JP7061568B2 - オピオイド新生児薬物離脱症候群の処置及び予防 - Google Patents
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Description
本出願は、その開示が参照により本明細書に明示的に組み込まれている、2016年1月8日出願の米国仮特許出願第62/276,691号の利益を主張する。
本発明は、オピオイド新生児薬物離脱症候群の処置及び予防のための化合物、組成物及び方法に関する。
薬物依存性又はオピオイド耐性幼児対象に、オピオイドアンタゴニストを含む第2の組成物を、新生児薬物離脱が観察されると投与される継続的なオピオイド維持管理からの幼児の離脱を促進するのに有効な量を増加させて、出生後に投与する工程
を含む、新生児薬物離脱症状又は薬物離脱症候群を処置するための方法が本明細書において更に開示されている。
薬物依存性又はオピオイド耐性幼児対象に、オピオイドアンタゴニストを含む第2の組成物を、新生児薬物離脱が観察されると投与される継続的なオピオイド維持管理からの幼児の離脱を促進するのに有効な量を増加させて、出生後に投与する工程
を含む、新生児薬物離脱症状又は薬物離脱症候群を予防するための方法が本明細書において更に開示されている。
方法
動物
C57BL/6NTac株のマウスは、オハイオ州において品種改良コロニーにおいて生成された。動物は、正の空気流を有し、かつ食物及び水を24時間、摂取できるマイクロアイソレーターラックに収容した。これらの動物を12:12の明暗周期に維持した。手順はすべて、The Ohio State Universityの動物実験委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)により承認を受けており、米国衛生試験所により確立された、実験動物の管理と使用に関する指針(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)に出版されているガイドラインに従う。
6β-ナルトレキソール及びナルトレキソンは、以前に報告された、米国薬物依存症研究所(National Institute for Drug Addiction)(NIDA)により提供を受けた(Wang,Dら(2004年)J Pharmacol Exp Ther 308巻:512~520頁)。薬物は、10~20mg/mlの間の濃度で生理食塩水に溶解し、すべての希釈は生理食塩水中で行った。モルフィンはOhio State Medical Center pharmacyから、生理食塩水中の15mg/mlの溶液として購入した。動物は、右後四分体周辺領域の皮下に注射した。注射量は、通常、150μl(幼児は、50~100μlの範囲とした)を超えず、大部分の場合、薬物の用量は10mg/kg(以下に示されている挙動検討を除く)とした。注射及びさまざまな生存時間の後、成体及び妊娠マウスを頸椎脱臼により安楽死させ、脳、肝臓及び血漿を採集し、ドライアイス上で迅速に冷凍して、処理するまで-70℃で保存した。親マウス(dam)を安楽死させた後、胚芽を大きな(150×15mm)ペトリ皿に採集し、親マウス(maternal)の組織を処理している間、氷上に維持した。次に、切開中、組織の完全性を促進して保存するため、4℃の冷室で、胚芽組織を切開して採集し、次に、-70℃で保管した。6β-ナルトレキソール又はナルトレキソン(妊娠雌は、皮下に10mg/kgで投与した)を投与した妊娠マウス及び胚芽に由来する組織の一部を切除し、個々のマイクロ遠心管中で秤量して、ドライアイス上で迅速に冷凍した。試料を後で解凍し、処理して、液体クロマトグラフィータンデム型質量分析法(LC-MS/MS)により分析して、薬物レベルを定量した。組織処理及びLC-MS/MS分析に関する詳細な方法は、補足情報にある。
動物にモルフィンを単独で、又は6β-ナルトレキソールを増量して混合したモルフィンを注射した。注射は、生後12日目(PD12)に開始し、5日間、継続した。1~3日目に、モルフィンを10mg/kg、4日目及び5日目に20mg/kgを注射した。6日目(PD18)に、20mg/kgの最終の注射を行い、3時間後に、マウスに30mg/kgのナロキソンを注入して、離脱症状を誘発させた。注射は、すべて皮下であった。モルフィンを6β-ナルトレキソールと共注射した場合、モルフィンを4~6日目に増量したときに、6β-ナルトレキソールが一定の比を保持した。モルフィン投与量が変わるので、6β-ナルトレキソール用量は、モルフィンに対する比として、又は用量範囲として報告する。ナロキソンを注射すると直ちに、底部が6平方インチ及び高さが10インチのフタ付きの清浄なプラスチック製容器にマウスを入れた。離脱症状の急上昇をビデオ録画し、急上昇を、15分間の時間間隔で点数を付けた。
