DE19960377A1 - Verfahren zur Herstellung kombinatorischer Aminbibliotheken - Google Patents

Verfahren zur Herstellung kombinatorischer Aminbibliotheken

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine kombinatorische Bibliothek, umfassend mindestens zwei verschiedene Amine der allgemeinen Formel (I) und/oder (Ia) DOLLAR F1 worin DOLLAR A R·1· und R·2· gleich oder verschieden sein können und jeweils einzeln unabhängig voneinander für substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Aryl oder Trialkylsilyl stehen oder R·1· und R·2· zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten Cycloalkylring bilden können, der neben dem Stickstoffatom noch mindestens ein weiteres Heteroatom enthalten kann, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. DOLLAR A R·3· ausgewählt ist aus Wasserstoff und Methyl, das gegebenenfalls mit 1-3 Fluoratomen substituiert sein kann, DOLLAR A R·4· und R·5· gleich oder verschieden sein können und jeweils einzeln unabhängig voneinander für substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl oder Alkinyl stehen; oder ein Salz davon. DOLLAR A Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von kombinatorischen Bibliotheken, umfassend mindestens Amine der allgemeinen Formel.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft kombinatorische Bibliotheken umfassend mindestens zwei verschiedene Amine. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine kombinatorische Bibliothek umfassend mindestens zwei ge­ minal alkylierte Amine, sowie ein Verfahren zur Herstellung solcher kombina­ torischer Bibliotheken sowie spezielle Verwendungen dieser Aminbibliothe­ ken als Zwischenstufen in der kombinatorischen Wirkstoffsynthese oder als Wirkstoffe in Arzneimitteln.
Es ist bekannt, durch kombinatorische Synthese, ausgehend von mehreren verschiedenen Ausgangsverbindungen, Stoffbibliotheken herzustellen, die ein Gemisch aus verschiedenen Reaktionsprodukten enthalten. Einerseits ist es dann durch geeignetes Screening einer Bibliothek möglich, biologisch ak­ tive Reaktionsprodukte zu identifizieren, die dann anschließend gezielt her­ gestellt werden können. Andererseits kann eine Bibliothek aber auch wieder in einer weiteren kombinatorischen Synthese eingesetzt werden. Durch Kombination dieser beiden Möglichkeiten können neue Wirkstoffklassen er­ schlossen werden.
Voraussetzung für die kombinatorische Synthese von Wirkstoffbibliotheken ist die Zugänglichkeit von geeigneten Ausgangsverbindungen, die entweder bereits ein biologisch aktives Strukturelement enthalten oder dieses durch die kombinatorische Synthese bilden.
Aufgabe der Erfindung ist es daher, neue Verbindungen bereitzustellen, die ein spezielles biologisch aktives Strukturelement enthalten und die einzeln oder als Bibliothek in der kombinatorischen Synthese von Wirkstoffen einge­ setzt werden können Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es auch, ein Verfahren zur Herstellung solcher kombinatorischen Bibliotheken zur Verfü­ gung zu stellen.
Diese Aufgabe wird durch die Bereitstellung von Aminen der folgenden For­ mel (I) als Reinstoff oder in einer kombinatorischen Stoffbibliothek im Ge­ misch von mindestens zwei verschiedenen Aminen der Formel (I), gelöst. Es wurde gefunden, dass überraschenderweise die geminale Substitution eines vorzugsweise tertiären Amins nicht nur biologische Aktivität bereitstellen kann, sondern gleichzeitig auch vorteilhafte Eigenschaften für die kombinato­ rische Wirkstoffsynthese aufweist. Ferner wird ein Verfahren vorgeschlagen, bei dem eine Vielzahl von Aminen der allgemeinen Formel (I) als Stoffbiblio­ thek hergestellt werden können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine kombinatorische Bi­ bliothek, umfassend mindestens zwei verschiedene Amine der allgemeinen Formeln (I) und/oder (Ia)
worin
R1, R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinan­ der
H, A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10,
Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert
Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutun­ gen,
Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutun­ gen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aral­ kylsulfinyl, Aralkylsulfonyl,
oder
R1, R2
Cycloalkylring mit C2 bis C8, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3- alkyl substituiert ist,
Methyl- oder Ethyl-substituierter Cycloalkylring mit C4 bis C10, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist,
ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylring mit C3 bis C8, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist
A verzweigtes oder unverzweigtes Akyl mit C1 bis C10, gegebe­ nenfalls ein- oder mehrfach durch Hal, NO2, NH2, NH-(C1-C6-alkyl) ,N(C1-C6-alkyl)2, OH, O-(C1-C6-alkyl), C1-C6-alkyl-thio, C1-C6-alkyl-sulfinyl, C1-C6-alkyl-sulfonyl, CN,
NH-(C1-C6-alkoxy),N-(C1-C3-alkyl)-N-(C1-C3-alkoxy)amino,
N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkyl)amino,
N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkoxy)amino,
Tri-C1-C6-alkylsilyl, Triarylsilyl
substituiert,
Cycloalkyl mit C3 bis C8, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert,
Methyl- oder Ethyl-substituiertes Cycloalkyl mit C4 bis C10,
ein- oder mehrfach ungesättigtes Cycloalkyl mit C3 bis C8
Aryl bzw. Ar
gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Hal, NO2, NH2, NH-(C1-C6-alkyl),N(C1-C6-alkyl)2, OH, O-(C1-C6-alkyl), C1-C6-alkyl-thio, C1-C6-alkyl-sulfinyl, C1-C6-alkyl-sulfonyl, CN,
NH-(C1-C6-alkoxy),N-(C1-C3-alkyl)-N-(C1-C3-alkoxy)amino,
N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkyl)amino,
N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkoxy)amino,
Tri-C1-C6-alkylsilyl, Triarylsilyl substituiertes Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
Hal F, Cl, Br, I
und
R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl und
R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander
A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10, gege­ benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10, gege­ benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert,
wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch C1- bis C6-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hal, C1- bis C6-Alkylthio, C1- bis C6-Alkylsulfinyl, C1- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2, C1- bis C6-Alkylamino, C1- bis C6-Alkoxyamino, Di(C1- bis C3-alkyl)-Amino, N-(C1- bis C3-alkyl)-N-(C1- bis C3-alkoxy)- amino, N(C1- bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-bis C6-alkyl)amino N(C1- bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1- bis C6-alkoxy)amino, Tri-C1- bis C6-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann,
bedeuten,
wobei im Fall der allgemeinen Formel (Ia) R4 durch eine Bindung mit R3 verbunden ist,
oder ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere eine entsprechende kombinatorische Bibliothek, welche zwei bis 100 verschiedene Amine umfaßt.
Die Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe erfolgt insbesondere durch eine kombinatorische Bibliothek, umfassend zwei bis 100 verschiedene Amine der allgemeinen Formeln (I),
worin
R1, R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander
H, Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, (2-Methyl-)butyl, (3-Methyl-)butyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, (2-Methyl-)pentyl, (3-Methyl-)pentyl, (4-Methyl-)pentyl, (1-Ethyl-)butyl, (2-Ethyl-)butyl, 1-(3,3-Dimethyl-)butyl, 1-(2,2-Dimethyl-)butyl,
Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl,
Isobutenyl,
Ethinyl,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl
Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl,
p-Fluorophenyl,
Benzyl
2-Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
Trimethylsilyl, Trimethylsilylmethyl
oder zusammen mit dem N, an das sie gebunden
1-Pyrrolidinyl, 1-Imidazolinyl, 1-Pyrazolinyl, 1-Piperidyl, 1-Piperazinyl, 4-Methylpiperidyl oder 4-Morpholinyl, 4-Thiamorpholinyl,
R3 H, Methyl,
R4, R5 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander
H, Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, (2-Methyl-)butyl, (3-Methyl-)butyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, (2-Methyl-)pentyl, (3-Methyl-)pentyl, (4-Methyl-)pentyl, (1-Ethyl-)butyl, (2-Ethyl-)butyl, 1-(3,3-Dimethyl-)butyl, 1-(2,2-Dimethyl-)butyl,
Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl,
Isobutenyl,
Ethinyl,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl
Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl,
p-Fluorophenyl,
Benzyl
2-Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
Trimethylsilyl, Trimethylsilylmethyl
bedeuten,
insbesondere durch eine kombinatorische Bibliothek, umfassend zwei bis 100 verschiedene Amine der allgemeinen Formeln (I)
worin
R1 , R2 zusammen mit dem N, an das sie gebunden sind
1-Pyrrolidinyl, 1-Imidazolinyl, 1-Pyrazolinyl, 1- Piperidyl, 1-Piperazinyl, 4-Methylpiperidyl oder 4-Morpholinyl, 4-Thiamorpholinyl,
R3 H oder Methyl
und
R4, R5 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander
H, Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, (2-Methyl-)butyl, (3-Methyl-)butyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, (2-Methyl-)pentyl, (3-Methyl-)pentyl, (4-Methyl-)pentyl, (1-Ethyl-)butyl, (2-Ethyl-)butyl, 1-(3,3-Dimethyl-)butyl, 1-(2,2-Dimethyl-)butyl,
Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl,
Isobutenyl,
Ethinyl,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl,
p-Fluorophenyl,
Benzyl
2-Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
Trimethylsilyl, Trimethylsilylmethyl bedeuten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch eine solche kombinatorische Bibliothek
worin
R1, R2 zusammen mit dem N, an das sie gebunden sind
1-Pyrrolidinyl, 1-Imidazolinyl, 1-Pyrazolinyl, 1- Piperidyl, 1-Piperazinyl, 4-Methylpiperidyl oder 4-Morpholinyl, 4-Thiamorpholinyl,
R3 H oder Methyl
und
R4 und R5 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander
Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, N-Hexyl, Trimethylsilylmethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl
p-Fluorophenyl, Vinyl,
Ethinyl, Allyl,
bedeuten.
Insbesondere stellt eine entsprechende kombinatorische Bibliothek umfas­ send zwei bis 100 verschiedene Amine der allgemeinen Formeln (I) eine Lö­ sung der erfindungsgemäßen Aufgabe dar,
worin
R1, R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander
H, Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl; sek.-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, (2-Methyl-)butyl, (3-Methyl-)butyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, (2-Methyl-)pentyl, (3-Methyl-)pentyl, (4-Methyl-)pentyl, (1-Ethyl-)butyl, (2-Ethyl-)butyl, 1-(3,3-Dimethyl-)butyl, 1-(2,2-Dimethyl-)butyl,
Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, Isobutenyl,
Ethinyl,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl
Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, Benzyl
2-Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
Trimethylsilyl, Trimethylsilylmethyl
R3 H oder Methyl
R4 und R5 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, N-Hexyl, Trimethylsilylmethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, p-Fluorophenyl,
Vinyl, Ethinyl, Allyl,
bedeuten.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt eine kombinatorische Bibliothek umfassend mindestens zwei verschiedene Amine der allgemeinen Formel (Ia)
worin
R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander
Ethyl, Hexyl
oder zusammen mit dem N, an das sie gebunden sind,
Piperidinyl
R3 Methylen
und
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander
H, Methyl, Butyl, Hexyl
bedeuten, dar.
