EP1087933A1 - Verfahren zur katalytischen, symmetrischen disubstitution von carbonsäureamiden mit grignard-reagenzien - Google Patents

Verfahren zur katalytischen, symmetrischen disubstitution von carbonsäureamiden mit grignard-reagenzien

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EP1087933A1
EP1087933A1 EP99932702A EP99932702A EP1087933A1 EP 1087933 A1 EP1087933 A1 EP 1087933A1 EP 99932702 A EP99932702 A EP 99932702A EP 99932702 A EP99932702 A EP 99932702A EP 1087933 A1 EP1087933 A1 EP 1087933A1
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EP
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atoms
general formula
group
alcoholate
radical
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Withdrawn
Application number
EP99932702A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Herwig Buchholz
Urs Welz-Biermann
Armin De Meijere
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/66—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from or via metallo-organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
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    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
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    • B01J31/0212—Alkoxylates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
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    • B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions

Definitions

  • the present invention relates to a method for disubstituting carboxamides with Grignard reagents in the presence of
  • Organometallic compounds as a catalyst and another organometallic compound as a cocatalyst Organometallic compounds as a catalyst and another organometallic compound as a cocatalyst.
  • the invention therefore relates to a process for the preparation of compounds of the general formula (I)
  • H, A, Ar, -Si (R 6 ) 3 , -Sn (R 6 ) 3 , -SR 7 , -OR 7 , -NR 8 R 9 or R 1 and R 2 or R 1 and R 3 or R 8 and R 9 can be connected to one another and together form a cyclic ring with 3 to 8 carbon atoms, which may be in addition to nitrogen contains at least one further heteroatom selected from the group -S-, -O- and -NR 6 -,
  • R 4 A Ar, -Si (R 6 ) 3 , -Sn (R 6 ) 3 , -SR 7 , -OR 7 , -NR 8 R 9 , wherein R 8 and
  • R 9 have the given meanings or R 8 and R 9 are connected to one another and together form a cyclic ring with 3 to 8 C atoms, which optionally also has, in addition to a nitrogen atom, at least one hetero atom selected from the group -S-, -O- and -NR 6 - contains; or where two R 4 radicals are connected to one another and together form a cyclic ring with 3 to 8 C atoms, which optionally contains, in addition to a nitrogen atom, at least one hetero atom selected from the group -S-, -O- and -NR 6 -, with the proviso that R 4 has a maximum of one hydrogen atom in the ⁇ position.
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 independently of one another A or Ar
  • A is a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 10 C-
  • Atoms straight-chain or branched alkenyl radical with 2 to 10 C atoms, or straight-chain or branched alkynyl radical with 2-10 C atoms or substituted or unsubstituted cycloalkyl radical with 3 - 8 C atoms, mono- or polyunsaturated cycloalkyl radical with 3 - 8 C -Atoms and
  • Ar is a substituted or unsubstituted aryl radical with 6-20 C
  • Atoms mean, characterized in that a compound of general formula (II)
  • R, R and R have the meanings given for formula (I), by reaction with a nucleophilic reagent of the general form (purple) or a nucleophilic reagent of the general formula (IIIb)
  • R 4 has the meaning given for formula (I), and
  • the process is carried out in the presence of catalytic amounts of a metal alcoholate of the general formula (IV):
  • Metal alcoholates in which R is isopropyl are preferably used.
  • Ti (OiPr) 4 is particularly preferably used as the metal alcoholate, iPr corresponding to an isopropyl radical.
  • the invention also relates to a corresponding process which is carried out in the presence of a cocatalyst.
  • the present invention therefore also includes a process in which metal isopropylates and alkylsilyl halides are used as cocatalysts; namely metal isopropylates of the general formula (V) and alkylsilyl halides of the general formula (VI)
  • M 'AI Ca, Na, K, Si or Mg, preferably Mg or Na
  • s is an integer from 1 to 4 and the oxidation state of the metal
  • a metal alcoholate selected from the group titanium alcoholate, zirconium alcoholate and hafnium alcoholate
  • a ') magnesium shavings a carboxamide of the general formula (II), 1-15 mol% of a metal alcoholate selected from the group consisting of titanium alcoholate,
  • Zirconium alcoholate and hafnium alcoholate based on the carboxamide at room temperature under an inert gas atmosphere in a solvent selected from the group consisting of toluene, THF, n-hexane, benzene and diethyl ether,
  • carboxamides of the general formula (II) can be reacted with good yields in the process described here, in which R 1 , R 2 and R 3 can independently assume the following meanings:
  • Aralkenyl or aralkynyl where in each case the aryl, alkenyl and alkynyl group can assume the given meanings, such as in phenylethynyl.
  • R 1 and R 2 or R 1 and R 3 together form a cyclic ring with 3-8 C atoms which, in addition to nitrogen, contains further heteroatoms, such as -S-, -O- or -NR 6 - contains.
  • Particularly preferred here are compounds in which a simple cyclic ring is formed by R 1 and R 2 or R 1 and R 3 , which includes the nitrogen of the carboxamide or in which R 1 and R 2 or R 1 and R 3 form a cyclic ring form, which contains an oxygen atom as another heteroatom.
  • Grignard or lithium organic compounds of the general formulas (purple) or (IIIb) can be used as the nucleophilic reagent, in which the rest,
  • R 4 preferably represents an alkyl radical having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, sec- or t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like suitable isomers, or cycloalkyl having 3-8 C atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl or corresponding methyl- or ethyl-substituted cycloalkyl groups or mono- or polyunsaturated cycloalkyl groups, such as cyclopentenyl or cyclopentadienyl or branched or unbranched alkenyl with 2 to 10 C atoms, such as allyl, vinyl, isopropenyl, prop
  • aryl radicals with 6 to 20 carbon atoms optionally unsubstituted or mono- or polysubstituted, such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, monosubstituted or polysubstituted by substituents selected from the group NO 2 , F, Cl, Br, NH 2 , NHA, NA 2 , OH and OA, where A can have the meanings given above, can be single, multiple or fully halogenated, preferably fluorinated, or
  • aralkyl radicals with 7 to 20 carbon atoms such as benzyl, optionally substituted one or more times by substituents, selected from the
  • Group NO 2 , F, Cl, Br, NH 2 , NHA, NA 2 OH and OA where A can have the meanings given above, can be single, multiple or fully halogenated, preferably fluorinated
  • radical R 4 in the general formula (purple) for, -Si (R 6 ) 3 , - Sn (R 6 ) 3 , -SR 7 , -OR 7 , -NR 8 R 9 , where R 6 , R 7 , R 8 and R 9 can independently assume the meanings given above, or R 8 and R 9 are bonded to one another and together form a cyclic ring with 3 to 8 C atoms, which, if appropriate, in addition to one
  • Nitrogen atom can also contain at least one heteroatom selected from the group -S-, -O- and -NR 6 -;
  • R 4 radicals in the general formula (IIIb) can represent an alkyl having _ 2-7 C atoms, so that the reaction according to the invention produces a compound of the general formula (I) in which two R 4 radicals are cyclic Form a ring with 3 to 8 atoms.