データのまとめは、特に示さないかぎり、平均+1 SEMとして示されている。一元配置ANOVAを使用して、連続的なデータ(薬物濃度)を解析し、Dunnettの手順(1対多比較)又はt検定(オールペア対比)のどちらかを使用して事後比較を行った。後者の場合、Hommelの方法を使用して、多重比較するためにp値を調節した(Hommel,G.(1988年)Biometrika 75巻:383~386頁)。データは、異分散性を説明するために対数変換した。脳/血漿比などの比の値を比較するときは、これらは、比のばらつきの拘束構造を説明するために、解析前に対数変換した(たとえば、Heslop,D.(2009年)Geophys.J.Int.178巻:159~161頁;Schilling Kら(2012年)J Neurosci.32巻:12651~12656頁)。6β-ナルトレキソールレベルへの急上昇挙動の依存性は、応答が計数変数であることを考慮した、4パラメータ対数正規化曲線を使用してモデル化した。AUCは、解析した時間間隔にわたり積分した(すなわち、0~240分;Wolfsegger,MJら(2009年)J Pharmacokinet Pharmacodyn 36巻:479~494頁)。AUCに対する信頼区間は、Jaki & Wolfseggerに推奨されているとおり、ブーストトラッピング法により得た(Jaki,Tら(2009年)Pharmaceutical Statistics 8巻:12~24頁)。統計手順はすべて、多重比較に関してはパッケージmultcomp(Hothorn,Tら(2008年)Biometrical Journal 50巻:346~363頁)を使用し、薬物動態解析に関してはPK(Jaki,Tら(2011年)Pharmaceutical Statistics 10巻:284~288頁)を使用し、用量応答当てはめに関しては、drc(Ritz,Cら(2005年)Bioassay analysis using R.J.Stat.Softw.12:22)を使用して、R(R Core Team、2015年)で実行した。
ブランクのマウス血漿、脳及び肝臓組織を得て、個々のマイクロ遠心管中で秤量し、ドライアイス上で迅速に冷凍した。脳及び肝臓試料は、50%メタノール中に0.5mg/mlの組織の最終濃度で、Omni-Inc GLH-01ホモジェネーターを用いて、個別の組織ホモジェネートを作製した。標準曲線における後の使用のため、又はQCとして使用するため、各組織を100μlに等分して、1.5mlマイクロ遠心管に入れた。
胚芽組織及び成体組織における6β-ナルトレキソール及びナルトレキソンレベル
質量分析法を使用する以前の検討により、6β-ナルトレキソールの脳でのレベルは、注射して10分後、成体マウス中の血漿中レベルよりも約10分の1低い一方、アルコール依存症を処置するために使用されるFDA承認を受けているオピオイドアンタゴニストであるナルトレキソンのレベルは、血漿及び脳中では、ほぼ等しいことが示された(Wang,Dら(2004年)J Pharmacol Exp Ther 308巻:512~520頁中の表1を参照されたい)。この結果は、6β-ナルトレキソールは、血液脳関門(BBB)のために、ナルトレキソンと比較して、成体脳への進入に制限があることを示している。しかし、6β-ナルトレキソールが、胎盤を通り抜けることができる場合、未発達のBBBのため、胎児脳に入ることができるおそれがある。これを試験するため、妊娠している及び妊娠していない雌の成体マウスに、6β-ナルトレキソール又はナルトレキソンを注射し、質量分析法を使用して、親マウス及び成体マウスの血漿、脳及び肝臓、並びに胚脳及び肝臓中の薬物レベルを測定した。4つの異なる生存時間を、注射後に試験した。図1及び表1に示されているとおり、マウスにおける6β-ナルトレキソールレベルは、注射後、20、45及び120分時において、成体脳よりも胚脳中でかなり高く、4時間後、どちらの年齢のマウスも低い残留レベルに落ち込んでいる。ピークでは、胚脳レベルは、成体脳におけるよりも約9倍、高い。対照的に、胚芽肝臓及び成体肝臓中のレベルは、互いにほぼ同等であり、6β-ナルトレキソールは、胎児血液循環に迅速に入ることを示している。更に、成体及び胚芽肝臓中の6β-ナルトレキソールレベルは、胚脳レベルとは著しい差異がなく(p>0.05)、6β-ナルトレキソールは、胎児脳に障害なく拡散するという知見を支持する。
6β-ナルトレキソールは、成体脳から比較的、排除されるが、脳からゆっくりと出て行くので、多回投与時にゆっくりと蓄積するおそれがある。したがって、6β-ナルトレキソールが、とりわけ成体脳において滞留することにより、長期的な送達後に経時的に組織中に蓄積するかどうかを判定する実験を行った。24時間の期間(6時間毎)にわたり、6β-ナルトレキソールを4回、注射した後、最後の用量の4時間後に、胎児組織及び親マウスの組織中の6β-ナルトレキソールレベルを測定し、4時間の生存の場合の単回注射と比較した蓄積を評価した。表2に示されているとおり、累積注射後に、6β-ナルトレキソールの少量の増加が、すべての組織に関して、平均で約1.5倍で起こった。しかし、これは、有意ではなかった(p>0.2)。同様に、6β-ナルトレキソールは、脳よりも肝臓において、蓄積が高くなる傾向があった(4回の注射後、成体肝臓対成体脳の比較に対して、p=0.084であった)。同様に、6β-ナルトレキソールは、成体よりも胚芽において、蓄積が高くなる傾向があった(4回の注射後、胎児対成体脳に関して、p=0.063であった)。これらの結果は、6β-ナルトレキソールは、成体脳への進入にいくらかの制限を得る一方、多回注射時には、6β-ナルトレキソールは、ほとんど滞留されないことを示しており、潜在的な治療投与レジメンへの関連性が見出される。
