KR20190026815A - 약물 조성물, 장벽 층 및 약물 층을 갖는 경구 투여 형태 - Google Patents

약물 조성물, 장벽 층 및 약물 층을 갖는 경구 투여 형태 Download PDF

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Abstract

본 개시물은 제어 방출 방식으로 활성 약학 성분 (API) 을 전달하도록 고안된 투여 형태를 제공한다. 예를 들어, 본 개시물은 적절한 시간의 작용 개시 및 섭식 상태에서의 감소된 지연 시간을 갖는 투여 형태를 포함한다. 이러한 투여 형태는 활성제에 대한 신속한 작용 개시, 이어서 지속 방출 단계가 요구되는 다양한 상태에서, 예를 들어 ADHD, 통증 또는 불안의 치료에서 그 용도를 발견한다. 일부 경우에 있어서, 투여 형태는 약리학적 활성제를 포함하는 약물 조성물, 약물 조성물의 적어도 일부를 덮는 장벽 층, 및 장벽 층의 적어도 일부를 덮는 약물 층을 포함하며, 상기 약물 층은 약리학적 활성제를 포함한다. 또한, 상기 개시된 투여 형태의 관련 제조 및 투여 방법이 제공된다.

Description

약물 조성물, 장벽 층 및 약물 층을 갖는 경구 투여 형태
본 출원은 2016 년 7 월 6 일 출원된 미국 가특허 출원 제 62/359,111 호의 이점을 주장하며, 이 출원은 그 전체가 본원에서 참고로 인용된다.
일반적으로, 제어 방출 약물 제제에 비해, 즉시 방출 약물 제제의 약동학 프로파일은 2 가지 중요한 차이가 있다. 첫째, 혈장에서 Cmax 를 달성하기 위한 시간은 종종 즉시 방출 제제에 비해, 제어 방출 제제에서 더 길다. 제어 방출 제제에 있어서, 이후의 Tmax 는 긴급한 치료를 필요로 하는 환자 및/또는 최소 유효 농도 (MEC) 수준을 유지하는 것이 필요한 환자에게 바람직하지 않을 수 있다. 즉시 방출 약물 제제에 비해, 제어 방출 약물 제제의 약동학 프로파일의 두번째 차이점은, 지속된 혈장 수준의 기간이 제어 방출 제제에서 더 길다는 것이다. 이러한 지속된 혈장 수준의 보다 긴 기간은, 예를 들어, 목표가 원하는 생물학적 효과를 연장시키는 것인 경우에 유리할 수 있다. 그러므로, 제어 방출 제제가 실질적으로 더 긴 시간 동안 약물 또는 활성 대사 산물의 혈장 수준의 유지를 용이하게 할 수 있지만, 이것은 일반적으로 즉시 방출 제제와 비교할 때, Cmax 를 달성하는데 보다 긴 시간을 요구하는 단점이 있다. 따라서, 즉시 방출 제제 및 제어 방출 제제 모두의 하나 이상의 바람직한 특성을 갖는 투여 제제를 포함하는, 개선된 제어 방출 제제에 대한 필요가 여전히 남아 있다.
많은 제어 방출 투여 형태는, 이들이 투여되는 대상이 섭식 또는 절식 상태에 있는 지의 여부에 따라, 현저한 지연 시간 (Tlag) 을 나타낸다. 예를 들어, Focalin XR® 캡슐, Ritalin LA® 캡슐, 및 Metadate CD® 는 각각 절식 상태에 비해서, 섭식 상태에서 대상에 대해 유의한 지연 시간을 나타낸다.
지속 방출 약학 조성물은, 조성물에서의 활성제의 바람직한 약동학 매개 변수에 기여하는 다양한 약학적 비활성 성분을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 조성물의 하나 이상의 남용 억제 특성에 기여하는 약학적 비활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명은 이러한 쟁점을 다루며, 관련된 이점을 제공한다.
요약
본 발명의 투여 형태는 제어 방출 방식으로 약리학적 활성제를 전달하도록 고안된다. 예를 들어, 본 발명은 적절한 시간의 작용 개시 및 섭식 상태에서의 감소된 지연 시간을 갖는 투여 형태를 포함한다. 이러한 투여 형태는 약리학적 활성제에 대한 신속한 작용 개시, 이어서 지속 방출 단계가 요구되는 다양한 상태의 치료에서, 예를 들어 주의력 결핍 과잉 행동 장애 (ADHD), 통증 또는 불안의 치료에서 그 용도를 발견한다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명은 약리학적 활성제를 포함하는 약물 조성물, 약물 조성물의 적어도 일부를 덮는 장벽 층, 및 장벽 층의 적어도 일부를 덮는 약물 층을 포함하는 투여 형태를 제공하며, 상기 약물 층은 약리학적 활성제를 포함한다. 또한, 관련 방법이 제공된다.
본 발명은 언급된 복수의 비제한적인 도면을 참조하여, 하기의 발명의 상세한 설명에서 추가로 설명된다:
도 1a 는 본원에서 기술한 예시적인 투여 형태의 제조와 관련하여 지속 방출 (ER) 조성물의 예시적인 제조 방법의 단계를 나타내는 흐름도를 제공한다.
도 1b 는 본원에서 기술한 예시적인 투여 형태의 제조와 관련하여 장벽 층의 적용에 사용되는 장벽 코팅 용액의 예시적인 제조 방법의 단계를 나타내는 흐름도를 제공한다.
도 2 는 본원에서 기술한 예시적인 투여 형태의 제조와 관련하여 약물 층의 적용에 사용되는 약물 코팅 용액의 예시적인 제조 방법의 단계를 나타내는 흐름도를 제공한다.
도 3 은 본원에서 기술한 예시적인 투여 형태의 제조와 관련하여 필름 코팅 층의 적용에 사용되는 필름 코팅 용액의 예시적인 제조 방법의 단계를 나타내는 흐름도를 제공한다.
도 4 는 실시예 2 와 관련하여 Concerta® 에 대한 절식시 및 섭식시의 상태하에서 제제 A 에 대한 약동학 프로파일을 나타내는 그래프를 제공한다.
도 5(a) 는 실시예 4 와 관련하여 제제 A 및 1-4 에 대한 생체 외 용해 프로파일을 나타내는 그래프를 제공한다.
도 5(b) 는 0-2 hr 의 기간 동안 도 5(A) 의 그래프의 확대된 부분을 나타내는 그래프를 제공한다.
도 5(c) 는 실시예 4 와 관련하여 제제 A 및 1-4 의 용해 프로파일의 히구치 플롯 (Higuchi-Plot) 을 제공한다.
도 6 은 실시예 5 와 관련하여 제제 1, 2 및 2(a) 에 대한 용해 프로파일을 나타내는 그래프를 제공한다.
도 7 은 0-2 hr 의 기간 동안 도 6 의 그래프의 확대된 부분을 나타내는 그래프를 제공한다.
도 8 은 실시예 6 과 관련하여 치료 A (제제 1) 및 E (Concerta®) 에 대한 메틸페니데이트의 평균 혈장 농도를 나타내는 그래프를 제공한다.
도 9 는 실시예 6 과 관련하여 치료 B (제제 2) 및 E (Concerta®) 에 대한 메틸페니데이트의 평균 혈장 농도를 나타내는 그래프를 제공한다.
도 10 은 실시예 6 과 관련하여 치료 C (제제 3) 및 E (Concerta®) 에 대한 메틸페니데이트의 평균 혈장 농도를 나타내는 그래프를 제공한다.
도 11 은 실시예 6 과 관련하여 치료 D (제제 4) 및 E (Concerta®) 에 대한 메틸페니데이트의 평균 혈장 농도를 나타내는 그래프를 제공한다.
도 12 는 실시예 6 과 관련하여 치료 A-D (제제 1-4) 및 E (Concerta®) 에 대한 평균 혈장 농도를 나타내는 그래프를 제공한다.
도 13 은 실시예 2 및 6 과 관련하여 제제 A (절식시 및 섭식시의 상태), 제제 1-4, 및 Concerta® 에 대한 평균 혈장 농도를 나타내는 그래프를 제공한다.
도 14 는 제제 4 의 생체 외 용해에 대한 장벽 층의 영향을 설명하는 그래프를 제공한다. 왼쪽 (상단 및 하단) 의 두 그래프는 (a) 제제 4; (b) 장벽 층, 약물 층 및 필름 코팅 층의 첨가없이, 캡슐화된 약물 조성물 만을 포함하는 제제 4; 및 (c) 장벽 층을 갖지만, 약물 층 및 필름 코팅 층을 갖지 않는, 캡슐화된 약물 조성물을 포함하는 제제 4 를 나타내는 계산된 플롯에 대한 % 누적 방출을 나타낸다. 오른쪽 (상단 및 하단) 의 두 그래프는 (a) 제제 4; (b) 장벽 층, 약물 층 및 필름 코팅 층의 첨가없이, 캡슐화된 약물 조성물 만을 포함하는 제제 4; 및 (c) 캡슐화된 약물 조성물 및 장벽 층을 포함하지만, 약물 층 및 필름 코팅 층을 갖지 않는 제제 4 에 대한 용해 프로파일을 나타내는 계산된 플롯에 대한 mg 단위의 누적 MPH 방출을 나타낸다. 2 개의 하단 그래프는 x-축 및 y-축 모두에 대해 확대된 규모를 가진다.
도 15 는 실시예 8 과 관련하여 상이한 장벽 층 코팅 제제의 용해 프로파일을 나타내는 그래프를 제공한다.
도 16 은 24 mg 의 장벽 층에 대한 목표 중량 증가에서 경험적 및 예측된 % 누적 약물 방출 값을 포함하는 상이한 장벽 층 코팅 제제의 용해 프로파일을 나타내는 그래프를 제공한다.
도 17 은 30 mg 의 장벽 층에 대한 목표 중량 증가에서 경험적 및 예측된 % 누적 약물 방출 값을 포함하는 상이한 장벽 층 코팅 제제의 용해 프로파일을 나타내는 그래프를 제공한다.
도 18 은 36 mg 의 장벽 층에 대한 목표 중량 증가에서 경험적 및 예측된 % 누적 약물 방출 값을 포함하는 상이한 장벽 층 코팅 제제의 용해 프로파일을 나타내는 그래프를 제공한다.
도 19a 및 19b 는 제제 10 에 대한 안정성 연구의 결과를 나타내는 표를 제공한다.
도 20a 및 20b 는 제제 11 에 대한 안정성 연구의 결과를 나타내는 표를 제공한다.
도 21a 및 21b 는 제제 4 에 대한 안정성 연구의 결과를 나타내는 표를 제공한다.
정의
본원에서 상호 교환적으로 사용되는 바와 같은, 용어 "활성제", "약리학적 활성제" 및 "유익한 작용제" 는, 임의의 질환, 장애 또는 상태의 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방에서 사용하기 위해 의도되거나, 또는 식품 이외의, 신체의 구조 또는 기능에 영향을 미치는 것으로 의도되는 임의의 물질을 나타낸다. 이것은, 생물학적으로 활성이거나, 또는 동물 생리를 변경하려는 임의의 유익한 작용제 또는 물질을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "Tlag" 또는 "지연 시간" 은, 혈관 외 투여 후에 체순환에서 약리학적 활성제가 나타나는데 걸리는 한정된 시간을 의미한다. Tlag 은, 예를 들어, 투여로부터 제 1 정량화 가능한 혈장 농도까지의 시간으로서 계산될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "고 점도 액체 담체 물질 (HVLCM)" 은, 25 ℃ 및 1 기압에서 적절하게 결정화되지 않는, 37 ℃ 에서 5000 cP 이상의 점도를 갖는 비-중합체성, 비-수용성 액체 물질을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "레올로지 조절제" 는 소수성 및 친수성 부분을 모두 갖는 물질을 나타낸다. 상기 개시된 투여 형태 및 방법에서 사용하기에 적합한 레올로지 조절제는 일반적으로 약 -7 내지 +15, 예를 들어 -5 내지 +10, 예를 들어 -1 내지 +7 의 옥탄올-물 분배 계수의 대수 ("LogP") 를 가진다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "네트워크 형성제" 는 액체 매질 (예컨대, HVLCM) 에 도입될 때, 네트워크 구조를 형성하는 물질 또는 화합물을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "친수성제" 는 수성 시스템에 대해 천연 친화력을 갖는 화합물 또는 물질을 의미한다. 물질이 약 10 내지 100 % (w/w) 의 물 수착을 나타내는 경우, 물질은 본 발명의 목적을 위한 친수성제로서 간주될 수 있다. 친수성제는 낮은 LogP 값, 예를 들어, +1 미만의 LogP 를 가질 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "친수성 용매" 는 상기에서 기술한 바와 같은 친수성제의 정의를 충족시키는 용매를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "용매" 는 또다른 물질 (용질) 을 용해시키는 임의의 물질을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는" 은, 임상적 증상 또는 징후를 일시적으로 또는 영구적으로, 부분적으로 또는 완전히 제거, 감소, 억제 또는 개선하는 것을 나타낸다. 또한, 또는 대안적으로, 기재된 방법과 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는" 은, 임상적 증상 또는 징후를 일시적으로 또는 영구적으로, 부분적으로 또는 완전히 저해, 지연, 억제, 감소, 제거 또는 개선하는 것을 나타낸다. "치료", "치료하다" 및 "치료하는" 은 예방적인 치료를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 치료 전에 이루어진 증상, 신호 및/또는 상태의 베이스라인 측정과 비교하여, 치료는 대상에서의 증상, 신호 및/또는 상태를 적어도 약 10 % (예를 들어, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % 또는 100 %) 감소시키는데 효과적이다. 일부 구현예에 있어서, 치료 전에 이루어진 베이스라인 평가와 비교하여, 치료는 대상에서의 증상 또는 징후를 진단하는데 사용되는 평가를 향상시키는데 효과적이다. 본원에서 제공되는 바와 같은 이러한 치료는 절대적으로 유용할 필요는 없다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염" 은, 중성 활성제의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며, 그 외에 약학적 용도에 허용 가능하지 않는 염을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "점도 향상제" 는, 생성된 조성물의 점도를 증가시키기 위해서 지속 방출 조성물에 첨가될 수 있는 화합물 또는 물질을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "안정화제" 는, 안정화제가 혼합되는 다른 물질의 분해 (예를 들어, 물리적 또는 화학적) 를 억제하거나 또는 감소시키기 위해서 사용되는 임의의 물질을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "가용성" 은 특정한 온도에서, 예를 들어, 37 ℃ 에서 33.3 mg/mL 이상의 용매 중의 용질의 용해도의 수준을 나타낸다.
용어 "중량%", "% w/w" 및 "wt%" 는 % 중량/중량을 나타내기 위해서, 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
본 발명을 추가로 설명하기 전에, 본 발명은 기술한 특정한 구현예로 제한되지 않으며, 이와 같이, 당연히 변경될 수 있는 것으로 이해해야 한다. 또한, 본원에서 사용되는 용어는 특정한 구현예 만을 설명하기 위한 목적이며, 본 발명의 범위가 첨부된 청구범위에 의해서만 한정될 것이기 때문에, 제한하려는 의도가 아닌 것으로 이해해야 한다.
값의 범위가 제공되는 경우, 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한, 그 범위의 상한과 하한 사이의 하한의 단위의 1/10 까지의 각각의 개재된 값, 및 임의의 다른 명시된 값 또는 그 명시된 범위에서의 개재된 값은 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해된다. 이들 보다 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 보다 작은 범위에 포함될 수 있으며, 또한 명시된 범위에서의 임의의 구체적으로 배제된 한계에 따라 본 발명 내에 포함된다. 명시된 범위가 하나 또는 둘 모두의 한계를 포함하는 경우, 이러한 포함된 한계 중 하나 또는 둘 모두를 제외한 범위는 또한 본 발명에 포함된다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적인 및 과학적인 용어는, 본 발명이 속하는 기술 분야에서의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본원에서 기술한 것과 유사한 또는 동등한 임의의 방법 및 물질은 또한 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 물질이 이제 기술된다. 본원에서 언급되는 모든 간행물은, 이러한 간행물이 인용되는 것과 관련한 방법 및/또는 물질을 개시하고 기술하기 위해서, 본원에서 참고로 인용된다.
본원에서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태는 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한, 복수의 대상을 포함한다는 것에 주목해야 한다. 따라서, 예를 들어, "투여 형태" 에 대한 언급은 복수의 이러한 투여 형태를 포함하며, "캡슐" 에 대한 언급은 당업자에게 공지된 하나 이상의 캡슐 및 이의 등가물 등에 대한 언급을 포함한다. 청구범위는 임의의 요소, 예를 들어, 임의의 선택적인 요소를 배제하도록 작성될 수 있다는 것에 또한 주목한다. 이와 같이, 이러한 주장은, 청구항 요소의 열거와 관련하여 "단독으로", "오직" 등과 같은 배타적인 용어의 사용, 또는 "부정적인" 제한의 사용을 위한 선행 기준으로서 역할을 하는 것으로 의도된다.
본원에서의 임의의 용어의 정의 또는 사용이, 본원에서 참고로 인용되는 출원 또는 문헌에서의 용어의 정의 또는 사용과 상충하는 한, 본 출원이 우선한다.
본원에서 논의되는 간행물은 본 출원의 출원일 이전의 이들의 개시에 대해서만 제공된다. 본원에서의 어떠한 것도, 본 발명이 이러한 간행물에 선행하는 자격이 없다는 것을 승인하는 것으로 해석되어서는 안된다. 또한, 제공되는 간행물의 날짜는 실제 공개일과 상이할 수 있으며, 이것은 독자적으로 확인해야 할 필요가 있을 수 있다.
본 발명을 읽으면 당업자에게 명백한 바와 같이, 본원에서 기재되고 예시되는 개별적인 구현예의 각각은, 본 발명의 범위 또는 사상을 벗어나지 않고서, 임의의 다른 여러 구현예의 특징으로부터 용이하게 분리될 수 있거나 또는 조합될 수 있는 개별적인 성분 및 특징을 가진다. 임의의 열거된 방법은 열거된 사건의 순서로, 또는 논리적으로 가능한 임의의 다른 순서로 수행될 수 있다. 이것은 모든 이러한 조합에 대한 지지를 제공하는 것으로 의도된다.
상세한 설명
본 발명의 투여 형태는 적절한 시간의 작용 개시 및 섭식 상태에서의 감소된 지연 시간의 제어 방출 방식으로 약리학적 활성제를 전달하도록 고안된다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명은 약리학적 활성제를 포함하는 약물 조성물 (또는 지속 방출 (ER) 조성물), 약물 조성물의 적어도 일부를 덮는 장벽 층, 및 장벽 층의 적어도 일부를 덮는 약물 층을 포함하는 투여 형태를 제공하며, 상기 약물 층은 약리학적 활성제를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태는 투여 후 2 시간 이내에 API 의 초기 증가 방출 속도 및 혈장 농도, 및 2 내지 6 시간 사이에 지속된 혈장 농도를 제공하기 위한 제 2 비-상승 방출 속도, 이어서 투여 후 약 10 내지 12 시간 동안 치료 효과를 유지하는데 효과적인 혈장 농도를 특징으로 할 수 있다.
약물 조성물
본 발명의 투여 형태의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 은 약리학적 활성제를 포함한다. 약물 조성물은 약물 코어를 포함할 수 있거나, 또는 약물 조성물은 다른 물질 상에 코팅될 수 있다. 약물 조성물은 또한 단독으로 또는 조합으로, 투여 형태로부터 약리학적 활성제의 제어 방출을 촉진하며/하거나, 남용 억제 특성을 제공하는 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다. 이러한 성분은, 예를 들어, 고 점도 액체 담체 물질 (HVLCM), 예컨대 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB), 유기 용매, 레올로지 조절제, 네트워크 형성제, 점도 향상제, 및 폴리옥실글리세리드를 포함한다. 이들 성분 각각은 하기에서 보다 상세히 설명된다.
약리학적 활성제
본 발명의 투여 형태에 포함될 수 있는 약리학적 활성제는 유기체 (인간 또는 동물 대상) 에게 투여할 때, 국소 및/또는 전신 작용에 의해 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 유도할 수 있는, 임의의 유형의 상기 생물학적 활성 화합물 또는 조성물을 포함할 수 있다.
상기 개시된 투여 형태에서 유용한 이러한 생물학적 활성 화합물 또는 조성물의 예는, 비제한적으로, 오피오이드, CNS 억제제, 및 CNS 흥분제를 포함한다.
오피오이드는 강력한 마취약의 부류이며, 이것은 예를 들어, 모르핀, 코데인, 옥시코돈 및 펜타닐, 및 관련 약물을 포함한다. 모르핀은 종종 심각한 통증을 완화시키는데 사용된다. 코데인은 경미한 통증에 사용된다. 통증을 완화시키기 위해서 처방될 수 있는 오피오이드의 다른 예는 옥시코돈 (예를 들어, OxyContin®-약물의 경구, 제어 방출 형태); 프로폭시펜 (예를 들어, Darvon™); 하이드로코돈 (예를 들어, Vicodin™); 하이드로모르폰 (예를 들어, Dilaudid™); 및 메페리딘 (예를 들어, Demerol™) 을 포함한다.
통증 완화 외에도, 오피오이드는 또한 행복감을 제공할 수 있으며, 보다 많은 투여량으로 복용하면, 치명적일 수 있는 심각한 호흡 저하를 유발할 수 있다.
CNS 억제제는 GABA 활성을 증가시킴으로써 정상적인 뇌 기능을 감속시키며, 이로써 졸음 또는 진정 작용을 일으킨다. 높은 투여량에서, 일부 CNS 억제제는 일반적인 마취제가 될 수 있으며, 매우 높은 투여량에서는, 호흡 부전 및 사망을 유발할 수 있다. CNS 억제제는 종종 남용되며, 종종 CNS 억제제의 남용은 알코올 또는 코카인과 같은 또다른 물질 또는 약물의 남용과 함께 발생한다. 많은 사망은 이러한 약물 남용을 통해 매년 발생한다. CNS 억제제는 이들의 화학 및 약리학에 따라 다음의 두 그룹으로 나뉠 수 있다: (1) 불안, 긴장 및 수면 장애를 치료하는데 사용되는, 메포바르비탈 (예를 들어, Mebaral™) 및 펜토바르비탈 나트륨 (예를 들어, Nembutal™) 과 같은 바르비투레이트; 및 (2) 불안, 급성 스트레스 반응 및 공황 발작을 치료하기 위해 처방될 수 있는, 디아제팜 (예를 들어, Valium™), 클로르디아제폭시드 HCl (예를 들어, Librium™), 및 알프라졸람 (예를 들어, Xanax™) 과 같은 벤조디아제핀. 트리아졸람 (예를 들어, Halcion™) 및 에스타졸람 (예를 들어, ProSom™) 과 같은, 진정 작용을 갖는 벤조디아제핀은 수면 장애의 단기간 치료를 위해 처방될 수 있다.
흥분제는 뇌 활동을 향상시키는 약물의 부류이다 - 이들은 혈압, 심박수 및 호흡의 증가를 동반하는 경계, 주의력, 및 에너지의 증가를 유발한다. 흥분제는 기면증, 주의력 결핍 과잉 행동 장애 (ADHD), 및 우울증을 치료하기 위해 자주 처방된다. 흥분제는 또한 비만의 단기간 치료, 및 천식 환자에게 사용될 수 있다. 덱스트로암페타민 (Dexedrine™) 및 메틸페니데이트 (Ritalin™) 와 같은 흥분제는 노르에피네프린 및 도파민을 포함하는, 모노아민으로 불리는 주요 뇌 신경 전달 물질과 유사한 화학 구조를 가진다. 흥분제는 뇌 및 신체에서 이들 화학 물질의 수준을 증가시킨다. 이것은 또한 혈압 및 심박수를 증가시키고, 혈관을 수축시키며, 혈당을 증가시키고, 호흡기의 경로를 개방시킨다. 또한, 도파민의 증가는 이러한 약물의 사용을 동반할 수 있는 행복감과 관련이 있다.
높은 투여량의 흥분제를 복용하면, 불규칙한 심장 박동, 위험할 정도로 높은 체온, 및/또는 심혈관 질환 또는 치명적인 발작의 가능성을 초래할 수 있다. 일부 흥분제를 단기간에 걸쳐 높은 투여량으로 반복적으로 복용하면, 일부 개인에게서 적개심 또는 편집증에 빠질 수 있다.
본 발명의 투여 형태에 포함될 수 있는 하나의 부류의 생물학적 활성 화합물은 오피오이드 부류이며, 이것은 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 아포모르핀, 아포코데인, 벤질모르핀, 베지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 시클라조신, 시클로르펜, 시프레노르핀, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 덱스트로메토르판, 데조신, 디암프로미드, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥시아페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 하이드로코돈, 히드록시메틸모르피난, 하이드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 레보메토르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메틸모르핀, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 오메펜타닐, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 폴코딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로파돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 레미펜타닐, 수펜타닐, 트라마돌, 틸리딘, 날트렉손, 날록손, 날메펜, 메틸날트렉손, 날록손 메티오다이드, 날로르핀, 날록소나진, 날리드, 날멕손, 날부핀, 날로르핀 디니코티네이트, 날트린돌 (NTI), 날트린돌 이소티오시아네이트 (NTII), 날트리벤 (NTB), 노르-비날토르피민 (nor-BNI), 타펜타돌, 베타-푸날트렉사민 (b-FNA), 7-벤질리덴날트렉손 (BNTX), 시프로딤, N,N-디알릴-Tyr-Aib-Aib-Phe-Leu (ICI-174,864), 3-[1-(3-히드록시-3-페닐프로필)-3,4-디메틸피페리딘-4-일]페놀 (LY117413), [(-)-(1R,5R,9R)-5,9-디에틸-2-(3-푸릴메틸)-2'-히드록시-6,7-벤조모르판] (MR2266), 에토르핀, [D-Ala2, NMe-Phe4, Gly-ol5]-엔케팔린 (DAMGO), CTOP (CAS No: 103429-31-8), 디프레노르핀, 날록손 벤조일히드라존, 브레마조신, 에틸케토시클라조신, (U50,488), (U69,593), 스피라돌린, [D-Pen2,5]엔케팔린 (DPDPE), [D-Ala2,Glu4] 델토르핀, [D-Ser2, Leu5, Thr6]-엔케팔린 (DSLET), Met-엔케팔린, Leu-엔케팔린, β-엔도르핀, 디노르핀 A, 디노르핀 B, a-네오엔도르핀, 또는 날메펜, 날트렉손, 부프레노르핀, 레보르파놀, 멥타지놀, 펜타조신, 데조신, 또는 이들의 약리학적으로 효과적인 에스테르 또는 염과 동일한 펜타시클릭 핵을 갖는 오피오이드를 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태에서 사용하기 위한 오피오이드는 모르핀, 하이드로코돈, 옥시코돈, 코데인, 펜타닐 (및 이의 유도체), 하이드로모르폰, 메페리딘, 메타돈, 옥시모르폰, 프로폭시펜 또는 트라마돌, 또는 이의 혼합물에서 선택된다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태에서 사용하기 위한 오피오이드는 옥시코돈, 옥시모르폰, 하이드로코돈 및 하이드로모르폰에서 선택된다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태에서 사용하기 위한 오피오이드는 미분화될 수 있다. 오피오이드 옥시코돈과 관련하여, 감소된 수준의 퍼옥사이드 분해 생성물, 예컨대 알파 베타 불포화 케톤 (ABUK) 을 갖는 투여 형태를 제공하는 것이 유익할 수 있다. 이러한 경우에 있어서, 본 발명의 투여 형태는 공지의 방법에 따른 퍼옥사이드 오염 물질 감소 및/또는 제거 기술에 적용될 수 있다.
상기 개시된 투여 형태에 유용한 다른 약리학적 활성 화합물 또는 조성물은 프로클로르페라진 에디실레이트, 황산 제 1 철, 아미노카프로산, 염화 칼륨, 메카밀아민, 프로카인아미드, 암페타민 (덱삼페타민, 덱스트로암페타민, d-S-암페타민, 및 레보암페타민을 포함하는 모든 형태), 벤즈페타민, 이소프로테르놀, 메탐페타민, 덱스메탐페타민, 펜메트라진, 베탄콜, 메타콜린, 필로카르핀, 아트로핀, 메타스코폴라민, 이소프로파미드, 트리디헥세틸, 펜포르민, 메틸페니데이트 (덱스메틸페니데이트, d-트레오 메틸페니데이트, 및 dl-트레오 메틸페니데이트를 포함하는 모든 형태), 옥스프레놀롤, 메트로프롤롤, 시메티딘, 디페니돌, 메클리진, 프로클로르페라진, 페녹시벤즈아민, 티에틸페라진, 아니신돈, 디페나디온 에리트리틸, 디곡신, 이소프로페이트, 레세르핀, 아세타졸라미드, 메타졸라미드, 벤드로플루메티아지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 클로르마디논, 페나글리코돌, 알로푸리놀, 알루미늄 아스피린, 메토트렉세이트, 아세틸 술피속사졸, 에리스로마이신, 프로게스틴스, 에스트로겐성 프로그레스테이셔널, 코르티코스테로이드, 하이드로코르티손, 하이드로코르티코스테론 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 트리암시놀론, 메틸테스토스테론, 17 베타-에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올 3-메틸 에테르, 프레드니솔론, 17-히드록시프로게스테론 아세테이트, 19-노르-프로게스테론, 노르게스트렐, 오르에틴돈, 노르에티데론, 프로게스테론, 노르게스트론, 노르에티노드렐, 아스피린, 인도메타신, 나프록센, 페노프로펜, 술린닥, 디클로페낙, 인도프로펜, 니트로글리세린, 프로프라놀롤, 메트로프롤롤, 나트륨 발프로에이트, 발프로산, 탁산, 예컨대 파클리탁셀, 캄프토테신, 예컨대 9-아미노캄프토테신, 옥스프레놀롤, 티몰롤, 아테놀롤, 알프레놀롤, 시메티딘, 클로니딘, 이미프라민, 레보도파, 클로로프로프마진, 레스페린, 메틸도파, 디히드록시페닐알라닌, α-메틸도파 하이드로클로라이드의 피발로일옥시에틸 에스테르, 테오필린, 칼슘 글루코네이트 철 락테이트, 케토프로펜, 이부프로펜, 세팔렉신, 할로페리오돌, 조메피락, 빈카민, 디아제팜, 페녹시벤즈아민, β-차단제, 칼슘-채널 차단 약물, 예컨대 니페디핀, 딜티아젠, 베라파밀, 리시노프릴, 카프토프릴, 라미프릴, 포시모프릴, 베나제프릴, 리벤자프릴, 실라자프릴 실라자프릴라트, 페린도프릴, 조페노프릴, 에날라프릴, 인달라프릴, 쿠마프릴 등을 포함한다. 상기 개시된 투여 형태에 유용한 약리학적 활성 화합물 또는 조성물은 상기 약리학적 활성 화합물 또는 조성물의 2 종 이상의 혼합물을 포함할 수 있다.
활성제는 다양한 형태, 예를 들어, 중성 형태, 유리 염기 형태, 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 본 발명의 투여 형태에 존재할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 산성 또는 염기성 기의 염을 포함하며, 이러한 기는 활성제 내에 존재할 수 있다. 본질적으로 염기성인 상기 활성제는 다양한 무기 및 유기 산과 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 본원에서 사용하기에 적합한 염기성 활성제의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 산 부가 염, 즉, 약리학적으로 허용 가능한 음이온을 포함하는 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 형성하는 것을 포함한다. 아미노 부분을 포함하는 활성제는 상기에서 언급한 산 외에도, 다양한 아미노산과 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 적합한 염기 염은 비-독성 염, 예를 들어, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 및 디에탄올아민 염을 형성하는 염기로부터 형성될 수 있다. 예를 들어, Berge et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19 (이의 개시 내용은 본원에서 참고로 인용된다) 를 참조한다.
본 발명의 투여 형태에 있어서, 약리학적 활성제는 투여 형태의 하나 이상의 성분에 (완전히 또는 부분적으로) 용해되거나, 또는 투여 형태의 하나 이상의 성분 내에 분산될 것이다. 문구 "용해 또는 분산" 은, 당해 투여 형태에서의 약리학적 활성제의 존재를 확립하는 모든 수단을 포함하는 것으로 의도되며, 용해, 분산, 부분적인 용해 및 분산, 및/또는 현탁 등을 포함한다. 또한, 약리학적 활성제가 투여 형태의 하나 이상의 다른 성분 내에 현탁된 고체 미립자 형태인 본 발명의 특정한 구현예에 있어서, 약리학적 활성제 미립자는 미국 출원 공개 제 2009/0215808 호 (이의 개시 내용은 본원에서 참고로 인용된다) 에 기재된 것과 같은 미분화 공정에 의해 전처리되어, 이의 대부분이 마이크론 (㎛) 범위 내에 있는 실질적으로 균일한 입자 크기를 갖는 입자 집단을 제공할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 20 ㎛ 이하 또는 10 ㎛ 이하의 Dv90 입자 분포를 갖는 이러한 입자의 제조를 포함하는, 안정화된 미분화 입자를 포함하는 투여 형태를 제공한다.
하나 이상의 적합한 약리학적 활성제를 포함할 수 있는 약리학적 활성제는 활성제의 종류, 투여 형태에 필요한 원하는 투여량, 및 이의 의도하는 용도에 따라, 투여 형태의 총 중량 (wt%) 에 대해서 약 90 내지 약 0.1 중량% 의 양으로, 예를 들어, 약 80 내지 약 0.1 wt% 의 양으로, 약 70 내지 약 0.1 wt% 의 양으로, 약 60 내지 약 0.1 wt% 의 양으로, 약 50 내지 약 0.1 wt% 의 양으로, 약 40 내지 약 0.1 wt% 의 양으로, 약 30 내지 약 0.1 wt% 의 양으로, 약 20 내지 약 0.1 wt% 의 양으로, 약 10 내지 약 0.1 wt% 의 양으로, 약 9 내지 약 0.1 wt% 의 양으로, 약 8 내지 약 0.1 wt% 의 양으로, 약 7 내지 약 0.1 wt% 의 양으로, 약 6 내지 약 0.1 wt% 의 양으로, 약 5 내지 약 0.1 wt% 의 양으로, 약 4 내지 약 0.1 wt% 의 양으로, 약 3 내지 약 0.1 wt% 의 양으로, 약 2 내지 약 0.1 wt% 의 양으로, 또는 약 1 내지 약 0.1 wt% 의 양으로 상기 개시된 투여 형태에 존재할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 약리학적 활성제는 약리학적 활성제의 종류, 투여 형태에 필요한 원하는 투여량, 및 이의 의도하는 용도에 따라, 약 0.1 내지 약 5 wt% 의 양으로, 약 5 내지 약 10 wt% 의 양으로, 약 10 내지 약 20 wt% 의 양으로, 약 20 내지 약 30 wt% 의 양으로, 약 30 내지 약 40 wt% 의 양으로, 약 40 내지 약 50 wt% 의 양으로, 약 50 내지 약 60 wt% 의 양으로, 약 60 내지 약 70 wt% 의 양으로, 약 70 내지 약 80 wt% 의 양으로, 또는 약 80 내지 약 90 wt% 의 양으로 상기 개시된 투여 형태에 존재할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 약리학적 활성제는 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 2 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 2 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 2 mg 내지 약 150 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 80 mg 의 범위의 단일 투여량을 제공하도록 적합한 투여 형태에 충전된다. 일부 구현예에 있어서, 약리학적 활성제는 약 1 wt% 내지 약 10 wt%, 약 2 wt% 내지 약 9 wt%, 약 3 wt% 내지 약 8 wt%, 약 4 wt% 내지 약 7 wt%, 또는 약 5 wt% 내지 약 6 wt% 의 양으로 투여 형태에 존재한다. 일부 구현예에 있어서, 약리학적 활성제는 약 1 wt%, 약 2 wt%, 약 3 wt%, 약 4 wt%, 약 5 wt%, 약 6 wt%, 약 7 wt%, 약 8 wt%, 약 9 wt%, 또는 약 10 wt% 의 양으로 투여 형태에 존재한다.