  • R 4 particularly preferably has the meaning of an alkyl radical, such as, for example, methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, sec- or t-butyl, pentyl, hexyl, a '5 or cycloalkyl radical, such as, for example, cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl , Cyclohexyl, or an aryl group such as phenyl, or an aralkyl group such as Benzyi.
  • an alkyl radical such as, for example, methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, sec- or t-butyl, pentyl, hexyl, a '5 or cycloalkyl radical, such as, for example, cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl , Cyclohexyl, or an ary
  • the radical Z in the general formulas (purple) or (IIIb) preferably represents 0 for a MgX radical with X for Cl or Br or the Z radical for lithium.
  • Grignard compounds such as: methylmagnesium bromide, ethylmagnesium bromide, n- or i-propylmagnesium bromide, i-, sec- or tert-butylmagnesium bromide, n-hexyimagnesium bromide, cyclohexylmagnesium chloride, 5 allylmagnesiumbromidomomidomomidomomidomomagnomidomomagnomidomomagnomidomomagnomidomomagnomidomomagnomidomomagnomidomomagnomidomomagnomidomomagnomidomomagnomidomomagnomidomomagnomidomomagnomidomomagnomidomomagnomidomomagnomidomomagnomidomomagnomidomomagnomidomomagnomidomomagnomidomomagnomidomomagnomidomomidomomium
  • the present invention thus also relates to the compounds of the general composition prepared by the process according to the invention Formula (I) in which the radicals R 1 to R 4 have the meanings given above.
  • Metal isopropylates and alkylsilyl halides are suitable as cocatalysts in this reaction.
  • these metal isopropylates of the general formula (V) and alkylsilyl halides of the general formula (VI) are suitable as cocatalysts in this reaction.
  • Metal isopropylates are preferably used, in which s is an integer from 1 to 4 and the oxidation state of the metal and M 'is AI, Ca, Na, K, Si or Mg. Mg or Na are particularly preferred.
  • Alkylsilyl halides in which R is alkyl are preferably used
  • R is alkyl with 1 to 3 C atoms and X is chlorine are particularly preferred.
  • silicon compounds are suitable as cocatalysts:
  • metal alcoholate selected from the group consisting of titanium alcoholate, zirconium alcoholate and hafnium alcoholate
  • titanium alcoholate selected from the group consisting of titanium alcoholate, zirconium alcoholate and hafnium alcoholate
  • titanium alcoholate zirconium alcoholate and hafnium alcoholate
  • titanium tetraisopropylate is preferably used.
  • the metal alcoholate preferably titanium tetraisopropylate, is used as a solution in a suitable, predried solvent.
  • Suitable solvents are e.g. aliphatic or aromatic hydrocarbons or ethers.
  • Solvents selected from the group consisting of toluene, THF, n-hexane, benzene and diethyl ether are preferably used, which are dried before the reaction by methods known to the person skilled in the art. Drying can be done using magnesium sulfate, calcium chloride, sodium, potassium hydroxide or other methods.
  • a preferred embodiment of the process according to the invention is that the titanium tetraisopropoxide used as catalyst in an amount of 1 to 15, preferably 1, 5 to 14, in particular 2 to 10, and very particularly preferably 3 to 6 mol%, based on one mol of the amide used as starting material is presented in the form of a solution which is adjusted to a temperature of 10 to 30 ° C., preferably to 15-25 ° C., particularly preferably to a temperature of about 20 ° C.
  • the starting material is slowly added dropwise either as such in liquid form or dissolved in a solvent selected from the group consisting of toluene, THF, n-hexane, benzene and diethyl ether with stirring. Then one of the amount of cocatalyst to be reacted, if necessary also in a solvent, is added dropwise.
  • the reaction mixture obtained is for short Time, ie stirred for a few minutes at a constant temperature.
  • nucleophilic reagent of the general formula (purple) or (IIIb), in particular a Grignard reagent is then slowly added in excess to the reaction mixture thus obtained that a substitution of the geminal carbonyl carbon atom by two of the same
  • nucleophilic reagent i. H. the Grignard reagent or the lithium compound
  • the nucleophilic reagent used preferably a Grignard reagent, is added in an amount of 2.1 to 3 moles per mole of reactant reactant.
  • the Grignard reagent is preferably added in an amount of 2.2 to 2.6 mol based on 1 mol of starting material. If a nucleophilic reagent or Grignard reagent of the general formula (IIIb) is used, it is added to the reaction solution in equimolar amounts based on the starting material, corresponding to twice the number of reactive groups.
  • the reaction mixture is stirred for a while at a constant temperature until the reaction is complete.
  • the Grignard reagent is prepared in situ by reacting magnesium with a compound of the general formula (purple ') or (IIIb'), in which R 4 and X have the meanings given above.
  • the amount of Grignard compounds is preferably in situ Magnesium 2 to 5 times the molar amount, preferably 2.8 to 3.2 times the molar amount, based on the compounds of the general formula (II) used as starting material and the amount of the compound of the general formula (purple ') or (IIIb ') 2 to 3.8 times the molar amount, preferably 2.2 to 2.6 times the molar amount, based on the compound of the general formals (II).
  • the reaction temperature can be adjusted to about 80 ° C., preferably 60 to 70 ° C., in particular 65 ° C., after the addition of the nucleophilic reagent has been completed and thorough mixing has taken place.
  • a catalyst system consisting of a metal alcoholate, selected from the group consisting of titanium alcoholate, zirconium alcoholate and hafnium alcoholate, as a catalyst and a compound of the general formulas (V), (VI) or (VII) with the meanings given above is also an object of the present invention .
  • This catalyst system in the preparation of the symmetrically substituted compounds of the general formula (I).
  • reaction mixture can be worked up in a manner known to the person skilled in the art.
  • the products can be used as salts with the help of hydrochloric acid solutions such.
