DE19961372A1 - Verfahren zur Herstellung kombinatorischer Bibliotheken arylsubstituierter Amine - Google Patents

Verfahren zur Herstellung kombinatorischer Bibliotheken arylsubstituierter Amine

Info

Publication number
DE19961372A1
DE19961372A1 DE1999161372 DE19961372A DE19961372A1 DE 19961372 A1 DE19961372 A1 DE 19961372A1 DE 1999161372 DE1999161372 DE 1999161372 DE 19961372 A DE19961372 A DE 19961372A DE 19961372 A1 DE19961372 A1 DE 19961372A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
aryl
substituted
alkyl
group
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE1999161372
Other languages
English (en)
Inventor
Herwig Buchholz
Urs Welz-Biermann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to DE1999161372 priority Critical patent/DE19961372A1/de
Priority to AU30058/01A priority patent/AU3005801A/en
Priority to PCT/EP2000/012173 priority patent/WO2001044161A2/de
Publication of DE19961372A1 publication Critical patent/DE19961372A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C07C209/76—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton by nitration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/45—Monoamines
    • C07C211/48—N-alkylated amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung kombinatorischer Bibliotheken arylsubstituierter Amine, umfassend mindestens zwei verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1. DOLLAR A Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Bibliotheken geminal substituierter Amine, welche mindestens einen eine Arylgruppe aufweisenden Substituenten R·4· oder R·5· besitzen, sowie die spezielle Verwendung dieser Amine als Zwischenstufen in der kombinatorischen Wirkstoffsynthese oder als Wirkstoffe in Arzneimitteln.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung kombinatori­ scher Bibliotheken arylsubstituierter Amine umfassend mindestens zwei ver­ schiedene Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Bibliotheken geminal substi­ tuierter Amine, welche mindestens einen eine Arylgruppe aufweisenden Sub­ stituenten R4 oder R5 besitzen, sowie die spezielle Verwendung dieser Amine als Zwischenstufen in der kombinatorischen Wirkstoffsynthese oder als Wirk­ stoffe in Arzneimitteln.
Es ist bekannt durch kombinatorische Synthese, ausgehend von mehreren verschiedenen Ausgangsverbindungen, Stoffbibliotheken herzustellen, die ein Gemisch aus verschiedenen Reaktionsprodukten enthalten. Einerseits ist es dann durch geeignetes Screening einer Bibliothek möglich, biologisch ak­ tive Reaktionsprodukte zu identifizieren, die dann anschließend gezielt her­ gestellt werden können. Andererseits kann eine Bibliothek aber auch wieder in einer weiteren kombinatorischen Synthese eingesetzt werden. Durch Kombination dieser beiden Möglichkeiten können neue Wirkstoffklassen er­ schlossen werden.
Voraussetzung für die kombinatorische Synthese von Wirkstoffbibliotheken ist die Zugänglichkeit von geeigneten Ausgangsverbindungen, die entweder bereits ein biologisch aktives Strukturelement enthalten oder dieses durch die kombinatorische Synthese bilden. Ferner müssen die Ausgangsverbindungen geeignet sein möglichst viele der denkgesetzlich möglichen Reaktionspro­ dukte in jeweils möglichst gleicher Ausbeute bereitzustellen, um beim Scree­ ning den Einfluss der Konzentration der einzelnen Verbindungen zu vermin­ dern und eine möglichst vollständige kombinatorische Bibliothek zu schaffen.
Aufgabe der Erfindung ist es daher neue Verbindungen bereitzustellen, die ein spezielles biologisch aktives Strukturelement enthalten und die einzeln oder als Bibliothek in der kombinatorischen Synthese von Wirkstoffen einge­ setzt werden können.
Diese Aufgabe wird durch die Bereitstellung eines Amins der folgenden For­ mel (I) als Reinstoff oder in einer Stoffbibliothek im Gemisch mit mehreren verschiedenen Aminen der Formel (I), gelöst.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine kombinatorische Bi­ bliothek umfassend mindestens zwei verschieden substituierte Amine der all­ gemeinen Formeln (I)
worin
R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig von einander
H oder A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10,
Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert
Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen,
Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsul­ finyl, Aralkylsulfonyl,
oder
R1, R2 gemeinsam
Cycloalkylring mit C2 bis C8, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und
gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist,
Methyl- oder Ethyl-substituierter Cycloalkylring mit C4 bis C10, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist, ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylring mit C3 bis C8, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist
R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl,
R4 und R5 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander
H, A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10, gege­ benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10, gege­ benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert, wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch C1- bis C6-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hal, C1- bis C6-Alkylthio, C1- bis C6-Alkylsulfinyl, C1- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2, C1- bis C6-Alkylamino, C1- bis C6-Alkoxyamino, Di(C1- bis C3-alkyl)-Amino, N-(C1- bis C3-alkyl)-N-(C1- bis C3-alkoxy)­ amino, N(C1- bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-bis C6-alkyl)amino N(C1-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-bis C6-alkoxy)amino, Tri-C1- bis C6-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann,
Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert
Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen,
Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsul­ finyl, Aralkylsulfonyl,
oder einer der Reste R4 oder R5 Bindung in einer Doppelbindung,
mit der Maßgabe, daß mindestens einer der beiden Reste R4 oder R5 ei­ ne Arylgruppe enthält,
wobei
A verzweigtes oder unverzweigtes Akyl mit C1 bis C10, gegebenen­ falls ein- oder mehrfach durch Hal, NO2, NH2, NH-(C1-C6-alkyl), N(C1-C6-alkyl)2, OH, O-(C1-C6-alkyl), C1-C6-alkyl-thio, C1-C6-alkyl-sulfinyl, C1-C6-alkyl-sulfonyl, CN, NH-(C1-C6-alkoxy), N-(C1-C3-alkyl)-N-(C1-C3-alkoxy)amino, N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkyl)amino, N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkoxy)amino, Tri- C1-C6-alkylsilyl, Triarylsilyl
substituiert,
Cycloalkyl mit C3 bis C8, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert,
Methyl- oder Ethyl-substituiertes Cycloalkyl mit C4 bis C10,
ein- oder mehrfach ungesättigtes Cycloalkyl mit C3 bis C8 Aryl bzw. Ar
gegebenenfalls ein oder mehrfach durch die bei A gegebenen Sub­ stituenten substituiertes
Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
und
Hal F, Cl, Br, I
bedeuten, oder deren Salze.
Insbesondere ist im Rahmen der Erfindung eine entsprechende kombinatori­ sche Bibliothek zu verstehen, welche mindestens zwei verschieden substitu­ ierte Amine wie aufgeführt umfaßt, worin R3 für Wasserstoff oder Methyl steht.
In den Rahmen der Erfindung fällt insbesondere eine kombinatorische Bi­ bliothek, welche mindestens zwei entsprechende verschieden substituierte Amine enthält, worin jeweils R4 und R5 verschieden sind, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der beiden Reste R4 oder R5 eine Arylgruppe enthält.
Insbesondere ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung eine kombinatori­ sche Bibliothek umfassend zwei bis 100 verschieden substituierte Ami­ ne, wie beschrieben,
wobei
R1 und R2 gleich sind und
R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl,
R4 H, A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10, gege­ benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10, gege­ benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert, wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch C1- bis C6-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hal, C1- bis C6-Alkylthio, C1- bis C6-Alkylsulfinyl, C1- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2, C1- bis C6-Alkylamino, C1- bis C6-Alkoxyamino, Di(C1- bis C3-alkyl)-Amino, N-(C1- bis C3-alkyl)-N-(C1- bis C3-alkoxy)­ amino, N(C1- bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1- bis C6-alkyl)amino N(C1- bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1- bis C6-alkoxy)amino, Tri-C1- bis C6-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann und
R5 Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
bedeuten.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni­ gen kombinatorische Bibliotheken, umfassend zwei bis 100 verschieden substituierte Amine gemäß der allgemeinen Formel (I), in denen die Re­ ste jeweils eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen haben. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen solcher kom­ binatorischen Bibliotheken können durch die folgenden Teilformeln aus­ gedrückt werden, die der allgemeinen Formel (I) entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
I. R1 und R2 gemeinsam ein
Cycloalkylring mit C2 bis C8 ist, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist,
Methyl- oder Ethyl-substituierter Cycloalkylring mit C4 bis C10 ist, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist, ein oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylring mit C3 bis C8 ist, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist,
und
R3, R4 und R5 die vorher gegebenen Bedeutungen haben;
II. R1 H oder A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10,
R2 Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiertes Aryl
bedeuten
und
R3, R4 und R5 die die vorher gegebenen Bedeutungen haben,
III. R1 H oder A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10,
R2 Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeu­ tungen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Be­ deutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl,
bedeuten
und
R3, R4 und R5 die vorher gegebenen Bedeutungen haben,
IV. R1 Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiertes Aryl,
R2 Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeu­ tungen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Be­ deutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl,
bedeuten
und
R3, R4 und R5 die vorher gegebenen Bedeutungen haben,
V. R1 Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeu­ tungen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Be­ deutungen
R2 Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl,
bedeuten
und
R3, R4 und R5 die vorher gegebenen Bedeutungen haben,
VI. wobei die Reste R1 und R2 die unter I. bis V. gegebenen Bedeutun­ gen haben und
R4 H, A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10, gege­ benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10, gege­ benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert, wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch C1- bis C6-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hal, C1- bis C6-Alkylthio, C1- bis C6-Alkylsuffinyl, C1- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2, C1- bis C6-Alkylamino, C1- bis C6-Alkoxyamino, Di(C1- bis C3-alkyl)-Amino, N-(C1- bis C3-alkyl)-N-(C1- bis C3-alkoxy)­ amino, N(C1-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-bis C6-alkyl)amino N(C1- bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1- bis C6-alkoxy)amino, Tri-C1- bis C6-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann
und
R5 Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutun­ gen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Be­ deutungen,
Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl
bedeuten,
VII. wobei die Reste R1 und R2 die unter I. bis V. gegebenen Bedeutun­ gen haben und
R4 und R5
Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiertes Aryl
bedeuten,
VIII. wobei die Reste R1 und R2 die unter I. bis V. gegebenen Bedeutun­ gen haben und
R4 Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiertes Aryl
und
R5 Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutun­ gen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Be­ deutungen,
Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl
bedeuten.
IX. wobei die Reste R1 und R2 die unter I. bis V. gegebenen Bedeutun­ gen haben und
R4 und R5
Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutun­ gen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Be­ deutungen,
Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl
bedeuten.
Insbesondere sind solche kombinatorische Bibliotheken, umfassend zwei bis 100 verschieden substituierte Amine der allgemeinen Formel (I), Gegenstand der Erfindung,
wobei R1 und R2
gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, (2-Methyl-)butyl, (3-Methyl-)butyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, (2-Methyl-)pentyl, (3-Methyl-)pentyl, (4-Methyl-)pentyl, (1-Ethyl-)butyl, (2-Ethyl-)butyl, 1-(3,3-Dimethyl-)butyl, 1-(2,2-Dimethyl-)butyl, Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, Isobutenyl,
Ethinyl,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl,
p-Fluorophenyl,
Benzyl
2-Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
Trimethylsilyl, Trimethylsilylmethyl
oder zusammen mit dem N, an das sie gebunden
1-Pyrrolidinyl, 1-Imidazolinyl, 1-Pyrazolinyl, 1- Piperidyl, 1-Piperazinyl, 4-Methylpiperidyl oder 4-Morpholinyl,
4-Thiamorpholinyl,
R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl,
R4 und R5 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, (2-Methyl-)butyl, (3-Methyl-)butyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, (2-Methyl-)pentyl, (3-Methyl-)pentyl, (4-Methyl-)pentyl, (1-Ethyl-)butyl, (2-Ethyl-)butyl, 1-(3,3-Dimethyl-)butyl, 1-(2,2-Dimethyl-)butyl, Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl,
Isobutenyl,
Ethinyl,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, p-Fluorophenyl, 4-Fluoro-3-methyl-phenyl, p-Chlorphenyl, p- Methoxyphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2-Methyl-2-phenyl-propyl, 1-Phenylethynyl, 4-Dimethylaminophenyl, 3-Aminophenyl,
Benzyl
2-Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl, Trimethylsilyl, Trimethylsilylmethyl
oder
R4 und R5 zusammen Styryl
bedeuten.