Bevorzugt umfaßt eine erfindungsgemäße kombinatorische Bibliothek zwei bis 25 verschiedene Amine der allgemeinen Formeln (I) und/oder (Ia), inbe­ sondere bevorzugt mindestens fünf bis 25 verschiedene Amine der allgemei­ nen Formeln (I) und/oder (Ia).
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere wertvoll als Sympathomimetika.
Alkyl steht vorzugsweise für C1-10-Alkyl, noch bevorzugter für C2-8-Alkyl. Cycloalkyl steht vorzugsweise für C3-8-Cycloalkyl, noch bevorzugter für C3-7-Cycloalkyl. Alkenyl steht vorzugsweise für C2-10-Alkenyl, noch bevorzug­ ter für C2-8-Alkenyl. Cycloalkenyl steht vorzugsweise für C3-8-Cycloalkenyl, noch bevorzugter für C3-7-Cycloalkenyl. Alkinyl steht vorzugsweise für C2-10-Alkinyl, noch bevorzugter für C2-8-Alkinyl. Aryl steht vorzugsweise für Phenyl, Naphthyl, Anthryl oder Phenanthryl.
Spezielle Beispiele für einen Alkylrest sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pen­ tyl, Hexyl. Spezielle Beispiele für einen Cycloalkylrest sind Cyclopropyl, Cy­ clobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl. Spezielle Beispiele für einen Alkenylrest sind Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl Isobute­ nyl.
Beispiele für R1 und R2 werden im folgenden beschrieben, wobei Halogen für Fluor, Chlor, Brom bzw. Iod steht:
R1 und R2 können gleich oder verschieden sein und unabhängig voneinan­ der für eine C1-8-Alkylgruppe, eine C3-7-Cycloalkylgruppe, eine mit einer C3-7-Cycloalkylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine C3-7-Cyclo­ alkenylgruppe, eine mit einer C3-7-Cycloalkenylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine C2-8-Alkenylgruppe, eine C2-8-Alkinylgruppe, eine mit einer C1-6-Alkoxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer C2-6-Alkenyloxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer C2-C6-Alkinyloxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C1-6-alkoxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2-6-alkenyloxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- und Polyhalogen-C2-6-Alkinyl­ oxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer C1-6-Alkylthiogrup­ pe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer C1-6-Alkylsulfinylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer C1-6- Alkylsulfonylgruppe sub­ stituierte C1-6- Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C1-6-Alkyl­ gruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2-8- Alkenylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2-8-Alkinylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe sub­ stituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2-6- Alkenylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2-6-Alkinylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C16- Alkylgruppe, eine mit einer Ni­ trogruppe substituierte C2-6-Alkenylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe sub­ stituierte C2-6-Alkinylgruppe, eine mit einer C1-6-Alkylaminogruppe substi­ tuierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer C1-6-Alkoxyaminogruppe substitu­ ierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer Di(C1-3-alkyl)aminogruppe substitu­ ierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C1-3-alkyl)-N-(C1-3-alkoxy)- aminogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C1-6- Alkylsulfonyl)-N-(C1-6-alkyl)aminogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, ei­ ne mit einer N-(C1-6-Alkylsulfonyl)-N-(C1-6-alkoxy)aminogruppe substitu­ ierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer Tri-C1-6-Alkylsilylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer Triarylsilylgruppe substituierte C1-6-Alkyl­ gruppe, eine Phenylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylgrup­ pe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die aus­ gewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylgruppe substituierte C1-6-Alkyl­ gruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, ei­ ner Nitrogruppe, einer C1-6- Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylgruppe substituierte C2-7-Alkenylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylgruppe substituierte sein kann mit einem oder meh­ reren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus ei­ nem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenyl­ gruppe substituierte C2-6-Alkinylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylgruppe substituiert werden kann mit einem oder mehreren Substitu­ enten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halo­ genatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Alkyl­ gruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenoxygruppe sub­ stituierte C1-6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenoxy­ gruppe substituiert sein kann mit einer oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylthiogruppe substituierte C1-6-Al­ kylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6- Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylsulfinylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitro­ gruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylsulfonylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzyloxy­ gruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenyl­ gruppe einer solchen Benzyloxygruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylthio­ gruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenyl­ gruppe einer solchen Benzylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylsul­ finylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phe­ nylgruppe einer solchen Benzylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit ei­ nem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, be­ stehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitro­ gruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylsulfonylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Benzylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, ei­ ner Nitrogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), ei­ ne mit einer Aminogruppe, die mit einer C1-4-Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, substituierte C1-6-Alkylgruppe, stehen.
Beispiele für Ringe, die vorliegen, wenn die Reste R1 und R2 einen Cycloal­ kylring, der ggf. neben N noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, vor­ zugsweise N, O oder S enthalten kann, bilden sind wie folgt: 1-Pyrrolidinyl, 1- Imidazolinyl, 1-Pyrazolinyl, 1-Piperidyl, 1-Piperazinyl, 4-Morpholinyl, 4- Thiamorpholinyl.
Besonders bevorzugt stehen die Reste R1 und R2 jeweils einzeln unabhän­ gig voneinander für
Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, Phenyl, Benzyl, 2-Pyridyl oder Trimethylsilyl, oder zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind für 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidyl, 4-Methylpiperidyl, oder 4-Morpholinyl.
R3 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff.
Beispiele für R4 und R5 werden im folgenden beschrieben, wobei Halogen für Fluor, Chlor, Brom bzw. Iod steht:
R4 und R5 können gleich oder verschieden sein und unabhängig voneinan­ der für eine C1-8-Alkylgruppe, eine C3-7-Cycloalkylgruppe, eine mit einer C3-7-Cycloalkylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine C3-7-Cycloalkenylgruppe, eine mit einer C3-7-Cycloalkenylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine C2-8-Alkenylgruppe, eine C2-8-Alkinylgruppe, eine mit einer C1-6-Alkoxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer C2-6-Alkenyloxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer C2-6-Alkinyloxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C1-6-alkoxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2-6-alkenyloxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- und Polyhalogen-C2-6- Alkinyloxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer C1-6- Alkylthiogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer C1-6-Alkyl­ sulfinylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer C1-6-Alkylsul­ fonylgruppe substituierte C1-6- Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalo­ gen-C1-8-Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2-8-Alkenylgrup­ pe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2-8-Alkinylgruppe, eine mit einer Cy­ anogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe sub­ stituierte C2-6-Alkenylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2-6- Alkinylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2-6-Alkenylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2-6-Alkinylgruppe, eine mit einer C1-6- Alkylaminogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer C1-6-Al­ koxyaminogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer Di(C1-3-al­ kyl)aminogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C1-3-al­ kyl)-N- (C1-3-alkoxy)aminogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C1-6-Alkylsulfonyl)-N-(C1-6-alkyl)aminogruppe substituierte C1-6- Alkylgruppe, eine mit einer N-(C1-6-ylsulfonyl)-N-(C1-6-al­ koxy)aminogruppe substituierte C1-6-Akylgruppe, eine mit einer Tri-C1-6- Alkylsilylgruppe substituierte C16-Alkylgruppe, eine mit einer Triarylsilyl­ gruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, stehen.
Besonders bevorzugt stehen R4 und R5 für Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n- Butyl, tert-Butyl, Ethenyl, Ethinyl, Allyl, n-Hexyl, Trimethylsilylmethyl, Cyclo­ propyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl.
Die vorliegende Erfindung stellt auch Amine der folgenden allgemeinen For­ mel (Ia) bereit,
wobei R1, R2, R4 und R5 die oben bezeichneten Bedeutungen haben oder vorzugsweise R1 und R2 jeweils einzeln unabhängig voneinander für Ethyl oder Hexyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie ge­ bunden sind, für eine Piperidinylgruppe stehen; und R4 und R5 jeweils ein­ zeln unabhängig voneinander oder zusammen für Wasserstoff, Methyl, Butyl oder Hexyl stehen.
Eine kombinatorische Bibliothek im Sinne der vorliegenden Erfindung enthält mindestes fünf, vorzugsweise mindestens sieben verschiedene Amine der allgemeinen Formel (I) bzw. (Ia).
Im folgenden wird die Herstellung der Amine der allgemeinen Formel (I) und (Ia) beschrieben.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist nicht beson­ ders eingeschränkt. Es wurde jedoch gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorzugsweise nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden können.
