WO2001044160A2 - Verfahren zur herstellung kombinatorischer aminbibliotheken - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to combinatorial libraries comprising at least two different amines.
  • the present concerns relate to combinatorial libraries comprising at least two different amines.
  • a combinatorial library comprising at least two overall aikylêt minal amines, and a process for producing such combinatorial libraries, as well as particular uses of these amine libraries as intermediates in the combinatorial synthesis of active substances or as active ingredients in medicaments I Q.
  • a prerequisite for the combinatorial synthesis of active substance libraries is the accessibility of suitable starting compounds which either already contain a biologically active structural element or form this through the combinatorial synthesis.
  • the object of the invention is therefore to provide new compounds which contain a special biologically active structural element and which are used individually or as a library in the combinatorial synthesis of active substances
  • the object of the present invention is also to provide a method for producing such combinatorial libraries.
  • This object is achieved by providing amines of the following formula (I) as pure substance or in a combinatorial substance library in a mixture of at least two different amines of the formula (I). It It has been found that, surprisingly, the geminal substitution of a preferably tertiary amine can not only provide biological activity, but at the same time also has advantageous properties for the combinatorial active ingredient synthesis. A process is also proposed in which a large number of amines of the general formula (I) can be prepared as a substance library.
  • the object of the present invention is therefore a combinatorial library comprising at least two different amines of the general formulas (I) and / or (Ia)
  • R R can be the same or different and independent of each other
  • A branched or unbranched alkenyl with Ci to C ⁇ 0 , branched or unbranched alkynyl with Ci to C1 0 , aryl with C 6 to C 20 , one or more times by A, NO 2 , F, CI, Br, CF 3 , NH 2 , NHA,
  • Aralkyl with C 7 to C 2 o optionally substituted one or more times by A, NO 2 , F, CI, Br, NH 2 , NHA, NA 2 , OH, OA, aralkenyl, with the meanings given for aryl and alkenyl .
  • Cycloalkyl ring with C 2 to C 8 which optionally has, in addition to N, a further heteroatom from the group N, O and S, and is optionally substituted one or more times by shark or d- to C 3 -alkyl,
  • Methyl- or ethyl-substituted cycloalkyl ring with C to C 10 which optionally has, in addition to N, a further hetero atom from the group N, O and S, and is optionally substituted one or more times by shark or d- to C 3 -alkyl - or polyunsaturated cycloalkyl ring with C 3 to C 8 , which optionally has, in addition to N, a further heteroatom from the group N, O and S, and is optionally mono- or polysubstituted by shark or C 1 -C 3 -alkyl
  • A is branched or unbranched alkyl with Ci to C 10 , optionally one or more times by shark, NO 2 , NH 2 , NH- (CC 6 -alkyl), N (-C-C ⁇ -alkyl) 2 , OH, O- (CC 6- alkyl), CC 6 -alkyl-thio, Ci-Ce-alkyl
  • Cycloalkyl with C 3 to Cs optionally substituted one or more times by shark, methyl- or ethyl-substituted cycloalkyl with C 4 to C ⁇ 0 , mono- or polyunsaturated cycloalkyl with C 3 to Cs aryl or Ar optionally one or more times Shark, NO 2 , NH 2 , NH- (-C 6 alkyl), N (-C 6 alkyl) 2, OH, O- (dC 6 alkyl), -C 6 alkyl thio, d-Ce-alkyl-sulfinyl, d-Ce-alkyl-sulfonyl, CN,
  • R 4 and R 5 can be the same or different and independently of one another A, branched or unbranched alkenyl with Ci to C-io, optionally mono- or polysubstituted by shark, branched or unbranched alkynyl with Ci to C 10 , optionally one or more times Shark substituted, with both A, alkenyl and alkynyl being substituted by Ci to C 6 alkoxy, C 2 to C 6 alkenyloxy, C 2 to C 6 alkynyl, oxy, one or more times by shark, C to C ⁇ -alkylthio, Ci- to Ce-alkylsulfinyl, Ci- to C 6 -alkylsulfonyl, cyano, NO 2 , Ci- to C 6 -alkylamino, Ci- to C ⁇ -alkoxyamino, di (C ⁇ - to C 3 -alkyl) - Amino, N- (C 1 -C 3 -alkyl) -N-
  • R 4 is connected by a bond to R 3 , or a salt, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates in particular to a corresponding combinatorial library which comprises two to 100 different amines.
  • the object of the invention is achieved in particular by a combinatorial library comprising two to 100 different amines of the general formulas (I), in which
  • R may be the same or different and independently of one another
  • Trimethylsilyl trimethylsilylmethyl or together with the N to which they are attached 1-pyrrolidinyl, 1-imidazolinyl, 1-pyrazolinyl, 1-piperidyl,
  • R 4 , R 5 the same or different and independently of one another, are H, methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3 -Pentyl, (2-methyl-) butyl,
  • Phenyi naphthyl, phenanthryl, anthryl, indyl, fluorenyi,, p-fluorophenyl,
  • Trimethylsilyl, trimethylsilylmethyl mean, in particular by means of a combinatorial library, comprising two to 100 different amines of the general formulas (I) Wonn
  • the present invention also relates to such a combinatorial library
  • R 4 and R 5 are identical or different and independently of one another methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl,
  • N-hexyl trimethylsilylmethyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl p-fluorophenyl, vinyl, ethynyl, allyl.
  • a corresponding combinatorial library comprising two to 100 different amines of the general formulas (I) is a solution to the object of the invention, in which
  • R, R can be identical or different and independently of one another ⁇ n H, methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, (2-methyl) butyl, (3-methyl) butyl, n-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, (2-methyl) pentyl, (3-methyl) pentyl, (4th -Methyl-) pentyl, (l-ethyl-) butyl, (2-ethyl-) butyl, 1- (3,3-dimethyl-) butyl, 1- (2,2-dimethyl-) butyl, i 5 vinyl, 1-propenyl, allyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl,
  • R 4 and R 5 are the same or different and independent of one another
  • a particular embodiment of the present invention is a combinatorial library comprising at least two different amines of the general formula (Ia)
  • R 1 and R 2 are each independently
  • a combinatorial library according to the invention preferably comprises two to 25 different amines of the general formulas (I) and / or (Ia), particularly preferably at least five to 25 different amines of the general formulas (I) and / or (Ia).
  • the compounds of the present invention are particularly valuable as sympathomimetics.
  • Alkyl is preferably C- ⁇ i o-alkyl, more preferably C2-8 alkyl. Cycloalkyl is preferably C3_8-cycloalkyl, more preferably C3_7-cycloalkyl. Alkenyl is preferably C2-n-alkenyl, more preferably C2-8-alkenyl. Cycloalkenyl is preferably C3_8-cycloalkenyl, more preferably C.Y-cycloalkenyl. Alkynyl is preferably C2-10 alkynyl, more preferably C2-8 alkynyl. Aryl is preferably phenyl, naphthyl, anthryl or phenanthryl.
  • alkyl radical examples include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl.
  • a cycloalkyl radical examples include cyclopropyl, cy- clobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • alkenyl radical examples are vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl isobutenyl.
  • R1 and R 2 are described below, where halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine:
  • R1 and R 2 can be the same or different and independently of one another for a C-
  • C- ⁇ _6-alkoxy group a C- ⁇ _6-alkyl group substituted with a phenyl group (with the proviso that such a phenyl group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, one Trifluoromethyl group, a nitro group, a C- ⁇ g alkyl group and a C-
  • a phenylsulfinyl group can be substituted with one or more substituents which are selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C 1 -C 4 -alkyl group and a C 1 -C 3 -alkoxy group), a C- ⁇ .Q- alkyl group substituted with a phenylsulfonyl group (with the proviso that such a phenylsulfonyl group can be substituted with one or several substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C «
  • rings which are present when the radicals R 1 and R 2 form a cycloalkyl ring which may optionally contain, in addition to N, at least one further heteroatom, preferably N, 0 or S, are as follows: 1-pyrrolidinyl, 1-imidazolinyl , 1-pyrazolinyl, 1-piperidyl, 1-piperazinyl, 4-morpholinyl, 4-
  • the radicals R1 and R 2 are particularly preferably each independently of one another methyl, ethyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, phenyl, benzyl, 2-pyridyl or trimethylsilyl, or together with the nitrogen atom to which they are attached for 1-pyrrolidinyl, 1-piperidyl, 4-methylpiperidyl, or 4-morpholinyl.
  • R3 particularly preferably represents hydrogen.
  • R 4 and R 5 are described below, where halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine:
  • R 4 and R5 can be the same or different and independently of one another for a C ⁇ _8-alkyl group, a C3_7-cycloalkyl group, a C ⁇ _6-alkyl group substituted with a C3_7-cycloalkyl group, a C3_7-cycloalkenyl group, a C-
  • g-alkyl group a C 1-6 alkyl group substituted with an N- (C-
  • R 4 and R 5 are particularly preferably methyl, ethyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, ethenyl, ethinyl, allyl, n-hexyl, trimethylsilylmethyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • the present invention also provides amines of the following general formula (Ia)
  • R1, R 2 , R 4 and R5 have the meanings indicated above or preferably R 1 and R 2 each independently represent ethyl or hexyl or together with the nitrogen atom to which they are attached represent a piperidinyl group; and R 4 and R ⁇ are each independently or together hydrogen, methyl, butyl or hexyl.
  • a combinatorial library in the sense of the present invention contains at least five, preferably at least seven different amines of the general formula (I) or (Ia).
  • the preparation of the compounds of the general formula (I) is not particularly restricted. However, it has been found that the compounds of the general formula (I) can preferably be prepared by one of the following processes.
  • R R can be the same or different and independent of each other
  • A branched or unbranched alkenyl with Ci to C-io, branched or unbranched alkynyl with Ci to C ⁇ 0 , aryl with C 6 to C 20 , one or more times by A, NO 2 , F, CI, Br, CF. 3 , NH 2 , NHA, NA 2 ,
  • Cycloalkyl ring with C 2 to Cs which optionally has, in addition to N, a further heteroatom from the group N, O and S, and is optionally substituted one or more times by shark or C to C 3 alkyl,
  • Methyl- or ethyl-substituted cycloalkyl ring with C 4 to C 10 which optionally has, in addition to N, a further hetero atom from the group N, O and S, and is optionally substituted one or more times by shark or C to C 3 alkyl - Or polyunsaturated cycloalkyl ring with C 3 to C 8 , which optionally contains a further hetero atom from the Group N, O and S, and optionally substituted one or more times by shark or d- to C 3 alkyl
  • A is branched or unbranched alkyl with Ci to C 10 , optionally one or more times by shark, NO 2 , NH 2 , NH- (CrC 6 -alkyl), N (-C-C 6 -alkyl) 2 , OH, O- (C 1 -C 6 -alkyl), dC 6 -alkyl-thio,
  • Aryl or Ar optionally substituted one or more times by the substituents given at A.
  • R 3 is H, methyl, methyl which is mono- to trisubstituted by F,
  • R 4 and R 5 may be the same or different and independent of each other
  • N (C 1 -C 6 -alkylsulfonyl) -N- (C 1 -C 6 -alkoxy) amino, tri-Ci- to C ⁇ -alkylsilyl triarylsilyl can be substituted, Z Li or MgX with
  • R 1 iso-propyl
  • R 5 is methyl, phenyl, cyclopropyl, p-fluorophenyl and n 3.
  • the process according to the invention is carried out in the presence of a metal oxide as a catalyst selected from the group consisting of titanium oxide, hafnium oxide and zirconium dioxide or an organotitanium compound of the general formula (IVb)
  • R is the same or different and is a C 1 -C 8 alkyl or aryl having 6 to 20 C atoms, and optionally a cocatalyst of the general formula (V)
  • M 'Al, Ca, Na, K, Si, Mg m 1, 2, 3, 4 mean at a temperature of 10 to 30 ° C under an inert gas atmosphere.
  • a compound is preferably selected from the group
  • the process is carried out by adding the catalyst in an amount of 0.5 to 15 mol%, based on the starting material of the general formula (II), and the cocatalyst in an amount of 0.7 to 1.2 Equivalents based on the starting material of the general formula (II) is used.
  • the amines formed as reaction products can be isolated from the reaction mixture and purified.
  • carboxamides in which the radicals R " 1 and R 2 , the same or different, are preferably suitable for an alkyl radical with C-
  • a fluorine which is mono- or polysubstituted, including perfluorinated alkyl with Ci - C-
  • a cycloalkyl ring consisting of the radicals R1 and R 2 with C3 - Cs, which may contain a nitrogen, oxygen or sulfur atom as a further hetero atom, if appropriate in addition to nitrogen.
  • a compound of the general formula (III) is used as the Grignard compound or organolithium compound for the reaction.
  • the radical R 4 preferably represents a C-
  • rj. is a cycloalkyl radical with C3 - Cg.
  • the R4 radical is particularly preferably a methyl or cyclopropyl radical.
  • R 4 and R ⁇ preferably have at most one hydrogen atom in the position.
  • the radical Z in the general formula (III) preferably represents a -MgX radical with X for CI or Br or the radical Z stands for lithium.
  • the reaction is preferably also carried out using an organotitanium compound.
  • organotitanium compounds are preferably compounds of the general formula (IV-a) shown above, where n is an integer from 1 to 3, preferably 3, Y is CI, Br or I, the radicals R'l ', the same or different, an alkyl radical with C-
  • R5 ⁇ i (OiPr) 3 is particularly preferably used as the organotitanium compound, iPr standing for an isopropyl radical.
  • Methyl, phenyl, cyclopropyl or p-fluorophenyl-th-isopropyl titanates are very preferably used.
  • the compounds of the general formula (III) and (IV) should each be present in amounts of 0.7 to 1.3, preferably 0.9 to 1.1 equivalents, based on the compound of the general formula (II) ,
  • the reaction is preferably carried out in a suitable solvent for the compounds of the general formulas (II) and (III) and (IV-a), preferably in a suitable organic solvent, such as, for. B. an aliphatic or aromatic hydrocarbon or ether, preferably toluene, tetrahydrofuran, n-hexane, cyclohexane, benzene or diethyl ether.
  • a solution of the compound of the general formula (II) and (IV) and the cocatalyst are very particularly preferably introduced and the compound (III) is metered in slowly. It is advantageous if the addition of the Grignard or lithium compounds is present as a solution in the solvents mentioned and is preferably added to the reaction mixture by dropwise addition. It is also advantageous to stir the reaction mixture during the entire reaction.
  • the process for the preparation of amino compounds of the general formula (I) is preferably carried out at room temperature, i.e. H. at 20 to 25 C, carried out under an inert gas atmosphere.
  • the symmetrically or asymmetrically substituted amino compounds can be purified and isolated in the usual way.
  • the products can be used as salts with the help of hydrochloric acid solutions such.
  • hydrochloric acid solutions such.
  • Compounds of the present invention can also be prepared by reacting a compound of the general formula (II) shown above, wherein R1, R 2 and R ⁇ have the meanings given for formula (I), with a nucleophilic reagent of the general formula (III), where R 4 has the meanings given for formula (I). in the presence of catalytic amounts of a metal oxide, selected from the group consisting of titanium dioxide, hafnium dioxide and zirconium dioxide.
