenol .
  6. 6. La composición de la reivindicación 5 en donde el polifenol es un flavonoide.
  7. 7. La composición de la reivindicación 5 en donde el polifenol se selecciona del grupo que consiste de quercetina, isoquercetina, flavon, crisina, apigenina, roifolina, diosmina, galangina, fisetina, morina, rutina, caempferol, miricetina, taxifolina, naringenina, naringina, hesperetina, hesperidina, chalcona, floretina, florizdina, genisteina, biochanina A, catequina, y epicatequina.
  8. 8. La composición de la reivindicación 7 en donde el flavonoide es quercetina.
  9. 9. La composición de la reivindicación 1 en donde el efecto en el CNS se selecciona del grupo que consiste de somnolencia, concentración deteriorada, disfunción sexual, perturbaciones del sueño, habituación, dependencia, alteración de humor, depresión respiratoria, náusea, vómito, vértigo, deterioro de la memoria, disfunción neuronal, muerte neuronal, perturbación visual, capacidad mental deteriorada, tolerancia, adicción, alucinaciones, letargía, sacudida mioclónica, endocrinopatias, y combinaciones de los mismos.
  10. 10. La composición de la reivindicación 1 en donde el agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste de antihipertensivos, vasodilatadores, barbituratos, estabilizadores de membrana, estabilizadores cardiacos, glucocorticoides, y antiinfecciosos.
  11. 11. La composición de la reivindicación 10 en donde el agente terapéutico es un agente antihipertensivo.
  12. 12. La composición de la reivindicación 1 en donde un efecto terapéutico del agente terapéutico se incrementa un promedio de al menos aproximadamente 10% en comparación con el efecto terapéutico sin el modulador de la proteína de transporte de BBB, cuando la composición se administra a un animal .
  13. 13. Una composición farmacéutica que comprende la composición de la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  14. 14. La composición de la reivindicación 1 en donde la proporción molar del agente terapéutico y el modulador de la proteína de transporte de BBB es aproximadamente 0.001:1 a aproximadamente 10:1.
  15. 15. La composición de la reivindicación 1 en donde el agente terapéutico se encuentra presente en una cantidad de aproximadamente 1 a 1000 mg y el modulador de la proteína de transporte de BBB se encuentra presente en una cantidad de aproximadamente 10 a 1000 mg.
  16. 16. Un equipo que comprende la composición de la reivindicación 1 e instrucciones para uso de la composición.
  17. 17. La composición de la reivindicación 1 en donde el agente terapéutico y el activador de la proteína de transporte de BBB se encuentran presentes en un contenedor único.
  18. 18. La composición de la reivindicación 1 en donde el agente terapéutico y el activador de la proteína de transporte de BBB se mezclan en la composición.
  19. 19. Un método para tratar una condición que comprende administrar a un animal que sufre de la condición una cantidad efectiva de un agente terapéutico y una cantidad de un activador de la proteína de transporte de BBB suficiente para reducir o eliminar un efecto del agente terapéutico en el CNS .
  20. 20. El método de la reivindicación 19 en donde el activador reduce o elimina una pluralidad de efectos del agente terapéutico en el CNS .
  21. 21. El método de la reivindicación 19 en donde el agente terapéutico y el activador de la proteína de transporte de BBB se co-administran.
  22. 22. El método de la reivindicación 21 en donde el agente terapéutico y el activador de la proteína de transporte de BBB se administran en una sola composición.
  23. 23. El método de la reivindicación 22 en donde el agente terapéutico y el activador de la proteína de transporte de BBB se mezclan en la composición.
  24. 24. El método de la reivindicación 22 en donde el agente terapéutico se encuentra presente en la composición en una cantidad suficiente para producir un efecto terapéutico, y en donde el activador de la proteína de transporte de BBB se encuentra presente en la composición en una cantidad suficiente para reducir un efecto del agente terapéutico en el sistema nervioso central .
  25. 25. El método de la reivindicación 22 en donde el agente terapéutico se encuentra presente en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéutico y el activador de la proteína de transporte de BBB se encuentra presente en una cantidad suficiente para disminuir un efecto del agente terapéutico en el CNS por un promedio de al menos aproximadamente 5%, en comparación con el efecto sin el activador de la proteína de transporte de BBB.
