KR100814652B1 - 골다공증 및/또는 염증성 관절 질환의 치료 및/또는예방을 위한 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 성분을 함유하는 조성물 및 약학적 조성물에 관한 것이다:
하나 이상의 플라보놀 글리코시드를 함유하는 성분 A,
하나 이상의 테트라히드로엽산 화합물을 함유하는 성분 B,
하나 이상의 칼슘 보충제를 함유하는 성분 C, 및
하나 이상의 마그네슘 보충제를 함유하는 성분 D.
또한 본 발명은 골다공증 및/또는 염증성 관절 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 상기 조성물 및 약학적 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은, 예를 들면, 골다공증 및/또는 염증성 관절 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 조성물 및 약학적 조성물, 골다공증 및/또는 염증성 관절 질환의 치료 및/또는 예방 방법, 및 골다공증 및/또는 염증성 관절 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
골다공증 (gr: 골원뼈; 다공질 구멍) 은 일반적으로 정상적인 화학 조성을 유지하면서 골밀도가 감소되는 것을 나타내는 용어이다. 더욱 상세하게는, 골다공증이란 골밀도 (단위 부피 당 골질량) 의 점진적인 감소를 말하며, 미네랄 대 유기 성분의 비를 변화시키지는 않지만 골격 약화를 초래한다. 골격 질량의 30 내지 40 % 의 상실이 있어야 방사선에 의해 골다공증을 신뢰성있게 진단할 수 있다. 현대 의학은 일차성과 이차성 골다공증을 구별한다 (The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 제17판, 1999). 일차성 골다공증은 드물지만 어린이 및 젊은 성인에게 발병하는 특발성 (idiopathic) 골다공증; 50 내지 75세의 나이에 발병하는 폐경후 골다공증; 정상정인 노화 과정과 관련된 갱년기 또는 노인성 골다공증 을 포함한다. 일차성 골다공증은 파골세포의 현저한 활성 및 혈청 칼슘 수준과 부갑상선 호르몬 (PTH) 분비의 피드백 메카니즘의 붕괴를 특징으로 하며, 주로 전체 골격에서 균일하게 발생한다. 모든 골다공증 케이스의 5% 미만을 차지하는 이차성 골다공증은 내분비 기능 장애를 포함한다. 이차성 골다공증은 대개 주요 골격에서 시작하여 원심적으로 진행된다. 골다공증은 각각의 뼈의 통증, 미만성 (diffuse) 요통, 척추체 허탈 (collapse), 병적 골절, 특히 대퇴부 경부 골절을 특징으로 한다. 따라서 모든 유형의 골다공증의 처치 목표는 통증을 감소시키고, 골절을 방지하며, 신체의 기능을 유지하는 것이다.
골다공증은 관절 징후 만성 염증성 질환 관련 환자에게는 흔한 임상적 특징이며 흔한 합병증이다. 이는 류마티스성 관절염 (RA), 소아 류마티스성 관절염 (JRA), 건선성 관절염, 라이터 증후군 (반응성 관절염), 크론병, 궤양성 대장염, 육아종을 포함한다 (Orcel, P.; Cohen-Solal, M.; de Vernejoul, M.C., 및 Kuntz, D. [Bone demineralization and cytokines]. Rev Rhum Mal Osteoartic. 1992 Sep; 59 (6 Pt 2):16S-22S; Brown, J.H 및 Deluca, S.A. The radiology of rheumatoid arthritis. Am Fam Physician. 1995 Oct; 52(5):1372-80; De Vos, M.; De Keyser,F.; Mielants, H.; Cuvelier, C., 및 Veys, E. Review article: bone and joint diseases in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 1998 May; 12(5):397-404; Falcini, F.; Trapani, S.; Civinini, R.;Capone, A.;Ermini,m., 및 Bartolozzi, G. The primary role of steroids on the osteoporosis in juvenile rheumatoid patients evaluated by dual energy X-ray absorptiometry. J Endocrinol Invest. 1996 Mar; 19(3):165-9; Scutellari, P.N. 및 Orzincolli, C. Rheumatoid arthritis: sequences. Eur J Radiol. 1998 May; 27 Suppl 1:S31-8).