  • the process can also be carried out in the presence of a cocatalyst, where alkylsilyl halides can be used as cocatalysts; namely alkylsilyl halides of the general formula (V)
  • a ') magnesium shavings a carboxamide of the general formula (II), 1-15 mol% of a catalyst selected from the group consisting of titanium dioxide, hafnium dioxide and zirconium dioxide, based on the carboxamide, at room temperature under an inert gas atmosphere in a solvent selected from the group consisting of toluene, Submitted THF, n-hexane, benzene and diethyl ether,
  • alkyl halide of the general formula (IN') taken up in a solvent selected from the group consisting of toluene, THF, n-hexane, benzene and diethyl ether.
  • R 1 , R 2 can independently assume the following meanings: H or A, ie branched or unbranched alkyl having 1 to 10 C atoms , such as methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, sec- or t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and their suitable isomers, or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms , such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl or corresponding methyl- or ethyl-substituted cycloalkyl groups or mono- or polyunsaturated cycloalkyl groups, such as
  • C atoms such as allyl, vinyl, isopropenyl, propenyl or branched or unbranched alkynyl having 2 to 10 C atoms, such as ethynyl, propinyl or aryl having 6 to 20 C atoms, optionally unsubstituted or mono- or polysubstituted, such as phenyl, Naphthyl, anthryl, phenanthryl, mono- or polysubstituted by substituents selected from the group NO2, F, CI, Br, NH2, NHA, NA2, OH, and OA, where A can have the meanings given above, singly, multiply or can be completely halogenated, preferably fluorinated, or aralkyl with 7 to 20 C atoms, such as benzyl, optionally mono- or polysubstituted by substituents selected from the group NO2, F, CI, Br, NH2, NHA, NA2, OH, and OA, where A can
  • R " ! And R 2 together form a cyclic ring with 3-8 C atoms, which contains nitrogen, as well as other heteroatoms, such as - S-, -O- or -N-.
  • Particularly preferred here are compounds in which R1 and R 2 form a simple cyclic ring which includes the nitrogen of the carboxamide or in which R 1 and R 2 form a cyclic ring which contains an oxygen atom as a further hetero atom.
  • R 4 preferably represents an alkyl radical having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, sec- or t-butyl, pentyl, hexyl,
  • Grignard compounds such as methylmagnesium bromide, ethylmagnesium bromide, n- or i-propylmagnesium bromide, i-, sec- or tert-butylmagnesium bromide, n-hexylmagnesium bromide, cyclohexylmagnesium chloride, allylmagnesium magnesium bromide, cyclomidomomagnesium bromide, cyclomidomagnesium bromide, cyclomagnesium bromide, cyclomagnesium bromide, cyclomagnesium bromide, cyclomagnesium bromide, cyclomagnesium bromide, cyclomagnesium bromide, cyclomagnesium bromide, cyclomagnesium bromide, cyclomagnesium bromide, cyclohexyl magnesium bromide, vinyl amyl magnesium bromide, Implementations.
  • Alkylsilyl halides are suitable as co-catalysts in this reaction.
  • these are the alkylsilyl halides of the general formula (V) or the general formula (VI) described above.
  • Alkylsilane halides are preferably used in which R ' ⁇ alkyl with
  • R ⁇ v ⁇ lkyl with 1 to 3 carbon atoms and X are chlorine.
  • the carboxylic acid amide was completely converted after one hour under favorable conditions.
  • Dried commercially available metal oxide selected from the group consisting of titanium dioxide, hafnium dioxide and zirconium dioxide, can be used as the catalyst for carrying out the process.
  • Powdered titanium (IV) oxide (TiO 2) is preferably used. In the simplest case, this can be a technical quality. In order to be able to ensure simple separation after the reaction has taken place, it is advantageous to choose a quality which is not too finely divided.
  • the metal oxide preferably titanium dioxide, which has been predried by heating, is used as a suspension in a suitable, likewise predried organic solvent.
  • suitable solvents are e.g. B. aliphatic or aromatic hydrocarbons or ethers. Solvents selected from the group toluene, tetrahydrofuran, n-hexane, cyclohexane, benzene and diethyl ether are preferably used, which are dried before the reaction by methods known to the person skilled in the art. Drying can be done using magnesium sulfate, calcium chloride, sodium, KOH or other methods.
  • a preferred embodiment of the process is that the titanium (IV) oxide used as catalyst in an amount of 1-15, preferably 1.5 to 14, in particular 2 to 10, and very particularly preferably 3-6 mol%, based on a mole of the amide used as starting material is initially introduced in the form of a suspension which is adjusted to a temperature of 10-30 C, preferably 15-25 C, particularly preferably a temperature of approximately 20 C. Under an inert gas atmosphere (nitrogen or argon), the starting material is slowly added dropwise either as such in liquid form or dissolved in a solvent selected from the group consisting of toluene, tetrahydrofuran, n-hexane, cyclohexane, benzene and diethyl ether with stirring.
  • a solvent selected from the group consisting of toluene, tetrahydrofuran, n-hexane, cyclohexane, benzene and diethyl ether with stirring.
  • a nucleophilic reagent according to the invention produced according to methods generally known to the person skilled in the art, should take place so slowly that the temperature of the reaction mixture does not exceed 50.degree. It is advantageous if the addition of the nucleophilic reagent, i. H. the Grignard reagent or the lithium compound is carried out with thorough mixing, preferably with intensive stirring.
  • the nucleophilic reagent used preferably a Grignard reagent
  • the nucleophilic reagent used is added in an amount of 2.1 to 3 moles per mole of reactant reactant.
  • the Grignard reagent is preferably added in an amount of 2.2 to 2.6 mol based on 1 mol of starting material.
  • the reaction mixture is stirred for a while at a constant temperature until the reaction is complete.
  • the Grignard reagent is prepared in situ by reacting magnesium with an appropriate halide.
  • the amount of magnesium is preferably 2 to 5 times the molar amount, preferably 2.8 to 3.2 times the molar amount, based on the compounds of the general formula (II) used as starting material and the amount of the halide is 2 to 3.8 times the molar amount, preferably 2.2 to
  • the reaction temperature can be reduced after the addition of the nucleophilic reagent. is closed and thorough mixing has occurred, can be set to about 80 ° C., preferably to 60 to 70 ° C., in particular to 75 ° C.
  • the reaction temperature can be set to about 80 ° C., preferably to 60 to 70 ° C., in particular to 75 ° C.
  • 5 mmol of educt are added dropwise at 20 ° C. under an inert gas atmosphere to a suspension of 3 mol% of titanium (IV) oxide in 40 ml of dried tetrahydrofuran with stirring. 5 mmol
  • Co-catalyst also taken up in dried tetrahydrofuran, slowly added with stirring.
  • the mixture is stirred at 20 C for 5 minutes and then 12 mmol of a Grignard reagent are added so slowly that the temperature of the reaction mixture does not rise above 50 C.
  • the mixture is stirred for an hour until the reaction is complete.
  • reaction mixture can be worked up in a manner known to those skilled in the art.
  • the products can be used as salts with the help of hydrochloric acid solutions, e.g. B. 1 molar ethereal hydrochloric acid solutions, precipitated and filtered, and if necessary, purified by recrystallization.
  • hydrochloric acid solutions e.g. B. 1 molar ethereal hydrochloric acid solutions
  • a suitable amount of saturated ammonium chloride solution and water can be added, for example, and stirring is continued intensively for several hours (1-3 hours).
  • the resulting precipitate is separated off and washed with a little dried ether, preferably diethyl ether.
  • the filtrate is made basic (pH> 10) by adding a suitable alkali, such as a NaOH, KOH, sodium or potassium carbonate solution, preferably sodium hydroxide solution.
  • the phases that form are then separated and the aqueous phase is extracted several times (eg three times with 30 ml each in the special case given above) with diethyl ether.
  • the combined organic phases are washed with (eg 15 ml) saturated sodium chloride solution and can be dried over potassium carbonate, magnesium sulfate or sodium sulfate and filtered.
  • the products can be purified in various ways according to methods known to the person skilled in the art, such as e.g. B. in the manner described above.
  • the Grignard reagents can also be replaced by the corresponding lithium compounds.
  • the corresponding lithium compounds like the Grignard compounds, can be prepared by methods generally known to the person skilled in the art and can be reacted in the same manner as described above.
  • the reaction can also take place in the presence of an organotitanium compound.
  • the reaction takes place in the presence of an organotitanium compound as a catalyst, which is used in an amount of 0.5 to 5 mol%, preferably 1 to 3.5 mol%, based on the compound of the general formula (II).
  • n is an integer from 1 to 4,
  • R v identically or differently mean an alkyl radical having 1 to 10 C atoms or an aryl radical having 6 to 20 C atoms.
  • organotitanium compounds in which R v is isopropyl are preferably used.
  • the organotitanium compound used is particularly preferably Ti (Oi-Pr) 4, where i-Pr corresponds to an isopropyl radical.
  • the symmetrically substituted amine compounds of the general formula (I) prepared are preferably not only in the presence of a catalyst, but can also be in the presence of a compound of one of the general formulas (V) or (VI) shown above or a compound of the general formula (VII ) M '( m + ) (Oi-Pr) m (VII)
  • M ' is Al, Ca, Na, K, Si or Mg, preferably Mg or Na
  • m is an integer from 1 to 4 and the oxidation state of the metal, prepared as a cocatalyst.
  • the following compounds are very particularly preferably used as cocatalysts: NaOi-Pr, Mg (Oi-Pr) 2 ,
  • a cocatalyst is added to the reaction mixture, it should be used in amounts of 0.7 to 1.2, preferably 0.9 to 1.1 equivalents, based on the compound of the general formula (II).
  • R 4 and R5 have the meanings given above, where, z is Li or MgX
  • Shark CI, Br or I mean which are generated in situ or added directly.
  • this process is carried out by using catalytic in the presence Amounts of a metal oxide selected from the group consisting of titanium dioxide, hafnium dioxide and zirconium dioxide.
  • the catalyst is preferably used in the presence of a cocatalyst, in particular in the presence of an alkylsilane halide
  • Suitable alkylsilane halides are the compounds of the general formula (V) or of the general formula (VI) described above.
  • titanium dioxide is used as the catalyst for carrying out the process.
  • radicals R 4 and R 5 are bonded to one another and form a group having 2 to 7 C atoms, or in which R 4 and R5 are optionally via a hetero atom from the group -O-, -NH-, -S- are connected to one another and together form a group with 2 to 6 carbon atoms and
  • R 4 and R 5 have the meanings given above, added dropwise, c ') can be re-reacted with stirring and, after the reaction has ended, worked up in a conventional manner.
  • Process step a) or a ') is carried out at a temperature of 15 to 25 ° C, preferably at room temperature.
  • a catalyst system consisting of a metal oxide selected from the group consisting of titanium dioxide, hafnium dioxide and zirconium dioxide and a co-catalyst of the general formula (V) or (VI) described above has proven particularly advantageous.
  • This catalyst system preferably contains a compound selected from the group (CH 3 ) 3 SiCl,
  • a catalyst system containing titanium dioxide as the metal oxide is very particularly preferably used.
  • titanium (IV) oxide (TiO 2) as a suspension in a suitable, dried solvent is selected from the group consisting of toluene, tetrahydrofuran (THF), hexanes, benzene and diethyl ether in one
  • the suspension is adjusted to a temperature of 15 to 30 C, preferably to about 20 C.
  • an inert gas atmosphere nitrogen or argon
  • the starting material either as such in liquid form or dissolved in a solvent, is selected from the
  • the Grignard reagents are preferably used in an amount of at least 1.05 mol to 1.5 mol per 1 mol of starting material.
  • the Grignard reagents are used in an amount of 1.1 to 1.3 mol, based on 1 mol of starting material.
  • Compounds of the present invention are advantageously prepared by reacting a compound of the general formula (II) shown above, where R1, R 2 and Rp have the meaning given above, in a suitable solvent with at least one compound of the general formula (III-a ) and (III-b) in the presence of an organotitanium compound of the general formula (IV-b) as a catalyst.
  • radicals R 1 and R 2 identical or different, represent hydrogen, an alkyl radical with C ⁇ -C ⁇ o> a cycloalkyl group having C3-C8, an aryl group containing Cg-C20.
  • an alkynyl radical with C2-C10. a cycloalkyl ring from the radicals R1 and R 2 or R 2 and R3 with C3-C8, which, in addition to nitrogen, may optionally contain a nitrogen, oxygen or sulfur atom as a further heteroatom, and the radicals R and R 'for an alkyl radical with C1-C10. a cycloalkyl radical with C3-C or an aryl radical with Cg-C20.
  • the organotitanium compound used is particularly preferably Ti (OiPr) 4, where iPr stands for an isopropyl radical.
  • the asymmetrically substituted amine compounds of the general formula (I) prepared according to the invention are preferably not only prepared in the presence of a catalyst, but also in the presence of a compound of one of the general formulas (V), (VI) or (VII) as a cocatalyst.
  • symmetrically or asymmetrically substituted amino compounds of the general formula (I) can be prepared with sufficient yields within reasonable reaction times, the enamine reaction with elimination and the cyclization reaction with ⁇ -hydride elimination being largely avoided.
  • the compounds of the general formula (I-a) can be prepared by using no cocatalyst in the process described above.
  • the symmetrically or asymmetrically substituted amino compounds can be purified and isolated in a conventional manner, such as. B. described above.
  • the amides of the general formula (II) are introduced in THF under argon with the catalyst (e.g. Ti (OiPr) 4) and the cocatalyst (e.g. (CH3) 3SiCI).
  • the catalyst e.g. Ti (OiPr) 4
  • the cocatalyst e.g. (CH3) 3SiCI.
  • the various Grignard reagents are then added as simultaneously as possible.
  • the mixture is stirred further and worked up as described above.
  • the synthesis thus corresponds to the already known individual syntheses, only that several
  • Amides are presented and / or several different Grignard reagents if possible be added simultaneously.
  • the amount of substance should be chosen so that the addition of all amides corresponds to the molar amount of the addition of all Grignard reagents. This ensures that all products that are legally possible can be obtained.
  • the amines of the general formula (I) can be used as pure substances or a number of different ones can be used as a combinatorial library in a combinatorial synthesis in which the amines are reacted with one or more reactants in order to create modified amines of the general formula (I).
  • the structural element of the geminal substitution of the amines is preferably obtained.
  • modified amines of the general formula (I) it is advantageously possible to use those amines which have already been found to be effective in a biological screening process.
  • amines of the general formula (I) with biological activity in the creation of modified amines, it is possible to achieve an improved activity by combinatorial synthesis.
  • the compounds of general formula (I) or (la) and their physiologically acceptable salts can therefore be used for the production of pharmaceutical preparations by combining them with at least one carrier or auxiliary and, if desired, with one or more further active ingredients brings the appropriate dosage form.
  • the preparations thus obtained can be used as pharmaceuticals in human or veterinary medicine.
  • Suitable carrier substances are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral or rectal) or parenteral administration or for application in the form of an inhalation spray and do not react with the new compounds, for example water, vegetable Oils, benzyl alcohols, polyethylene glycols, glycerol triacetate and other fatty acid glycerides, gelatin, soy lecithin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc or cellulose. Tablets, coated tablets, capsules, syrups, juices or drops are used in particular for oral use; of particular interest are coated tablets and capsules with enteric coatings or capsule shells. Suppositories are used for rectal administration, solutions, preferably oily or aqueous solutions, and further suspensions for parenteral administration.