일부 구현예에 있어서, 메틸페니데이트는 투여 형태에 필요한 원하는 투여량, 및 이의 의도하는 용도에 따라, 투여 형태의 총 중량 (wt%) 에 대해서 약 90 내지 약 0.1 중량% 의 양으로, 예를 들어, 약 80 내지 약 0.1 wt% 의 양으로, 약 70 내지 약 0.1 wt% 의 양으로, 약 60 내지 약 0.1 wt% 의 양으로, 약 50 내지 약 0.1 wt% 의 양으로, 약 40 내지 약 0.1 wt% 의 양으로, 약 30 내지 약 0.1 wt% 의 양으로, 약 20 내지 약 0.1 wt% 의 양으로, 약 10 내지 약 0.1 wt% 의 양으로, 약 9 내지 약 0.1 wt% 의 양으로, 약 8 내지 약 0.1 wt% 의 양으로, 약 7 내지 약 0.1 wt% 의 양으로, 약 6 내지 약 0.1 wt% 의 양으로, 약 5 내지 약 0.1 wt% 의 양으로, 약 4 내지 약 0.1 wt% 의 양으로, 약 3 내지 약 0.1 wt% 의 양으로, 약 2 내지 약 0.1 wt% 의 양으로, 또는 약 1 내지 약 0.1 wt% 의 양으로 상기 개시된 투여 형태에 존재한다.
일부 구현예에 있어서, 메틸페니데이트는 투여 형태에 필요한 원하는 투여량, 및 이의 의도하는 용도에 따라, 약 0.1 내지 약 5 wt% 의 양으로, 약 5 내지 약 10 wt% 의 양으로, 약 10 내지 약 20 wt% 의 양으로, 약 20 내지 약 30 wt% 의 양으로, 약 30 내지 약 40 wt% 의 양으로, 약 40 내지 약 50 wt% 의 양으로, 약 50 내지 약 60 wt% 의 양으로, 약 60 내지 약 70 wt% 의 양으로, 약 70 내지 약 80 wt% 의 양으로, 또는 약 80 내지 약 90 wt% 의 양으로 상기 개시된 투여 형태에 존재한다.
일부 구현예에 있어서, 메틸페니데이트는 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 2 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 2 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 2 mg 내지 약 150 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 80 mg 의 범위의 단일 투여량을 제공하도록 적합한 투여 형태에 충전된다. 일부 구현예에 있어서, 메틸페니데이트는 약 1 wt% 내지 약 10 wt%, 약 2 wt% 내지 약 9 wt%, 약 3 wt% 내지 약 8 wt%, 약 4 wt% 내지 약 7 wt%, 또는 약 5 wt% 내지 약 6 wt% 의 양으로 투여 형태에 존재한다. 일부 구현예에 있어서, 메틸페니데이트는 약 1 wt%, 약 2 wt%, 약 3 wt%, 약 4 wt%, 약 5 wt%, 약 6 wt%, 약 7 wt%, 약 8 wt%, 약 9 wt%, 또는 약 10 wt% 의 양으로 투여 형태에 존재한다.
오피오이드 약리학적 활성제를 포함하는 일부 구현예에 대해서, 예시적인 단일 투여량은, 비제한적으로, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95, 약 100, 약 110, 약 120, 약 130, 약 140, 약 150 및 약 160 mg 을 포함한다.
약리학적 활성제로서 CNS 억제제 또는 CNS 흥분제를 포함하는 다른 구현예에 있어서, 예시적인 단일 투여량은, 비제한적으로, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 약 30, 약 31, 약 32, 약 33, 약 34, 약 35, 약 36, 약 37, 약 38, 약 39, 약 40, 약 41, 약 42, 약 43, 약 44, 약 45, 약 46, 약 47, 약 48, 약 49, 약 50, 약 51, 약 52, 약 53, 약 54, 약 55, 약 56, 약 57, 약 58, 약 59, 약 60, 약 61, 약 62, 약 63, 약 64, 약 65, 약 66, 약 67, 약 68, 약 69, 약 70, 약 71, 약 72, 약 73, 약 74, 약 75, 약 76, 약 77, 약 78, 약 79, 약 80, 약 81, 약 82, 약 83, 약 84, 약 85, 약 86, 약 87, 약 88, 약 89, 약 90, 약 91, 약 92, 약 93, 약 94, 약 95, 약 96, 약 97, 약 98, 약 99, 및 약 100 mg 을 포함한다.
약리학적 활성제는 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 총 중량에 대해서 약 10 % 내지 약 50 % w/w 로, 예를 들어, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 총 중량에 대해서 약 10 % 내지 약 40 % w/w, 약 10 % 내지 약 30 % w/w, 또는 약 10 % 내지 약 20 % w/w 로 본원에 개시된 투여 형태의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 존재할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 약리학적 활성제는 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 총 중량에 대해서 약 10 % w/w, 약 15 % w/w, 약 20 % w/w, 약 25 % w/w, 약 30 % w/w, 약 35 % w/w, 약 40 % w/w, 약 45 % w/w, 또는 약 50 % w/w 로 본원에 개시된 투여 형태의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 존재할 수 있다.
원하는 약리학적 활성제의 정확한 양은 공지의 방법에 의해 결정될 수 있으며, 활성제의 유형, 및 활성제의 약동학 및 약역학에 의존할 것이다.
고 점도 액체 담체 물질 (HVLCM)
본 발명의 투여 형태의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 은 고 점도 액체 담체 물질 (HVLCM) (예를 들어, 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB)) 을 포함할 수 있다. HVLCM 은 25 ℃ 및 1 기압에서 적절하게 결정화되지 않는, 37 ℃ 에서 5000 cP 이상의 점도를 갖는 비-중합체성, 비-수용성 액체 물질이다. 용어 "비-수용성" 은, 25 ℃ 및 1 기압에서 1 중량% 미만의 정도로 물에 가용성인 물질을 의미한다. 용어 "비-중합체성" 은, 에스테르의 산 부분 내에 본질적으로 반복 단위를 갖지 않는 에스테르 또는 혼합 에스테르, 뿐만 아니라, 산 부분에서의 관능성 단위가 적은 회수로 반복되는 산 부분을 갖는 에스테르 또는 혼합 에스테르 (즉, 올리고머) 를 의미한다. 일반적으로, 에스테르의 산 부분 내에 6 개 이상의 동일한 및 인접한 반복 단위 또는 머 (mer) 를 갖는 물질은, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "비-중합체성" 에 의해 배제되지만, 이량체, 삼량체, 사량체 또는 오량체를 함유하는 물질은 이 용어의 범위 내에 포함된다. 에스테르가 추가로 에스테르화할 수 있는 히드록시-함유 카르복실산 부분, 예컨대 락트산 또는 글리콜로부터 형성되는 경우, 반복 단위의 수는 락트산 또는 글리콜산 부분의 수 보다는, 락티드 또는 글리콜리드 부분의 수에 기초하여 계산되며, 여기에서 락티드 반복 단위는 이들의 각각의 히드록시 및 카르복시 부분에 의해 에스테르화되는 2 개의 락트산 부분을 함유하고, 글리콜리드 반복 단위는 이들의 각각의 히드록시 및 카르복시 부분에 의해 에스테르화되는 2 개의 글리콜산 부분을 함유한다. 이의 알코올 부분 내에 1 내지 약 20 개의 에테르화된 폴리올, 또는 이의 알코올 부분 내에 1 내지 약 10 개의 글리세롤 부분을 갖는 에스테르는, 그 용어가 본원에서 사용되는 바와 같이, 비-중합체성으로 간주된다. HVLCM 은 탄수화물-기재일 수 있으며, 하나 이상의 카르복실산과 화학적으로 결합된 하나 이상의 시클릭 탄수화물을 포함할 수 있다. HVLCM 은 또한 25 ℃ 및 1 기압에서 적절하게 결정화되지 않는, 37 ℃ 에서 5,000 cP 이상의 점도를 갖는 하나 이상의 카르복실산의 비-중합체성 에스테르 또는 혼합 에스테르를 포함하며, 여기에서 에스테르는 알코올 부분 (예를 들어, 글리세롤) 을 함유한다. 에스테르는, 예를 들어 약 2 내지 약 20 개의 히드록시 산 부분을 포함할 수 있다. 상기 개시된 투여 형태에 포함될 수 있는 다양한 HVLCM 은 미국 특허 제 5,747,058 호; 제 5,968,542 호; 및 제 6,413,536 호에 기재되어 있으며; 이들 각각의 개시 내용은 본원에서 참고로 인용된다. 본원에 개시된 투여 형태는 이들 특허에 기재된 임의의 HVLCM 을 사용할 수 있지만, 임의의 구체적으로 기재된 물질로 제한되지는 않는다.
HVLCM 은 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 총 중량에 대해서 약 30 중량% 내지 약 60 중량% 로, 본 발명의 투여 형태의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 존재할 수 있다. 예를 들어, HVLCM 은 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 총 중량에 대해서 약 35 중량% 내지 약 60 중량%, 약 40 중량% 내지 약 60 중량%, 약 45 중량% 내지 약 60 중량%, 약 50 중량% 내지 약 60 중량%, 또는 약 55 중량% 내지 약 60 중량% 로 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 존재할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, HVLCM 은 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 총 중량에 대해서 약 35 중량% 내지 약 55 중량%, 또는 약 40 중량% 내지 약 50 중량% 로 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 존재할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, HVLCM 은 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 총 중량에 대해서 약 30 중량%, 약 31 중량%, 약 32 중량%, 약 33 중량%, 약 34 중량%, 약 35 중량%, 약 36 중량%, 약 37 중량%, 약 38 중량%, 약 39 중량%, 약 40 중량%, 약 41 중량%, 약 42 중량%, 약 43 중량%, 약 44 중량%, 약 45 중량%, 약 46 중량%, 약 47 중량%, 약 48 중량%, 약 49 중량%, 약 50 중량%, 약 51 중량%, 약 52 중량%, 약 53 중량%, 약 54 중량%, 약 55 중량%, 약 56 중량%, 약 57 중량%, 약 58 중량%, 약 59 중량%, 또는 약 60 중량% 로 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 존재할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 존재하는 HVLCM 의 양은 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 존재하는 용매의 양에 대해서 제공된다. 예를 들어, HVLCM 및 용매는 약 2:1 내지 약 0.8:1, 예를 들어, 약 1.9:1 내지 약 0.8:1, 약 1.8:1 내지 약 0.8:1, 약 1.7:1 내지 약 0.8:1, 약 1.6:1 내지 약 0.8:1, 약 1.5:1 내지 약 0.8:1, 약 1.4:1 내지 약 0.8:1, 약 1.3:1 내지 약 0.8:1, 약 1.2:1 내지 약 0.8:1, 약 1.1:1 내지 약 0.8:1, 약 1:1 내지 약 0.8:1, 또는 약 0.9:1 내지 약 0.8:1 의 중량비로 조성물에 제공될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에 있어서, HVLCM 및 용매는 약 2:1, 약 1.9:1, 약 1.8:1, 약 1.7:1, 약 1.6, 약 1.5:1, 약 1.4:1, 약 1.3:1, 약 1.2:1, 약 1:1, 약 0.9:1 또는 약 0.8:1 의 중량비로 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 제공될 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트 ("SAIB") 는 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 포함될 수 있거나, 또는 HVLCM 은 SAIB 를, 예를 들어, 용매에 대해서 임의의 상기 중량% 또는 중량비로 포함할 수 있다. SAIB 는 -80 ℃ 내지 100 ℃ 초과의 범위의 온도에서 비-중합체성 고 점성 액체이며, 이것은 6 개의 이소부티레이트 대 2 개의 아세테이트의 공칭 비율의, 완전히 에스테르된 수크로오스 유도체이다. SAIB 의 화학 구조는 미국 출원 공보 제 2009/0215808 호에서 제공되며, 이의 개시 내용은 본원에서 참고로 인용된다. SAIB 물질은 Eastman Chemical Company 를 포함하는 다양한 상업적 공급원으로부터 입수 가능하며, 이것은 결정화되지 않지만, 매우 높은 점성의 액체로서 존재하는 혼합 에스테르로서 입수 가능하다. 이것은, 수-불용성이며, 온도에 따라 변하는 점도를 갖는 소수성, 비-결정질, 저분자량 분자이다. 예를 들어, 순수한 SAIB 는 주위 온도 (RT) 에서 대략 2,000,000 centipoise (cP) 및 80 ℃ 에서 대략 600 cP 의 점도를 나타낸다. SAIB 물질은, 다수의 유기 용매 중에서 획득한 SAIB 용액이 순수한 SAIB 물질보다 현저하게 낮은 점도 값을 가지며, 따라서 SAIB-유기 용매 용액 자체는 믹서, 액체 펌프 및 캡슐 제조 기계와 같은 통상적인 장비를 사용하여 처리할 수 있다는 점에서, 고유한 용액-점도 관계를 가진다. SAIB 는 또한, 예를 들어 미국 특허 제 5,747,058 호; 제 5,968,542 호; 제 6,413,536 호; 및 제 6,498,153 호 (이의 개시 내용은 본원에서 참고로 혼입된다) 에 기재된 바와 같이, 약물 제제 및 전달에서 용도를 가진다.
일부 구현예에 있어서, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 다양한 성분 및/또는 약리학적 활성제의 퍼옥사이드-기재 분해를 회피하기 위해서, 낮은 퍼옥사이드 수준을 갖는 SAIB 함유 물질을 제공하는 것이 유익할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 출원 공보 제 US 2007/0027105 호, "Peroxide Removal From Drug Delivery Vehicle" (이의 개시 내용은 본원에서 참고로 혼입된다) 을 참조한다.
용매
본 발명의 투여 형태의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 은 하나 이상의 용매를 포함할 수 있다. 용매는 하기의 구성 성분 중 하나 이상을 용해시키기 위해서 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 사용될 수 있다: HVLCM; 활성제; 네트워크 형성제; 레올로지 조절제; 점도 향상제; 및 안정화제. 일부 구현예에 있어서, 용매는 HVLCM 및 네트워크 형성제를 모두 용해시킬 수 있다. 본 발명의 투여 형태의 일부 구현예에 있어서, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 은 친수성 용매 및 소수성 용매를 모두 포함할 수 있다. 본 발명의 투여 형태의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 사용하기 적합한 유기 용매는, 비제한적으로, N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) 및 2-피롤리돈 (2-피롤) 과 같은 치환된 헤테로시클릭 화합물; 트리아세틴; 프로필렌 카보네이트, 에틸렌 카보네이트 및 디메틸 카보네이트와 같은 카본산과 알킬 알코올의 에스테르; 아세트산, 락트산 및 헵탄산과 같은 지방산; 2-에톡시에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 에틸 락테이트, 에틸 부티레이트, 디에틸 말로네이트, 디에틸 글루토네이트, 트리부틸 시트레이트, 디에틸 숙시네이트, 트리부티린, 디메틸 아디페이트, 디메틸 숙시네이트, 디메틸 옥살레이트, 디메틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 글리세릴 트리아세테이트와 같은 모노-, 디- 및 트리카르복실산의 알킬 에스테르; 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 알킬 케톤; 2-에톡시에탄올, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 글리코푸롤 및 글리세롤 포르말과 같은 에테르 알코올; 벤질 알코올, 에탄올 및 프로판올과 같은 알코올; 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 글리세린 (글리세롤), 1,3-부틸렌글리콜, 및 이소프로필리덴 글리콜 (2,2-디메틸-1,3-디옥솔론-4-메탄올) 과 같은 폴리히드록시 알코올; 솔케탈; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드와 같은 디알킬아미드; 디메틸술폭시드 (DMSO) 및 디메틸술폰; 테트라히드로푸란; ε-카프로락톤 및 부티로락톤과 같은 락톤; 카프로락탐과 같은 시클릭 알킬 아미드; N,N-디메틸-m-톨루아미드, 및 1-도데실아자시클로헵탄-2-온과 같은 방향족 아미드 등; 및 이의 혼합물 및 조합물을 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 용매는 트리아세틴, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 디메틸술폭시드, 에틸 락테이트, 프로필렌 카보네이트 및 글리코푸롤에서 선택되는 1 종 이상을 포함하거나 또는 함유한다. 일부 구현예에 있어서, 용매는 친수성 용매인 트리아세틴이다. 일부 구현예에 있어서, 친수성 트리아세틴 용매는 조성물 내에서 소수성/친수성 용매 계를 제공하도록 소수성 용매와 조합될 수 있다.
하나 이상의 적합한 용매 물질을 포함할 수 있는 용매는 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 총 중량에 대해서 약 0.1 중량% 내지 약 40 중량% 로, 본 발명의 투여 형태의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 존재할 수 있다. 예를 들어, 용매는 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 총 중량에 대해서 약 1 중량% 내지 약 45 중량%, 약 2 중량% 내지 약 45 중량%, 약 3 중량% 내지 약 45 중량%, 약 4 중량% 내지 약 45 중량%, 약 5 중량% 내지 약 45 중량%, 약 6 중량% 내지 약 45 중량%, 약 7 중량% 내지 약 45 중량%, 약 8 중량% 내지 약 45 중량%, 약 9 중량% 내지 약 45 중량%, 약 10 중량% 내지 약 45 중량%, 약 11 중량% 내지 약 45 중량%, 약 12 중량% 내지 약 45 중량%, 약 13 중량% 내지 약 45 중량%, 약 14 중량% 내지 약 45 중량%, 약 15 중량% 내지 약 45 중량%, 약 16 중량% 내지 약 45 중량%, 약 17 중량% 내지 약 45 중량%, 약 18 중량% 내지 약 45 중량%, 약 19 중량% 내지 약 45 중량%, 약 20 중량% 내지 약 45 중량%, 약 21 중량% 내지 약 45 중량%, 약 22 중량% 내지 약 45 중량%, 약 23 중량% 내지 약 45 중량%, 약 24 중량% 내지 약 45 중량%, 약 25 중량% 내지 약 45 중량%, 약 26 중량% 내지 약 45 중량%, 약 27 중량% 내지 약 45 중량%, 약 28 중량% 내지 약 45 중량%, 약 29 중량% 내지 약 45 중량%, 약 30 중량% 내지 약 45 중량%, 약 31 중량% 내지 약 45 중량%, 약 32 중량% 내지 약 45 중량%, 약 33 중량% 내지 약 45 중량%, 약 34 중량% 내지 약 45 중량%, 약 35 중량% 내지 약 45 중량%, 약 36 중량% 내지 약 45 중량%, 약 37 중량% 내지 약 45 중량%, 약 38 중량% 내지 약 45 중량%, 약 39 중량% 내지 약 45 중량%, 약 40 중량% 내지 약 45 중량%, 약 41 중량% 내지 약 45 중량%, 약 42 중량% 내지 약 45 중량%, 약 43 중량% 내지 약 45 중량%, 또는 약 44 중량% 내지 약 45 중량% 로 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 존재할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 용매는 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 총 중량에 대해서 약 10 중량% 내지 약 35 중량%, 예를 들어, 약 15 중량% 내지 약 30 중량%, 또는 약 20 중량% 내지 약 25 중량% 로, 본 발명의 투여 형태의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 존재할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 용매는 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 총 중량에 대해서 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 약 20 중량%, 약 21 중량%, 약 22 중량%, 약 23 중량%, 약 24 중량%, 약 25 중량%, 약 26 중량%, 약 27 중량%, 약 28 중량%, 약 29 중량%, 약 30 중량%, 약 31 중량%, 약 32 중량%, 약 33 중량%, 약 34 중량%, 또는 약 35 중량% 로 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 존재할 수 있다.
레올로지 조절제
본 발명의 투여 형태의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 은 하나 이상의 레올로지 조절제를 포함할 수 있다. 레올로지는 액체의 변형 및/또는 흐름의 특성을 지칭하며, 레올로지 조절제는 액체 조성물의 점도 및 흐름을 조절하는데 사용된다. 본 발명의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 사용될 수 있는 레올로지 조절제는, 예를 들어, 카프릴산/카프르산 트리글리세리드 (예를 들어, Miglyol® 810 또는 Miglyol® 812), 이소프로필 미리스테이트 (IM 또는 IPM), 에틸 올레에이트, 트리에틸 시트레이트, 디메틸 프탈레이트, 라브라필, 라브라솔, 폴리글리콜화된 글리세리드, 벤질 벤조에이트, 및 이의 혼합물을 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 사용되는 레올로지 조절제는 IPM 이거나 또는 IPM 을 포함한다.
하나 이상의 적합한 레올로지 조절제 물질, 예를 들어, 본원에 기재된 하나 이상의 적합한 레올로지 조절제를 포함할 수 있는 레올로지 조절제는 조성물의 총 중량 (wt%) 에 대해서 약 0.1 내지 약 20 중량% 로, 예를 들어, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 총 중량에 대해서 약 1 내지 약 20 wt%, 약 2 내지 약 20 wt%, 약 3 내지 약 20 wt%, 약 4 내지 약 20 wt%, 약 5 내지 약 20 wt%, 약 6 내지 약 20 wt%, 약 7 내지 약 20 wt%, 약 8 내지 약 20 wt%, 약 9 내지 약 20 wt%, 약 10 내지 약 20 wt%, 약 11 내지 약 20 wt%, 약 12 내지 약 20 wt%, 약 13 내지 약 20 wt%, 약 14 내지 약 20 wt%, 약 15 내지 약 20 wt%, 약 16 내지 약 20 wt%, 약 17 내지 약 20 wt%, 약 18 내지 약 20 wt%, 또는 약 19 내지 약 20 wt% 로, 본 발명의 투여 형태의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 존재할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 레올로지 조절제는 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 총 중량에 대해서 약 1 내지 약 15 wt%, 예를 들어, 약 5 내지 약 10 wt% 로 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 존재한다. 예를 들어, 일부 구현예에 있어서, 레올로지 조절제, 예를 들어, IPM 은 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 총 중량에 대해서 약 1 wt%, 약 2 wt%, 약 3 wt%, 약 4 wt%, 약 5 wt%, 약 6 wt%, 약 7 wt%, 약 8 wt%, 약 9 wt%, 약 10 wt%, 약 11 wt%, 약 12 wt%, 약 13 wt%, 또는 약 15 wt% 로 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 존재한다.
네트워크 형성제
본 발명의 투여 형태의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 은 하나 이상의 네트워크 형성제를 포함할 수 있다. 네트워크 형성제는, 수성 환경에 노출시, 조성물 내에서 3 차원 네트워크를 형성하도록 조성물에 첨가될 수 있다. 임의의 특정한 이론에 구애되는 것을 의도하는 것은 아니지만, 네트워크 형성제는 수성 환경에 노출시, 조성물 내에서 마이크로-네트워크의 형성을 허용하는 것으로 생각된다. 이러한 마이크로-네트워크 형성은 적어도 부분적으로는, 네트워크 형성제의 상 전환 (예를 들어, 유리 전이 온도, Tg 의 변화) 에 기인하는 것으로 보인다. 그 결과는 조성물과 수성 환경 사이의 경계면에서 침전된 네트워크 형성제의 표피 층 또는 표면 층, 뿐만 아니라, 조성물 내에서 침전된 네트워크 형성제의 3 차원 마이크로-네트워크의 형성인 것으로 생각된다. 네트워크 형성제는 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 사용되는 선택된 용매에서 양호한 용해도, 예를 들어 약 0.1 내지 20 wt% 의 용해도를 갖도록 선택된다. 또한, 양호한 네트워크 형성제는 전형적으로 약 -1 내지 7 의 LogP 를 가질 것이다. 적합한 네트워크 형성제는, 예를 들어, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 ("CAB"); 탄수화물 중합체; 탄수화물 중합체 및 다른 중합체의 유기 산; 하이드로겔; 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트; 에틸 셀룰로오스; 삼블록 공중합체, 예를 들어, Pluronic® (비이온성 삼블록 공중합체); 아크릴 중합체, 예를 들어, Eudragit® (폴리메타크릴레이트) 또는 Carbomer™ (폴리아크릴산); 히드록실 프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC), 다른 셀룰로오스 아세테이트, 예컨대 셀룰로오스 트리아세테이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) (PMMA), 뿐만 아니라, 수성 환경에서 3 차원 네트워크를 연결, 정렬 또는 응결시킬 수 있는 임의의 다른 물질, 및 이의 혼합물을 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 사용되는 네트워크 형성제는 약 50,000 Dalton 내지 약 100,000 Dalton, 예를 들어, 약 60,000 Dalton 내지 약 100,000 Dalton, 약 70,000 Dalton 내지 약 100,000 Dalton, 약 80,000 Dalton 내지 약 100,000 Dalton, 또는 약 90,000 Dalton 내지 약 100,000 Dalton 의 범위의 수 평균 분자량을 갖는 CAB 이거나 또는 CAB 를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 사용되는 네트워크 형성제는 약 60,000 Dalton 내지 약 90,000 Dalton, 또는 약 70,000 Dalton 내지 약 80,000 Dalton 의 범위의 수 평균 분자량을 갖는 CAB 이거나 또는 CAB 를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 사용되는 네트워크 형성제는 약 50,000 Dalton, 약 55,000 Dalton, 약 60,000 Dalton, 약 65,000 Dalton, 약 70,000 Dalton, 약 75,000 Dalton, 약 80,000 Dalton, 약 85,000 Dalton, 약 90,000 Dalton, 약 95,000 Dalton, 또는 약 100,000 Dalton 의 수 평균 분자량을 갖는 CAB 이거나 또는 CAB 를 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 사용되는 네트워크 형성제는 약 17 % 내지 약 41 % 의 범위의 부티릴 함량, 약 13 % 내지 약 30 % 의 범위의 아세틸 함량, 및 약 0.5 % 내지 약 1.7 % 의 범위의 히드록실 함량에서 선택되는 1 가지 이상의 특징을 갖는 CAB 이거나 또는 CAB 를 포함한다. 일부 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 사용되는 네트워크 형성제는 약 17 % 내지 약 41 % 의 범위의 부티릴 함량, 약 13 % 내지 약 30 % 의 범위의 아세틸 함량, 및 약 0.5 % 내지 약 1.7 % 의 범위의 히드록실 함량 중 2 가지 이상을 포함하는 CAB 이거나 또는 CAB 를 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 사용되는 네트워크 형성제는 약 17 % 내지 약 41 % 의 범위의 부티릴 함량, 약 13 % 내지 약 30 % 의 범위의 아세틸 함량, 및 약 0.5 % 내지 약 1.7 % 의 범위의 히드록실 함량 중 3 가지 모두를 포함하는 CAB 이거나 또는 CAB 를 포함한다.
따라서, 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 사용되는 네트워크 형성제는 약 17 % 내지 약 41 % 의 범위의 부티릴 함량을 갖는 CAB 이거나 또는 CAB 를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 사용되는 네트워크 형성제는 약 13 % 내지 약 30 % 의 범위의 아세틸 함량을 갖는 CAB 이거나 또는 CAB 를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 사용되는 네트워크 형성제는 약 0.5 % 내지 약 1.7 % 의 범위의 히드록실 함량을 갖는 CAB 이거나 또는 CAB 를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 사용되는 네트워크 형성제는 약 17 % 내지 약 41 % 의 범위의 부티릴 함량 및 약 13 % 내지 약 30 % 의 범위의 아세틸 함량을 갖는 CAB 이거나 또는 CAB 를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 사용되는 네트워크 형성제는 약 17 % 내지 약 41 % 의 범위의 부티릴 함량 및 약 0.5 % 내지 약 1.7 % 의 범위의 히드록실 함량을 갖는 CAB 이거나 또는 CAB 를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 사용되는 네트워크 형성제는 약 13 % 내지 약 30 % 의 범위의 아세틸 함량 및 약 0.5 % 내지 약 1.7 % 의 범위의 히드록실 함량을 갖는 CAB 이거나 또는 CAB 를 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 사용되는 네트워크 형성제는 약 17 % 내지 약 41 % 의 범위의 부티릴 함량, 약 13 % 내지 약 30 % 의 범위의 아세틸 함량, 및 약 0.5 % 내지 약 1.7 % 의 범위의 히드록실 함량을 갖는 CAB 이거나 또는 CAB 를 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 부티릴 함량, 아세틸 함량 및/또는 히드록실 함량의 상기 특징 중 하나 이상 외에도, CAB 는 또한 약 50,000 Dalton 내지 약 100,000 Dalton, 예를 들어, 약 60,000 Dalton 내지 약 100,000 Dalton, 약 70,000 Dalton 내지 약 100,000 Dalton, 약 80,000 Dalton 내지 약 100,000 Dalton, 또는 약 90,000 Dalton 내지 약 100,000 Dalton 의 범위의 수 평균 분자량을 가진다. 또다른 구현예에 있어서, 부티릴 함량, 아세틸 함량 및/또는 히드록실 함량의 상기 특징 중 하나 이상 외에도, CAB 는 또한 약 60,000 Dalton 내지 약 90,000 Dalton, 또는 약 70,000 Dalton 내지 약 80,000 Dalton 의 범위의 수 평균 분자량을 가진다. 또다른 구현예에 있어서, 부티릴 함량, 아세틸 함량 및/또는 히드록실 함량의 상기 특징 중 하나 이상 외에도, CAB 는 또한 약 50,000 Dalton, 약 55,000 Dalton, 약 60,000 Dalton, 약 65,000 Dalton, 약 70,000 Dalton, 약 75,000 Dalton, 약 80,000 Dalton, 약 85,000 Dalton, 약 90,000 Dalton, 약 95,000 Dalton, 또는 약 100,000 Dalton 의 범위의 수 평균 분자량을 가진다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 사용되는 네트워크 형성제는 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 등급 381-20BP (Eastman Chemicals 에서 시판되는 "CAB 381-20BP") 이거나 또는 이것을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 사용되는 네트워크 형성제는 CAB (CAB 는 하기의 화학적 및 물리적 특성: 약 36 wt% 의 부티릴 함량, 약 15.5 wt% 의 아세틸 함량, 약 0.8 wt% 의 히드록실 함량, 약 185-196 ℃ 의 융점, 약 128 ℃ 의 유리 전이 온도, 및 약 66,000 Dalton 내지 83,000 Dalton, 예를 들어, 약 70,000 Dalton 의 수 평균 분자량을 갖는 비-생분해성 중합체 물질이다) 이거나 또는 이것을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, CAB 물질이 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 사용되는 경우, 이로부터의 잠재적인 오염 물질을 제거하기 위해서, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 첨가하기 전에, 에탄올 세정 단계 (및 후속의 건조 단계) 에 적용할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 사용되는 네트워크 형성제는 구체적으로 약 2.0 % 의 아세틸 함량, 약 46.0 % 의 부티릴 함량, 4.8 % 의 히드록실 함량, 약 150-160 ℃ 의 융점, 약 136 ℃ 의 유리 전이 온도, 및 약 20,000 Dalton 의 수 평균 분자량을 갖는 네트워크 형성제, 예를 들어, Eastman Chemicals 에서 시판되는 CAB-553-0.4 를 배제한다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 사용되는 네트워크 형성제는 구체적으로 네트워크 형성제, 예를 들어 에탄올에 가용성인 CAB 를 배제한다.
하나 이상의 적합한 네트워크 형성제 물질을 포함할 수 있는 네트워크 형성제는 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 총 중량 (wt%) 에 대해서 약 0.1 내지 약 20 중량% 로, 예를 들어, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 총 중량에 대해서 약 1 내지 약 20 wt%, 약 2 내지 약 20 wt%, 약 3 내지 약 20 wt%, 약 4 내지 약 20 wt%, 약 5 내지 약 20 wt%, 약 6 내지 약 20 wt%, 약 7 내지 약 20 wt%, 약 8 내지 약 20 wt%, 약 9 내지 약 20 wt%, 약 10 내지 약 20 wt%, 약 11 내지 약 20 wt%, 약 12 내지 약 20 wt%, 약 13 내지 약 20 wt%, 약 14 내지 약 20 wt%, 약 15 내지 약 20 wt%, 약 16 내지 약 20 wt%, 약 17 내지 약 20 wt%, 약 18 내지 약 20 wt%, 또는 약 19 내지 약 20 wt% 로, 본 발명의 투여 형태의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 존재할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 네트워크 형성제는 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 총 중량에 대해서 약 2 내지 약 10 wt%, 예를 들어, 약 4 내지 약 8 wt%, 또는 약 4 내지 약 6 wt% 로 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 존재한다. 예를 들어, 일부 구현예에 있어서, 네트워크 형성제는 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 총 중량에 대해서 약 2 wt%, 약 3 wt%, 약 4 wt%, 약 5 wt%, 약 6 wt%, 약 7 wt%, 약 8 wt%, 약 9 wt%, 약 10 wt%, 약 11 wt%, 약 12 wt%, 약 13 wt%, 또는 약 15 wt% 로 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 존재한다.
점도 향상제
본 발명의 투여 형태의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 은 하나 이상의 점도 향상제를 포함할 수 있다. 점도 향상제는 분자 당 1 이상의 결합 능력과 같은 양호한 수소 결합 능력을 갖도록 선택될 수 있다. 특정한 경우에 있어서, 점도 향상제는 조성물에서 현저한 용해도를 매우 적게 내지 전혀 갖지 않는다. 점도 향상제가 가용성인 경우, 일부 구현예에 있어서, 용해도는 50 wt% 미만이다. 무기 또는 미네랄 점도 향상제의 경우, 상기 물질은 약 100 m2/g 이상의 비표면적을 갖는 것이 바람직하다. 적합한 점도 향상제는 생분해성 및 비-생분해성 중합체 물질을 포함한다. 적합한 생분해성 중합체 및 올리고머의 비제한적인 예는 폴리(락티드), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(글리콜리드), 폴리(카프로락톤), 폴리아미드, 폴리무수물, 폴리아미노산, 폴리오르토에스테르, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리(포스파진), 폴리(포스포에스테르), 폴리에스테르아미드, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리오르토카보네이트, 분해성 폴리우레탄, 폴리히드록시부티레이트, 폴리히드록시발레레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 숙시네이트, 폴리(말산), 키틴, 키토산, 및 공중합체, 삼중합체, 산화된 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 또는 상기 물질의 조합물 또는 혼합물을 포함한다. 적합한 비-생분해성 중합체는 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐 아세테이트 중합체, 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체, 아실 치환된 셀룰로오스 아세테이트 및 이의 유도체, 예컨대 본원에서 네트워크 형성제로서도 사용되는 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 (CAB), 비-부식성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 플루오라이드, 폴리비닐 (이미다졸), 클로로술폰화된 폴리올레핀, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌, 및 이의 혼합물을 포함한다.