  • hydrochloric acid solutions such.
  • a suitable amount of saturated ammonium chloride solution and water can be added and stirring is continued intensively for several hours (1-3 hours).
  • the resulting precipitate is separated off and washed with a little ether, preferably diethyl ether.
  • the filtrate becomes basic by adding a suitable alkali such as a NaOH, KOH, sodium or potassium carbonate solution, preferably sodium hydroxide solution
  • phase > 10
  • the phases that form are then separated and the aqueous phase is extracted several times (e.g. three times with 30 ml each in the above special case) with diethyl ether.
  • the combined organic phases are washed with (e.g. 15 ml) saturated sodium chloride solution and can be dried over potassium carbonate, magnesium sulfate or sodium sulfate and filtered.
  • the products can be purified in various ways by methods known to those skilled in the art, e.g. in the following way:
  • the Grignard reagents can also be replaced by the corresponding lithium compounds.
  • the corresponding lithium compounds like the Grignard compounds, can be prepared according to methods generally known to those skilled in the art and can be reacted according to the invention in the same manner as described above.
  • the compounds of general formula (I) prepared according to the invention can, for. B. as intermediates for the production of sulfur- or selenium-containing amines for the chiral catalysis of diethylzinc syntheses (literature: Werth, Thomas; Tetrahedron lett. 36; 1995, 7849 - 7852, Werth, Thomas et all. Heir. Chim. Acta 79, 1996, 1957-1966) can be used.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur symmetrischen Disubstitution von Carbonsäureamiden am geminalen Carbonyl-C-Atom mittels Grignard-Reagenzien in Gegenwart einer Metallalkoholatverbindung als Katalysator und einer weiteren Organometallverbindung als Cokatalysator.

Description

Verfahren zur katalytischen, symmetrischen Disubstitution von Carbonsäureamiden mit Grignard-Reagenzien
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Disubstitution von Carbonsäureamiden mit Grignard-Reagenzien in Gegenwart von
Organometallverbindungen als Katalysator und einer weiteren Organometallverbindung als Cokatalysator.
Aus dem Stand der Technik , insbesondere aus Collect. Czech. Chem Commun. 1939, 11 , 506 bzw. 1959, 24, 110 ist bereits bekannt, daß bei der symmetrischen Dialkylierung von Carbonsäureamiden mit einem
Grignard-Reagenz Amine erhalten werden können, deren Ausbeuten aber nicht zufriedenstellend sind.
Es stellte sich daher die Aufgabe, symmetrisch substituierte Aminoverbindungen durch Umsetzung von Carbonsäureamiden mit einem Grignard-Reagenz mit einer deutlich verbesserten Ausbeute herzustellen.
Durch Bereitstellung des erfindungsgemäßen Verfahrens gelingt es symmetrisch substituierte Aminoverbindungen mit deutlich verbesserten Ausbeuten herzustellen.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander
H, A, Ar, -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7, -NR8R9 oder R1 und R2 bzw. R1 und R3 oder R8 und R9 miteinander verbunden sein können und gemeinsam einen cyclischen Ring bilden mit 3 bis 8 C-Atomen, der gegebenenfalls neben Stickstoff noch wenigstens ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe -S-, -O- und -NR6- enthält,
R4 A, Ar, -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7, -NR8R9 , worin R8 und
R9 die gegebenen Bedeutungen haben oder R8 und R9 miteinander verbunden sind und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden, welcher gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe -S-, -O- und -NR6- enthält; oder wobei zwei R4 Reste miteinander verbunden sind und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden, welcher gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe -S-, -O- und -NR6- enthält, mit der Maßgabe, daß R4 in ß-Position maximal ein Wasserstoffatom aufweist.
R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander A oder Ar,
A ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 10 C-
Atomen, geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 10 C-Atomen, oder geradkettiger oder verzweigter Alkinylrest mit 2-10 C-Atomen oder substituierter oder unsubstituierter Cycloalkylrest mit 3 - 8 C-Atomen, ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylrest mit 3 - 8 C-Atomen und
Ar ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 6 - 20 C-
Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
worin R , R und R die für Formel (I) gegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit einem nukleophilen Reagenz der allgemeinen Form (lila) oder einem nukleophilen Reagenz der allgemeinen Formel (lllb)
Z-R4 (lila)
Z-R4-R4-Z (lllb)
worin
R4 die für Formel (I) gegebene Bedeutung hat, und
Z Li oder MgX mit
X Hai und
Hai Cl, Br, oder I bedeuten
Erfindungsgemäß wird das Verfahren in Gegenwart von katalytischen Mengen eines Metallalkoholat der allgemeinen Formel (IV) durchgeführt:
worin
M Titan, Zirconium und Hafnium,
X Cl, Br, I und
R Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen
bedeuten. Vorzugsweise werden solche Metallalkoholate eingesetzt, in denen R Isopropyl bedeutet. Besonders bevorzugt wird als Metallalkoholat Ti(OiPr)4 verwendet, wobei iPr einem Isopropylrest entspricht.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein entsprechendes Verfahren, das in Gegenwart eines Cokatalysators durchgeführt wird. Die vorliegende Erfindung schließt daher auch ein Verfahren ein, zu dessen Durchführung Metallisopropylate und Alkylsilylhalogenide als Cokatalysatoren verwendet werden; und zwar Metallisopropylate der allgemeinen Formel (V) und Alkylsilylhalogenide der allgemeinen Formel (VI)
M'(s+)(O-iPropyl)s (V)
R3SiX (VI)
oder der allgemeinen Formel (VII)
Ro-(X)m-Si-Y-(Si)p-(X)q-Ro (VII)
worin
M' AI, Ca, Na, K, Si oder Mg, vorzugsweise Mg oder Na
s eine ganze Zahl von 1 bis 4 und die Oxidationsstufe des Metalls
R Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen
X F, Cl, Br, CN
m 0, 1,
n 1 bis 10,
o 0, 2, 3,
P 0, 1
und q 0, 1
bedeuten, mit der Maßgabe, daß 0=3 und Y≠(CH2)n, wenn m=0.
Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein Verfahren, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1 -15 mol% eines Metallalkoholats ausgewählt aus der Gruppe Titanalkohoiat, Zirconiumalkoholat und Hafniumalkoholat, bezogen auf das Carbonsäureamid, und gegebenenfalls ein Cokatalysator bei Raumtemperatur unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether, vorlegt,
b) eine Lösung, enthaltend ein nukleophiles Reagenz der allgemeinen Formel (lila) oder (lllb) zutropft und
c) unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet
oder daß man, wenn Z = MgX
a') Magnesiumspäne, ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1 - 15 mol% eines Metallalkoholats ausgewählt aus der Gruppe Titanalkohoiat,
Zirconiumalkoholat und Hafniumalkoholat, bezogen auf das Carbonsäureamid bei Raumtemperatur unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether vorlegt,
b') ein in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n- Hexan, Benzol und Diethylether, aufgenommenes Alkylhalogenid der allgemeinen Formel (lila') oder (lllb')
X-R4 (lila')
oder
X-R4-R4-X (lllb') worin R4 und X die oben gegebenen Bedeutungen haben,
zutropft,
c') unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet.
Versuche haben gezeigt, daß mit einem nukleophilen Reagenz der allgemeinen Formel (lila) oder (lllb), welches ein Grignard-Reagenz sein kann und entweder in situ erzeugt oder als solches zum Reaktionsgemisch hinzugegeben wird, Carbonsäureamide der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart von katalytischen Mengen Titanalkohoiat, Zirconiumalkoholat oder Hafniumalkoholat in einfacher Weise zu symmetrisch substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden können.
Erfindungsgemäß können nach dem hier beschriebenen Verfahren Carbonsäureamide der allgemeinen Formel (II) mit guten Ausbeuten umgesetzt werden in denen R1, R2 und R3 unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen annehmen können:
H oder
A d. h. verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, sec- oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl sowie deren geeigneten Isomere, oder Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl bzw. entsprechende Methyl- oder Ethyl-substituierte Cycloalkylgruppen oder ein- oder mehrfach ungesättigte Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentenyl oder Cyclopentadienyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Allyl, Vinyl, Isopropenyl, Propenyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Ethinyl, Propinyl oder
Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen wahlweise unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, wie Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, ein- oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH und OA, wobei A die oben angegebenen Bedeutungen haben kann, einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann, oder
Aralkenyl bzw. Aralkinyl, wobei jeweils die Aryl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe die gegebenen Bedeutungen annehmen könne, wie z.B. in Phenylethinyl.
Gute Ausbeuten werden insbesondere auch mit Carbonsäureamiden erzielt, in denen R1 und R2 oder R1 und R3 gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3-8 C-Atomen bilden, der neben Stickstoff weitere Heteroatome, wie -S-, -O- oder -NR6- enthält. Besonders bevorzugt sind hier Verbindungen, in denen durch R1 und R2 oder R1 und R3 ein einfacher cyclischer Ring gebildet wird, der den Stickstoff des Carbonsäureamids einschließt oder in denen R1 und R2 oder R1 und R3 einen cyclischen Ring bilden, der ein Sauerstoffatom als weiteres Heteroatom enthält.
In dieser Weise werden also hohe Ausbeuten erzielt, wenn Verbindungen wie z.B.
oder
oder
als Edukte eingesetzt werden. Als nukleophiles Reagenz können Grignard- oder Lithium-organische Verbindung der allgemeinen Formeln (lila) oder (lllb) verwendet werden, in denen der Rest,
R4 vorzugsweise für einen Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen stehen, wie Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, sec- oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl sowie deren geeigneten Isomere, oder Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl bzw. entsprechende Methyl- oder Ethyl-substituierte Cycloalkylgruppen oder ein- oder mehrfach ungesättigte Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentenyl oder Cyclopentadienyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Allyl, Vinyl, Isopropenyl, Propenyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Ethinyl, Propinyl
oder für Aryireste mit 6 bis 20 C-Atomen wahlweise unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, wie Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, ein- oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe N02, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH und OA, wobei A die oben angegebenen Bedeutungen haben kann, einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann, oder
für Aralkylreste mit 7 bis 20 C-Atomen, wie Benzyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der
Gruppe NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2l OH und OA, wobei A die oben angegebenen Bedeutungen haben kann, einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann
für Aralkenyl- bzw. Aralkinylreste, wobei jeweils die Aryl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe die gegebenen Bedeutungen annehmen können, wie z.B. in Phenylethinyl. Weiterhin kann der Rest R4 in der allgemeinen Formel (lila) für , -Si(R6)3, - Sn(R6)3, -SR7, -OR7, -NR8R9, worin R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander die oben gegebenen Bedeutungen annehmen können oder R8 und R9 miteinander verbunden sind und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden, welcher gegebenenfalls neben einem
Stickstoffatom noch wenigstens ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe -S-, -O- und -NR6- enthalten sein kann;
oder zwei R4 Reste in der allgemeinen Formel (lllb) können für ein Alkyl mit _ 2-7 C-Atomen stehen, so daß durch die erfindungsgemäße Reaktion eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) entsteht, in der zwei Reste R4 einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 Atomen bilden.
Besonders bevorzugt nimmt R4 die Bedeutung eines Alkylrestes, wie z.B. Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, sec- oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl, eines '5 oder Cycloalkylrestes, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder eines Arylrestes, wie z.B. Phenyl, oder eines Aralkylrestes, wie z.B. Benzyi an.
Der Rest Z in den allgemeinen Formeln (lila) oder (lllb) steht vorzugsweise 0 für einen Rest MgX mit X für Cl oder Br oder der Rest Z für Lithium.
Besonders bevorzugt werden erfindungsgemäß Grignardverbindungen wie: Methylmagnesiumbromid, Ethylmagnesiumbromid, n- oder i-Propyl- magnesiumbromid, i-, sec- oder tert-Butylmagnesiumbromid, n- Hexyimagnesiumbromid, Cyclohexylmagnesiumchlorid, 5 Allylmagnesiumbromid, Vinylmagnesiumbromid, Cyclopentylmagnesiumbromid.Cyclopentyimagnesiumchlorid, Phenylmagnesiumbromid, Benzylmagnesiumchlorid für die Umsetzung eingesetzt.
30 Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Reste R1 bis R4 die oben gegebenen Bedeutungen haben.
Es wurde weiterhin festgestellt, daß die erfindungsmäßen geminalen _ symmetrischen Dialkylierungsreaktionen nur durch Zugabe eines
Cokatalysators bereits bei Raumtemperatur einsetzen und in relativ kurzer Reaktionszeit zur vollständigen Umsetzung der Edukte führen.