  • Emulsions or implants For the application as an inhalation spray, sprays can be used which contain the active ingredient either dissolved or suspended in a propellant gas mixture (e.g. chlorofluorocarbons).
  • a propellant gas mixture e.g. chlorofluorocarbons
  • the active ingredient is expediently used in micronized form, it being possible for one or more additional physiologically acceptable solvents to be present, for. B. ethanol.
  • Inhalation solutions can be administered using standard inhalers.
  • the active ingredients claimed according to the invention can also be lyophilized and the lyophilizates obtained, for. B. can be used for the preparation of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or auxiliaries such as preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts contain to influence the osmotic pressure, buffer substances, color and / or aroma substances. If desired, they can also contain one or more other active ingredients, e.g. B. one or more vitamins, diuretics, anti-inflammatory drugs.
  • the compounds of the formula (I) or (Ia) according to the invention are generally administered in analogy to other known, commercially available preparations, but in particular in analogy to the compounds described in US Pat. No. 4,880,804, preferably in doses see between about 1 mg and 1 g, in particular between 50 and 500 mg per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.1 and 50 mg / kg, in particular 1 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each individual patient depends on a variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of elimination, combination of drugs and Severity of the respective disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
  • Titanium (IV) oxide induced symmetric dialkylation of carboxamides with Grignard reagents.
  • the compound listed in Table 3 was produced by Tita ⁇ (IV) oxide-induced asymmetrical disubstitution of carboxamides.
  • reaction products are worked up as in Examples 1-5.
  • the products were purified by one of the following methods (see Table 5): 1. They are precipitated as hydrochlorides with 1 M ethereal hydrochloric acid solution and filtered off (the product obtained is purified by recrystallization if necessary). 2. The organic phase is extracted twice with 40 ml of a 0.5 M HCl solution. This extract is adjusted to pH> 10 with 2 M NaOH solution and extracted again with three times 30 ml of dried diethyl ether. The combined organic phases are dried over potassium carbonate and the solvent is removed under vacuum.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine kombinatorische Bibliothek umfassend mindestens zwei verschiedene Amine der allgemeinen Formeln (I) und/oder (Ia), worin R?1 und R2¿ gleich oder verschieden sein können und jeweils einzeln unabhängig voneinander für substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Aryl oder Trialkylsilyl stehen oder R?1 und R2¿ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten Cycloalkylring bilden können, der neben dem Stickstoffatom noch mindestens ein weiteres Heteroatom enthalten kann, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff und Methyl, das gegebenfalls mit 1-3 Fluoratomen substituiert sein kann, R?4 und R5¿ gleich oder verschieden sein können und jeweils einzeln unabhängig voneinander für substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, oder Alkinyl stehen; oder ein Salz davon. Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von kombinatorischen Bibliotheken, umfassend mindestens Amine der allgemeinen Formeln.

Description

Verfahren zur Herstellung kombinatorischer Aminbibliotheken
Die vorliegende Erfindung betrifft kombinatorische Bibliotheken umfassend mindestens zwei verschiedene Amine. Insbesondere betrifft die vorliegende
Erfindung eine kombinatorische Bibliothek umfassend mindestens zwei ge- minal aikylierte Amine, sowie ein verfahren zur Herstellung solcher kombinatorischer Bibliotheken sowie spezielle Verwendungen dieser Aminbibliotheken als Zwischenstufen in der kombinatorischen Wirkstoffsynthese oder als I Q Wirkstoffe in Arzneimitteln.
Es ist bekannt durch kombinatorische Synthese, ausgehend von mehreren verschiedenen Ausgangsverbindungen, Stoffbibiiotheken herzustellen, die ein Gemisch aus verschiedenen Reaktionsprodukten enthalten. Einerseits ist
15 es dann durch geeignetes Screening einer Bibliothek möglich, biologisch aktive Reaktionsprodukte zu identifizieren, die dann anschließend gezielt hergestellt werden können. Andererseits kann eine Bibliothek aber auch wieder in einer weiteren kombinatorischen Synthese eingesetzt werden. Durch Kombination dieser beiden Möglichkeiten können neue Wirkstoffklassen er-
20 schlössen werden.
Voraussetzung für die kombinatorische Synthese von Wirkstoffbibliotheken ist die Zugänglichkeit von geeigneten Ausgangsverbindungen, die entweder bereits ein biologisch aktives Strukturelement enthalten oder dieses durch die 5 kombinatorische Synthese bilden.
Aufgabe der Erfindung ist es daher neue Verbindungen bereitzustellen, die ein spezielles biologisch aktives Strukturelement enthalten und die einzeln oder als Bibliothek in der kombinatorischen Synthese von Wirkstoffen einge¬
30 setzt werden können Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es auch, ein Verfahren zur Herstellung solcher kombinatorischen Bibliotheken zur Verfügung zu stellen..
Diese Aufgabe wird durch die Bereitstellung von Aminen der folgenden For- 3 mel (I) als Reinstoff oder in einer kombinatorischen Stoffbibliothek im Gemisch von mindestens zwei verschiedenen Aminen der Formel (I), gelöst. Es wurde gefunden, dass überraschenderweise die geminale Substitution eines vorzugsweise tertiären Amins nicht nur biologische Aktivität bereitstellen kann, sondern gleichzeitig auch vorteilhafte Eigenschaften für die kombinatorische Wirkstoff Synthese aufweist. Ferner wird ein Verfahren vorgeschlagen, bei dem eine Vielzahl von Aminen der allgemeinen Formel (I) als Stoffbibliothek hergestellt werden können.
Gegebnstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine kombinatorische Bibliothek, umfassend mindestens zwei verschiedene Amine der allgemeinen Formeln (I) und/oder (la)
Figure imgf000004_0001
worin
1 2
R , R gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneman- der
H, A, verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit Ci bis Cι0, verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit Ci bis C10, Aryl mit C6 bis C20, ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, CF3, NH2, NHA,
NA2lOH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C7 bis C2o, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, NH2, NHA, NA2,OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutun- gen,
Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen
Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aral- kylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, oder 1 2
R , R
Cycloalkylring mit C2 bis C8, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai oder d- bis C3- alkyl substituiert ist,
Methyl- oder Ethyl-substituierter Cycloalkylring mit C bis C10, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai oder d- bis C3-alkyl substituiert ist, ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylring mit C3 bis C8, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai oder d- bis C3-alkyl substituiert ist A verzweigtes oder unverzweigtes Akyl mit Ci bis C10, gegebe- nenfalls ein- oder mehrfach durch Hai, NO2, NH2, NH-(C C6- alkyl),N(Cι-Cβ-alkyl)2, OH, O-(C C6-alkyl), C C6-alkyl-thio, Ci-Ce-alkyl-sulfinyl, Cι-C6-alkyl-sulfonyl, CN, NH-(C1-C6-alkoxy),N-(C1-C3-alkyl)-N-(Cι-C3-alkoxy)amino, N-(Cι-C6-alkylsulfonyl)-N-(Cι-C6-alkyl)amino, N-(Cι-C6-alkylsulfonyl)-N-(Cι-C6-alkoxy)amino,
Tri- Cι-C6-alkylsilyl, Triarylsilyl substituiert,
Cycloalkyl mit C3 bis Cs, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai substituiert, Methyl- oder Ethyl-substituiertes Cycloalkyl mit C4 bis Cι0, ein- oder mehrfach ungesättigtes Cycloalkyl mit C3 bis Cs Aryl bzw. Ar gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Hai, NO2, NH2, NH-(Cι-C6-alkyl),N(Cι-C6-alkyl)2, OH, O-(d-C6-alkyl), Cι-C6-alkyl-thio, d-Ce-alkyl-sulfinyl, d-Ce-alkyl-sulfonyl, CN,
NH-(C1-C6-alkoxy),N-(Cι-C3-alkyl)-N-(Cι-C3-alkoxy)amino, N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(Cι-C6-alkyl)amino, N-(CrC6-alkylsulfonyl)-N-(Cι-C6-alkoxy)amino, Tri- Cι-C6-alkylsilyl, Triarylsilyl substituiertes Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl,
Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl, Hal F, CI, Br, I und R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl
und
R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander A, verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit Ci bis C-io, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai substituiert verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit Ci bis C10, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai substituiert, wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch Ci- bis C6-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hai, C bis Cβ-Alkylthio, Ci- bis Ce-Alkylsulfinyl, Ci- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2, Ci- bis C6-Alkylamino, Ci- bis Cβ-Alkoxyamino, Di(Cι- bis C3-alkyl)-Amino, N-(Ci- bis C3-alkyl)-N-(Cι- bis C3-alkoxy)- amino, N(Cι-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(Cι-bis C6-alkyl)amino N(Cι-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(Cι-bis C6-alkoxy)amino, Tri-Ci- bis C6-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann,
bedeuten, wobei im Fall der allgemeinen Formel (la) R4 durch eine Bindung mit R3 verbunden ist, oder ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere eine entsprechende kombinatorische Bibliothek, welche zwei bis 100 verschiedene Amine umfaßt.
Die Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe erfolgt insbesondere durch eine kombinatorische Bibliothek, umfassend zwei bis 100 verschiedene Amine der allgemeinen Formeln (I), worin
1 2 R , R gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander
H, Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, (2-Methyl-)butyl.
(3-Methyl-)butyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, (2-Methyl-)pentyl,
(3-Methyl-)pentyl, (4-Methyl-)pentyl, (l-Ethyl-)butyl, (2-Ethyl-)butyl,
1 -(3,3-Dimethyl-)butyl, 1 -(2,2-Dimethyl-)butyl, Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl,
Isobutenyl,
Ethinyl,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl
Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, , p-Fluorophenyl,
Benzyl
2-Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
Trimethylsilyl, Trimethylsilylmethyl oder zusammen mit dem N, an das sie gebunden 1 -Pyrrolidinyl, 1-lmidazolinyl, 1-Pyrazolinyl, 1- Piperidyl,
1-Piperazinyl, 4-Methylpiperidyl oder 4-Morpholinyl,
4-Thiamorpholinyl, R3 H, Methyl,
R4, R5 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, (2-Methyl-)butyl,
(3-Methyl-)butyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, (2-Methyl-)pentyl,
(3-Methyl-)pentyl, (4-Methyl-)pentyl, (l-Ethyl-)butyl, (2-Ethyl-)butyl,
1-(3,3-Dimethyl-)butyl, 1-(2,2-Dimethyl-)butyl, Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl,
Isobutenyl,
Ethinyl,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl
Phenyi, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyi, , p-Fluorophenyl,
Benzyl
2-Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
Trimethylsilyl, Trimethylsilylmethyl bedeuten, insbesondere durch eine kombinatorische Bibliothek, umfassend zwei bis 100 verschiedene Amine der allgemeinen Formeln (I) wonn
1 2
R , R zusammen mit dem N, an das sie gebunden sind
1 -Pyrrolidinyl, 1-lmidazolinyl, 1-Pyrazolinyl, 1 - Piperidyl, 1-Piperazinyl, 4-Methylpiperidyl oder 4-Morpholinyl, 4-Thiamorpholinyl,
R3 H oder Methyl und R4, R5 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander
H, Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, (2-Methyl-)butyl,
(3-Methyl-)butyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, (2-Methyl-)pentyl, (3-Methyl-)pentyl, (4-Methyl-)pentyl, (l-Ethyl-)butyl, (2-Ethyl-)butyl, 1-(3,3-Dimethyl-)butyl, 1-(2,2-Dimethyl-)butyl, Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, Isobutenyl,
Ethinyl,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, p-Fluorophenyl, Benzyl
2-Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl, Trimethylsilyl, Trimethylsilylmethyl bedeuten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch eine solche kombinatorische Bibliothek worin
1 2
R , R zusammen mit dem N, an das sie gebunden sind
1 -Pyrrolidinyl, 1-!midazolinyl, 1-Pyrazolinyl, 1 - Piperidyl, 1-Piperazinyl, 4-Methylpiperidyl oder 4-Morpholinyl,
4-Thiamorpholinyl, R3 H oder Methyl und
R4 und R5 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl,
N-Hexyl, Trimethylsilylmethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl p-Fluorophenyl, Vinyl, Ethinyl, Allyl, bedeuten.
Insbesondere stellt eine entsprechende kombinatorische Bibliothek umfassend zwei bis 100 verschiedene Amine der allgemeinen Formeln (I) eine Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe dar, worin
1 2
R , R gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander ιn H, Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, (2-Methyl-)butyl, (3-Methyl-)butyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, (2-Methyl-)pentyl, (3-Methyl-)pentyl, (4-Methyl-)pentyl, (l-Ethyl-)butyl, (2-Ethyl-)butyl, 1-(3,3-Dimethyl-)butyl, 1-(2,2-Dimethyl-)butyl, i 5 Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl,
Isobutenyl, Ethinyl,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, 20 Benzyl
2-Pyhdyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl, Trimethylsilyl, Trimethylsilylmethyl
R3 H oder Methyl
R4 und R5 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander
Z.5 Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, N-Hexyl, Trimethylsilylmethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, p-Fluorophenyl, Vinyl, Ethinyl, Allyl, bedeuten.
30
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt eine kombinatorische Bibliothek umfassend mindestens zwei verschiedene Amine der allgemeinen Formel (la)
35
Figure imgf000010_0001
worin
R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander
Ethyl, Hexyl oder zusammen mit dem N, an das sie gebunden sind,
Piperidinyl R3 Methylen und R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander
H, Methyl, Butyl, Hexyl bedeuten, dar.
Bevorzugt unfaßt eine erfindungsgemäße kombinatorische Bibliothek zwei bis 25 verschiedene Amine der allgemeinen Formeln (I) und/oder (la), inbesondere bevorzugt mindestens fünf bis 25 verschiedene Amine der allgemei nen Formeln (I) und/oder (la).
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere wertvoll als -Sympathomimetika.
Alkyl steht vorzugsweise für C-μi o-Alkyl, noch bevorzugter für C2-8-Alkyl. Cycloalkyl steht vorzugsweise für C3_8-Cycloalkyl, noch bevorzugter für C3_ 7-Cycloalkyl. Alkenyl steht vorzugsweise für C2-i n-Alkenyl, noch bevorzug- ter für C2-8-Alkenyl. Cycloalkenyl steht vorzugsweise für C3_8-Cycloalkenyl, noch bevorzugter für C .y-Cycloalkenyl. Alkinyl steht vorzugsweise für C2- 10-Alkinyl, noch bevorzugter für C2-8-Alkinyl. Aryl steht vorzugsweise für Phenyl, Naphtyl, Anthryl oder Phenanthryl.
Spezielle Beispiele für einen Alkylrest sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pen- tyl, Hexyl. Spezielle Beispiele für einen Cycloalkylrest sind Cyclopropyl, Cy- clobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl. Spezielle Beispiele für einen Alkenylrest sind Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl Isobutenyl.