  26. 26. El método de la reivindicación 19 o 22 en donde la administración es administración oral .
  27. 27. El método de las reivindicaciones 19 o 22 en donde la administración es administración transdérmica.
  28. 28. El método de la reivindicación 19 en donde el animal es un mamífero.
  29. 29. El método de la reivindicación 19 en donde el animal es un humano.
  30. 30. El método de la reivindicación 19 en donde el modulador de la proteína de transporte de BBB es un activador de P-gP.
  31. 31. El método de la reivindicación 19 en donde el modulador de la proteína de transporte de BBB comprende un polifenol.
  32. 32. El método de la reivindicación 28 en donde el polifenol es un flavonoide.
  33. 33. El método de la reivindicación 28 en donde el polifenol se selecciona del grupo que consiste de quercetina, isoquercetina, flavon, crisina, apigenina, roifolina, diosmina, galangina, fisetina, morina, rutina, caempferol, miricetina, taxifolina, naringenina, naringina, hesperetina, hesperidina, chalcona, floretina, florizdina, genisteina, biochanina A, catequina, y epicatequina.
  34. 34. El método de la reivindicación 32 en donde el flavonoide es quercetina.
  35. 35. El método de la reivindicación 19 en donde el agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste de antihipertensivos, vasodilatadores, barbituratos, estabilizadores de membrana, estabilizadores cardiacos, glucocorticoides, y antiinfecciosos.
  36. 36. El método de la reivindicación 19 en donde el individuo sufre de una condición seleccionada del grupo que consiste de enfermedades del corazón, circulación, metabolismo de lipoproteína, hemostasis y trombosis, sistema respiratorio, riñon, tracto gastrointestinal, sistema endocrino, sistema reproductivo, y sistema hemopoyético .
  37. 37. El método de la reivindicación 19 en donde el agente terapéutico se administra aproximadamente 1-6 veces por día y el activador de la proteína de transporte de BBB se administra aproximadamente 1-6 veces por día.
  38. 38. El método de la reivindicación 37 en donde la administración de ya sea el agente terapéutico o el activador de la proteína de transporte de BBB continúa por menos de aproximadamente 7 días .
  39. 39. El método de la reivindicación 37 en donde la administración continúa por más de aproximadamente 6 días.
  40. 40. El método de la reivindicación 19 en donde la proporción molar de la cantidad de agente terapéutico administrado y la cantidad de modulador de la proteína de transporte de BBB administrada es aproximadamente 0.001:1 a aproximadamente 10:1.
  41. 41. Un método para revertir un efecto de un agente en el sistema nervioso central en un humano que comprende administrar al humano una cantidad de un modulador de la proteína de transporte de BBB suficiente para revertir parcial o completamente un efecto del agente en el sistema nervioso central, en donde dicho humano ha recibido una cantidad de dicho agente suficiente para producir un efecto en el sistema nervioso central.
  42. 42. El método de la reivindicación 41 en donde el agente es un anestésico general.
  43. 43. El método de la reivindicación 41 en donde el humano continúa experimentado efectos periféricos del agente.
  44. 44. El método de la reivindicación 41 en donde el modulador de la proteína de transporte de BBB es un polifenol .
  45. 45. Una composición farmacéutica que comprende un agente analgésico, un activador de la proteína de transporte de la barrera sangre-cerebro (BBB) y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el agente analgésico se encuentra presente en una cantidad suficiente para producir un efecto analgésico, y en donde el activador de la proteína de transporte de BBB se encuentra presente en una cantidad suficiente para reducir un efecto del agente analgésico en el sistema nervioso central (CNS) .
  46. 46. La composición de la reivindicación 45 en donde la proteína de transporte de BBB es una proteína de transporte ABC.
  47. 47. La composición de la reivindicación 45 en donde el efecto se selecciona del grupo que consiste de somnolencia, concentración deteriorada, disfunción sexual, perturbaciones del sueño, habituación, dependencia, alteración de humor, depresión respiratoria, náusea, vómito, vértigo, deterioro de la memoria, disfunción neuronal, muerte neuronal, perturbación visual, capacidad mental deteriorada, tolerancia, adicción, alucinaciones, letargía, sacudida mioclónica, endocrinopatías, y combinaciones de los mismos.