Als Cokatalysatoren sind in dieser Reaktion Metallisopropylate und Alkylsilylhalogenide geeignet. Insbesondere sind dieses Metallisopropylate '° der allgemeinen Formel (V) und Alkylsilylhalogenide der allgemeinen Formel (VI)
M,(s+)(O-iPropyl)s (V)
R3SiX (VI)
15 oder der allgemeinen Formel (VII)
Ro-(X)m-Si-Y-(Si)p-(X)q-Ro (VII)
worin
20
M' AI, Ca, Na, K, Si oder Mg, vorzugsweise Mg oder Na s eine ganze Zahl von 1 bis 4 und die Oxidationsstufe des Metalls
R Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen
X F, Cl, Br, CN m 0, 1 ,
25 n 1 bis 10, o 0, 2, 3,
P 0, 1
und
30 « °' 1 bedeuten, mit der Maßgabe, daß 0=3 und Y≠(CH2)n, wenn m=0. Vorzugsweise werden Metallisopropylate verwendet, in denen s eine ganze Zahl von 1 bis 4 und die Oxidationsstufe des Metalls bedeutet und M' AI, Ca, Na, K, Si oder Mg bedeutet. Insbesondere bevorzugt werden Mg oder Na. Vorzugsweise werden Alkylsilylhalogenide verwendet, in denen R Alkyl mit
1 bis 6 C-Atomen bedeutet. Insbesondere bevorzugt werden solche, in denen R Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und X Chlor bedeuten.
Insbesondere sind u.a. die folgenden Siliziumverbindungen als Cokatalysatoren geeignet:
(CH3)3SiCI
(CH3)2CISi(CH2)2SiCI(CH3)2
(CH3)2CISi(CH2)3CN
[(CH3)3Si]20
[(CH3)3Si]2NH und
[(CH3)3Si]2
Es wurde gefunden, daß die Zugabe von 0,7 bis 1 ,2 Mol, insbesondere 0,9 bis 1 ,1 Mol eines Cokatalysators bezogen auf ein Mol Edukt zu verbesserten Ergebnissen wie z.B. höheren Ausbeuten, niedrigere Reaktionstemperatur oder kürzeren Reaktionszeiten führt.
Wie anhand von Beispielen gezeigt werden kann, ist unter günstigen Bedingungen eine vollständige Umsetzung des Carbonsäureamids gemäß der allgemeinen Reaktionsgleichung (Gl. 1) bereits nach einer Stunde erfolgt:
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann handelsübliches Metallalkoholat, ausgewählt aus der Gruppe Titanalkohoiat, Zirconiumalkoholat und Hafniumalkoholat als Katalysator verwendet werden. Vorzugsweise wird Titantetraisopropylat verwendet. Das Metallalkoholat, vorzugsweise Titantetraisopropylat wird als Lösung in einem geeigneten, vorgetrockneten Lösungsmittel eingesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe oder Ether. Vorzugsweise werden Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether verwendet, die nach dem Fachmann bekannten Methoden vor der Reaktion getrocknet werden. Das Trocknen kann mit Hilfe von Magnesiumsulfat, Calciumchlorid, Natrium, Kaliumhydroxid oder durch andere Methoden erfolgen.
Eine bevorzugte Durchführungsform der erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß das als Katalysator verwendete Titantetraisopropylat in einer Menge von 1 bis 15, vorzugsweise 1 ,5 bis 14, insbesondere 2 bis 10, und ganz besonders bevorzugt 3 bis 6 mol-% bezogen auf ein Mol des als Edukt verwendeten Amids in Form einer Lösung vorgelegt wird, welche auf eine Temperatur von 10 bis 30 °C, vorzugsweise auf 15 - 25 °C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur von etwa 20 °C, eingestellt wird. Unter Inertgasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) wird das Edukt entweder als solches in flüssiger Form oder gelöst in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether unter Rühren langsam zugetropft. Anschließend wird eine der umzusetzende Menge Cokatalysator, falls notwendig ebenfalls in einem Lösungsmittel, zugetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird für kurze Zeit, d. h. für wenige Minuten bei konstant gehaltener Temperatur gerührt. Zu dem so erhaltenen Reaktionsgemisch wird anschließend so viel nukleophiles Reagenz der allgemeinen Formel (lila) oder (lllb), insbesondere ein Grignard-Reagenz, langsam im Überschuß zugegeben, daß ein Substitution des geminalen Carbonyl-C-Atoms durch zwei gleiche
Substituenten, d. h. also eine symmetrische Substitution des geminalen Carbonyl-C-Atoms erfolgen kann. Die Zugabe eines erfindungsgemäßen, nach dem Fachmann allgemein bekannten Methoden hergestellten, nukleophilen Reagenzes, sollte so langsam erfolgen, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches 50 °C nicht übersteigt. Es ist vorteilhaft, wenn die Zugabe des nukleophilen Reagenzes , d. h. des Grignardreagenzes oder der Lithiumverbindung unter guter Durchmischung, bevorzugt unter intensivem Rühren erfolgt. Um das Reaktionsgleichgewicht auf die Seite des gewünschten symmetrisch substituierten Produkts zu verschieben, wird das verwendete nukleophile Reagenz, vorzugsweise ein Grignard- Reagenz, in einer Menge von 2,1 bis 3 Mol pro Mol reagierendem Edukt hinzugefügt. Vorzugsweise wird das Grignard-Reagenz in einer Menge von 2,2 bis 2,6 Mol bezogen auf 1 Mol Edukt hinzugefügt. Wird ein nukleophiles Reagenz, bzw. Grignard-Reagenz, der allgemeinen Formel (lllb) eingesetzt, wird es entsprechend der doppelten Zahl an reaktiven Gruppen lediglich in äquimolaren Mengen bezogen auf das Edukt zur Reaktionslösung hinzugefügt.
Nach Beendigung der Zugabe des Grignardreagenzes wird das Reaktionsgemisch bis zur vollständigen Umsetzung noch einige Zeit bei konstanter Temperatur nachgerührt.
Eine andere Variante der erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß das Grignard-Reagenz in situ hergestellt wird, indem Magnesium mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (lila') oder (lllb') umgesetzt wird, worin R4 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben. Vorzugsweise beträgt bei der in situ Herstellung der Grignardverbindungen die Menge an Magnesium die 2- bis 5-fache molare Menge, vorzugsweise 2,8- bis 3,2- fache molare Menge, bezogen auf die als Edukt eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und die Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (lila') oder (lllb') die 2-bis 3,8-fache molare Menge, bevorzugt 2,2- bis 2,6-fache molare Menge bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formale (II).