Beispiele für R1 und R2 werden im folgenden beschrieben, wobei Halogen für Fluor, Chlor, Brom bzw. lod steht:
R1 und R2 können gleich oder verschieden sein und unabhängig voneinander für eine C-|_8-Alkylgruppe, eine C3_7-Cycloalkylgruppe, eine mit einer C3_7-Cycloalkylgruppe substituierte Cι_6-Alkylgruppe, eine C3_7-Cyclo- alkenylgruppe, eine mit einer C3_7-Cycloalkenylgruppe substituierte C-i-6-Alkylgruppe, eine C2-8-Alkenylgruppe, eine C2-8-Alkinylgruppe, eine mit einer C-ι_6-Alkoxygruppe substituierte Ci.ß-Alkylgruppe, eine mit einer
Figure imgf000011_0001
substituierte C-|_6-Alkylgruppe, eine mit einer C2- 6-Alkinyloxygruppe substituierte C-|_6-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Dioder Polyhalogen-Cι_6-alkoxygruppe substituierte C<|_g-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2-6-alkenyloxygruppe substituierte C-|_6-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- und Polyhalogen-C2-6-Alkinyl- oxygruppe substituierte Cι_6-Alkylgruppe, eine mit einer C-|_6-Alkylthiogrup- pe substituierte Cι_6-Alkylgruppe, eine mit einer Cι_6- Alkylsulfinylgruppe substituierte C-|_6-Alkylgruppe, eine mit einer C-μß- Alkylsulfonylgruppe substituierte C-|_6- Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-Cι_8-Alkyl- gruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2-8- Alkenylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2-8- Alkinylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe sub- stituierte Cι_6-Alkylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2-6-
Alkenylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2-6-Alkinylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C^\ .Q- Alkylgruppe, eine mit einer Ni- trogruppe substituierte C2-6-Alkenylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2-6-Alkinylgruppe, eine mit einer C-i.ß-Alkylaminogruppe substi- tuierte Cι_6-Alkylgruppe, eine mit einer C-|_6- Alkoxyaminogruppe substituierte C-]_5-Alkylgruppe, eine mit einer Di(Cι_3- alkyl)aminogruppe substituierte C-μß-Alkylgruppe, eine mit einer N-(Cι_3- alkyl)-N- (C-|_3_-alkoxy)- aminogruppe substituierte Cι_6-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C<|_6- Alkylsulfonyl)-N-(Cι_6-alkyl)aminogruppe substituierte C-|_6-Alkylgruppe, ei- ne mit einer N-(C<]_5-Alkylsulfonyl)-N-(Cι_6- alkoxy)aminogruppe substituierte C-|_6-Alkylgruppe, eine mit einer Tri-C-j _Q-Alkylsilylgruppe substituierte C-i-6-Alkylgruppe, eine mit einer Triarylsilylgruppe substituierte C-i.ß-Alkyl- gruppe, eine Phenylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylgrup- pe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C<\ _Q- Alkylgruppe und einer
C-ι_6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylgruppe substituierte C-ι_6-Alkyl- gruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, ei- ner Nitrogruppe, einer C-μg- Alkylgruppe und einer C-|_6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylgruppe substituierte C2_7-Alkenylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylgruppe substituierte sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C<|_6- Alkylgruppe und einer C-j_ö-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylgruppe substituierte C2-6-Alkinylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylgruppe substituiert werden kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C^ .Q- Alkyl- gruppe und einer C-|_6- Alkoxygruppe), eine mit einer Phenoxygruppe substituierte Cι_6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenoxy-, gruppe substituiert sein kann mit einer oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C-μß-Alkylgruppe und einer Cι_6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylthiogruppe substituierte C-μß- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C-\ .Q- Alkylgruppe und einer C-|_6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylsulfinylgruppe substituierte C-|_6- Alkylgruppe (mit der
Maßgabe, dass eine solche Phenylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C^\ .Q- Alkylgruppe und einer Ci.ß-Alkoxygrupp), eine mit einer Phenylsulfonylgruppe substituierte C-\ .Q- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C«|_6- Alkylgruppe und einer C-|_6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzyloxy- gruppe substituierte C-|_6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenyl- gruppe einer solchen Benzyloxygruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Cι_6-Alkylgruppe und einer Cι_6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylthio- gruppe substituierte C- .Q- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenyl- gruppe einer solchen Benzylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Cι_6- Alkylgruppe und einer Cι_6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylsul- finylgruppe substituierte C^ -Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phe- nylgruppe einer solchen Benzylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Ci.ß-Alkylgruppe und einer C-i.ß-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylsulfonylgruppe substituierte C-| _Q- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Benzylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C-|_6- Alkylgruppe und einer Cι_5-Alkoxygruppe), eine mit einer Aminogruppe, die mit einer C-|_4-Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, substituierte C-|_6-Alkylgruppe, stehen.
Beispiele für Ringe, die vorliegen, wenn die Reste R1 und R2 einen Cycloalkylring, der ggf. neben N noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise N, 0 oder S enthalten kann, bilden sind wie folgt: 1 -Pyrrolidinyl, 1- Imidazolinyl, 1-Pyrazolinyl, 1 -Piperidyl, 1-Piperazinyl, 4-Morpholinyl, 4-
Thiamorpholinyl.
Besonders bevorzugt stehen die Reste R1 und R2 jeweils einzeln unabhängig voneinander für Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, Phenyl, Benzyl, 2-Pyridyl oder Trimethylsilyl, oder zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind für 1 -Pyrrolidinyl, 1-Piperidyl, 4-Methylpiperidyl, oder 4-Morpholinyl. R3 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff.
Beispiele für R4 und R5 werden im folgenden beschrieben, wobei Halogen für Fluor, Chlor, Brom bzw. lod steht:
R4 und R5 können gleich oder verschieden sein und unabhängig voneinander für eine Cι_8-Alkylgruppe, eine C3_7-Cycloalkylgruppe, eine mit einer C3_7-Cycloalkylgruppe substituierte Cι_6-Alkylgruppe, eine C3_ 7-Cycloalkenylgruppe, eine mit einer C3_7-Cycloalkenylgruppe substituierte C-|_6-Alkylgruppe, eine C2-8-Alkenylgruppe, eine C2_8-Alkinylgruppe, eine mit einer C-|.g-Alkoxygruppe substituierte C<|_6-Alkylgruppe, eine mit einer C2-6-Alkenyloxygruppe substituierte C<|_6-Alkylgruppe, eine mit einer C2- 6-Alkinyloxygruppe substituierte Cι_5-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-Cι_6-alkoxygruppe substituierte Cι_6-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2_6-alkenyloxygruppe substituierte C«|_ ß-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- und Polyhalogen-C2- 6-Alkinyloxygruppe substituierte C-i.g-Alkylgruppe, eine mit einer Cι_ 6-Alkylthiogruppe substituierte C-i.ß-Alkylgruppe, eine mit einer C-|_6- Alkyl- sulfinylgruppe substituierte Cι_6-Alkylgruppe, eine mit einer C<|_6- Alkylsulfonylgruppe substituierte C^ .Q- Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalo- gen-C-|_8-Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2-8- Alkenylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2-8- Alkinylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte Cι_6-Alkylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe sub- stituierte C2-6-Alkenylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2- 6-Alkinylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C-] .Q- Alkylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2_6-Alkenylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2-6-Alkinylgruppe, eine mit einer C-ι_ 6-Alkylaminogruppe substituierte C-|_6-Alkylgruppe, eine mit einer Cι_6- Al- koxyaminogruppe substituierte C<|_6-Alkylgruppe, eine mit einer Di(C-ι_3- al" kyl)aminogruppe substituierte C-|_6-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C-j_3- al- kyl)-N- (C-|_3_-alkoxy)aminogruppe substituierte C-i.ß-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C-|_6-Alkylsulfonyl)-N-(Cι.6"alkyl)aminogruppe substituierte C- . g-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C-|_6-Alkylsulfonyl)-N-(C-|_6- al- koxy)aminogruppe substituierte C-ι_6-Alkylgruppe, eine mit einer Tri-Cι_ 6-Alkylsilylgruppe substituierte C-|_6-Alkylgruppe, eine mit einer Triarylsilyl- gruppe substituierte Cι_6-Alkylgruppe, stehen.
Besonders bevorzugt stehen R4 und R5 für Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n- Butyl, tert-Butyl, Ethenyl, Ethinyl, Allyl, n-Hexyl, Trimethylsilylmethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl.
Die vorliegende Erfindung stellt auch Amine der folgenden allgemeinen Formel (la) bereit,
Figure imgf000015_0001
wobei R1 , R2, R4 und R5 die oben bezeichneten Bedeutungen haben oder vorzugsweise R1 und R2 jeweils einzeln unabhängig voneinander für Ethyl oder Hexyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, für eine Piperidinylgruppe stehen; und R4 und R^ jeweils ein- zeln unabhängig voneinander oder zusammen für Wasserstoff, Methyl, Butyl oder Hexyl stehen.
Eine kombinatorische Bibliothek im Sinne der vorliegenden Erfindung enthält mindestes fünf, vorzugsweise mindestens sieben verschiedene Amine der allgemeinen Formel (I) bzw. (la).
Im folgenden wird die Herstellung der Amine der allgemeinen Formel (I) und (la) beschrieben.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist nicht besonders eingeschränkt. Es wurde jedoch gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorzugsweise nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden können.
Die im Rahmen der kombinatorischen Bibliotheken umfaßtenVerbindungen der vorliegenden Erfindung, insbesondere geminal symmetrisch substituierte Amine der Formel (I), bei denen R4 und R5 dieselbe Bedeutung haben, werden vorteilhafterweise hergestellt, indem mindestens zwei verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000016_0001
worin
1 2
R , R gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander
H, A, verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit Ci bis C-io, verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit Ci bis Cι0, Aryl mit C6 bis C20, ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, CF3, NH2, NHA, NA2,
OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C7 bis C2o, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch
A, NO2, F, CI, Br, NH2, NHA, NA2,OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen,
Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsul- finyl, Aralkylsulfonyl, oder
1 2
R , R zusammen
Cycloalkylring mit C2 bis Cs, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai oder C bis C3-alkyl substituiert ist,
Methyl- oder Ethyl-substituierter Cycloalkylring mit C4 bis C10, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai oder C bis C3-alkyl substituiert ist, ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylring mit C3 bis C8, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai oder d- bis C3-alkyl substituiert ist A verzweigtes oder unverzweigtes Akyl mit Ci bis C10, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai, NO2, NH2, NH-(CrC6-alkyl), N(Cι-C6-alkyl)2, OH, O-(C1-C6-alkyl), d-C6-alkyl-thio,
Cι-C6-alkyl-sulfinyl, d-C6-alkyl-sulfonyl, CN, NH-(C C6-alkoxy),
N-(C1-C3-alkyl)-N-(C1-C3-alkoxy)amino,
N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkyl)amino,
N-(Cι-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkoxy)amino, Tri- d-C6-alkylsilyl, Triarylsilyl substituiert,
Cycloalkyl mit C3 bis Cs, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai substituiert,
Methyl- oder Ethyi-su bstituiert.es Cycloalkyl mit C4 bis C10, ein- oder mehrfach ungesättigtes Cycloalkyl mit C3 bis C8
Aryl bzw. Ar gegebenenfalls ein oder mehrfach durch die bei A gegebenen Sub stituienten substituiertes
Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl, und Hai F, CI, Br, I
R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl bedeuten,
mit mindestens einer nukleophilen Verbindung der allgemeinen Formel (lila)
Z — R4 (lila)
und/oder mindestens einer nukleophilen Verbindung der allgemeinen
Formel (lllb)
Z — R5 (lllb)
und/oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IVa)
R5TiY3-n(OR'")n (IVa) woπn
R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander
A, verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit Ci bis Cι0, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai substituiert verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit Ci bis Cιo, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai substituiert, wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch d- bis Ce-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hai, d- bis Cβ-Alkylthio, Ci- bis C6-Alkylsulfinyl, d- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2, Ci- bis Cβ-Alkylamino, d- bis Cβ-Alkoxyamino, Di(Cι- bis C3-alkyl)-Amino, N-(Cι- bis C3-alkyl)-N-(C bis C3-alkoxy)- amino, N(Cι-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(d-bis C6-alkyl)amino
N(Cι-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(Cι-bis C6-alkoxy)amino, Tri-Ci- bis Cβ-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann, Z Li oder MgX mit
X Hai und Hai CI, Br oder I
Y F, CI, Br oder I
RIM Alkyl mit C1-C-10, Aryl mit C6-C20 oder ein- bis fünffach durch
Y substituiertes Aryl mit Ce-C2o und n 1 ,2 oder 3
bedeuten, in einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff als Lö- sungsmittel in Gegenwart einer Titan-, Hafnium- oder
Zirkoniumverbindung und gegebenenfalls in Gegenwart eines Cokataly- sators in einer parallelen Reaktion mit der Maßgabe umgesetzt werden, daß Verbindungen der allgemeinen Formeln (lllb) und (IVa) nicht gemeinsam in einem Reaktionsgemische eingesetzt werden, und daß im Fall der Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel (la) R1, R2, R3, R4 und R5 die gegebenen Bedeutungen haben und R4 durch eine Bindung mit R3 verbunden ist.
Als Organotitanverbindungen werden vorzugsweise Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa)
R5TiY3-n(OR'")n (IVa),
eingesetzt,
R1" iso-Propyl,
R5 Methyl, Phenyl, Cyclopropyl, p-Fluorophenyl und n 3 bedeuten.
Als geeignetes Lösungsmittel kann ein Lösungsmittel ausgewählt aus der
Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol und Diethy- lether oder ein Gemisch, bestehend aus mindestens zweien dieser Lösungsmittel, verwendet werden.
Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt in Gegenwart eines Metalloxids als Katalysator ausgewählt aus der Gruppe Titanoxid, Hafniumoxid und Zirkoniumdioxid oder einer Organotitanverbindung der allgemeinen Formel (IVb)
TiX4-n(ORv)n (IVb) worin n 1 , 2, 3, 4,
X CI, Br, I und
R gleich oder verschieden ein C Cιo-alkyl oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen bedeuten, und gegebenenfalls eines Cokataiysators der allgemeinen Formel (V)
Rlv 3SiX (V)
oder der allgemeinen Formel (VI) Ro-(X)mSi-Y-(Si)p-(X)q-Ro (VI)
R,v d-Cio-alkyl oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen
X F, CI, Br, I, CN
Y (CH2)n, O, NH, Bindung, m 0, 1 n 1 bis 10,
0 0, 1 , 2, 3,
P 0, 1 und q 0, 1 mit der Maßgabe, daß o = 3 und Y≠(CH2)π, wenn m = 0 bedeuten, oder der allgemeinen Formel (VII)
M'(m+)(Oi-Pr)m, (VII) worin
M' AI, Ca, Na, K, Si, Mg m 1 , 2, 3, 4 bedeuten bei einer Temperatur von 10 bis 30° C unter einer Inertgasatmosphäre.
Vorzugsweise wird eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe
NaOi-Pr
Mg(Oi-Pr)2
(CH3)3SiCI
(CH3)2CISi(CH2)2SiCi(CH3)2
(CH3)2CISi(CH2)3CN,
[(CH3)3Si]2O,
[(CH3)3Si]2NH und
[(CH3)3Si]2 als Cokatalysator verwendet.