Die im Rahmen der kombinatorischen Bibliotheken umfaßten Verbindungen der vorliegenden Erfindung, insbesondere geminal symmetrisch substituierte Amine der Formel (I), bei denen R4 und R5 dieselbe Bedeutung haben, werden vorteilhafterweise hergestellt, indem mindestens zwei verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
worin
R1, R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander
H, A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10,
Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert
Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen,
Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsul­ finyl, Aralkylsulfonyl,
oder
R1, R2 zusammen
Cycloalkylring mit C2 bis C8, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist,
Methyl- oder Ethyl-substituierter Cycloalkylring mit C4 bis C10, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls
ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist,
ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylring mit C3 bis C8, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist
A verzweigtes oder unverzweigtes Akyl mit C1 bis C10, gegebenen­ falls ein- oder mehrfach durch Hal, NO2, NH2, NH-(C1-C6-alkyl), N(C1-C6-alkyl)2, OH, O-(C1-C6-alkyl), C1-C6-alkyl-thio, C1-C6-alkyl-sulfinyl, C1-C6-alkyl-sulfonyl, CN, NH-(C1-C6-alkoxy),
N-(C1-C3-alkyl)-N-(C1-C3-alkoxy)amino,
N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkyl)amino,
N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkoxy)amino,
Tri-C1-C6-alkylsilyl, Triarylsilyl
substituiert,
Cycloalkyl mit C3 bis C8, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert,
Methyl- oder Ethyl-substituiertes Cycloalkyl mit C4 bis C10,
ein- oder mehrfach ungesättigtes Cycloalkyl mit C3 bis C8
Aryl bzw. Ar
gegebenenfalls ein oder mehrfach durch die bei A gegebenen Sub­ stituenten substituiertes
Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
und
Hal F, Cl, Br, I
R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl bedeuten,
mit mindestens einer nukleophilen Verbindung der allgemeinen Formel (IIIa)
Z-R4 (IIIa)
und/oder mindestens einer nukleophilen Verbindung der allgemeinen Formel (IIIb)
Z-R5 (IIIb)
und/oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IVa)
R5TiY3-n(ORIII)n (IVa)
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und unabhängig vonein­ ander
A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10, gege­ benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10, gege­ benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert,
wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch C1- bis C6-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hal, C1- bis C6-Alkylthio, C1- bis C6-Alkylsulfinyl, C1- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2, C1- bis C6-Alkylamino, C1- bis C6-Alkoxyamino, Di(C1- bis C3-alkyl)-Amino, N-(C1- bis C3-alkyl)-N-(C1- bis C3-alkoxy)- amino, N(C1-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-bis C6-alkyl)amino N(C1-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-bis C6-alkoxy)amino, Tri-C1- bis C6-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann,
Z Li oder MgX mit
X Hal und
Hal Cl, Br oder I
Y F, Cl, Br oder I
RIII Alkyl mit C1-C10, Aryl mit C6-C20 oder ein- bis fünffach durch Y sub­ stituiertes Aryl mit C6-C20
und
n 1, 2 oder 3
bedeuten,
in einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff als Lö­ sungsmittel in Gegenwart einer Titan-, Hafnium- oder Zirkoniumverbindung und gegebenenfalls in Gegenwart eines Cokataly­ sators in einer parallelen Reaktion mit der Maßgabe umgesetzt werden, daß Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIIb) und (IVa) nicht ge­ meinsam in einem Reaktionsgemische eingesetzt werden,
und daß im Fall der Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) R1, R2, R3, R4 und R5 die gegebenen Bedeutungen haben und R4 durch eine Bindung mit R3 verbunden ist.
Als Organotitanverbindungen werden vorzugsweise Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa)
R5TiY3-n(ORIII)n (IVa),
eingesetzt,
worin
RIII iso-Propyl,
R5 Methyl, Phenyl, Cyclopropyl, p-Fluorophenyl
und
n 3
bedeuten.
Als geeignetes Lösungsmittel kann ein Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol und Diethy­ lether oder ein Gemisch, bestehend aus mindestens zweien dieser Lö­ sungsmittel, verwendet werden.
Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt in Gegenwart eines Metalloxids als Katalysator ausgewählt aus der Gruppe Titanoxid, Haf­ niumoxid und Zirkoniumdioxid oder einer Organotitanverbindung der allge­ meinen Formel (IVb)
TiX4-n(ORV)n (IVb)
worin
n 1, 2, 3, 4,
X Cl, Br, I und
RV gleich oder verschieden ein C1-C10-alkyl oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen
bedeuten,
und gegebenenfalls eines Cokatalysators der allgemeinen Formel (V)
RIV 3SiX (V)
oder der allgemeinen Formel (VI)
R0-(X)mSi-Y-(Si)p-(X)q-R0 (VI)
worin
RIV C1-C10-alkyl oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen
X F, Cl, Br, I, CN
Y (CH2), O, NH, Bindung,
m 0, 1
n 1 bis 10,
o 0, 1, 2, 3,
p 0, 1
und
q 0, 1
mit der Maßgabe, daß o = 3 und Y≠(CH2)n, wenn m = 0
bedeuten,
oder der allgemeinen Formel (VII)
M'(m+)(Oi-Pr)m, (VII)
worin
M' Al, Ca, Na, K, Si, Mg
m 1, 2,3, 4
bedeuten
bei einer Temperatur von 10 bis 30°C unter einer Inertgasatmosphäre.
Vorzugsweise wird eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe
NaOi-Pr
Mg(Oi-Pr)2
(CH3)3SiCl
(CH3)2ClSi(CH2)2SiCi(CH3)2
(CH3)2ClSi(CH2)3CN,
[(CH3)3Si]2O,
[(CH3)3Si]2NH und
[(CH3)3Si]2
als Cokatalysator verwendet.
Erfindungsgemäß erfolgt die Durchführung des Verfahrens, indem der Kataly­ sator in einer Menge von 0,5 bis 15 mol-% bezogen auf das Edukt der all­ gemeinen Formel (II) und der Cokatalysator in einer Menge von 0,7 bis 1,2 Äquivalenten bezogen auf das Edukt der allgemeinen Formel (II) verwendet wird.
Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIIa) und (IIIb) werden jeweils in glei­ chen Mengen im Überschuß von mindestens 1,05 mol bis 1,5 mol pro 1 mol Edukt der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.
Die als Reaktionsprodukte gebildeten Amine können aus dem Reaktionsge­ misch isoliert und gereinigt werden .
Für die Umsetzung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren eignen sich vorzugsweise Carbonsäureamide, bei denen die Reste R1 und R2, gleich oder verschieden, für einen Alkylrest mit C1-C10, einen durch Fluor ein- oder mehrfach substituierten, einschließlich perfluorierten Alkylrest mit C1-C10, einen Cycloalkylrest mit C3-C8, einen Arylrest mit C6-C20, einen durch Fluor, Chlor, Brom, Jod ein- bis fünffach substituierten Arylrest, einen Alkenylrest mit C2-C10, einen Alkinylrest mit C2-C10, einen Cycloalkylring aus den Resten R1 und R2 mit C3-C8, der neben Stickstoff ggf. noch als weiteres Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, stehen.
Ganz besonders bevorzugt werden als Carbonsäureamide der Formel (II) fol­ gende Verbindungen eingesetzt:
Als Grignardverbindung oder lithiumorganische Verbindung wird für die Um­ setzung eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) verwendet. In dieser allgemeinen Formel (III) steht der Rest R4 vorzugsweise für einen C1-C10- Alkylrest, einen durch Fluor ein- oder mehrfach substituierten, einschließlich perfluorierten C1-C10-Alkylrest, einen C3-C6-Cycloalkylrest, einen C2-C10- Alkenylrest, einen C2-C10-Alkinylrest, oder einen Rest -C(R")(R')CH2R, wo­ bei R" für -Si(R)3, Sn(R)3, -SR, -OR, -NRR' stehen, wobei R bzw. R', gleich oder verschieden, für einen C1-C10-Alkylrest, einen durch Fluor ein- oder mehrfach substituierten, einschließlich perfluorierten C1-C10-Alkylrest, ei­ nen Alkenylrest mit C2-C10, einen Alkinylrest mit C2-C10, einen Cycloal­ kylrest mit C3-C6, bedeuten. Insbesondere bevorzugt steht der Rest R4 für einen Methyl- oder Cyclopropyl-Rest. R4 und R5 weisen vorzugsweise in Position höchstens ein Wasserstoffatom auf.
Der Rest Z in der allgemeinen Formel (III) steht vorzugsweise für einen Rest -MgX mit X für Cl oder Br oder der Rest Z steht für Lithium.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise auch noch mit einer Organotitanverbin­ dung. Als Organotitanverbindungen eignen sich vorzugsweise Verbindungen der oben gezeigten allgemeinen Formel (IV-a), wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 3, vorzugsweise 3 ist, Y für Cl, Br oder I steht, die Reste RIII, gleich oder verschieden, einen Alkyl-Rest mit C1-C10 oder ein Arylrest mit C6-C20, bevorzugt Isopropyl bedeuten, und R5, gleich oder verschieden von R4, die für R4 angegebene Bedeutung hat.
Besonders bevorzugt wird als Organotitanverbindungen R5Ti(OiPr)3 verwen­ det, wobei iPr für einen Isopropylrest steht.
Ganz bevorzugt werden Methyl-, Phenyl-, Cyclopropyl- oder p-Fluorophenyl-tri-Isopropyltitanate eingesetzt.
Für die Umsetzung sollten die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und (IV) jeweils in Mengen von 0,7 bis 1,3, bevorzugt 0,9 bis 1,1 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II), vorliegen.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel für die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III) und (IVa) durchgeführt, vorzugsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. ei­ nem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff oder Ether, vor­ zugsweise Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Die­ thylether.
Ganz besonders bevorzugt wird eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) und (IV) und der Cokatalysator vorgelegt und die Verbindung (III) langsam zudosiert. Dabei ist es vorteilhaft, wenn die Zugabe der Grignard- oder Lithiumverbindungen als Lösung in den genannten Lösungsmitteln vor­ liegt und vorzugsweise durch Zutropfen dem Reaktionsgemisch zugegeben wird. Weiterhin ist es vorteilhaft, während der gesamten Umsetzung das Re­ aktionsgemisch zu rühren.
Das Verfahren zur Herstellung von Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (I) wird vorzugsweise bei Raumtemperatur, d. h. bei 20 bis 25°C, un­ ter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.
Nach der Umsetzung können die symmetrisch oder unsymmetrisch substitu­ ierten Aminoverbindungen in üblicher Weise gereinigt und isoliert werden.
Dabei können die Produkte als Salze mit Hilfe von Salzsäurelösungen z. B. 1- molare, etherische Salzsäurelösungen, ausgefällt und abfiltriert, und, wenn nötig, durch Umkristallisation gereinigt werden.
Es ist auch möglich, die Produkte aus der organischen Phase mit Hilfe von Säurelösungen, vorzugsweise einer wäßrigen Salzsäurelösung, zu extrahie­ ren, das gewonnene Extrakt mit Hilfe von Laugen, vorzugsweise Natronlau­ ge, auf einen pH < 10 zu stellen und mindestens einmal, vorzugsweise mehrmals, mit getrocknetem Diethylether zu extrahieren. Die dabei gewon­ nenen organischen Phasen, die das Reaktionsprodukt enthalten, können ggf. getrocknet (über Kaliumcarbonat) und von dem organischen Lösungsmittel unter Vakuum befreit werden.
Weiterhin ist es möglich, das Reaktionsprodukt zu isolieren, indem man das organische Lösungsmittel mit Hilfe vom Vakuum entfernt und den verblei­ benden Rückstand zur Isolierung des Reaktionsproduktes säulenchromato­ graphisch auftrennt.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der oben dargestellten allgemeinen For­ mel (II) worin R1, R2 und R3 die für Formel (I) gegebenen Bedeutungen ha­ ben, mit einem nukleophilen Reagenz der allgemeinen Formel (III), wobei R4 die für Formel (I) gegebenen Bedeutungen hat, in Gegenwart von katalyti­ schen Mengen eines Metalloxids, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid.