げっ歯類における出生時の確かな離脱症状の挙動は、ラットにおける弱い効果(Enters EKら(1991年)Neurotoxicol Teratol.13巻:161~166頁;Robinson SEら(2001年)J Pharmacol Exp Ther.298巻:797~804頁)から、マウスにおいて効果がない(Richardson KAら(2006年)ILAR J.47巻:39~48頁)まで変動があることを実証している点で、以前の検討は混乱がある。妊娠ラットにおける同じオピエート送達の枠組みを使用すると、出生の7日後に、一層確かな離脱症状の挙動が検出可能であり、同様に、モルフィンを、生後7日目(PD7)のどの時にモルフィンを子ラットに直接注射することにより送達した場合でも、確かな離乳前の離脱症状挙動がナロキソンにより誘発され得る(Jones,KLら(1995年)Behav.Neurosci.109巻:1189~1198頁)。容易に観察可能な依存性挙動への新生げっ歯類の不応性は、恐らく、少なくとも一部は、脳の発達状態によるものであり、出生時のマウス及びラットは、ヒトの第2妊娠期の初期に発達上、等価である(Clancy Bら(2001年)Neurosci.105巻:7~17頁;Workman ADら(2013年)J Neurosci.33巻:7368~7383頁)。このげっ歯類-ヒトの発達上の差異は、BBBにも拡張される:ヒトでは、BBBは、出生時又はその直後に、ほぼ完全に発達していると広く考えられている一方、マウスでは、議論の余地はあるが、PD14又はそれ以後まで発達していない可能性が高い(Lossinsky ASら(1986年)Dev Neurosci 8巻:61~75頁;Ribatti Dら(2006年)Anat Rec B New Anat.289巻:3~8頁)。これが実際の場合であるならば、生後初期のげっ歯類は、オピオイド依存性挙動に及ぼす、6β-ナルトレキソールのBBB依存性予防効果を試験するモデルとなり得る。したがって、マウスにおける、脳からの6β-ナルトレキソールの排除の出生後の発達の時間経過を決定した。
6β-ナルトレキソールが、PD20より前では、高いレベルで脳に進入し続けることを考慮して、6β-ナルトレキソールの同時投与が、離乳前の年齢のマウスにおける、離脱症状挙動を低減するかどうかを判定する実験を行った。モルフィンの投与スケジュールは、出生後早期ラット及び成体マウスにおける検討に基づいて適合させた(Kest Bら(2002年)Neuroscience 115巻:463~469頁;Jones,KLら(1995年)Behav.Neurosci.109巻:1189~1198頁)。マウスに、P12から開始して、6日間継続して、モルフィン単独、濃度を向上した6β-ナルトレキソールと組み合わせて、又は生理食塩水を単独で注射した。次に、離脱症状は、ナロキソンの注射により誘発させた。成体の離脱症状の挙動の特徴的な確かな急上昇があったが(Kest Bら(2002年)Neuroscience 115巻:463~469頁)、本発明者らが認識しているかぎり、離乳前マウス又はラットの場合、以前に報告されていなかった。図3Aに示されているように、この挙動は、モルフィン用量の1/450である、0.022~0.044mg/kgの阻害用量50(ID50)を有する6β-ナルトレキソールの濃度を向上することにより抑制される。試験した最高用量である0.5~1.0mg/kg(=モルフィンの1/20の用量)では、離脱症状の急上昇が、94%低減した。試験した最低用量の6β-ナルトレキソール用量である0.0033~0.0066mg/kg(=モルフィンの1/3000の用量)は、20%の急上昇の低減を引き起こした。急上昇に及ぼす6β-ナルトレキソールの効果に時間の構成要素も存在する(図3B)。6β-ナルトレキソールレベルが増加するにつれて、15分間という短い試験時間において観察された急上昇は、徐々に遅延した。更に、図示していないが、第1の急上昇への潜伏期は、6β-ナルトレキソールがない場合、38+8秒から、最低用量の6β-ナルトレキソール(モルフィンの1/3000の用量)(p=0.05)では128+44秒に、0.01~0.02mg/kg(モルフィンの1/1000の用量)(p<0.05)では、118+31秒に、0.05~0.1mg/kg(モルフィンの1/200の用量)(p<0.05)では、163+46秒に、0.15~0.3mg/kg(モルフィンの1/67の用量)(p<0.001)では345+54秒に増加した。したがって、非常に低用量でさえも、6β-ナルトレキソールは離脱症状の急上昇を低下させる。第1の3つの時間ビン(4.5分まで;図3Bを参照されたい)を試験すると、6β-ナルトレキソールがない場合、合計で73+28回の急上昇数が存在し、0.0033mg/kgの薬物を用いると、37+29回の急上昇数まで低下する傾向があり、やはり、それほど有意性に到達しなかった(p=0.07)。急上昇数の低下は、6β-ナルトレキソールの2番目に高い用量である0.01~0.05mg/kgの場合、有意性に到達している(p<0.05;図3B中のアスタリスク)。