  48. 48. La composición de la reivindicación 45 en donde un efecto terapéutico del agente terapéutico se incrementa al menos aproximadamente 10% en comparación con el efecto terapéutico sin el activador de la proteína de transporte de BBB, cuando la composición se administra a un animal .
  49. 49. La composición de la reivindicación 46 en donde la proteína de transporte ABC es un P-gP.
  50. 50. La composición de la reivindicación 45 en donde el analgésico se selecciona del grupo que consiste de oxicodona, gabapentina, pregabalina, hidrocodona, fentanilo, hidromorfona, levorfenol, morfina, metadona, tramadol, topiramato, morfina de diacetilo, codeína, olanzapina, hidrocortisona, prednisona, sufentanilo, alfentanilo, carbamazapina, lamotrigina, doxepina, y haloperidol.
  51. 51. La composición de la reivindicación 45 en donde el analgésico se selecciona del grupo que consiste de oxicodona y gabapentina.
  52. 52. La composición de la reivindicación 45 en donde el analgésico es oxicodona.
  53. 53. La composición de la reivindicación 45 en donde el analgésico es gabapentina.
  54. 54. La composición de la reivindicación 45 en donde el activador de la proteína de transporte de BBB es un polifenol .
  55. 55. La composición de la reivindicación 54 en donde el activador de la proteína de transporte de BBB es un flavonoide .
  56. 56. La composición de la reivindicación 55 en donde el activador de la proteína de transporte de BBB se selecciona del grupo que consiste de quercetina, isoquercetina, flavon, crisina, apigenina, roifolina, diosmina, galangina, fisetina, morina, rutina, caempferol, miricetina, taxifolina, naringenina, naringina, hesperetina, hesperidina, chalcona, floretina, florizdina, genisteina, biochanina A, catequina, y epicatequina.
  57. 57. La composición de la reivindicación 56 en donde el activador de la proteína de transporte de BBB es quercetina.
  58. 58. La composición de la reivindicación 56 en donde el analgésico se selecciona del grupo que consiste de oxicodona, gabapentina, pregabalina, hidrocodona, fentanilo, hidromorfina, levorfenol, morfina, metadona, tramadol y topiramato .
  59. 59. La composición de la reivindicación 58 en donde el analgésico se selecciona del grupo que consiste de oxicodona y gabapentina.
  60. 60. La composición de la reivindicación 59 en donde el analgésico es oxicodona.
  61. 61. La composición de la reivindicación 59 en donde el analgésico es gabapentina.
  62. 62. La composición de la reivindicación 57 en donde el analgésico se selecciona del grupo que consiste de oxicodona y gabapentina.
  63. 63. La composición de la reivindicación 57 en donde el analgésico es oxicodona.
  64. 64. La composición de la reivindicación 63 en donde la oxicodona y la quercetina se encuentran presentes en una proporción molar de aproximadamente 0.002:1 a 0.1:1.
  65. 65. La composición de la reivindicación 63 en donde la oxicodona se encuentra presente a aproximadamente 5-160 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 10-500 mg.
  66. 66 . La composición de la reivindicación 65 en donde la oxicodona se encuentra presente a aproximadamente 80 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 500 mg.
  67. 67. La composición de la reivindicación 57 en donde el analgésico es gabapentina.
  68. 68. La composición de la reivindicación 67 en donde la gabapentina y la quercetina se encuentran presentes en una proporción molar de aproximadamente 0.2:1 a 6:1.
  69. 69. La composición de la reivindicación 67 en donde la gabapentina se encuentra presente aproximadamente de 100 a 800 mg y la quercetina se encuentra presente aproximadamente de 50-5000 mg.
  70. 70. La composición de la reivindicación 69 en donde la gabapentina se encuentra presente a aproximadamente 300 mg y la quercetina se encuentra presente a aproximadamente 150 mg.
  71. 71. La composición de la reivindicación 45 en donde el analgésico y el activador de la proteína de transporte de BBB se encuentran presentes en una proporción molar de aproximadamente 0.001:1 a aproximadamente 10:1.