Das Verfahren kann auch in Gegenwart eines Co-Katalysators durchgeführt werden, wobei Alkylsilylhalogenide als Co-Katalysatoren verwendet werden können; und zwar Alkylsilylhalogenide der allgemeinen Formel (V)
RIV 3SiX (V)
oder der allgemeinen Formel (VI)
R0-(X)mSi-Y-(Si)p-(X)9-R0 (VI)
worin
RIV Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen,
X F, Cl, Br, I, CN,
Y (CH2)n, O, NH, Bindung,
m 0, 1,
n 1 bis 10,
o 0, 2, 3,
p 0, 1
und
q 0, 1 bedeuten, mit der Maßgabe, dass o = 3 und Y (CH2)n, wenn m = 0.
Überraschenderweise wird durch die Verwendung des Cokatalysators die üb­ licherweise bei Titanalkylen, die - und/oder - Wasserstoffatome aufweisen, beobachtete - und/oder - Eliminierung unterdrückt.
Entsprechend kann das Verfahren auch durchgeführt werden indem man
  • a) ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1-15 mol-% eines Metalloxids ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, und gegebenenfalls einen Cokatalysator bei Raumtemperatur unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether, vorlegt,
  • b) eine Lösung, enthaltend ein nukleophiles Reagenz der allgemeinen For­ mel (III) zutropft und
  • c) unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet,
oder dass man, wenn Z = MgX
  • 1. a') Magnesiumspäne, ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1-15 mol-% eines Katalysators ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, bei Raumtemperatur unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether vorgelegt,
  • 2. b') ein in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n- Hexan, Benzol und Diethylether, aufgenommenes Alkylhalogenid der all­ gemeinen Formel (III')
    X-R4 (III')
    worin R4 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, zutropft,
  • 3. c') unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet.
Versuche haben gezeigt, dass mit einem nukleophilen Reagenz der allge­ meinen Formel (III), das ein Grignardreagenz sein kann und entweder in situ erzeugt oder als solches zum Reaktionsgemisch hinzugegeben wird, Car­ bonsäureamide der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart von katalytischen Mengen Titandioxid, Hafniumdioxid oder Zirconiumdioxid in einfacher Weise zu symmetrisch substituierten aber auch zu unsymmetrisch substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden können.
Es können nach dem hier beschriebenen Verfahren Carbonsäureamide der allgemeinen Formel (II) mit guten Ausbeuten umgesetzt werden, in denen R1, R2 unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen annehmen können:
H oder A d. h. verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen,
wie Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, sec- oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl sowie deren geeigneten Isome­ re, oder Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobu­ tyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl bzw. entspre­ chende Methyl- oder Ethyl-substituierte Cycloalkylgruppen oder ein- oder mehrfach ungesättigte Cycloalkylgruppen, wie Cyclo­ pentenyl oder Cyclopentadienyl
oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Allyl, Vinyl, Isopropenyl, Propenyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Ethinyl, Propinyl oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen wahlweise unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, wie Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, ein- oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, und OA, wobei A die oben gegebenen Bedeutungen haben kann, einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise flu­ oriert, sein kann, oder Aralkyl mit 7 bis 20 C-Atomen, wie Benzyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch Substituen­ ten, ausgewählt aus der Gruppe NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, und OA, wobei A die oben genannten Bedeutungen anneh­ men kann und gegebenenfalls einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann, oder
Aralkenyl bzw. Aralkinyl, wobei jeweils die Aryl-, Alkenyl- und Al­ kinylgruppe die gegebenen Bedeutungen annehmen können, wie z. B. in Phenylethinyl, und
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht.
Gute Ausbeuten werden insbesondere auch mit Carbonsäureamiden erzielt, in denen R1 und R2 gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3-8 C-Atomen bilden, der neben Stickstoff weitere Heteroatome, wie -S-, -O- oder -N- ent­ hält. Besonders bevorzugt sind hier Verbindungen, in denen durch R1 und R2 ein einfacher cyclischer Ring gebildet wird, der den Stickstoff des Car­ bonsäureamids einschließt oder in denen R1 und R2 einen cyclischen Ring bilden, der ein Sauerstoffatom als weiteres Heteroatom enthält.
In dieser Weise werden also hohe Ausbeuten erzielt, wenn Verbindungen wie z. B.
als Edukt eingesetzt werden.
Als nukleophiles Reagenz können Grignard- oder Lithiumverbindungen der allgemeinen Formel (III) verwendet werden, in denen die Reste,
R4 vorzugsweise für einen Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen stehen, wie Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, sec- oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl sowie deren geeigneten Isomere, oder Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo­ pentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl bzw. entsprechende Me­ thyl- oder Ethyl-substituierte Cycloalkylgruppen oder ein- oder mehr­ fach ungesättigte Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentenyl oder Cyclo­ pentadienyl oder
für verzweigte oder unverzweigte Alkenylreste mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Allyl, Vinyl, Isopropenyl, Propenyl oder
verzweigte oder unverzweigte Alkinylreste mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Ethinyl, Propinyl stehen.
Besonders bevorzugt werden Grignardverbindungen wie Methylmagnesium­ bromid, Ethylmagnesiumbromid, n- oder i-Propylmagnesiumbromid, i-, sec.-, oder tert-Butylmagnesiumbromid, n-Hexylmagnesiumbromid, Cyclohexylma­ gnesiumchlorid, Allylmagnesiumbromid, Vinylmagnesiumbromid, Cyclopen­ tylmagnesiumbromid, Cyclopentylmagnesiumchlorid, Allylmagnesiumbromid für die Umsetzungen eingesetzt.
Es wurde festgestellt, dass die geminalen symmetrischen Dialkylierungsreak­ tionen nur durch Zugabe eines Cokatalysators bereits bei Raumtemperatur einsetzen und in relativ kurzer Reaktionszeit zur vollständigen Umsetzung der Edukte führen. Als Co-Katalysatoren sind in dieser Reaktion Alkylsilylhaloge­ nide geeignet. Insbesondere sind dieses die oben beschriebenen Alkylsilyl­ halogenide der allgemeinen Formel (V) oder der allgemeinen Formel (VI).
Vorzugsweise werden Alkylsilanhalogenide verwendet, in denen RIV Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet. Insbesondere bevorzugt werden solche, in denen RIV Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und X Chlor bedeuten.
Insbesondere sind u. a. die folgenden Siliziumverbindungen als Co- Katalysatoren geeignet:
(CH3)3SiCl,
(CH3)2ClSi(CH2)2SiCi(CH3)2
(CH3)2ClSi(CH2)3CN,
[(CH3)3Si]2O,
[(CH3)3Si]2NH und
[(CH3)3Si]2
Es wurde gefunden, dass die Zugabe von 0,7 bis 1,2 Mol, insbesondere 0,9 bis 1,1 Mol, eines Co-Katalysators bezogen auf ein Mol Edukt zu verbesser­ ten Ergebnissen wie z. B. höheren Ausbeuten, niedrigere Reaktionstempe­ ratur oder kürzeren Reaktionszeiten führt.
Wie anhand von Beispielen gezeigt werden kann, ist unter günstigen Bedin­ gungen eine vollständige Umsetzung des Carbonsäureamids bereits nach ei­ ner Stunde erfolgt.
Zur Durchführung des Verfahrens kann getrocknetes handelsübliches Metal­ loxid, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconium­ dioxid, als Katalysator verwendet werden. Vorzugsweise wird pulverförmiges Titan(IV)oxid (TiO2) verwendet. Hierbei kann es sich im einfachsten Fall um eine technische Qualität handeln. Um nach erfolgter Reaktion eine einfache Abtrennung gewährleisten zu können, ist es vorteilhaft, eine nicht zu feinteili­ ge Qualität zu wählen.
Das durch Erhitzen vorgetrocknete Metalloxid, vorzugsweise Titandioxid, wird als Suspension in einem geeigneten, ebenfalls vorgetrockneten organischen Lösungsmittel eingesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe oder Ether. Vorzugsweise werden Lö­ sungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol und Diethylether verwendet, die nach dem Fachmann bekannten Methoden vor der Reaktion getrocknet werden. Das Trocknen kann mit Hilfe von Magnesiumsulfat, Calciumchlorid, Natrium, KOH oder durch andere Methoden erfolgen.
Eine bevorzugte Durchführungsform des Verfahrens besteht darin, dass das als Katalysator verwendete Titan(IV)-oxid in einer Menge von 1-15, vorzugs­ weise 1,5 bis 14, insbesondere 2 bis 10, und ganz besonders bevorzugt 3-6 mol-% bezogen auf ein Mol des als Edukt verwendeten Amids in Form einer Suspension vorgelegt wird, welche auf eine Temperatur von 10-30°C, vor­ zugsweise auf 15-25°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur von et­ wa 20°C, eingestellt wird. Unter Inertgasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) wird das Edukt entweder als solches in flüssiger Form oder gelöst in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol und Diethylether unter Rühren langsam zugetropft. An­ schließend wird eine der umzusetzenden Menge Edukt entsprechende Men­ ge Cokatalysator, falls notwendig ebenfalls aufgenommen in einem Lö­ sungsmittel, zugetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird für kurze Zeit, d. h. für wenige Minuten bei konstant gehaltener Temperatur gerührt. Zu dem so erhaltenen Reaktionsgemisch wird anschließend so viel nukleophiles Reagenz der allgemeinen Formel (III), insbesondere ein Grignardreagenz, langsam im Überschuß zugegeben, dass eine Substitution des geminalen Carbonyl-C-Atoms durch zwei gleiche Substituenten, d. h. also eine symme­ trische Substitution des geminalen Carbonyl-C-Atoms erfolgen kann. Die Zu­ gabe eines erfindungsgemäßen, nach dem Fachmann allgemein bekannten Methoden hergestellten, nukleophilen Reagenzes, sollte so langsam erfol­ gen, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches 50°C nicht übersteigt. Es ist vorteilhaft, wenn die Zugabe des nukleophilen Reagenzes, d. h. des Grignardreagenzes oder der Lithiumverbindung unter guter Durchmischung, bevorzugt unter intensivem Rühren erfolgt. Um das Reaktionsgleichgewicht auf die Seite des gewünschten symmetrisch substituierten Produkts zu ver­ schieben, wird das verwendete nukleophile Reagenz, vorzugsweise ein Grignardreagenz, in einer Menge von 2,1 bis 3 Mol pro Mol reagierendem Edukt hinzugefügt. Vorzugsweise wird das Grignardreagenz in einer Menge von 2, 2 bis 2,6 Mol bezogen auf 1 Mol Edukt hinzugefügt.