다른 적합한 점도 향상 물질은 미네랄 입자, 예컨대 탈크, 벤토나이트 및 카올린을 포함하는 클레이 화합물; 이산화 규소, 산화 아연, 산화 마그네슘, 산화 티탄 및 산화 칼슘을 포함하는 금속 산화물; 발연 실리카, 시약 등급 모래, 침강 실리카, 비정질 실리카, 콜로이드성 이산화 규소, 용융 실리카, 실리카 겔, 및 석영; 및 이의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 일부 구현예에 있어서, 콜로이드성 이산화 규소, 예를 들어, Cab-O-Sil® M-5P (U.S. Pharmacopeia/National Formulary 에서의 약전 논문 "Colloidal Silicon Dioxide" 에 부합하는 미처리된 발연 실리카) 는 점도 향상제로서 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 사용된다.
하나 이상의 적합한 점도 향상 물질을 포함할 수 있는 점도 향상제, 예를 들어, 미네랄 입자는 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 총 중량 (wt%) 에 대해서 약 0.01 내지 약 10 중량% 로, 예를 들어, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 총 중량에 대해서 약 0.05 내지 약 1.0 wt%, 약 0.1 내지 약 1.0 wt%, 약 1.0 내지 약 1.5 wt%, 약 1.5 내지 약 2.0 wt%, 약 2.0 내지 약 2.5 wt%, 약 2.5 내지 약 3.0 wt%, 약 3.0 내지 약 3.5 wt%, 약 3.5 내지 약 4.0 wt%, 약 4.0 내지 약 4.5 wt%, 약 4.5 내지 약 5.0 wt%, 약 5.0 내지 약 5.5 wt%, 약 5.5 내지 약 6.0 wt%, 약 6.0 내지 약 6.5 wt%, 약 6.5 내지 약 7.0 wt%, 약 7.0 내지 약 7.5 wt%, 약 7.5 내지 약 8.0 wt%, 약 8.0 내지 약 8.5 wt%, 약 8.5 내지 약 9.0 wt%, 약 9.0 내지 약 9.5 wt%, 또는 약 9.5 내지 약 10.0 wt% 로, 본 발명의 투여 형태의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 존재할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 은 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 총 중량에 대해서 약 0.5 wt% 내지 약 1.5 wt%, 예를 들어, 약 0.6 wt% 내지 약 1.4 wt%, 약 0.7 wt% 내지 약 1.3 wt%, 약 0.8 wt% 내지 약 1.2 wt%, 또는 약 0.9 wt% 내지 약 1.0 wt% 로, 점도 향상제, 예를 들어, 미네랄 입자를 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 은 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 총 중량에 대해서 약 0.1 wt%, 약 0.2 wt%, 약 0.3 wt%, 약 0.4 wt%, 약 0.5 wt%, 약 0.6 wt%, 약 0.7 wt%, 약 0.8 wt%, 약 0.9 wt%, 또는 약 1.0 wt% 로, 점도 향상제, 예를 들어, 미네랄 입자 (예를 들어, 이산화 규소) 를 포함한다.
안정화제
본 발명의 투여 형태의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에서 안정화제로서 사용될 수 있는 물질은, 안정화제와 혼합되는 조성물에서의 다른 물질의 (예를 들어, 화학 반응에 의한) 분해를 억제할 수 있거나 또는 감소시킬 수 있는 임의의 물질 또는 재료를 포함한다. 예시적인 안정화제는 전형적으로 산화적 손상 및 분해를 방지하는 산화방지제, 예를 들어, 나트륨 시트레이트, 아스코르빌 팔미테이트, 비타민 A, 프로필 갈레이트, 환원제, 및 이의 혼합물이다. 다른 예는 아스코르브산, 비타민 E, 중아황산 나트륨, 부틸히드록실 톨루엔 (BHT), BHA, 아세틸시스테인, 모노티오글리세롤, 페닐-알파-나프틸아민, 레시틴, EDTA, 및 이의 혼합물을 포함한다. 이러한 적합한 물질 중 하나 이상을 포함할 수 있는 이들 안정화 물질은 조성물의 총 중량 (wt%) 에 대해서 약 0.001 내지 약 2 중량%, 예를 들어, 약 0.01 내지 약 0.1 wt%, 또는 약 0.01 내지 약 0.02 wt% 로 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 존재할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 은 구체적으로 상기에서 기술한 바와 같은 안정화제를 배제한다.
계면활성제
일부 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 투여 형태의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 은 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 본 발명의 실시에서 계면활성제로서 사용될 수 있는 물질은 중성 및/또는 음이온성/양이온성 부형제를 포함한다. 따라서, 적합한 하전된 지질은, 비제한적으로, 포스파티딜콜린 (레시틴) 등을 포함한다. 세제는 전형적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제일 것이다. 적합한 계면활성제의 예는, 예를 들어, Tergitol® 및 Triton® 계면활성제 (Union Carbide Chemicals and Plastics); 폴리옥시에틸렌소르비탄, 예를 들어, TWEEN® 계면활성제 (Atlas Chemical Industries); 폴리소르베이트; 폴리옥시에틸렌 에테르, 예를 들어, Brij; 약학적으로 허용 가능한 지방 산 에스테르, 예를 들어, 라우릴 술페이트 및 이의 염; 양친매성 계면활성제 (글리세리드 등); 폴리옥시글리세리드, 예를 들어, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드, 라우로일 폴리옥실글리세리드, 리놀레오일 폴리옥실글리세리드, 올레오일 폴리옥실글리세리드, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 및 Gelucire® (포화 폴리글리콜화된 글리세리드 (예를 들어, Gattefosse 상표)); 유사 물질; 및 이의 혼합물을 포함한다. 하나 이상의 적합한 계면활성제 물질을 포함할 수 있는 계면활성제는 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 총 중량 (wt%) 에 대해서 약 0.01 내지 약 5 중량%, 예를 들어, 약 0.1 내지 약 5 wt%, 약 0.1 내지 약 4 wt%, 약 0.1 내지 약 3 wt%, 약 0.1 내지 약 2 wt%, 또는 약 0.1 내지 약 1 wt% 로 본 발명의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 존재할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 계면활성제는 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 총 중량에 대해서 약 0.1 wt%, 약 0.5 wt%, 약 1 wt%, 약 2 wt%, 약 3 wt%, 약 4 wt%, 또는 약 5 wt% 로 본 발명의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 존재한다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 혼입하기 위한 적합한 계면활성제는 하나 이상의 Gelucire® (포화 폴리글리콜화된 글리세리드) 를 포함한다. 적합한 Gelucire® 는, 예를 들어, Gelucire® 44/14 (라우로일 폴리옥실글리세리드), Gelucire® 43/01 (경질 지방 EP/NF/JPE), Gelucire® 39/01 (지방산의 글리세롤 에스테르, 예를 들어, 포화 C12-C18 지방산의 글리세롤 에스테르), Gelucire® 48/16 (폴리옥실 스테아레이트 (유형 I) NF), 및 Gelucire® 50/13 (스테아로일 폴리옥실글리세리드) 을 포함한다. 따라서, 일부 구현예에 있어서, Gelucire®, 예를 들어, Gelucire® 44/14, Gelucire® 43/01, Gelucire® 39/01, Gelucire® 48/16, Gelucire® 50/13, 또는 이의 조합은 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 총 중량 (wt%) 에 대해서 약 0.01 내지 약 5 중량%, 예를 들어, 약 0.1 내지 약 5 wt%, 약 0.1 내지 약 4 wt%, 약 0.1 내지 약 3 wt%, 약 0.1 내지 약 2 wt%, 또는 약 0.1 내지 약 1 wt% 로 본 발명의 조성물에 존재한다. 일부 구현예에 있어서, Gelucire®, 예를 들어, Gelucire® 44/14, Gelucire® 43/01, Gelucire® 39/01, Gelucire® 48/16, Gelucire® 50/13, 또는 이의 조합은 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 총 중량에 대해서 약 0.1 wt%, 약 0.5 wt%, 약 1 wt%, 약 2 wt%, 약 3 wt%, 약 4 wt%, 또는 약 5 wt% 로 본 발명의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 존재한다.
각각의 Gelucire 는 슬래시로 구분되는 2 개의 숫자, 이의 융점을 나타내는 첫번째 숫자 (두자리 숫자) 및 두번째 HLB (친수성-친유성 균형) 에 의해 지정된다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 혼입하기 위한 적합한 계면활성제는 약 39 ℃ 내지 약 50 ℃ (예를 들어, 약 40 ℃, 약 41 ℃, 약 42 ℃, 약 43 ℃, 약 44 ℃, 약 45 ℃, 약 46 ℃, 약 47 ℃, 약 48 ℃, 또는 약 49 ℃) 의 융점 및 약 1 내지 약 16 (예를 들어, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 또는 약 15) 의 HLB 를 갖는 포화 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 따라서, 일부 구현예에 있어서, 약 38 ℃ 내지 약 50 ℃ (예를 들어, 약 39 ℃, 약 40 ℃, 약 41 ℃, 약 42 ℃, 약 43 ℃, 약 44 ℃, 약 45 ℃, 약 46 ℃, 약 47 ℃, 약 48 ℃, 또는 약 49 ℃) 의 융점 및 약 1 내지 약 16 (예를 들어, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 또는 약 15) 의 HLB 를 갖는 포화 폴리글리콜화된 글리세리드는 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 총 중량 (wt%) 에 대해서 약 0.01 내지 약 5 중량%, 예를 들어, 약 0.1 내지 약 5 wt%, 약 0.1 내지 약 4 wt%, 약 0.1 내지 약 3 wt%, 약 0.1 내지 약 2 wt%, 또는 약 0.1 내지 약 1 wt% 로 본 발명의 조성물에 존재한다. 일부 구현예에 있어서, 약 38 ℃ 내지 약 50 ℃ (예를 들어, 약 39 ℃, 약 40 ℃, 약 41 ℃, 약 42 ℃, 약 43 ℃, 약 44 ℃, 약 45 ℃, 약 46 ℃, 약 47 ℃, 약 48 ℃, 또는 약 49 ℃) 의 융점 및 약 1 내지 약 16 (예를 들어, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 또는 약 15) 의 HLB 를 갖는 포화 폴리글리콜화된 글리세리드는 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 총 중량에 대해서 약 0.1 wt%, 약 0.5 wt%, 약 1 wt%, 약 2 wt%, 약 3 wt%, 약 4 wt%, 또는 약 5 wt% 로 본 발명의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 존재한다.
약물 조성물의 충전 중량
본 발명의 투여 형태의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 은, 예를 들어, 약 50 mg 내지 약 800 mg, 예를 들어, 약 100 mg 내지 약 700 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 200 mg 의 충전 중량을 가질 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 은 약 100 mg, 약 120 mg, 약 140 mg, 약 160 mg, 약 180 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 또는 약 800 mg 의 충전 중량을 가질 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 은 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 또는 200 mg 의 충전 중량을 가질 수 있다.
장벽 층
본 발명의 투여 형태의 장벽 층 (또는 제 1 층) 은 본 발명의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 적어도 일부를 덮는 층이다. 일부 구현예에 있어서, 장벽 층은 약리학적 활성제를 포함하지 않는다. 투여 형태가 본 발명의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 이 캡슐화되는 캡슐을 포함하는 경우, 장벽 층 (또는 제 1 층) 은 이러한 캡슐의 적어도 일부를 덮을 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에 있어서, 장벽 층 (또는 제 1 층) 은 이러한 캡슐의 외부 표면의 적어도 일부를 덮을 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 장벽 층 (또는 제 1 층) 은 이러한 장벽 층 (또는 제 1 층) 이 결여된 투여 형태에 비해서, 예를 들어, 장벽 층 상에 코팅된 약물 층의 완전한 용해를 허용하는데 충분한 시간의 기간 동안, 본 발명의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 로부터 약리학적 활성제의 방출을 지연시키는데 충분한 지연 층으로서 기능한다. 일부 구현예에 있어서, 장벽 층 (또는 제 1 층) 은 본원에서 기술하는 바와 같은 캡슐화된 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 용해 특성을 제어하는 기능을 한다.
일부 구현예에 있어서, 장벽 층 (또는 제 1 층) 은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, HPMC 프탈레이트, HPMC 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 메타크릴산 공중합체, 셸락, 및 제인 중 하나 이상을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 추가적으로 또는 대안적으로, 장벽 층 (또는 제 1 층) 은 소수성 셀룰로오스, 폴리알코올, 마그네슘 스테아레이트, 및 이산화 규소 중 하나 이상을 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 장벽 층 (또는 제 1 층) 은 아크릴 코팅 시스템, 예를 들어, 메타크릴산 공중합체 함유 조성물을 포함하는 아크릴 코팅 시스템, 예컨대 Acryl-EZE® White (93O18509), 및 수분 장벽 코팅 시스템, 예를 들어, 폴리비닐 알코올 함유 조성물을 포함하는 수분 장벽 코팅 시스템, 예컨대 Opadry® AMB White (80W68912) 를 포함한다. 메타크릴산 공중합체 함유 조성물은 장벽 층 (또는 제 1 층) 의 총 중량에 대해서 약 60 % 내지 약 90 % w/w 로 장벽 층 (또는 제 1 층) 에 존재할 수 있다. 예를 들어, 메타크릴산 공중합체 함유 조성물은 장벽 층 (또는 제 1 층) 의 총 중량에 대해서 약 70 % 내지 약 80 % w/w, 예를 들어, 약 75 % w/w 로 장벽 층 (또는 제 1 층) 에 존재할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 메타크릴산 공중합체 함유 조성물은 장벽 층 (또는 제 1 층) 의 총 중량에 대해서 약 60 % w/w, 약 61 % w/w, 약 62 % w/w, 약 63 % w/w, 약 64 % w/w, 약 65 % w/w, 약 66 % w/w, 약 67 % w/w, 약 68 % w/w, 약 69 % w/w, 약 70 % w/w, 약 71 % w/w, 약 72 % w/w, 약 73 % w/w, 약 74 % w/w, 약 75 % w/w, 약 76 % w/w, 약 77 % w/w, 약 78 % w/w, 약 79 % w/w, 약 80 % w/w, 약 81 % w/w, 약 82 % w/w, 약 83 % w/w, 약 84 % w/w, 약 85 % w/w, 약 86 % w/w, 약 87 % w/w, 약 88 % w/w, 약 89 % w/w, 또는 약 90 % w/w 로 장벽 층 (또는 제 1 층) 에 존재할 수 있다.
폴리비닐 알코올 함유 조성물은 장벽 층 (또는 제 1 층) 의 총 중량에 대해서 약 10 % 내지 약 40 % w/w 로 장벽 층 (또는 제 1 층) 에 존재할 수 있다. 예를 들어, 폴리비닐 알코올 함유 조성물은 장벽 층 (또는 제 1 층) 의 총 중량에 대해서 약 20 % 내지 약 30 % w/w, 예를 들어, 약 25 % w/w 로 장벽 층 (또는 제 1 층) 에 존재할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 폴리비닐 알코올 함유 조성물은 장벽 층 (또는 제 1 층) 의 총 중량에 대해서 약 10 % w/w, 약 11 % w/w, 약 12 % w/w, 약 13 % w/w, 약 14 % w/w, 약 15 % w/w, 약 16 % w/w, 약 17 % w/w, 약 18 % w/w, 약 19 % w/w, 약 20 % w/w, 약 21 % w/w, 약 22 % w/w, 약 23 % w/w, 약 24 % w/w, 약 25 % w/w, 약 26 % w/w, 약 27 % w/w, 약 28 % w/w, 약 29 % w/w, 약 30 % w/w, 약 31 % w/w, 약 32 % w/w, 약 33 % w/w, 약 34 % w/w, 약 35 % w/w, 약 36 % w/w, 약 37 % w/w, 약 38 % w/w, 약 39 % w/w, 또는 약 40 % w/w 로 장벽 층 (또는 제 1 층) 에 존재할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 장벽 층 (또는 제 1 층) 은 아크릴 코팅 시스템, 예를 들어, 메타크릴산 공중합체 함유 조성물을 포함하는 아크릴 코팅 시스템, 예컨대 Acryl-EZE® White (93O18509), 및 수분 장벽 코팅 시스템, 예를 들어, 폴리비닐 알코올 함유 조성물을 포함하는 수분 장벽 코팅 시스템, 예컨대 Opadry® AMB White (80W68912) 를 약 2:1 내지 약 10:1, 예를 들어, 약 3:1 내지 약 9:1, 약 4:1 내지 약 8:1, 약 5:1 내지 약 7:1, 또는 약 6:1 의 비율로 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 이러한 장벽 층 (또는 제 1 층) 의 중량은 약 20 mg 내지 약 40 mg, 예를 들어, 약 25 mg 내지 약 35 mg, 또는 약 30 mg 이다. 일부 구현예에 있어서, 이러한 장벽 층 (또는 제 1 층) 의 중량은 약 20 mg, 약 21 mg, 약 22 mg, 약 23 mg, 약 24 mg, 약 25 mg, 약 26 mg, 약 27 mg, 약 28 mg, 약 29 mg, 약 30 mg, 약 31 mg, 약 32 mg, 약 33 mg, 약 34 mg, 약 35 mg, 약 36 mg, 약 37 mg, 약 38 mg, 약 39 mg, 또는 약 40 mg 이다.
일부 구현예에 있어서, 장벽 층 (또는 제 1 층) 은 아크릴 코팅 시스템, 예를 들어, 메타크릴산 공중합체 함유 조성물을 포함하는 아크릴 코팅 시스템, 예컨대 Acryl-EZE® White (93O18509), 및 수분 장벽 코팅 시스템, 예를 들어, 폴리비닐 알코올 함유 조성물을 포함하는 수분 장벽 코팅 시스템, 예컨대 Opadry® AMB White (80W68912) 를 약 2:1, 약 3:1, 약 4:1, 약 5:1, 약 6:1, 약 7:1, 약 8:1, 약 9:1 또는 약 10:1 의 비율로 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 장벽 층 (또는 제 1 층) 의 중량은 약 20 mg 내지 약 40 mg, 예를 들어, 약 25 mg 내지 약 35 mg, 또는 약 30 mg 이다. 일부 구현예에 있어서, 장벽 층 (또는 제 1 층) 의 중량은 약 20 mg, 약 21 mg, 약 22 mg, 약 23 mg, 약 24 mg, 약 25 mg, 약 26 mg, 약 27 mg, 약 28 mg, 약 29 mg, 약 30 mg, 약 31 mg, 약 32 mg, 약 33 mg, 약 34 mg, 약 35 mg, 약 36 mg, 약 37 mg, 약 38 mg, 약 39 mg, 또는 약 40 mg 이다.
장벽 층 (또는 제 1 층) 은 약 0.5 mg 내지 약 50 mg, 예를 들어, 약 5 mg 내지 약 40 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 30 mg 의 최종 제품 코팅 중량을 가질 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 장벽 층 (또는 제 1 층) 은 약 0.5 mg 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 30 mg, 약 30 mg 내지 약 35 mg, 약 35 mg 내지 약 40 mg, 약 40 mg 내지 약 45 mg, 또는 약 45 mg 내지 약 50 mg 의 최종 제품 코팅 중량을 가진다. 일부 구현예에 있어서, 장벽 층 (또는 제 1 층) 은 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 11 mg, 약 12 mg, 약 13 mg, 약 14 mg, 약 15 mg, 약 16 mg, 약 17 mg, 약 18 mg, 약 19 mg, 약 20 mg, 약 21 mg, 약 22 mg, 약 23 mg, 약 24 mg, 약 25 mg, 약 26 mg, 약 27 mg, 약 28 mg, 약 29 mg, 약 30 mg, 약 31 mg, 약 32 mg, 약 33 mg, 약 34 mg, 약 35 mg, 약 36 mg, 약 37 mg, 약 38 mg, 약 39 mg, 약 40 mg, 약 41 mg, 약 42 mg, 약 43 mg, 약 44 mg, 약 45 mg, 약 46 mg, 약 47 mg, 약 48 mg, 약 49 mg, 또는 약 50 mg 의 최종 제품 코팅 중량을 가진다.
일부 구현예에 있어서, 장벽 층 (또는 제 1 층) 은 구체적으로 겔화제를 배제한다. 예를 들어, 장벽 층 (또는 제 1 층) 은 구체적으로 하기의 겔화제 중 하나 이상을 배제할 수 있다: 아카시아, 알긴산, 벤토나이트, Carbopols® (카보머라고도 한다), 카르복시메틸 셀룰로오스. 에틸 셀룰로오스, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 (Veegum®), 메틸 셀룰로오스, 폴록사머 (Pluronics®), 폴리비닐 알코올, 나트륨 알기네이트, 트라가칸트, 및 잔탄 검.
장벽 층에 사용될 수 있는 물질의 다른 예는 Opadry® Enteric coating system, Nutrateric® coating system, 및 Sureteric® coating system 을 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 장벽 층 (또는 제 1 층) 은 약 25 ℃ 또는 약 37 ℃ 의 온도에서, 수성 HCl 에서, 약 1.0 내지 약 4.0 의 pH, 예를 들어, 약 1.5 내지 약 3.5 의 pH, 또는 약 2.0 내지 약 3.0 의 pH 에서 가용성이다. 일부 구현예에 있어서, 장벽 층 (또는 제 1 층) 은 약 5 분 내지 약 10 분, 약 10 분 내지 약 20 분, 또는 약 20 분 내지 약 30 분의 시간의 기간에서, 약 25 ℃ 또는 약 37 ℃ 의 온도에서, 약 1.0 내지 약 4.0 의 pH, 예를 들어, 약 1.5 내지 약 3.5 의 pH, 또는 약 2.0 내지 약 3.0 의 pH 에서, 수성 HCl 에 노출될 때 용해된다.
따라서, 일부 구현예에 있어서, 장벽 층 (또는 제 1 층) 은 위의 산성 환경에 노출될 때 용해된다. 일부 구현예에 있어서, 장벽 층 (또는 제 1 층) 은 바람직하게는 5.0 이상의 pH 에서 용해되지 않는다.
일부 구현예에 있어서, 장벽 층 (또는 제 1 층) 은 37 ℃ 에서 0.1 N HCl 에 가용성인 제 1 물질 및 37 ℃ 에서 (예를 들어, 1 atm 에서) 0.1 N HCl 에 불용성인 제 2 물질을 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에 있어서, 장벽 층 (또는 제 1 층) 은 37 ℃ 에서 0.1 N HCl 에 가용성인 제 1 물질 (이 물질은 친수성 셀룰로오스 (예를 들어, HPMC, 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 또는 HEC) 및/또는 친수성 중합체 (예를 들어, PEG 또는 폴리비닐 알코올 (PVA)) 를 포함한다); 및 37 ℃ 에서 0.1 N HCl 에 불용성인 제 2 물질 (이 물질은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, HPMC 프탈레이트, HPMC 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 메타크릴산 공중합체, 셸락, 및 제인 중 하나 이상을 포함한다) 을 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 제 3 물질은, 제 3 물질이 37 ℃ 에서 0.1 N HCl 에 불용성이지만, 그럼에도 불구하고 높은 물 흡수 및/또는 높은 물 투과성의 특성을 보유하는 경우, 제 1 물질로 대체될 수 있거나 또는 제 1 물질과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 물질은, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 전분, 에틸 셀룰로오스 (EC), 카르복시메틸 셀룰로오스 (CMC), 미정질 셀룰로오스, 및 이산화 규소를 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 제 1 물질, 제 3 물질, 또는 이의 조합은 장벽 층 (또는 제 1 층) 의 총 중량에 대해서 약 10 % 내지 약 40 % w/w 로 장벽 층 (또는 제 1 층) 에 존재한다. 예를 들어, 제 1 물질, 제 3 물질, 또는 이의 조합은 장벽 층 (또는 제 1 층) 의 총 중량에 대해서 약 30 % 내지 약 40 % w/w, 예를 들어, 약 35 % w/w 로 장벽 층 (또는 제 1 층) 에 존재할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 제 1 물질, 제 3 물질, 또는 이의 조합은 장벽 층 (또는 제 1 층) 의 총 중량에 대해서 약 10 % w/w, 약 20 % w/w, 약 21 % w/w, 약 22 % w/w, 약 23 % w/w, 약 24 % w/w, 약 25 % w/w, 약 26 % w/w, 약 27 % w/w, 약 28 % w/w, 약 29 % w/w, 약 30 % w/w, 약 31 % w/w, 약 32 % w/w, 약 33 % w/w, 약 34 % w/w, 약 35 % w/w, 약 36 % w/w, 약 37 % w/w, 약 38 % w/w, 약 39 % w/w, 또는 약 40 % w/w 로 장벽 층 (또는 제 1 층) 에 존재할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 제 2 물질은 장벽 층 (또는 제 1 층) 의 총 중량에 대해서 약 60 % 내지 약 90 % w/w 로 장벽 층 (또는 제 1 층) 에 존재한다. 예를 들어, 제 2 물질은 장벽 층 (또는 제 1 층) 의 총 중량에 대해서 약 70 % 내지 약 80 % w/w, 예를 들어, 약 75 % w/w 로 장벽 층 (또는 제 1 층) 에 존재할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 제 2 물질은 장벽 층 (또는 제 1 층) 의 총 중량에 대해서 약 60 % w/w, 약 61 % w/w, 약 62 % w/w, 약 63 % w/w, 약 64 % w/w, 약 65 % w/w, 약 66 % w/w, 약 67 % w/w, 약 68 % w/w, 약 69 % w/w, 약 70 % w/w, 약 71 % w/w, 약 72 % w/w, 약 73 % w/w, 약 74 % w/w, 약 75 % w/w, 약 76 % w/w, 약 77 % w/w, 약 78 % w/w, 약 79 % w/w, 약 80 % w/w, 약 81 % w/w, 약 82 % w/w, 약 83 % w/w, 약 84 % w/w, 약 85 % w/w, 약 86 % w/w, 약 87 % w/w, 약 88 % w/w, 약 89 % w/w, 또는 약 90 % w/w 로 장벽 층 (또는 제 1 층) 에 존재할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 장벽 층 (또는 제 1 층) 에서의 제 2 물질에 대한 제 1 물질, 제 3 물질, 또는 이의 조합의 비율은 0.2:1 내지 0.8:1, 예를 들어, 0.3:1 내지 0.7:1, 0.4:1 내지 0.6:1, 또는 0.5:1 이다.
일부 구현예에 있어서, 장벽 층 (또는 제 1 층) 은 수용성 무기 염, 수용성 유기 염 또는 당을 포함하는 제 1 물질; 및 37 ℃ 에서 (예를 들어, 1 atm 에서) 0.1 N HCl 에 불용성인 제 2 물질을, 예를 들어, 0.2:1 내지 0.8:1, 예를 들어, 0.3:1 내지 0.7:1, 0.4:1 내지 0.6:1, 또는 0.5:1 의 비율로 포함한다.
약물 층
본 발명의 투여 형태의 약물 층 (또는 제 2 층) 은 장벽 층 (또는 제 1 층) 의 적어도 일부를 덮으며, 약리학적 활성제를 포함하는 층이다. 일부 구현예에 있어서, 약물 층 (또는 제 2 층) 에 포함되는 약리학적 활성제는 본 발명의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 존재하는 약리학적 활성제와 동일하다. 다른 구현예에 있어서, 약물 층 (또는 제 2 층) 에 포함되는 약리학적 활성제는 본 발명의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 존재하는 약리학적 활성제와 상이하다. 또다른 구현예에 있어서, 약물 층 (또는 제 2 층) 은 본 발명의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 존재하는 약리학적 활성제와 동일한 제 1 약리학적 활성제, 및 본 발명의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 존재하는 약리학적 활성제와 상이한 적어도 제 2 약리학적 활성제를 포함한다.
약리학적 활성제, 예를 들어, 본원에서 기술하는 바와 같은 약리학적 활성제는 약물 층 (또는 제 2 층) 의 총 중량에 대해서 약 1 % w/w 내지 약 50 % w/w 로, 예를 들어, 약물 층 (또는 제 2 층) 의 총 중량에 대해서 약 5 % w/w 내지 약 40 % w/w, 약 10 % w/w 내지 약 30 % w/w, 또는 약 10 % w/w 내지 약 20 % w/w 로, 본원에서 기술하는 바와 같은 투여 형태의 약물 층 (또는 제 2 층) 에 존재할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 약리학적 활성제는 약물 층 (또는 제 2 층) 의 총 중량에 대해서 약 1 % w/w, 약 5 % w/w, 약 10 % w/w, 약 15 % w/w, 약 20 % w/w, 약 25 % w/w, 약 30 % w/w, 약 35 % w/w, 약 40 % w/w, 약 45 % w/w, 또는 약 50 % w/w 로, 본원에서 기술하는 바와 같은 투여 형태의 약물 층 (또는 제 2 층) 에 존재할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 약물 층에 존재하는 약리학적 활성제의 양은 투여 형태에서의 약리학적 활성제의 총량의 약 5 % 내지 약 40 %, 예를 들어, 투여 형태에서의 약리학적 활성제의 총량의 약 15 % 내지 약 30 %, 또는 약 20 % 내지 25 % 이다. 일부 구현예에 있어서, 약물 층에 존재하는 약리학적 활성제의 양은 투여 형태에서의 약리학적 활성제의 총량의 약 5 %, 약 10 %, 약 15 %, 약 16 %, 약 17 %, 약 18 %, 약 19 %, 약 20 %, 약 21 %, 약 22 %, 약 23 %, 약 24 %, 약 25 %, 약 26 %, 약 27 %, 약 28 %, 약 29 %, 약 30 %, 약 31 %, 약 32 %, 약 33 %, 약 34 %, 약 35 %, 약 36 %, 약 37 %, 약 38 %, 약 39 % 또는 약 40 % 이다.
약리학적 활성제 외에도, 약물 층 (또는 제 2 층) 은, 예를 들어, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC), 만니톨, 락토오스, 수크로오스, 덱스트로오스, 전분, 셀룰로오스, 및 이의 혼합물과 같은 벌킹제를 포함할 수 있다. 벌킹제는 약물 층 (또는 제 2 층) 의 총 중량에 대해서 약 60 % 내지 약 95 % w/w 로, 예를 들어, 약물 층 (또는 제 2 층) 의 총 중량에 대해서 약 60 % w/w, 약 65 % w/w, 약 66 % w/w, 약 67 % w/w, 약 68 % w/w, 약 69 % w/w, 약 70 % w/w, 약 71 % w/w, 약 72 % w/w, 약 73 % w/w, 약 74 % w/w, 약 75 % w/w, 약 76 % w/w, 약 77 % w/w, 약 78 % w/w, 약 79 % w/w, 약 80 % w/w, 약 81 % w/w, 약 82 % w/w, 약 83 % w/w, 약 84 % w/w, 약 85 % w/w, 약 86 % w/w, 약 87 % w/w, 약 88 % w/w, 약 89 % w/w, 약 90 % w/w, 약 91 % w/w, 약 92 % w/w, 약 93 % w/w, 약 94 % w/w, 또는 약 95 % w/w 로 약물 층 (또는 제 2 층) 에 존재할 수 있다. 약물 층 (또는 제 2 층) 은 약 5 mg 내지 약 70 mg, 예를 들어, 약 10 mg 내지 약 65 mg, 약 15 mg 내지 약 60 mg, 약 20 mg 내지 약 55 mg, 약 25 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 45 mg 의 최종 제품 코팅 중량을 가질 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 약물 층 (또는 제 2 층) 은 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 30 mg, 약 30 mg 내지 약 35 mg, 약 35 mg 내지 약 40 mg, 약 40 mg 내지 약 45 mg, 또는 약 45 mg 내지 약 50 mg 의 최종 제품 코팅 중량을 가진다. 일부 구현예에 있어서, 약물 층 (또는 제 2 층) 은 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 또는 65 mg 의 최종 제품 코팅 중량을 가진다.
약물 층 (또는 제 2 층) 은, 예를 들어, 필름 형성제, 가소제, 착색제, 용매, 다른 첨가제, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 필름 형성제의 예는, 비제한적으로, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC), 메틸 셀룰로오스 (MC), 히드록시프로필 셀룰로오스 (HC), 히드록시에틸 셀룰로오스 (HEC), 카르복시메틸 셀룰로오스 (CMC), 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 및 변성 식품 전분을 포함한다. 가소제의 예는, 비제한적으로, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 프로필렌 글리콜 (PG), 트리부틸 시트레이트 (TBC), 아세틸화된 모노글리세리드 (AMG), 디부틸 세바케이트 (DBS), 트리아세틴, 올레산, 및 피마자유를 포함한다. 하나의 구현예에 있어서, 약물 층 (또는 제 2 층) 은 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크, 및 TiO2 를 함유하는 것으로 생각되는 Opadry® II (85F18422) 와 같은 폴리비닐 알코올 함유 조성물을 포함한다. 약물 층을 위한 다른 물질은 Opadry® coating system, Opadry® 200 coating system, Opadry® amb coating system, Opadry® fx™ coating system, 및 Opalux® coating system 을 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 약물 층 (또는 제 2 층) 은 구체적으로 겔화제를 배제한다. 예를 들어, 약물 층 (또는 제 2 층) 은 구체적으로 하기의 겔화제 중 하나 이상을 배제할 수 있다: 아카시아, 알긴산, 벤토나이트, Carbopols® (카보머라고도 한다), 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 (Veegum®), 메틸 셀룰로오스, 폴록사머 (Pluronics®), 폴리비닐 알코올, 나트륨 알기네이트, 트라가칸트, 및 잔탄 검.
필름 코팅 층
일부 구현예에 있어서, 약리학적 활성제를 포함하는 약물 조성물 (또는 지속 방출 (ER) 조성물), 약물 조성물의 적어도 일부를 덮는 장벽 층 (또는 제 1 층), 및 장벽 층 (또는 제 1 층) 의 적어도 일부를 덮는 약물 층 (또는 제 2 층) (약물 층 (또는 제 2 층) 은 약리학적 활성제 (예를 들어, 약물 조성물 (또는 지속 방출 (ER) 조성물) 에 존재하는 동일한 약리학적 활성제) 를 포함한다) 외에도, 본 발명의 투여 형태는 약물 층 (또는 제 2 층) 의 적어도 일부를 덮는 필름 코팅 층 (또는 제 3 층) 을 포함할 수 있다. 필름 코팅 층 (또는 제 3 층) 은, 예를 들어, 필름 형성제, 가소제, 착색제, 용매, 다른 첨가제, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 필름 형성제의 예는, 비제한적으로, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC), 메틸 셀룰로오스 (MC), 히드록시프로필 셀룰로오스 (HC), 히드록시에틸 셀룰로오스 (HEC), 카르복시메틸 셀룰로오스 (CMC), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 및 변성 식품 전분을 포함한다. 가소제의 예는, 비제한적으로, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 프로필렌 글리콜 (PG), 트리부틸 시트레이트 (TBC), 아세틸화된 모노글리세리드 (AMG), 디부틸 세바케이트 (DBS), 트리아세틴, 올레산, 및 피마자유를 포함한다. 하나의 구현예에 있어서, 필름 코팅 층 (또는 제 3 층) 은 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크, 및 TiO2 를 함유하는 것으로 생각되는 Opadry® II (예를 들어, 85F18422, 85F12398, 및/또는 85F17644) 와 같은 폴리비닐 알코올 함유 조성물을 포함한다. 필름 코팅 층을 위한 다른 물질은 Opadry® coating system, Opadry® 200 coating system, Opadry® amb coating system, Opadry® fx™ coating system, 및 Opalux® coating system 을 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 필름 코팅 층 (또는 제 3 층) 은 약 5 mg 내지 약 10 mg, 예를 들어, 약 6 mg 내지 약 9 mg, 또는 약 7 mg 내지 약 8 mg 의 최종 제품 코팅 중량을 가진다. 일부 구현예에 있어서, 코팅 층 (또는 제 3 층) 은 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 또는 약 10 mg 의 최종 제품 코팅 중량을 가진다.