류마티스성 관절염은 골질량의 감소와 연관되어 있다 (Cortet, B.; Flipo, R.M.; Blanckaert, F.; Duquesnoy, B.; Marchandise, X., 및 Delcambre, B. Evaluation of bone mineral density in patients with rheumatoid arhtritis. Influence of disease activity and glucocorticoid therapy. Rev Rhum Engl Ed. 1997 Jul-1997 Sep 30;64(7-9): 451-8). 염증성 관절염의 전형적인 변화는 관절근접 (juxta-articular) 골다공증, 연골 손실, 및 피질 또는 가장자리 뼈 부식을 포함한다 (Lawson, J.P. 및 Steere, A.C. Lyme arthritis: radiologic findings. Radiology. 1985 Jan; 154(1): 37-43; Grassi, W.; De Angelis, R.; Lamanna, G., 및 Cervini, C. The clinical features of rheumatoid arthritis, Eur J Radiol. 1998 May; 27 Suppl 1:S18-24).
관절 염증은 골격 조직에 대해 국소적 및 전체적인 효과를 미친다. 류마티스성 관절염에 대하여 세가지 형태의 골 질환 (골 손실) 이 기재되어 있다. 즉, 직접 접해있는 연골하골 및 관절 가장자리 뼈에 영향을 주는 국소적 골감소; 염증 관절에 인접한 관절 주위의 골감소증; 그리고 중축성 및 부속성 골격과 관련된 일반적인 골다공증이다 (Goldring, S.R. 및 Gravallese, E.M. Mechanisms of bone loss in inflammatory arthritis: diagnosis and therapeutic implications. Arthritis Res. 2000; 2(1):33-7).
류마티스성 관절염과 같은 만성 염증성 관절 질환에서는 활액 세포가 대량의 사이토카인을 생성하여 국소적 골 재흡수 및 관절 근접의 골파괴를 증가시킨다 (Orcel, P.; Cohen-Solal, M.; de Vernejoul, M.C., 및 Kuntz, D. [Bone demineralization and cytokines]. Rev Rhum Mal Osteoartic. 1992 Sep; 59(6 Pt 2):16S-22S).
골다공증의 원인은 아직 완전히 밝혀지지 않았다. 한 이론에 따르면, 골다공증은 칼슘 기능 장애이며 칼슘 보충제의 사용이 폭넓게 제안되어 왔다. 그러나, 지금까지 칼슘 요법 후 골다공증 뼈의 재골화는 입증되지 못했다.
골조직 중 대사적 칼슘 결핍, 특히 골다공증을 치료하기 위해 포유류 골조직으로 칼슘 흡수를 유도 및 강화하는 방법이 UA-A-5,478,579 에 기재되어 있다. 포유류 골조직의 골화는 환자에게 플라보놀 아글리콘 글리코시드와 조합하여 유효량의 칼슘을 경구 투여함으로써 강화될 수 있음을 발견하였다. 플라보놀 아글리콘 글리코시드는 킬레이트화 전달계를 통하여 유리한 기능을 하는 것으로 여겨진다. 플라보놀은 킬레이트로 작용할 수 있는 결합을 가지는 벤젠고리 구조를 포함한다. 따라서 플라보놀은 그 특정 분자 구조로 인하여, 칼슘을 포함한 특정 미네랄의 유지 및 포유류 골조직으로의 전달을 가능하게 한다. 또한 골조직은 자연적으로 혈류로부터 플라보놀 글리코시드를 흡수한다. 나아가 플라보놀 아글리콘 글리코시드와 칼슘의 조합은 단순한 칼슘 보충제의 사용으로는 얻을 수 없는 증가된 골 미네랄 밀도를 초래한다는 것이 개시되었다.
또한, 관련 바이오플라보노이드이며 글리코시드 잔기를 포함하지 않는 점에 서 상기 플라보놀 화합물과 다른 케르세틴 (quercetin) 은 배양 인간 활액 세포 중 인터루킨 8 (IL-8) 및 단구화학주성단백질-1 (MCP-1) 의 종양 괴사 인자-α유도에 의한 발현을 억제하는 것이 밝혀졌다. 따라서 주로 관절의 활액 조직 중의 염증을 수반하는 자가면역 질환인 류마티스성 관절염의 치료에 케르세틴이 사용될 수 있음이 제안되었다 (Sato 등, The Journal of Rheumatology, 1997; 24:9, p. 1680). 또한 인터루킨, 사이토카인 및 대사성 골질환의 관계가 연구되었다 (Pumarino 등, Rev Med Chile 1996; 124: p. 48). 인터루킨 1, 6 및 11, 전환성장 인자 및 종양 괴사 인자가 파골세포 매개 뼈 재흡수를 촉진하는 것이 밝혀졌다. 인터루킨 1 은 가장 강력한 뼈 재흡수제이다. 인터루킨 1, 6, 11 및 종양 괴사 인자의 역할이 그다지 분명하지는 않지만, 이들은 골형성에 대하여 감소 효과를 가지는 것으로 보인다.