Weiterhin sind Amine der allgemeinen Formel (I) Gegenstand der Erfindung, deren Reste R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie ge­ bunden sind einen Ring bilden, der ausgewählt ist aus der Gruppe von 1- Pyrrolidinyl, 1-Imidazolinyl, 1-Pyrazolinyl, 1 -Piperidyl, 1-Piperazinyl, 4- Morpholinyl, 4-Thiamorpholinyl, während die Reste R4 und R5 die oben gege­ benen Bedeutungen haben.
Bevorzugt sind entsprechende Amine, worin R1 und R2 jeweils einzeln un­ abhängig voneinander für Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, Phe­ nyl, Benzyl, 2-Pyridyl oder Trimethylsilyl, oder zusammen mit dem Stickstof­ fatom an das sie gebunden sind für 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidyl, 4- Methylpiperidyl, oder 4-Morpholinyl stehen.
Insbesondere weisen die erfindungsgemäßen Amine mindestens einen Rest R4 oder R5 auf, welcher für Phenyl, Benzyl, p-Tolyl, m-Tolyl, 4-Fluorphenyl, 4-Fluor-3-Methylphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,6- Dimethylphenyl, 2-Methyl-2-phenylethyl, 3-Phenyl-prop-2-ynyl, 4- Dimethylaminophenyl, Naphtalen-1-yl oder 3-Aminophenyl steht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere auch ein Verfahren zur Herstellung einer kombinatorischen Bibliothek umfassend mindestens zwei verschiedene symmetrisch oder gegebenenfalls unsymmetrisch substi­ tuierte Amine der allgemeinen Formeln (I)
indem
mindestens zwei verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
worin
R1, R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander
H, A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10,
Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsul­ finyl, Aralkylsulfonyl,
oder
R1, R2 zusammen
Cycloalkylring mit C2 bis C8, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist,
Methyl- oder Ethyl-substituierter Cycloalkylring mit C4 bis C10, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist, ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylring mit C3 bis C8, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist
A verzweigtes oder unverzweigtes Akyl mit C1 bis C10, gegebenen­ falls ein- oder mehrfach durch Hal, NO2, NH2, NH-(C1-C6-alkyl), N(C1-C6-alkyl)2, OH, O-(C1-C6-alkyl), C1-C6-alkyl-thio, C1-C6-alkyl-sulfinyl, C1-C6-alkyl-sulfonyl, CN, NH-(C1-C6-alkoxy), N-(C1-C3-alkyl)-N-(C1-C3-alkoxy)amino, N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkyl)amino, N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkoxy)amino, Tri- C1-C6-alkylsilyl, Triarylsilyl
substituiert,
Cycloalkyl mit C3 bis C8, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert,
Methyl- oder Ethyl-substituiertes Cycloalkyl mit C4 bis C10,
ein- oder mehrfach ungesättigtes Cycloalkyl mit C3 bis C8 Aryl bzw. Ar
gegebenenfalls ein oder mehrfach durch die bei A gegebenen Sub­ stituenten substituiertes
Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
und
Hal F, Cl, Br, I
R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl bedeuten,
mit mindestens einer nukleophilen Verbindung der allgemeinen Formel (IIIa)
Z-R4 (IIIa)
und/oder mindestens einer nukleophilen Verbindung der allgemeinen Formel (IIIb)
Z-R5 (IIIb)
und/oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IVa)
R5TiY3-n(ORIII)n (IVa)
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander
H, A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10, gege­ benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10, gege­ benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert, wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch C1- bis C6-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hal, C1- bis C6-Alkylthio, C1- bis C6-Alkylsulfinyl, C1- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2, C1- bis C6-Alkylamino, C1- bis C6-Alkoxyamino, Di(C1- bis C3-alkyl)-Amino, N-(C1- bis C3-alkyl)-N-(C1- bis C3-alkoxy)­ amino, N(C1-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-bis C6-alkyl)amino N(C1-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-bis C6-alkoxy)amino, Tri-C1- bis C5-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann,
Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutun­ gen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aral­ kylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, bedeuten,
mit der Maßgabe, daß mindestens einer der beiden Reste R4 oder R5 eine Arylgruppe enthält,
und
Z Li oder MgX mit
X Hal und
Hal Cl, Br oder I
Y F, Cl, Br oder I
RIII Alkyl mit C1-C10, Aryl mit C6-C20 oder ein- bis fünffach durch Y substituiertes Aryl mit C6-C20
und
n 1, 2 oder 3
bedeuten,
in einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff als Lösungs­ mittel in Gegenwart einer Titan-, Hafnium- oder Zirkoniumverbindung und ge­ gebenenfalls in Gegenwart eines Cokatalysators in einer parallelen Reaktion umgesetzt werden, mit der Maßgabe, daß Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIIb) und (IVa) nicht gemeinsam in einem Reaktionsgemische ein­ gesetzt werden, und gegebenenfalls die als Reaktionsprodukte gebildeten Amine aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden.
Geeignete, in diesem erfindungsgemäßen Verfahren einsetzbare Orga­ notitanverbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa)
R5TiY3-n(ORIII)n (IVa),
worin
RIII iso-Propyl,
R5 Methyl, Phenyl, Cyclopropyl, p-Fluorophenyl
und
n 3
bedeuten.
Als Lösungsmittel kann im erfindungsgemäßen Verfahren ein Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol und Diethylether oder ein Gemisch, bestehend aus mindestens zwei­ en dieser Lösungsmittel, verwendet werden.
Vorzugsweise erfolgt die Reaktion in Gegenwart eines Metalloxids als Kataly­ sator, ausgewählt aus der Gruppe Titanoxid, Hafniumoxid und Zirkoniumdi­ oxid oder einer Organotitanverbindung der allgemeinen Formel (IVb)
TiX4-n(ORV)n (IVb)
worin
n 1, 2, 3, 4,
X Cl, Br, I und
RV gleich oder verschieden ein C1-C10-alkyl oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen
bedeuten,
und eines Cokatalysators der allgemeinen Formel (V)
RIV 3SiX (V)
oder der allgemeinen Formel (VI)
RIV 0-(X)mSi-Y-(Si)p-(X)q-RIV 0 (VI)
worin
RIV C1-C10-alkyl oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen
X F, Cl, Br, I, CN
Y (CH2)n, O, NH, Bindung,
m 0, 1
n 1 bis 10,
o 0, 1, 2, 3,
p 0, 1
und
q 0, 1
mit der Maßgabe, daß o = 3 und Y≠(CH2)n, wenn m = 0
bedeuten,
oder der allgemeinen Formel (VII)
M'(m+)(Oi-Pr)m, (VII)
worin
M' Al, Ca, Na, K, Si, Mg
m 1, 2, 3, 4
bedeuten
bei einer Temperatur von 10 bis 30°C unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt wird,
wobei der Katalysator in einer Menge von 0,5 bis 15 mol-% bezogen auf das Edukt der allgemeinen Formel (II) und der Cokatalysator in einer Menge von 0,7 bis 1,2 Äquivalenten bezogen auf das Edukt der allgemeinen Formel (II) verwendet wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß auch ein Verfah­ ren, zu dessen Durchführung eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe
NaOi-Pr
Mg(Oi-Pr)2
(CH3)3SiCl
(CH3)2ClSi(CH2)2SiCi(CH3)2
(CH3)2ClSi(CH2)3CN,
[(CH3)3Si]2O,
[(CH3)3Si]2NH und
[(CH3)3Si]2
als Cokatalysator verwendet wird.
Gute Ergebnisse werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erzielt, in­ dem die als Edukte eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIIa) und (IIIb) jeweils in gleichen Mengen im Überschuß von mindestens 1,05 mol bis 1,5 mol pro 1 mol Edukt der allgemeinen Formel (II) eingesetzt wer­ den,
oder wenn (IIIa) und (IIIb) identisch sind, in einer Menge von 2,1 bis 3 mol pro 1 mol Edukt der allgemeinen Formel (II) eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der oder eines in ei­ ner kombinatorischen Bibliothek gemäß der Ansprüche 1 bis 18 enthaltenen Amine(s) als Zwischenprodukt(e) bei der Herstellung von Wirkstoffen.
Es somit wurde gefunden, dass überraschenderweise die geminale Substitu­ tion eines vorzugsweise tertiären Amins nicht nur biologische Aktivität bereit­ stellen kann, sondern deren Herstellung gleichzeitig auch vorteilhafte Eigen­ schaften bei der kombinatorischen Wirkstoffsynthese aufweist. Ferner wird somit ein Verfahren vorgeschlagen, bei dem eine Vielzahl von Aminen der allgemeinen Formel (I) als Stoffbibliothek hergestellt werden können.
wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils einzeln unabhängig voneinander für substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cy­ cloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Aryl oder Trialkylsilyl stehen oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen substituierten oder unsubstituierten Cycloalkylring bilden können, der neben dem Stickstoffatom noch mindestens ein weiteres Heteroatom enthalten kann, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauer­ stoff oder Schwefel,
R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff und Methyl, das gegebenfalls mit 1-3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und jeweils einzeln unab­ hängig voneinander für Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, sub­ stituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder für ein mit substituiertem oder un­ substituiertem Aryl substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, oder Alkinyl stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R4 oder R5 eine Arylguppe enthält; oder ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch unbe­ denkliches Salz, davon.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind wertvoll als Sympathikomimetika mit anregender Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbesondere bei der Behandlung von Depressionen, Fettsucht, Müdigkeit, allergischen Störungen und Nasenschleimhautentzündungen.
Alkyl steht vorzugsweise für C1-10-Alkyl, noch bevorzugter für C2-8-Alkyl. Cycloalkyl steht vorzugsweise für C3-8-Cycloalkyl, noch bevorzugter für C3-7-Cycloalkyl. Alkenyl steht vorzugsweise für C2-10-Alkenyl, noch bevorzug­ ter für C2-8-Alkenyl. Cycloalkenyl steht vorzugsweise für C3-8-Cycloalkenyl, noch bevorzugter für C3-7-Cycloalkenyl. Alkinyl steht vorzugsweise für C2-10-Alkinyl, noch bevorzugter für C2-8-Alkinyl.
Aryl steht vorzugsweise für Phenyl, Naphtyl, Anthryl oder Phenanthryl.
Spezielle Beispiele für einen Arylrest sind Phenyl, Benzyl, p-Tolyl, m-Tolyl, 4- Fluorphenyl, 4-Fluor-3-Methylphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,6- Dimethylphenyl, 2-Methyl-2-phenylethyl, 3-Phenyl-prop-2-ynyl, 4- Dimethylaminophenyl, Naphtalen-1-yl und 3-Aminophenyl.