일부 구현예에 있어서, 장벽 층, 약물 층 (또는 제 2 층) 및 필름 코팅 층 (또는 제 3 층) 의 합친 두께는 약 0.1 mm 내지 약 1 mm, 예를 들어, 약 0.2 mm 내지 약 0.5 mm, 또는 약 0.3 mm 내지 약 0.4 mm 이다.
제조 방법, 캡슐화 및 투여
본 발명에 따른 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 을 제조하기 위해서 일단 성분이 선택되면, 액체 약학 조성물은, 예를 들어 HVLCM, 레올로지 조절제, 네트워크 형성제, 약리학적 활성제, 용매 및 임의의 추가의 첨가제를 간단히 혼합함으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 은, 최종 조성물 내에서 용액, 현탁액, 또는 부분 용액인 다수의 부형제 성분을 갖는 액체 혼합물로서 제조될 수 있다.
약물 조성물 (또는 ER 조성물) 을 배합 또는 제조하기 위한 적합한 방법은 전형적인 약학적/화학적 혼합 및 취급 장치 및 기술을 사용한다. 본 발명의 액체 혼합물은 다수의 고 점성 액체 및 고체로부터 형성되기 때문에, 이들은 높은 최종 점도를 가질 수 있다. 따라서, 이러한 조성물의 제조에 사용되는 특정한 장비 및 기술은 이러한 물질 요구를 수용하도록 선택될 수 있다. 특히, 네트워크 형성제와 같은 다양한 부형제가 고체 또는 반-고체 상태의 조성물 혼합물에 첨가될 수 있으며, 따라서 이들은 조성물 혼합 장치에 첨가하기 전에, 스크린될 수 있거나 또는 그렇지 않으면 크기가 감소될 수 있다.
다른 고체 부형제는 액체 혼합물에 첨가하기 전에, 용융시키는 것을 필요로 할 수 있다. HVLCM 물질은 매우 높은 점도의 액체 물질이지만, 이들은 열이 증가함에 따라 점도의 급격한 감소를 나타내는 경향이 있으며, 따라서 혼합 장치는 HVLCM 물질 또는 다른 유사한 물질의 첨가를 수용하도록 가열될 수 있다. 그러나, 혼합 및 가공 조건은 조성물의 최종 완전성을 고려해야 하며, 따라서 혼합 조건은 조성물에 대한 낮은 전단 효과를 갖도록, 및/또는 높은 또는 낮은 열 조건으로의 임의의 연장된 또는 현저한 전이를 회피하도록 선택될 수 있다.
일단 조성물이 적절히 조합되면, 적절한 양의 생성된 액체 혼합물을 젤라틴 또는 HPMC 캡슐과 같은 적합한 캡슐에 넣어, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 캡슐화된 형태를 제공할 수 있다. 대안적인 액체 조성물은 혼합물을 물에 유화시키고, 이 유화액을 캡슐에 도입하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 인클로저 또는 캡슐, 예를 들어, 생분해성 인클로저 또는 캡슐, 예컨대 캡슐 또는 젤라틴 캡슐 ("젤캡") 내에 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 을 포함하는 경구 투여 형태가 제공되며, 여기에서 캡슐은 포유 동물의 위장관에 존재하는 상태에 노출될 때, 분해되거나 또는 그렇지 않으면 해리되는 물질로 제조된다. 캡슐 및 젤캡은 약물 전달 기술에서 충분히 공지되어 있으며, 당업자는 특정한 활성제의 전달을 위해 이러한 캡슐을 적절히 선택할 수 있다.
상기 개시된 조성물과 관련하여 사용될 수 있는 적합한 캡슐은, 비제한적으로, 경질-쉘 캡슐, 연질-쉘 캡슐, 및 연동 캡슐을 포함한다. 적합한 캡슐 크기는, 예를 들어, 사이즈 5, 사이즈 4, 사이즈 3, 사이즈 2, 사이즈 1, 사이즈 0 및 사이즈 00 을 포함하는, 사이즈 5 캡슐 내지 사이즈 00 캡슐의 범위이다.
일부 구현예에 있어서, 적합한 캡슐은 젤라틴 또는 합성 중합체, 예컨대 히드록시에틸 셀룰로오스 및/또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 포함한다. 젤캡은, 예를 들어, 폴리사카라이드 또는 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트계 캡 (예를 들어, Catalent 로부터 입수 가능한 Vegicaps 상표) 을 포함하는, 경질 또는 연질의 다양한 것일 수 있다. 캡슐은 또한 약리학적 활성제의 방출을 지연시키기 위해서, AQIAT (Shin-Etsu) 와 같은 장용 코팅 물질로 코팅될 수 있다.
본 발명에 따른 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 을 제제화하기 위한 예시적인 방법은 도 1a 에 도시되어 있으며, 여기에서, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 성분을 원하는 성분 중량으로 칭량하고, 예를 들어, 오일 배쓰에서 60 ± 5 ℃ 에서 배합하고, 원하는 충전 중량으로 적합한 캡슐에 충전한다. 캡슐 충전 후, 캡슐은, 예를 들어, HPMC 의 에탄올 및 물 용액을 사용하여 밴딩할 수 있다.
일단 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 이 본원에서 기술한 바와 같이 형성되며/되거나 캡슐화되면, 본원에서 기술한 하나 이상의 부가적인 코팅 층은, 예를 들어, 실시예에서 기술하는 바와 같이, 예를 들어, 하나 이상의 점진적인 코팅 층의 적용 사이에, 경화 단계에 의해 점진적으로 첨가될 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 이용 가능한 물의 양을 감소시키는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 젤라틴 캡슐 (~13-16 % w/w 물) 대신 HPMC 캡슐 (~2-6 % w/w 물, 예를 들어, 4-6 % w/w 물) 을 사용함으로써, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 이용 가능한 물의 양이 감소될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 은 구체적으로 젤라틴 캡슐보다 적은 물 함량, 예를 들어, 약 15 % w/w 미만, 약 14 % w/w 미만, 약 13 % w/w 미만, 약 12 % w/w 미만, 약 11 % w/w 미만, 10 % w/w 미만, 약 9 % w/w 미만, 약 8 % w/w 미만, 약 7 % w/w 미만, 약 6 % w/w 미만, 약 5 % w/w 미만, 약 4 % w/w 미만, 약 3 % w/w 미만, 약 2 % w/w 미만, 또는 약 1 % w/w 미만의 물 함량을 갖는 캡슐 내에 캡슐화된다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 은 약 1 % w/w 내지 약 10 % w/w, 예를 들어, 약 1 % w/w 내지 약 9 % w/w, 약 1 % w/w 내지 약 8 % w/w, 약 1 % w/w 내지 약 7 % w/w, 약 1 % w/w 내지 약 6 % w/w, 약 1 % w/w 내지 약 5 % w/w, 약 1 % w/w 내지 약 4 % w/w, 약 1 % w/w 내지 약 3 % w/w, 또는 약 1 % w/w 내지 약 2 % w/w 의 물 함량을 갖는 캡슐 내에 캡슐화된다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 은, 예를 들어, 약 0.1 % w/w 내지 약 1 % w/w, 약 0.2 % w/w 내지 약 0.8 % w/w, 약 0.4 % w/w 내지 약 0.8 % w/w, 또는 약 0.6 % w/w 내지 약 0.8 % w/w 를 포함하는, 약 1 % w/w 미만의 물 함량을 갖는 캡슐 내에 캡슐화된다. 적합한 HPMC 캡슐은, 예를 들어, Baotou Capstech Co., Ltd. 및 Zhejiang LinFeng Capsules Co. Ltd. 에 의해 제공되는 V-caps™, V-caps plus™, Quali-V™, VegiCaps™, Embo Caps-Vg™, 및 HMPC 캡슐을 포함할 수 있다.
캡슐, 조성물, 또는 캡슐과 조합된 조성물의 물 함량은, 본 발명에서 기술하는 바와 같은 캡슐 내에 제공되는 경우, USP <921> Method 1C 에 기재된 바와 같은 칼 피셔 (Karl Fischer) 적정 방법에 의해 결정될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, AquaStar C3000 Karl Fischer Coulometric Titrator 가 상기 개시된 적정 방법과 관련하여 사용될 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 은 비교적 낮은 물 함량을 갖는 것이다. 예를 들어, 일부 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 은 조성물의 총 중량에 대해서 약 5 중량% 초과의 물을 포함하지 않는다. 예를 들어, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 은 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 총 중량에 대해서 약 5 중량% 미만, 약 4 중량% 미만, 약 3 중량% 미만, 또는 약 2 중량% 미만의 물을 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 은 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 총 중량에 대해서 약 1.0 내지 약 5.0 중량%, 예를 들어, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 총 중량에 대해서 약 1.0 내지 약 4.5 중량%, 약 1.0 내지 약 3.0 중량%, 약 1.0 내지 약 2.5 중량%, 약 1.0 내지 약 2.0 중량%, 또는 약 1.0 내지 약 1.5 중량% 의 물을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 은 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 총 중량에 대해서 약 1.0 중량%, 약 1.5 중량%, 약 2 중량%, 약 2.5 중량%, 약 3 중량%, 약 3.5 중량%, 약 4 중량%, 약 4.5 중량%, 또는 약 5 중량% 의 물을 포함한다. 상기 구현예에 있어서, 상기 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 각각은, 약 15 % w/w 미만 (예를 들어, 약 10 % w/w 미만, 또는 약 5 % w/w 미만) 의 물 함량을 갖는 캡슐, 예를 들어, HPMC 캡슐 내에 캡슐화되고, 25 ℃ 및 60 % 상대 습도 (RH), 30 ℃ 및 65 % RH, 또는 40 ℃ 및 75 % RH 에서 일정 기간 동안, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 개월 동안 저장된, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 일 수 있다.
본 발명에서 기술하는 바와 같은 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 의 물 함량은 USP <921> Method 1C 에 기재된 바와 같은 칼 피셔 적정 방법에 의해 결정될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, AquaStar C3000 Karl Fischer Coulometric Titrator 가 상기 개시된 적정 방법과 관련하여 사용될 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 조합된 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 및 캡슐의 물 함량은 조합된 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 및 캡슐의 총 중량에 대해서 약 5 중량% 미만, 예를 들어, 조합된 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 및 캡슐의 총 중량에 대해서 약 4 중량% 미만, 약 3 중량% 미만, 또는 약 2 중량% 미만이다. 일부 구현예에 있어서, 조합된 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 및 캡슐의 물 함량은 조합된 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 및 캡슐의 총 중량에 대해서 약 5 중량% 내지 약 4 중량%, 약 4 중량% 내지 약 3 중량%, 약 3 중량% 내지 약 2 중량%, 또는 약 2 중량% 내지 약 1 중량% 이다. 일부 구현예에 있어서, 조합된 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 및 캡슐의 물 함량은 조합된 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 및 캡슐의 총 중량에 대해서 약 1.0 중량%, 약 1.5 중량%, 약 2 중량%, 약 2.5 중량%, 약 3 중량%, 약 3.5 중량%, 약 4 중량%, 약 4.5 중량%, 또는 약 5 중량% 이다. 본 발명에서 기술하는 바와 같은 조합된 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 및 캡슐의 물 함량은 USP <921> Method 1C 에 기재된 바와 같은 칼 피셔 적정 방법에 의해 결정될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, AquaStar C3000 Karl Fischer Coulometric Titrator 가 상기 개시된 적정 방법과 관련하여 사용될 수 있다.
관심의 특정한 약리학적 활성제에 대한 투약 요법은 표준 관행에 따라서 의사에 의해 결정될 수 있다. 1 일 1 회 (QD) 또는 1 일 2 회 (BID) 투약은 충분한 임상 효과를 유지하기 위해서, 예를 들어, ADHD 의 증상을 완화시키기 위해서 사용될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태는, 예를 들어, QD 또는 BID 로 경구 투여된다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명은 약리학적 활성제가 메틸페니데이트인, 본원에서 기술하는 바와 같은 투여 형태를 투여하는, 예를 들어, 경구 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 주의력 결핍 장애 (ADD) 또는 주의력 결핍 과잉 행동 장애 (ADHD) 의 치료 방법을 제공한다.
생체 외 용해 및 약동학
본 발명의 투여 형태는 바람직한 생체 외 용해 프로파일에 의해 특성화될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 경구 투여 형태로부터의 약리학적 활성제의 % 누적 방출은, 750 mL 의 1-단계 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 37 ℃ 의 용해 매질 온도, 및 1 mL 의 샘플링 부피를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, T = 1 hr 에서 5 % 내지 40 %, 예를 들어, 10 % 내지 30 % 이다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 경구 투여 형태로부터의 약리학적 활성제의 생체 외 % 누적 방출은, 2-단계 용해 프로토콜, 50 rpm 의 패들 속도, 37 ℃ 의 용해 매질 온도, 및 1 mL 의 샘플링 부피를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, T = 12 hr 에서 80 % 이상이며, 2-단계 용해 프로토콜은 경구 투여 형태를 750 mL 의 0.1 N HCl 에 T = 0 내지 T = 2 hr 동안 노출시키고, 200 mL 의 0.19 M 포스페이트 완충액을 첨가하여 950 mL 의 최종 용해 매질 부피를 수득하고, 경구 투여 형태를 최종 용해 매질 부피에 T = 2 hr 내지 T = 24 hr 동안 노출시키는 것을 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태는, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 포함된 약리학적 활성제의, 투여 형태로부터의 초기 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 5 분 내지 120 분의 시간에서 발생하도록 구성된다. 예를 들어, 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태는, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 포함된 약리학적 활성제의, 투여 형태로부터의 초기 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 10 분 내지 120 분, 15 분 내지 120 분, 20 분 내지 120 분, 25 분 내지 120 분, 30 분 내지 120 분, 35 분 내지 120 분, 40 분 내지 120 분, 45 분 내지 120 분, 50 분 내지 120 분, 55 분 내지 120 분, 60 분 내지 120 분, 65 분 내지 120 분, 70 분 내지 120 분, 75 분 내지 120 분, 80 분 내지 120 분, 85 분 내지 120 분, 90 분 내지 120 분, 95 분 내지 120 분, 100 분 내지 120 분, 105 분 내지 120 분, 110 분 내지 120 분, 또는 115 분 내지 120 분의 시간에서 발생하도록 구성된다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태는, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 포함된 약리학적 활성제의, 투여 형태로부터의 초기 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 5 분 내지 10 분, 10 분 내지 20 분, 20 분 내지 30 분, 30 분 내지 40 분, 40 분 내지 50 분, 50 분 내지 60 분, 60 분 내지 70 분, 70 분 내지 80 분, 80 분 내지 90 분, 90 분 내지 100 분, 100 분 내지 110 분, 또는 110 분 내지 120 분의 시간에서 발생하도록 구성된다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태는, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 포함된 약리학적 활성제의, 투여 형태로부터의 초기 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 10 분 내지 110 분, 20 분 내지 100 분, 30 분 내지 90 분, 40 분 내지 80 분, 또는 50 분 내지 70 분의 시간에서 발생하도록 구성된다.
본원에서 기술한 바와 같은 약물 조성물의 약리학적 활성제 (제 1 약리학적 활성제) 가 본원에서 기술한 바와 같은 약물 층의 약리학적 활성제 (제 2 약리학적 활성제) 와 동일한 경우, 본원에서 기술한 바와 같은, 예를 들어, 상기에서 논의한 바와 같은 투여 형태로부터의 제 1 약리학적 활성제의 초기 방출은, 투여 형태로부터의 제 1 및 제 2 약리학적 활성제의 누적 방출이 약물 층에서의 제 2 약리학적 활성제의 양을 초과하는 시간을 결정함으로써 결정될 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태는, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 포함된 약리학적 활성제의, 투여 형태로부터의 초기 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 5 분 내지 120 분의 시간에서 발생하도록 구성되며, 투여 형태로부터 약리학적 활성제의 초기 방출은 약물 층의 부재하에서 결정된다. 예를 들어, 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태는, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 포함된 약리학적 활성제의, 투여 형태로부터의 초기 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 10 분 내지 120 분, 15 분 내지 120 분, 20 분 내지 120 분, 25 분 내지 120 분, 30 분 내지 120 분, 35 분 내지 120 분, 40 분 내지 120 분, 45 분 내지 120 분, 50 분 내지 120 분, 55 분 내지 120 분, 60 분 내지 120 분, 65 분 내지 120 분, 70 분 내지 120 분, 75 분 내지 120 분, 80 분 내지 120 분, 85 분 내지 120 분, 90 분 내지 120 분, 95 분 내지 120 분, 100 분 내지 120 분, 105 분 내지 120 분, 110 분 내지 120 분, 또는 115 분 내지 120 분의 시간에서 발생하도록 구성되며, 투여 형태로부터 약리학적 활성제의 초기 방출은 약물 층의 부재하에서 결정된다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태는, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 포함된 약리학적 활성제의, 투여 형태로부터의 초기 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 5 분 내지 10 분, 10 분 내지 20 분, 20 분 내지 30 분, 30 분 내지 40 분, 40 분 내지 50 분, 50 분 내지 60 분, 60 분 내지 70 분, 70 분 내지 80 분, 80 분 내지 90 분, 90 분 내지 100 분, 100 분 내지 110 분, 또는 110 분 내지 120 분의 시간에서 발생하도록 구성되며, 투여 형태로부터 약리학적 활성제의 초기 방출은 약물 층의 부재하에서 결정된다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태는, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 포함된 약리학적 활성제의, 투여 형태로부터의 초기 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 10 분 내지 110 분, 20 분 내지 100 분, 30 분 내지 90 분, 40 분 내지 80 분, 또는 50 분 내지 70 분의 시간에서 발생하도록 구성되며, 투여 형태로부터 약리학적 활성제의 초기 방출은 약물 층의 부재하에서 결정된다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태는, 약리학적 활성제의 15 % 이하, 예를 들어, 10 % 이하, 예를 들어, 5 % 이하, 또는 2 % 이하가, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 60 분에서 투여 형태로부터 방출되도록, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 포함된 약리학적 활성제의, 투여 형태로부터의 방출을 지연시키도록 구성된다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태는, 약리학적 활성제의 0 % 내지 15 %, 예를 들어, 0 % 내지 10 %, 0 % 내지 5 %, 또는 0 % 내지 2 % 가, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 60 분에서 투여 형태로부터 방출되도록, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 포함된 약리학적 활성제의, 투여 형태로부터의 방출을 지연시키도록 구성된다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태는, 약리학적 활성제의 약 1 %, 약 2 %, 약 3 %, 약 4 %, 약 5 %, 약 6 %, 약 7 %, 약 8 %, 약 9 %, 약 10 %, 약 11 %, 약 12 %, 약 13 %, 또는 약 14 % 가, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 60 분에서 투여 형태로부터 방출되도록, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 포함된 약리학적 활성제의, 투여 형태로부터의 방출을 지연시키도록 구성된다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태는, 약리학적 활성제의 25 % 이하, 20 % 이하, 15 % 이하, 10 % 이하, 5 % 이하, 또는 2 % 이하가, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 90 분에서 투여 형태로부터 방출되도록, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 포함된 약리학적 활성제의, 투여 형태로부터의 방출을 지연시키도록 구성된다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태는, 약리학적 활성제의 0 % 내지 25 %, 예를 들어, 0 % 내지 20 %, 0 % 내지 15 %, 0 % 내지 10 %, 0 % 내지 5 %, 또는 0 % 내지 2 % 가, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 90 분에서 투여 형태로부터 방출되도록, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 포함된 약리학적 활성제의, 투여 형태로부터의 방출을 지연시키도록 구성된다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태는, 약리학적 활성제의 1 %, 약 2 %, 약 3 %, 약 4 %, 약 5 %, 약 6 %, 약 7 %, 약 8 %, 약 9 %, 약 10 %, 약 11 %, 약 12 %, 약 13 %, 약 14 %, 약 15 %, 약 16 %, 약 17 %, 약 18 %, 약 19 %, 약 20 %, 약 21 %, 약 22 %, 약 23 %, 또는 약 24 % 가, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 90 분에서 투여 형태로부터 방출되도록, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 포함된 약리학적 활성제의, 투여 형태로부터의 방출을 지연시키도록 구성된다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태는, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 포함된 약리학적 활성제의 5 % 이상, 예를 들어, 10 % 이상, 15 % 이상 또는 20 % 이상의 누적 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 120 분의 시간에서 발생하도록 구성된다. 예를 들어, 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태는, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 포함된 약리학적 활성제의 10 % 내지 20 % 의 누적 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 120 분의 시간에서 발생하도록 구성된다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태는, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 포함된 약리학적 활성제의 5 % 이상, 예를 들어, 10 % 이상, 15 % 이상 또는 20 % 이상의 누적 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 10 분, 15 분, 20 분, 25 분, 30 분, 35 분, 40 분, 45 분, 50 분, 55 분, 60 분, 65 분, 70 분, 75 분, 80 분, 85 분, 90 분, 95 분, 100 분, 105 분, 110 분, 115 분, 또는 120 분의 시간에서 발생하도록 구성된다.
예를 들어, 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태는, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 포함된 약리학적 활성제의 5 % 내지 20 % 의 누적 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 10 분, 15 분, 20 분, 25 분, 30 분, 35 분, 40 분, 45 분, 50 분, 55 분, 60 분, 65 분, 70 분, 75 분, 80 분, 85 분, 90 분, 95 분, 100 분, 105 분, 110 분, 115 분, 또는 120 분의 시간에서 발생하도록 구성된다.
본원에서 기술한 바와 같은 약물 조성물의 약리학적 활성제 (제 1 약리학적 활성제) 가 본원에서 기술한 바와 같은 약물 층의 약리학적 활성제 (제 2 약리학적 활성제) 와 동일한 경우, 예를 들어, 상기에서 논의한 바와 같은 특정한 시점에서, 상기에서 논의한 바와 같은 투여 형태로부터의 제 1 약리학적 활성제의 % 방출은, 투여 형태로부터의 제 1 및 제 2 약리학적 활성제의 % 누적 방출이 특정한 시점에서의 약물 층에서의 제 2 약리학적 활성제의 양을 결정함으로써 결정될 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태는, 약리학적 활성제의 15 % 이하, 예를 들어, 10 % 이하, 예를 들어, 5 % 이하, 또는 2 % 이하가, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 60 분에서 투여 형태로부터 방출되도록, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 포함된 약리학적 활성제의, 투여 형태로부터의 방출을 지연시키도록 구성되며, 약리학적 활성제의 % 방출은 약물 층의 부재하에서 결정된다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태는, 약리학적 활성제의 0 % 내지 15 %, 예를 들어, 0 % 내지 10 %, 0 % 내지 5 %, 또는 0 % 내지 2 % 가, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 60 분에서 투여 형태로부터 방출되도록, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 포함된 약리학적 활성제의, 투여 형태로부터의 방출을 지연시키도록 구성되며, 약리학적 활성제의 % 방출은 약물 층의 부재하에서 결정된다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태는, 약리학적 활성제의 약 1 %, 약 2 %, 약 3 %, 약 4 %, 약 5 %, 약 6 %, 약 7 %, 약 8 %, 약 9 %, 약 10 %, 약 11 %, 약 12 %, 약 13 %, 또는 약 14 % 가, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 60 분에서 투여 형태로부터 방출되도록, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 포함된 약리학적 활성제의, 투여 형태로부터의 방출을 지연시키도록 구성되며, 약리학적 활성제의 % 방출은 약물 층의 부재하에서 결정된다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태는, 약리학적 활성제의 25 % 이하, 20 % 이하, 15 % 이하, 10 % 이하, 5 % 이하, 또는 2 % 이하가, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 90 분에서 투여 형태로부터 방출되도록, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 포함된 약리학적 활성제의, 투여 형태로부터의 방출을 지연시키도록 구성되며, 약리학적 활성제의 % 방출은 약물 층의 부재하에서 결정된다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태는, 약리학적 활성제의 0 % 내지 25 %, 예를 들어, 0 % 내지 20 %, 0 % 내지 15 %, 0 % 내지 10 %, 0 % 내지 5 %, 또는 0 % 내지 2 % 가, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 90 분에서 투여 형태로부터 방출되도록, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 포함된 약리학적 활성제의, 투여 형태로부터의 방출을 지연시키도록 구성되며, 약리학적 활성제의 % 방출은 약물 층의 부재하에서 결정된다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태는, 약리학적 활성제의 1 %, 약 2 %, 약 3 %, 약 4 %, 약 5 %, 약 6 %, 약 7 %, 약 8 %, 약 9 %, 약 10 %, 약 11 %, 약 12 %, 약 13 %, 약 14 %, 약 15 %, 약 16 %, 약 17 %, 약 18 %, 약 19 %, 약 20 %, 약 21 %, 약 22 %, 약 23 %, 또는 약 24 % 가, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 90 분에서 투여 형태로부터 방출되도록, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 포함된 약리학적 활성제의, 투여 형태로부터의 방출을 지연시키도록 구성되며, 약리학적 활성제의 % 방출은 약물 층의 부재하에서 결정된다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태는, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 포함된 약리학적 활성제의 5 % 이상, 예를 들어, 10 % 이상, 15 % 이상 또는 20 % 이상의 누적 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 120 분의 시간에서 발생하도록 구성되며, 약리학적 활성제의 % 방출은 약물 층의 부재하에서 결정된다. 예를 들어, 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태는, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 포함된 약리학적 활성제의 10 % 내지 20 % 의 누적 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 120 분의 시간에서 발생하도록 구성되며, 약리학적 활성제의 % 방출은 약물 층의 부재하에서 결정된다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태는, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 포함된 약리학적 활성제의 5 % 이상, 예를 들어, 10 % 이상, 15 % 이상 또는 20 % 이상의 누적 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 10 분, 15 분, 20 분, 25 분, 30 분, 35 분, 40 분, 45 분, 50 분, 55 분, 60 분, 65 분, 70 분, 75 분, 80 분, 85 분, 90 분, 95 분, 100 분, 105 분, 110 분, 115 분, 또는 120 분의 시간에서 발생하도록 구성되며, 약리학적 활성제의 % 방출은 약물 층의 부재하에서 결정된다.
예를 들어, 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태는, 약물 조성물 (또는 ER 조성물) 에 포함된 약리학적 활성제의 5 % 내지 20 % 의 누적 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 10 분, 15 분, 20 분, 25 분, 30 분, 35 분, 40 분, 45 분, 50 분, 55 분, 60 분, 65 분, 70 분, 75 분, 80 분, 85 분, 90 분, 95 분, 100 분, 105 분, 110 분, 115 분, 또는 120 분의 시간에서 발생하도록 구성되며, 약리학적 활성제의 % 방출은 약물 층의 부재하에서 결정된다.
특정한 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태는 특정한 기간에 걸쳐서 약리학적 활성제의 특정한 제어된 혈장 수준을 생성하도록, 예를 들어, 대상에게 투여 후 혈장 수준을 적절한 치료 범위 내에서 유지하도록 제제화될 수 있다. 적절한 치료 범위는 약리학적 활성제에 따라 다양할 것이지만, 원하는 시간의 기간 동안에 펨토그램/mL 수준에서 마이크로그램/mL 수준 초과까지의 범위일 수 있다. 예를 들어, 본원에서 기술된 단일 투여 형태의 투여는 8 시간 초과의 기간 동안 5 ng/mL 초과의 혈장 수준의 유지를 초래할 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 단일 투여량을 사용하여 달성되는 혈장 수준은 약 10 시간 초과, 약 12 시간 초과, 약 14 시간 초과, 약 16 시간 초과, 약 18 시간 초과, 또는 약 20 시간 초과의 기간 동안 약 5 ng/mL 초과일 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 단일 투여량을 사용하여 달성되는 혈장 수준은 약 4, 약 8, 약 10, 약 12, 약 14, 약 16, 약 18, 약 20 또는 약 24 시간의 기간 동안 약 5 ng/mL 초과, 약 10 ng/mL 초과, 약 15 ng/mL 초과, 약 20 ng/mL 초과, 약 30 ng/mL 초과, 약 40 ng/mL 초과, 또는 약 50 ng/mL 초과일 수 있다. 약리학적 활성제의 최대 혈장 농도는 투여 후 약 0.1 hr 내지 약 24 hr, 또는 약 0.25 hr 내지 약 10 hr, 또는 약 0.25 hr 내지 약 8 hr, 또는 약 0.5 hr 내지 약 6 hr, 또는 약 0.5 hr 내지 약 4 hr, 또는 약 0.5 hr 내지 약 2 hr, 또는 약 0.5 hr 내지 약 1 hr 의 시간에서 도달될 수 있다. 최대 혈장 농도까지의 시간은 본원에서 교시된 바와 같은 투여 형태의 다양한 성분을 조절함으로써 조절될 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 투여 형태는 대상에게 경구 투여 후 약 3 hr 내지 약 6 hr, 예를 들어, 약 4 hr 내지 약 5 hr 의 생체 내 Tmax 를 제공하기에 충분하다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 투여 형태는 대상에게 경구 투여 후 약 5 ng/mL 내지 약 18 ng/mL, 예를 들어, 약 6 ng/mL 내지 약 17 ng/mL, 약 7 ng/mL 내지 약 16 ng/mL, 약 8 ng/mL 내지 약 15 ng/mL, 약 9 ng/mL 내지 약 14 ng/mL, 약 10 ng/mL 내지 약 13 ng/mL, 또는 약 11 ng/mL 내지 약 12 ng/mL 의 생체 내 Cmax 를 제공하기에 충분하다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 투여 형태는 대상에게 경구 투여 후 약 5 ng/mL, 약 6 ng/mL, 약 7 ng/mL, 약 8 ng/mL, 약 9 ng/mL, 약 10 ng/mL, 약 11 ng/mL, 약 12 ng/mL, 약 13 ng/mL, 약 14 ng/mL, 약 15 ng/mL, 약 16 ng/mL, 약 17 ng/mL, 또는 약 18 ng/mL 의 생체 내 Cmax 를 제공하기에 충분하다.
수득되는 혈장 수준은 약리학적 활성제의 투여량을 조절함으로써, 및/또는 투여 형태의 성분을 조절함으로써 조절될 수 있으며, 바람직한 혈장 수준은 임의의 특정한 약리학적 활성제에 대한 치료 범위 또는 이의 지수에 의존할 것이다. 원하는 치료 지수를 결정하는 것은 당업자의 기술 범위 내에 있다.
조성물로부터의 약리학적 활성제의 방출 속도는 사용되는 제제 및 필요한 투여량에 따라 달라질 수 있다. 방출 속도는 위장관의 상이한 부분에서 상이할 수 있으며, 방출 속도는 위장관을 통과하는 시간 (대략 8 - 24 hr) 에 걸쳐 평균화될 수 있다. 전형적인 방출 속도는 실질적으로 다양할 수 있다. 많은 활성제에 대해, 이들은 약 0.01 내지 약 500 mg/hr, 예를 들어, 약 0.5 내지 약 250 mg/hr, 약 0.75 내지 약 100 mg/hr, 약 1 내지 약 100 mg/hr, 약 2 내지 약 100 mg/hr, 약 5 내지 약 100 mg/hr, 약 10 내지 약 100 mg/hr, 약 10 내지 약 80 mg/hr, 약 20 내지 약 50 mg/hr, 또는 약 20 내지 약 40 mg/hr 의 범위일 수 있다.
본 발명의 예시적인 비제한적인 양태
상기에서 기술한 본 발명의 요지의 구현예를 포함하는 양태는 단독으로, 또는 하나 이상의 다른 양태 또는 구현예와 조합하여 유익할 수 있다. 상기의 설명을 제한하지 않으면서, 제 1. 내지 제 442. 의 발명의 특정한 비제한적인 양태가 하기에서 제공된다. 본 발명을 읽으면 당업자에게 명백한 바와 같이, 개별적인 번호의 양태 각각은 선행하는 또는 다음의 개별적인 번호의 양태의 어느 것과도 사용될 수 있거나 또는 조합될 수 있다. 이것은 양태의 모든 이러한 조합에 대한 지지를 제공하기 위한 것이며, 하기에서 명시적으로 제공되는 양태의 조합으로 제한되지 않는다.
1. 제 1 약리학적 활성제를 포함하는 약물 조성물;
약물 조성물의 적어도 일부를 덮는 장벽 층; 및
장벽 층의 적어도 일부를 덮는, 제 2 약리학적 활성제를 포함하는 약물 층
을 포함하는 투여 형태로서, 상기 투여 형태로부터 제 1 약리학적 활성제의 초기 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 5 분 내지 120 분의 시간에서 발생하는 투여 형태.
2. 제 1. 에 있어서, 제 1 약리학적 활성제 및 제 2 약리학적 활성제가 동일하고, 제 1 약리학적 활성제의 초기 방출이, 제 1 및 제 2 약리학적 활성제의 누적 방출이 약물 층에서의 제 2 약리학적 활성제의 양을 초과하는 시간을 결정함으로써 결정되는 투여 형태.
3. 제 1. 에 있어서, 장벽 층이 37 ℃ 에서 0.1 N HCl 에 가용성인 투여 형태.
4. 제 1. 에 있어서, 장벽 층이 37 ℃ 에서 0.1 N HCl 에 가용성인 제 1 물질 및 37 ℃ 에서 0.1 N HCl 에 불용성인 제 2 물질을 포함하는 투여 형태.
5. 제 1. 내지 제 4. 중 어느 하나에 있어서, 제 1 약리학적 활성제 및 제 2 약리학적 활성제가 동일한 투여 형태.
6. 제 1. 내지 제 5. 중 어느 하나에 있어서, 제 1 약리학적 활성제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 10 % 내지 약 50 % w/w 로 약물 조성물에 존재하는 투여 형태.
7. 제 1. 내지 제 6. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 캡슐 내에 캡슐화되고, 장벽 층이 캡슐의 적어도 일부를 덮는 투여 형태.
8. 제 7. 에 있어서, 캡슐이 외부 표면 및 내부 표면을 포함하고, 장벽 층이 캡슐의 외부 표면의 적어도 일부를 덮는 투여 형태.
9. 제 7. 에 있어서, 캡슐이 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC) 및 젤라틴 중 하나 이상을 포함하는 투여 형태.
10. 제 1. 내지 제 9. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 고 점도 액체 담체 물질 (HVLCM) 을 포함하는 투여 형태.
11. 제 10. 에 있어서, HVLCM 이 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 30 % 내지 약 60 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
12. 제 11. 에 있어서, HVLCM 이 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 35 % 내지 약 45 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
13. 제 10. 내지 제 12. 중 어느 하나에 있어서, HVLCM 이 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB) 인 투여 형태.