Cohen 등 (Israel Journal of Medical Sciences, 17, 1981, p. 1123) 은 폐경후 골다공증 여성의 장골능선골 (iliac crest bone) 시료에서 발견되는, 골조직 중 증가된 결정화도 지수의 원인을 화학적 분석으로 조사하였다. 결정화도의 퍼센트는, 성숙한 뼈는 단지 인회석으로 가정하는 지수로 간주되며, 이는 결정 크기 및 성숙의 정도를 나타낸다. 골다공증 여성은 총 신체 마그네슘 저장량이 낮다는 것이 Cohen 등에 의해 증명되었다. 또한 마그네슘은 인회석 및 그 결정화 전 중간체의 핵화 및 성장에 있어서 결정독으로서 작용하는 것이 밝혀졌다. 따라서, 골다공증 뼈, 즉 더욱 낮은 마그네슘 함량의 골미네랄은 더욱 크고 더욱 성숙한 결정을 가지며, 더욱 높은 마그네슘 함량의 골미네랄은 정상적인 골미네랄 보다 더욱 작고 덜 성숙한 결정을 가진다. 따라서, 골다공증의 치료에 마그네슘 보충제의 투여가 사용될 수 있음이 제안되었다.
호모시스테인혈증 (혈장 및 조직 중 호모시스테인의 축적) 은 메틸화 전이 경로에 관여하는 특정 효소 및/또는 기질의 결핍으로 인한 결과이다. 이는 혈장 및 조직 중에 호모시스테인 및 그 두개의 디술파이드의 축적에 의해 야기된다 (Mudd 등, The Metabolic Basis of Inherited Disease, New York, McGraw-Hill, 1978, p. 458). 호모시스테인혈증은 소아 동맥경화증, 회귀 동맥 및 정맥 혈전증 증상 및 골다공증과 관련되어 있다. 후자는 호모시스테인이 또한 콜라겐 합성을 방해하는 사실에 기인할 수 있으며, 이것은 결함이 있는 골기질 및 골다공증의 진행에 있어서 중요할 수 있는 상호 작용이다 (Am J Med Sci, 273, 1977, p. 120). 엽산 (folic acid) 은 고호모시스테인혈증의 치료에 효과적인 물질로 알려져 있다 (Brattstrom 등, Metabolism, Vol. 34, No. 11, 1985, p. 1073). 호모시스테인을 메티오닌으로 변환시키는 대사물질이 엽산의 활성 형태: 5-메틸-테트라히드라엽산 (5-MTHF) 이다. 메틸렌 테트라히드로폴레이트 환원제 (MTHFR) 기능 장애의 정도에 따라, 신체는 다소 용이하게 다양한 형태의 폴레이트를 5-MTHF 로 변환시킬 수 있다.
그러나, 종전에 제안된 화합물 또는 조성물의 효력은 일반적으로 만족스럽지 못하고 골다공증 및/또는 염증성 관절 질환의 보다 효과적인 치료를 제공할 필요성은 여전히 남아있다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 골다공증 및/또는 염증성 관절 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 개선된 효과를 가지는 새로운 조성물을 제공하는 것이다.
또한 명세서 및 첨부된 청구항의 추가적인 연구에 따라, 본 발명의 추가적인 목적 및 이점은 당업자에게 명백할 것이다.
하기 성분을 조합하여 함유하는 조성물에 의하여 하나의 목적이 달성되었다:
하나 이상의 플라보놀 글리코시드를 함유하는 성분 A,
하나 이상의 테트라히드로엽산 화합물을 함유하는 성분 B,
하나 이상의 칼슘 보충제를 함유하는 성분 C, 및
하나 이상의 마그네슘 보충제를 함유하는 성분 D.
본 발명은 또한 하기 성분을 조합하여 함유하는 약학적 조성물을 제공한다:
하나 이상의 플라보놀 글리코시드를 함유하는 성분 A,
하나 이상의 테트라히드로엽산 화합물을 함유하는 성분 B,
하나 이상의 칼슘 보충제를 함유하는 성분 C,
하나 이상의 마그네슘 보충제를 함유하는 성분 D, 및
약학적으로 적합한 운반체, 희석제, 매질(vehicle) 및/또는 부형제.
게다가, 본 발명은 골다공증 및/또는 염증성 관절 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것으로, 하기 성분을 조합하여 함유하는 조성물의 치료학적 유효량을 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함한다:
하나 이상의 플라보놀 글리코시드를 함유하는 성분 A,
하나 이상의 테트라히드로엽산 화합물을 함유하는 성분 B,
하나 이상의 칼슘 보충제를 함유하는 성분 C, 및
하나 이상의 마그네슘 보충제를 함유하는 성분 D.