Spezielle Beispiele für einen Alkylrest sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pen­ tyl, Hexyl. Spezielle Beispiele für einen Cycloalkylrest sind Cyclopropyl, Cy­ clobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl. Spezielle Beispiele für einen Alkenylrest sind Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl Isobute­ nyl.
Beispiele für R1 und R2 werden im folgenden beschrieben, wobei Halogen für Fluor, Chlor, Brom bzw. Iod steht.
R1 und R2 können gleich oder verschieden sein und unabhängig voneinan­ der für eine C1-8-Alkylgruppe, eine C3-7-Cycloalkylgruppe, eine mit einer C3-7-Cycloalkylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine C3-7-Cycloalkenylgruppe, eine mit einer C3-7-Cycloalkenylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine C2-8-Alkenylgruppe, eine C2-8-Alkinylgruppe, eine mit einer C1-6-Alkoxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer C2-6-Alkenyloxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer C2-6-Alkinyloxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C1-6-alkoxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2-6-alkenyloxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- und Polyhalogen- C2-6-Alkinyloxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer C1-6-Alkylthiogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer C1-6-Alkyl­ sulfinylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer C1-6- Alkylsul­ fonylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalo­ gen-C1-8-Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2-8-Alkenylgrup­ pe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2-8-Alkinylgruppe, eine mit einer Cy­ anogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe sub­ stituierte C2-6-Alkenylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2-6-Alkinylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2-6-Alkenylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2-6-Alkinylgruppe, eine mit einer C1-6-Alkylaminogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer C1-6-Al­ koxyaminogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer Di(C1-3-al­ kyl)aminogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C1-3-al­ kyl)-N-(C1-3-alkoxy)aminogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C1-6-Alkylsulfonyl)-N-(C1-6-alkyl)aminogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C1-6-Alkylsulfonyl)-N-(C1-6- al­ koxy)aminogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer Tri-C1-6-Alkylsilylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer Triarylsilyl­ gruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehre­ ren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus ei­ nem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6- Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenyl­ gruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylgruppe substituierte C2-7-Alkenylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylgruppe substitu­ ierte sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethyl­ gruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylgruppe substituierte C2-6-Alkinylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylgruppe substitu­ iert werden kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluorme­ thylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6- Alkylgruppe und einer C1-6- Al­ koxygruppe), eine mit einer Phenoxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenoxygruppe substituiert sein kann mit einer oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitro­ gruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylthiogruppe substituierte C1-6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass ei­ ne solche Phenylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Al­ kylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylsulfinylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenyl­ sulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, ei­ ner Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6- Alkylgruppe und ei­ ner C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylsulfonylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausge­ wählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Triflu­ ormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzyloxygruppe substituierte C1-6-Alkyl­ gruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Benzyloxy­ gruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylthiogruppe substituierte C1-6-Al­ kylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Ben­ zylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, ei­ ner Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und ei­ ner C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylsulfinylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Ben­ zylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituen­ ten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogena­ tom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylsulfonylgruppe substitu­ ierte C1-6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer sol­ chen Benzylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Al­ kylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Aminogruppe, die mit einer C1-4-Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, substituierte C1-6-Alkylgruppe, stehen.
Beispiele für Ringe, die vorliegen, wenn die Reste R1 und R2 einen Cycloal­ kylring, der ggf. neben N noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, vor­ zugsweise N, O oder S enthalten kann, bilden sind wie folgt: 1-Pyrrolidinyl, 1- Imidazolinyl, 1-Pyrazolinyl, 1-Piperidyl, 1-Piperazinyl, 4-Morpholinyl, 4- Thiamorpholinyl.
Besonders bevorzugt stehen die Reste R1 und R2 jeweils einzeln unabhän­ gig voneinander für Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, Phenyl, Benzyl, 2-Pyridyl oder Trimethylsilyl, oder zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind für 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidyl, 4-Methylpiperidyl, oder 4-Morpholinyl.
R3 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff.
Beispiele für R4 und R5 werden im folgenden beschrieben, wobei Halogen für Fluor, Chlor, Brom bzw. Iod steht und Aryl für Phenyl, Naphtyl, Anthryl oder Phenanthryl steht:
R4 und R5 können gleich oder verschieden sein und unabhängig voneinan­ der für Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl stehen, das diessel­ be Bedeutung haben kann wie für R1 und R2 beschrieben wurde, oder für eine Arylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Al­ kylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylgruppe substitu­ ierte C2-7-Alkenylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylgruppe substituierte sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausge­ wählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Triflu­ ormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylgruppe substituierte C2-6-Alkinylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylgruppe substituiert werden kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitro­ gruppe, einer C1-6- Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit ei­ ner Aryloxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass ei­ ne solche Aryloxygruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), einer mit einer Arylthiogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylthio­ gruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylsulfinylgruppe substituierte C1-6-Al­ kylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), ei­ ne mit einer Arylsulfonylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe (mit der Maß­ gabe, dass eine solche Arylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, beste­ hend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6- Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Ben­ zyloxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Arylgruppe einer solchen Benzyloxygruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, beste­ hend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Ben­ zylthiogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Arylgruppe einer solchen Benzylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, beste­ hend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Ben­ zylsulfinylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Arylgruppe einer solchen Benzylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit ei­ nem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, be­ stehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitro­ gruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylsulfonylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Arylgruppe einer solchen Benzylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitro­ gruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R4 oder R5 eine Arylguppe enthält.
Besonders bevorzugt stehen R4 und R5 für Phenyl, Benzyl, p-Tolyl, m-Tolyl, 4-Fluorphenyl, 4-Fluor-3-Methylphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,6- Dimethylphenyl, 2-Methyl-2-phenylethyl, 3-Phenyl-prop-2-ynyl, 4- Dimethylaminophenyl, Naphtalen-1-yl und 3-Aminophenyl.
Eine kombinatorische Bibliothek im Sinne der vorliegenden Erfindung enthält mindestes fünf, vorzugsweise mindestens sieben verschiedene Amine der allgemeinen Formel (I).
Im folgenden wird die Herstellung der Amine der allgemeinen Formel (I) be­ schrieben.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist nicht beson­ ders eingeschränkt. Es wurde jedoch gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorzugsweise nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden können.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, insbesondere geminal symme­ trisch substituierte Amine der Formel (I), bei denen R4 und R5 dieselbe Be­ deutung haben, werden vorteilhafterweise hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)
wobei R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und R3 be­ sonders bevorzugt für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht, in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
Z-R4 (III)
worin der Rest Z für einen Rest MgX mit X = Cl, Br oder J, oder Li steht und R4 die oben angegebene Bedeutung hat, und gegebenenfalls mit einer Ver­ bindung der allgemeinen Formel (IV-a)
R5TiY3-n(ORIII)n (IV-a)
wobei Y für F, Cl, Br und I, die Reste RIII für einen Alkylrest mit C1-C10, ei­ nen Arylrest mit C6-C20 oder einen durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod ein­ bis fünffach substituierten Arylrest mit C6-C20, bevorzugt für einen iso-Propylrest, stehen, R5 die oben angegebene Bedeutung hat und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
Für die Umsetzung eignen sich vorzugsweise Carbonsäureamide, bei denen die Reste R1 und R2, gleich oder verschieden, für einen Alkylrest mit C1-10, einen durch Fluor ein- oder mehrfach substituierten, einschließlich per­ fluorierten Alkylrest mit C1-C10, einen Cycloalkylrest mit C3-C8, einen Arylrest mit C6-C20, einen durch Fluor, Chlor, Brom, Jod ein- bis fünffach substituierten Arylrest, einen Alkenylrest mit C2-C10, einen Alkinylrest mit C2-C10, einen Cycloalkylring aus den Resten R1 und R2 mit C3-C8, der neben Stickstoff ggf. noch als weiteres Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, stehen.
Ganz besonders bevorzugt werden als Carbonsäureamide der Formel (II) fol­ gende Verbindungen eingesetzt:
Als Grignardverbindung oder lithiumorganische Verbindung wird für die Um­ setzung eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) verwendet. In dieser allgemeinen Formel (III) steht der Rest R4 vorzugsweise für einen C1-C10- Alkylrest, einen durch Fluor ein- oder mehrfach substituierten, einschließlich perfluorierten C1-C10-Alkylrest, einen C3-C6 Cycloalkylrest, einen C2-C10- Alkenylrest, einen C2-C10-Alkinylrest, oder einen Rest -C(R")(R')CH2R, wo­ bei R" für -Si(R)3, Sn(R)3, -SR, -OR, -NRR' stehen, wobei R bzw. R', gleich oder verschieden, für einen C1-C10-Alkylrest, einen durch Fluor ein- oder mehrfach substituierten, einschließlich perfluorierten C1-C10 Alkylrest, ei­ nen Alkenylrest mit C2-C10, einen Alkinylrest mit C2-C10, einen Cycloal­ kylrest mit C3-C6, bedeuten. Insbesondere bevorzugt steht der Rest R4 für einen Methyl- oder Cyclopropyl-Rest. R4 und R5 weisen vorzugsweise in Position höchstens ein Wasserstoffatom auf.
Der Rest Z in der allgemeinen Formel (III) steht vorzugsweise für einen Rest -MgX mit X für Cl oder Br oder der Rest Z steht für Lithium.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise auch noch mit einer Organotitanverbin­ dung.
Als Organotitanverbindungen eignen sich vorzugsweise Verbindungen der oben gezeigten allgemeinen Formel (IV-a) wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 3, vorzugsweise 3 ist, Y für Cl, Br oder I steht, die Reste RIII, gleich oder ver­ schieden, einen Alkyl-Rest mit C1-C10 oder ein Arylrest mit C6-C20, be­ vorzugt Isopropyl bedeuten, und R5, gleich oder verschieden von R4, die für R4 angegebene Bedeutung hat.
Besonders bevorzugt wird als Organotitanverbindungen R5Ti(OiPr)3 verwen­ det, wobei iPr für einen Isopropylrest steht.
Ganz bevorzugt werden Methyl-, Phenyl-, Cyclopropyl- oder p-Fluorophenyl-tri-Isopropyltitanate eingesetzt.
Für die Umsetzung sollten die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und (IV) jeweils in Mengen von 0,7 bis 1,3, bevorzugt 0,9 bis 1,1 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II), vorliegen.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel für die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III) und (IV-a) durchgeführt, vorzugsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. ei­ nem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff oder Ether, vor­ zugsweise Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Die­ thylether.
Ganz besonders bevorzugt wird eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) und (IV) und der Cokatalysator vorgelegt und die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) langsam zudosiert. Dabei ist es vorteilhaft, wenn die Zugabe der Grignard- oder Lithiumverbindungen als Lösung in den ge­ nannten Lösungsmitteln vorliegt und vorzugsweise durch Zutropfen dem Re­ aktionsgemisch zugegeben wird. Weiterhin ist es vorteilhaft, während der ge­ samten Umsetzung das Reaktionsgemisch zu rühren.
Das Verfahren zur Herstellung von Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (I) wird vorzugsweise bei Raumtemperatur, d. h. bei 20 bis 25 C, un­ ter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.
Nach der Umsetzung können die symmetrisch oder unsymmetrisch substitu­ ierten Aminoverbindungen in üblicher Weise gereinigt und isoliert werden.