14. 제 1. 내지 제 13. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 유기 용매를 포함하는 투여 형태.
15. 제 14. 에 있어서, 유기 용매가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.1 % 내지 약 45 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
16. 제 14. 또는 제 15. 에 있어서, 유기 용매가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 10 % 내지 약 35 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
17. 제 14. 내지 제 16. 중 어느 하나에 있어서, 유기 용매가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 20 % 내지 약 35 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
18. 제 14. 내지 제 17. 중 어느 하나에 있어서, 유기 용매가 트리아세틴, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 디메틸술폭시드, 에틸 락테이트, 프로필렌 카보네이트 및 글리코푸롤에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 투여 형태.
19. 제 14. 내지 제 18. 중 어느 하나에 있어서, 유기 용매가 트리아세틴을 포함하는 투여 형태.
20. 제 1. 내지 제 19. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 레올로지 조절제를 포함하는 투여 형태.
21. 제 20. 에 있어서, 레올로지 조절제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.1 % 내지 약 20 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
22. 제 20. 또는 제 21. 에 있어서, 레올로지 조절제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 2 % 내지 약 15 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
23. 제 20. 내지 제 22. 중 어느 하나에 있어서, 레올로지 조절제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 5 % 내지 약 7 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
24. 제 20. 내지 제 23. 중 어느 하나에 있어서, 레올로지 조절제가 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 이소프로필 미리스테이트, 에틸 올레에이트, 트리에틸 시트레이트, 디메틸 프탈레이트, 라브라필, 라브라솔, 폴리글리콜화된 글리세리드 및 벤질 벤조에이트에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 투여 형태.
25. 제 20. 내지 제 24. 중 어느 하나에 있어서, 레올로지 조절제가 이소프로필 미리스테이트를 포함하는 투여 형태.
26. 제 1. 내지 제 25. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 네트워크 형성제를 포함하는 투여 형태.
27. 제 26. 에 있어서, 네트워크 형성제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.1 % 내지 약 20 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
28. 제 26. 또는 제 27. 에 있어서, 네트워크 형성제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 2 % 내지 약 10 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
29. 제 26. 내지 제 28. 중 어느 하나에 있어서, 네트워크 형성제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 4 % 내지 약 6 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
30. 제 26. 내지 제 29. 중 어느 하나에 있어서, 네트워크 형성제가 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 탄수화물 중합체, 탄수화물 중합체의 유기 산, 하이드로겔, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스, 삼블록 공중합체, 아크릴 중합체, 히드록실 프로필 메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 폴리(메틸 메타크릴레이트)에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 투여 형태.
31. 제 26. 내지 제 30. 중 어느 하나에 있어서, 네트워크 형성제가 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트를 포함하는 투여 형태.
32. 제 1. 내지 제 31. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 점도 향상제를 포함하는 투여 형태.
33. 제 32. 에 있어서, 점도 향상제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.01 % 내지 약 10 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
34. 제 32. 또는 제 33. 에 있어서, 점도 향상제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.1 % 내지 약 6 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
35. 제 32. 내지 제 34. 중 어느 하나에 있어서, 점도 향상제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.5 % 내지 약 1.5 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
36. 제 32. 내지 제 35. 중 어느 하나에 있어서, 점도 향상제가 이산화 규소를 포함하는 투여 형태.
37. 제 1. 내지 제 36. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 폴리옥실글리세리드를 포함하는 투여 형태.
38. 제 37. 에 있어서, 폴리옥실글리세리드가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.1 % 내지 약 5 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
39. 제 37. 또는 제 38. 에 있어서, 폴리옥실글리세리드가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.5 % 내지 약 1.5 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
40. 제 1. 내지 제 39. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물의 충전 중량이 약 100 mg 내지 약 800 mg 인 투여 형태.
41. 제 1. 내지 제 40. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물의 충전 중량이 약 150 mg 내지 약 200 mg 인 투여 형태.
42. 제 1. 내지 제 41. 중 어느 하나에 있어서, 장벽 층이 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, HPMC 프탈레이트, HPMC 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 메타크릴산 공중합체, 셸락 및 제인에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 투여 형태.
43. 제 1. 내지 제 41. 중 어느 하나에 있어서, 장벽 층이 소수성 셀룰로오스, 폴리알코올, 마그네슘 스테아레이트 및 이산화 규소에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 투여 형태.
44. 제 1. 내지 제 41. 중 어느 하나에 있어서, 장벽 층이 메타크릴산 공중합체 및 폴리비닐 알코올을 포함하는 투여 형태.
45. 제 44. 에 있어서, 메타크릴산 공중합체 및 폴리비닐 알코올이 약 2:1 내지 약 10:1 의 비율로 장벽 층에 존재하는 투여 형태.
46. 제 45. 에 있어서, 메타크릴산 공중합체 및 폴리비닐 알코올이 약 4:1 내지 약 8:1 의 비율로 장벽 층에 존재하는 투여 형태.
47. 제 44. 에 있어서, 메타크릴산 공중합체가 장벽 층의 총 중량에 대해서, 약 60 % 내지 약 90 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
48. 제 44. 또는 제 47. 에 있어서, 폴리비닐 알코올이 장벽 층의 총 중량에 대해서, 약 10 % 내지 약 40 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
49. 제 1. 내지 제 48. 중 어느 하나에 있어서, 장벽 층이 약 5 mg 내지 약 40 mg 의 최종 제품 코팅 중량을 갖는 투여 형태.
50. 제 1. 내지 제 49. 중 어느 하나에 있어서, 약물 층이 약물 층의 총 중량에 대해서, 약 15 % 내지 약 40 % w/w 의 제 2 약리학적 활성제를 포함하는 투여 형태.
51. 제 1. 내지 제 50. 중 어느 하나에 있어서, 약물 층이 벌킹제를 포함하는 투여 형태.
52. 제 51. 있어서, 벌킹제가 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC) 를 포함하는 투여 형태.
53. 제 51. 또는 제 52. 에 있어서, 벌킹제가 약물 층의 총 중량에 대해서, 약 60 % 내지 약 75 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
54. 제 1. 내지 제 53. 중 어느 하나에 있어서, 약물 층이 약 20 mg 내지 약 35 mg 의 최종 제품 코팅 중량을 갖는 투여 형태.
55. 제 1. 내지 제 54. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 약물 층의 적어도 일부를 덮는 코팅 층을 포함하는 투여 형태.
56. 제 55. 있어서, 코팅 층이 폴리비닐 알코올을 포함하는 투여 형태.
57. 제 55. 또는 제 56. 에 있어서, 코팅 층이 약 5 mg 내지 약 10 mg 의 최종 제품 코팅 중량을 갖는 투여 형태.
58. 제 55. 내지 제 57. 중 어느 하나에 있어서, 장벽 층, 약물 층 및 코팅 층의 합친 두께가 약 0.2 mm 내지 약 0.5 mm 인 투여 형태.
59. 제 1. 내지 제 58. 중 어느 하나에 있어서, 약물 층에 존재하는 제 2 약리학적 활성제의 양이, 투여 형태에서의 제 1 및 제 2 약리학적 활성제의 총량의 약 15 % 내지 약 30 % 인 투여 형태.
60. 제 1. 내지 제 59. 중 어느 하나에 있어서, 약물 층에 존재하는 제 2 약리학적 활성제의 양이, 투여 형태에서의 제 1 및 제 2 약리학적 활성제의 총량의 약 20 % 내지 약 25 % 인 투여 형태.
61. 제 1. 내지 제 60. 중 어느 하나에 있어서, 제 1 및 제 2 약리학적 활성제가 메틸페니데이트인 투여 형태.
62. 제 1. 내지 제 61. 중 어느 하나에 있어서, 경구 투여 형태로부터의 제 1 및 제 2 약리학적 활성제의 합친 % 누적 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, T = 1 hr 에서 5 % 내지 40 % 인 투여 형태.
63. 제 1. 내지 제 62. 중 어느 하나에 있어서, 경구 투여 형태로부터의 제 1 및 제 2 약리학적 활성제의 합친 % 누적 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, T = 1 hr 에서 10 % 내지 30 % 인 투여 형태.
64. 제 1. 내지 제 63. 중 어느 하나에 있어서, 경구 투여 형태로부터의 제 1 및 제 2 약리학적 활성제의 합친 % 누적 방출이, 2-단계 용해 프로토콜, 50 rpm 의 패들 속도, 37 ℃ 의 용해 매질 온도, 1 mL 의 샘플링 부피, 및 0.3 hr, 0.5 hr, 1 hr, 1.5 hr, 2 hr, 3 hr, 6 hr, 9 hr, 12 hr 및 24 hr 의 샘플링 시점을 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, T = 12 hr 에서 80 % 이상이고, 2-단계 용해 프로토콜이, 경구 투여 형태를 750 mL 의 0.1 N HCl 에 T = 0 내지 T = 2 hr 동안 노출시키고, 200 mL 의 0.19 M 포스페이트 완충액을 첨가하여 950 mL 의 최종 용해 매질 부피를 수득하고, 경구 투여 형태를 최종 용해 매질 부피에 T = 2 hr 내지 T = 24 hr 동안 노출시키는 것을 포함하는 투여 형태.
65. 제 1. 내지 제 64. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 성인 인간 대상에게 경구 투여 후 약 3 hr 내지 약 6 hr 의 생체 내 Tmax 를 제공하기에 충분한 투여 형태.
66. 제 1. 내지 제 65. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 성인 인간 대상에게 경구 투여 후 약 4 hr 내지 약 5 hr 의 생체 내 Tmax 를 제공하기에 충분한 투여 형태.
67. 제 1. 내지 제 66. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 성인 인간 대상에게 경구 투여 후 약 5 ng/mL 내지 약 18 ng/mL 의 생체 내 Cmax 를 제공하기에 충분한 투여 형태.
68. 제 1. 내지 제 67. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 성인 인간 대상에게 경구 투여 후 약 9 ng/mL 내지 약 13 ng/mL 의 생체 내 Cmax 를 제공하기에 충분한 투여 형태.
69. 제 1. 내지 제 68. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 성인 인간 대상에게 경구 투여 후 약 10 ng/mL 내지 약 12 ng/mL 의 생체 내 Cmax 를 제공하기에 충분한 투여 형태.
70. 제 1 약리학적 활성제를 포함하는 약물 조성물;
37 ℃ 에서 0.1 N HCl 에서 가용성인 제 1 물질, 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, HPMC 프탈레이트, HPMC 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 메타크릴산 공중합체, 셸락 및 제인에서 선택되는 제 2 물질을 포함하는, 약물 조성물의 적어도 일부를 덮는 제 1 층; 및
제 2 약리학적 활성제를 포함하는, 제 1 층의 적어도 일부를 덮는 제 2 층
을 포함하는 투여 형태.
71. 제 70. 에 있어서, 제 1 약리학적 활성제 및 제 2 약리학적 활성제가 동일한 투여 형태.
72. 제 70. 또는 제 71. 에 있어서, 제 1 약리학적 활성제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 10 % 내지 약 50 % w/w 로 약물 조성물에 존재하는 투여 형태.
73. 제 70. 내지 제 72. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 캡슐 내에 캡슐화되고, 제 1 층이 캡슐의 적어도 일부를 덮는 투여 형태.
74. 제 73. 에 있어서, 캡슐이 외부 표면 및 내부 표면을 포함하고, 장벽 층이 캡슐의 외부 표면의 적어도 일부를 덮는 투여 형태.
75. 제 73. 에 있어서, 캡슐이 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC) 및 젤라틴 중 하나 이상을 포함하는 투여 형태.
76. 제 70. 내지 제 75. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 고 점도 액체 담체 물질 (HVLCM) 을 포함하는 투여 형태.
77. 제 76. 에 있어서, HVLCM 이 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 30 % 내지 약 60 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
78. 제 77. 에 있어서, HVLCM 이 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 35 % 내지 약 45 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
79. 제 76. 내지 제 78. 중 어느 하나에 있어서, HVLCM 이 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB) 인 투여 형태.
80. 제 70. 내지 제 79. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 유기 용매를 포함하는 투여 형태.
81. 제 80. 에 있어서, 유기 용매가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.1 % 내지 약 45 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
82. 제 80. 또는 제 81. 에 있어서, 유기 용매가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 10 % 내지 약 35 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
83. 제 80. 내지 제 82. 중 어느 하나에 있어서, 유기 용매가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 20 % 내지 약 35 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
84. 제 80. 내지 제 83. 중 어느 하나에 있어서, 유기 용매가 트리아세틴, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 디메틸술폭시드, 에틸 락테이트, 프로필렌 카보네이트 및 글리코푸롤에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 투여 형태.
85. 제 80. 내지 제 84. 중 어느 하나에 있어서, 유기 용매가 트리아세틴을 포함하는 투여 형태.
86. 제 70. 내지 제 85. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 레올로지 조절제를 포함하는 투여 형태.
87. 제 86. 에 있어서, 레올로지 조절제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.1 % 내지 약 20 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
88. 제 86. 또는 제 87. 에 있어서, 레올로지 조절제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 2 % 내지 약 15 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
89. 제 86. 내지 제 88. 중 어느 하나에 있어서, 레올로지 조절제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 5 % 내지 약 7 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
90. 제 86. 내지 제 89. 중 어느 하나에 있어서, 레올로지 조절제가 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 이소프로필 미리스테이트, 에틸 올레에이트, 트리에틸 시트레이트, 디메틸 프탈레이트, 라브라필, 라브라솔, 폴리글리콜화된 글리세리드 및 벤질 벤조에이트에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 투여 형태.
91. 제 86. 내지 제90. 중 어느 하나에 있어서, 레올로지 조절제가 이소프로필 미리스테이트를 포함하는 투여 형태.
92. 제 70. 내지 제 91. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 네트워크 형성제를 포함하는 투여 형태.
93. 제 92. 에 있어서, 네트워크 형성제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.1 % 내지 약 20 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
94. 제 92. 또는 제 93. 에 있어서, 네트워크 형성제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 2 % 내지 약 10 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
95. 제 92. 내지 제 94. 중 어느 하나에 있어서, 네트워크 형성제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 4 % 내지 약 6 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
96. 제 92. 내지 제 95. 중 어느 하나에 있어서, 네트워크 형성제가 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 탄수화물 중합체, 탄수화물 중합체의 유기 산, 하이드로겔, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스, 삼블록 공중합체, 아크릴 중합체, 히드록실 프로필 메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 폴리(메틸 메타크릴레이트)에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 투여 형태.
97. 제 92. 내지 제 96. 중 어느 하나에 있어서, 네트워크 형성제가 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트를 포함하는 투여 형태.
98. 제 70. 내지 제 97. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 점도 향상제를 포함하는 투여 형태.
99. 제 98. 에 있어서, 점도 향상제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.01 % 내지 약 10 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
100. 제 98. 또는 제 99. 에 있어서, 점도 향상제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.1 % 내지 약 6 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
101. 제 98. 내지 제 100. 중 어느 하나에 있어서, 점도 향상제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.5 % 내지 약 1.5 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
102. 제 98. 내지 제 101. 중 어느 하나에 있어서, 점도 향상제가 이산화 규소를 포함하는 투여 형태.
103. 제 70. 내지 제 102. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 폴리옥실글리세리드를 포함하는 투여 형태.
104. 제 103. 에 있어서, 폴리옥실글리세리드가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.1 % 내지 약 5 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
105. 제 103. 또는 제 104. 에 있어서, 폴리옥실글리세리드가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.5 % 내지 약 1.5 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
106. 제 70. 내지 제 105. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물의 충전 중량이 약 100 mg 내지 약 800 mg 인 투여 형태.
107. 제 70. 내지 제 106. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물의 충전 중량이 약 150 mg 내지 약 200 mg 인 투여 형태.
108. 제 70. 내지 제 107. 중 어느 하나에 있어서, 제 1 층이 소수성 셀룰로오스, 폴리알코올, 마그네슘 스테아레이트 및 이산화 규소에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 투여 형태.
109. 제 70. 내지 제 108. 중 어느 하나에 있어서, 제 1 층이 메타크릴산 공중합체 및 폴리비닐 알코올을 포함하는 투여 형태.
110. 제 109. 에 있어서, 메타크릴산 공중합체가 제 1 층의 총 중량에 대해서, 약 60 % 내지 약 90 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
111. 제 109. 또는 제 110. 에 있어서, 폴리비닐 알코올이 제 1 층의 총 중량에 대해서, 약 10 % 내지 약 40 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
112. 제 70. 내지 제 111. 중 어느 하나에 있어서, 제 1 층이 약 10 mg 내지 약 40 mg 의 최종 제품 코팅 중량을 갖는 투여 형태.
113. 제 70. 내지 제 112. 중 어느 하나에 있어서, 제 2 층이 제 2 층의 총 중량에 대해서, 약 25 % 내지 약 40 % w/w 의 제 2 약리학적 활성제를 포함하는 투여 형태.
114. 제 70. 내지 제 113. 중 어느 하나에 있어서, 제 2 층이 벌킹제를 포함하는 투여 형태.
115. 제 114. 에 있어서, 벌킹제가 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC) 를 포함하는 투여 형태.
116. 제 114. 또는 제 115. 에 있어서, 벌킹제가 제 2 층의 총 중량에 대해서, 약 60 % 내지 약 75 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
117. 제 70. 내지 제 116. 중 어느 하나에 있어서, 제 2 층이 약 20 mg 내지 약 35 mg 의 최종 제품 코팅 중량을 갖는 투여 형태.
118. 제 70. 내지 제 117. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 제 2 층의 적어도 일부를 덮는 제 3 층을 포함하는 투여 형태.
119. 제 118. 에 있어서, 제 3 층이 폴리비닐 알코올을 포함하는 투여 형태.
120. 제 118. 또는 제 119. 에 있어서, 제 3 층이 약 5 mg 내지 약 10 mg 의 최종 제품 코팅 중량을 갖는 투여 형태.
121. 제 118. 내지 제 120. 중 어느 하나에 있어서, 제 1 층, 제 2 층 및 제 3 층의 합친 두께가 약 0.2 mm 내지 약 0.5 mm 인 투여 형태.
122. 제 70. 내지 제 121. 중 어느 하나에 있어서, 제 2 층에 존재하는 제 2 약리학적 활성제의 양이 투여 형태에서의 제 1 및 제 2 약리학적 활성제의 총량의 약 15 % 내지 약 30 % 인 투여 형태.
123. 제 70. 내지 제 122. 중 어느 하나에 있어서, 제 2 층에 존재하는 제 2 약리학적 활성제의 양이 투여 형태에서의 제 1 및 제 2 약리학적 활성제의 총량의 약 20 % 내지 약 25 % 인 투여 형태.
124. 제 70. 내지 제 123. 중 어느 하나에 있어서, 제 1 및 제 2 약리학적 활성제가 메틸페니데이트인 투여 형태.
125. 제 70. 내지 제 124. 중 어느 하나에 있어서, 경구 투여 형태로부터의 제 1 및 제 2 약리학적 활성제의 합친 % 누적 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, T = 1 hr 에서 5 % 내지 40 % 인 투여 형태.
126. 제 70. 내지 제 125. 중 어느 하나에 있어서, 경구 투여 형태로부터의 제 1 및 제 2 약리학적 활성제의 합친 % 누적 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, T = 1 hr 에서 10 % 내지 30 % 인 투여 형태.
127. 제 70. 내지 제 126. 중 어느 하나에 있어서, 경구 투여 형태로부터의 제 1 및 제 2 약리학적 활성제의 합친 % 누적 방출이, 2-단계 용해 프로토콜, 50 rpm 의 패들 속도, 37 ℃ 의 용해 매질 온도, 1 mL 의 샘플링 부피, 및 0.3 hr, 0.5 hr, 1 hr, 1.5 hr, 2 hr, 3 hr, 6 hr, 9 hr, 12 hr 및 24 hr 의 샘플링 시점을 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, T = 12 hr 에서 80 % 이상이고, 2-단계 용해 프로토콜이, 경구 투여 형태를 750 mL 의 0.1 N HCl 에 T = 0 내지 T = 2 hr 동안 노출시키고, 200 mL 의 0.19 M 포스페이트 완충액을 첨가하여 950 mL 의 최종 용해 매질 부피를 수득하고, 경구 투여 형태를 최종 용해 매질 부피에 T = 2 hr 내지 T = 24 hr 동안 노출시키는 것을 포함하는 투여 형태.
128. 제 70. 내지 제 127. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 성인 인간 대상에게 경구 투여 후 약 3 hr 내지 약 6 hr 의 생체 내 Tmax 를 제공하기에 충분한 투여 형태.
129. 제 70. 내지 제 128. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 성인 인간 대상에게 경구 투여 후 약 4 hr 내지 약 5 hr 의 생체 내 Tmax 를 제공하기에 충분한 투여 형태.
130. 제 70. 내지 제 129. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 성인 인간 대상에게 경구 투여 후 약 5 ng/mL 내지 약 18 ng/mL 의 생체 내 Cmax 를 제공하기에 충분한 투여 형태.
131. 제 70. 내지 제 130. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 성인 인간 대상에게 경구 투여 후 약 9 ng/mL 내지 약 13 ng/mL 의 생체 내 Cmax 를 제공하기에 충분한 투여 형태.
132. 제 70. 내지 제 131. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 성인 인간 대상에게 경구 투여 후 약 10 ng/mL 내지 약 12 ng/mL 의 생체 내 Cmax 를 제공하기에 충분한 투여 형태.
133. 제 1 약리학적 활성제를 포함하는 약물 조성물;
소수성 셀룰로오스, 폴리알코올, 마그네슘 스테아레이트 및 이산화 규소에서 선택되는 하나 이상을 포함하는, 약물 조성물의 적어도 일부를 덮는 제 1 층; 및
제 2 약리학적 활성제를 포함하는, 제 1 층의 적어도 일부를 덮는 제 2 층
을 포함하는 투여 형태.
134. 제 133. 에 있어서, 제 1 약리학적 활성제 및 제 2 약리학적 활성제가 동일한 투여 형태.
135. 제 133. 또는 제 134. 에 있어서, 제 1 약리학적 활성제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 10 % 내지 약 50 % w/w 로 약물 조성물에 존재하는 투여 형태.
136. 제 133. 내지 제 135. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 캡슐 내에 캡슐화되고, 제 1 층이 캡슐의 적어도 일부를 덮는 투여 형태.
137. 제 136. 에 있어서, 캡슐이 외부 표면 및 내부 표면을 포함하고, 장벽 층이 캡슐의 외부 표면의 적어도 일부를 덮는 투여 형태.
138. 제 136. 에 있어서, 캡슐이 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC) 를 포함하는 투여 형태.
139. 제 133. 내지 제 138. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 고 점도 액체 담체 물질 (HVLCM) 을 포함하는 투여 형태.
140. 제 139. 에 있어서, HVLCM 이 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 30 % 내지 약 60 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
141. 제 140. 에 있어서, HVLCM 이 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 35 % 내지 약 45 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
142. 제 139. 내지 제 141. 중 어느 하나에 있어서, HVLCM 이 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB) 인 투여 형태.
143. 제 133. 내지 제 142. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 유기 용매를 포함하는 투여 형태.
144. 제 143. 에 있어서, 유기 용매가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.1 % 내지 약 45 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
145. 제 143. 또는 제 144. 에 있어서, 유기 용매가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 10 % 내지 약 35 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
146. 제 143. 내지 제 145. 중 어느 하나에 있어서, 유기 용매가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 20 % 내지 약 35 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
147. 제 143. 내지 제 146. 중 어느 하나에 있어서, 유기 용매가 트리아세틴, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 디메틸술폭시드, 에틸 락테이트, 프로필렌 카보네이트 및 글리코푸롤에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 투여 형태.
148. 제 143. 내지 제 147. 중 어느 하나에 있어서, 유기 용매가 트리아세틴을 포함하는 투여 형태.
149. 제 133. 내지 제 148. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 레올로지 조절제를 포함하는 투여 형태.
150. 제 149. 에 있어서, 레올로지 조절제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.1 % 내지 약 20 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
151. 제 149. 또는 제 150. 에 있어서, 레올로지 조절제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 2 % 내지 약 15 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
152. 제 149. 내지 제 151. 중 어느 하나에 있어서, 레올로지 조절제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 5 % 내지 약 7 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
153. 제 149. 내지 제 152. 중 어느 하나에 있어서, 레올로지 조절제가 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 이소프로필 미리스테이트, 에틸 올레에이트, 트리에틸 시트레이트, 디메틸 프탈레이트, 라브라필, 라브라솔, 폴리글리콜화된 글리세리드 및 벤질 벤조에이트에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 투여 형태.
154. 제 149. 내지 제 153. 중 어느 하나에 있어서, 레올로지 조절제가 이소프로필 미리스테이트를 포함하는 투여 형태.
155. 제 149. 내지 제 154. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 네트워크 형성제를 포함하는 투여 형태.
156. 제 155. 에 있어서, 네트워크 형성제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.1 % 내지 약 20 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
157. 제 155. 또는 제 156. 에 있어서, 네트워크 형성제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 2 % 내지 약 10 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
158. 제 155. 내지 제 157. 중 어느 하나에 있어서, 네트워크 형성제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 4 % 내지 약 6 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
159. 제 155. 내지 제 158. 중 어느 하나에 있어서, 네트워크 형성제가 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 탄수화물 중합체, 탄수화물 중합체의 유기 산, 하이드로겔, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스, 삼블록 공중합체, 아크릴 중합체, 히드록실 프로필 메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 폴리(메틸 메타크릴레이트)에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 투여 형태.
160. 제 155. 내지 제 159. 중 어느 하나에 있어서, 네트워크 형성제가 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트를 포함하는 투여 형태.
161. 제 133. 내지 제 160. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 점도 향상제를 포함하는 투여 형태.
162. 제 161. 에 있어서, 점도 향상제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.01 % 내지 약 10 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
163. 제 161. 또는 제 162. 에 있어서, 점도 향상제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.1 % 내지 약 6 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
164. 제 161. 내지 제 163. 중 어느 하나에 있어서, 점도 향상제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.5 % 내지 약 1.5 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
165. 제 161. 내지 제 164. 중 어느 하나에 있어서, 점도 향상제가 이산화 규소를 포함하는 투여 형태.
166. 제 133. 내지 제 165. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 폴리옥실글리세리드를 포함하는 투여 형태.
167. 제 166. 에 있어서, 폴리옥실글리세리드가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.1 % 내지 약 5 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
168. 제 166. 또는 제 167. 에 있어서, 폴리옥실글리세리드가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.5 % 내지 약 1.5 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
169. 제 133. 내지 제 168. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물의 충전 중량이 약 100 mg 내지 약 800 mg 인 투여 형태.
170. 제 133. 내지 제 169. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물의 충전 중량이 약 150 mg 내지 약 200 mg 인 투여 형태.
171. 제 133. 내지 제 170. 중 어느 하나에 있어서, 제 1 층이 메타크릴산 공중합체 및 폴리비닐 알코올을 포함하는 투여 형태.
172. 제 171. 에 있어서, 메타크릴산 공중합체가 제 1 층의 총 중량에 대해서, 약 60 % 내지 약 90 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
173. 제 171. 또는 제 172. 에 있어서, 폴리비닐 알코올이 제 1 층의 총 중량에 대해서, 약 10 % 내지 약 40 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
174. 제 133. 내지 제 173. 중 어느 하나에 있어서, 제 1 층이 약 10 mg 내지 약 40 mg 의 최종 제품 코팅 중량을 갖는 투여 형태.
175. 제 133. 내지 제 174. 중 어느 하나에 있어서, 제 2 층이 제 2 층의 총 중량에 대해서, 약 25 % 내지 약 40 % w/w 의 제 2 약리학적 활성제를 포함하는 투여 형태.
176. 제 133. 내지 제 175. 중 어느 하나에 있어서, 제 2 층이 벌킹제를 포함하는 투여 형태.
177. 제 176. 에 있어서, 벌킹제가 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC) 를 포함하는 투여 형태.
178. 제 176. 또는 제 177. 에 있어서, 벌킹제가 제 2 층의 총 중량에 대해서, 약 60 % 내지 약 75 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
179. 제 133. 내지 제 178. 중 어느 하나에 있어서, 제 2 층이 약 20 mg 내지 약 35 mg 의 최종 제품 코팅 중량을 갖는 투여 형태.
180. 제 133. 내지 제 179. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 제 2 층의 적어도 일부를 덮는 제 3 층을 포함하는 투여 형태.
181. 제 180. 에 있어서, 제 3 층이 폴리비닐 알코올을 포함하는 투여 형태.
182. 제 180. 또는 제 181. 에 있어서, 제 3 층이 약 5 mg 내지 약 10 mg 의 최종 제품 코팅 중량을 갖는 투여 형태.
183. 제 180. 내지 제 182. 중 어느 하나에 있어서, 제 1 층, 제 2 층 및 제 3 층의 합친 두께가 약 0.2 mm 내지 약 0.5 mm 인 투여 형태.
184. 제 133. 내지 제 183. 중 어느 하나에 있어서, 제 2 층에 존재하는 제 2 약리학적 활성제의 양이 투여 형태에서의 제 1 및 제 2 약리학적 활성제의 총량의 약 15 % 내지 약 30 % 인 투여 형태.
185. 제 133. 내지 제 184. 중 어느 하나에 있어서, 제 2 층에 존재하는 제 2 약리학적 활성제의 양이 투여 형태에서의 제 1 및 제 2 약리학적 활성제의 총량의 약 20 % 내지 약 25 % 인 투여 형태.
186. 제 133. 내지 제 185. 중 어느 하나에 있어서, 제 1 및 제 2 약리학적 활성제가 메틸페니데이트인 투여 형태.
187. 제 133. 내지 제 186. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태로부터의 제 1 및 제 2 약리학적 활성제의 합친 % 누적 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, T = 1 hr 에서 5 % 내지 40 % 인 투여 형태.
188. 제 133. 내지 제 187. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태로부터의 제 1 및 제 2 약리학적 활성제의 합친 % 누적 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, T = 1 hr 에서 10 % 내지 30 % 인 투여 형태.
189. 제 133. 내지 제 188. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태로부터의 제 1 및 제 2 약리학적 활성제의 합친 % 누적 방출이, 2-단계 용해 프로토콜, 50 rpm 의 패들 속도, 37 ℃ 의 용해 매질 온도, 1 mL 의 샘플링 부피, 및 0.3 hr, 0.5 hr, 1 hr, 1.5 hr, 2 hr, 3 hr, 6 hr, 9 hr, 12 hr 및 24 hr 의 샘플링 시점을 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, T = 12 hr 에서 80 % 이상이고, 2-단계 용해 프로토콜이, 투여 형태를 750 mL 의 0.1 N HCl 에 T = 0 내지 T = 2 hr 동안 노출시키고, 200 mL 의 0.19 M 포스페이트 완충액을 첨가하여 950 mL 의 최종 용해 매질 부피를 수득하고, 투여 형태를 최종 용해 매질 부피에 T = 2 hr 내지 T = 24 hr 동안 노출시키는 것을 포함하는 투여 형태.
190. 제 133. 내지 제 189. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 성인 인간 대상에게 경구 투여 후 약 3 hr 내지 약 6 hr 의 생체 내 Tmax 를 제공하기에 충분한 투여 형태.
191. 제 133. 내지 제 190. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 성인 인간 대상에게 경구 투여 후 약 4 hr 내지 약 5 hr 의 생체 내 Tmax 를 제공하기에 충분한 투여 형태.
192. 제 133. 내지 제 191. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 성인 인간 대상에게 경구 투여 후 약 5 ng/mL 내지 약 18 ng/mL 의 생체 내 Cmax 를 제공하기에 충분한 투여 형태.
193. 제 133. 내지 제 192. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 성인 인간 대상에게 경구 투여 후 약 9 ng/mL 내지 약 13 ng/mL 의 생체 내 Cmax 를 제공하기에 충분한 투여 형태.
194. 제 133. 내지 제 193. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 성인 인간 대상에게 경구 투여 후 약 10 ng/mL 내지 약 12 ng/mL 의 생체 내 Cmax 를 제공하기에 충분한 투여 형태.
195. 제 1 약리학적 활성제를 포함하는 약물 조성물;
메타크릴산 공중합체 및 폴리비닐 알코올을 포함하는, 약물 조성물의 적어도 일부를 덮는 제 1 층; 및
제 2 약리학적 활성제를 포함하는, 제 1 층의 적어도 일부를 덮는 제 2 층
을 포함하는 투여 형태.
196. 제 195. 에 있어서, 투여 형태로부터의 제 1 약리학적 활성제의 초기 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 5 분 내지 120 분의 시간에서 발생하는 투여 형태.
197. 제 196. 에 있어서, 제 1 약리학적 활성제 및 제 2 약리학적 활성제가 동일하고, 제 1 약리학적 활성제의 초기 방출이, 제 1 및 제 2 약리학적 활성제의 누적 방출이 약물 층에서의 제 2 약리학적 활성제의 양을 초과하는 시간을 결정함으로써 결정되는 투여 형태.
198. 제 195. 또는 제 196. 에 있어서, 제 1 약리학적 활성제 및 제 2 약리학적 활성제가 동일한 투여 형태.
199. 제 195. 내지 제 198. 중 어느 하나에 있어서, 제 1 약리학적 활성제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 10 % 내지 약 50 % w/w 로 약물 조성물에 존재하는 투여 형태.
200. 제 195. 내지 제 199. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 캡슐 내에 캡슐화되고, 제 1 층이 캡슐의 적어도 일부를 덮는 투여 형태.
201. 제 200. 에 있어서, 캡슐이 외부 표면 및 내부 표면을 포함하고, 장벽 층이 캡슐의 외부 표면의 적어도 일부를 덮는 투여 형태.
202. 제 200. 에 있어서, 캡슐이 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC) 를 포함하는 투여 형태.
203. 제 195. 내지 제 202. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 고 점도 액체 담체 물질 (HVLCM) 을 포함하는 투여 형태.
204. 제 203. 에 있어서, HVLCM 이 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 30 % 내지 약 60 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
205. 제 204. 에 있어서, HVLCM 이 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 35 % 내지 약 45 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
206. 제 203. 내지 제 205. 중 어느 하나에 있어서, HVLCM 이 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB) 인 투여 형태.
207. 제 195. 내지 제 206. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 유기 용매를 포함하는 투여 형태.
208. 제 207. 에 있어서, 유기 용매가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.1 % 내지 약 45 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
209. 제 207. 또는 제 208. 에 있어서, 유기 용매가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 10 % 내지 약 35 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
210. 제 207. 내지 제 209. 중 어느 하나에 있어서, 유기 용매가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 20 % 내지 약 35 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
211. 제 207. 내지 제 210. 중 어느 하나에 있어서, 유기 용매가 트리아세틴, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 디메틸술폭시드, 에틸 락테이트, 프로필렌 카보네이트 및 글리코푸롤에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 투여 형태.
212. 제 207. 내지 제 211. 중 어느 하나에 있어서, 유기 용매가 트리아세틴을 포함하는 투여 형태.
213. 제 195. 내지 제 212. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 레올로지 조절제를 포함하는 투여 형태.