この実施例は、オピオイド維持療法に関わる母親に生まれた新生児において、NASを予防するための新しい枠組みを特定する。母親の脳をからほとんどが排除される(継続中のオピオイド治療法を可能にする)が、胎児の胎盤及び未発達のBBBを通過することができる、オピオイドアンタゴニストは、オピオイド曝露から胎児を保護し、これにより、NASを予防することができる。以前の検討は、オピオイドアンタゴニストである6β-ナルトレキソールは、末梢において強力なアンタゴニストとして作用しながらも、脳から大部分が排除されることを既に示しており(Wang,Dら(2004年)J Pharmacol Exp Ther 308巻:512~520頁;Yancey-Wrona JEら(2009年)Life Sci.85巻:413~420頁;Yancey-Wrona Jら(2011年)Pain Med.12巻:1727~1737頁)、便秘のような末梢の有害なオピオイド作用を制限する。6β-ナルトレキソールは、胎児の血液循環及び胎児脳に容易に入り、親脳と比べて、胎児においてかなり高いレベルをもたらすという証拠が本明細書において提示される。
Claims (16)
- オピオイド治療法又は維持管理を受けている薬物依存性又はオピオイド耐性妊娠対象により出産された胎児のオピオイド依存性を低減又は予防するのに有効な量のオピオイドアンタゴニストを含む、前記胎児のオピオイド依存症を低減又は予防するための医薬組成物であって、
前記オピオイドアンタゴニストが、6β-ナルトレキソールである、医薬組成物。 - 前記オピオイドアンタゴニストが、毎日2回の分割用量で送達される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記オピオイドアンタゴニストが、約0.1mg~約100mgの1日の投与量範囲で送達される、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が持続性薬物放出製剤を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記オピオイドアンタゴニストが経口利用可能な、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 更に、緩和療法と併用される、請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 更に、5-HTアンタゴニストと併用される、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記5-HTアンタゴニストがオンダンセトロンである、請求項7に記載の医薬組成物。
- 薬物依存性又はオピオイド耐性妊娠対象に、出産前に投与するための、新生児薬物離脱症状又は薬物離脱症候群を低減又は予防するのに有効な量のオピオイドアンタゴニストを含む第1の医薬組成物と、
薬物依存性又はオピオイド耐性幼児対象に、出生後に投与するための、前記オピオイドアンタゴニストを含む第2の医薬組成物であって、第2の医薬組成物が、新生児薬物離脱が観察されると投与される継続的なオピオイド維持管理からの前記幼児の離脱を促進するのに有効な量を増加させて投与される第2の医薬組成物と、
を含む、前記新生児離脱症状又は薬物離脱症候群を処置するための組み合わせ医薬組成物であって、
前記オピオイドアンタゴニストが、6β-ナルトレキソールである、医薬組成物。 - 前記オピオイドアンタゴニストが、毎日2回の分割用量で送達される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記オピオイドアンタゴニストが、約0.1mg~約100mgの1日の投与量範囲で送達される、請求項9または10に記載の医薬組成物。
- 前記オピオイドアンタゴニストが持続性薬物放出製剤中に含まれている、請求項9から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記オピオイドアンタゴニストが経口利用可能な、請求項9から12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 更に、緩和療法と併用される、請求項9から13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 更に、5-HTアンタゴニストと併用される、請求項9から14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記5-HTアンタゴニストが、オンダンセトロンである、請求項15に記載の医薬組成物。
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