Nach Beendigung der Zugabe des Grignardreagenzes wird das Reaktions­ gemisch bis zur vollständigen Umsetzung noch einige Zeit bei konstanter Temperatur nachgerührt.
Eine andere Variante dieses Verfahrens besteht darin, dass das Grignar­ dreagenz in situ hergestellt wird, indem Magnesium mit einem entsprechen­ den Halogenid umgesetzt wird. Vorzugsweise beträgt bei der in-situ-Herstel­ lung der Grignardverbindungen die Menge an Magnesium die 2- bis 5-fache molare Menge, vorzugsweise 2,8- bis 3,2- fache molare Menge, bezogen auf die als Edukt eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und die Menge des Halogenids die 2- bis 3,8-fache molare Menge, bevorzugt 2,2- bis 2,6-fache molare Menge bezogen auf die Verbindung der allgemeinen For­ mel (II).
Wird dem Reaktionsgemisch kein Co-Katalysator hinzugefügt, kann die Re­ aktionstemperatur, nachdem die Zugabe des nukleophilen Reagenzes abge­ schlossen ist und eine gute Durchmischung erfolgt ist, auf etwa 80°C, vor­ zugsweise auf 60 bis 70°C, insbesondere auf 75°C eingestellt werden. Beispielsweise werden 5 mmol Edukt bei 20°C unter Inertgasatmosphäre zu einer Suspension von 3 mol-% Titan(IV)-oxid in 40 ml getrocknetem Tetrahy­ drofuran unter Rühren zugetropft. Zu diesem Gemisch werden 5 mmol Co-Katalysator, ebenfalls aufgenommen in getrocknetem Tetrahydrofuran, langsam unter Rühren zugegeben. Es wird für 5 Minuten bei 20°C nachge­ rührt und anschließend 12 mmol eines Grignardreagenzes so langsam zuge­ geben, dass die Temperatur des Reaktionsgemischs nicht über 50°C an­ steigt. Bis zur vollständigen Umsetzung wird noch für eine Stunde nachge­ rührt.
Nach der Umsetzung kann die Aufarbeitung des Reaktionsgemischs in einer dem Fachmann bekannten Weise erfolgen.
Die Produkte können als Salze mit Hilfe von Salzsäurelösungen, z. B. 1-mo­ lare etherische Salzsäurelösungen, ausgefällt und abfiltriert werden, und wenn nötig, durch Umkristallisation gereinigt werden.
Zur Entfernung der Lewis-Säure kann beispielsweise eine geeignete Menge gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und Wasser zugegeben und für mehre­ re Stunden (1-3 Stunden) intensiv weiter gerührt werden. Der entstehende Niederschlag wird abgetrennt und mit wenig getrocknetem Ether, vorzugs­ weise Diethylether, nachgewaschen. Das Filtrat wird durch Zugabe einer ge­ eigneten Lauge, wie einer NaOH-, KOH-, Natrium- oder Kaliumcarbonatlö­ sung, vorzugsweise Natriumhydroxidlösung basisch (pH < 10) eingestellt. Die sich bildenden Phasen werden anschließend getrennt und die wäßrige Phase mehrere Male (z. B. im oben gegebenen Spezialfall dreimal mit je 30 ml) mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit (z. B. 15 ml) gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und können über Kalium­ carbonat, Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat getrocknet und filtriert werden.
Die Produkte können auf verschiedenen Wegen nach dem Fachmann be­ kannten Methoden aufgereinigt werden, wie z. B. in oben beschriebener Weise.
Anstatt der in der oben gegebenen allgemeinen Beschreibung der Verfah­ rensdurchführung können die Grignardreagenzien ebenfalls durch die ent­ sprechenden Lithiumverbindungen ersetzt werden. Die entsprechenden Lithi­ umverbindungen können, wie auch die Grignardverbindungen, nach dem Fachmann allgemein bekannten Methoden hergestellt werden und können in gleicher Weise wie oben beschrieben, umgesetzt werden.
Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer Organotitanverbindung erfol­ gen.
Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer Organotitanverbindung als Kataly­ sator, welcher in einer Menge von 0,5 bis 5 Mol-%, vorzugsweise 1 bis 3,5 Mol-%, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt wird.
Als Organotitanverbindungen eignen sich vorzugsweise auch Verbindungen der allgemeinen Formel (IV-b)
TiX4-n(ORV)n (IV-b)
worin
n eine ganze Zahl von 1 bis 4,
X Cl, Br, I und
RV gleich oder verschieden ein Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen oder einen Arylrest mit 6 bis 20 C-Atomen bedeuten.
Vorzugsweise werden solche Organotitanverbindungen eingesetzt, in denen RV Isopropyl bedeutet.
Besonders bevorzugt wird als Organotitanverbindung Ti(Oi-Pr)4 verwendet, wobei i-Pr einem lsopropylrest entspricht. Die hergestellten symmetrisch sub­ stituierten Aminverbindungen der allgemeinen Formel (I) werden vorzugswei­ se nicht nur in Gegenwart eines Katalysators, sondern können auch in Ge­ genwart einer Verbindung gemäß einer der oben gezeigten allgemeinen Formeln (V) oder (VI) bzw. einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
M'(m+) (Oi-Pr)m (VII)
worin M' für Al, Ca, Na, K, Si oder Mg, vorzugsweise Mg oder Na steht, m ei­ ne ganze Zahl von 1 bis 4 und die Oxidationsstufe des Metalls bedeutet, als Cokatalysator hergestellt.
Ganz besonders bevorzugt werden als Cokatalysatoren folgende Verbindun­ gen eingesetzt:
NaOi-Pr,
Mg(Oi-Pr)2,
(CH3)3SiCl.
Sofern ein Cokatalysator dem Reaktionsgemisch zugegeben wird, sollte die­ ser in Mengen von 0,7 bis 1,2, bevorzugt 0,9 bis 1,1 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II), eingesetzt werden.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die geminal unsymmetrisch sub­ stituiert sind, werden vorteilhafterweise hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der oben dargestellten allgemeinen Formel (II) worin R1, R2 und R3 die für Formel (I) gegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit mindestens zwei nukleophilen Reagenzien der allgemeinen Formel (IIIa) und (IIIb)
Z-R4 (IIIa)
Z-R5 (IIIb)
worin
R4 und R5 die oben gegebenen Bedeutungen haben, wobei,
Z Li oder MgX mit
X Hal und
Hal Cl, Br oder I
bedeuten,
welche in situ erzeugt oder direkt zugegeben werden. Insbesondere erfolgt die Durchführung dieses Verfahrens, indem es in Gegenwart katalytischer Mengen eines Metalloxids, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafnium­ dioxid und Zirkoniumdioxid, durchgeführt wird.
Vorzugsweise wird der Katalysator in Gegenwart eines Co-Katalysators ein­ gesetzt wird, insbesondere in Gegenwart eines Alkylsilanhalogenids als Co-Katalysator.
Geeignete Alkylsilanhalogenide sind die oben beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (V) oder der allgemeinen Formel (VI). Insbesondere wird zur Durchführung des Verfahrens Titandioxid als Katalysator verwendet. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man
  • a) ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1-15 mol-% eines Metalloxids ausgewählt aus der Gruppe Titan(IV)-oxid, Hafniumdioxid, Zir­ coniumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, und gegebenenfalls der Co-Katalysator bei 10-30°C unter Inertgasatmosphäre in einem Lö­ sungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, Hexane, Benzol und Diethylether, vorlegt,
  • b) eine Lösung, enthaltend mindestens zwei nukleophile Reagenzien der all­ gemeinen Formeln (IIIa) und (IIIb), worin R4 und R5 die oben gegebenen Bedeutungen haben, oder worin die Reste R4 und R5 miteinander ver­ bunden sind und eine Gruppe mit 2 bis 7 C-Atome bilden oder worin ge­ gebenenfalls R4 und R5 über ein Heteroatom aus der Gruppe -O-, -NH-, -S- miteinander verbunden sind und gemeinsam eine Gruppe mit 2 bis 6 C-Atomen bilden und
    X die vorhergehend gegebenen Bedeutungen hat, zutropft und
  • c) unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet
    oder dass man, wenn Z = MgX
  • d) a') Magnesiumspäne, ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1-15 mol-% eines Metalloxids, ausgewählt aus der Gruppe Titan(IV)-oxid, Haf­ niumdioxid, Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, bei einer Temperatur von 10 bis 30°C der Gruppe Toluol, THF, Hexane, Benzol und Diethylether vorlegt,
  • e) b') mindestens zwei verschiedene in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, Hexane, Benzol und Diethylether, aufgenomme­ ne Alkylhalogenide der allgemeinen Formeln (IIIa') und (IIIb')
    X-R4 (IIIa')
    X-R5 (IIIb')
    worin jeweils
    R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    zutropft,
  • f) c') unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet.
Der Verfahrensschritt a) bzw. a') wird bei einer Temperatur von 15 bis 25°C durchgeführt, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Als besonders vorteilhaft erweist sich ein Katalysatorsystem bestehend aus einem Metalloxid, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, und einem oben beschriebenen Co-Katalysator der allge­ meinen Formel (V) oder (VI).
Dieses Katalysatorsystem enthält vorzugsweise eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe
(CH3)3SiCl,
(CH3)2ClSi(CH2)2SiCl(CH3)
(CH3)2ClSi(CH2)3CN,
[(CH3)3Si2]2O
[(CH3)3Si2]2NH und
[(CH3)3Si2)2
als Co-Katalysator.
Ganz besonders bevorzugt wird ein Katalysatorsystem verwendet, enthaltend Titandioxid als Metalloxid.
Versuche haben gezeigt, dass durch Reaktion von Carbonsäureamiden mit zwei unterschiedlichen Grignardreagenzien in Gegenwart von Titan(IV)-oxid (TiO2) eine Umsetzung bereits unter Einsatz katalytischer Mengen des Titan­ reagenzes stattfindet. Weiterhin wurde auch gefunden, dass die gewünsch­ ten geminalen unsymmetrischen Dialkylierungsreaktionen bei Raumtempe­ ratur nur durch Zugabe eines Cokatalysators einsetzen. Unter erfindungsge­ mäßen Reaktionsbedingungen erfolgt eine vollständige Umsetzung der Car­ bonsäureamide in sehr kurzen Reaktionszeiten. Wird mit geringen Mengen Edukt gearbeitet, ist die Reaktion nach spätestens einer Stunde beendet.