Wird dem Reaktionsgemisch kein Cokatalysator hinzugefügt, kann die Reaktionstemperatur, nachdem die Zugabe des nukleophilen Reagenzes abgeschlossen ist und eine gute Durchmischung erfolgt ist, auf etwa 80 °C vorzugsweise auf 60 bis 70 °C, insbesondere auf 65 °C eingestellt werden.
Gemäß der erfindungsgemäßen Synthese gelingt es so symmetrisch substituierte Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (I) mit gute, bzw. zufriedenstellenden Ausbeuten innerhalb angemessenen Reaktionszeiten herzustellen. Vorteilhafter Weise können durch Zugabe eines der Katalysatoren in Verbindung mit einem der beschriebenen Cokatalysatorverbindungen der allgemeinen Formeln (V), (VI) oder (VII) die Reaktionszeiten erheblich verkürzt werden, im günstigsten Fall auf eine Stunde, ohne damit eine Verringerung der erzielten Ausbeuten hinnehmen zu müssen.
Somit ist die Verwendung eines Katalysatorsystems bestehend aus einem Metallalkoholats, ausgewählt aus der Gruppe Titanalkohoiat, Zirconiumalkoholat und Hafniumalkoholat, als Katalysator und einer Verbindung der allgemeinen Formeln (V), (VI) oder (VII) mit den oben gegebenen Bedeutungen ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Ebenso wie die Verwendung dieses Katalysatorsystems bei der Herstellung der symmetrisch substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Beispielsweise werden 5 mmol Edukt bei 20 °C unter Inertgasatmosphäre zu einer Lösung von 3 mol-% Titantetraisopropylat in 40 ml getrocknetem Tetrahydrofuran unter Rühren zugetropft. Zu diesem Gemisch werden 5 mmol Cokatalysator, ebenfalls aufgenommen in getrocknetem Tetrahydrofuran, langsam unter Rühren zugegeben. Es wird für 5 Minuten bei 20 °C nachgerührt und anschließend 12 mmol Grignardreagenzes so langsam zugegeben, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 50 °C ansteigt. Bis zur vollständigen Umsetzung wird noch für eine Stunde nachgerührt.
Nach der erfindungsgemäßen Umsetzung kann die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches in einer dem Fachmann bekannten Weise erfolgen.
Dabei können die Produkte als Salze mit Hilfe von Salzsäurelösungen z. B. einer 1 molaren, etherischen Salzsäurelösung, ausgefällt und abfiltriert, und, wenn nötig, durch Umkristallisation gereinigt werden.
Zur Entfernung der Lewissäure kann beispielsweise eine geeignete Menge gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und Wasser zugegeben und für mehrere Stunden (1-3 Stunden) intensiv weiter gerührt werden. Der entstehende Niederschlag wird abgetrennt und mit wenig Ether, vorzugsweise Diethylether, nachgewaschen. Das Filtrat wird durch Zugabe einer geeigneten Lauge, wie einer NaOH-, KOH-, Natrium- oder Kaliumcarbonatlösung, vorzugsweise Natriumhydroxidlösung basisch
(pH>10) eingestellt. Die sich bildenden Phasen werden anschließend getrennt und die wäßrige Phase mehrere Male (z.B. im oben gegebenen Spezialfall dreimal mit je 30 ml) mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit (z. B. 15 ml) gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und können über Kaliumcarbonat, Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat getrocknet und filtriert werden.
Die Produkte können auf verschiedenen Wegen nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgereinigt werden, wie z.B. in folgender Weise:
1. Sie werden als Hydrochloride mit 1 M etherischer Salzsäurelösung ausgefällt und abfiltriert (das erhaltene Produkt wird, wenn nötig, durch Umkristallisation gereinigt). 2. Die organische Phase wird mehrere Male mit einer 0,5 M Säureiösungen, vorzugsweise einer wässrigen Salzsäurelösung, extrahiert. Das gewonnene Extrakt wird mit Hilfe von Laugen, vorzugsweise 2 M Natronlauge, auf pH>10 eingestellt und mindestens einmal, vorzugsweise mehrmals, mit Diethylether extrahieren. Die dabei gewonnenen organischen Phasen, die das Reaktionsprodukt enthalten, können ggf. über Kaliumcarbonat, Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat getrocknet und von dem organischen Lösungsmittel unter Vakuum befreit werden.
3. Weiterhin ist es möglich, das Reaktionsprodukt zu isolieren, indem man das organische Lösungsmittel im Vakuum entfernt und den verbleibenden Rückstand zur Isolierung des Reaktionsproduktes säulenchromatographisch auftrennt.
Anstatt der in der oben gegebenen allgemeinen Beschreibung der Verfahrensdurchführung können die Grignard-Reagenzien ebenfalls durch die entsprechenden Lithiumverbindungen ersetzt werden. Die entsprechenden Lithiumverbindungen können, wie auch die Grignardverbindungen, nachdem Fachmann allgemein bekannten Methoden hergestellt werden und können in gleicher Weise wie oben beschrieben, erfindungsgemäß umgesetzt werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können z. B. als Zwischenprodukte zur Herstellung von Schwefel- oder Selenenthaltenden Aminen für die chirale Katalyse von Diethylzink Synthesen (Literatur: Werth, Thomas; Tetrahedron lett. 36; 1995, 7849 - 7852, Werth, Thomas et all. Heir. Chim. Acta 79, 1996, 1957-1966) verwendet werden.
Zur Veranschaulichung und zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung werden im folgenden Beispiele gegeben. Diese sind jedoch aufgrund der allgemeinen Gültigkeit des beschriebenen Erfindungsprinzips nicht geeignet, den Schutzbereich der vorliegenden Anmeldung nur auf diese Beispiele zu reduzieren. Beispiele
Titantetraisopropylat induzierte symmetrische Dialkylierung von Carbonsäureamiden mit Grignard-Reagenzien
Nach der Gleichung 1 wiedergegebenen Reaktion wurden folgende Reaktionen unter Einsatz von einem Äquivalent (CH3)3SiCI als Cokatalysator durchgeführt:
R \ / R3 R cat. Ti(OiPr)4 R1 R3
\
P~ + 2 /Mg }* -- < 4 (GI. D
R2 O Cokatalysator R2 R4
Beispiele 1 bis 4:
Zu einer Lösung von 3 mol% Ti(O-i-Propyl)4, bezogen auf das in der Tabelle 1 angegebene Amid, in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran werden bei 20 °C unter einer Stickstoffatmosphäre 5 mmol des in der Tabelle 1 angegebenen Amids und 5 mmoi C(CH3)3SiCl3 als Cokatalysator zugetropft. Es wird 5 min bei 20 °C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden dann 12 mmol des in der Tabelle 1 angegebenen Grignardreagenz so langsam zugegeben, daß das Reaktionsgemisch nicht über 500 °C erwärmt wird. Anschließend wird bei der in Tabelle 1 angegebenen Reaktionstemperatur während der in Tabelle 1 angegebenen Reaktionszeit gerührt, bis die Umsetzung abgeschlossen ist.