마지막으로, 본 발명은 골다공증 및/또는 염증성 관절 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 하기 성분을 조합하여 함유하는 조성물의 용도에 관한 것이다:
하나 이상의 플라보놀 글리코시드를 함유하는 성분 A,
하나 이상의 테트라히드로엽산 화합물을 함유하는 성분 B,
하나 이상의 칼슘 보충제를 함유하는 성분 C, 및
하나 이상의 마그네슘 보충제를 함유하는 성분 D.
먼저, 본 발명에 따른 조성물을 보다 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명에 따라, 조성물은 하나 이상의 플라보놀 글리코시드를 함유하는 성분 A 를 포함한다. 플라보놀 글리코시드는 하기 일반적인 구조식 (1) 의 플라본 골격을 포함한다:
상기 골격은 플라보노이드의 당 제거 부분을 형성하며 또한 일반적으로 아글리콘으로 불린다. 임의의 아글리콘이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 아글리콘은 하기식 (2) 로 표현된다:
[식 중, R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 히드록시 또는 메톡시기임].
아글리콘의 바람직한 예는 케르세틴 (R1 = OH, R2 = H), 켐페롤 (R1 = H, R2 = H), 미리세틴 (R1 = OH, R2 = OH) 및 이소람네틴 (R1 = OCH3, R
2 = H) 이다. 이러한 아글리콘은 천연적으로 발생하고 따라서 즉시 이용할 수 있기 때문에 바람직하다. 특히 바람직한 것은 아글리콘 케르세틴이다.
플라보놀 글리코시드는 글리코시드 결합에 의하여 아글리콘에 결합하며, 하기 구조식 (3), (4) 또는 (5) 를 이루는 당 잔기를 포함한다.
[식 중, R1 및 R2 는 상술한 바와 동일한 의미이고, Gly 는 모노- 또는 올리고글리코시드 잔기임].
바람직하게는, Gly 는 모노-, 디- 또는 트리글리코시드를 나타낸다. 글리코시드는 바람직하게는 헥소실 잔기, 특히 람네실, 글루코실, 갈락토실 및 만노실 잔기로부터 선택된다.
본 발명에 사용되는 플라보놀 글리코시드로는, 구체적으로 케르세틴-3-O-갈락토시드 (하이페로시드), 케르세틴-3-O-글루코시드(이소케르세틴), 케르세틴-3-O-람노시드 (케르세틴), 케르세틴-3-O-루티노시드 (루틴), 케르세틴-7-O-글루코시드 (케르시메리트린), 케르세틴-4'-O-글루코시드 (스피레오시드) 및 케르세틴-3-O-갈락토시드 (하이페린) 등의 케르세틴 글리코시드가 예시된다. 아글리콘 켐페롤의 플라보놀 글리코시드로는 캠페롤-3-O-글루코시드 (아스트라갈린) 이 예시될 수 있다. 미리세틴-3-O-디갈락토시드는 아글리콘 미리세틴의 플라보놀 글리코시드의 예이다.아글리콘 이소람네틴의 플라보놀 글리코시드로는 이소람네틴-3-O-루티노시드 (나르시신) 가 예시된다. 플라보놀 글리코시드 이소케르세틴, 케르세트린, 이소케르세트린, 케르시메리트린, 스피레오시드 (spiraeosid), 루틴 및 하이페린이 특히 바람직하다.
플라보놀 글리코시드는 임의의 근원, 예를 들면 식물, 특히 허브로부터 수득될 수 있다. 예를 들면 케르세틴 글리코시드를 함유하는 것으로 알려진 허브는 US-A-5,478,579 에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 조성물은 골다공증 및/또는 염증성 관절 질환의 치료 및/또는 예방에서 원하는 효과를 나타내기 위해 유효량의 성분 A 를 함유한다.
보편적으로, 약 0.1-25.0 총 중량%, 바람직하게는 약 0.2-12.5 중량%, 가장 바람직하게는 약 0.5-10.0 중량% 의 양이 사용된다.
성분 A 의 투여량은 1일 복용량이 25 내지 1000 mg, 바람직하게는 40 내지 500 mg 함유되도록 바람직하게 선택된다.
본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 테트라히드로엽산 화합물을 함유하는 성분 B 를 추가로 포함한다.