214. 제 213. 에 있어서, 레올로지 조절제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.1 % 내지 약 20 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
215. 제 213. 또는 제 214. 에 있어서, 레올로지 조절제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 2 % 내지 약 15 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
216. 제 213. 내지 제 215. 중 어느 하나에 있어서, 레올로지 조절제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 5 % 내지 약 7 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
217. 제 213. 내지 제 216. 중 어느 하나에 있어서, 레올로지 조절제가 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 이소프로필 미리스테이트, 에틸 올레에이트, 트리에틸 시트레이트, 디메틸 프탈레이트, 라브라필, 라브라솔, 폴리글리콜화된 글리세리드 및 벤질 벤조에이트에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 투여 형태.
218. 제 213. 내지 제 217. 중 어느 하나에 있어서, 레올로지 조절제가 이소프로필 미리스테이트를 포함하는 투여 형태.
219. 제 195. 내지 제 218. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 네트워크 형성제를 포함하는 투여 형태.
220. 제 219. 에 있어서, 네트워크 형성제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.1 % 내지 약 20 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
221. 제 219. 또는 제 220. 에 있어서, 네트워크 형성제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 2 % 내지 약 10 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
222. 제 219. 내지 제 221. 중 어느 하나에 있어서, 네트워크 형성제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 4 % 내지 약 6 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
223. 제 219. 내지 제 222. 중 어느 하나에 있어서, 네트워크 형성제가 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 탄수화물 중합체, 탄수화물 중합체의 유기 산, 하이드로겔, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스, 삼블록 공중합체, 아크릴 중합체, 히드록실 프로필 메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 폴리(메틸 메타크릴레이트)에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 투여 형태.
224. 제 219. 내지 제 223. 중 어느 하나에 있어서, 네트워크 형성제가 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트를 포함하는 투여 형태.
225. 제 195. 내지 제 224. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 점도 향상제를 포함하는 투여 형태.
226. 제 225. 에 있어서, 점도 향상제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.01 % 내지 약 10 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
227. 제 225. 또는 제 226. 에 있어서, 점도 향상제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.1 % 내지 약 6 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
228. 제 225. 내지 제 227. 중 어느 하나에 있어서, 점도 향상제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.5 % 내지 약 1.5 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
229. 제 225. 내지 제 228. 중 어느 하나에 있어서, 점도 향상제가 이산화 규소를 포함하는 투여 형태.
230. 제 195. 내지 제 229. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 폴리옥실글리세리드를 포함하는 투여 형태.
231. 제 230. 에 있어서, 폴리옥실글리세리드가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.1 % 내지 약 5 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
232. 제 230. 또는 제 231. 에 있어서, 폴리옥실글리세리드가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.5 % 내지 약 1.5 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
233. 제 195. 내지 제 232. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물의 충전 중량이 약 100 mg 내지 약 800 mg 인 투여 형태.
234. 제 195. 내지 제 233. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물의 충전 중량이 약 150 mg 내지 약 200 mg 인 투여 형태.
235. 제 195. 내지 제 234. 중 어느 하나에 있어서, 메타크릴산 공중합체가 제 1 층의 총 중량에 대해서, 약 60 % 내지 약 90 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
236. 제 195. 내지 제 235. 중 어느 하나에 있어서, 폴리비닐 알코올이 제 1 층의 총 중량에 대해서, 약 10 % 내지 약 40 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
237. 제 195. 내지 제 236. 중 어느 하나에 있어서, 제 1 층이 약 10 mg 내지 약 40 mg 의 최종 제품 코팅 중량을 갖는 투여 형태.
238. 제 195. 내지 제 237. 중 어느 하나에 있어서, 제 2 층이 제 2 층의 총 중량에 대해서, 약 25 % 내지 약 35 % w/w 의 제 2 약리학적 활성제를 포함하는 투여 형태.
239. 제 195. 내지 제 238. 중 어느 하나에 있어서, 제 2 층이 벌킹제를 포함하는 투여 형태.
240. 제 239. 에 있어서, 벌킹제가 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC) 를 포함하는 투여 형태.
241. 제 239. 또는 제 240. 에 있어서, 벌킹제가 제 2 층의 총 중량에 대해서, 약 60 % 내지 약 75 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
242. 제 195. 내지 제 241. 중 어느 하나에 있어서, 제 2 층이 약 20 mg 내지 약 35 mg 의 최종 제품 코팅 중량을 갖는 투여 형태.
243. 제 195. 내지 제 242. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 제 2 층의 적어도 일부를 덮는 제 3 층을 포함하는 투여 형태.
244. 제 243. 에 있어서, 제 3 층이 폴리비닐 알코올을 포함하는 투여 형태.
245. 제 243. 또는 제 244. 에 있어서, 제 3 층이 약 5 mg 내지 약 10 mg 의 최종 제품 코팅 중량을 갖는 투여 형태.
246. 제 243. 내지 제 245. 중 어느 하나에 있어서, 제 1 층, 제 2 층 및 제 3 층의 합친 두께가 약 0.2 mm 내지 약 0.5 mm 인 투여 형태.
247. 제 195. 내지 제 246. 중 어느 하나에 있어서, 제 2 층에 존재하는 제 2 약리학적 활성제의 양이 투여 형태에서의 제 1 및 제 2 약리학적 활성제의 총량의 약 15 % 내지 약 30 % 인 투여 형태.
248. 제 195. 내지 제 247. 중 어느 하나에 있어서, 제 2 층에 존재하는 제 2 약리학적 활성제의 양이 투여 형태에서의 제 1 및 제 2 약리학적 활성제의 총량의 약 20 % 내지 약 25 % 인 투여 형태.
249. 제 195. 내지 제 248. 중 어느 하나에 있어서, 제 1 및 제 2 약리학적 활성제가 메틸페니데이트인 투여 형태.
250. 제 195. 내지 제 249. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태로부터의 제 1 및 제 2 약리학적 활성제의 합친 % 누적 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, T = 1 hr 에서 5 % 내지 40 % 인 투여 형태.
251. 제 195. 내지 제 250. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태로부터의 제 1 및 제 2 약리학적 활성제의 합친 % 누적 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, T = 1 hr 에서 10 % 내지 30 % 인 투여 형태.
252. 제 195. 내지 제 251. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태로부터의 제 1 및 제 2 약리학적 활성제의 합친 % 누적 방출이, 2-단계 용해 프로토콜, 50 rpm 의 패들 속도, 37 ℃ 의 용해 매질 온도, 1 mL 의 샘플링 부피, 및 0.3 hr, 0.5 hr, 1 hr, 1.5 hr, 2 hr, 3 hr, 6 hr, 9 hr, 12 hr 및 24 hr 의 샘플링 시점을 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, T = 12 hr 에서 80 % 이상이고, 2-단계 용해 프로토콜이, 투여 형태를 750 mL 의 0.1 N HCl 에 T = 0 내지 T = 2 hr 동안 노출시키고, 200 mL 의 0.19 M 포스페이트 완충액을 첨가하여 950 mL 의 최종 용해 매질 부피를 수득하고, 투여 형태를 최종 용해 매질 부피에 T = 2 hr 내지 T = 24 hr 동안 노출시키는 것을 포함하는 투여 형태.
253. 제 195. 내지 제 252. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 성인 인간 대상에게 경구 투여 후 약 3 hr 내지 약 6 hr 의 생체 내 Tmax 를 제공하기에 충분한 투여 형태.
254. 제 195. 내지 제 253. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 성인 인간 대상에게 경구 투여 후 약 4 hr 내지 약 5 hr 의 생체 내 Tmax 를 제공하기에 충분한 투여 형태.
255. 제 195. 내지 제 254. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 성인 인간 대상에게 경구 투여 후 약 5 ng/mL 내지 약 18 ng/mL 의 생체 내 Cmax 를 제공하기에 충분한 투여 형태.
256. 제 195. 내지 제 255. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 성인 인간 대상에게 경구 투여 후 약 9 ng/mL 내지 약 13 ng/mL 의 생체 내 Cmax 를 제공하기에 충분한 투여 형태.
257. 제 195. 내지 제 256. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 성인 인간 대상에게 경구 투여 후 약 10 ng/mL 내지 약 12 ng/mL 의 생체 내 Cmax 를 제공하기에 충분한 투여 형태.
258. ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 15 % 내지 약 25 % w/w 의 메틸페니데이트 (MPH),
ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 35 % 내지 약 45 % w/w 의 고 점도 액체 담체 물질 (HVLCM) 및
ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 20 % 내지 약 35 % w/w 의 유기 용매
를 포함하는 지속 방출 (ER) 조성물이 내부에 캡슐화된 캡슐;
제 1 층의 총 중량에 대해서, 약 60 % 내지 약 90 % w/w 의 메타크릴산 공중합체 및
제 1 층의 총 중량에 대해서, 약 40 % 내지 약 10 % w/w 의 폴리비닐 알코올
을 포함하는, 캡슐의 적어도 일부를 덮는 제 1 층;
제 2 층의 총 중량에 대해서, 약 25 % 내지 약 40 % w/w 의 MPH 및
제 2 층의 총 중량에 대해서, 약 75 % 내지 약 60 % w/w 의 벌킹제
를 포함하는, 제 1 층의 적어도 일부를 덮는 제 2 층
을 포함하는 투여 형태.
259. 제 258. 에 있어서, 캡슐이 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC) 를 포함하는 투여 형태.
260. 제 258. 또는 제 259. 에 있어서, HVLCM 이 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB) 인 투여 형태.
261. 제 258. 내지 제 260. 중 어느 하나에 있어서, 유기 용매가 트리아세틴을 포함하는 투여 형태.
262. 제 258. 내지 제 261. 중 어느 하나에 있어서, ER 조성물이 레올로지 조절제를 포함하는 투여 형태.
263. 제 262. 에 있어서, 레올로지 조절제가 ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 5 % 내지 약 7 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
264. 제 262. 또는 제 263. 에 있어서, 레올로지 조절제가 이소프로필 미리스테이트 (IPM) 를 포함하는 투여 형태.
265. 제 258. 내지 제 264. 중 어느 하나에 있어서, ER 조성물이 네트워크 형성제를 포함하는 투여 형태.
266. 제 265. 에 있어서, 네트워크 형성제가 ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 4 % 내지 약 6 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
267. 제 265. 또는 제 266. 에 있어서, 네트워크 형성제가 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 (CAB) 를 포함하는 투여 형태.
268. 제 258. 내지 제 267. 중 어느 하나에 있어서, ER 조성물이 점도 향상제를 포함하는 투여 형태.
269. 제 268. 에 있어서, 점도 향상제가 ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.5 % 내지 약 1.5 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
270. 제 268. 또는 제 269. 에 있어서, 점도 향상제가 이산화 규소를 포함하는 투여 형태.
271. 제 258. 내지 제 270. 중 어느 하나에 있어서, ER 조성물이 폴리옥실글리세리드를 포함하는 투여 형태.
272. 제 271. 에 있어서, 폴리옥실글리세리드가 ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.5 % 내지 약 1.5 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
273. 제 258. 내지 제 272. 중 어느 하나에 있어서, ER 조성물이 산화방지제를 포함하는 투여 형태.
274. 제 273. 에 있어서, 산화방지제가 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT) 인 투여 형태.
275. 제 274. 에 있어서, BHT 가 ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.01 % 내지 0.05 % w/w 로 ER 조성물에 존재하는 투여 형태.
276. 제 258. 내지 제 275. 중 어느 하나에 있어서, ER 조성물의 충전 중량이 약 150 mg 내지 약 200 mg 인 투여 형태.
277. 제 258. 내지 제 276. 중 어느 하나에 있어서, 제 1 층이 약 10 mg 내지 약 40 mg 의 최종 제품 코팅 중량을 갖는 투여 형태.
278. 제 258. 내지 제 277. 중 어느 하나에 있어서, 벌킹제가 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC) 를 포함하는 투여 형태.
279. 제 258. 내지 제 278. 중 어느 하나에 있어서, 제 2 층이 약 20 mg 내지 약 35 mg 의 최종 제품 코팅 중량을 갖는 투여 형태.
280. 제 258. 내지 제 279. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 제 2 층의 적어도 일부를 덮는 제 3 층을 포함하는 투여 형태.
281. 제 280. 에 있어서, 제 3 층이 폴리비닐 알코올을 포함하는 투여 형태.
282. 제 280. 또는 제 281. 에 있어서, 제 3 층이 약 5 mg 내지 약 10 mg 의 최종 제품 코팅 중량을 갖는 투여 형태.
283. 제 280. 내지 제 282. 중 어느 하나에 있어서, 제 1 층, 제 2 층 및 제 3 층의 합친 두께가 약 0.2 mm 내지 약 0.5 mm 인 투여 형태.
284. 제 258. 내지 제 283. 중 어느 하나에 있어서, 제 2 층에 존재하는 MPH 의 양이 투여 형태에서의 MPH 의 총량의 약 15 % 내지 약 30 % 인 투여 형태.
285. 제 258. 내지 제 284. 중 어느 하나에 있어서, 제 2 층에 존재하는 MPH 의 양이 투여 형태에서의 MPH 의 총량의 약 20 % 내지 약 25 % 인 투여 형태.
286. 제 258. 내지 제 285. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태로부터의 MPH 의 % 누적 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, T = 1 hr 에서 5 % 내지 40 % 인 투여 형태.
287. 제 258. 내지 제 286. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태로부터의 MPH 의 % 누적 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, T = 1 hr 에서 10 % 내지 30 % 인 투여 형태.
288. 제 258. 내지 제 287. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태로부터의 MPH 의 % 누적 방출이, 2-단계 용해 프로토콜, 50 rpm 의 패들 속도, 37 ℃ 의 용해 매질 온도, 1 mL 의 샘플링 부피, 및 0.3 hr, 0.5 hr, 1 hr, 1.5 hr, 2 hr, 3 hr, 6 hr, 9 hr, 12 hr 및 24 hr 의 샘플링 시점을 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, T = 12 hr 에서 80 % 이상이고, 2-단계 용해 프로토콜이, 투여 형태를 750 mL 의 0.1 N HCl 에 T = 0 내지 T = 2 hr 동안 노출시키고, 200 mL 의 0.19 M 포스페이트 완충액을 첨가하여 950 mL 의 최종 용해 매질 부피를 수득하고, 투여 형태를 최종 용해 매질 부피에 T = 2 hr 내지 T = 24 hr 동안 노출시키는 것을 포함하는 투여 형태.
289. 제 258. 내지 제 288. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 성인 인간 대상에게 경구 투여 후 약 3 hr 내지 약 6 hr 의 생체 내 Tmax 를 제공하기에 충분한 투여 형태.
290. 제 258. 내지 제 289. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 성인 인간 대상에게 경구 투여 후 약 4 hr 내지 약 5 hr 의 생체 내 Tmax 를 제공하기에 충분한 투여 형태.
291. 제 258. 내지 제 290. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 성인 인간 대상에게 경구 투여 후 약 5 ng/mL 내지 약 18 ng/mL 의 생체 내 Cmax 를 제공하기에 충분한 투여 형태.
292. 제 258. 내지 제 291. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 성인 인간 대상에게 경구 투여 후 약 9 ng/mL 내지 약 13 ng/mL 의 생체 내 Cmax 를 제공하기에 충분한 투여 형태.
293. 제 258. 내지 제 292. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 성인 인간 대상에게 경구 투여 후 약 10 ng/mL 내지 약 12 ng/mL 의 생체 내 Cmax 를 제공하기에 충분한 투여 형태.
294. ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 15 % 내지 약 25 % w/w 의 메틸페니데이트 (MPH),
ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 25 % 내지 약 40 % w/w 의 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB),
ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 25 % 내지 약 35 % w/w 의 트리아세틴,
ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 5 % 내지 약 10 % w/w 의 이소프로필 미리스테이트 (IPM),
ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 2 % 내지 약 7 % w/w 의 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 (CAB),
ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.5 % 내지 약 1 % w/w 의 이산화 규소 및
ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.5 % 내지 2.5 % w/w 의 폴리옥실글리세리드
를 포함하는 지속 방출 (ER) 조성물이 내부에 캡슐화된 캡슐; 및
제 1 층의 총 중량에 대해서, 약 65 % 내지 약 75 % w/w 의 메타크릴산 공중합체 및
제 1 층의 총 중량에 대해서, 약 25 % 내지 약 35 % w/w 의 폴리비닐 알코올계 수분 차단 물질
을 포함하는, 캡슐을 덮는 제 1 층;
제 2 층의 총 중량에 대해서, 약 30 % 내지 약 40 % w/w 의 MPH 및
제 2 층의 총 중량에 대해서, 약 70 % 내지 약 60 % w/w 의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC)
를 포함하는, 제 1 층을 덮는 제 2 층; 및
제 2 층을 덮는 제 3 층
을 포함하는 경구 투여 형태.
295. 제 294. 에 있어서, 캡슐이 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC) 를 포함하는 투여 형태.
296. 제 294. 또는 제 295. 에 있어서, ER 조성물이 산화방지제를 포함하는 투여 형태.
297. 제 296. 에 있어서, 산화방지제가 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT) 인 투여 형태.
298. 제 297. 에 있어서, BHT 가 ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.02 % w/w 로 ER 조성물에 존재하는 투여 형태.
299. 제 294. 내지 제 298. 중 어느 하나에 있어서, ER 조성물의 충전 중량이 약 150 mg 내지 약 200 mg 인 투여 형태.
300. 제 294. 내지 제 299. 중 어느 하나에 있어서, 제 1 층이 약 10 mg 내지 약 40 mg 의 최종 제품 코팅 중량을 갖는 투여 형태.
301. 제 294. 내지 제 300. 중 어느 하나에 있어서, 제 2 층이 약 20 mg 내지 약 35 mg 의 최종 제품 코팅 중량을 갖는 투여 형태.
302. 제 294. 내지 제 301. 중 어느 하나에 있어서, 제 3 층이 폴리비닐 알코올을 포함하는 투여 형태.
303. 제 294. 내지 제 302. 중 어느 하나에 있어서, 제 3 층이 약 5 mg 내지 약 10 mg 의 최종 제품 코팅 중량을 갖는 투여 형태.
304. 제 294. 내지 제 303. 중 어느 하나에 있어서, 제 1 층, 제 2 층 및 제 3 층의 합친 두께가 약 0.2 mm 내지 약 0.5 mm 인 투여 형태.
305. 제 294. 내지 제 304. 중 어느 하나에 있어서, 제 2 층에 존재하는 MPH 의 양이 투여 형태에서의 MPH 의 총량의 약 15 % 내지 약 30 % 인 투여 형태.
306. 제 294. 내지 제 305. 중 어느 하나에 있어서, 제 2 층에 존재하는 MPH 의 양이 투여 형태에서의 MPH 의 총량의 약 20 % 내지 약 25 % 인 투여 형태.
307. 제 294. 내지 제 306. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태로부터의 MPH 의 % 누적 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, T = 1 hr 에서 5 % 내지 40 % 인 투여 형태.
308. 제 294. 내지 제 307. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태로부터의 MPH 의 % 누적 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, T = 1 hr 에서 10 % 내지 30 % 인 투여 형태.
309. 제 294. 내지 제 308. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태로부터의 MPH 의 % 누적 방출이, 2-단계 용해 프로토콜, 50 rpm 의 패들 속도, 37 ℃ 의 용해 매질 온도, 1 mL 의 샘플링 부피, 및 0.3 hr, 0.5 hr, 1 hr, 1.5 hr, 2 hr, 3 hr, 6 hr, 9 hr, 12 hr 및 24 hr 의 샘플링 시점을 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, T = 12 hr 에서 80 % 이상이고, 2-단계 용해 프로토콜이, 투여 형태를 750 mL 의 0.1 N HCl 에 T = 0 내지 T = 2 hr 동안 노출시키고, 200 mL 의 0.19 M 포스페이트 완충액을 첨가하여 950 mL 의 최종 용해 매질 부피를 수득하고, 투여 형태를 최종 용해 매질 부피에 T = 2 hr 내지 T = 24 hr 동안 노출시키는 것을 포함하는 투여 형태.
310. 제 294. 내지 제 309. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 성인 인간 대상에게 경구 투여 후 약 3 hr 내지 약 6 hr 의 생체 내 Tmax 를 제공하기에 충분한 투여 형태.
311. 제 294. 내지 제 310. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 성인 인간 대상에게 경구 투여 후 약 4 hr 내지 약 5 hr 의 생체 내 Tmax 를 제공하기에 충분한 투여 형태.
312. 제 294. 내지 제 311. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 성인 인간 대상에게 경구 투여 후 약 5 ng/mL 내지 약 18 ng/mL 의 생체 내 Cmax 를 제공하기에 충분한 투여 형태.
313. 제 294. 내지 제 312. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 성인 인간 대상에게 경구 투여 후 약 9 ng/mL 내지 약 13 ng/mL 의 생체 내 Cmax 를 제공하기에 충분한 투여 형태.
314. 제 294. 내지 제 313. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 성인 인간 대상에게 경구 투여 후 약 10 ng/mL 내지 약 12 ng/mL 의 생체 내 Cmax 를 제공하기에 충분한 투여 형태.
315. 메틸페니데이트 (MPH),
수크로오스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB),
유기 용매,
이소프로필 미리스테이트 (IPM),
셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 (CAB),
SiO2 및
폴리옥실글리세리드
를 포함하는 지속 방출 (ER) 조성물이 내부에 캡슐화된 캡슐;
캡슐의 적어도 일부를 덮는 장벽 층;
장벽 층의 적어도 일부를 덮는, MPH 를 포함하는 약물 층; 및
약물 층의 적어도 일부를 덮는 코팅 층
을 포함하는 투여 형태로서, 상기 투여 형태가 성인 인간 대상에게 경구 투여 후 약 5 ng/mL 내지 약 18 ng/mL 의 MPH 의 생체 내 Cmax 및 약 3 내지 6 시간의 생체 내 Tmax 를 제공하기에 충분한 투여 형태.
316. 제 315. 에 있어서, 메틸페니데이트가 ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 10 % 내지 약 50 % w/w 로 ER 조성물에 존재하는 투여 형태.
317. 제 315. 또는 제 316. 에 있어서, 캡슐이 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC) 및 젤라틴 중 하나 이상을 포함하는 투여 형태.
318. 제 315. 내지 제 317. 중 어느 하나에 있어서, 유기 용매가 트리아세틴을 포함하는 투여 형태.
319. 제 315. 내지 제 318. 중 어느 하나에 있어서, ER 조성물이 산화방지제를 포함하는 투여 형태.
320. 제 319. 에 있어서, 산화방지제가 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT) 인 투여 형태.
321. 제 320. 에 있어서, BHT 가 ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.02 % w/w 로 ER 조성물에 존재하는 투여 형태.
322. 제 315. 내지 제 321. 중 어느 하나에 있어서, ER 조성물의 충전 중량이 약 150 mg 내지 약 200 mg 인 투여 형태.
323. 제 315. 내지 제 322. 중 어느 하나에 있어서, 장벽 층이 장벽 층의 총 중량에 대해서, 약 60 % 내지 약 90 % w/w 의 메타크릴산 공중합체 및 장벽 층의 총 중량에 대해서, 약 40 % 내지 약 10 % w/w 의 폴리비닐 알코올을 포함하는 투여 형태.
324. 제 315. 내지 제 323. 중 어느 하나에 있어서, 장벽 층이 약 10 mg 내지 약 40 mg 의 최종 제품 코팅 중량을 갖는 투여 형태.
325. 제 315. 내지 제 324. 중 어느 하나에 있어서, 약물 층이 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC) 를 포함하는 투여 형태.
326. 제 325. 에 있어서, HPMC 가 약물 층의 총 중량에 대해서, 약 60 % 내지 약 75 % w/w 로 약물 층에 존재하는 투여 형태.
327. 제 315. 내지 제 326. 중 어느 하나에 있어서, 약물 층이 약 20 mg 내지 약 35 mg 의 최종 제품 코팅 중량을 갖는 투여 형태.
328. 제 315. 내지 제 327. 중 어느 하나에 있어서, 코팅 층이 폴리비닐 알코올을 포함하는 투여 형태.
329. 제 315. 내지 제 328. 중 어느 하나에 있어서, 코팅 층이 약 5 mg 내지 약 10 mg 의 최종 제품 코팅 중량을 갖는 투여 형태.
330. 제 315. 내지 제 329. 중 어느 하나에 있어서, 장벽 층, 약물 층 및 코팅 층의 합친 두께가 약 0.2 mm 내지 약 0.5 mm 인 투여 형태.
331. 제 315. 내지 제 330. 중 어느 하나에 있어서, 약물 층에 존재하는 MPH 의 양이 투여 형태에서의 MPH 의 총량의 약 15 % 내지 약 30 % 인 투여 형태.
332. 제 315. 내지 제 331. 중 어느 하나에 있어서, 약물 층에 존재하는 MPH 의 양이 투여 형태에서의 MPH 의 총량의 약 20 % 내지 약 25 % 인 투여 형태.
333. 제 315. 내지 제 332. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태로부터의 MPH 의 % 누적 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, T = 1 hr 에서 5 % 내지 40 % 인 투여 형태.
334. 제 315. 내지 제 333. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태로부터의 MPH 의 % 누적 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, T = 1 hr 에서 10 % 내지 30 % 인 투여 형태.
335. 제 315. 내지 제 334. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태로부터의 MPH 의 % 누적 방출이, 2-단계 용해 프로토콜, 50 rpm 의 패들 속도, 37 ℃ 의 용해 매질 온도, 1 mL 의 샘플링 부피, 및 0.3 hr, 0.5 hr, 1 hr, 1.5 hr, 2 hr, 3 hr, 6 hr, 9 hr, 12 hr 및 24 hr 의 샘플링 시점을 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, T = 12 hr 에서 80 % 이상이고, 2-단계 용해 프로토콜이, 투여 형태를 750 mL 의 0.1 N HCl 에 T = 0 내지 T = 2 hr 동안 노출시키고, 200 mL 의 0.19 M 포스페이트 완충액을 첨가하여 950 mL 의 최종 용해 매질 부피를 수득하고, 투여 형태를 최종 용해 매질 부피에 T = 2 hr 내지 T = 24 hr 동안 노출시키는 것을 포함하는 투여 형태.
336. 제 315. 내지 제 335. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 대상에게 경구 투여 후 약 4 hr 내지 약 5 hr 의 생체 내 Tmax 를 제공하기에 충분한 투여 형태.
337. 제 315. 내지 제 336. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 대상에게 경구 투여 후 약 9 ng/mL 내지 약 13 ng/mL 의 생체 내 Cmax 를 제공하기에 충분한 투여 형태.
338. 제 315. 내지 제 337. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 대상에게 경구 투여 후 약 10 ng/mL 내지 약 12 ng/mL 의 생체 내 Cmax 를 제공하기에 충분한 투여 형태.
339. 제 1. 내지 제 338. 중 어느 하나에 따른 투여 형태를 1 일 1 회 (QD) 기준으로 대상에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 주의력 결핍 장애 (ADD) 또는 주의력 결핍 과잉 행동 장애 (ADHD) 의 치료 방법.
340. 제 339. 에 있어서, 투여 형태가 대상에게 경구 투여 후 약 3 hr 내지 약 6 hr 의 생체 내 Tmax 를 제공하는 방법.
341. 제 339. 또는 제 340. 에 있어서, 투여 형태가 대상에게 경구 투여 후 약 4 hr 내지 약 5 hr 의 생체 내 Tmax 를 제공하는 방법.
342. 제 339. 내지 제 341. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 대상에게 경구 투여 후 약 5 ng/mL 내지 약 18 ng/mL 의 생체 내 Cmax 를 제공하는 방법.
343. 제 339. 내지 제 342. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 대상에게 경구 투여 후 약 9 ng/mL 내지 약 13 ng/mL 의 생체 내 Cmax 를 제공하는 방법.
344. 제 339. 내지 제 343. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 대상에게 경구 투여 후 약 10 ng/mL 내지 약 12 ng/mL 의 생체 내 Cmax 를 제공하는 방법.
345. 제 1 약리학적 활성제를 포함하는 약물 조성물을 캡슐 내에 캡슐화시키는 단계;
캡슐의 적어도 일부를 장벽 층으로 덮는 단계; 및
장벽 층의 적어도 일부를, 제 2 약리학적 활성제를 포함하는 약물 층으로 덮는 단계
를 포함하는 투여 형태의 제조 방법으로서, 상기 투여 형태로부터의 제 1 약리학적 활성제의 초기 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 5 분 내지 120 분의 시간에서 발생하는 방법.
346. 제 345. 에 있어서, 제 1 약리학적 활성제 및 제 2 약리학적 활성제가 동일하고, 제 1 약리학적 활성제의 초기 방출이, 제 1 및 제 2 약리학적 활성제의 누적 방출이 약물 층에서의 제 2 약리학적 활성제의 양을 초과하는 시간을 결정함으로써 결정되는 방법.
347. 제 345. 에 있어서, 장벽 층이 37 ℃ 에서 0.1 N HCl 에 가용성인 방법.
348. 제 345. 에 있어서, 장벽 층이 37 ℃ 에서 0.1 N HCl 에 가용성인 제 1 물질 및 37 ℃ 에서 0.1 N HCl 에 불용성인 제 2 물질을 포함하는 방법.
349. 제 345. 내지 제 348. 중 어느 하나에 있어서, 캡슐이 외부 표면 및 내부 표면을 포함하고, 상기 방법이 캡슐의 외부 표면의 적어도 일부를 장벽 층으로 덮는 것을 포함하는 방법.
350. 제 345. 내지 제 349. 중 어느 하나에 있어서, 제 1 약리학적 활성제 및 제 2 약리학적 활성제가 동일한 방법.
351. 제 345. 내지 제 350. 중 어느 하나에 있어서, 제 1 약리학적 활성제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 10 % 내지 약 50 % w/w 로 약물 조성물에 존재하는 방법.
352. 제 345. 내지 제 351. 중 어느 하나에 있어서, 캡슐이 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC) 및 젤라틴 중 하나 이상을 포함하는 방법.
353. 제 345. 내지 제 352. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 고 점도 액체 담체 물질 (HVLCM) 을 포함하는 방법.
354. 제 353. 에 있어서, HVLCM 이 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 30 % 내지 약 60 % w/w 로 존재하는 방법.
355. 제 353. 또는 354. 에 있어서, HVLCM 이 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 35 % 내지 약 45 % w/w 로 존재하는 방법.
356. 제 353. 내지 제 355. 중 어느 하나에 있어서, HVLCM 이 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB) 인 방법.
357. 제 345. 내지 제 356. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 유기 용매를 포함하는 방법.
358. 제 357. 에 있어서, 유기 용매가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.1 % 내지 약 45 % w/w 로 존재하는 방법.
359. 제 357. 또는 제 358. 에 있어서, 유기 용매가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 10 % 내지 약 35 % w/w 로 존재하는 방법.
360. 제 357. 내지 제 359. 중 어느 하나에 있어서, 유기 용매가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 20 % 내지 약 35 % w/w 로 존재하는 방법.
361. 제 357. 내지 제 360. 중 어느 하나에 있어서, 유기 용매가 트리아세틴, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 디메틸술폭시드, 에틸 락테이트, 프로필렌 카보네이트 및 글리코푸롤에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 방법.
362. 제 357. 내지 제 361. 중 어느 하나에 있어서, 유기 용매가 트리아세틴을 포함하는 방법.
363. 제 345. 내지 제 362. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 레올로지 조절제를 포함하는 방법.
364. 제 363. 에 있어서, 레올로지 조절제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.1 % 내지 약 20 % w/w 로 존재하는 방법.
365. 제 363. 또는 제 364. 에 있어서, 레올로지 조절제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 2 % 내지 약 15 % w/w 로 존재하는 방법.
366. 제 363. 내지 제 365. 중 어느 하나에 있어서, 레올로지 조절제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 5 % 내지 약 7 % w/w 로 존재하는 방법.
367. 제 165. 내지 제 366. 중 어느 하나에 있어서, 레올로지 조절제가 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 이소프로필 미리스테이트, 에틸 올레에이트, 트리에틸 시트레이트, 디메틸 프탈레이트, 라브라필, 라브라솔, 폴리글리콜화된 글리세리드 및 벤질 벤조에이트에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 방법.
368. 제 363. 내지 제 367. 중 어느 하나에 있어서, 레올로지 조절제가 이소프로필 미리스테이트를 포함하는 방법.
369. 제 345. 내지 제 368. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 네트워크 형성제를 포함하는 방법.
370. 제 369. 에 있어서, 네트워크 형성제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.1 % 내지 약 20 % w/w 로 존재하는 방법.
371. 제 369. 또는 제 370. 에 있어서, 네트워크 형성제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 2 % 내지 약 10 % w/w 로 존재하는 방법.
372. 제 369. 내지 제 371. 중 어느 하나에 있어서, 네트워크 형성제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 4 % 내지 약 6 % w/w 로 존재하는 방법.
373. 제 369. 내지 제 372. 중 어느 하나에 있어서, 네트워크 형성제가 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 탄수화물 중합체, 탄수화물 중합체의 유기 산, 하이드로겔, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스, 삼블록 공중합체, 아크릴 중합체, 히드록실 프로필 메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 폴리(메틸 메타크릴레이트)에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 방법.
374. 제 369. 내지 제 373. 중 어느 하나에 있어서, 네트워크 형성제가 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트를 포함하는 방법.
375. 제 345. 내지 제 374. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 점도 향상제를 포함하는 방법.
376. 제 375. 에 있어서, 점도 향상제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.01 % 내지 약 10 % w/w 로 존재하는 방법.
377. 제 375. 또는 제 376. 에 있어서, 점도 향상제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.1 % 내지 약 6 % w/w 로 존재하는 방법.
378. 제 375. 내지 제 377. 중 어느 하나에 있어서, 점도 향상제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.5 % 내지 약 1.5 % w/w 로 존재하는 방법.
379. 제 375. 내지 제 378. 중 어느 하나에 있어서, 점도 향상제가 이산화 규소를 포함하는 방법.
380. 제 345. 내지 제 379. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 폴리옥실글리세리드를 포함하는 방법.
381. 제 380. 에 있어서, 폴리옥실글리세리드가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.1 % 내지 약 5 % w/w 로 존재하는 방법.
382. 제 380. 또는 제 381. 에 있어서, 폴리옥실글리세리드가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.5 % 내지 약 1.5 % w/w 로 존재하는 방법.
383. 제 345. 내지 제 382. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물의 충전 중량이 약 100 mg 내지 약 800 mg 인 방법.
384. 제 345. 내지 제 383. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물의 충전 중량이 약 150 mg 내지 약 200 mg 인 방법.
385. 제 345. 내지 제 384. 중 어느 하나에 있어서, 장벽 층이 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, HPMC 프탈레이트, HPMC 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 메타크릴산 공중합체, 셸락 및 제인에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 방법.
386. 제 345. 내지 제 385. 중 어느 하나에 있어서, 장벽 층이 소수성 셀룰로오스, 폴리알코올, 마그네슘 스테아레이트 및 이산화 규소에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 방법.
387. 제 345. 내지 제 386. 중 어느 하나에 있어서, 장벽 층이 메타크릴산 공중합체 및 폴리비닐 알코올을 포함하는 방법.
388. 제 387. 에 있어서, 메타크릴산 공중합체가 장벽 층의 총 중량에 대해서, 약 60 % 내지 약 90 % w/w 로 존재하는 방법.