Erfindungsgemäß erfolgt die Durchführung des Verfahrens indem der Katalysator in einer Menge von 0,5 bis 15 mol-% bezogen auf das Edukt der all- gemeinen Formel (II) und der Cokatalysator in einer Menge von 0,7 bis 1 ,2 Äquivalenten bezogen auf das Edukt der allgemeinen Formel (II) verwendet wird.
Verbindungen der allgemeinen Formeln (lila) und (lllb) werden jeweils in glei- chen Mengen im Überschuß von mindestens 1 ,05 mol bis 1 ,5 mol prol mol
Edukt der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.
Die als Reaktionsprodukte gebildeten Amine können aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden werden.
Für die Umsetzung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren eignen sich vorzugsweise Carbonsäureamide, bei denen die Reste R"1 und R2, gleich oder verschieden, für einen Alkylrest mit C-| - CI Q. einen durch Fluor ein- oder mehrfach substituierten, einschließlich perfluorierten Alkylrest mit Ci - C-| 0- einen Cycloalkylrest mit C3 - C8, einen Arylrest mit Cg - C20- einen durch Fluor, Chlor, Brom, Jod ein- bis fünffach substituierten Arylrest, einen Alkenylrest mit C2 - C-J O- einen Alkinylrest mit C2 - C-I Q. einen Cycloalkylring aus den Resten R1 und R2 mit C3 - Cs, der neben Stickstoff ggf. noch als weiteres Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, stehen.
Ganz besonders bevorzugt werden als Carbonsäureamide der Formel (II) folgende Verbindungen eingesetzt:
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
Als Grignardverbindung oder lithiumorganische Verbindung wird für die Umsetzung eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) verwendet. In dieser allgemeinen Formel (III) steht der Rest R4 vorzugsweise für einen C-| - C-|o Alkylrest, einen durch Fluor ein- oder mehrfach substituierten, einschließlich perfluorierten C-i - C-I Q Alkylrest, einen C3 - Cg Cycloalkylrest, einen C2- C-J Q Alkenylrest, einen C2 - C-| Q Alkinylrest, oder einen Rest -C(R")(R')CH2R, wobei R" für -Si(R)3, Sn(R)3, -SR, -OR, -NRR'stehen, wobei R bzw. R', gleich oder verschieden, für einen Ci - C10 Alkylrest, einen durch Fluor ein- oder mehrfach substituierten, einschließlich perfluorierten C-| - C10 Alkylrest, einen Alkenylrest mit C2 - C-I Q. einen Alkinylrest mit C2 - C<|rj. einen Cycloalkylrest mit C3 - Cg, bedeuten. Insbesondere bevorzugt steht der Rest R4 für einen Methyl- oder Cyclopropyl-Rest. R4 und R^ weisen vorzugsweise in - Position höchstens ein Wasserstoffatom auf.
Der Rest Z in der allgemeinen Formel (III) steht vorzugsweise für einen Rest -MgX mit X für CI oder Br oder der Rest Z steht für Lithium.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise auch noch mit einer Organotitanverbin- düng. Als Organotitanverbindungen eignen sich vorzugsweise Verbindungen der oben gezeigten allgemeinen Formel (IV-a) wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 3, vorzugsweise 3 ist, Y für CI, Br oder I steht, die Reste R'l', gleich oder verschieden, einen Alkyl-Rest mit C-| - C-|o oder ein Arylrest mit Cg - C20. bevorzugt Isopropyl bedeuten, und R , gleich oder verschieden von R4, die für R4 angegebene Bedeutung hat.
Besonders bevorzugt wird als Organotitanverbindungen R5τi(OiPr)3 verwendet, wobei iPr für einen Isopropylrest steht.
Ganz bevorzugt werden Methyl-, Phenyl-, Cyclopropyl- oder p-Fluorophenyl-th-lsopropyltitanate eingesetzt.
Für die Umsetzung sollten die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und (IV) jeweils in Mengen von 0,7 bis 1 ,3, bevorzugt 0,9 bis 1 ,1 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II), vorliegen. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel für die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III) und (IV-a) durchgeführt, vorzugsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff oder Ether, vor- zugsweise Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Die- thylether.
Ganz besonders bevorzugt wird eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) und (IV) und der Cokatalysator vorgelegt und die Verbindung (III) langsam zudosiert. Dabei ist es vorteilhaft, wenn die Zugabe der Grignard- oder Lithiumverbindungen als Lösung in den genannten Lösungsmitteln vorliegt und vorzugsweise durch Zutropfen dem Reaktionsgemisch zugegeben wird. Weiterhin ist es vorteilhaft, während der gesamten Umsetzung das Reaktionsgemisch zu rühren.
Das Verfahren zur Herstellung von Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (I) wird vorzugsweise bei Raumtemperatur, d. h. bei 20 bis 25 C, unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.
Nach der Umsetzung können die symmetrisch oder unsymmetrisch substituierten Aminoverbindungen in üblicher Weise gereinigt und isoliert werden.
Dabei können die Produkte als Salze mit Hilfe von Salzsäurelösungen z. B. 1 molare, etherische Salzsäurelösungen, ausgefällt und abfiltriert, und, wenn nötig, durch Umkristallisation gereinigt werden.
Es ist auch möglich, die Produkte aus der organischen Phase mit. Hilfe von Säurelösungen, vorzugsweise einer wäßrigen Salzsäurelösung, zu extrahie- ren, das gewonnene Extrakt mit Hilfe von Laugen, vorzugsweise Natronlauge, auf einen pH > 10 zu stellen und mindestens einmal, vorzugsweise mehrmals, mit getrocknetem Diethylether zu extrahieren. Die dabei gewonnenen organischen Phasen, die das Reaktionsprodukt enthalten, können ggf. getrocknet (über Kaliumcarbonat) und von dem organischen Lösungsmittel unter Vakuum befreit werden. Weiterhin ist es möglich, das Reaktionsprodukt zu isolieren, indem man das organische Lösungsmittel mit Hilfe vom Vakuum entfernt und den verbleibenden Rückstand zur Isolierung des Reaktionsproduktes säulenchromato- graphisch auftrennt.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der oben dargestellten allgemeinen Formel (II) worin R1 , R2 und R^ die für Formel (I) gegebenen Bedeutungen haben, mit einem nukleophilen Reagenz der allgemeinen Formel (III), wobei R4 die für Formel (I) gegebenen Bedeutungen hat. in Gegenwart von katalyti- schen Mengen eines Metalloxids, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid.
Das Verfahren, kann auch in Gegenwart eines Co-Katalysators durchgeführt werden, wobei Alkylsilylhalogenide als Co-Katalysatoren verwendet werden können; und zwar Alkylsilylhalogenide der allgemeinen Formel (V)
Rlv 3SiX (V)
oder der allgemeinen Formel (VI)
R0-(X)mSi-Y-(Si)p-(X)9-R0 (VI)
worin
Rιv Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen,
X F, CI, Br, I, CN,
Y (CH2)rτ O, NH, Bindung, m 0,1 , n 1 bis 10, o 0, 2, 3,
P 0, 1 und q 0, 1 bedeuten, mit der Maßgabe, dass o = 3 und Y (CH2)n, wenn m = 0. Überraschenderweise wird durch die Verwendung des Cokatalysators die üblicherweise bei Titanalkylen, die - und/oder -Wasserstoffatome aufweisen, beobachtete - und/oder -Eliminierung unterdrückt. Entsprechend kann das Verfahren auch durchgeführt werden indem man
a) ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1 -15 mol-% eines Metalloxids ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, und gegebenenfalls einen Cokatalysator bei Raumtemperatur unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan,
Benzol und Diethylether, vorlegt,
b) eine Lösung, enthaltend ein nukleophiles Reagenz der allgemeinen Formel (III) zutropft und
c) unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet,
oder dass man, wenn Z = MgX
a') Magnesiumspäne, ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1 - 15 mol-% eines Katalysators ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, bei Raumtemperatur unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether vorgelegt,
b') ein in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n- Hexan, Benzol und Diethylether, aufgenommenes Alkylhalogenid der all- gemeinen Formel (IN')
X-R4 (III')
worin R4 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, zutropft, c') unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet.
Versuche haben gezeigt, dass mit einem nukleophilen Reagenz der allgemeinen Formel (III), das ein Grignardreagenz sein kann und entweder in situ erzeugt oder als solches zum Reaktionsgemisch hinzugegeben wird, Carbonsäureamide der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart von katalytischen Mengen Titandioxid, Hafniumdioxid oder Zirconiumdioxid in einfacher Weise zu symmetrisch substituierten aber auch zu unsymmetrisch substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden können.
Es können nach dem hier beschriebenen Verfahren Carbonsäureamide der allgemeinen Formel (II) mit guten Ausbeuten umgesetzt werden, in denen R1 , R2 unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen annehmen können: H oder A d. h. verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, sec- oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl sowie deren geeigneten Isome- re, oder Cycloalkyl mit 3 - 8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl bzw. entsprechende Methyl- oder Ethyl-substituierte Cycloalkylgruppen oder ein- oder mehrfach ungesättigte Cycloalkylgruppen, wie Cyclo- pentenyl oder Cyclopentadieny! oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 2 bis 10
C-Atomen, wie Allyl, Vinyl, Isopropenyl, Propenyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Ethinyl, Propinyl oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen wahlweise unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, wie Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, ein- oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe NO2, F, CI, Br, NH2, NHA, NA2, OH, und OA, wobei A die oben gegebenen Bedeutungen haben kann, einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann, oder Aralkyl mit 7 bis 20 C-Atomen, wie Benzyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe NO2, F, CI, Br, NH2, NHA, NA2, OH, und OA, wobei A die oben genannten Bedeutungen annehmen kann und gegebenenfalls einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann, oder Aralkenyl bzw. Aralkinyl, wobei jeweils die Aryl-, Alkenyl- und Al- kinylgruppe die gegebenen Bedeutungen annehmen können, wie z. B. in Phenylethinyl, und R3 für Wasserstoff oder Methyl steht.
Gute Ausbeuten werden insbesondere auch mit Carbonsäureamiden erzielt, in denen R"! und R2 gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 - 8 C-Atomen bilden, der neben Stickstoff weitere Heteroatome, wie - S-, -O- oder -N- enthält. Besonders bevorzugt sind hier Verbindungen, in denen durch R1 und R2 ein einfacher cyclischer Ring gebildet wird, der den Stickstoff des Car- bonsäureamids einschließt oder in denen R^ und R2 einen cyclischen Ring bilden, der ein Sauerstoffatom als weiteres Heteroatom enthält.
In dieser Weise werden also hohe Ausbeuten erzielt, wenn Verbindungen wie z. B.
Figure imgf000027_0001
als Edukt eingesetzt werden.
Als nukleophiles Reagenz können Grignard- oder Lithiumverbindungen der allgemeinen Formel (III) verwendet werden, in denen die Reste,
R4 vorzugsweise für einen Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen stehen, wie Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, sec- oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl,
Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl sowie deren geeigneten Isomere, oder Cycloalkyl mit 3 - 8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cy- clo- pentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl bzw. entsprechende Methyl- oder Ethyl-substituierte Cycloalkylgruppen oder ein- oder mehr- fach ungesättigte Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentenyl oder Cyclo- pentadienyl oder für verzweigte oder unverzweigte Alkenylreste mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Allyl, Vinyl, Isopropenyl, Propenyl oder
verzweigte oder unverzweigte Alkinylreste mit 2 bis 10 C-Atomen, wie
Ethinyl, Propinyl stehen.
Besonders bevorzugt werden Grignardverbindungen wie Methylmagnesium- bromid, Ethylmagnesiumbromid, n- oder i-Propylmagnesiumbromid, i-, sec-, oder tert-Butylmagnesiumbromid, n-Hexylmagnesiumbromid, Cyclohexylma- gnesiumchlorid, Allylmagnesiumbromid, Vinylmagnesiumbromid, Cyclopen- tylmagnesiumbromid, Cyclopentylmagnesiumchlorid, Allylmagnesiumbromid für die Umsetzungen eingesetzt.
Es wurde festgestellt, dass die geminalen symmetrischen Dialkylierungsreak- tionen nur durch Zugabe eines Cokatalysators bereits bei Raumtemperatur einsetzen und in relativ kurzer Reaktionszeit zur vollständigen Umsetzung der Edukte führen. Als Co-Katalysatoren sind in dieser Reaktion Alkylsilylhalogenide geeignet. Insbesondere sind dieses die oben beschriebenen Alkylsilyl- halogenide der allgemeinen Formel (V) oder der allgemeinen Formel (VI).
Vorzugsweise werden Alkylsilanhalogenide verwendet, in denen R'^ Alkyl mit
1 bis 6 C-Atomen bedeutet. Insbesondere bevorzugt werden solche, in denen
Rιv Λlkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und X Chlor bedeuten.
Insbesondere sind u. a. die folgenden Siliziumverbindungen als Co- Katalysatoren geeignet:
(CH3)3SiCI,
(CH3)2CISi(CH2)2SiCi(CH3)2 (CH3)2CISi(CH2)3CN,
[(CH3)3Si]2O,
[(CH3)3Si]2NH und
[(CH3)3Si]2
Es wurde gefunden, dass die Zugabe von 0,7 bis 1 ,2 Mol, insbesondere 0,9 bis 1 ,1 Mol, eines Co-Katalysators bezogen auf ein Mol Edukt zu verbesser- ten Ergebnissen wie z. B. höheren Ausbeuten, niedrigere Reaktionstemperatur oder kürzeren Reaktionszeiten führt.
Wie anhand von Beispielen gezeigt werden kann, ist unter günstigen Bedin- gungen eine vollständige Umsetzung des Carbonsäureamids bereits nach einer Stunde erfolgt.
Zur Durchführung des Verfahrens kann getrocknetes handelsübliches Metalloxid, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconium- dioxid, als Katalysator verwendet werden. Vorzugsweise wird pulverförmiges Titan(IV)oxid (Tiθ2) verwendet. Hierbei kann es sich im einfachsten Fall um eine technische Qualität handeln. Um nach erfolgter Reaktion eine einfache Abtrennung gewährleisten zu können, ist es vorteilhaft, eine nicht zu feinteili- ge Qualität zu wählen.