테트라히드로엽산 화합물은 엽산의 유도체이다. 엽산은 체내에서 효소 디히드로폴레이트 환원제의 작용하에 디히드로엽산을 경유하여 테트라히드로엽산으로 대사된다. 본 발명에 사용되는 테트라엽산 화합물로는 테트라히드로엽산 및 그 유도체는 물론 생리학적으로 허용가능한 그 염이 예시된다. 바람직한 유도체는 메틸 유도체 또는 효소에 의해 메틸 유도체로 전환될 수 있는 화합물로부터 선택된다. 5-메틸테트라히드로엽산 및 생리학적으로 허용가능한 그 염은 물론 체내에서 5-메틸 유도체로 전환될 수 있는 화합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 따라서, 테트라히드로엽산 화합물은 바람직하게는 테트라히드로엽산, 5-메틸테트라히드 로엽산, 5-포르밀테트라히드로엽산, 10-포르밀테트라히드로엽산, 5,10-메틸렌테트라히드로엽산, 5,10-메테닐테트라히드로엽산 또는 생리학적으로 허용가능한 그 염으로부터 선택된다. 테트라히드로엽산 화합물은 단독으로, 또는 혼합물로 사용될 수 있다. 5-포르밀테트라히드로엽산 또는 생리학적으로 허용가능한 그 염을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 생리학적으로 허용가능한 염으로는 나트륨 또는 칼슘 염과 같은 알카리금속 또는 알카리토금속염이 예시된다.
골다공증 및/또는 염증성 관절 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 본 발명에 따른 조성물 중 유효량의 성분 B 가 존재한다. 보편적으로, 성분 B 는 약 0.002-0.15 총 중량%, 바람직하게는 0.004-0.07중량%, 가장 바람직하게는 0.01-0.02 중량% 의 양으로 존재한다.
본 발명에 따른 조성물은 1일 복용량이 바람직하게는 400 내지 5000 ㎍, 더욱 바람직하게는 500 내지 4000 ㎍ 의 양으로 성분 B 를 함유한다.
본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 칼슘 보충제를 함유하는 성분 C 를 추가로 포함한다. 칼슘 보충제는 바람직하게는 칼슘 원소 및 칼슘 화합물로부터 선택된다. 칼슘 화합물은 칼슘 옥사이드 및 유기 또는 무기산의 칼슘염으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 칼슘염으로 탄산칼슘과 같은 무기산의 칼슘염, 구연산칼슘, 젖산칼슘, 글루콘산칼슘과 같은 유기산의 칼슘염, 특히 글리신산칼슘, 라이신산칼슘과 같은 아미노산의 칼슘염이 예시된다.
골다공증 및/또는 염증성 관절 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 본 발명에 따른 조성물 중 유효량의 성분 C 가 존재한다. 보편적으로, 성분 C 는 약 2.0-50 총 중량%, 바람직하게는 약 5.0-25.0 중량%, 가장 바람직하게는 약 10.0-20.0 중량% 의 양으로 존재한다.
본 발명에 따른 조성물은 1일 복용량이 바람직하게는 400 내지 2000 mg, 더욱 바람직하게는 500 내지 800 mg 의 양으로 성분 C 를 함유한다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 하나 이상의 마그네슘 보충제를 함유하는 성분 D 를 함유한다. 마그네슘 보충제는 바람직하게는 마그네슘 원소 및 마그네슘 화합물로부터 선택된다. 마그네슘 화합물로, 마그네슘 옥사이드 및 유기 또는 무기산의 마그네슘염이 보편적으로 사용된다. 바람직한 마그네슘염으로, 마그네슘 글리세로포스페이트 및 염화마그네슘과 같은 무기산의 마그네슘염, 구연산마그네슘, 젖산마그네슘 및 글루콘산마그네슘과 같은 유기산의 마그네슘염, 특히 글리신산마그네슘 및 타우린산마그네슘과 같은 아미노산의 마그네슘염이 예시된다.
골다공증 및/또는 염증성 관절 질환의 치료 및/또는 예방에서 원하는 효과를 나타내기 위해 본 발명에 따른 조성물 중 유효량의 성분 D 가 존재한다. 따라서, 성분 D 는 본 발명의 조성물 중, 보편적으로 약 0.5-30.0 총 중량%, 바람직하게는 약 1.2-25.0 중량%, 가장 바람직하게는 약 2.5-17.5 중량% 의 양으로 사용된다.
본 발명에 따른 조성물은 1일 복용량이 바람직하게는 100 내지 1200 mg, 더욱 바람직하게는 300 내지 1000 mg 의 양으로 성분 D 를 함유한다.