Zur Durchführung des Verfahrens wird Titan(IV)-oxid (TiO2) als Suspension in einem geeigneten, getrockneten Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran (THF), Hexane, Benzol und Diethylether in einer Menge von 1 bis 15 mol-%, vorzugsweise 3-13 mol-%, bezogen auf die Men­ ge des reagierenden Amids vorgelegt. Die Suspension wird auf eine Tempe­ ratur von 15 bis 30°C, vorzugsweise auf etwa 20°C, eingestellt. Unter Inert­ gasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) wird das Edukt, entweder als solches in flüssiger Form oder gelöst in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Tetrahydrofuran, Toluol, Tetrahydrofuran (THF), Hexane, Benzol und Diethylether unter Rühren langsam zugetropft. Eine der umzusetzenden Menge Edukt entsprechende Menge Cokatalysator, ebenfalls aufgenommen in einem getrockneten Lösungsmittel, wird zugetropft. Das erhaltene Reakti­ onsgemisch wird für kurze Zeit, d. h. für wenige Minuten, unter Beibehaltung der Temperatur gerührt. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wird dann ein Gemisch, bestehend aus gleichen Mengen zweier unterschiedlicher Grignar­ dreagenzien, so langsam zugegeben, dass die Temperatur des Reaktions­ gemischs nicht über 50°C steigt. Um möglichst eine vollständige Umsetzung des Edukts zu erzielen, werden die Grignardreagenzien jeweils im Überschuß zugegeben. Vorzugsweise werden die Grignardreagenzien jeweils in einer Menge von mindestens 1,05 mol bis 1,5 mol pro 1 mol Edukt eingesetzt. Ins­ besondere werden die Grignardreagenzien in einer Menge von 1,1 bis 1,3 mol bezogen auf 1 mol Edukt eingesetzt. Nach beendeter Zugabe des Grignardreagenzes wird zur vollständigen Umsetzung das erhaltene Reakti­ onsgemisch bei konstanter Temperatur noch einige Zeit nachgerührt.
Beispielsweise werden 5 mmol Edukt bei 20°C unter Inertgasatmosphäre zu einer Suspension von 3 mol-% Titan(IV)-oxid in 40 ml getrocknetem Tetrahy­ drofuran unter Rühren zugetropft. Zu diesem Gemisch werden 5 mmol Co­ katalysator, ebenfalls aufgenommen in getrocknetem Tetrahydrofuran, lang­ sam unter Rühren zugegeben. Es wird für 5 Minuten bei 20°C nachgerührt und anschließend 6 mmol zweier unterschiedlicher Grignardreagenzien so langsam zugegeben, dass die Temperatur des Reaktionsgemischs nicht über 50°C ansteigt. Bis zur vollständigen Umsetzung wird noch für eine Stunde nachgerührt.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, werden vorteilhafterweise herge­ stellt durch Umsetzung einer Verbindung der oben dargestellten allgemeinen Formel (II) wobei R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, in einem geeigneten Lösungsmittel mit mindestens je einer Verbindung der oben bezeichneten allgemeinen Formel (IIIa) und (IIIb) in Anwesenheit einer Or­ ganotitanverbindung der allgemeinen Formel (IV-b) als Katalysator.
Für die Umsetzung eignen sich vorzugsweise Carbonsäureamide, bei denen die Reste R1 und R2, gleich oder verschieden, für Wasserstoff, einen Alkyl­ rest mit C1-C10, einen Cycloalkylrest mit C3-C8, einen Arylrest mit C6-C20, einen Alkenylrest mit C2-C10, einen Alkinylrest mit C2-C10, einen Cycloalkyl­ ring aus den Resten R1 und R2 bzw. R2 und R3 mit C3-C8, der neben Stick­ stoff ggf. noch als weiteres Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Atom enthalten kann, und die Reste R und R' für einen Alkylrest mit C1-C10, einen Cycloalkylrest mit C3-C6 oder einen Arylrest mit C6-C20 ste­ hen.
Besonders bevorzugt wird als Organotitanverbindungen Ti(OiPr)4, verwen­ det, wobei iPr für einen lsopropylrest steht.
Die erfindungsgemäß hergestellten unsymmetrisch substituierten Aminver­ bindungen der allgemeinen Formel (I) werden vorzugsweise nicht nur in Ge­ genwart eines Katalysators, sondern auch in Gegenwart einer Verbindung gemäß einer der allgemeinen Formeln (V), (VI) oder (VII) als Cokatalysator hergestellt.
Ganz besonders bevorzugt werden als Cokatalysatoren folgende Verbindun­ gen eingesetzt:
NaOiPr, Mg(OiPr)2, (CH3)3SiCl
Das Verfahren zur Herstellung von symmetrisch oder unsymmetrisch substi­ tuierten Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (I) wird vorzugsweise bei Raumtemperatur, d. h. bei 20 bis 25°C, unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.
Gemäß der Synthese gelingt es, symmetrisch oder unsymmetrisch substitu­ ierte Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (I) mit ausreichenden Aus­ beuten innerhalb angemessenen Reaktionszeiten herzustellen, wobei die Enaminreaktion unter -Eliminierung und die Cyclisierungsreaktion unter β-Hydrideliminierung weitgehend vermieden wird.
Andererseits können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I-a) herge­ stellt werden, indem in dem oben beschriebenen Verfahren kein Cokataly­ sator eingesetzt wird.
Nach der Umsetzung können die symmetrisch oder unsymmetrisch substitu­ ierten Aminoverbindungen in üblicher Weise gereinigt und isoliert werden, wie z. B. oben beschrieben.
Bei der kombinatorischen Synthese der Amine der allgemeinen Formel (I) werden eine Verbindung oder mehrere verschiedene Verbindungen der all­ gemeinen Formel (II) und/oder mehrere verschiedene Verbindungen der Formeln (III) bzw. (IV) eingesetzt. Es wurde gefunden, dass auf diese Weise eine kombinatorische Bibliothek erhalten werden kann, die im Gemisch meh­ rere Amine der allgemeinen Formel (I) enthält. Bevorzugt werden 1-10 ver­ schiedene Verbindungen der Formel (II) mit mindestens drei verschiedene Verbindungen der Formel (III) umgesetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Amide der allgemeinen Formel (II) in THF unter Argon mit dem Katalysator (z. B. Ti(OiPr)4) und dem Cokatalysator (z. B. (CH3)3SiCl) vorgelegt. Anschließend werden möglichst gleichzeitig die verschiedenen Grignardreagenzien zugegeben. Das Gemisch wird weiter gerührt und wie oben beschrieben aufgearbeitet. Die Synthese entspricht also den schon bekannten Einzelsynthesen, nur dass mehrere Amide vorgelegt werden und/oder mehrere verschiedene Grignardreagenzien möglichst gleichzeitig zugegeben werden. Die Stoffmengen sollten dabei so gewählt werden, dass die Addition aller Amide der molaren Menge der Addi­ tion aller Grignardreagenzien entspricht. So ist gewährleistet, dass alle denk­ gesetzlich möglichen Produkte erhalten werden können.
Es ist möglich die Bibliotheken der Amine der allgemeinen Formel (I) einem Screening auf biologische Wirksamkeit zu unterwerfen, um solche Amine zu isolieren und zu identifizieren, die besondere Wirkstoffeigenschaften aufwei­ sen.
Die Amine der allgemeinen Formel (I) können als Reinstoffe oder mehrere verschiedene können als kombinatorische Bibliothek in einer kombinatori­ schen Synthese eingesetzt werden bei der die Amine mit einem oder mehre­ ren Reaktionspartnern umgesetzt werden, um modifizierte Amine der allge­ meinen Formel (I) zu schaffen. Vorzugsweise wird dabei das Strukturelement der geminalen Substitution der Amine erhalten.
Bei der kombinatorischen Synthese zur Schaffung von modifizierten Aminen der allgemeinen Formel (I) können vorteilhafterweise diejenigen Amine ein­ gesetzt werden, die sich in einem biologischen Screeningverfahren bereits als wirksam erwiesen haben. Durch den Einsatz von Aminen der allgemeinen Formel (I) mit biologischer Wirksamkeit bei der Schaffung von modifizierten Aminen besteht die Möglichkeit durch kombinatorischen Synthese eine ver­ besserte Wirksamkeit zu erreichen.
Durch wiederholte Screening- und Syntheseschritte besteht die Möglichkeit die Wirksamkeit der Amine der allgemeinen Formel (I) gezielt zu steigern.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von synthetischen kombi­ natorischen Bibliotheken bietet insbesondere folgende Vorteile:
  • 1. Es lassen sich eine große Anzahl verschiedener Amine herstellen, die in ähnlichen Mengen im Reaktionsgemisch vorliegen.
  • 2. Das Verfahren kann katalytisch geführt werden.
  • 3. Es ist nicht erforderlich, die Ausgangsverbindungen zu trägern, wie dies bei der kombinatorischen Synthese ausgehend von Aminosäuren regel­ mäßig der Fall ist.
  • 4. Es können einfach zugängliche Ausgangsverbindungen eingesetzt wer­ den.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. (I-a) und ihre physiolo­ gisch unbedenklichen Salze können daher zur Herstellung pharmazeutischer Präparate verwendet werden, indem man sie zusammen mit mindestens ei­ nem Träger- oder Hilfsstoff und, falls erwünscht, mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in die geeignete Dosierungsform bringt. Die so erhalte­ nen Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärme­ dizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder an­ organische Stoffe in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale oder rektale) oder parenterale Applikation oder für die Applikation in Form eines Inhalati­ onssprays eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, bei­ spielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat und andere Fettsäureglyceride, Gelatine, Sojalecithin, Koh­ lenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk oder Cellulose. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen; von Interesse sind speziell Lacktabletten und Kapseln mit magensaftresistenten Überzügen bzw. Kapselhüllen. Zur rekta­ len Anwendung dienen Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lösun­ gen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die Applikation als Inhalations-Spray kön­ nen Sprays verwendet werden, die den Wirkstoff entweder gelöst oder sus­ pendiert in einem Treibgasgemisch (z. B. Fluorchlorkohlenwasserstoffen) enthalten. Zweckmäßig verwendet man den Wirkstoff dabei in mikronisierter Form, wobei ein oder mehrere zusätzliche physiologisch verträgliche Lö­ sungsmittel zugegen sein können, z. B. Ethanol. Inhalationslösungen können mit Hilfe üblicher Inhalatoren verabfolgt werden. Die erfindungsgemäß bean­ spruchten Wirkstoffe können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophili­ sate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine, Diuretika, Antiphlogistika.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel (I) bzw. (I-a) werden in der Regel in Analogie zu anderen bekannten, im Handel erhältlichen Präpa­ raten, insbesondere aber in Analo 07838 00070 552 001000280000000200012000285910772700040 0002019960377 00004 07719gie zu den in der US-PS- 4 880 804 be­ schriebenen Verbindungen verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwi­ schen etwa 1 mg und 1 g, insbesondere zwischen 50 und 500 mg pro Dosie­ rungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0.1 und 50 mg/kg, insbesondere 1 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden einzelnen Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinem Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der je­ weiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist be­ vorzugt.