Das durch Erhitzen vorgetrocknete Metalloxid, vorzugsweise Titandioxid, wird als Suspension in einem geeigneten, ebenfalls vorgetrockneten organischen Lösungsmittel eingesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe oder Ether. Vorzugsweise werden Lö- sungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Tetra hydrofu ran, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol und Diethylether verwendet, die nach dem Fachmann bekannten Methoden vor der Reaktion getrocknet werden. Das Trocknen kann mit Hilfe von Magnesiumsulfat, Calciumchlorid, Natrium, KOH oder durch andere Methoden erfolgen. Eine bevorzugt Durchführungsform des Verfahrens besteht darin, dass das als Katalysator verwendete Titan(IV)-oxid in einer Menge von 1-15, vorzugsweise 1 ,5 bis 14, insbesondere 2 bis 10, und ganz besonders bevorzugt 3- 6mol-% bezogen auf ein Mol des als Edukt verwendeten Amids in Form einer Suspension vorgelegt wird, welche auf eine Temperatur von 10 - 30 C, vor- zugsweise auf 15 - 25 C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur von etwa 20 C. eingestellt wird. Unter Inertgasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) wird das Edukt entweder als solches in flüssiger Form oder gelöst in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol und Diethylether unter Rühren langsam zugetropft. An- schließend wird eine der umzusetzenden Menge Edukt entsprechende Menge Cokatalysator, falls notwendig ebenfalls aufgenommen in einem Lö- sungsmittel, zugetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird für kurze Zeit, d. h. für wenige Minuten bei konstant gehaltener Temperatur gerührt. Zu dem so erhaltenen Reaktionsgemisch wird anschließend so viel nukleophiles Reagenz der allgemeinen Formel (III), insbesondere ein Grignardreagenz, langsam im Überschuß zugegeben, dass eine Substitution des geminalen
Carbonyl- C-Atoms durch zwei gleiche Substituenten, d. h. also eine symmetrische Substitution des geminalen Carbonyl-C-Atoms erfolgen kann. Die Zugabe eines erfindungsgemäßen, nach dem Fachmann allgemein bekannten Methoden hergestellten, nukleophilen Reagenzes, sollte so langsam erfol- gen, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches 50 C nicht übersteigt. Es ist vorteilhaft, wenn die Zugabe des nukleophilen Reagenzes, d. h. des Grignardreagenzes oder der Lithiumverbindung unter guter Durchmischung, bevorzugt unter intensivem Rühren erfolgt. Um das Reaktionsgleichgewicht auf die Seite des gewünschten symmetrisch substituierten Produkts zu ver- schieben, wird das verwendete nukleophile Reagenz, vorzugsweise ein Grignardreagenz, in einer Menge von 2,1 bis 3 Mol pro Mol reagierendem Edukt hinzugefügt. Vorzugsweise wird das Grignardreagenz in einer Menge von 2,2 bis 2,6 Mol bezogen auf 1 Mol Edukt hinzugefügt.
Nach Beendigung der Zugabe des Grignardreagenzes wird das Reaktionsgemisch bis zur vollständigen Umsetzung noch einige Zeit bei konstanter Temperatur nachgerührt.
Eine andere Variante dieses Verfahrens besteht darin, dass das Grignar- dreagenz in situ hergestellt wird, indem Magnesium mit einem entsprechenden Halogenid umgesetzt wird. Vorzugsweise beträgt bei der in situ Herstellung der Grignardverbindungen die Menge an Magnesium die 2- bis 5-fache molare Menge, vorzugsweise 2,8- bis 3,2- fache molare Menge, bezogen auf die als Edukt eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und die Menge des Halogenids die 2- bis 3,8-fache molare Menge, bevorzugt 2,2- bis
2,6-fache molare Menge bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (il).
Wird dem Reaktionsgemisch kein Co-Katalysator hinzugefügt, kann die Re- aktionstemperatur, nachdem die Zugabe des nukleophilen Reagenzes abge- schlossen ist und eine gute Durchmischung erfolgt ist, auf etwa 80 C, vorzugsweise auf 60 bis 70 C, insbesondere auf 75 C eingestellt werden. Beispielsweise werden 5 mmol Edukt bei 20 C unter Inertgasatmosphäre zu einer Suspension von 3 mol-% Titan(IV)-oxid in 40 ml getrocknetem Tetrahy- drofuran unter Rühren zugetropft. Zu diesem Gemisch werden 5 mmol
Co-Katalysator, ebenfalls aufgenommen in getrocknetem Tetrahydrofuran, langsam unter Rühren zugegeben. Es wird für 5 Minuten bei 20 C nachgerührt und anschließend 12 mmol eines Grignardreagenzes so langsam zugegeben, dass die Temperatur des Reaktionsgemischs nicht über 50 C an- steigt. Bis zur vollständigen Umsetzung wird noch für eine Stunde nachgerührt.
Nach der Umsetzung kann die Aufarbeitung des Reaktionsgemischs in einer dem Fachmann bekannten Weise erfolgen.
Die Produkte können als Salze mit Hilfe von Salzsäurelösungen, z. B. 1 molare etherische Salzsäurelösungen, ausgefällt und abfiltriert werden, und wenn nötig, durch Umkristallisation gereinigt werden.
Zur Entfernung der Lewis-Säure kann beispielsweise eine geeignete Menge gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und Wasser zugegeben und für mehrere Stunden (1 - 3 Stunden) intensiv weiter gerührt werden. Der entstehende Niederschlag wird abgetrennt und mit wenig getrocknetem Ether, vorzugsweise Diethylether, nachgewaschen. Das Filtrat wird durch Zugabe einer geeigneten Lauge, wie einer NaOH-, KOH-, Natrium- oder Kaliumcarbonatlö- sung, vorzugsweise Natriumhydroxidiösung basisch (pH>10) eingestellt. Die sich bildenden Phasen werden anschließend getrennt und die wäßrige Phase mehrere Male (z. B. im oben gegebenen Spezialfall dreimal mit je 30 ml) mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit (z. B. 15 ml) gesättigter Natriumchloridiösung gewaschen und können über Kalium- carbonat, Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat getrocknet und filtriert werden.
Die Produkte können auf verschiedenen Wegen nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgereinigt werden, wie z. B. in oben beschriebener Weise. Anstatt der in der oben gegebenen allgemeinen Beschreibung der Verfahrensdurchführung können die Grignardreagenzien ebenfalls durch die entsprechenden Lithiumverbindungen ersetzt werden. Die entsprechenden Lithiumverbindungen können, wie auch die Grignardverbindungen, nach dem Fachmann allgemein bekannten Methoden hergestellt werden und können in gleicher Weise wie oben beschrieben, umgesetzt werden.
Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer Organotitanverbindung erfolgen.
Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer Organotitanverbindung als Katalysator, welcher in einer Menge von 0,5 bis 5 Mol-%, vorzugsweise 1 bis 3,5 Mol-%, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt wird.
Als Organotitanverbindungen eignen sich vorzugsweise auch Verbindungen der allgemeinen Formel (IV-b)
TiX4.n(ORv)n (IV-b)
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4,
X CI, Br, I und
Rv gleich oder verschieden ein Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen oder ei nen Arylrest mit 6 bis 20 C-Atomen bedeuten.
Vorzugsweise werden solche Organotitanverbindungen eingesetzt, in denen Rv Isopropyl bedeutet.
Besonders bevorzugt wird als Organotitanverbindung Ti(Oi-Pr)4 verwendet, wobei i-Pr einem Isopropylrest entspricht. Die hergestellten symmetrisch substituierten Aminverbindungen der allgemeinen Formel (I) werden vorzugsweise nicht nur in Gegenwart eines Katalysators, sondern können auch in Gegenwart einer Verbindung gemäß einer der oben gezeigten allgemeinen Formeln (V) oder (VI) bzw. einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) M'(m+) (Oi-Pr)m (VII)
worin M' für AI, Ca, Na, K, Si oder Mg, vorzugsweise Mg oder Na steht, m eine ganze Zahl von 1 bis 4 und die Oxidationsstufe des Metalls bedeutet, als Cokatalysator hergestellt.
Ganz besonders bevorzugt werden als Cokatalysatoren folgende Verbindungen eingesetzt: NaOi-Pr, Mg(Oi-Pr)2,
(CH3)3SiCI
Sofern ein Cokatalysator dem Reaktionsgemisch zugegeben wird, sollte dieser in Mengen von 0,7 bis 1 ,2, bevorzugt 0,9 bis 1 ,1 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II), eingesetzt werden.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die geminal unsymmetrisch substituiert sind, werden vorteilhafterweise hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der oben dargestellten allgemeinen Formel (II) worin R1 , R2 und R3 die für Formel (I) gegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit mindestens zwei nukleophilen Reagenzien der allgemeinen Formel (lila) und (lllb)
Z-R4 (Mla)
Z-R5 (lllb)
worin
R4 und R5 die oben gegebenen Bedeutungen haben, wobei, z Li oder MgX mit
X Hai und
Hai CI, Br oder I bedeuten, welche in situ erzeugt oder direkt zugegeben werden. Insbesondere erfolgt die Durchführung dieses Verfahrens indem es in Gegenwart katalytischer Mengen eines Metalloxids, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirkoniumdioxid, durchgeführt wird.
Vorzugsweise wird der Katalysator in Gegenwart eines Co-Katalysators ein- gesetzt wird, insbesondere in Gegenwart eines Alkylsilanhalogenids als
Co-Katalysators.
Geeignete Alkylsilanhalogenide sind die oben beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (V) oder der allgemeinen Formel (VI). Insbesondere wird zur Durchführung des Verfahrens Titandioxid als Katalysator verwendet.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man
a) ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1 - 15 mol-% eines Metalloxids ausgewählt aus der Gruppe Titan(IV)-oxid, Hafniumdioxid, Zir- coniumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, und gegebenenfalls der Co-Katalysator bei 10 - 30 C unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, Hexane, Benzol und Diethylether, vorlegt, b) eine Lösung, enthaltend mindestens zwei nukleophile Reagenzien der all- gemeinen Formeln (lila) und (lllb) , worin R4 und R^ die oben gegebenen
Bedeutungen haben, oder worin die Reste R4 und R5 miteinander verbunden sind und eine Gruppe mit 2 bis 7 C-Atome bilden oder worin gegebenenfalls R4 und R5 über ein Heteroatom aus der Gruppe -O-, -NH-, -S- miteinander verbunden sind und gemeinsam eine Gruppe mit 2 bis 6 C-Atomen bilden und
X die vorhergehend gegebenen Bedeutungen hat, zutropft und c) unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet oder dass man, wenn Z = MgX a') Magnesiumspäne, ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1 -15 mol-% eines Metalloxids, ausgewählt aus der Gruppe Titan(IV)-oxid, Hafniumdioxid, Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, bei einer Temperatur von 10 bis 30 C der Gruppe Toluol, THF, Hexane, Benzol und Diethylether vorlegt, b') mindestens zwei verschiedene in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, Hexane, Benzol und Diethylether, aufgenommene Alkylhalogenide der allgemeinen Formeln (lila') und (lllb')
X-R4(llla')
X-R5(lllb')
worin jeweils
R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zutropft, c') unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet.
Der Verfahrensschritt a) bzw. a') wird bei einer Temperatur von 15 bis 25° C durchgeführt, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Als besonders vorteilhaft erweist sich ein Katalysatorsystem bestehend aus einem Metalloxid, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, und einem oben beschriebenen Co-Katalysator der allgemeinen Formel (V) oder(VI).
Dieses Katalysatorsystem enthält vorzugsweise eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe (CH3)3SiCI,
(CH3)2CISi(CH2)2SiCI(CH3) (CH3)2CISi(CH2)3CN,
[(CH3)3Si2]2θ [(CH3)3Si2]2NH und
[(CH3)3Si2]2 als Co-Katalysator.
Ganz besonders bevorzugt wird ein Katalysatorsystem verwendet, enthaltend Titandioxid als Metalloxid.
Versuche haben gezeigt, dass durch Reaktion von Carbonsäureamiden mit zwei unterschiedlichen Grignardreagenzien in Gegenwart von Titan(IV)-oxid
(Tiθ2) eine Umsetzung bereits unter Einsatz katalytischer Mengen des Titan- reagenzes stattfindet. Weiterhin wurde auch gefunden, dass die gewünschten geminalen unsymmetrischen Dialkylierungsreaktionen bei Raumtemperatur nur durch Zugabe eines Cokatalysators einsetzen. Unter erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen erfolgt eine vollständige Umsetzung der Car- bonsäureamide in sehr kurzen Reaktionszeiten. Wird mit geringen Mengen
Edukt gearbeitet, ist die Reaktion nach spätestens einer Stunde beendet.
Zur Durchführung des Verfahrens wird Titan(IV)-oxid (Tiθ2) als Suspension in einem geeigneten, getrockneten Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran (THF), Hexane, Benzol und Diethylether in einer
Menge von 1 bis 15 mol-%, vorzugsweise 3-13 mol-%, bezogen auf die Menge des reagierenden Amids vorgelegt. Die Suspension wird auf eine Temperatur von 15 bis 30 C, vorzugsweise auf etwa 20 C, eingestellt. Unter Inertgasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) wird das Edukt, entweder als solches in flüssiger Form oder gelöst in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der
Gruppe Tetrahydrofuran, Toluol, Tetrahydrofuran (THF), Hexane, Benzol und Diethylether unter Rühren langsam zugetropft. Eine der umzusetzenden Menge Edukt entsprechende Menge Cokatalysator, ebenfalls aufgenommen in einem getrockneten Lösungsmittel, wird zugetropft. Das erhaltene Reakti- onsgemisch wird für kurze Zeit, d. h. für wenige Minuten, unter Beibehaltung der Temperatur gerührt. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wird dann ein Gemisch, bestehend aus gleichen Mengen zweier unterschiedlicher Gngnardreagenzien, so langsam zugegeben, dass die Temperatur des Reaktionsgemischs nicht über 50 C steigt. Um möglichst eine vollständige Umsetzung des Edukts zu erzielen, werden die Grignardreagenzien jeweils im Überschuß zugegeben. Vorzugsweise werden die Grignardreagenzien jeweils in einer Menge von mindestens 1 ,05 mol bis 1 ,5 mol pro 1 mol Edukt eingesetzt. Insbesondere werden die Grignardreagenzien in einer Menge von 1 ,1 bis 1 ,3 mol bezogen auf 1 mol Edukt eingesetzt. Nach beendeter Zugabe des Grignardreagenzes wird zur vollständigen Umsetzung das erhaltene Reaktionsgemisch bei konstanter Temperatur noch einige Zeit nachgerührt.
Beispielsweise werden 5 mmol Edukt bei 20 C unter Inertgasatmosphäre zu einer Suspension von 3 mol-% Titan(IV)-oxid in 40 ml getrocknetem Tetrahy- drofuran unter Rühren zugetropft. Zu diesem Gemisch werden 5 mmol Cokatalysator, ebenfalls aufgenommen in getrocknetem Tetrahydrofuran, lang- sam unter Rühren zugegeben. Es wird für 5 Minuten bei 20 C nachgerührt und anschließend 6 mmol zweier unterschiedlicher Grignardreagenzien so langsam zugegeben, dass die Temperatur des Reaktionsgemischs nicht über 50 C ansteigt. Bis zur vollständigen Umsetzung wird noch für eine Stunde nachgerührt.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, werden vorteilhafterweise hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der oben dargestellten allgemeinen Formel (II) wobei R1 , R2 und Rp die oben angegebene Bedeutung haben, in einem geeigneten Lösungsmittel mitmindestens je einer Verbindung der oben bezeichneten allgemeinen Formel (lll-a) und (lll-b) in Anwesenheit einer Organotitanverbindung der allgemeinen Formel (IV-b) als Katalysator.
Für die Umsetzung eignen sich vorzugsweise Carbonsäureamide, bei denen die Reste R1 und R2, gleich oder verschieden, für Wasserstoff, einen Alkylrest mit Cι-Cιo> einen Cycloalkylrest mit C3-C8, einen Arylrest mit Cg-C20. einen Alkenylrest mit C2-C10. einen Alkinylrest mit C2-C10. einen Cycloalkylring aus den Resten R1 und R2 bzw. R2 und R3 mit C3-C8, der neben Stickstoff ggf. noch als weiteres Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Atom enthalten kann, und die Reste R und R' für einen Alkylrest mit C1-C10. einen Cycloalkylrest mit C3-C oder einen Arylrest mit Cg-C20 stehen.