본 출원의 약학적 조성물은 상기 성분 및 추가적으로 약학적으로 적합한 운반체, 희석제, 매질 및/또는 부형제를 함유한다. 약학적 조성물은 정제, 산제, 캡슐제, 좌제, 현탁액 및 에어로졸과 같은 고체, 반고체, 액체 또는 동결건조된 제 형을 포함하는 적합한 약학적 제형으로 존재한다. 바람직하게는, 약학적 제형은 경구투여용 정제 또는 캡슐제이다. 적합한 매질, 운반체, 희석제 및/또는 부형제는 목적하는 용도에 따라 선택될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 적합한 약학적 제형을 제조하기 위한 허용가능한 방법은 당업자에게 알려져 있다. 예를 들면, 약학적 제제는 정제 제형에 필요한 혼합, 과립화 및 압축, 또는 성분의 적절한 혼합, 충전, 및 용해와 같은 단계를 포함하는 약화학자의 통상적인 기술에 따라 제조되어, 경구, 주사, 국소, 경피, 질내, 비강, 기관지내, 안구내, 귀내 및/또는 직장 투여용 목적 생성물을 만들 수 있다. 이러한 방법에 대한 구체적인 예는 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 제18판 (1990)] 등에 기재되어 있다.
약학적으로 허용가능한 고체 또는 액체 운반체, 희석제, 매질 또는 부형제는 본 발명의 약학적 조성물 중에 적용될 수 있다. 고체 운반체로는 전분, 락토스, 칼슘 술페이트 디하이드레이트, 테라 알바 (terra alba), 수크로스, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산 등이 예시된다. 액체 운반체로는 시럽, 낙화생유, 올리브유, 식염수 및 물 등이 예시된다. 운반체 또는 희석제는 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 디스테아레이트와 같은 적합한 지연방출 물질을 단독으로 또는 다른 보조제와 함께 포함할 수 있다. 액체 운반체가 사용될 때, 제제는 시럽, 엘릭실, 에멀션, 연질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사용 액체 (예: 용액) 또는 비수성 또는 수성 액체 써스펜션의 제형일 수 있다.
상기 본 발명의 조성물 또는 약학적 조성물은 골다공증 및/또는 염증성 관절 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물 또는 약학적 조성물의 투여는 당업자자 이용할 수 있는 허용된 모든 투여 방식에 따라 수행될 수 있다. 구체적인 적합한 투여 방식으로 경구, 코, 주사, 국소, 경피, 질내, 비강, 기관지내, 안구내, 귀내 및 직장 투여 등이 예시된다. 바람직한 투여 방식은 경구투여이다.
각각의 환자의 특정한 복용량은 다양한 요인, 예를 들면, 적용되는 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성, 식이, 투여시간 및 경로, 배설율, 의약 물질의 조합 및 치료되는 특정 질환의 심각성에 의존한다.
본 발명의 조성물 또는 약학적 조성물에 의해 치료 및/또는 예방될 수 있는 질환 또는 상태로는 모든 유형의 골다공증 (예를 들면 특발성 골다공증, 폐경후 골다공증, 및 갱년기 또는 노인성 골다공증 등을 포함하는 일차성 골다공증, 또는 내분비 기능 이상 등을 포함하는 이차성 골다공증) 및 염증성 관절 질환 (예를 들면, 류마티스성 관절염, 소아 관절염, 감염성 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 관절통 및 관절 질환과 관련된 다른 만성 염증성 질환) 등이 있다.
본 발명의 이점은 예를 들면, 개선된 관절 기능 (개선된 관절 운동, 조조 경직의 감소 등) 및 염증 징후 (예를 들면, 통증 또는 부종) 의 감소를 포함한다.
추가적인 설명없이도, 당업자가 상기 기재를 통하여 본 발명을 충분히 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 따라서, 하기 바람직한 특정의 구현예는 단지 예시적인 것으로 해석되며, 본 발명은 어떠한 경우에도 하기의 실시예에 의해 제한되지 않는다.
상기 및 하기 실시예에서, 모든 온도는 섭씨이며; 특별한 언급이 없으면 모든 부 (part) 및 퍼센트는 중량에 대한 것이다.
상기에서 인용한 모든 출원, 특허 및 간행물들은 참조로 삽입되어 있다.
실시예 1
하기의 혼합에 의해 본 발명에 따른 경구 제제를 수득한다:
케르세틴-3-O-글루코시드(이소케르세틴) - 500 mg
5-메틸테트라히드로엽산 칼슘염 - 800 ㎍
칼슘 시트레이트 테트라하이드레이트 - 4000 mg (844 mg Ca)
마그네슘 클로리드 헥사하이드레이트 - 3000 mg (360 mg Mg)
실시예 2
하기의 혼합에 의해 본 발명에 따른 경구 제제를 수득한다:
케르세틴-3-O-글루코시드(이소케르세틴) - 200 mg
5-메틸테트라히드로엽산 칼슘염 - 400 ㎍
라이신산 칼슘 (Ca, 12%) - 1600 mg
글리신산 칼슘 (Ca, 20%) - 200 mg
이염기성 구연산 마그네슘 (Mg, 11%) - 1000 mg
일반적인 또는 특정의 반응물 및/또는 상기 실시예에서 사용된 본 발명의 작동 조건을 치환하여 상기 실시예를 반복적으로 실시하면 유사한 결과를 수득할 수 있다.