Dabei können die Produkte als Salze mit Hilfe von Salzsäurelösungen z. B. 1 molare, etherische Salzsäurelösungen, ausgefällt und abfiltriert, und, wenn nötig, durch Umkristallisation gereinigt werden.
Es ist auch möglich, die Produkte aus der organischen Phase mit Hilfe von Säurelösungen, vorzugsweise einer wäßrigen Salzsäurelösung, zu extrahie­ ren, das gewonnene Extrakt mit Hilfe von Laugen, vorzugsweise Natronlauge, auf einen pH < 10 zu stellen und mindestens einmal, vor­ zugsweise mehrmals, mit getrocknetem Diethylether zu extrahieren. Die da­ bei gewonnenen organischen Phasen, die das Reaktionsprodukt enthalten, können ggf. getrocknet (über Kaliumcarbonat) und von dem organischen Lö­ sungsmittel unter Vakuum befreit werden.
Weiterhin ist es möglich, das Reaktionsprodukt zu isolieren, indem man das organische Lösungsmittel mit Hilfe vom Vakuum entfernt und den verblei­ benden Rückstand zur Isolierung des Reaktionsproduktes säulenchromato­ graphisch auftrennt.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der oben dargestellten allgemeinen For­ mel (II) worin R1, R2 und R3 die für Formel (I) gegebenen Bedeutungen ha­ ben, mit einem nukleophilen Reagenz der allgemeinen Formel (III), wobei R4 die für Formel (I) gegebenen Bedeutungen hat, in Gegenwart von katalyti­ schen Mengen eines Metalloxids, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid.
Das Verfahren kann auch in Gegenwart eines Co-Katalysators durchgeführt werden, wobei Alkylsilylhalogenide als Co-Katalysatoren verwendet werden können; und zwar Alkylsilylhalogenide der allgemeinen Formel (V)
RIV 3SiX (V)
oder der allgemeinen Formel (VI)
RIV 0-(X)mSi-Y-(Si)p-(X)9RIVo (VI)
worin
RIV Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen,
X F, Cl, Br, I, CN,
Y (CH2)n, O, NH, Bindung,
m 0, 1,
n 1 bis 10,
o 0, 2, 3,
p 0, 1
und
q 0, 1 bedeuten, mit der Maßgabe, dass o = 3 und Y (CH2)n, wenn m = 0.
Überraschenderweise wird durch die Verwendung des Cokatalysators die üb­ licherweise bei Titanalkylen, die α- und/oder β-Wasserstoffatome aufweisen, beobachtete α- und/oder β-Eliminierung unterdrückt.
Entsprechend kann das Verfahren auch durchgeführt werden indem man
  • a) ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1-15 mol-% eines Metalloxids ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, und gegebenenfalls einen Cokatalysator bei Raumtemperatur unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether, vorlegt,
  • b) eine Lösung, enthaltend ein nukleophiles Reagenz der allgemeinen For­ mel (III) zutropft und
  • c) unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet,
    oder dass man, wenn Z = MgX
  • d) a') Magnesiumspäne, ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1-15 mol-% eines Katalysators ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, bei Raumtemperatur unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethyle­ ther vorgelegt,
  • e) b') ein in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n- Hexan, Benzol und Diethylether, aufgenommenes Alkylhalogenid der all­ gemeinen Formel (III')
    X-R4 (III')
    worin R4 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, zutropft,
  • f) c') unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet.
Versuche haben gezeigt, dass mit einem nukleophilen Reagenz der allge­ meinen Formel (III), das ein Grignardreagenz sein kann und entweder in situ erzeugt oder als solches zum Reaktionsgemisch hinzugegeben wird, Car­ bonsäureamide der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart von katalytischen Mengen Titandioxid, Hafniumdioxid oder Zirconiumdioxid in einfacher Weise zu symmetrisch substituierten aber auch zu unsymmetrisch substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden können.
Es können nach dem hier beschriebenen Verfahren Carbonsäureamide der allgemeinen Formel (II) mit guten Ausbeuten umgesetzt werden, in denen
R1, R2 unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen annehmen können:
H oder A
d. h. verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, sec- oder t-Butyl, Pentyl, He­ xyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl sowie deren geeigneten Isomere, oder Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl bzw. entsprechen­ de Methyl- oder Ethyl-substituierte Cycloalkylgruppen oder ein- oder mehrfach ungesättigte Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentenyl oder Cyclopentadienyl
oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Allyl, Vinyl, Isopropenyl, Propenyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Ethinyl, Pro­ pinyi oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen wahlweise unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, wie Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, ein- oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, und OA, wobei A die oben gegebenen Bedeutungen haben kann, einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise flu­ oriert, sein kann, oder Aralkyl mit 7 bis 20 C-Atomen, wie Benzyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, und OA, wobei A die oben genannten Bedeutungen annehmen kann und gegebenenfalls einfach, mehrfach oder vollständig halo­ geniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann, oder Aralkenyl bzw. Aralkinyl, wobei jeweils die Aryl-, Alkenyl- und Al­ kinylgruppe die gegebenen Bedeutungen annehmen können, wie z. B. in Phenylethinyl, und
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht.
Gute Ausbeuten werden insbesondere auch mit Carbonsäureamiden erzielt, in denen
R1 und R2 gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3-8 C-Atomen bilden, der neben Stickstoff weitere Heteroatome, wie -S-, -O- oder -N­ enthält.
Besonders bevorzugt sind hier Verbindungen, in denen durch R1 und R2 ein einfacher cyclischer Ring gebildet wird, der den Stickstoff des Carbonsäureamids einschließt oder in denen R1 und R2 einen cyclischen Ring bilden, der ein Sauerstoffatom als weiteres Heteroatom enthält.
In dieser Weise werden also hohe Ausbeuten erzielt, wenn Verbindungen wie z. B.
als Edukt eingesetzt werden.
Als nukleophiles Reagenz können Grignard- oder Lithiumverbindungen der allgemeinen Formel (III) verwendet werden, in denen die Reste,
R4 vorzugsweise für einen Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen stehen, wie Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, sec- oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Hep­ tyl, Octyl, Nonyl, Decyl sowie deren geeigneten Isomere, oder Cycloal­ kyl mit 3-8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cy­ clohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl bzw. entsprechende Methyl- oder Ethyl-substituierte Cycloalkylgruppen oder ein- oder mehrfach ungesät­ tigte Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentenyl oder Cyclopentadienyl oder für verzweigte oder unverzweigte Alkenylreste mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Allyl, Vinyl, Isopropenyl, Propenyl oder
verzweigte oder unverzweigte Alkinylreste mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Ethinyl, Propinyl stehen.
Besonders bevorzugt werden Grignardverbindungen wie Methylmagnesium­ bromid, Ethylmagnesiumbromid, n- oder i-Propylmagnesiumbromid, i-, sec.-, oder tert-Butylmagnesiumbromid, n-Hexylmagnesiumbromid, Cyclohexylma­ gnesiumchlorid, Allylmagnesiumbromid, Vinylmagnesiumbromid, Cyclopen­ tylmagnesiumbromid, Cyclopentylmagnesiumchlorid, Allylmagnesiumbromid für die Umsetzungen eingesetzt.
Es wurde festgestellt, dass die geminalen symmetrischen Dialkylierungsreak­ tionen nur durch Zugabe eines Cokatalysators bereits bei Raumtemperatur einsetzen und in relativ kurzer Reaktionszeit zur vollständigen Umsetzung der Edukte führen. Als Co-Katalysatoren sind in dieser Reaktion Alkylsilylhaloge­ nide geeignet. Insbesondere sind dieses die oben beschriebenen Alkylsilyl­ halogenide der allgemeinen Formel (V) oder der allgemeinen Formel (VI).
Vorzugsweise werden Alkylsilanhalogenide verwendet, in denen RIV Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet. Insbesondere bevorzugt werden solche, in denen RIV Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und X Chlor bedeuten.
Insbesondere sind u. a. die folgenden Siliziumverbindungen als Co- Katalysatoren geeignet:
(CH3)3SiCl,
(CH3)2ClSi(CH2)2SiCi(CH3)2
(CH3)2ClSi(CH2)3CN,
[(CH3)3Si]2O,
[(CH3)3Si]2NH und
[(CH3)3Si]2
Es wurde gefunden, dass die Zugabe von 0,7 bis 1,2 Mol, insbesondere 0,9 bis 1,1 Mol, eines Co-Katalysators bezogen auf ein Mol Edukt zu verbesser­ ten Ergebnissen wie z. B. höheren Ausbeuten, niedrigere Reaktionstempe­ ratur oder kürzeren Reaktionszeiten führt.
Wie anhand von Beispielen gezeigt werden kann, ist unter günstigen Bedin­ gungen eine vollständige Umsetzung des Carbonsäureamids bereits nach ei­ ner Stunde erfolgt.
Zur Durchführung des Verfahrens kann getrocknetes handelsübliches Metal­ loxid, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconium­ dioxid, als Katalysator verwendet werden. Vorzugsweise wird pulverförmiges Titan(IV)oxid (TiO2) verwendet. Hierbei kann es sich im einfachsten Fall um eine technische Qualität handeln. Um nach erfolgter Reaktion eine einfache Abtrennung gewährleisten zu können, ist es vorteilhaft, eine nicht zu feinteili­ ge Qualität zu wählen.
Das durch Erhitzen vorgetrocknete Metalloxid, vorzugsweise Titandioxid, wird als Suspension in einem geeigneten, ebenfalls vorgetrockneten organischen Lösungsmittel eingesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe oder Ether. Vorzugsweise werden Lö­ sungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol und Diethylether verwendet, die nach dem Fachmann bekannten Methoden vor der Reaktion getrocknet werden. Das Trocknen kann mit Hilfe von Magnesiumsulfat, Calciumchlorid, Natrium, KOH oder durch andere Methoden erfolgen.
Eine bevorzugt Durchführungsform des Verfahrens besteht darin, dass das als Katalysator verwendete Titan(IV)-oxid in einer Menge von 1-15, vorzugs­ weise 1,5 bis 14, insbesondere 2 bis 10, und ganz besonders bevorzugt 3-6 mol-% bezogen auf ein Mol des als Edukt verwendeten Amids in Form einer Suspension vorgelegt wird, welche auf eine Temperatur von 10-30 C, vor­ zugsweise auf 15-25 C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur von et­ wa 20 C, eingestellt wird. Unter Inertgasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) wird das Edukt entweder als solches in flüssiger Form oder gelöst in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol und Diethylether unter Rühren langsam zugetropft. An­ schließend wird eine der umzusetzenden Menge Edukt entsprechende Men­ ge Cokatalysator, falls notwendig ebenfalls aufgenommen in einem Lö­ sungsmittel, zugetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird für kurze Zeit, d. h. für wenige Minuten bei konstant gehaltener Temperatur gerührt. Zu dem so erhaltenen Reaktionsgemisch wird anschließend so viel nukleophiles Reagenz der allgemeinen Formel (III), insbesondere ein Grignardreagenz, langsam im Überschuß zugegeben, dass eine Substitution des geminalen Carbonyl-C-Atoms durch zwei gleiche Substituenten, d. h. also eine symme­ trische Substitution des geminalen Carbonyl-C-Atoms erfolgen kann. Die Zu­ gabe eines erfindungsgemäßen, nach dem Fachmann allgemein bekannten Methoden hergestellten, nukleophilen Reagenzes, sollte so langsam erfol­ gen, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches 50 C nicht übersteigt. Es ist vorteilhaft, wenn die Zugabe des nukleophilen Reagenzes, d. h. des Grignardreagenzes oder der Lithiumverbindung unter guter Durchmischung, bevorzugt unter intensivem Rühren erfolgt. Um das Reaktionsgleichgewicht auf die Seite des gewünschte 33774 00070 552 001000280000000200012000285913366300040 0002019961372 00004 33655n symmetrisch substituierten Produkts zu ver­ schieben, wird das verwendete nukleophile Reagenz, vorzugsweise ein Grignardreagenz, in einer Menge von 2,1 bis 3 Mol pro Mol reagierendem Edukt hinzugefügt. Vorzugsweise wird das Grignardreagenz in einer Menge von 2,2 bis 2,6 Mol bezogen auf 1 Mol Edukt hinzugefügt.