  72. 72. La composición de la reivindicación 58 en donde el analgésico y el activador de la proteína de transporte de BBB se encuentran presentes en una proporción molar de aproximadamente 0.001:1 a aproximadamente 10:1.
  73. 73. La composición de la reivindicación 45 en donde el analgésico se encuentra presente a aproximadamente 0.001 a 500 mg y el activador de la proteína de transporte de BBB se encuentra presente a aproximadamente 10 a 1000 mg.
  74. 74. La composición de la reivindicación 45 en donde el efecto en el sistema nervioso central incluye un efecto seleccionado del grupo que consiste de somnolencia, concentración deteriorada, disfunción sexual, perturbaciones del sueño, habituación, dependencia, alteración de humor, depresión respiratoria, náusea, vómito, vértigo, deterioro de la memoria, disfunción neuronal, muerte neuronal, perturbación visual, capacidad mental deteriorada, tolerancia, adicción, alucinaciones, letargía, sacudida mioclónica, endocrinopatías, y combinaciones de los mismos.
  75. 75. La composición de la reivindicación 45 en donde el analgésico y el activador de la proteína de transporte de BBB se mezclan.
  76. 76. Un método para tratar un animal por dolor que comprende administrar a un animal con dolor una cantidad efectiva de un agente analgésico y una cantidad de un activador de la proteína de transporte de BBB suficiente para reducir un efecto del agente analgésico en el sistema nervioso central .
  77. 77. El método de la reivindicación 76 en donde el activador de la proteína de transporte de BBB se administra en una cantidad suficiente para eliminar substancialmente un efecto del compuesto analgésico en el sistema nervioso central .
  78. 78. El método de la reivindicación 76 en donde el agente analgésico y el activador de la proteína de transporte de BBB se co-administran.
  79. 79. El método de la reivindicación 78 en donde el compuesto analgésico y el activador de la proteína de transporte de BBB se administran mezclados en una sola composición.
  80. 80. El método de la reivindicación 79 en donde el analgésico se encuentra presente en la composición en una cantidad suficiente para producir un efecto analgésico, y en donde el activador de la proteína de transporte de BBB se encuentra presente en la composición en una cantidad suficiente para reducir un efecto del analgésico en el sistema nervioso central.
  81. 81. El método de la reivindicación 79 en donde el agente terapéutico se encuentra presente en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéutico y el modulador de la proteína de transporte de BBB se encuentra presente en una cantidad suficiente para disminuir un efecto del agente terapéutico en el CNS por un promedio de al menos aproximadamente 10%, en comparación con el efecto secundario sin el modulador de la proteína de transporte de BBB.
  82. 82. El método de la reivindicación 76 en donde la cantidad de agente analgésico se administra en una cantidad suficiente para producir un efecto analgésico, y en donde dicha cantidad es diferente a la cantidad suficiente para producir un efecto analgésico en la ausencia de administración del activador de la proteína de transporte de BBB.
  83. 83. El método de la reivindicación 82 en donde la cantidad de agente analgésico administrado es inferior a la cantidad suficiente para producir un efecto analgésico en la ausencia de administración del activador de la proteína de transporte de BBB.
  84. 84. El método de la reivindicación 76 en donde la administración es administración oral.
  85. 85. El método de la reivindicación 76 en donde la administración es administración transdérmica.
  86. 86. El método de la reivindicación 76 en donde el animal con dolor sufre de dolor crónico.
  87. 87. El método de la reivindicación 76 en donde el animal es un mamífero.
  88. 88. El método de la reivindicación 76 en donde el animal es un humano.
  89. 89. El método de la reivindicación 76 en donde el activador de la proteína de transporte de BBB es un activador de P-gP.
  90. 90. El método de la reivindicación 76 en donde el activador de la proteína de transporte de BBB comprende un polifenol .
  91. 91. El método de la reivindicación 47 en donde el polifenol es un flavonoide.
  92. 92. El método de la reivindicación 91 en donde el flavonoide se selecciona del grupo que consiste de quercetina, isoquercetina, flavon, crisina, apigenina, roifolina, diosmina, galangina, fisetina, morina, rutina, caempferol, miricetina, taxifolina, naringenina, naringina, hesperetina, hesperidina, chalcona, floretina, florizdina, genisteina, biochanina A, catequina, y epicatequina.