상기 기재로부터, 당업자는 용이하게 본 발명의 본질적인 특징을 확인할 수 있을 것이며, 그 본질 및 범위를 벗어남이 없이, 본 발명을 다양하게 변화 및 수정함으로써 다양한 용도 및 조건에 적용할 수 있다.
Claims (56)
- 하기 성분을 함유하는 조성물:이소케르세틴, 케르시트린, 이소케르시트린, 케르시메리트린, 스피레오시드, 루틴 또는 하이페린으로부터 선택된 플라보놀 글리코시드를 함유하는 성분 A;테트라히드로엽산, 5-메틸테트라히드로엽산, 5-포르밀테트라히드로엽산, 10-포르밀테트라히드로엽산, 5,10-메틸렌테트라히드로엽산, 5,10-메테닐테트라히드로엽산, 또는 생리학적으로 허용가능한 그 염으로부터 선택된 테트라히드로엽산 화합물을 함유하는 성분 B;칼슘 원소, 칼슘 옥사이드, 또는 테트라히드로엽산 화합물이 아닌 유기산 또는 무기산의 칼슘염으로부터 선택된 칼슘 보충제를 함유하는 성분 C; 및마그네슘 원소, 마그네슘 옥사이드, 또는 테트라히드로엽산 화합물이 아닌 유기산 또는 무기산의 마그네슘 염으로부터 선택된 마그네슘 보충제를 함유하는 성분 D.
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 성분 A 가 총 조성물의 0.1 내지 25.0 중량% 인 조성물.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 성분 B 가 5-포르밀테트라히드로엽산 또는 생리학적으로 허용가능한 그 염을 함유하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 성분 B 가 총 조성물의 0.002 내지 0.15 중량% 인 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 성분 C 가 총 조성물의 2.0 내지 50.0 중량% 인 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 성분 D 가 총 조성물의 0.5 내지 30.0 중량% 인 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 골다공증, 염증성 관절 질환, 또는 이들 모두로부터 선택된 질병(들)의 치료, 예방, 또는 치료 및 예방을 위한 조성물.
- 하기 성분을 함유하는 골다공증, 염증성 관절 질환, 또는 이들 모두로부터 선택된 질병(들)의 치료, 예방, 또는 치료 및 예방을 위한 약학적 조성물:이소케르세틴, 케르시트린, 이소케르시트린, 케르시메리트린, 스피레오시드, 루틴 또는 하이페린으로부터 선택된 플라보놀 글리코시드를 함유하는 성분 A;테트라히드로엽산, 5-메틸테트라히드로엽산, 5-포르밀테트라히드로엽산, 10-포르밀테트라히드로엽산, 5,10-메틸렌테트라히드로엽산, 5,10-메테닐테트라히드로엽산, 또는 생리학적으로 허용가능한 그 염으로부터 선택된 테트라히드로엽산 화합물을 함유하는 성분 B;칼슘 원소, 칼슘 옥사이드, 또는 테트라히드로엽산 화합물이 아닌 유기산 또는 무기산의 칼슘염으로부터 선택된 칼슘 보충제를 함유하는 성분 C;마그네슘 원소, 마그네슘 옥사이드, 또는 테트라히드로엽산 화합물이 아닌 유기산 또는 무기산의 마그네슘 염으로부터 선택된 마그네슘 보충제를 함유하는 성분 D; 및약학적으로 적합한 운반체, 희석제, 매질, 부형제 또는 이들의 조합.
- 삭제
- 삭제
- 제 15 항에 있어서, 성분 A 가 총 조성물의 0.1 내지 25.0 중량% 인 골다공증, 염증성 관절 질환, 또는 이들 모두로부터 선택된 질병(들)의 치료, 예방, 또는 치료 및 예방을 위한 약학적 조성물.
- 삭제
- 제 15 항에 있어서, 성분 B 가 5-포르밀테트라히드로엽산 또는 생리학적으로 허용가능한 그 염을 함유하는 골다공증, 염증성 관절 질환, 또는 이들 모두로부터 선택된 질병(들)의 치료, 예방, 또는 치료 및 예방을 위한 약학적 조성물.