Nach Beendigung der Zugabe des Grignardreagenzes wird das Reaktions­ gemisch bis zur vollständigen Umsetzung noch einige Zeit bei konstanter Temperatur nachgerührt.
Eine andere Variante dieses Verfahrens besteht darin, dass das Grig­ nardreagenz in situ hergestellt wird, indem Magnesium mit einem entspre­ chenden Halogenid umgesetzt wird. Vorzugsweise beträgt bei der in situ Herstellung der Grignardverbindungen die Menge an Magnesium die 2- bis 5-fache molare Menge, vorzugsweise 2,8- bis 3,2- fache molare Menge, be­ zogen auf die als Edukt eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und die Menge des Halogenids die 2- bis 3,8-fache molare Menge, bevor­ zugt 2,2- bis 2,6-fache molare Menge bezogen auf die Verbindung der allge­ meinen Formel (II).
Wird dem Reaktionsgemisch kein Co-Katalysator hinzugefügt, kann die Re­ aktionstemperatur, nachdem die Zugabe des nukleophilen Reagenzes abge­ schlossen ist und eine gute Durchmischung erfolgt ist, auf etwa 80 C, vor­ zugsweise auf 60 bis 70 C, insbesondere auf 75 C eingestellt werden. Beispielsweise werden 5 mmol Edukt bei 20 C unter Inertgasatmosphäre zu einer Suspension von 3 mol-% Titan(IV)-oxid in 40 ml getrocknetem Tetrahy­ drofuran unter Rühren zugetropft. Zu diesem Gemisch werden 5 mmol Co-Katalysator, ebenfalls aufgenommen in getrocknetem Tetrahydrofuran, langsam unter Rühren zugegeben. Es wird für 5 Minuten bei 20 C nachge­ rührt und anschließend 12 mmol eines Grignardreagenzes so langsam zuge­ geben, dass die Temperatur des Reaktionsgemischs nicht über 50 C an­ steigt. Bis zur vollständigen Umsetzung wird noch für eine Stunde nachge­ rührt.
Nach der Umsetzung kann die Aufarbeitung des Reaktionsgemischs in einer dem Fachmann bekannten Weise erfolgen.
Die Produkte können als Salze mit Hilfe von Salzsäurelösungen, z. B. 1 mo­ lare etherische Salzsäurelösungen, ausgefällt und abfiltriert werden, und wenn nötig, durch Umkristallisation gereinigt werden.
Zur Entfernung der Lewis-Säure kann beispielsweise eine geeignete Menge gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und Wasser zugegeben und für mehre­ re Stunden (1-3 Stunden) intensiv weiter gerührt werden. Der entstehende Niederschlag wird abgetrennt und mit wenig getrocknetem Ether, vorzugs­ weise Diethylether, nachgewaschen. Das Filtrat wird durch Zugabe einer ge­ eigneten Lauge, wie einer NaOH-, KOH-, Natrium- oder Kaliumcarbonatlö­ sung, vorzugsweise Natriumhydroxidlösung basisch (pH < 10) eingestellt. Die sich bildenden Phasen werden anschließend getrennt und die wäßrige Phase mehrere Male (z. B. im oben gegebenen Spezialfall dreimal mit je 30 ml) mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit (z. B. 15 ml) gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und können über Kalium­ carbonat, Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat getrocknet und filtriert werden.
Die Produkte können auf verschiedenen Wegen nach dem Fachmann be­ kannten Methoden aufgereinigt werden, wie z. B. in oben beschriebener Weise.
Anstatt der in der oben gegebenen allgemeinen Beschreibung der Verfah­ rensdurchführung können die Grignardreagenzien ebenfalls durch die ent­ sprechenden Lithiumverbindungen ersetzt werden. Die entsprechenden Lithi­ umverbindungen können, wie auch die Grignardverbindungen, nach dem Fachmann allgemein bekannten Methoden hergestellt werden und können in gleicher Weise wie oben beschrieben, umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer Organotitanverbindung als Kataly­ sator, welcher in einer Menge von 0,5 bis 5 Mol-%, vorzugsweise 1 bis 3,5 Mol-%, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt wird.
Als Organotitanverbindungen eignen sich vorzugsweise auch Verbindungen der allgemeinen Formel (IV-b)
TiX4-n(ORV)n
worin
n eine ganze Zahl von 1 bis 4,
X Cl, Br, I und
RV gleich oder verschieden ein Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen oder ei­ nen Arylrest mit 6 bis 20 C-Atomen bedeuten.
Vorzugsweise werden solche Organotitanverbindungen eingesetzt, in denen RV Isopropyl bedeutet.
Besonders bevorzugt wird als Organotitanverbindung Ti(Oi-Pr)4 verwendet, wobei i-Pr einem Isopropylrest entspricht. Die hergestellten symmetrisch sub­ stituierten Aminverbindungen der allgemeinen Formel (I) werden vorzugswei­ se nicht nur in Gegenwart eines Katalysators, sondern können auch in Ge­ genwart einer Verbindung gemäß einer der oben gezeigten allgemeinen Formeln (V) oder (VI) bzw. einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
M'(m+)(Oi-Pr)m (VII)
worin M' für Al, Ca, Na, K, Si oder Mg, vorzugsweise Mg oder Na steht, m ei­ ne ganze Zahl von 1 bis 4 und die Oxidationsstufe des Metalls bedeutet, als Cokatalysator hergestellt.
Ganz besonders bevorzugt werden als Cokatalysatoren folgende Verbindun­ gen eingesetzt:
NaOi-Pr,
Mg(Oi-Pr)2,
(CH3)3SiCl
Sofern ein Cokatalysator dem Reaktionsgemisch zugegeben wird, sollte die­ ser in Mengen von 0,7 bis 1,2, bevorzugt 0,9 bis 1,1 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II), eingesetzt werden.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die geminal unsymmetrisch sub­ stituiert sind, werden vorteilhafterweise hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der oben dargestellten allgemeinen Formel (II) worin R1, R2 und R3 die für Formel (I) gegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit mindestens zwei nukleophilen Reagenzien der allgemeinen Formel (IIIa) und (IIIb)
Z-R4 (IIIa)
Z-R5 (IIIb)
worin
R4 und R5 die oben gegebenen Bedeutungen haben, wobei,
Z Li oder MgX mit
X Hal und
Hal Cl, Br oder I
bedeuten,
welche in situ erzeugt oder direkt zugegeben werden. Insbesondere erfolgt die Durchführung dieses Verfahrens indem es in Gegenwart katalytischer Mengen eines Metalloxids, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafnium­ dioxid und Zirkoniumdioxid, durchgeführt wird.
Vorzugsweise wird der Katalysator in Gegenwart eines Co-Katalysators ein­ gesetzt wird, insbesondere in Gegenwart eines Alkylsilanhalogenids als Co-Katalysators.
Geeignete Alkylsilanhalogenide sind die oben beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (V) oder der allgemeinen Formel (VI). Insbesondere wird zur Durchführung des Verfahrens Titandioxid als Katalysator verwendet.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man
  • a) ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1-15 mol-% eines Metalloxids ausgewählt aus der Gruppe Titan(IV)-oxid, Hafniumdioxid, Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, und gegebe­ nenfalls der Co-Katalysator bei 10-30 C unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, Hexane, Benzol und Diethylether, vorlegt,
  • b) eine Lösung, enthaltend mindestens zwei nukleophile Reagenzien der allgemeinen Formeln (IIIa) und (IIIb), worin R4 und R5 die oben gege­ benen Bedeutungen haben, oder worin die Reste R4 und R5 miteinan­ der verbunden sind und eine Gruppe mit 2 bis 7 C-Atome bilden oder worin gegebenenfalls R4 und R5 über ein Heteroatom aus der Gruppe -O-, -NH-, -S- miteinander verbunden sind und gemeinsam eine Gruppe mit 2 bis 6 C-Atomen bilden und
    X die vorhergehend gegebenen Bedeutungen hat, zutropft und
  • c) unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet
    oder dass man, wenn Z = MgX
  • d) a') Magnesiumspäne, ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1-15 mol-% eines Metalloxids, ausgewählt aus der Gruppe Ti­ tan(IV)-oxid, Hafniumdioxid, Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbon­ säureamid, bei einer Temperatur von 10 bis 30 C der Gruppe Toluol, THF, Hexane, Benzol und Diethylether vorlegt,
  • e) b') mindestens zwei verschiedene in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, Hexane, Benzol und Diethylether, aufgenom­ mene Alkylhalogenide der allgemeinen Formeln (IIIa') und (IIIb')
    X-R4 (IIIa')
    X-R5 (IIIb')
    worin jeweils
    R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zutropft,
  • f) c') unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet.
Der Verfahrensschritt a) bzw. a') wird bei einer Temperatur von 15 bis 25 C durchgeführt, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Als besonders vorteilhaft erweist sich ein Katalysatorsystem bestehend aus einem Metalloxid, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, und einem oben beschriebenen Co-Katalysator der allge­ meinen Formel (V) oder(VI).
Dieses Katalysatorsystem enthält vorzugsweise eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe
(CH3)3SiCl,
(CH3)2ClSi(CH2)2SiCl(CH3)
(CH3)2ClSi(CH2)3CN,
[(CH3)3Si2]2O
[(CH3)3Si2]2NH und
[(CH3)3Si2]2
als Co-Katalysator.
Ganz besonders bevorzugt wird ein Katalysatorsystem verwendet, enthaltend Titandioxid als Metalloxid.
Versuche haben gezeigt, dass durch Reaktion von Carbonsäureamiden mit zwei unterschiedlichen Grignardreagenzien in Gegenwart von Titan(IV)-oxid (TiO2) eine Umsetzung bereits unter Einsatz katalytischer Mengen des Titan­ reagenzes stattfindet. Weiterhin wurde auch gefunden, dass die gewünsch­ ten geminalen unsymmetrischen Dialkylierungsreaktionen bei Raumtempe­ ratur nur durch Zugabe eines Cokatalysators einsetzen. Unter erfindungsge­ mäßen Reaktionsbedingungen erfolgt eine vollständige Umsetzung der Car­ bonsäureamide in sehr kurzen Reaktionszeiten. Wird mit geringen Mengen Edukt gearbeitet, ist die Reaktion nach spätestens einer Stunde beendet.