Besonders bevorzugt wird als Organotitanverbindungen Ti(OiPr)4, verwen- det, wobei iPr für einen Isopropylrest steht.
Die erfindungsgemäß hergestellten unsymmetrisch substituierten Aminver- bindungen der allgemeinen Formel (I) werden vorzugsweise nicht nur in Gegenwart eines Katalysators, sondern auch in Gegenwart einer Verbindung gemäß einer der allgemeinen Formeln (V), (VI) oder (VII) als Cokatalysator hergestellt.
Ganz besonders bevorzugt werden als Cokatalysatoren folgende Verbindungen eingesetzt:
NaOiPr, Mg(OiPr)2, (CH3)3SiCI Das Verfahren zur Herstellung von symmetrisch oder unsymmetrisch substituierten Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (I ) wird vorzugsweise bei Raumtemperatur, d. h. bei 20 bis 25 C, unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.
Gemäß der Synthese gelingt es, symmetrisch oder unsymmetrisch substituierte Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (I) mit ausreichenden Ausbeuten innerhalb angemessenen Reaktionszeiten herzustellen, wobei die Enaminreaktion unter -Eliminierung und die Cyclisierungsreaktion unter ß-Hydrideliminierung weitgehend vermieden wird.
Andererseits können die Verbindungen der allgemeinen Formel (l-a) hergestellt werden, indem in dem oben beschriebenen Verfahren kein Cokataly- sator eingesetzt wird.
Nach der Umsetzung können die symmetrisch oder unsymmetrisch substituierten Aminoverbindungen in üblicher Weise gereinigt und isoliert werden, wie z. B. oben beschrieben.
Bei der kombinatorischen Synthese der Amine der allgemeinen Formel (I) werden eine Verbindung oder mehrere verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und/oder mehrere verschiedene Verbindungen der Formeln (III) bzw. (IV) eingesetzt. Es wurde gefunden, dass auf diese Weise eine kombinatorische Bibliothek erhalten werden kann, die im Gemisch mehrere Amine der allgemeinen Formel (I) enthält. Bevorzugt werden 1-10 verschiedene Verbindungen der Formel (II) mit mindestens drei verschiedene Verbindungen der Formel (III) umgesetzt.
in einer bevorzugten Ausführungsform werden die Amide der allgemeinen Formel (II) in THF unter Argon mit dem Katalysator (z.B. Ti(OiPr)4) und dem Cokatalysator (z.B. (CH3)3SiCI) vorgelegt. Anschließend werden möglichst gleichzeitig die verschiedenen Grignardreagenzien zugegeben. Das Gemisch wird weiter gerührt und wie oben beschrieben aufgearbeitet. Die Synthese entspricht also den schon bekannten Einzelsynthesen, nur dass mehrere
Amide vorgelegt werden und/oder mehrere verschiedene Grignardreagenzien möglichst gleichzeitig zugegeben werden. Die Stoffmengen sollten dabei so gewählt werden, dass die Addition aller Amide der molaren Menge der Addition aller Grignardreagenzien entspricht. So ist gewährleistet, dass alle denkgesetzlich möglichen Produkte erhalten werden können.
Es ist möglich die Bibliotheken der Amine der allgemeinen Formel (I) einem Screening auf biologische Wirksamkeit zu unterwerfen, um solche Amine zu isolieren und zu identifizieren, die besondere Wirkstoffeigenschaften aufweisen.
Die Amine der allgemeinen Formel (I) können als Reinstoffe oder mehrere verschiedene können als kombinatorische Bibliothek in einer kombinatorischen Synthese eingesetzt werden bei der die Amine mit einem oder mehreren Reaktionspartnern umgesetzt werden, um modifizierte Amine der allge- meinen Formel (I) zu schaffen. Vorzugsweise wird dabei das Strukturelement der geminalen Substitution der Amine erhalten.
Bei der kombinatorischen Synthese zur Schaffung von modifizierten Aminen der allgemeinen Formel (I) können vorteilhafterweise diejenigen Amine ein- gesetzt werden, die sich in einem biologischen Screeningverfahren bereits als wirksam erwiesen haben. Durch den Einsatz von Aminen der allgemeinen Formel (I) mit biologischer Wirksamkeit bei der Schaffung von modifizierten Aminen besteht die Möglichkeit durch kombinatorischen Synthese eine verbesserte Wirksamkeit zu erreichen.
Durch wiederholte Screening- und Syntheseschritte besteht die Möglichkeit die Wirksamkeit der Amine der allgemeinen Formel (I) gezielt zu steigern.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von synthetischen kombi- natorische Bibliotheken bietet insbesondere folgende Vorteile:
1. Es lassen sich eine große Anzahl verschiedener Amine herstellen, die in ähnlichen Mengen im Reaktionsgemisch vorliegen.
2. Das Verfahren kann katalytisch geführt werden. 3. Es ist nicht erforderlich, die Ausgangsverbindungen zu trägem, wie dies bei der kombinatorischen Synthese ausgehend von Aminosäuren regelmäßig der Fall ist.
4. Es können einfach zugängliche Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. (l-a) und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können daher zur Herstellung pharmazeutischer Präparate verwendet werden, indem man sie zusammen mit mindestens einem Träger- oder Hilfsstoff und, falls erwünscht, mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in die geeignete Dosierungsform bringt. Die so erhaltenen Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder an- organische Stoffe in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale oder rektale) oder parenterale Applikation oder für die Applikation in Form eines Inhalationssprays eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat und andere Fettsäureglyceride, Gelatine, Sojalecithin, Koh- lenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk oder Cellulose. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen; von Interesse sind speziell Lacktabletten und Kapseln mit magensaftresistenten Überzügen bzw. Kapselhüllen. Zur rektalen Anwendung dienen Suppositohen, zur parenteralen Applikation Lösun- gen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen,
Emulsionen oder Implantate. Für die Applikation als Inhalations-Spray können Sprays verwendet werden, die den Wirkstoff entweder gelöst oder suspendiert in einem Treibgasgemisch (z. B. Fluorchlorkohlenwasserstoffen) enthalten. Zweckmäßig verwendet man den Wirkstoff dabei in mikronisierter Form, wobei ein oder mehrere zusätzliche physiologisch verträgliche Lösungsmittel zugegen sein können, z. B. Ethanol. Inhalationslösungen können mit Hilfe üblicher Inhalatoren verabfolgt werden. Die erfindungsgemäß beanspruchten Wirkstoffe können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophili- sate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine, Diuretika, Antiphlogistika.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel (I) bzw. (l-a) werden in der Regel in Analogie zu anderen bekannten, im Handel erhältlichen Präparaten, insbesondere aber in Analogie zu den in der US-PS- 4 880 804 beschriebenen Verbindungen verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwi- sehen etwa 1 mg und 1 g, insbesondere zwischen 50 und 500 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0.1 und 50 mg/kg, insbesondere 1 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden einzelnen Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinem Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Jetzt wird die Erfindung anhand von Beispielen beschrieben.
Beispiele 1-2:
Zu einer Lösung von 5,5 mmol der in der Tabelle 1 angegebenen Organotitanverbindung, in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wird bei 20 C unter einer Stickstoffatmosphäre 5 mmol des in der Tabelle 1 angegebenen Amids zugetropft. Es wird 5 min bei 20 C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden dann 5,5 mmol des in der Tabelle 1 angegebenen Grignardreagenzien so langsam zugegeben, daß das Reaktionsgemisch nicht über 50 C erwärmt wird. Anschließend wird bei der in Tabelle 1 angegebenen Reaktionstemperatur während der in der Tabelle 1 angegebenen Reaktionszeit gerührt, bis die Umsetzung abgeschlossen ist.
Aufarbeitung der Reaktionsprodukte: dann 5,5 mmol des in der Tabelle 1 angegebenen Grignardreagenzien so langsam zugegeben, daß das Reaktionsgemisch nicht über 50 C erwärmt wird. Anschließend wird bei der in Tabelle 1 angegebenen Reaktionstemperatur während der in der Tabelle 1 angegebenen Reaktionszeit gerührt, bis die Umsetzung abgeschlossen ist.
Aufarbeitung der Reaktionsprodukte:
Zur Entfernung der Lewis-Säure wird unter heftigem Rühren (1 Stunde) 15 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und 15 ml Wasser zugegeben. Möglicher entstehender Niederschlag wird über Nutsche / Saugflasche abgesaugt und der Filterrückstand mit 2 mal 20 ml getrocknetem Diethylether gewaschen. Das Filtrat wird durch Zugabe von Natriumhydroxid-Lösung basisch (pH>10) eingestellt. Anschließend werden die Phasen im Scheidetrichter ge- trennt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit je 30 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und die abgetrennte organische Phase über Kaliumcar- bonat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abrotiert. Der Rückstand wird an 20 g Kieselgel mit einem Laufmittelge- misch Heptan/tert- Butylmethylether 50/1 chomatographiert.
TABELLE 1
Figure imgf000042_0001
iPr = Isαpropyl, e = Methyl, Ph = Phenyl, RF = unter RύcKfluü Beispiel 3 und 4
Titan(IV)-oxid induzierte symmetrische Dialkylierung von Carbonsäureamiden mit Grignardreagenzien.
Nach der durch Gl. 1 wiedergegebenen Reaktion wurden die in Tabelle 2 aufgeführten Produkte unter Einsatz von einem Äquivalent (CH3)3SiCI als Co-Katalysator hergestellt:
Figure imgf000043_0001
Gleichung 1
TABELLE 2
Tabelle 2: TiOr-iπduzierte Umsetzung von Carbonsäureamiden mit R4MgX Beispiele 5
Die Tabelle 3 aufgeführte Verbindung wurde durch Titaπ(IV)-oxid induzierte unsymmetrische Disubstitution von Carbonsäureamiden hergestellt.
TABELLE 3
Figure imgf000044_0002
Tiθ2-induzierte Umsetzung von Carbonsäureamiden mit R4MgX / R5MgX Aus den experimentellen Befunden läßt sich extrapolieren, dass sich in einer Suspension von Tiθ2 in Tetrahydrofuran (Einsatz von 13 mol% des Ti-Reagenzes bezüglich des Amids) unter Zugabe von jeweils einem Equi- valent zweier unterschiedlicher Grignardreagenzien, alle Carbonsäureamide zu den entsprechenden geminal unsymmetrisch dialkylierten tertiären Amine umsetzen lassen.
Beispiele 6 bis 10
Zu einer Lösung von 3 mol% Ti(OiPr)4, bezogen auf das in der Tabelle 4 angegebene Amid, in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wird bei 20 C unter einer Stickstoffatmosphäre 5 mmol des in der Tabelle 6 angegebenen Amids und 5 mmol (CH3)3SiCI als Cokatalysator zugetropft. Es wird 5 min bei 20 C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden dann 12 mmol bzw. jeweils 6 mmol der in der Tabelle 6 angegebenen Grignardreagenzien so langsam zugegeben, daß das Reaktionsgemisch nicht über 50 C erwärmt wird. Anschließend wird bei der in Tabelle 6 angegebenen Reaktionstemperatur während der in der Tabelle 1 angegebenen Reaktionszeit gerührt, bis die Umsetzung abgeschlossen ist.
Die Aufarbeitung der Reaktionsprodukte erfolgt wie bei den Beispielen 1-5.
Figure imgf000046_0001
iPr = Isopropyl Et = Ethyl Ph = Phenyl Cokat = (CH3)3SiCI Beispiele 11 bis 49
Folgende Amine der allgemeinen Formel (I) wurden nach folgender allgemei- ner Arbeitsvorschrift hergestellt und massenspektroskopisch identifiziert.
Zu einer Lösung eines Titanorganyls Ti(OiPr)4 (3 bzw. 100 mol% in Bezug auf eingesetztes Amid (siehe Tabelle 8)) in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden bei 20 C unter Inertgasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) 5 mmol Edukt (1), entweder als Flüssigkeit oder als Lösung in Tetrahydrofuran zugetropft. Im Falle der Substanzen der allgemeinen Formel (I), wird dem Reaktionsgemisch zusätzlich 5 mmol des Cokatalysators (CH3)3SiCI zugegeben. Es wird 5 min bei 20 C gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden dann 12 mmol eines Grignardreagenzes (2) (bei der unsymmetrischen Dialkylierung ein Gemisch aus jeweils 6 mmol zweier unterschiedlicher Grignardreagenzien) so langsam zugegeben, dass sich das Gemisch nicht über 50 C erwärmt. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 15 ml gesättigte Ammoniumchlorid Lösung und 15 ml Wasser zugegeben und weiter heftig für 1-3 Stunden gerührt. Der entstehende Niederschlag wird abgetrennt und mit wenig getrocknetem Diethylether nachgewaschen. Das Filtrat wird durch Zugabe von 15% Natriumhydroxid Lösung basisch (pH>10) eingestellt. Anschließend werden die Phasen getrennt und die wäßrige Phase wird dreimal mit je 30 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 15 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert.
Die Produkte wurden nach einer der folgenden Methoden aufgereinigt (siehe Tabelle 5): 1. Sie werden als Hydrochloride mit 1 M etherischer Salzsäurelösung ausgefällt und abfiltriert (das erhaltene Produkt wird, wenn nötig, durch Umkri- stallisation gereinigt). 2. Die organische Phase wird zweimal mit 40 ml einer 0,5 M HCI Lösung extrahiert. Dieses Extrakt wird mit 2 M NaOH Lösung auf pH>10 eingestellt und nochmals mit dreimal 30 ml getrocknetem Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen.
3. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie isoliert.
4. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand wird unter Vakuum destilliert.
Tabelle 5
Figure imgf000049_0001
13" l-(l-Isopropyl-2- C,,H23N 169.3 170 (4) [M+ + H], 126 (100) methyl-propyl)- [M+-C3H7], 110 (6) [M+ - pyrrolidin C4HU],96(6)>70(12), 56(2).
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000049_0003
17A >c Diethy l-( 1 -viny l)-amin C9H17N 139.2 140 (18) [M+ + H], 124 (100) [M+-CH3], 110 (69) [M+ - C2H5], 98 (57), 82 (24), 67
Figure imgf000049_0004
Nr. Struktur Name Summen Mol. Massenspektrum -formel gew. 3 SΓ Diethyl-(l-hexyl- C17H37N 255.5 256 (16) [M+], 171 (100) heptyl)-amin [M+-C6H13],86(6)[C5H12Nl.