389. 제 387. 또는 제 388. 에 있어서, 폴리비닐 알코올이 장벽 층의 총 중량에 대해서, 약 10 % 내지 약 40 % w/w 로 존재하는 방법.
390. 제 345. 내지 제 389. 중 어느 하나에 있어서, 장벽 층이 약 10 mg 내지 약 40 mg 의 최종 제품 코팅 중량을 갖는 방법.
391. 제 345. 내지 제 390. 중 어느 하나에 있어서, 약물 층이 약물 층의 총 중량에 대해서, 약 25 % 내지 약 35 % w/w 의 제 2 약리학적 활성제를 포함하는 방법.
392. 제 345. 내지 제 391. 중 어느 하나에 있어서, 약물 층이 벌킹제를 포함하는 방법.
393. 제 392. 에 있어서, 벌킹제가 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC) 를 포함하는 방법.
394. 제 392. 또는 제 393. 에 있어서, 벌킹제가 약물 층의 총 중량에 대해서, 약 60 % 내지 약 75 % w/w 로 존재하는 방법.
395. 제 345. 내지 제 394. 중 어느 하나에 있어서, 약물 층이 약 20 mg 내지 약 35 mg 의 최종 제품 코팅 중량을 갖는 방법.
396. 제 345. 내지 제 395. 중 어느 하나에 있어서, 약물 층의 적어도 일부를 코팅 층으로 덮는 것을 포함하는 방법.
397. 제 396. 에 있어서, 코팅 층이 폴리비닐 알코올계 조성물을 포함하는 방법.
398. 제 396. 또는 제 397. 에 있어서, 코팅 층이 약 5 mg 내지 약 10 mg 의 최종 제품 코팅 중량을 갖는 방법.
399. 제 396. 내지 제 398. 중 어느 하나에 있어서, 장벽 층, 약물 층 및 코팅 층의 합친 두께가 약 0.2 mm 내지 약 0.5 mm 인 방법.
400. 제 345. 내지 제 399. 중 어느 하나에 있어서, 약물 층에 존재하는 제 2 약리학적 활성제의 양이 투여 형태에서의 제 1 및 제 2 약리학적 활성제의 총량의 약 15 % 내지 약 30 % 인 방법.
401. 제 345. 내지 제 400. 중 어느 하나에 있어서, 약물 층에 존재하는 제 2 약리학적 활성제의 양이 투여 형태에서의 제 1 및 제 2 약리학적 활성제의 총량의 약 20 % 내지 약 25 % 인 방법.
402. 제 345. 내지 제 401. 중 어느 하나에 있어서, 제 1 및 제 2 약리학적 활성제가 메틸페니데이트인 방법.
403. 제 345. 내지 제 402. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물의 적어도 일부를 장벽 층으로 덮는 단계, 장벽 층의 적어도 일부를 약물 층으로 덮는 단계, 및 약물 층의 적어도 일부를 코팅 층으로 덮는 단계 중 하나 이상이 분무 코팅을 포함하는 방법.
404. 제 345. 내지 제 403. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태로부터의 제 1 및 제 2 약리학적 활성제의 합친 % 누적 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, T = 1 hr 에서 5 % 내지 40 % 인 방법.
405. 제 345. 내지 제 404. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태로부터의 제 1 및 제 2 약리학적 활성제의 합친 % 누적 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, T = 1 hr 에서 10 % 내지 30 % 인 방법.
406. 제 345. 내지 제 405. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태로부터의 제 1 및 제 2 약리학적 활성제의 합친 % 누적 방출이, 2-단계 용해 프로토콜, 50 rpm 의 패들 속도, 37 ℃ 의 용해 매질 온도, 1 mL 의 샘플링 부피, 및 0.3 hr, 0.5 hr, 1 hr, 1.5 hr, 2 hr, 3 hr, 6 hr, 9 hr, 12 hr 및 24 hr 의 샘플링 시점을 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, T = 12 hr 에서 80 % 이상이고, 2-단계 용해 프로토콜이, 투여 형태를 750 mL 의 0.1 N HCl 에 T = 0 내지 T = 2 hr 동안 노출시키고, 200 mL 의 0.19 M 포스페이트 완충액을 첨가하여 950 mL 의 최종 용해 매질 부피를 수득하고, 투여 형태를 최종 용해 매질 부피에 T = 2 hr 내지 T = 24 hr 동안 노출시키는 것을 포함하는 방법.
407. 제 345. 내지 제 406. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 성인 인간 대상에게 경구 투여 후 약 3 hr 내지 약 6 hr 의 생체 내 Tmax 를 제공하기에 충분한 방법.
408. 제 345. 내지 제 407. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 성인 인간 대상에게 경구 투여 후 약 4 hr 내지 약 5 hr 의 생체 내 Tmax 를 제공하기에 충분한 방법.
409. 제 345. 내지 제 408. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 성인 인간 대상에게 경구 투여 후 약 5 ng/mL 내지 약 18 ng/mL 의 생체 내 Cmax 를 제공하기에 충분한 방법.
410. 제 345. 내지 제 409. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 성인 인간 대상에게 경구 투여 후 약 9 ng/mL 내지 약 13 ng/mL 의 생체 내 Cmax 를 제공하기에 충분한 방법.
411. 제 345. 내지 제 410. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 성인 인간 대상에게 경구 투여 후 약 10 ng/mL 내지 약 12 ng/mL 의 생체 내 Cmax 를 제공하기에 충분한 방법.
412. 제 1. 내지 제 338. 중 어느 하나에 따른 투여 형태를 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 투여 형태를 대상에게 투여하는 방법.
413. 제 412. 에 있어서, 투여 형태가 1 일 1 회 (QD) 기준으로 투여되는 방법.
414. 제 412. 또는 제 413. 에 있어서, 투여 형태가 경구 투여되는 방법.
415. 제 414. 에 있어서, 투여 형태가 대상에게 경구 투여 후 약 3 hr 내지 약 6 hr 의 생체 내 Tmax 를 제공하는 방법.
416. 제 414. 또는 제 415. 에 있어서, 투여 형태가 대상에게 경구 투여 후 약 4 hr 내지 약 5 hr 의 생체 내 Tmax 를 제공하는 방법.
417. 제 414. 내지 제 416. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 대상에게 경구 투여 후 약 5 ng/mL 내지 약 18 ng/mL 의 생체 내 Cmax 를 제공하는 방법.
418. 제 414. 내지 제 417. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 대상에게 경구 투여 후 약 9 ng/mL 내지 약 13 ng/mL 의 생체 내 Cmax 를 제공하는 방법.
419. 제 414. 내지 제 418. 중 어느 하나에 있어서, 투여 형태가 대상에게 경구 투여 후 약 10 ng/mL 내지 약 12 ng/mL 의 생체 내 Cmax 를 제공하는 방법.
420. 제 1. 내지 제 338. 중 어느 하나에 있어서, 장벽 층이 약리학적 활성제를 함유하지 않는 투여 형태.
421. 제 339. 내지 제 419. 중 어느 하나에 있어서, 장벽 층이 약리학적 활성제를 함유하지 않는 방법.
422. 제 1. 내지 제 338. 및 제 420. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 약물 코어를 포함하는 투여 형태.
423. 제 339. 내지 제 419. 및 제 421. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 약물 코어를 포함하는 방법.
424. 제 1. 내지 제 338., 제 420. 및 제 422. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC) 를 포함하는 캡슐 내에 캡슐화되는 투여 형태.
425. 제 339. 내지 제 419., 제 421. 및 제 423. 중 어느 하나에 있어서, 약물 조성물이 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC) 를 포함하는 캡슐 내에 캡슐화되는 방법.
426. 제 37. 내지 39., 제 103. 내지 제 105., 제 166. 내지 제 168., 제 230. 내지 제 232., 제 271., 제 272. 및 제 294. 내지 제 338. 중 어느 하나에 있어서, 폴리옥실글리세리드가 포화 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함하는 투여 형태.
427. 제 380. 내지 제 382. 중 어느 하나에 있어서, 폴리옥실글리세리드가 포화 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함하는 방법.
428. 제 1 약리학적 활성제를 포함하는 약물 조성물;
약물 조성물의 적어도 일부를 덮는 장벽 층; 및
장벽 층의 적어도 일부를 덮는, 제 2 약리학적 활성제를 포함하는 약물 층
을 포함하는 투여 형태로서, 상기 약물 조성물이 외부 표면 및 내부 표면을 포함하는 캡슐 내에 캡슐화되고, 상기 장벽 층이 캡슐의 외부 표면의 적어도 일부를 덮는 투여 형태.
429. 제 1 약리학적 활성제를 포함하는 약물 조성물;
약물 조성물의 적어도 일부를 덮는 장벽 층; 및
장벽 층의 적어도 일부를 덮는, 제 2 약리학적 활성제를 포함하는 약물 층
을 포함하는 투여 형태로서, 상기 장벽 층이 37 ℃ 에서 0.1 N HCl 에 가용성인 제 1 물질 및 37 ℃ 에서 0.1 N HCl 에 불용성인 제 2 물질을 포함하는 투여 형태.
430. 제 1 약리학적 활성제를 포함하는 약물 조성물;
약물 조성물의 적어도 일부를 덮는 장벽 층; 및
장벽 층의 적어도 일부를 덮는, 제 2 약리학적 활성제를 포함하는 약물 층
을 포함하는 투여 형태로서, 상기 제 1 약리학적 활성제의 15 % 이하가, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 60 min 에서 방출되는 투여 형태.
431. 제 430. 에 있어서, 제 1 약리학적 활성제 및 제 2 약리학적 활성제가 동일하고, 60 분에서의 제 1 약리학적 활성제의 % 방출이, 약물 층에서의 제 2 약리학적 활성제의 양을 초과하는 제 1 및 제 2 약리학적 활성제의 % 누적 방출을 결정함으로써 결정되는 투여 형태.
432. 제 1 약리학적 활성제를 포함하는 약물 조성물;
약물 조성물의 적어도 일부를 덮는 장벽 층; 및
장벽 층의 적어도 일부를 덮는, 제 2 약리학적 활성제를 포함하는 약물 층
을 포함하는 투여 형태로서, 상기 제 1 약리학적 활성제의 25 % 이하가, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 90 min 에서 방출되는 투여 형태.
433. 제 433. 에 있어서, 제 1 약리학적 활성제 및 제 2 약리학적 활성제가 동일하고, 90 분에서의 제 1 약리학적 활성제의 % 방출이, 약물 층에서의 제 2 약리학적 활성제의 양을 초과하는 제 1 및 제 2 약리학적 활성제의 % 누적 방출을 결정함으로써 결정되는 투여 형태.
434. 제 1 약리학적 활성제를 포함하는 약물 조성물;
약물 조성물의 적어도 일부를 덮는, 메타크릴산 공중합체 및 폴리비닐 알코올을 포함하는 제 1 층; 및
제 1 층의 적어도 일부를 덮는, 제 2 약리학적 활성제를 포함하는 제 2 층
을 포함하는 투여 형태로서, 상기 투여 형태로부터의 제 1 약리학적 활성제의 초기 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 5 분 내지 120 분의 시간에서 발생하고, 상기 투여 형태로부터의 제 1 약리학적 활성제의 초기 방출이 약물 층의 부재하에서 결정되는 투여 형태.
435. 제 1 약리학적 활성제를 포함하는 약물 조성물;
약물 조성물의 적어도 일부를 덮는 장벽 층; 및
장벽 층의 적어도 일부를 덮는, 제 2 약리학적 활성제를 포함하는 약물 층
을 포함하는 투여 형태로서, 상기 투여 형태로부터의 제 1 약리학적 활성제의 초기 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 5 분 내지 120 분의 시간에서 발생하고, 상기 투여 형태로부터의 제 1 약리학적 활성제의 초기 방출이 약물 층의 부재하에서 결정되는 투여 형태.
436. 제 1 약리학적 활성제를 포함하는 약물 조성물;
약물 조성물의 적어도 일부를 덮는 장벽 층; 및
장벽 층의 적어도 일부를 덮는, 제 2 약리학적 활성제를 포함하는 약물 층
을 포함하는 투여 형태로서, 상기 제 1 약리학적 활성제의 15 % 이하가, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 60 min 에서 방출되고, 상기 투여 형태로부터의 제 1 약리학적 활성제의 % 방출이 약물 층의 부재하에서 결정되는 투여 형태.
437. 제 1 약리학적 활성제를 포함하는 약물 조성물;
약물 조성물의 적어도 일부를 덮는 장벽 층; 및
장벽 층의 적어도 일부를 덮는, 제 2 약리학적 활성제를 포함하는 약물 층
을 포함하는 투여 형태로서, 상기 제 1 약리학적 활성제의 25 % 이하가, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 90 min 에서 방출되고, 상기 투여 형태로부터의 제 1 약리학적 활성제의 % 방출이 약물 층의 부재하에서 결정되는 투여 형태.
438. ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 20 % w/w 의 메틸페니데이트 (MPH),
ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 41 % w/w 의 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB),
ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 26 % w/w 의 트리아세틴,
ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 6 % w/w 의 이소프로필 미리스테이트 (IPM),
ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 5 % w/w 의 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 (CAB) 381-20 BP,
ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 1 % w/w 의 이산화 규소 및
ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 1 % w/w 의 라우로일 폴리옥실글리세리드
를 포함하는 지속 방출 (ER) 조성물이 내부에 캡슐화된 캡슐; 및
제 1 층의 총 중량에 대해서, 약 100 % w/w 의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC) 를 포함하는, 캡슐을 덮는 제 1 층;
제 2 층의 총 중량에 대해서, 약 33 % w/w 의 MPH 및
제 2 층의 총 중량에 대해서, 약 67 % w/w 의 HPMC
를 포함하는, 제 1 층을 덮는 제 2 층; 및
제 2 층을 덮는, 폴리비닐 알코올을 포함하는 필름 코팅 층
을 포함하는 경구 투여 형태.
439. ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 20 % w/w 의 메틸페니데이트 (MPH),
ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 41 % w/w 의 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB),
ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 26 % w/w 의 트리아세틴,
ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 6 % w/w 의 이소프로필 미리스테이트 (IPM),
ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 5 % w/w 의 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 (CAB) 381-20 BP,
ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 1 % w/w 의 이산화 규소 및
ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 1 % w/w 의 라우로일 폴리옥실글리세리드
를 포함하는 지속 방출 (ER) 조성물이 내부에 캡슐화된 캡슐; 및
제 1 층의 총 중량에 대해서, 약 70 % w/w 의 메타크릴산 공중합체 및
제 1 층의 총 중량에 대해서, 약 30 % w/w 의 폴리비닐 알코올계 수분 차단 물질
을 포함하는, 캡슐을 덮는 제 1 층;
제 2 층의 총 중량에 대해서, 약 33 % w/w 의 MPH 및
제 2 층의 총 중량에 대해서, 약 67 % w/w 의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC)
를 포함하는, 제 1 층을 덮는 제 2 층; 및
제 2 층을 덮는, 폴리비닐 알코올을 포함하는 필름 코팅 층
을 포함하는 경구 투여 형태.
440. ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 20 % w/w 의 메틸페니데이트 (MPH),
ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 38 % w/w 의 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB),
ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 29 % w/w 의 트리아세틴,
ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 6 % w/w 의 이소프로필 미리스테이트 (IPM),
ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 5 % w/w 의 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 (CAB) 381-20 BP,
ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 1 % w/w 의 이산화 규소 및
ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 1 % w/w 의 라우로일 폴리옥실글리세리드
를 포함하는 지속 방출 (ER) 조성물이 내부에 캡슐화된 캡슐; 및
제 1 층의 총 중량에 대해서, 약 70 % w/w 의 메타크릴산 공중합체 및
제 1 층의 총 중량에 대해서, 약 30 % w/w 의 폴리비닐 알코올계 수분 차단 물질
을 포함하는, 캡슐을 덮는 제 1 층;
제 2 층의 총 중량에 대해서, 약 33 % w/w 의 MPH 및
제 2 층의 총 중량에 대해서, 약 67 % w/w 의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC)
를 포함하는, 제 1 층을 덮는 제 2 층; 및
제 2 층을 덮는, 폴리비닐 알코올을 포함하는 필름 코팅 층
을 포함하는 경구 투여 형태.
441. ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 20 % w/w 의 메틸페니데이트 (MPH),
ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 38 % w/w 의 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB),
ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 29 % w/w 의 트리아세틴,
ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 6 % w/w 의 이소프로필 미리스테이트 (IPM),
ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 5 % w/w 의 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 (CAB) 381-20 BP,
ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 1 % w/w 의 이산화 규소 및
ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 1 % w/w 의 라우로일 폴리옥실글리세리드
를 포함하는 지속 방출 (ER) 조성물이 내부에 캡슐화된 캡슐; 및
제 1 층의 총 중량에 대해서, 약 70 % w/w 의 메타크릴산 공중합체 및
제 1 층의 총 중량에 대해서, 약 30 % w/w 의 폴리비닐 알코올계 수분 차단 물질
을 포함하는, 캡슐을 덮는 제 1 층;
제 2 층의 총 중량에 대해서, 약 33 % w/w 의 MPH 및
제 2 층의 총 중량에 대해서, 약 67 % w/w 의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC)
를 포함하는, 제 1 층을 덮는 제 2 층; 및
제 2 층을 덮는, 폴리비닐 알코올을 포함하는 필름 코팅 층
을 포함하는 경구 투여 형태.
442. 제 1 약리학적 활성제를 포함하는 약물 조성물;
약물 조성물의 적어도 일부를 덮는 장벽 층; 및
장벽 층의 적어도 일부를 덮는, 제 2 약리학적 활성제를 포함하는 약물 층
을 포함하는 투여 형태로서, 상기 경구 투여 형태로부터의 제 1 및 제 2 약리학적 활성제의 합친 % 누적 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, T = 1 hr 에서 5 % 내지 40 % 인 투여 형태.
실시예
하기의 실시예는 본 발명을 어떻게 제조하고 사용하는 지에 대한 완전한 개시 및 설명을 당업자에게 제공하기 위해서 제시되는 것이고, 본 발명자가 이들의 발명으로서 간주하는 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 또한 하기의 실험이 전부이거나 또는 수행된 유일한 실험이라는 것을 나타내는 것으로 의도되지 않는다. 사용된 숫자 (예를 들어, 양, 온도 등) 에 대한 정확성을 기하기 위해서 노력이 이루어졌지만, 일부의 실험 오류 및 편차가 고려되어야 한다. 달리 명시하지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이며, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 1 기압 또는 그 부근이다. 표준 약어, 예를 들어, s 또는 sec, 초; min, 분; h 또는 hr, 시간 등이 사용될 수 있다.
실시예 1: 제제 A 의 제조
제제 A 는, 투명한 HPMC (히드록시프로필메틸 셀룰로오스) 캡슐 (사이즈 3) 에, 30 mg 의 메틸페니데이트 HCl (MPH) 을 함유하는 약물 조성물을 충전하고, 이어서 캡슐을 제 1 (I) 층, 제 2 (II) 층 및 제 3 (III) 층으로 코팅하여 제조하였으며, 제 2 층은 10 mg MPH 를 포함하였다. 약물 조성물의 성분 및 캡슐 상에 코팅된 층의 성분을 하기 표에 나타낸다. 양은 달리 언급하지 않는 한, % w/w 이다.
표 1
Figure pct00001
표 2
주: 약물 층 용매는 pH 조절에 사용된 인산을 갖는 물이었다. 보호 층 용매는 45/55 에탄올/정제수였다. 보호 층을 HPMC 캡슐 쉘 상에 코팅한 후, 약물 층, 및 이어서 필름 코팅 층을 코팅하였다.
제제 A 의 약물 조성물은 일반적으로 다음과 같이 제조하였다: 표 1 로부터의 개개의 성분을 원하는 성분 중량으로 칭량하고, 오일 배쓰에서 60 ± 5 ℃ 로 배합하였다. 이어서, 조성물을 사이즈 3 HPMC 캡슐에, 지시된 충전 중량으로 충전하였다. 캡슐 충전 후, 캡슐을 HPMC 의 에탄올 및 물 용액을 사용하여 밴딩하였다.
제제 A 에 대한 보호 층은 일반적으로 다음과 같이 제조하였다: 증류수 및 에탄올을 스테인리스 강 비이커에 제공하였다. 이어서, Pharmacoat® 606 을 첨가하고, 용해될 때까지 혼합하였다.
보호 층의 적용 절차는 일반적으로 다음과 같았다: 보호 층 용액을 함유하는 비이커를 코팅기 옆에 놓고, 코팅기의 스프레이 건과 용액 사이에 배관을 연결하였다. 코팅기는 팬 코터, 구체적으로 REI HSIUNG Coater RH-Coater-5 이었다. 약물 조성물을 함유하는 캡슐 및 캡슐과 비슷한 중량 및 크기의 위약 정제를 코팅 팬에 넣었다. 배출 공기 온도가 43 ± 3 ℃ 의 목표 범위에 도달할 때까지, 입구 공기 온도를 43 ℃ 로 설정하고, 팬을 시동걸고, 입구 공기 히터를 켰다.
하기의 사전 설정된 코팅 매개 변수를 사용하여, 5 rpm 의 초기 분무 속도로 분무를 시작하였다: 입구 공기 압력: 3.5 kg/cm2 ± 0.3 kg/cm2; 분무 유량 (CAP): 35 NL/min ± 3 NL/min; 패턴 유량 (CYL): 20 NL/min ± 2 NL/min; 노즐 크기: 1.0 mm; 분무 속도: 20 분마다 1 rpm 씩 증가하여 10 rpm 까지 증가. 10 rpm 에서 유지 및 출구 온도를 40 ± 5 ℃ 로 조절; 팬 속도: 10 ± 2 rpm. 생성물 온도: 38 ± 3 ℃ 에서 유지.
코팅이 완료되었을 때, 캡슐을 코터에서 30 분간 43 ℃ 의 입구 온도로 가열 처리하였다. 이어서, 출구 온도가 28 ℃ 미만에 도달할 때까지, 캡슐을 25 ℃ 의 입구 온도로 냉각시켰다.
약물 층 용액의 제조 절차는 일반적으로 다음과 같았다: 증류수 및 에탄올을 스테인리스 강 비이커에 제공하였다. 메틸페니데이트 HCl 을 첨가하고, 용해될 때까지 혼합하였다. Pharmacoat® 606 을 첨가하고, 용해될 때까지 혼합하였다. Poloxamer® 188 을 첨가하고, 용해될 때까지 혼합하였다. 인산을 첨가하여 pH 를 2.83 으로 조절하고, 약물 코팅 층 용액을 제공하였다.
약물 층의 적용 절차는 일반적으로 다음과 같았다: 보호 코팅으로 코팅된 캡슐 및 위약 정제를 코팅 팬에 넣었다. 배출 공기 온도가 45 ± 3 ℃ 의 목표 범위에 도달할 때까지, 입구 공기 온도를 45 ℃ 로 설정하고, 팬을 시동걸고, 입구 공기 히터를 켰다. 하기의 사전 설정된 코팅 매개 변수를 사용하여, 5 rpm 의 초기 분무 속도로 분무를 시작하였다: 입구 공기 압력: 3.5 kg/cm2 ± 0.3 kg/cm2; 분무 유량 (CAP): 35 NL/min ± 3 NL/min; 패턴 유량 (CYL): 20 NL/min ± 2 NL/min; 노즐 크기: 1.0 mm; 분무 속도: 6 rpm 에서 시작. 20 분마다 1 rpm 씩 증가하여 8 rpm 까지 증가. 8 rpm 에서 유지; 팬 속도: 12 ± 2.0 rpm. 생성물 온도: 37 ± 3 ℃ 에서 유지. 코팅기는 REI HSIUNG Coater RH-Coater-5 이었다.
코팅이 완료되었을 때, 캡슐을 코터에서 30 분간 45 ℃ 의 입구 온도로 가열 처리하였다. 이어서, 생성물 온도가 28 ℃ 미만에 도달할 때까지, 캡슐을 25 ℃ 의 입구 온도로 냉각시켰다.
필름 코팅 용액의 제조 절차는 일반적으로 다음과 같았다: 증류수를 스테인리스 강 비이커에 제공하였다. Opadry® II White 85F18422 를 첨가하고, 균일하게 될 때까지 혼합하여, 필름 코팅 용액을 제공하였다.
필름 코팅 층의 적용 절차는 일반적으로 다음과 같았다: 보호 코팅 층 및 약물 층이 코팅된 캡슐 및 위약 정제를 코팅 팬에 넣었다. 배출 공기 온도가 50 ± 2 ℃ 의 목표 범위에 도달할 때까지, 입구 공기 온도를 50 ℃ 로 설정하고, 팬을 시동걸고, 입구 공기 히터를 켰다. 하기의 사전 설정된 코팅 매개 변수를 사용하여, 5 rpm 의 초기 분무 속도로 분무를 시작하였다: 입구 공기 압력: 3.5 kg/cm2 ± 0.3 kg/cm2; 분무 유량 (CAP): 40 NL/min ± 3 NL/min; 패턴 유량 (CYL): 20 NL/min ± 2 NL/min; 노즐 크기: 1.0 mm; 분무 속도: 분무 속도는 생성물의 상태에 따라서 조절하였다; 팬 속도: 12 ± 2.0 rpm. 생성물 온도: 43 ± 3 ℃ 에서 유지. 코팅기는 REI HSIUNG Coater RH-Coater-5 이었다. 코팅이 완료되었을 때, 캡슐을 코터에서 30 분간 50 ℃ 의 입구 온도로 가열 처리하였다. 이어서, 출구 온도가 28 ℃ 미만에 도달할 때까지, 캡슐을 25 ℃ 의 입구 온도로 냉각시켰다.
실시예 2: 제제 A 의 약동학 프로파일
제제 A 는, 참조로서 Concerta® Extended Release Tablets 36 mg 을 사용하여, 절식 및 섭식 상태하에서 인간 PK 연구에서 평가하였다.
물질 및 방법
연구 설계: 건강한 성인 지원자에서 단일 시설, 비맹검, 무작위화, 3 회 치료, 3 방향 크로스오버, 단일 투여, 제 I 상 연구. 치료 조건을 하기 표 3 에 제공한다.
표 3
Figure pct00003
Figure pct00004
결과
PK 결과 (도 4) 는 절식 상태에서의 신속한 작용 개시를 나타낸다. 그러나, 섭식 상태에서는 시동 지연 시간이 관찰되었다. 하기에서 기술하는 바와 같이, 제제 1-4 는 이러한 시동 지연 시간을 다루기 위한 시도에서 제조하였다.
실시예 3: 메틸페니데이트 투여 형태의 제조
제제 1 은, 불투명한 HPMC (히드록시프로필메틸 셀룰로오스) 캡슐 (사이즈 4) 에, 34 mg 의 메틸페니데이트 HCl (MPH) 을 함유하는 약물 조성물을 충전하고, 이어서 캡슐을 제 1 (I) 층, 제 2 (II) 층 및 제 3 (III) 층으로 코팅하여 제조하였으며, 제 2 층은 10 mg MPH 를 포함하였다. 약물 조성물의 성분 및 캡슐 상에 코팅된 층의 성분을 하기 표에 나타낸다. 양은 달리 언급하지 않는 한, % w/w 이다.
표 4
Figure pct00005
표 5
Figure pct00006
주: 보호 층 용매는 45/55 에탄올/정제수였다. 약물 층 용매는 pH 조절을 위한 인산을 갖는 물이었다. 필름 코팅 층 용매는 정제수였다.
제제 2 는, 불투명한 HPMC (히드록시프로필메틸 셀룰로오스) 캡슐 (사이즈 4) 에, 34 mg 의 메틸페니데이트 HCl (MPH) 을 함유하는 약물 조성물을 충전하고, 이어서 캡슐을 제 1 (I) 층, 제 2 (II) 층 및 제 3 (III) 층으로 코팅하여 제조하였으며, 제 2 층은 10 mg MPH 를 포함하였다. 약물 조성물의 성분 및 캡슐 상에 코팅된 층의 성분을 하기 표에 나타낸다. 양은 달리 언급하지 않는 한, % w/w 이다.
표 6
Figure pct00007
표 7
Figure pct00008
주: 장벽 층 용매는 정제수였다. 약물 층 용매는 pH 조절을 위한 인산을 갖는 정제수였다. 필름 코팅 층 용매는 정제수였다.
제제 3 은, 불투명한 HPMC (히드록시프로필메틸 셀룰로오스) 캡슐 (사이즈 4) 에, 34 mg 의 메틸페니데이트 HCl (MPH) 을 함유하는 약물 조성물을 충전하고, 이어서 캡슐을 제 1 (I) 층, 제 2 (II) 층 및 제 3 (III) 층으로 코팅하여 제조하였으며, 제 2 층은 10 mg MPH 를 포함하였다. 약물 조성물의 성분 및 캡슐 상에 코팅된 층의 성분을 하기 표에 나타낸다. 양은 달리 언급하지 않는 한, % w/w 이다.
표 8
Figure pct00009
표 9
Figure pct00010
주: 장벽 층 용매는 정제수였다. 약물 층 용매는 pH 조절을 위한 인산을 갖는 정제수였다. 필름 코팅 층 용매는 정제수였다.
제제 4 는, 불투명한 HPMC (히드록시프로필메틸 셀룰로오스) 캡슐 (사이즈 4) 에, 36 mg 의 메틸페니데이트 HCl (MPH) 을 함유하는 약물 조성물을 충전하고, 이어서 캡슐을 제 1 (I) 층, 제 2 (II) 층 및 제 3 (III) 층으로 코팅하여 제조하였으며, 제 2 층은 8 mg MPH 를 포함하였다. 약물 조성물의 성분 및 캡슐 상에 코팅된 층의 성분을 하기 표에 나타낸다. 양은 달리 언급하지 않는 한, % w/w 이다.
표 10
Figure pct00011
표 11
Figure pct00012
Figure pct00013
주: 장벽 층 용매는 정제수였다. 약물 층 용매는 pH 조절을 위한 인산을 갖는 정제수였다. 필름 코팅 층 용매는 정제수였다.
약물 조성물
제제 1, 2, 3 및 4 의 약물 조성물은 일반적으로 다음과 같이, 및 도 1a 에 도시한 바와 같이 제조하였다: 표 4, 6, 8 및 10 각각으로부터의 개개의 성분을 원하는 성분 중량으로 칭량하고, 오일 배쓰에서 60 ± 5 ℃ 로 배합하였다. 이어서, 조성물을 사이즈 4 HPMC 캡슐에, 지시된 충전 중량으로 충전하였다. 캡슐 충전 후, 캡슐을 HPMC 의 에탄올 및 물 용액을 사용하여 밴딩하였다.
장벽 층
상기 언급한 제제에 대한 장벽 층의 적용에 사용되는 장벽 층 용액은 일반적으로 도 1b 에 기재한 바와 같이 제조하였다. 간략히, 정제수를 2 개의 스테인리스 강 비이커에 제공하였다. 제 1 비이커에, Acryl-Eze® 93O18509 를 첨가하고, 균일해질 때까지 혼합하였다. 제 2 비이커에, Opadry® AMB White 80W68912 를 첨가하고, 균일해질 때까지 혼합하였다. 2 개의 비이커의 내용물을 합한 후, 균일해질 때까지 혼합하여 장벽 코팅 층 용액을 제공하였다.
장벽 층 용액의 적용 절차는 일반적으로 다음과 같았다:
장벽 층 코팅 용액을 함유하는 비이커를 코팅기 옆에 놓고, 코팅기의 스프레이 건과 용액 사이에 배관을 연결하였다. 코팅기는 REI HSIUNG Coater RH-Coater-5 이었다. 위약 정제 (~1000 정, ~560 g) 를 코팅 공정 보조제로서 코팅 팬에 넣었다. 코팅기의 공기 송풍기를 시동걸고, 히터를 켰다. 코팅기에 대해 하기의 매개 변수를 설정하였다: 입구 공기 온도: 45 ℃; 및 팬 속도: 1.0 ± 0.3 rpm. 위약 정제를 30 min 간 예열하였다. 50 정의 위약 정제를 샘플링하고, 개개의 정제에 대한 중량을 평균 중량과 함께 기록하였다.
약물 조성물을 함유하는 대략 1000 개의 불투명한 HPMC 캡슐 (사이즈 4) 을 코팅 팬에 넣고, 10 min 간 예열하였다. 50 개의 캡슐을 샘플링하고, 개개의 캡슐에 대한 중량을 평균 중량과 함께 기록하였다. 코팅기에 대해 하기의 매개 변수를 설정하였다: 입구 공기 압력: 3.5 ± 0.3 kg/cm2; 분무 유량 (CAP): 40 ± 3 NL/min; 패턴 유량 (CYL): 20 ± 2 NL/min; 노즐 크기: 1.3 mm; 입구 공기 온도: 45 ℃; 분무 속도: 5 rpm 에서 시작. 분무 속도는 생성물의 상태에 따라 조절하였다. 생성물 온도는 38 ± 3 ℃ 에서 유지하였다; 팬 속도: 11.0 ± 2.0 rpm.
상기 코팅 매개 변수는 10 min 마다 기록하였다. 20 개의 캡슐을 샘플링하고, 개별적인 중량을 10 min 마다 기록하였다. 이 절차는, 목표 코팅 중량이 달성될 때까지 반복하였다. 코팅이 완료되었을 때, 팬 속도를 1.0 ± 0.3 rpm 으로 설정하고, 캡슐을 45 ℃ 의 입구 공기 온도로 30 min 간 가열 처리하였다. 이어서, 캡슐이 ≤ 28 ℃ 에 도달할 때까지, 캡슐을 25 ℃ 의 입구 공기 온도로 냉각시켰다.
이어서, 코팅된 위약 정제 및 코팅된 캡슐을 분리하고, 모든 캡슐의 전체 중량을 기록하였다. 마지막으로, 50 개의 캡슐을 샘플링하고, 각각의 캡슐의 개별적인 중량을 평균 중량과 함께 기록하였다.
약물 층
상기 언급한 제제에 대한 약물 층의 적용에 사용되는 약물 층 용액은 일반적으로 도 2 에 기재한 바와 같이 제조하였다. 간략히, 정제수를 스테인리스 강 비이커에 제공하고, 이것에 메틸페니데이트 HCl 을 첨가하고, 용해될 때까지 혼합하였다. 이어서, Pharmacoat® 606 을 첨가하고, 용해될 때까지 혼합하였다. 마지막으로, 인산을 첨가하여 pH 를 ~2.8 로 조절하였다.
약물 코팅 층 용액의 적용 절차는 일반적으로 다음과 같았다:
약물 층 용액을 함유하는 비이커를 코팅기 옆에 놓고, 코팅기의 스프레이 건과 용액 사이에 배관을 연결하였다. 코팅기는 REI HSIUNG Coater RH-Coater-5 이었다. 위약 정제 (~1000 정, ~560 g) 를 코팅 보조제로서 코팅 팬에 넣었다. 코팅기의 공기 흡입 송풍기를 시동걸고, 히터를 켰다. 코팅기를 하기의 매개 변수로 설정하였다: 입구 공기 온도: 45 ℃; 및 팬 속도: 1.0 ± 0.3 rpm. 위약 정제를 30 min 간 예열하였다. 50 정의 위약 정제를 샘플링하고, 각각에 대한 중량을 평균 중량과 함께 기록하였다.