Zur Durchführung des Verfahrens wird Titan(IV)-oxid (TiO2) als Suspension in einem geeigneten, getrockneten Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran (THF), Hexane, Benzol und Diethylether in einer Menge von 1 bis 15 mol-%, vorzugsweise 3-13 mol-%, bezogen auf die Men­ ge des reagierenden Amids vorgelegt. Die Suspension wird auf eine Tempe­ ratur von 15 bis 30 C, vorzugsweise auf etwa 20 C, eingestellt. Unter Inert­ gasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) wird das Edukt, entweder als solches in flüssiger Form oder gelöst in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Tetrahydrofuran, Toluol, Tetrahydrofuran (THF), Hexane, Benzol und Diethylether unter Rühren langsam zugetropft. Eine der umzusetzenden Menge Edukt entsprechende Menge Cokatalysator, ebenfalls aufgenommen in einem getrockneten Lösungsmittel, wird zugetropft. Das erhaltene Reakti­ onsgemisch wird für kurze Zeit, d. h. für wenige Minuten, unter Beibehaltung der Temperatur gerührt. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wird dann ein Gemisch, bestehend aus gleichen Mengen zweier unterschiedlicher Grignar­ dreagenzien, so langsam zugegeben, dass die Temperatur des Reaktions­ gemischs nicht über 50 C steigt. Um möglichst eine vollständige Umsetzung des Edukts zu erzielen, werden die Grignardreagenzien jeweils im Überschuß zugegeben. Vorzugsweise werden die Grignardreagenzien jeweils in einer Menge von mindestens 1,05 mol bis 1,5 mol pro 1 mol Edukt eingesetzt. Ins­ besondere werden die Grignardreagenzien in einer Menge von 1,1 bis 1,3 mol bezogen auf 1 mol Edukt eingesetzt. Nach beendeter Zugabe des Grignardreagenzes wird zur vollständigen Umsetzung das erhaltene Reakti­ onsgemisch bei konstanter Temperatur noch einige Zeit nachgerührt.
Beispielsweise werden 5 mmol Edukt bei 20 C unter Inertgasatmosphäre zu einer Suspension von 3 mol-% Titan(IV)-oxid in 40 ml getrocknetem Tetrahy­ drofuran unter Rühren zugetropft. Zu diesem Gemisch werden 5 mmol Co­ katalysator, ebenfalls aufgenommen in getrocknetem Tetrahydrofuran, lang­ sam unter Rühren zugegeben. Es wird für 5 Minuten bei 20 C nachgerührt und anschließend 6 mmol zweier unterschiedlicher Grignardreagenzien so langsam zugegeben, dass die Temperatur des Reaktionsgemischs nicht über 50 C ansteigt. Bis zur vollständigen Umsetzung wird noch für eine Stunde nachgerührt.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, werden vorteilhafterweise herge­ stellt durch Umsetzung einer Verbindung der oben dargestellten allgemeinen Formel (II), wobei R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, in einem geeigneten Lösungsmittel mit mindestens je einer Verbindung der oben bezeichneten allgemeinen Formel (III-a) und (III-b) in Anwesenheit einer Or­ ganotitanverbindung der allgemeinen Formel (IV-b) als Katalysator.
Für die Umsetzung eignen sich vorzugsweise Carbonsäureamide, bei denen die Reste R1 und R2, gleich oder verschieden, für Wasserstoff, einen Alkyl­ rest mit C1-C10, einen Cycloalkylrest mit C3-C8, einen Arylrest mit C6-C20, einen Alkenylrest mit C2-C10, einen Alkinylrest mit C2-C10, einen Cycloalkyl­ ring aus den Resten R1 und R2 bzw. R2 und R3 mit C3-C8, der neben Stick­ stoff ggf. noch als weiteres Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Atom enthalten kann, und die Reste R und R' für einen Alkylrest mit C1-C10, einen Cycloalkylrest mit C3-C6 oder einen Arylrest mit C6-C20 ste­ hen.
Besonders bevorzugt wird als Organotitanverbindungen Ti(OiPr)4, verwen­ det, wobei iPr für einen Isopropylrest steht.
Die erfindungsgemäß hergestellten unsymmetrisch substituierten Aminver­ bindungen der allgemeinen Formel (I) werden vorzugsweise nicht nur in Ge­ genwart eines Katalysators, sondern auch in Gegenwart einer Verbindung gemäß einer der allgemeinen Formeln (V), (VI) oder (VII) als Cokatalysator hergestellt.
Ganz besonders bevorzugt werden als Cokatalysatoren folgende Verbindun­ gen eingesetzt:
NaOiPr, Mg(OiPr)2, (CH3)3SiCl
Das Verfahren zur Herstellung von symmetrisch oder unsymmetrisch substi­ tuierten Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (1) wird vorzugsweise bei Raumtemperatur, d. h. bei 20 bis 25 C, unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.
Gemäß der Synthese gelingt es, symmetrisch oder unsymmetrisch substitu­ ierte Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (I) mit ausreichenden Aus­ beuten innerhalb angemessenen Reaktionszeiten herzustellen, wobei die Enaminreaktion unter -Eliminierung und die Cyclisierungsreaktion unter β-Hydrideliminierung weitgehend vermieden wird.
Andererseits können Produkte der Cyclisierungsreaktion unter β-Hydrideliminierung hergestellt werden, indem in dem oben beschriebenen Verfahren kein Cokatalysator eingesetzt wird.
Nach der Umsetzung können die symmetrisch oder unsymmetrisch substitu­ ierten Aminoverbindungen in üblicher Weise gereinigt und isoliert werden, wie z. B. oben beschrieben.
Bei der kombinatorischen Synthese der Amine der allgemeinen Formel (I) werden eine Verbindung oder mehrere verschiedene Verbindungen der all­ gemeinen Formel (II) und/oder mehrere verschiedene Verbindungen der Formeln (III) bzw. (IV) eingesetzt. Es wurde gefunden, dass auf diese Weise eine kombinatorische Bibliothek erhalten werden kann, die im Gemisch meh­ rere Amine der allgemeinen Formel (I) enthält. Bevorzugt werden 1-10 ver­ schiedene Verbindungen der Formel (II) mit mindestens drei verschiedene Verbindungen der Formel (III) umgesetzt.
Es wurde gefunden, dass die kombinatorische Synthese der Amine der all­ gemeinen Formel (I) oft alle denkgesetzlich möglichen Reaktionsprodukte bereitstellt, so dass mit einem Ansatz eine nahezu vollständige kombinatori­ sche Bibliothek geschaffen werden kann, die als solche in einem Screening eingesetzt werden kann. Ferner wurde gefunden, dass die einzelnen Reakti­ onsprodukte in jeweils vergleichbaren Mengen hergestellt werden, so dass der Einfluss der Konzentration jeder einzelnen Verbindung beim Screening der Bibliothek im günstigsten Fall vernachlässigt werden kann.
Es ist möglich die Bibliotheken der Amine der allgemeinen Formel (I) einem Screening auf biologische Wirksamkeit zu unterwerfen, um solche Amine zu isolieren und zu identifizieren, die besondere Wirkstoffeigenschaften aufwei­ sen.
Die Amine der allgemeinen Formel (I) können als Reinstoffe oder mehrere verschiedene können als kombinatorische Bibliothek in einer kombinatori­ schen Synthese eingesetzt werden bei der die Amine mit einem oder mehre­ ren Reaktionspartnern umgesetzt werden, um modifizierte Amine der allge­ meinen Formel (I) zu schaffen. Vorzugsweise wird dabei das Strukturelement der geminalen Substitution der Amine erhalten.
Bei der kombinatorischen Synthese zur Schaffung von modifizierten Aminen der allgemeinen Formel (I) können vorteilhafterweise diejenigen Amine ein­ gesetzt werden, die sich in einem biologischen Screeningverfahren bereits als wirksam erwiesen haben. Durch den Einsatz von Aminen der allgemeinen Formel (I) mit biologischer Wirksamkeit bei der Schaffung von modifizierten Aminen besteht die Möglichkeit durch kombinatorischen Synthese eine ver­ besserte Wirksamkeit zu erreichen.
Durch wiederholte Screening- und Syntheseschritte besteht die Möglichkeit die Wirksamkeit der Amine der allgemeinen Formel (I) gezielt zu steigern.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von synthetischen kombi­ natorische Bibliotheken bietet insbesondere folgende Vorteile:
  • 1. Es lassen sich eine große Anzahl verschiedener Amine herstellen, die in ähnlichen Mengen im Reaktionsgemisch vorliegen.
  • 2. Das Verfahren kann katalytisch geführt werden.
  • 3. Es ist nicht erforderlich, die Ausgangsverbindungen zu trägern, wie dies bei der kombinatorischen Synthese ausgehend von Aminosäuren re­ gelmäßig der Fall ist.
  • 4. Es können einfach zugängliche Ausgangsverbindungen eingesetzt wer­ den.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw (I-a) und ihre physiologisch un­ bedenklichen Salze können daher zur Herstellung pharmazeutischer Präpa­ rate verwendet werden, indem man sie zusammen mit mindestens einem Träger- oder Hilfsstoff und, falls erwünscht, mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in die geeignete Dosierungsform bringt. Die so erhaltenen Zube­ reitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin ein­ gesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorgani­ sche Stoffe in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale oder rektale) oder parenterale Applikation oder für die Applikation in Form eines Inhalations­ sprays eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispiels­ weise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Glycerin­ triacetat und andere Fettsäureglyceride, Gelatine, Sojalecithin, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk oder Cellulose. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen; von Interesse sind speziell Lacktabletten und Kapseln mit ma­ gensaftresistenten Überzügen bzw. Kapselhüllen. Zur rektalen Anwendung dienen Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Im­ plantate. Für die Applikation als Inhalations-Spray können Sprays verwendet werden, die den Wirkstoff entweder gelöst oder suspendiert in einem Treib­ gasgemisch (z. B. Fluorchlorkohlenwasserstoffen) enthalten. Zweckmäßig verwendet man den Wirkstoff dabei in mikronisierter Form, wobei ein oder mehrere zusätzliche physiologisch verträgliche Lösungsmittel zugegen sein können, z. B. Ethanol. Inhalationslösungen können mit Hilfe üblicher Inhalato­ ren verabfolgt werden. Die erfindungsgemäß beanspruchten Wirkstoffe kön­ nen auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisie­ rungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmo­ tischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe ent­ halten, z. B. ein oder mehrere Vitamine, Diuretika, Antiphlogistika.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel (I) bzw. (I-a) werden in der Regel in Analogie zu anderen bekannten, im Handel erhältlichen Präpa­ raten, insbesondere aber in Analogie zu den in der US-PS- 4 880 804 be­ schriebenen Verbindungen verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwi­ schen etwa 1 mg und 1 g, insbesondere zwischen 50 und 500 mg pro Dosie­ rungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0.1 und 50 mg/kg, insbesondere 1 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden einzelnen Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinem Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der je­ weiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist be­ vorzugt.
Jetzt wird die Erfindung anhand von Beispielen beschrieben.
Beispiele 1-6
Zu einer Lösung von 5,5 mmol der in der Tabelle 1 angegebenen Organoti­ tanverbindung, in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wird bei 20 C unter einer Stickstoffatmosphäre 5 mmol des in der Tabelle 1 angegebenen Amids zu­ getropft. Es wird 5 min bei 20 C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden dann 5,5 mmol des in der Tabelle 1 angegebenen Grignardreagenzien so langsam zugegeben, daß das Reaktionsgemisch nicht über 50 C erwärmt wird. Anschließend wird bei der in Tabelle 1 angegebenen Reaktionstempe­ ratur während der in der Tabelle 1 angegebenen Reaktionszeit gerührt, bis die Umsetzung abgeschlossen ist.