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
7 T - l-(l-Hexyl-heptyl)- C,8H37N 267.5 268 (15) [M+ + H], 182 (100) piperidin [M+-C6HI3],98(4)[C6H,2NT].
Figure imgf000050_0003
Figure imgf000050_0004
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
46 TΉ- DiethyI-(l-propyl- C,0H21N 155.3 155 (26) [M+], 140 (41) [M+ - cyclo-propyl)-amin CH3], 126 (71) [M+ - C2H5], 112 (17) [M+ - C3H7], 98 (39) [M+ - C4H9], 84 (100) [M+ -
Figure imgf000052_0002

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
1. Kombinatorische Bibliothek umfassend mindestens zwei verschiedene Amine der allgemeinen Formeln (I) und/oder (la)
Figure imgf000053_0001
worin
1 2
R , R gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander H, A, verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit Ci bis C10, verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit Ci bis C-io,
Figure imgf000053_0002
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, CF3, NH2, NHA, NA2,OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C7 bis C2o, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, NH2l NHA, NA2,OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aral- kylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, oder
R , R
Cycloalkylring mit C2 bis Cβ, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai oder d- bis C3- alkyl substituiert ist,
Methyl- oder Ethyl-substituierter Cycloalkylring mit C4 bis Cι0, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai oder Ci- bis C3-alkyl substituiert ist, ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylring mit C3 bis C8, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der
Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai oder CT bis C3-alkyl substituiert ist A verzweigtes oder unverzweigtes Akyl mit Ci bis C10, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai, NO2, NH2, NH-(d-C6- alkyl), N(Cι-C6-alkyl)2) OH, O-(Cι-C6-alkyl), d-C6-alkyl-thio, d-Ce-alkyl-sulfinyl, Cι-C6-alkyl-sulfonyl, CN, NH^Ci-Ce-alkoxyJ.N^CrCs-alky -N^d-Cs-alkoxyJamino, N-(Cι-C6-alkylsulfonyl)-N-(Cι-C6-alkyl)amino, N-(Cι-C6-alkylsulfonyl)-N-(Cι-C6-alkoxy)amino, Tri- Ci-Cβ-alkylsilyl, Triarylsilyl substituiert,
Cycloalkyl mit C3 bis Cβ, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai substituiert, Methyl- oder Ethyl-substituiertes Cycloalkyl mit C4 bis C10, ein- oder mehrfach ungesättigtes Cycloalkyl mit C3 bis Cs
Aryl bzw. Ar gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Hai, NO2, NH2,
Figure imgf000054_0001
OH, O-(Cι-C6-alkyl), Ci-Ce-alkyl-thio, d-Ce-alkyl-sulfinyl, d-C6-alkyl-sulfonyl, CN, NH-(Cι-C6-alkoxy),N-(Cι-C3-alkyl)-N-(Cι-C3-alkoxy)amino,
N-(Cι-C6-alkylsulfonyl)-N-(d-C6-alkyl)amino, N-(CrC6-alkylsulfonyl)-N-(Cι-C6-alkoxy)amino, Tri- Ci-Ce-alkylsilyl, Triarylsilyl substituiertes Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
Hai F, CI, Br, I und R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl
und R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander A, verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit Ci bis C10, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai substituiert verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit d bis C10, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai substituiert, wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch Ci- bis Ce-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hai, Ci- bis C6-Alkylthio, Ci- bis Ce-Alkylsulfinyl, d- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2,
Ci- bis Cβ-Alkylamino, Ci- bis C6-AIkoxyamino, Di(Cι- bis C3-alkyl)-Amino, N-(Cι- bis C3-alkyl)-N-(C bis C3-alkoxy)- amino, N(Cι-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(d-bis C6-alkyl)amino N(Cι-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(Cι-bis C6-alkoxy)amino, Tri-Ci- bis Cβ-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann,
bedeuten,
4 wobei im Fall der allgemeinen Formel (la) R durch eine Bindung mit
R3 verbunden ist.
2. Kombinatorische Bibliothek gemäß Anspruch 1 umfassend zwei bis 100 verschiedene Amine der allgemeinen Formeln (I) und/oder (la).
3. Kombinatorische Bibliothek gemäß Anspruch 2 umfassend zwei bis 100 verschiedene Amine der allgemeinen Formeln (I) worin
1 2
R , R gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, (2-Methyl-)butyl,
(3-Methyl-)butyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, (2-Methyl-)pentyl, (3-Methyl-)pentyl, (4-Methyl-)pentyl, (l-Ethyl-)butyl, (2-Ethyl-)butyl, 1 -(3,3-Dimethyl-)butyl, 1 -(2,2-Dimethyl-)butyl, Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, Isobutenyl,
Ethinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, , p-Fluorophenyl, Benzyl 2-Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
Trimethylsilyl, Trimethylsilylmethyl oder zusammen mit dem N, an das sie gebunden
1 -Pyrrolidinyl, 1-lmidazolinyl, 1 -Pyrazolinyl, 1- Piperidyl, 1-Piperazinyl, 4-Methylpiperidyl oder 4-Morpholinyl, 4-Thiamorpholinyl,
R3 H, Methyl, R4, R5 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander
H, Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, (2-Methyl-)butyl, (3-Methyl-)butyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, (2-Methyl-)pentyl,
(3-Methyl-)pentyl, (4-Methyl-)pentyl, (l-Ethyl-)butyl, (2-Ethyl-)butyl,
1 -(3,3-Dimethyl-)butyl, 1 -(2,2-Dimethyl-)butyl,
Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl,
Isobutenyl, Ethinyl,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, , p-Fluorophenyl, Benzyl 2-Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
Trimethylsilyl, Trimethylsilylmethyl bedeuten.
4. Kombinatorische Bibliothek gemäß Anspruch 3 umfassend zwei bis 100 verschiedene Amine der allgemeinen Formeln (I) worin
1 2
R , R zusammen mit dem N, an das sie gebunden sind
1 -Pyrrolidinyl, 1-lmidazolinyl, 1-Pyrazolinyl, 1- Piperidyl, 1-Piperazinyl, 4-Methylpiperidyl oder 4-Morpholinyl, 4-Thiamorpholinyl,
R3 H oder Methyl und
R4, R5 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander
H, Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, (2-Methyl-)butyl, (3-Methyl-)butyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, (2-Methyl-)pentyl,
(3-Methyl-)pentyl, (4-Methyl-)pentyl, (l-Ethyl-)butyl, (2-Ethyl-)butyl,
1 -(3,3-Dimethyl-)butyl, 1 -(2,2-Dimethyl-)butyl,
Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl,
Isobutenyl, Ethinyl,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl
Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, p-Fluorophenyl,
Benzyl 2-Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
Trimethylsilyl, Trimethylsilylmethyl bedeuten.
5. Kombinatorische Bibliothek gemäß Anspruch 3 umfassend zwei bis 100 verschiedene Amine der allgemeinen Formeln (I) worin
1 2
R , R zusammen mit dem N, an das sie gebunden sind
1 -Pyrrolidinyl, 1-lmidazolinyl, 1-Pyrazolinyl, 1- Piperidyl, 1-Piperazinyl, 4-Methylpiperidyl oder 4-Morpholinyl, 5 4-Thiamorpholinyl,
R3 H oder Methyl und
R4 und R5 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander
Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, Q N-Hexyl, Trimethylsilylmethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl p-Fluorophenyl, Vinyl, Ethinyl, Allyl, bedeuten.
6. Kombinatorische Bibliothek gemäß Anspruch 3 umfassend zwei bis 100 5 verschiedene Amine der allgemeinen Formeln (I) worin 1 2
R , R gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, (2-Methyl-)butyl, (3-Methyl-)butyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, (2-Methyl-)pentyl, (3-Methyl-)pentyl, (4-Methyl-)pentyl, (l-Ethyl-)butyl, (2-Ethyl-)butyl,
1-(3,3-Dimethyl-)butyl, 1-(2,2-Dimethyl-)butyl, Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, Isobutenyl, Ethinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl
Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl,
Benzyl
2-Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
Trimethylsilyl, Trimethylsilylmethyl R3 H oder Methyl
R4 und R5 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander
Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, N-Hexyl, Trimethylsilylmethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, p-Fluorophenyl, Vinyl, Ethinyl, Allyl, bedeuten.
7. Kombinatorische Bibliothek umfassend mindestens zwei verschiedene Amine der allgemeinen Formel (la)
Figure imgf000058_0001
worin
R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander
Ethyl, Hexyl oder zusammen mit dem N, an das sie gebunden sind,
Piperidinyl R3 Methylen und
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander
H, Methyl, Butyl, Hexyl bedeuten.
8. Kombinatorische Bibliothek gemäß der Ansprüche 1 bis 7 umfassend zwei bis 25 verschiedene Amine der allgemeinen Formeln (I) und/oder (la).
9. Kombinatorische Bibliothek gemäß der Ansprüche 1 bis 7 umfassend mindestens fünf bis 25 verschiedene Amine der allgemeinen Formeln (I) und/oder (la).
10. Verfahren zur Herstellung einer kombinatorischen Bibliothek umfassend mindestens zwei verschiedene symmetrisch oder gegebenenfalls unsymmetrisch substituierte Amine der allgemeinen Formeln (I) oder (la)
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0002
oder deren physiologisch verträglichen Salze, indem mindestens zwei verschiedene Verbindungen der allgemeinen Forme! (II)
Figure imgf000060_0001
worin
1 2
R , R gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander
H, A, verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit Ci bis C10, verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit Ci bis C10,
Figure imgf000060_0002
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, CF3, NH2, NHA, NA2,
OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, NH2, NHA, NA2,OH, OA substituiert
Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen,
Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsul- fjnyl, Aralkylsulfonyl, oder
1 2
R , R zusammen
Cycloalkylring mit C2 bis Cβ, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai oder d- bis C3-alkyl substituiert ist,
Methyl- oder Ethyl-substituierter Cycloalkylring mit C4 bis Cic der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai oder C bis C3-alkyl substituiert ist, ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylring mit C3 bis C8, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai oder C bis C3-alkyl substituiert ist A verzweigtes oder unverzweigtes Akyl mit Ci bis C10, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai, NO2, NH2, NH-(d-C6-alkyl), N(Cι-C6-alkyl)2, OH, O-(Cι-C6-alkyl), d-C6-alkyl-thio, d-Ce-alkyl-sulfinyl, d-C6-alkyl-sulfonyl, CN, NH-(d-C6-alkoxy),
N-(Cι-C3-alkyl)-N-(d-C3-alkoxy)amino,
N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkyl)amino, N-(Cι-C6-alkylsulfonyl)-N-(Cι-C6-alkoxy)amino,
Tri- d-C6-alkylsilyl, Triarylsilyl substituiert,
Cycloalkyl mit C3 bis C8, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai substituiert, Methyl- oder Ethyl-substituiertes Cycloalkyl mit C4 bis C10, ein- oder mehrfach ungesättigtes Cycloalkyl mit C3 bis Cs Aryl bzw. Ar gegebenenfalls ein oder mehrfach durch die bei A gegebenen Sub stituienten substituiertes Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, Pyridyl,
Pyrrolidinyl oder Indolyl, und Hai F, CI, Br, I
R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl bedeuten,
mit mindestens einer nukleophilen Verbindung der allgemeinen Formel (lila)
Z — R4 (lila)
und/oder mindestens einer nukleophilen Verbindung der allgemeinen Formel (lllb)
Z — R5 (lllb)
und/oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IVa)
R5TiY3.π(OR1")n (IVa)
worin R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander A, verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit Ci bis d0) gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai substituiert verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit Ci bis C10, gege- benenfalls ein- oder mehrfach durch Hai substituiert, wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch Ci- bis Cβ-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hai, d- bis C6-Alkylthio, Ci- bis C6-Alkylsulfinyl, d- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2, d- bis C6-Alkylamino, Ci- bis C6-Alkoxyamino, Di(d- bis
C3-alkyl)-Amino, N-(Cι- bis C3-alkyl)-N-(Cι- bis C3-alkoxy)- amino, N(Cι-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-bis C6-alkyl)amino N(Cι-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(Cι-bis C6-alkoxy)amino, Tri-d- bis Cβ-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann, Z Li oder MgX mit
X Hai und
Hai CI, Br oder I
Y F, CI, Br oder I
R1" Alkyl mit C1-C10, Aryl mit C6-C20 oder ein- bis fünffach durch Y substituiertes Aryl mit C6-C20 und n 1 ,2 oder 3
bedeuten, in einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel in Gegenwart einer Titan-, Hafnium- oder Zirkoniumverbindung und gegebenenfalls in Gegenwart eines Cokatalysators in einer parallelen Reaktion mit der Maßgabe umgesetzt werden, daß Verbindungen der allgemeinen Formeln (lllb) und (IVa) nicht gemeinsam in einem Reaktionsgemische eingesetzt werden, und daß im Fall der Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel (la) R1 , R2, R3, R4 und R5 die gegebenen Bedeutungen haben und R4 durch eine Bindung mit R3 verbunden ist. I L Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß als Organotitanverbindungen Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa)
R5TiY3-π(ORl,l)n (IVa),
eingesetzt werden, worin
Rm iso-Propyl,
R5 Methyl, Phenyl, Cyclopropyl, p-Fluorophenyl und n 3 bedeuten.
12. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß ein Lö- sungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran, n-
Hexan, Cyclohexan, Benzol und Diethylether oder ein Gemisch, bestehend aus mindestens zweien dieser Lösungsmittel, verwendet wird.
13. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Reak- tion in Gegenwart eines Metalloxids als Katalysator ausgewählt aus der
Gruppe Titanoxid, Hafniumoxid und Zirkoniumdioxid oder einer Organotitanverbindung der allgemeinen Formel (IVb)
TiX4-n(ORv)n (IVb) worin n 1 , 2, 3, 4,
X CI, Br, I und Rv gleich oder verschieden ein d-Cio-alkyl oder Aryl mit
6 bis 20 C-Atomen bedeuten, und eines Cokatalysators der allgemeinen Formel (V)
Rlv 3SiX (V)
oder der allgemeinen Formel (VI)
Ro-(X)mSi-Y-(Si)p-(X)q-Ro (VI) worin
Rιv C Cιo-alkyl oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen
X F, CI, Br, I, CN
Y (CH2)n, O, NH, Bindung, m 0, 1 n 1 bis 10, o 0, 1 , 2, 3,
P 0, 1 und q 0, 1 mit der Maßgabe, daß o = 3 und Y≠(CH2)n, wenn m = 0 bedeuten, oder der allgemeinen Formel (VII)
M'(m+)(Oi-Pr)m, (VII) worin
M' AI, Ca, Na, K, Si, Mg m 1 , 2, 3, 4 bedeuten bei einer Temperatur von 10 bis 30° C unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt wird.
14. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe
NaOi-Pr Mg(Oi-Pr)2
(CH3)3SiCI (CH3)2CISi(CH2)2SiCi(CH3)2
(CH3)2CISi(CH2)3CN,
[(CH3)3Si]2O,
[(CH3)3Si]2NH und
[(CH3)3Si]2 als Cokatalysator verwendet wird.
15. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Kataly- sator in einer Menge von 0,5 bis 15 mol-% bezogen auf das Edukt der allgemeinen Formel (II) und der Cokatalysator in einer Menge von 0,7 bis 1 ,2 Äquivalenten bezogen auf das Edukt der allgemeinen Formel (II) verwendet wird.
16. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formeln (lila) und (lllb) jeweils in gleichen Mengen im Überschuß von mindestens 1 ,05 mol bis 1 ,5 mol prol mol Edukt der allgemeinen Formel (II) eingesetzt werden.
17. Verfahren gemäß der Ansprüche 10 bis 16, dudurch gekennzeichnet, daß die als Reaktionsprodukte gebildeten Amine aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden werden.
18. Verwendung eines in einer kombinatorischen Bibliothek gemäß der Ansprüche 1 bis 9 enthaltenen Amins als Zwischenprodukt bei der Herstellung von Wirkstoffen.
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