Jetzt wird die Erfindung anhand von Beispielen beschrieben.
Beispiele 1-2
Zu einer Lösung von 5,5 mmol der in der Tabelle 1 angegebenen Organoti­ tanverbindung, in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wird bei 20 C unter einer Stickstoffatmosphäre 5 mmol des in der Tabelle 1 angegebenen Amids zu­ getropft. Es wird 5 min bei 20 C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden dann 5,5 mmol der in der Tabelle 1 angegebenen Grignardreagenzien so langsam zugegeben, daß das Reaktionsgemisch nicht über 50 C erwärmt wird. Anschließend wird bei der in Tabelle 1 angegebenen Reaktionstempe­ ratur während der in der Tabelle 1 angegebenen Reaktionszeit gerührt, bis die Umsetzung abgeschlossen ist.
Aufarbeitung der Reaktionsprodukte
Zur Entfernung der Lewis-Säure wird unter heftigem Rühren (1 Stunde) 15 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und 15 ml Wasser zugegeben. Mögli­ cher entstehender Niederschlag wird über Nutsche/Saugflasche abgesaugt und der Filterrückstand mit 2 mal 20 ml getrocknetem Diethylether gewa­ schen. Das Filtrat wird durch Zugabe von Natriumhydroxid-Lösung basisch (pH < 10) eingestellt. Anschließend werden die Phasen im Scheidetrichter ge­ trennt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit je 30 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen und die abgetrennte organische Phase über Kaliumcar­ bonat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdamp­ fer abrotiert. Der Rückstand wird an 20 g Kieselgel mit einem Laufmittelge­ misch Heptan/tert-Butylmethylether 50/1 chromatographiert.
TABELLE 1
Beispiele 3 und 4 Titan(IV)-oxid-induzierte symmetrische Dialkylierung von Carbonsäureamiden mit Grignardreagenzien.
Nach der durch Gleichung 1 wiedergegebenen Reaktion wurden die in Tabelle 2 aufgeführten Produkte unter Einsatz von einem Äquivalent (CH3)3SiCl als Co-Katalysator hergestellt:
TABELLE 2
TiO2 -induzierte Umsetzung von Carbonsäureamiden mit R4MgX
Beispiel 5
Die in Tabelle 3 aufgeführte Verbindung wurde durch Titan(IV)-oxid-induzierte unsymmetrische Disubstitution von Carbonsäureamiden hergestellt.
TABELLE 3
TiO2-induzierte Umsetzung von Carbonsäureamiden mit R4MgX/R5MgX
Aus den experimentellen Befunden läßt sich extrapolieren, dass sich in einer Suspension von TiO2 in Tetrahydrofuran (Einsatz von 13 mol% des Ti-Reagenzes bezüglich des Amids) unter Zugabe von jeweils einem Äqui­ valent zweier unterschiedlicher Grignardreagenzien alle Carbonsäureamide zu den entsprechenden geminal unsymmetrisch dialkylierten tertiären Aminen umsetzen lassen.
Beispiele 6 bis 10
Zu einer Lösung von 3 mol% Ti(OiPr)4, bezogen auf das in der Tabelle 4 an­ gegebene Amid, in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wird bei 20 C unter ei­ ner Stickstoffatmosphäre 5 mmol des in der Tabelle 6 angegebenen Amids und 5 mmol (CH3)3SiCl als Cokatalysator zugetropft. Es wird 5 min bei 20 C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden dann 12 mmol bzw. jeweils 6 mmol der in der Tabelle 6 angegebenen Grignardreagenzien so langsam zugegeben, daß das Reakti­ onsgemisch nicht über 50 C erwärmt wird. Anschließend wird bei der in Ta­ belle 6 angegebenen Reaktionstemperatur während der in der Tabelle 1 an­ gegebenen Reaktionszeit gerührt, bis die Umsetzung abgeschlossen ist.
Die Aufarbeitung der Reaktionsprodukte erfolgt wie bei den Beispielen 1-5.
TABELLE 4
Beispiele 11 bis 49
Folgende Amine der allgemeinen Formel (I) wurden nach folgender allgemei­ ner Arbeitsvorschrift hergestellt und massenspektroskopisch identifiziert.
Zu einer Lösung eines Titanorganyls Ti(OiPr)4 (3 bzw. 100 mol% in Bezug auf eingesetztes Amid (siehe Tabelle 8)) in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden bei 20°C unter Inertgasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) 5 mmol Edukt (1), entweder als Flüssigkeit oder als Lösung in Tetrahydrofuran zuge­ tropft. Im Falle der Substanzen der allgemeinen Formel (I) wird dem Reakti­ onsgemisch zusätzlich 5 mmol des Cokatalysators (CH3)3SiCl zugegeben. Es wird 5 min bei 20°C gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden dann 12 mmol eines Grignardreagenzes (2) (bei der unsymmetrischen Dialkylierung ein Gemisch aus jeweils 6 mmol zweier unterschiedlicher Grignardreagenzien) so langsam zugegeben, dass sich das Gemisch nicht über 50°C erwärmt. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 15 ml gesättigte Ammoni­ umchlorid-Lösung und 15 ml Wasser zugegeben und weiter heftig für 1-3 Stunden gerührt. Der entstehende Niederschlag wird abgetrennt und mit we­ nig getrocknetem Diethylether nachgewaschen. Das Filtrat wird durch Zuga­ be von 15% Natriumhydroxid Lösung basisch (pH < 10) eingestellt. Anschlie­ ßend werden die Phasen getrennt und die wäßrige Phase wird dreimal mit je 30 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 15 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert.
Die Produkte wurden nach einer der folgenden Methoden aufgereinigt (siehe Tabelle 5):
  • 1. Sie werden als Hydrochloride mit 1 M etherischer Salzsäurelösung aus­ gefällt und abfiltriert (das erhaltene Produkt wird, wenn nötig, durch Umkri­ stallisation gereinigt).
  • 2. Die organische Phase wird zweimal mit 40 ml einer 0,5-M-HCl-Lösung ex­ trahiert. Dieses Extrakt wird mit 2 M NaOH-Lösung auf pH < 10 eingestellt und nochmals mit dreimal 30 ml getrocknetem Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen.
  • 3. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie isoliert.
  • 4. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wird unter Vakuum destilliert.
TABELLE 5

Claims (18)

1. Kombinatorische Bibliothek, umfassend mindestens zwei verschiedene Amine der allgemeinen Formeln (I) und/oder (Ia)
worin
R1, R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinan­ der
H, A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10,
Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutun­ gen,
Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutun­ gen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aral­ kylsulfinyl, Aralkylsulfonyl,
oder
R1, R2
Cycloalkylring mit C2 bis C8, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3- alkyl substituiert ist,
Methyl- oder Ethyl-substituierter Cycfoalkylring mit C4 bis C10, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist, ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylring mit C3 bis C8, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist
A verzweigtes oder unverzweigtes Akyl mit C1 bis C10, gegebe­ nenfalls ein- oder mehrfach durch Hal, NO2, NH2, NH-(C1-C6- alkyl),N(C1-C6-alkyl)2, OH, O-(C1-C6-alkyl), C1-C6-alkyl-thio, C1-C6-alkyl-sulfinyl, C1-C6-alkyl-sulfonyl, CN,
NH-(C1-C6-alkoxy),N-(C1-C3-alkyl)-N-(C1-C3-alkoxy)amino,
N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkyl)amino,
N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkoxy)amino,
Tri- C1-Ce-alkylsilyl, Triarylsilyl
substituiert,
Cycloalkyl mit C3 bis C8, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert,
Methyl- oder Ethyl-substituiertes Cycloalkyl mit C4 bis C10,
ein- oder mehrfach ungesättigtes Cycloalkyl mit C3 bis C8
Aryl bzw. Ar
gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Hal, NO2, NH2, NH-(C1-C6-alkyl),N(C1-C6-alkyl)2, OH, O-(C1-C6-alkyl), C1-C6-alkyl-thio, C1-C6-alkyl-sulfinyl, C1-C6-alkyl-sulfonyl, CN,
NH-(C1-C6-alkoxy),N-(C1-C3-alkyl)-N-(C1-C3-alkoxy)amino,
N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkyl)amino,
N-(C1-C6-alkyisulfonyl)-N-(C1-C6-alkoxy)amino,
Tri-C1-C6-alkylsilyl, Triarylsilyl substituiertes Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
Hal F, Cl, Br, I
und
R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl und
R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander
A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10, gege­ benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10, gege­ benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert,
wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch C1 bis C6-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hal, C1- bis C6-Alkylthio, C1- bis C6-Alkylsulfinyl, C1- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2, C1- bis C6-Alkylamino, C1- bis C6-Alkoxyamino, Di(C1- bis C3-alkyl)-Amino, N-(C1- bis C3-alkyl)-N-(C1- bis C3-alkoxy)- amino, N(C1- bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-bis C6-alkyl)amino N(C1-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-bis C6-alkoxy)amino, Tri-C1- bis C6-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann,
bedeuten,
wobei im Fall der allgemeinen Formel (Ia) R4 durch eine Bindung mit R3 verbunden ist.
2. Kombinatorische Bibliothek gemäß Anspruch 1, umfassend zwei bis 100 verschiedene Amine der allgemeinen Formeln (I) und/oder (Ia).
3. Kombinatorische Bibliothek gemäß Anspruch 2, umfassend zwei bis 100 verschiedene Amine der allgemeinen Formeln (I)
worin
R1, R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander
H, Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, (2-Methyl-)butyl, (3-Methyl-)butyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, (2-Methyl-)pentyl, (3-Methyl-)pentyl, (4-Methyl-)pentyl, (1-Ethyl-)butyl, (2-Ethyl-)butyl, 1-(3, 3-Dimethyl-)butyl, 1-(2,2-Dimethyl-)butyl,
Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl,
Isobutenyl,
Ethinyl,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl
Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl,
p-Fluorophenyl,
Benzyl
2-Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
Trimethylsilyl, Trimethylsilylmethyl
oder zusammen mit dem N, an das sie gebunden
1-Pyrrolidinyl, 1-Imidazolinyl, 1-Pyrazolinyl, 1-Piperidyl,
1-Piperazinyl, 4-Methylpiperidyl oder 4-Morpholinyl,
4-Thiamorpholinyl,
R3 H, Methyl,
R4, R5 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander
H, Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, (2-Methyl-)butyl, (3-Methyl-)butyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, (2-Methyl-)pentyl, (3-Methyl-)pentyl, (4-Methyl-)pentyl, (1-Ethyl-)butyl, (2-Ethyl-)butyl, 1-(3,3-Dimethyl-)butyl, 1-(2,2-Dimethyl-)butyl,
Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl,
Isobutenyl,
Ethinyl,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl
Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl,
p-Fluorophenyl,
Benzyl
2-Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
Trimethylsilyl, Trimethylsilylmethyl
bedeuten.