Aufarbeitung der Reaktionsprodukte
Zur Entfernung der Lewis-Säure wird unter heftigem Rühren (1 Stunde) 15 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und 15 ml Wasser zugegeben. Mögli­ cher entstehender Niederschlag wird über Nutsche/Saugflasche abgesaugt und der Filterrückstand mit 2 mal 20 ml getrocknetem Diethylether gewa­ schen. Das Filtrat wird durch Zugabe von Natriumhydroxid-Lösung basisch (pH < 10) eingestellt. Anschließend werden die Phasen im Scheidetrichter ge­ trennt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit je 30 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und die abgetrennte organische Phase über Kaliumcar­ bonat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdamp­ fer abrotiert. Der Rückstand wird an 20 g Kieselgel mit einem Laufmittelge­ misch Heptan/tert-Butylmethylether 50/1 chromatographiert.
TABELLE 1
Beispiel 7
Titan(IV)-oxid induzierte symmetrische Dialkylierung von Carbonsäureamiden mit Grignardreagenzien.
Nach der durch Gleichung 1 wiedergegebenen Reaktion wurden das in Ta­ belle 2 aufgeführte Produkte unter Einsatz von einem Äquivalent (CH3)3SiCl als Co-Katalysator hergestellt:
Tabelle 2
TiO2-induzierte Umsetzung von Carbonsäureamiden mit R4MgX
Beispiele 8 bis 11
Zu einer Lösung von 3 mol% Ti(O-i-Propyl)4, bezogen auf das in der Tabelle 3 angegebene Amid, in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran werden bei 20 C unter einer Stickstoffatmosphäre 5 mmol des in der Tabelle 3 angegebenen Amids und 5 mmol C(CH3)3SiCl3 als Cokatalysator zugetropft. Es wird 5 min bei 20 C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden dann 12 mmol des in der Tabelle 3 angegebenen Grignardreagenz so langsam zugegeben, daß das Reaktionsgemisch nicht über 50 C erwärmt wird. Anschließend wird bei der in Tabelle 3 angegebenen Reaktionstemperatur während der in der Ta­ belle 3 angegebenen Reaktionszeit gerührt, bis die Umsetzung abgeschlos­ sen ist.
Beispiel 8-a
Abweichend davon werden im Beispiel 8-a 15 mmol Magnesiumspäne in 10 ml Tetrahydrofuran bei 20 C unter einer Stickstoffatmosphäre vorgelegt. Da­ zu werden 10 mol%, bezogen auf das in der Tabelle 3 angegebene Amid, Ti(O-iPropyl)4 und 5 mmol des in der Tabelle 3 angegebenen Amids in Te­ trahydrofuran gelöst, zugegeben. Dazu werden 12 mmol Phenylbromid lang­ sam zugetropft, so daß das Gemisch leicht siedet. Während der Reaktions­ zeit von 1 Stunde und 25 C Reaktionstemperatur wird nach vorheriger Zuga­ be von 5 mmol des oben angegebenen Cokatalysators nach 1 Stunde das in der Tabelle 3 dargelegte Produkt mit der in der Tabelle 3 angegebenen Aus­ beute erhalten. Die Aufarbeitung der Reaktionsprodukte erfolgt wie bei den Beispielen 1-4.
TABELLE 3
Beispiele 12 bis 14
Die Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen wurden durch Titan(IV)oxid indu­ zierte unsymmetrische Disubstitution von Carbonsäureamiden mit unter­ schiedlichen Grignardreagenzmischungen hergestellt.
Aus den experimentellen Befunden läßt sich extrapolieren, dass sich in einer Suspension von TiO2 in Tetrahydrofuran (Einsatz von 13 mol% des Ti-Reagenzes bezüglich des Amids) unter Zugabe von jeweils einem Equi­ valent zweier unterschiedlicher Grignardreagenzien, alle Carbonsäureamide zu den entsprechenden geminal unsymmetrisch dialkylierten tertiären Amine umsetzen lassen.
Die Aufarbeitung erfolgte wie bereits bei den vorstehenden Beispielen.
Beispiele 15 bis 17
Zu einer Lösung von 3 mol% Ti(OiPr)4, bezogen auf das in der Tabelle 5 an­ gegebene Amid, in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wird bei 20 C unter ei­ ner Stickstoffatmosphäre 5 mmol des in der Tabelle 6 angegebenen Amids und 5 mmol (CH3)3SiCl als Cokatalysator zugetropft. Es wird 5 min bei 20 C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden dann 12 mmol bzw. jeweils 6 mmol der in der Tabelle 6 angegebenen Grignardreagenzien so langsam zugegeben, daß das Reakti­ onsgemisch nicht über 50 C erwärmt wird. Anschließend wird bei der in Ta­ belle 6 angegebenen Reaktionstemperatur während der in der Tabelle 5 an­ gegebenen Reaktionszeit gerührt, bis die Umsetzung abgeschlossen ist.
Abweichend davon werden im Beispiel 17 15 mmol Magnesiumspäne in 10 ml Tetrahydrofuran bei 20 C unter einer Stickstoffatmosphäre vorgelegt. Da­ zu werden 3 mol%, bezogen auf das in der Tabelle 1 angegebene Amid, Ti(OiPr)4 und 5 mmol des in der Tabelle 5 angegebenen Amids in Tetrahy­ drofuran gelöst, zugegeben. Dazu werden jeweils 6 mmol Methylbromid bzw. Phenylbromid langsam zugetropft, so daß das Gemisch leicht siedet. Wäh­ rend der Reaktionszeit von 1 Stunde und 25 C Reaktionstemperatur wird nach vorheriger Zugabe von 5 mmol des oben angegebenen Cokatalysators nach 1 Stunde das in der Tabelle 5 dargelegte Produkt mit der in der Tabelle 5 angegebenen Ausbeute erhalten.
Die Aufarbeitung der Reaktionsprodukte erfolgt wie bei den Beispielen 1-8
TABELLE 5
Beispiele 18 bis 105
Folgende Amine der allgemeinen Formel (I) wurden nach folgender allgemei­ ner Arbeitsvorschrift hergestellt und massenspektroskopisch identifiziert.
Zu einer Lösung eines Titanorganyls Ti(OiPr)4 (3 mol% in Bezug auf einge­ setztes Amid) in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden bei 20 C unter Inertgasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) 5 mmol Edukt (1), entweder als Flüssigkeit oder als Lösung in Tetrahydrofuran zugetropft. Es wird dem Re­ aktionsgemisch zusätzlich 5 mmol des Cokatalysators CH3SiCl zugegeben und 5 min bei 20 C gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden dann 12 mmol eines Aryl-Grignardreagenzes (bei der unsymmetrischen Dialkylierung ein Gemisch aus jeweils 6 mmol zweier unterschiedlicher Grignardreagenzien (2a und 2b), wobei mindestens einer der Grignardreagenzien einen Arylrest enthalt) so langsam zugegeben, daß sich das Gemisch nicht über 50 C er­ wärmt. Es werden 15 ml gesättigte Ammoniumchlorid Lösung und 15 ml Wasser zugegeben und weiter heftig fur 1-3 Stunden gerührt. Der entstehen­ de Niederschlag wird abgetrennt und mit wenig getrocknetem Diethylether nachgewaschen. Das Filtrat wird durch Zugabe von 15% Natriumhydroxid Lösung basisch (pH < 10) eingestellt. Anschließend werden die Phasen ge­ trennt und die wäßrige Phase wird dreimal mit je 30 ml Diethylether extra­ hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 15 ml gesättigter Natri­ umchlorid Lsg. gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert.
Die Produkte können auf verschiedene Wege aufgereinigt werden (siehe Ta­ belle 6):
  • 1. Die organische Phase wird zweimal mit 40 ml einer 0,5 M HCl Lösung extrahiert. Dieses Extrakt wird mit 2 M NaOH Lösung auf pH < 10 einge­ stellt und nochmals mit dreimal 30 ml getrocknetem Diethylether extra­ hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen.
  • 2. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie isoliert.
  • 3. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand wird unter Vakuum destilliert.
TABELLE 6
Beispiel 154 bis 156 Herstellung einer kombinatorischen Bibliothek
Mit folgender allgemeiner Vorschrift wurden verschiedene Bibliotheken dar­ gestellt:
Die in den folgenden Tabellen 7 bis 9 gezeigten Amide werden in THF unter Argon mit dem Katalysator (z. B. Ti(OiPr)4) und dem Cokatalysator (z. B. (CH3)3SiCl) vorgelegt. Darauf werden möglichst gleichzeitig die verschiede­ nen Grignardreagenzien zugegeben. Das Gemisch wird weiter gerührt und wie oben beschrieben aufgearbeitet. Die Synthesebedingungen entspricht den oben beschriebenen Einzelsynthesen, nur dass mehrere Amide vorge­ legt werden und mehrere verschiedene Grignardreagenzien möglichst gleich­ zeitig zugegeben werden. Die Stoffmengen wurden dabei so gewählt werden, dass die Addition aller Amide der molaren Menge der Addition aller Grignar­ dreagenzien entspricht. So ist gewährleistet, dass alle denkbaren Produkte erhalten werden können. Die Ergebnisse werden in den Tabellen 7 bis 9 ge­ zeigt.
TABELLE 7
mögliche Produkte:
TABELLE 8
mögliche Produkte:
Tabelle 9
mögliche Produkte:

Claims (25)

1. Kombinatorische Bibliothek umfassend mindestens zwei verschieden substituierte Amine der allgemeinen Formeln (I)
worin
R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig von einander
H oder A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10,
Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert
Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen,
Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsul­ finyl, Aralkylsulfonyl,
oder
R1, R2 gemeinsam
Cycloalkylring mit C2 bis C8, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist,
Methyl- oder Ethyl-substituierter Cycloalkylring mit C4 bis C10, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist, ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylring mit C3 bis C8, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist
R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl,
R4 und R5 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander H, A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10, gege­ benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10, gege­ benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert, wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch C1- bis C6-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hal, C1- bis C6-Alkylthio, C1 bis C6-Alkylsulfinyl, C1- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2, C1- bis C6-Alkylamino, C1- bis C6-Alkoxyamino, Di(C1- bis C3-alkyl)-Amino, N-(C1- bis C3-alkyl)-N-(C1- bis C3-alkoxy)- amino, N(C1-bis C5-alkylsulfonyl)-N-(C1-bis C6-alkyl)amino N(C1- bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1- bis C6-alkoxy)amino, Tri-C1- bis C6-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann,
Aryl mit C6 bis C20,ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert
Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen,
Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsul­ finyl, Aralkylsulfonyl,
oder einer der Reste R4 oder R5 Bindung in einer Doppelbindung, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der beiden Reste R4 oder R5 ei­ ne Arylgruppe enthält,
wobei
A verzweigtes oder unverzweigtes Akyl mit C1 bis C10, gegebenen­ falls ein- oder mehrfach durch Hal, NO2, NH2, NH-(C1-C6-alkyl), N(C1-C6-alkyl)2, OH, O-(C1-C6-alkyl), C1-C6-alkyl-thio, C1-C6-alkyl-sulfinyl, C1-C6-alkyl-sulfonyl, CN, NH-(C1-C6-alkoxy),
N-(C1-C3-alkyl)-N-(C1-C3-alkoxy)amino,
N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkyl)amino,
N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkoxy)amino,
Tri-C1-C6-alkylsilyl, Triarylsilyl
substituiert,
Cycloalkyl mit C3 bis C8, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert,
Methyl- oder Ethyl-substituiertes Cycloalkyl mit C4 bis C10,
ein- oder mehrfach ungesättigtes Cycloalkyl mit C3 bis C8 Aryl bzw. Ar
gegebenenfalls ein oder mehrfach durch die bei A gegebenen Sub­ stituenten substituiertes
Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
und
Hal F, Cl, Br, I
bedeuten, oder deren Salze.