Beispiel 1 a:
Abweichend davon werden im Beispiel 1a 15 mmol Magnesiumspäne in 10 ml Tetrahydrofuran bei 20 °C unter einer Stickstoffatmosphäre vorgelegt. Dazu werden 10 mol%, bezogen auf das in der Tabelle 1 angegebene Amid, Ti(O-iPropyl)4 und 5 mmol des in der Tabelle 1 angebenenen Amids in Tetrahydrofuran gelöst, zugegeben. Dazu werden 12 mmol Phenylbromid langsam zugetropft, so daß das Gemisch leicht siedet. Während der Reaktionszeit von 1 Stunde und 25 °C Reaktionstemperatur wird nach vorheriger Zugabe von 5 mmol des oben angegebenen Cokatalysators nach 1 Stunde das in der Tabelle 1 dargelegte Produkt mit der in Tabelle 1 angegebenen Ausbeute erhalten. Aufarbeitung der Reaktionsprodukte-.
Zur Entfernung der Lewis-Säure wird unter heftigen Rühren (1 Stunde) 15 ml gesättigte Ammoniumchlorid Lösung und 15 ml Wasser zugegeben. Möglicher entstehender Niederschlag wird über Nutsche / Saugflasche abgesaugt und der Fiiterrückstand 2 mal mit 20 ml getrocknetem Diethylether gewaschen. Das Filtrat wird durch Zugabe von Natriumhydroxid Lösung basisch (pH>l O) eingestellt. Anschließend werden die Phasen im Scheidetrichter getrennt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit je 30 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und die abgetrennte organische Phase über Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abrotiert. Der Rückstand wird an 20 g Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch Heptan/ teil Butylmethylether 50/1 chromatographiert.
Tabelle 1 : Ti(OiPr) -induzierte Umsetzung von Carbonsäureamiden mit R4MgX

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander
H, A, Ar, -Si(R6)3, -Sn(R6)3) -SR7, -OR7, -NR8R9 oder R1 und
R2 bzw. R1 und R3 oder R8 und R9 miteinander verbunden sein können und gemeinsam einen cyclischen Ring bilden mit 3 bis 8 C-Atomen, der gegebenenfalls neben Stickstoff noch wenigstens ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe -S-, -O- und -NR6- enthält,
R4 A, Ar, -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7, -NR8R9 , worin R8, R9 und R10 die gegebenen Bedeutungen haben oder R8 und R9 oder zwei Reste R4 miteinander verbunden sind und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden, welcher gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe -S-, -O- und -NR6- enthält;
mit der Maßgabe, daß R4 in ß-Position maximal ein Wasserstoffatom aufweist.
R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander A oder Ar,
A ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 10 C-
Atomen, geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 10 C-Atomen, oder geradkettiger oder verzweigter Alkinylrest mit 2-10 C-Atomen oder substituierter oder unsubstituierter Cycloalkylrest mit 3 - 8 C-Atomen, ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylrest mit 3 - 8 C-Atomen und
Ar ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 6 - 20
C-Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß
1 Ω eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
15 wobei R1, R2 und R3 die für die Formel (I) oben gegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit einem nukleophilen Reagenz der allgemeinen Formel (lila) oder einem nukleophilen Reagenz der allgemeinen Formel (lllb)
20 Z-R4 (lila)
Z-R4-R4-Z (lllb)
worin
„_ R4 die für Formel (I) gegebene Bedeutung hat, und
Z Li oder MgX mit
X Hai und
Hai Cl, Br, oder
30 bedeuten
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß es in Gegenwart katalytischer Mengen eines Metallalkoholats, ausgewählt aus der Gruppe Titanalkohoiat, Zirconiumalkoholat und Hafniumalkoholat, durchgeführt wird.
3. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 2 dadurch gekennzeichnet, daß es in Gegenwart eines Cokatalysators durchgeführt wird.
4. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es in Gegenwart eines Metallisopropylats oder eines Alkylsilylhalogenids als Cokatalysators durchgeführt wird.
5. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Cokatalysator ein Metallisopropylat der allgemeinen Formel (V) oder ein Alkylsilylhalogenid der allgemeinen Formel (VI)
M,(s+)(0-iPropyl)s (V)
R3SiX (VI)
oder der allgemeinen Formel (VII)
Ro-(X)m-Si-Y-(Si)p-(X)q-Ro (VII)
worin
M' AI, Ca, Na, K, Si oder Mg, vorzugsweise Mg oder Na
s eine ganze Zahl von 1 bis 4 und die Oxidationsstufe des
Metalls
R Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen
X F, Cl, Br, CN
m 0, 1 ,
n 1 bis 10,
o 0, 2, 3, P 0, 1
und
q 0, 1
bedeuten, mit der Maßgabe, daß 0=3 und Y≠(CH2)π, wenn m=0, verwendet wird.
6. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß ein Metallalkoholat der allgemeinen Formel (IV)
MX4.n(OR)n (IV)
worin
M Titan, Zirconium und Hafnium,
X Cl, Br, I und
R Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen
n ein ganze Zahl von 1 bis 4
bedeuten, als Katalysator verwendet wird.
7. Verfahren gemäß der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1 -15 mol-% eines Metallalkoholats, ausgewählt aus der Gruppe Titanalkohoiat, Zirconiumalkoholat und Hafniumalkoholat, bezogen auf das Carbonsäureamid, und gegebenenfalls der Cokatalysator bei 10- 30°C unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether, vorlegt,
b) eine Lösung, enthaltend ein nukleophiles Reagenz der allgemeinen Formel (lila) oder (lllb), worin
R4 die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen hat und
Xdie in den vorhergehenden Ansprüchen gegebenen Bedeutungen hat,
zutropft und
c) unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet ocjer daß man Wenn Z = MgX
a') Magnesiumspäne , ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1-15 mol-% eines Metallalkoholats, ausgewählt aus der Gruppe Titanalkohoiat, Zirconiumalkoholat und Hafniumalkoholat, bezogen auf das Carbonsäureamid, und gegebenenfalls der Cokatalysator bei 10-30°C unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether, vorlegt,
b') ein in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether, aufgenommenes Alkylhalogenid der allgemeinen Formel (lila') oder (lllb')
X-R4 (lila')
oder
X_R4_R _X (lllb')
worin
R ι die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen hat und
X die in den vorhergehenden Ansprüchen gegebenen
Bedeutungen hat,
zutropft, c') unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Verfahrensschritt a) bzw. a') bei einer Temperatur von 15 bis 25 °C durchgeführt wird.
9. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Verfahrensschritt a) bzw. a') bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
10. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß als nukleophiles Reagenz eine Lithiumverbindung der allgemeinen Formel (lila) oder (lllb) verwendet wird, worin R4 die in Anspruch 1 oder Anspruch 7 gegebenen Bedeutungen haben kann.
11. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als nukleophiles Reagenz der allgemeinen Formel (lila) oder (lllb) verwendet wird, in denen R4 Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, i-, sec-, oder tert-Butyl, n-Hexyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Alllyl, Vinyl, Phenyl, oder Benzyl bedeutet.
12. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (II) umgesetzt wird, worin R1, R2 und R3 unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, i-, sec-, oder tert-Butyl, n-Hexyl, Phenyl, oder Benzyl bedeuten.
13. Katalysatorsystem bestehend aus einem Metallalkoholat der allgemeinen Formel (IV)
MX4-n(OR)n (IV)
worin
M Titan, Zirconium und Hafnium,
X Cl, Br, I und R Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen bedeuten
und einem Cokatalysator der allgemeinen Formel (V), (VI) M'(s+)(O-iPropyl)s (V)
R3SiX (VI)
oder der allgemeinen Formel (VII)
Ro-(X)m-Si-Y-(Si)p-(X)q-Ro (VII)
worin
M' AI, Ca, Na, K, Si oder Mg, vorzugsweise Mg oder Na
s eine ganze Zahl von 1 bis 4 und die Oxidationsstufe des Metalls
R Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen
X F, Cl, Br, CN
m 0, 1 ,
n ,1 bis 10,
o 0, 2, 3,
P 0, 1
und
q 0, 1
bedeuten, mit der Maßgabe, daß 0=3 und Y≠(CH2)n, wenn m=0, verwendet wird.
4. Katalysatorsystem gemäß Anspruch 13, enthaltend eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe
Na(OiPr)
Mg(OiPr)2
AI(OiPr)3
(CH3)3SiCI
(CH3)2CISi(CH2)2SiCI(CH3)2
(CH3)2CISi(CH2)3CN
[(CH3)3Si]2O
[(CH3)3Si]2NH und
[(CH3)3Si]2 al Cokatalysator.
15. Katalysatorsystem gemäß Anspruch 13 enthaltend Titantetraisopropylat als Metallalkoholat.
16. Verwendung eines Katalysatorsystems gemäß der Ansprüche 13 bis
15 in einem Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12.
17. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander
H, A, Ar, -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7, -NR8R9 oder R1 und R2 bzw. R1 und R3 oder R8 und R9 miteinander verbunden sein können und gemeinsam einen cyclischen Ring bilden mit 3 bis 8 C-Atomen, der gegebenenfalls neben Stickstoff noch wenigstens ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe -S-, -O- und -NR6- enthält,
5
R4 A, Ar, -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7, -NR8R9 , worin R8, R9 und R 0 die gegebenen Bedeutungen haben oder R8 und R9 oder zwei Reste R4 miteinander verbunden sind und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen ι n bilden, welcher gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein Heteroatom ausgewählt aus der
Gruppe -S-, -O- und -NR6- enthält; mit der Maßgabe, daß R4 in ß-Position maximal ein
Wasserstoffatom aufweist.
1 R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander A oder Ar,
A ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 10 C-
Atomen, geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 10 C-Atomen, oder geradkettiger oder verzweigter 20 Alkinylrest mit 2-10 C-Atomen oder substituierter oder unsubstituierter Cycloalkylrest mit 3 - 8 C-Atomen, ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylrest mit 3 - 8 C-Atomen und
Ar ein substituierter oder unsubstituierter Aryirest mit 6 - 20
25
C-Atomen bedeuten.
18. Verbindungen gemäß Anspruch 17, worin 30 R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander die folgenden
Bedeutungen annehmen können: H oder
A verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl aus der Gruppe Methyl,
Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, sec- oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl sowie deren geeigneten Isomere, oder Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, aus der Gruppe Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, sowie der entsprechenden Methyl- oder Ethyl- substituierten Cycloalkylgruppen oder ein- oder mehrfach ungesättigte Cycloalkylgruppen aus der Gruppe Cyclopentenyl oder Cyclopentadienyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 2 bis 10 C-Atomen aus der Gruppe Allyl, Vinyl, Isopropenyl, Propenyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Ethinyl, Propinyl oder
Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, wie Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, ein- oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe N02, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH und OA, wobei A die oben angegebenen Bedeutungen haben kann, einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann, oder
Aralkenyl bzw. Aralkinyl, wobei jeweils die Aryl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe die gegebenen Bedeutungen annehmen können.
19. Verbindungen gemäß Anspruch 17, worin
R1 und R2 oder R1 und R3 gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3-8 C- Atomen bilden, der neben Stickstoff weitere Heteroatome, wie -S-, -O- oder -NR6- enthält.
20. Verbindungen gemäß Anspruch 17, worin
R1 und R2 oder R1 und R3 einen einfachen cyclischen Ring bilden, der den Stickstoff des Carbonsäureamids einschließt oder
R1 und R2 oder R1 und R3 einen cyclischen Ring bilden, der ein
Sauerstoffatom als weiteres Heteroatom enthält.
21. Verbindungen gemäß der Ansprüche 17 bis 20, worin
R4 -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7, -NR8R9, worin R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander die in Anspruch 17 gegebenen Bedeutungen annehmen können oder R8 und R9 miteinander verbunden sind und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8° C-Atomen bilden, welcher gegebenenfalls neben einem
Stickstoffatom noch wenigstens ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe -S-, -O- und -NR6- enthält, bedeutet. 5 22. Verbindungen gemäß der Ansprüche 17 bis 20, worin
R4 jeweils ein Alkylrest aus der Gruppe Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, sec- oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl, oder ein Cycloalkylrest aus der Gruppe Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder ein Phenyl oder ein Benzyl 0 bedeutet.
5
0
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