4. Kombinatorische Bibliothek gemäß Anspruch 3, umfassend zwei bis 100 verschiedene Amine der allgemeinen Formeln (I)
worin
R1, R2 zusammen mit dem N, an das sie gebunden sind
1-Pyrrolidinyl, 1-Imidazolinyl, 1-Pyrazolinyl, 1-Piperidyl,
1-Piperazinyl, 4-Methylpiperidyl oder 4-Morpholinyl,
4-Thiamorpholinyl,
R3 H oder Methyl
und
R4, R5 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander
H, Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, (2-Methyl-)butyl, (3-Methyl-)butyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, (2-Methyl-)pentyl, (3-Methyl-)pentyl, (4-Methyl-)pentyl, (1 -Ethyl-)butyl, (2-Ethyl-)butyl, 1-(3,3-Dimethyl-)butyl, 1-(2,2-Dimethyl-)butyl,
Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl,
Isobutenyl,
Ethinyl,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl
Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl,
p-Fluorophenyl,
Benzyl
2-Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
Trimethylsilyl, Trimethylsilylmethyl
bedeuten.
5. Kombinatorische Bibliothek gemäß Anspruch 3, umfassend zwei bis 100 verschiedene Amine der allgemeinen Formeln (I)
worin
R1, R2 zusammen mit dem N, an das sie gebunden sind
1-Pyrrolidinyl, 1-Imidazolinyl, 1-Pyrazolinyl, 1-Piperidyl,
1-Piperazinyl, 4-Methylpiperidyl oder 4-Morpholinyl,
4-Thiamorpholinyl,
R3 H oder Methyl
und
R4 und R5 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander
Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, N-Hexyl, Trimethylsilylmethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl
p-Fluorophenyl, Vinyl,
Ethinyl, Allyl,
bedeuten.
6. Kombinatorische Bibliothek gemäß Anspruch 3, umfassend zwei bis 100 verschiedene Amine der allgemeinen Formeln (I)
worin
R1, R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, (2-Methyl-)butyl, (3-Methyl-)butyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, (2-Methyl-)pentyl, (3-Methyl-)pentyl, (4-Methyl-)pentyl, (1-Ethyl-)butyl, (2-Ethyl-)butyl, 1-(3,3-Dimethyl-)butyl, 1-(2,2-Dimethyl-)butyl,
Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl,
Isobutenyl,
Ethinyl,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl
Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl,
Benzyl
2-Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
Trimethylsilyl, Trimethylsilylmethyl
R3 H oder Methyl
R4 und R5 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander
Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, N-Hexyl, Trimethylsilylmethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, p-Fluorophenyl,
Vinyl, Ethinyl, Allyl,
bedeuten.
7. Kombinatorische Bibliothek, umfassend mindestens zwei verschiedene Amine der allgemeinen Formel (Ia)
worin
R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander
Ethyl, Hexyl
oder zusammen mit dem N, an das sie gebunden sind,
Piperidinyl
R3 Methylen
und
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander
H, Methyl, Butyl, Hexyl
bedeuten.
8. Kombinatorische Bibliothek gemäß der Ansprüche 1 bis 7, umfassend zwei bis 25 verschiedene Amine der allgemeinen Formeln (I) und/oder (Ia).
9. Kombinatorische Bibliothek gemäß der Ansprüche 1 bis 7, umfassend mindestens fünf bis 25 verschiedene Amine der allgemeinen Formeln (I) und/oder (Ia).
10. Verfahren zur Herstellung einer kombinatorischen Bibliothek, umfassend mindestens zwei verschiedene symmetrisch oder gegebenenfalls un­ symmetrisch substituierte Amine der allgemeinen Formeln (I) oder (Ia)
oder deren physiologisch verträgliche Salze,
indem
mindestens zwei verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
worin
R1, R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander
H, A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10,
Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert
Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen,
Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsul­ finyl, Aralkylsulfonyl,
oder
R1, R2 zusammen
Cycloalkylring mit C2 bis C8, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist,
Methyl- oder Ethyl-substituierter Cycloalkylring mit C4 bis C10,
der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls
ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist,
ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylring mit C3 bis C8,
der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl-substituiert ist
A verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit C1 bis C10, gegebenen­ falls ein- oder mehrfach durch Hal, NO2, NH2, NH-(C1-C6-alkyl), N(C1-C6-alkyl)2, OH, O-(C1-C6-alkyl), C1-C6-alkyl-thio,
C1-C6-alkyl-sulfinyl, C1-C6-alkyl-sulfonyl, CN, NH-(C1-C6-alkoxy),
N-(C1-C3-alkyl)-N-(C1-C3-alkoxy)amino,
N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkyl)amino,
N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkoxy)amino,
Tri-C1-C6-alkylsilyl, Triarylsilyl
substituiert,
Cycloalkyl mit C3 bis C8, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert,
Methyl- oder Ethyl-substituiertes Cycloalkyl mit C4 bis C10,
ein- oder mehrfach ungesättigtes Cycloalkyl mit C3 bis C8 Aryl bzw. Ar
gegebenenfalls ein oder mehrfach durch die bei A gegebenen Sub­ stituenten substituiertes
Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
und
Hal F, Cl, Br, I
R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl bedeuten,
mit mindestens einer nukleophilen Verbindung der allgemeinen Formel (IIIa)
Z-R4 (IIIa)
und/oder mindestens einer nukleophilen Verbindung der allgemeinen Formel (IIIb)
Z-R5 (IIIb)
und/oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IVa)
R5TiY3-n(ORIII)n (IVa)
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und unabhängig vonein­ ander
A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10, gege­ benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10, gege­ benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert,
wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch C1- bis C6-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hal, C1- bis C6-Alkylthio, C1- bis C6-Alkylsulfinyl, C1- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2, C1- bis C6-Alkylamino, C1- bis C6-Alkoxyamino, Di(C1- bis C3-alkyl)-Amino, N-(C1- bis C3-alkyl)-N-(C1- bis C3-alkoxy)- amino, N(C1- bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-bis C6-alkyl)amino, N(C1- bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1 -bis C6-alkoxy)amino, Tri-C1- bis C6-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann,
Z Li oder MgX mit
X Hal und
Hal Cl, Br oder I
Y F, Cl, Br oder I
RIII Alkyl mit C1-C10, Aryl mit C6-C20 oder ein- bis fünffach durch
Y sub­ stituiertes Aryl mit C6-C20
und
n 1, 2 oder 3
bedeuten,
in einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff als Lö­ sungsmittel in Gegenwart einer Titan-, Hafnium- oder Zirkoniumverbindung und gegebenenfalls in Gegenwart eines Cokataly­ sators in einer parallelen Reaktion mit der Maßgabe umgesetzt werden, daß Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIIb) und (IVa) nicht ge­ meinsam in einem Reaktionsgemisch eingesetzt werden,
und daß im Fall der Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) R1 , R2, R3, R4 und R5 die gegebenen Bedeutungen haben und R4 durch eine Bindung mit R3 verbunden ist.
11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß als Organotitanverbindungen Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa)
R5TiY3-n(ORIII)n (IVa),
eingesetzt werden,
worin
RIII iso-Propyl,
R5 Methyl, Phenyl, Cyclopropyl, p-Fluorophenyl
und
n 3
bedeuten.
12. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß ein Lö­ sungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran, n- Hexan, Cyclohexan, Benzol und Diethylether oder ein Gemisch, beste­ hend aus mindestens zweien dieser Lösungsmittel, verwendet wird.
13. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Reak­ tion in Gegenwart eines Metalloxids als Katalysator ausgewählt aus der Gruppe Titanoxid, Hafniumoxid und Zirkoniumdioxid oder einer Organo­ titanverbindung der allgemeinen Formel (IVb)
TiX4-n(ORV)n (IVb)
worin
n 1, 2, 3, 4,
X Cl, Br, I und
RV gleich oder verschieden ein C1-C10-alkyl oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen
bedeuten,
und eines Cokatalysators der allgemeinen Formel (V)
RIV 3SiX (V)
oder der allgemeinen Formel (VI)
R0-(X)mSi-Y-(Si)p-(X)q-R0 (VI)
worin
RIV C1-C10-alkyl oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen
X F, Cl, Br, I, CN
Y (CH2), O, NH, Bindung,
m 0, 1
n 1 bis 10,
o 0, 1, 2, 3,
p 0, 1
und
q 0, 1
mit der Maßgabe, daß o = 3 und Y≠(CH2)n, wenn m = 0
bedeuten,
oder der allgemeinen Formel (VII)
M'(m+)(Oi-Pr)m, (VII)
worin
M' Al, Ca, Na, K, Si, Mg
m 1, 2, 3, 4
bedeuten
bei einer Temperatur von 10 bis 30°C unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt wird.
14. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe
NaOi-Pr
Mg(Oi-Pr)2
(CH3)3SiCl
(CH3)2ClSi(CH2)2SiCi(CH3)2
(CH3)2ClSi(CH2)3CN,
[(CH3)3Si]2O,
[(CH3)3Si]2NH und
[(CH3)3Si]2
als Cokatalysator verwendet wird.
15. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Kataly­ sator in einer Menge von 0,5 bis 15 mol-%, bezogen auf das Edukt der allgemeinen Formel (II) und der Cokatalysator in einer Menge von 0,7 bis 1,2 Äquivalenten bezogen auf das Edukt der allgemeinen Formel (II) ver­ wendet wird.
16. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß Verbin­ dungen der allgemeinen Formeln (IIIa) und (IIIb) jeweils in gleichen Men­ gen im Überschuß von mindestens 1,05 mol bis 1,5 mol pro 1 mol Edukt der allgemeinen Formel (II) eingesetzt werden.
17. Verfahren gemäß der Ansprüche 10 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die als Reaktionsprodukte gebildeten Amine aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden.
18. Verwendung eines in einer kombinatorischen Bibliothek gemäß der An­ sprüche 1 bis 9 enthaltenen Amins als Zwischenprodukt bei der Herstel­ lung von Wirkstoffen.
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