약물 조성물을 함유하며, 장벽 층으로 코팅된, 대략 1000 개의 불투명한 HPMC 캡슐 (사이즈 4) 을 코팅 팬에 넣고, 10 min 간 예열하였다.
50 개의 캡슐을 샘플링하고, 개개의 캡슐에 대한 중량을 평균 중량과 함께 기록하였다. 코팅기에 대해 하기의 매개 변수를 설정하였다: 입구 공기 압력: 3.5 ± 0.3 kg/cm2; 분무 유량 (CAP): 35 ± 3 NL/min; 패턴 유량 (CYL): 20 ± 2 NL/min; 노즐 크기: 1.30 mm; 입구 공기 온도: 45 ℃; 분무 속도: 6 rpm 에서 시작. 분무 속도는 생성물의 상태에 따라 조절하였다. 생성물 온도는 38 ± 3 ℃ 에서 유지하였다; 팬 속도: 11.0 ± 2.0 rpm.
코팅 공정 매개 변수는 10 min 마다 기록하였다. 20 개의 캡슐을 샘플링하고, 개별적인 중량을 20 min 마다 기록하였다. 이 절차는, 목표 코팅 중량이 달성될 때까지 반복하였다. 코팅이 완료되었을 때, 팬 속도를 1.0 ± 0.3 rpm 으로 설정하고, 캡슐을 45 ℃ 의 입구 공기 온도로 30 min 간 가열 처리하였다. 이어서, 캡슐이 ≤ 28 ℃ 에 도달할 때까지, 캡슐을 25 ℃ 의 입구 공기 온도로 냉각시켰다.
이어서, 코팅된 위약 정제 및 코팅된 캡슐을 분리하고, 모든 캡슐의 전체 중량을 기록하였다. 마지막으로, 50 개의 캡슐을 샘플링하고, 각각의 캡슐의 개별적인 중량을 평균 중량과 함께 기록하였다.
필름 코팅 층
상기 언급한 제제에 대한 필름 코팅 층의 적용에 사용되는 필름 코팅 층 용액은 일반적으로 도 3 에 기재한 바와 같이 제조하였다. 간략히, 정제수를 스테인리스 강 비이커에 제공하였다. Opadry® II White 85F18422 를 첨가하고, 균일하게 될 때까지 혼합하여, 필름 코팅 층 용액을 제공하였다.
필름 코팅 층 용액의 적용 절차는 일반적으로 다음과 같았다:
필름 코팅 층 용액을 함유하는 비이커를 코팅기 옆에 놓고, 코팅기의 스프레이 건과 용액 사이에 배관을 연결하였다. 코팅기는 REI HSIUNG Coater RH-Coater-5 이었다. 위약 정제 (~1000 정, ~560 g) 를 코팅 보조제로서 코팅 팬에 넣었다. 코팅기의 팬을 시동걸고, 히터를 켰다. 코팅기를 하기의 매개 변수로 설정하였다: 입구 공기 온도: 50 ℃; 및 팬 속도: 1.0 ± 0.3 rpm. 위약 정제를 30 min 간 예열하였다. 50 정의 위약 정제를 샘플링하고, 각각에 대한 중량을 평균 중량과 함께 기록하였다.
약물 조성물을 함유하며, 장벽 층 및 약물 층으로 코팅된, 대략 1000 개의 HPMC 캡슐 (사이즈 4) 을 코팅 팬에 넣고, 10 min 간 예열하였다.
50 개의 캡슐을 샘플링하고, 개개의 캡슐에 대한 중량을 평균 중량과 함께 기록하였다. 코팅기에 대해 하기의 매개 변수를 설정하였다: 입구 공기 압력: 3.5 ± 0.3 kg/cm2; 분무 유량 (CAP): 40 ± 3 NL/min; 패턴 유량 (CYL): 20 ± 2 NL/min; 노즐 크기: 1.3 mm; 입구 공기 온도: 50 ℃; 분무 속도: 5 rpm 에서 시작. 분무 속도는 생성물의 상태에 따라 조절하였다. 생성물 온도는 38 ± 3 ℃ 에서 유지하였다; 팬 속도: 11.0 ± 2.0 rpm.
매개 변수는 10 min 마다 기록하였다. 20 개의 캡슐을 샘플링하고, 개별적인 중량을 10 min 마다 기록하였다. 이 절차는, 목표 코팅 중량이 달성될 때까지 반복하였다. 코팅이 완료되었을 때, 팬 속도를 1.0 ± 0.3 rpm 으로 설정하고, 캡슐을 50 ℃ 의 입구 공기 온도로 30 min 간 가열 처리하였다. 이어서, 캡슐이 ≤ 28 ℃ 에 도달할 때까지, 캡슐을 25 ℃ 의 입구 공기 온도로 냉각시켰다.
이어서, 코팅된 위약 정제 및 코팅된 캡슐을 분리하고, 모든 캡슐의 전체 중량을 기록하였다. 마지막으로, 50 개의 캡슐을 샘플링하고, 각각의 캡슐의 개별적인 중량을 평균 중량과 함께 기록하였다.
실시예 4: 투여 형태로부터 메틸페니데이트의 생체 외 용해
제제 1-4 및 제제 A 는, 하기에 기재된 바와 같은 USP 장치 2 를 사용하여, 생체 외에서 용해 특성에 대해 시험하였다.
물질 및 방법
용해 시험 매개 변수는 다음과 같았다:
제 1 상에 대한 용해 매질: 750 mL 의 0.1 N HCl (0-2 시간);
제 2 상에 대한 용해 매질: 200 mL 의 0.19 M 포스페이트 완충액;
1 및 2 의 최종 조합 용해 매질: 부피 및 pH: 950 mL, pH 6.0 ± 0.2 (2-24 시간);
패들 속도: 50 rpm;
용기 온도: 37.0 ± 0.5 ℃;
샘플링 시점: 0.3, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 6, 9, 12 및 24 시간;
샘플링 부피: 1 mL;
n=6.
제 2 상에 대한 용해 매질은 37.0 ± 0.5 ℃ 의 용해 매질 온도를 유지하기 위해서, 용기에 첨가하기 전에, 약 37 ℃ 로 평형화시켰다.
HPLC 매개 변수는 다음과 같았다: 이동상 A: 5 mM 1-데칸술폰산, 나트륨 염, 5 mM 인산 나트륨 일염기성, pH 2.5; 이동상 B: 100 % 아세토니트릴; 이동상: 71 % 이동상 A 및 29 % 이동상 B; 210 nm 파장.
결과
용해 실험의 결과를 하기 표 12 및 13, 및 도 5a-5c 에 제공한다.
표 12
Figure pct00014
표 13
Figure pct00015
상기 (표 12) 및 도 5a-5c 에 나타낸 바와 같이, 약물 층은 0.3 hr (또는 대략 15 min) 내에 용해되었다. Pharmacoat® 606 HPMC E3 (2910) 를 함유하는 제 1 층을 포함하는 제제 (제제 1 및 참고 제제 A) 는 약물 방출을 계속한 반면, Acryl-EZE® White (93O18509) 및 Opadry® AMB White (80W68912) 를 포함하는 제 1 층을 갖는 제제 (제제 2-4) 는 약물 방출에서 지연을 나타냈다. 제제 1 대 2 의 비교에 의해, 제제 1 은 2 시간에 44 % 방출에 도달한 반면, 제제 2 는 3 시간에 44 % 방출에 도달하였다. 시간 프로파일의 제곱근은 제 1 층의 효과를 입증한다 (도 5c).
실시예 5: 투여 형태로부터 메틸페니데이트의 생체 외 용해 (계속)
상기 제제 1, 2 (실시예 3) 및 2(a) 는, 상기 실시예 2 에서 기재된 바와 같은 USP 장치 2 를 사용하여, 생체 외에서 용해 특성에 대해 시험하였다. 제제 2(a) 는, 제제 2 에서와 같은 24 mg 코팅 중량 대신 12 mg 코팅 중량을 장벽 층에 사용한 것을 제외하고는, 제제 2 와 동일하게 제조하였다. 용해 실험의 결과를 도 6 및 7 에 제공한다. 도 7 은 0 내지 2 시간의 시간 프레임의 확대도를 나타낸다. 도 6 및 7 에 도시한 바와 같이, 제제 2(a) (감소된 코팅 중량의 장벽 층을 가짐) 및 장벽 층이 없는 제제 1 에 비해서, 제제 2 는 메틸페니데이트의 지연된 방출을 나타냈다.
실시예 6: 메틸페니데이트 투여 형태의 생체 내 약동학 분석
제제 1, 2, 3 및 4 는, 다양한 투여 형태로부터 전달된 메틸페니데이트의 약동학을 결정하기 위해서, 인간 대상에서 생체 내에서 시험하였다. 상기 제제를 상업용 메틸페니데이트 제품 (Concerta® Extended Release Tablets 36 mg) 과 비교하였다.
물질 및 방법
연구 설계: 섭식 상태하에서의 12 명의 건강한 성인 자원자에서 단일 시설, 비맹검, 무작위화, 5 회 치료, 5 방향 크로스오버, 단일 투여, 제 I 상 연구. 총 9 명의 남성 및 3 명의 여성 대상이 연구를 완료하였다. 치료 조건을 하기 표 14 에 제공한다.
표 14
Figure pct00016
Figure pct00017
결과
약동학 연구의 결과를 하기 표 15-24 및 도 8-13 에 제공한다.
표 15
Figure pct00018
표 16
Figure pct00019
표 17
Figure pct00020
표 18
Figure pct00021
표 19
Figure pct00022
표 20
Figure pct00023
Figure pct00024
표 21
Figure pct00025
표 22
Figure pct00026
Figure pct00027
표 23
Figure pct00028
표 24
Figure pct00029
Figure pct00030
상기 데이터 및 도 8-13 에 의해 입증되는 바와 같이, 제제 1-4 각각은 신속한 작용 개시, 투여 후 2-5 시간 동안 Concerta 에 비해 증가된 혈장 농도, 및 Concerta 와 유사한 지속성을 나타냈다. 또한, 제제 3 및 4 는 투여 후 2-6 시간 동안 Concerta 에 비해 증가된 혈장 농도를 나타냈다.
실시예 7: 제제 4 의 생체 외 용해에 대한 장벽 층의 효과의 설명
제제 4 에서의 용해에 대한 장벽 층의 효과를 설명하기 위해서, 제제 4, 및 장벽 층, 약물 층 및 필름 코팅 층의 첨가없이, 캡슐화된 약물 조성물 만을 포함하는 제제 4 를, 하기에서 기재하는 바와 같은 USP 장치 2 를 사용하여, 생체 외에서 용해 특성에 대해 시험하였다.
물질 및 방법
용해 시험 매개 변수는 다음과 같았다:
용해 매질: 950 mL 의 0.1 N HCl;
패들 속도: 50 rpm;
용기 온도: 37.0 ± 0.5 ℃;
샘플링 시점: 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 6, 9, 12 및 24 시간;
샘플링 부피: 1 mL;
(a) 에 대해 n=12 및 (b) 에 대해 n=6.
결과
용해 실험의 결과는, 제제 4 의 생체 외 용해에 대한 장벽 층의 효과를 설명하는 그래프를 제공하는 도 14 에 제시한다. 왼쪽 상단 및 하단의 그래프는 (a) 제제 4; (b) 장벽 층, 약물 층 및 필름 코팅 층의 첨가없이, 캡슐화된 약물 조성물 만을 포함하는 제제 4; 및 (c) 장벽 층을 갖지만, 약물 층 및 필름 코팅 층을 갖지 않는, 캡슐화된 약물 조성물을 포함하는 제제 4 를 나타내는 계산된 플롯에 대한 % 누적 방출을 나타낸다. 오른쪽 상단 및 하단의 그래프는 (a) 제제 4; (b) 장벽 층, 약물 층 및 필름 코팅 층의 첨가없이, 캡슐화된 약물 조성물 만을 포함하는 제제 4; 및 (c) 장벽 층을 갖지만, 약물 층 및 필름 코팅 층을 갖지 않는, 캡슐화된 약물 조성물을 포함하는 제제 4 를 나타내는 계산된 플롯에 대한 mg 단위의 누적 MPH 방출을 나타낸다. 상단 및 하단의 그래프는 x-축 및 y-축의 규모에 대하여 상이하다.
계산된 (c) 곡선에 대한 값은, 오른쪽 상단 및 하단의 그래프에서의 각 시점에서 (a) 값으로부터 8 mg (8 mg 의 목표 약물 층 코팅 기준) 을 제함으로써 수득하였다. 왼쪽 상단 및 하단의 그래프에서의 (c) 곡선에 대한 % 누적 약물 방출은, 오른쪽 상단 및 하단의 그래프에서의 상기 계산된 값을 기준으로 하여 계산하였다. 그래프에 나타낸 바와 같이, 제제 4 의 약물 층 코팅으로부터의 MPH 의 방출은 약 15 분 이내에 발생하였으며, 제제 4 의 캡슐화된 약물 조성물로부터의 방출 개시는 약 30 분에 발생하였다.
실시예 8: 지속 방출 프로파일을 갖는 변형된 제제
제제 4 에 비해 지속 방출 프로파일을 갖는 제제를 제공하기 위해서, 상이한 장벽 층을 포함하는 제제를, 제제 4 및 동일한 약물 조성물을 가지며, 장벽 층이 없는 제제에 대해 평가하였다.
물질 및 방법
표 25 에 나타낸 바와 같은 약물 조성물을 제조하고, 상기 제제 1-4 및 도 1a 에 대해 기술한 바와 같은 36 mg 메틸페니데이트 HCl (MPH) 투여 강도로, 사이즈 4 HPMC 캡슐에 충전하였다.
표 25
Figure pct00031
이어서, 캡슐을 평가의 목적을 위해, 약물 층이 없으며, 필름 코팅 층이 없이, 상이한 장벽 층으로 코팅하였다. 표 26 은 장벽 층의 조성, 목표 코팅 중량 및 측정된 중량 증가를 나타낸다.
표 26
Figure pct00032
*제제 4 (약물 층 및 필름 코팅 층이 없음).
상기 언급한 제제에 대한 캡슐 상의 장벽 층 코팅에 사용되는 장벽 층 용액을, 일반적으로 도 1b 에 나타낸 바와 같이, 및 실시예 3 에서 기술한 바와 같이 제조하고, 적용하였다.
코팅된 캡슐을 최대 2 시간 동안 0.1 N HCl 중에서 용해 시험에 적용하였다. 용해 매개 변수는 다음과 같았다:
용해 매질: 950 mL 의 0.1 N HCl
패들 속도: 50 rpm
용기 온도: 37.0 ± 0.5 ℃
샘플링 시점: 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120 min
샘플링 부피: 1 mL
결과
용해 실험의 결과를 표 27-36 에 제공한다.
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
제제에 대한 용해 프로파일을 도 15 에 나타낸다. Acryl-EZE 대 Opadry AMB 의 비율은 제제의 약물 조성물로부터 메틸페니데이트의 방출에 영향을 미치며, 이 비율이 증가함에 따라, 방출의 지연이 증가한다는 것이 명백하다.
통계적인 분석을 수행하였으며, 실험 모델을 확립하였다. 이 모델에 기초하여, 부가적인 제제에 대한 용해 데이터를 예측하였으며, 표 37 에 나타낸다. 장벽 층 조성물 (a)-(i) 에 대한 실제 용해 프로파일을, P1-P12 에 대한 예측된 용해 프로파일과 함께, 도 16-18 에 나타낸다.
표 37
Figure pct00045
실시예 9 (예측): 변형된 약물 조성물 제제
실시예 6 의 생체 내 데이터에 기초하여, 표 38 에 나타낸 바와 같이, 치료 C (제제 3) 는 치료 B (제제 2) 보다 높은 AUC 를 가졌다. 이들 두 제제는 제제의 약물 조성물만이 상이하다. 치료 B (제제 2) 는 비교적 느린 방출 약물 조성물을 갖는 반면, 치료 C (제제 3) 는 비교적 신속한 방출 약물 조성물을 가진다. 임의의 특정한 이론에 구애되는 것을 의도하는 것은 아니지만, 일부 약물은 치료 B (제제 2) 의 약물 조성물의 매트릭스 내에 보유되며, 위에서 제 시간에 방출되지 않을 수 있다. 그러므로, 보다 신속한 방출 약물 조성물을 가지는 제제를 갖는 것이 바람직할 수 있다. 표 39 는 잠재적인 ER 제제를 나타낸다.
표 38
표 39
Figure pct00047
실시예 10: 제어 방출 메틸페니데이트 HCl 투여 형태의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 임상적 연구
실시예 6 에서 기술한 연구에서 제공된 PK 결과에 기초하여, 제어 방출 메틸페니데이트 HCl 제제, 제제 4 (44 mg 메틸페니데이트 HCl), 및 22 mg (제제 10) 또는 33 mg (제제 11) 의 총 메틸페니데이트 HCl 충전량을 갖는 제제 4 의 변형을, 하기에서 기술하는 바와 같은 ADHD 를 갖는 소아 및 청소년에서의 효능에 대해 시험하였다.
물질 및 방법
제제: 제제 4 의 조성물 및 이의 제조는 실시예 3 에 기재되어 있다. 제제 10 (22 mg MPH) 및 제제 11 (33 mg MPH) 은, 하기에 나타내는 바와 같은 상이한 충전 및 코팅 중량의 사용 및 상이한 Opadry® II 필름 코팅의 사용을 제외하고는, 제제 4 에 대해 실시예 3 에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 약물 조성물의 성분 및 제제 10 및 11 에 대한 캡슐 상에 코팅된 층의 성분을 하기 표에 나타낸다. 양은 달리 언급하지 않는 한, % w/w 이다.
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
연구 절차: 제 III 상, 다중 시설, 무작위화, 이중 맹검, 위약 제어, 2 방향 크로스오버 연구를, ADHD 를 갖는 6 세 내지 18 세의 소아 및 청소년에서 제어 방출 메틸페니데이트 HCl 의 효능을 관찰하기 위해서, 하기에 나타낸 바와 같이 설계하고, 실시하였다.
연구는 4 개의 주요 단계를 포함하였다: 약 14 일간 지속되는 심사 기간, 2 내지 4 주간 지속되는 비맹검 적정 기간, 이중 맹검 및 4 주 (기간 1 에 대해 2 주 및 기간 2 에 대해 2 주) 의 위약 제어 2 방향 크로스오버 연구 기간, 이어서 2 주의 후속 단계. 주의력 결핍 과잉 행동 장애 (ADHD) 의 문서화된 진단을 받았으며, 문헌 [Diagnostic & Statistical Manual for Mental Disorders-Fifth Edition (DSM-5)] 를 사용하여 연구자에 의해 검증된 대상을, 정보에 입각한 동의를 얻은 후에 적격 여부를 심사하였다. 1 년 미만 동안 ADHD 치료를 받았으며, 심사 기준 (0 일) 전 30 일 이내에 다른 ADHD 치료를 받지 않은 대상만을 등록하였다. 이 연구에 등록된 110 명의 대상이 있었으며, 이 중에서 99 명의 평가 가능한 대상이 연구를 완료하였다. 환자는 제어 방출 메틸페니데이트 HCl 치료에 대한 최적 투여량을 결정하기 위해서 투여량 적정 기간을 두었다.
모든 대상은 첫주 동안 22 mg 제어 방출 메틸페니데이트 HCl 을 투여받았으며; 투여량 적정은 임상 소견, 안전성, 및 부모로부터의 평가에 기초하여, 방문 3 (7 일) 에서 연구자에 의해 결정되었다. 투여량 조절을 필요로 하지 않는 대상의 경우, 무작위화 전에 22 mg 제어 방출 메틸페니데이트 HCl 을 또다른 1 주 동안 투여받았으며; 이들 대상에 대한 크로스오버 기간은 15 일에 시작되었다.
투여량 적정이 필요하다고 생각되었을 때, 대상은 1 주 동안 33 mg 제어 방출 메틸페니데이트 HCl 을 투여받았으며, 방문 4 (14 일) 에서 재평가되었다. 최적 투여량이 33 mg 이었던 대상은, 무작위화 전에 33 mg 제어 방출 메틸페니데이트 HCl 을 또다른 1 주 동안 투여받았으며; 이들 대상에 대한 크로스오버 기간은 22 일에 시작되었다. 추가의 투여량 적정이 필요하다고 생각되었을 때, 대상은 1 주 동안 44 mg 제어 방출 메틸페니데이트 HCl 을 투여받았으며, 방문 5 (21 일) 에서 재평가되었다. 최적 투여량이 44 mg 이었던 대상은, 무작위화 전에 44 mg 제어 방출 메틸페니데이트 HCl 을 또다른 1 주 동안 투여받았으며; 이들 대상에 대한 크로스오버 기간은 29 일에 시작되었다.
적정 기간의 최종일 (22 mg 군에 대해서는 14 일, 33 mg 군에 대해서는 21 일, 및 44 mg 군에 대해서는 28 일) 에, 대상은 치료 단계에서 각각의 연구 기간 (기간 1 및 기간 2) 동안에 무작위화 계획에 따라서, 제어 방출 메틸페니데이트 HCl 을 이들의 최적 투여량으로 또는 위약을 1:1 비율로 투여받도록 무작위로 할당되었으며; 2 회 치료 기간 사이에는 세정 기간이 포함되지 않았다.
본 연구의 주요 목적은 제어 방출 메틸페니데이트 HCl 을 투여받은 ADHD 를 갖는 소아 및 청소년 대 위약을 투여받은 ADHD 를 갖는 소아 및 청소년의 Swanson, Nolan, and Pelham-IV (SNAP-IV) 교사 형태 점수 (Gau, S. S., C. H. Lin, et al. (2009). "Psychometric properties of the Chinese version of the Swanson, Nolan, and Pelham, Version IV Scale-Teacher Form." J Pediatr Psychol 34(8): 850-861) 를 결정하는 것이었다.
치료 의도 (ITT) 집단은, 무작위화되었고, 연구 치료의 적어도 1 회 투여량을 투여받았으며, 적어도 하나의 일차 효능 엔드포인트 평가를 완료한 모든 대상으로 구성되었다.
일차 엔드포인트: 기간 1 및 기간 2 에서 제어 방출 메틸페니데이트 HCl 을 투여받은 ADHD 를 갖는 소아 및 청소년 대 위약을 투여받은 ADHD 를 갖는 소아 및 청소년 사이의 SNAP-IV 교사 형태 점수의 베이스라인으로부터의 변화를 비교하는 것.
결과
제어 방출 메틸페니데이트 HCl 에 의한 치료는 위약에 비해, ADHD 증상 제어에서 통계적으로 유의한 개선을 나타냈다 (치료 의도 집단에 대한 SNAP-IV 교사 형태 총 점수 변화에 대해 p = 0.0044). 시험 동안에 심각한 유해 사항은 보고되지 않았으며, 유해 사항 프로파일은 지속 방출 메틸페니데이트 생성물의 확립된 안전성 프로파일과 일치하였다.
실시예 11: 제어 방출 메틸페니데이트 HCl 투여 형태에 대한 안정성 연구
안정성 연구는 제 III 상 연구로부터 제제 4, 10 및 11 에 대해 수행하였다.
물질 및 방법
하기의 장치 및 조건을 사용하여, 시간 경과에 따른 제제로부터의 약물 방출을 결정하였다:
Figure pct00052
라벨 강도의 퍼센트 (%LS) 로서 메틸페니데이트 HCl 의 함량을 계산하기 위한 분석을 다음과 같이 수행하였다:
5 개의 캡슐을 칭량하고, 별도의 부피 플라스크로 이동시키고, 추출 용액 (1 mM 인산) 의 각 플라스크의 부피의 10 % 를 각 플라스크에 첨가하였다. 캡슐을 37 ℃ 에서 15 분간, 또는 캡슐 쉘이 용해되어 제제로부터 분리될 때까지 초음파 처리하였다. 아세토니트릴의 각 플라스크의 부피의 15 % 를 각 플라스크에 첨가하고, 300 rpm 으로 30 - 45 분간, 또는 모든 제제가 작은 조각으로 부숴질 때까지 진탕시켰다. 이어서, 플라스크 내용물을 충분히 혼합하였다.
추출 용액의 각 플라스크의 부피의 약 40 % 를 각 플라스크에 첨가하고, 샘플을 기계적 진탕기 상에 300 rpm 으로 15 - 30 분간 놓았다. 샘플을 추출 용액으로 일정 부피로 희석시키고, 충분히 혼합하였다. 약 1.5 mL 의 용액을 10,000 rpm 에서 10 분간, 또는 3500 rpm 에서 적어도 30 분간 원심 분리하였다. 투명한 상청액을 HPLC 분석을 위해 수집하였다. 또한, 상기에서 기술한 바와 같은 HPLC 분석을 위해 수집한 상청액을 사용하여, 유기 불순물 시험을 수행하였다.
물 함량은 USP <921> Method 1C 에 기재된 바와 같은 칼 피셔 적정 방법을 사용하여 결정하였다.
결과
안정성 연구의 결과를 도 19a-21b 에 제공한다. 이들 결과는, 용해 프로파일, 라벨 강도의 %, 유기 불순물, 미생물 수 및 물 함량이 수용 가능하였음을 나타낸다.

Claims (28)

  1. 제 1 약리학적 활성제를 포함하는 약물 조성물;
    약물 조성물의 적어도 일부를 덮는 장벽 층; 및
    장벽 층의 적어도 일부를 덮는, 제 2 약리학적 활성제를 포함하는 약물 층
    을 포함하는 투여 형태로서, 상기 투여 형태로부터 제 1 약리학적 활성제의 초기 방출이, 750 mL 의 0.1 N HCl 용해 매질, 50 rpm 의 패들 속도, 및 37 ℃ 의 용해 매질 온도를 사용하여 USP 장치 II 에 의해 분석했을 때, 5 분 내지 120 분의 시간에서 발생하는 투여 형태.
  2. 제 1 항에 있어서, 제 1 약리학적 활성제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 10 % 내지 약 50 % w/w 로 약물 조성물에 존재하는 투여 형태.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 약물 조성물이 캡슐 내에 캡슐화되고, 장벽 층이 캡슐의 적어도 일부를 덮는 투여 형태.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 조성물이 고 점도 액체 담체 물질 (HVLCM) 을 포함하는 투여 형태.
  5. 제 4 항에 있어서, HVLCM 이 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 30 % 내지 약 60 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
  6. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, HVLCM 이 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB) 인 투여 형태.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 조성물이 유기 용매를 포함하는 투여 형태.
  8. 제 7 항에 있어서, 유기 용매가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.1 % 내지 약 45 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 유기 용매가 트리아세틴, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 디메틸술폭시드, 에틸 락테이트, 프로필렌 카보네이트 및 글리코푸롤에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 투여 형태.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 조성물이 레올로지 조절제를 포함하는 투여 형태.
  11. 제 10 항에 있어서, 레올로지 조절제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.1 % 내지 약 20 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 레올로지 조절제가 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 이소프로필 미리스테이트, 에틸 올레에이트, 트리에틸 시트레이트, 디메틸 프탈레이트, 라브라필, 라브라솔, 폴리글리콜화된 글리세리드 및 벤질 벤조에이트에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 투여 형태.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 조성물이 네트워크 형성제를 포함하는 투여 형태.
  14. 제 13 항에 있어서, 네트워크 형성제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.1 % 내지 약 20 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 네트워크 형성제가 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 탄수화물 중합체, 탄수화물 중합체의 유기 산, 하이드로겔, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스, 삼블록 공중합체, 아크릴 중합체, 히드록실 프로필 메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 폴리(메틸 메타크릴레이트)에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 투여 형태.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 조성물이 점도 향상제를 포함하는 투여 형태.
  17. 제 16 항에 있어서, 점도 향상제가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.01 % 내지 약 10 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 조성물이 폴리옥실글리세리드를 포함하는 투여 형태.
  19. 제 18 항에 있어서, 폴리옥실글리세리드가 약물 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.1 % 내지 약 5 % w/w 로 존재하는 투여 형태.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 장벽 층이 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, HPMC 프탈레이트, HPMC 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 메타크릴산 공중합체, 셸락 및 제인에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 투여 형태.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 장벽 층이 소수성 셀룰로오스, 폴리알코올, 마그네슘 스테아레이트 및 이산화 규소에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 투여 형태.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 장벽 층이 메타크릴산 공중합체 및 폴리비닐 알코올을 포함하는 투여 형태.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 형태가 약물 층의 적어도 일부를 덮는 코팅 층을 포함하는 투여 형태.
  24. 제 23 항에 있어서, 코팅 층이 폴리비닐 알코올을 포함하는 투여 형태.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 및 제 2 약리학적 활성제가 메틸페니데이트인 투여 형태.
  26. 지속 방출 (ER) 조성물의 총 중량에 대해서, 약 15 % 내지 약 25 % w/w 의 메틸페니데이트 (MPH),
    ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 35 % 내지 약 45 % w/w 의 고 점도 액체 담체 물질 (HVLCM) 및
    ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 20 % 내지 약 35 % w/w 의 유기 용매
    를 포함하는 지속 방출 (ER) 조성물이 내부에 캡슐화된 캡슐;
    제 1 층의 총 중량에 대해서, 약 60 % 내지 약 90 % w/w 의 메타크릴산 공중합체 및
    제 1 층의 총 중량에 대해서, 약 40 % 내지 약 10 % w/w 의 폴리비닐 알코올
    을 포함하는, 캡슐의 적어도 일부를 덮는 제 1 층;
    제 2 층의 총 중량에 대해서, 약 25 % 내지 약 40 % w/w 의 MPH 및
    제 2 층의 총 중량에 대해서, 약 75 % 내지 약 60 % w/w 의 벌킹제
    를 포함하는, 제 1 층의 적어도 일부를 덮는 제 2 층
    을 포함하는 투여 형태.
  27. 지속 방출 (ER) 조성물의 총 중량에 대해서, 약 15 % 내지 약 25 % w/w 의 메틸페니데이트 (MPH),
    ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 25 % 내지 약 40 % w/w 의 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB),
    ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 25 % 내지 약 35 % w/w 의 트리아세틴,
    ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 5 % 내지 약 10 % w/w 의 이소프로필 미리스테이트 (IPM),
    ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 2 % 내지 약 7 % w/w 의 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 (CAB),
    ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.5 % 내지 약 1 % w/w 의 이산화 규소 및
    ER 조성물의 총 중량에 대해서, 약 0.5 % 내지 2.5 % w/w 의 폴리옥실글리세리드
    를 포함하는 지속 방출 (ER) 조성물이 내부에 캡슐화된 캡슐; 및
    제 1 층의 총 중량에 대해서, 약 65 % 내지 약 75 % w/w 의 메타크릴산 공중합체 및
    제 1 층의 총 중량에 대해서, 약 25 % 내지 약 35 % w/w 의 폴리비닐 알코올계 수분 차단 물질
    을 포함하는, 캡슐을 덮는 제 1 층;
    제 2 층의 총 중량에 대해서, 약 30 % 내지 약 40 % w/w 의 MPH 및
    제 2 층의 총 중량에 대해서, 약 70 % 내지 약 60 % w/w 의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC)
    를 포함하는, 제 1 층을 덮는 제 2 층; 및
    제 2 층을 덮는 제 3 층
    을 포함하는 경구 투여 형태.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 투여 형태를 1 일 1 회 (QD) 기준으로 대상에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 주의력 결핍 장애 (ADD) 또는 주의력 결핍 과잉 행동 장애 (ADHD) 의 치료 방법.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11773106B2 (en) 2015-10-16 2023-10-03 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11365198B2 (en) 2015-10-16 2022-06-21 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US10550126B2 (en) 2015-10-16 2020-02-04 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11524964B2 (en) 2015-10-16 2022-12-13 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
AU2016340167B2 (en) 2015-10-16 2021-06-24 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11512092B2 (en) 2015-10-16 2022-11-29 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
CN111557929B (zh) * 2020-05-15 2021-12-07 河南中帅医药科技股份有限公司 一种盐酸右哌甲酯多重释放制剂及其制备方法
WO2023044086A1 (en) * 2021-09-20 2023-03-23 Rutgers, The State University Of New Jersey Pharmaceutical compositions for the treatment of cancers

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040156896A1 (en) * 2002-12-09 2004-08-12 Manesh Dixit Oral controlled release dosage form

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993014158A1 (en) * 1992-01-17 1993-07-22 Berwind Pharmaceutical Services, Inc. Film coatings and film coating compositions based on cellulosic polymers and lactose
US5968542A (en) 1995-06-07 1999-10-19 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system as a device
US6413536B1 (en) 1995-06-07 2002-07-02 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
US5747058A (en) 1995-06-07 1998-05-05 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system
EP0811374A1 (en) * 1996-05-29 1997-12-10 Pfizer Inc. Combination dosage form comprising cetirizine and pseudoephedrine
US6372254B1 (en) * 1998-04-02 2002-04-16 Impax Pharmaceuticals Inc. Press coated, pulsatile drug delivery system suitable for oral administration
CA2354472C (en) * 1998-12-17 2009-02-24 Alza Corporation Conversion of liquid filled gelatin capsules into controlled release systems by multiple coatings
US6498153B1 (en) 1998-12-31 2002-12-24 Akzo Nobel N.V. Extended release growth promoting two component composition
US20030035839A1 (en) * 2001-05-15 2003-02-20 Peirce Management, Llc Pharmaceutical composition for both intraoral and oral administration
JP4865330B2 (ja) * 2002-12-13 2012-02-01 デュレクト コーポレーション 経口ドラッグデリバリーシステム
US9161918B2 (en) * 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
TWI609702B (zh) * 2006-11-09 2018-01-01 歐瑞根治療有限公司 層狀醫藥調配物
AU2008347158B8 (en) * 2007-12-06 2013-08-22 Durect Corporation Oral pharmaceutical dosage forms
US20100260844A1 (en) * 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
US8709477B2 (en) 2009-08-13 2014-04-29 Kremers Urban Pharmaceuticals, Inc` Pharmaceutical dosage form
US20140004189A1 (en) 2011-01-25 2014-01-02 Cadila Healthcare Limited Modified release pharmaceutical compositions memantine
DK4011364T3 (da) * 2011-03-23 2024-03-18 Ironshore Pharmaceuticals & Dev Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til behandling af ADD (Attention Deficit Disorder)
CN105121438A (zh) 2013-03-15 2015-12-02 度瑞公司 具有摇溶性以及增强的溶解再现性和稳定性的组合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040156896A1 (en) * 2002-12-09 2004-08-12 Manesh Dixit Oral controlled release dosage form

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018009566A1 (en) 2018-01-11
SG11201811760VA (en) 2019-01-30
JP2023053951A (ja) 2023-04-13
AU2017292791B2 (en) 2023-05-25
JP2019520364A (ja) 2019-07-18
TW201811328A (zh) 2018-04-01
KR102413459B1 (ko) 2022-06-24
JP7561177B2 (ja) 2024-10-03
US20200197315A1 (en) 2020-06-25
AU2017292791A1 (en) 2019-01-17
EP3481381A4 (en) 2020-01-01
TWI830686B (zh) 2024-02-01
EP3481381A1 (en) 2019-05-15
PH12018550210A1 (en) 2019-04-08
JP7258561B2 (ja) 2023-04-17
CN109475505A (zh) 2019-03-15
CA3028450A1 (en) 2018-01-11

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