  93. 93. El método de la reivindicación 92 en donde el flavonoide es quercetina.
  94. 94. El método de la reivindicación 76 en donde el analgésico se selecciona del grupo que consiste de oxicodona, gabapentina, pregabalina, hidrocodona, fentanilo, hidromorfina, levorfenol, morfina, metadona, tramadol y topiramato .
  95. 95. El método de la reivindicación 94 en donde el analgésico se selecciona del grupo que consiste de oxicodona y gabapentina.
  96. 96. El método de la reivindicación 95 en donde el analgésico es oxicodona.
  97. 97. El método de la reivindicación 95 en donde el analgésico es gabapentina.
  98. 98. El método de la reivindicación 93 en donde el analgésico se selecciona del grupo que consiste de oxicodona, gabapentina, pregabalina, hidrocodona, fentanilo, hidromorfina, levorfenol, morfina, metadona, tramadol y topiramato .
  99. 99. El método de la reivindicación 98 en donde el analgésico se selecciona del grupo que consiste de oxicodona y gabapentina.
  100. 100. El método de la reivindicación 98 en donde el analgésico es oxicodona.
  101. 101. El método de la reivindicación 98 en donde el analgésico es gabapentina.
  102. 102. El método de la reivindicación 98 en donde el compuesto analgésico y el activador de la proteína de transporte de BBB se administran juntos aproximadamente una vez por día a aproximadamente 6 veces por día.
  103. 103. El método de la reivindicación 102 en donde la administración continúa por menos de aproximadamente 7 días.
  104. 104. El método de la reivindicación 102 en donde la administración continúa por más de aproximadamente 6 días.
  105. 105. El método de la reivindicación 76 que comprende además administrar al animal con dolor otro agente terapéutico.
  106. 106. El método de la reivindicación 105 en donde el otro agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste de agentes antináusea, anfetaminas, antiansiolíticos, e hipnóticos .
  107. 107. El método de la reivindicación 76 en donde la proporción molar de la cantidad de agente analgésico administrado y la cantidad de modulador de la proteína de transporte de BBB administrado es aproximadamente 0.001:1 a aproximadamente 10:1.
  108. 108. Un método para controlar dolor crónico que comprende co-administrar a un animal que sufre de dolor crónico (i) una cantidad efectiva de un agente analgésico; Y (ii) una cantidad de un modulador de la proteína de transporte de BBB suficiente para prevenir o retardar el desarrollo de la tolerancia al agente analgésico en el animal .
  109. 109. El método de la reivindicación 108 en donde el animal es un mamífero.
  110. 110. El método de la reivindicación 109 en donde el mamífero es un humano.
  111. 111. El método de la reivindicación 110 en donde la cantidad del modulador de la proteína de transporte de BBB es suficiente para reducir la cantidad de analgésico necesario para alivio del dolor.
  112. 112. El método de la reivindicación 110 en donde el agente analgésico se selecciona del grupo que consiste de oxicodona, gabapentina, pregabalina, hidrocodona, fentanilo, hidromorfina, levorfenol, morfina, metadona, tramadol y topiramato .
  113. 113. El método de la reivindicación 112 en donde el agente analgésico es oxicodona.
  114. 114. El método de la reivindicación 112 en donde el agente analgésico es gabapentina
  115. 115. El método de la reivindicación 108 en donde el modulador de la proteína de transporte de BBB es un polifenol .
  116. 116. El método de la reivindicación 115 en donde el polifenol es un flavonoide.
  117. 117. El método de la reivindicación 116 en donde el flavonoide se selecciona del grupo que consiste de quercetina, isoquercetina, flavon, crisina, apigenina, roifolina, diosmina, galangina, fisetina, morina, rutina, caempferol, miricetina, taxifolina, naringenina, naringina, hesperetina, hesperidina, chalcona, floretina, florizdina, genisteina, biochanina A, catequina, y epicatequina.
  118. 118. El método de la reivindicación 117 en donde el flavonoide es quercetina.
  119. 119. El método de la reivindicación 108 en donde el agente analgésico y el modulador de la proteína de transporte de BBB se co-administran como componentes mezclados de una sola composición.
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