- 제 15 항에 있어서, 성분 B 가 총 조성물의 0.002 내지 0.15 중량% 인 골다공증, 염증성 관절 질환, 또는 이들 모두로부터 선택된 질병(들)의 치료, 예방, 또는 치료 및 예방을 위한 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제 15 항에 있어서, 성분 C 가 총 조성물의 2.0 내지 50.0 중량% 인 골다공증, 염증성 관절 질환, 또는 이들 모두로부터 선택된 질병(들)의 치료, 예방, 또는 치료 및 예방을 위한 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제 15 항에 있어서, 성분 D 가 총 조성물의 0.5 내지 30.0 중량% 인 골다공증, 염증성 관절 질환, 또는 이들 모두로부터 선택된 질병(들)의 치료, 예방, 또는 치료 및 예방을 위한 약학적 조성물.
- 삭제
- 골다공증의 치료, 예방, 또는 치료 및 예방을 위한 약제의 제조에 하기 성분을 함유하는 조성물을 사용하는 방법:이소케르세틴, 케르시트린, 이소케르시트린, 케르시메리트린, 스피레오시드, 루틴 또는 하이페린으로부터 선택된 플라보놀 글리코시드를 함유하는 성분 A;테트라히드로엽산, 5-메틸테트라히드로엽산, 5-포르밀테트라히드로엽산, 10-포르밀테트라히드로엽산, 5,10-메틸렌테트라히드로엽산, 5,10-메테닐테트라히드로엽산, 또는 생리학적으로 허용가능한 그 염으로부터 선택된 테트라히드로엽산 화합물을 함유하는 성분 B;칼슘 원소, 칼슘 옥사이드, 또는 테트라히드로엽산 화합물이 아닌 유기산 또는 무기산의 칼슘염으로부터 선택된 칼슘 보충제를 함유하는 성분 C; 및마그네슘 원소, 마그네슘 옥사이드, 또는 테트라히드로엽산 화합물이 아닌 유기산 또는 무기산의 마그네슘 염으로부터 선택된 마그네슘 보충제를 함유하는 성분 D.
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- 제 29 항에 있어서, 성분 A 가 총 조성물의 0.1 내지 25.0 중량% 인 방법.
- 삭제
- 제 29 항에 있어서, 성분 B 가 5-포르밀테트라히드로엽산 또는 생리학적으로 허용가능한 그 염을 함유하는 방법.
- 제 29 항에 있어서, 성분 B 가 총 조성물의 0.002 내지 0.15 중량% 인 방법.
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- 제 29 항에 있어서, 성분 C 가 총 조성물의 2.0 내지 50.0 중량% 인 방법.
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- 제 29 항에 있어서, 성분 D 가 총 조성물의 0.5 내지 30.0 중량% 인 방법.
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- 염증성 질환의 치료, 예방, 또는 치료 및 예방을 위한 약제의 제조에 하기 성분을 함유하는 조성물을 사용하는 방법:이소케르세틴, 케르시트린, 이소케르시트린, 케르시메리트린, 스피레오시드, 루틴 또는 하이페린으로부터 선택된 플라보놀 글리코시드를 함유하는 성분 A;테트라히드로엽산, 5-메틸테트라히드로엽산, 5-포르밀테트라히드로엽산, 10-포르밀테트라히드로엽산, 5,10-메틸렌테트라히드로엽산, 5,10-메테닐테트라히드로엽산, 또는 생리학적으로 허용가능한 그 염으로부터 선택된 테트라히드로엽산 화합물을 함유하는 성분 B;칼슘 원소, 칼슘 옥사이드, 또는 테트라히드로엽산 화합물이 아닌 유기산 또는 무기산의 칼슘염으로부터 선택된 칼슘 보충제를 함유하는 성분 C; 및마그네슘 원소, 마그네슘 옥사이드, 또는 테트라히드로엽산 화합물이 아닌 유기산 또는 무기산의 마그네슘 염으로부터 선택된 마그네슘 보충제를 함유하는 성분 D.
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- 제 43 항에 있어서, 성분 A 가 총 조성물의 0.1 내지 25.0 중량% 인 방법.
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- 제 43 항에 있어서, 성분 B 가 5-포르밀테트라히드로엽산 또는 생리학적으로 허용가능한 그 염을 함유하는 방법.
- 제 43 항에 있어서, 성분 B 가 총 조성물의 0.002 내지 0.15 중량% 인 방법.
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- 제 43 항에 있어서, 성분 C 가 총 조성물의 2.0 내지 50.0 중량% 인 방법.
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- 제 43 항에 있어서, 성분 D 가 총 조성물의 0.5 내지 30.0 중량% 인 방법.
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