2. Kombinatorische Bibliothek umfassend mindestens zwei verschieden substituierte Amine gemäß Anspruch 1, worin R3 für Wasserstoff oder Methyl steht.
3. Kombinatorische Bibliothek umfassend mindestens zwei verschieden substituierte Amine gemäß Anspruch 1 oder 2, worin jeweils R4 und R5 verschieden sind, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der beiden Reste R4 oder R5 eine Arylgruppe enthält.
4. Kombinatorische Bibliothek umfassend zwei bis 100 verschieden substituierte Amine gemäß der Ansprüche 1 bis 3, wobei
R1 und R2 gleich sind und
R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl,
R4 H, A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10, gege­ benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10, gege­ benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert,
wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch C1- bis C6-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hal, C1- bis C6-Alkylthio, C1- bis C6-Alkyisulfinyl, C1- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2, C1- bis C6-Alkylamino, C1- bis C5-Alkoxyamino, Di(C,- bis C3-alkyl)-Amino, N-(C1- bis C3-alkyl)-N-(C1- bis C3-alkoxy)- amino, N(C1-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-bis C6-alkyl)amino N(C1-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-bis C6-alkoxy)amino, Tri-C1- bis C6-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann
und
R5 Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
bedeuten.
5. Kombinatorische Bibliothek umfassend zwei bis 100 verschieden substituierte Amine gemäß der Ansprüche 1 bis 3, wobei
R1 und R2 gemeinsam ein
Cycloalkylring mit C2 bis C8 ist, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3- alkyl substituiert ist,
Methyl- oder Ethyl-substituierter Cycloalkylring mit C4 bis C10 ist, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist, ein oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylring mit C3 bis C8 ist, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist,
und
R3, R4 und R5 die in Anspruch 4 gegebenen Bedeutungen haben.
6. Kombinatorische Bibliothek umfassend zwei bis 100 verschieden substituierte Amine gemäß der Ansprüche 1 bis 3,
wobei
R1 H oder A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10,
R2 Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiertes Aryl
bedeuten
und
R3, R4 und R5 die in Anspruch 4 gegebenen Bedeutungen haben.
7. Kombinatorische Bibliothek umfassend zwei bis 100 verschieden substituierte Amine gemäß der Ansprüche 1 bis 3,
wobei
R1 H oder A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10,
R2 Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeu­ tungen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Be­ deutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl,
bedeuten
und
R3, R4 und R5 die in Anspruch 4 gegebenen Bedeutungen haben.
8. Kombinatorische Bibliothek umfassend zwei bis 100 verschieden substituierte Amine gemäß der Ansprüche 1 bis 3,
wobei
R1 Aryl mit C8 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiertes Aryl,
R2 Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert
Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeu­ tungen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Be­ deutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl,
bedeuten
und
R3, R4 und R5 die in Anspruch 4 gegebenen Bedeutungen haben.
9. Kombinatorische Bibliothek umfassend zwei bis 100 verschieden substituierte Amine gemäß der Ansprüche 1 bis 3,
wobei
R1 Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeu­ tungen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Be­ deutungen
R2 Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl,
bedeuten
und
R3, R4 und R5 die in Anspruch 4 gegebenen Bedeutungen haben.
10. Kombinatorische Bibliothek umfassend zwei bis 100 verschieden substituierte Amine gemäß der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Reste R1 und R2 die in den Ansprüchen 4 bis 9 gegebenen Bedeutungen haben und
R4 H, A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10, gege­ benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10, gege­ benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert,
wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch C1- bis C6-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hal, C1- bis C6-Alkylthio, C1- bis C6-Alkylsulfinyl, C1- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2, C1- bis C6-Alkylamino, C1- bis C6-Alkoxyamino, Di(C1- bis C3-alkyl)-Amino, N-(C1- bis C3-alkyl)-N-(C1- bis C3-alkoxy)- amino, N(C1-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-bis C6-alkyl)amino N(C1-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1- bis C6-alkoxy)amino, Tri-C1- bis C6-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann
und
R5 Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert
Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutun­ gen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Be­ deutungen,
Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl
bedeuten.
11. Kombinatorische Bibliothek umfassend zwei bis 100 verschieden substituierte Amine gemäß der Ansprüche 1 bis 3,
wobei die Reste R1 und R2 die in den Ansprüchen 4 bis 9 gegebenen Bedeutungen haben und
R4 und R5
Aryl mit C6 bis C20
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiertes Aryl
bedeuten.
12. Kombinatorische Bibliothek umfassend zwei bis 100 verschieden substituierte Amine gemäß der Ansprüche 1 bis 3,
wobei die Reste R1 und R2 die in den Ansprüchen 4 bis 9 gegebenen Bedeutungen haben und
R4
Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiertes Aryl
und
R5 Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert
Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutun­ gen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Be­ deutungen,
Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl
bedeuten.
13. Kombinatorische Bibliothek umfassend zwei bis 100 verschieden substituierte Amine gemäß der Ansprüche 1 bis 3,
wobei die Reste R1 und R2 die in den Ansprüchen 4 bis 9 gegebenen Bedeutungen haben und
R4 und R5
Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert
Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutun­ gen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Be­ deutungen,
Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl
bedeuten.
14. Kombinatorische Bibliothek umfassend zwei bis 100 verschieden substi­ tuierte Amine gemäß der Ansprüche 1 bis 3,
wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander
H, Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl, n-Pentyi, 2-Pentyl, 3-Pentyl, (2-Methyl-)butyl, (3-Methyl-)butyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, (2-Methyl-)pentyl, (3-Methyl-)pentyl, (4-Methyl-)pentyl, (1-Ethyl-)butyl, (2-Ethyl-)butyl, 1-(3,3-Dimethyl-)butyl, 1-(2,2-Dimethyl-)butyl, Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl,
Isobutenyl,
Ethinyl,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl
Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl,
p-Fluorophenyl,
Benzyl
2-Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
Trimethylsilyl, Trimethylsilylmethyl
oder zusammen mit dem N, an das sie gebunden
1-Pyrrolidinyl, 1-Imidazolinyl, 1-Pyrazolinyl, 1-Piperidyl, 1-Piperazinyl, 4-Methylpiperidyl oder 4-Morpholinyl, 4-Thiamorpholinyl,
R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl,
R4 und R5 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander
H, Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyi, 3-Pentyl, (2-Methyl-)butyl, (3-Methyl-)butyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, (2-Methyl-)pentyl, (3-Methyl-)pentyl, (4-Methyl-)pentyl, (1-Ethyl-)butyl, (2-Ethyl-)butyl, 1-(3,3-Dimethyl-)butyl, 1-(2,2-Dimethyl-)butyl,
Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl,
Isobutenyl,
Ethinyl,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, p-Fluorophenyl, 4-Fluoro-3-methyl-phenyl, p-Chlorphenyl, p- Methoxyphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2-Methyl-2-phenyl-propyl, 1-Phenylethynyl, 4-Dimethylaminophenyl, 3-Aminophenyl,
Benzyl
2-Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
Trimethylsilyl, Trimethylsilylmethyl
oder
R4 und R5 zusammen Styryl
bedeuten.
15. Amin nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Ring bilden, der ausgewählt ist aus der Gruppe von 1-Pyrrolidinyl, 1-Imidazolinyl, 1- Pyrazolinyl, 1-Piperidyl, 1-Piperazinyl, 4-Morpholinyl, 4-Thiamorpholinyl.
16. Amin nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei mindestens ein Rest aus R4 oder R5 für eine Arylgruppe,
17. Amin nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R1 und R2 jeweils ein­ zeln unabhängig voneinander für Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso- Butyl, Phenyl, Benzyl, 2-Pyridyl oder Trimethylsilyl, oder zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind für 1-Pyrrolidinyl, 1- Piperidyl, 4-Methylpiperidyl, oder 4-Morpholinyl stehen.
18. Amin nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei mindestens ein Rest aus R4 und R5 für Phenyl, Benzyl, p-Tolyl, m-Tolyl, 4-Fluorphenyl, 4-Fluor-3- Methylphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2- Methyl-2-phenylethyl, 3-Phenyl-prop-2-ynyl, 4-Dimethylaminophenyl, Naphtalen-1-yl oder 3-Aminophenyl steht.
19. Verfahren zur Herstellung einer kombinatorischen Bibliothek umfassend mindestens zwei verschiedene symmetrisch oder gegebenenfalls un­ symmetrisch substituierte Amine der allgemeinen Formeln (I)
oder deren physiologisch verträglichen Salze,
indem
mindestens zwei verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
worin
R1, R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander
H, A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10,
Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert
Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen,
Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsul­ finyl, Aralkylsulfonyl,
oder R1, R2 zusammen
Cycloalkylring mit C2 bis C8, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist,
Methyl- oder Ethyl-substituierter Cycloalkylring mit C4 bis C10, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls
ein- oder mehrfach durch Hal oder C1- bis C3-alkyl substituiert ist,
ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylring mit C3 bis C8, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal oder C- bis C3-alkyl substituiert ist
A verzweigtes oder unverzweigtes Akyl mit C1 bis C10, gegebenen­ falls ein- oder mehrfach durch Hal, NO2, NH2, NH-(C1-C6-alkyl), N(C1-C6-alkyl)2, OH, O-(C1-C6-alkyl), C1-C6-alkyl-thio, C1-C6-alkyl-sulfinyl, C1-C6-alkyl-sulfonyl, CN, NH-(C1-C6-alkoxy),
N-(C1-C3-alkyl)-N-(C1-C3-alkoxy)amino,
N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkyl)amino,
N-(C1-C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-C6-alkoxy)amino,
Tri-C1-C6-alkylsilyl, Triarylsilyl
substituiert,
Cycloalkyl mit C3 bis C8, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert,
Methyl- oder Ethyl-substituiertes Cycloalkyl mit C4 bis C10,
ein- oder mehrfach ungesättigtes Cycloalkyl mit C3 bis C8- Aryl bzw. Ar
gegebenenfalls ein oder mehrfach durch die bei A gegebenen Sub­ stituenten substituiertes
Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
und
Hal F, Cl, Br, I
R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl bedeuten,
mit mindestens einer nukleophilen Verbindung der allgemeinen Formel (IIIa)
Z-R4 (IIIa)
und/oder mindestens einer nukleophilen Verbindung der allgemeinen Formel (IIIb)
Z-R5 (IIIb)
und/oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IVa)
R5TiY3-n(ORIII)n (IVa)
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und unabhängig vonein­ ander
H, A,
verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C1 bis C10, gege­ benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert
verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit C1 bis C10, gege­ benenfalls ein- oder mehrfach durch Hal substituiert,
wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch
C1- bis C6-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hal, C1- bis C6-Alkylthio, C1- bis C6-Alkylsulfinyl, C1- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2, C1- bis C6-Alkylamino, C1- bis C6-Alkoxyamino, Di(C1- bis C3-alkyl)-Amino, N-(C1- bis C3-alkyl)-N-(C1- bis C3-alkoxy)- amino, N(C1-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1- bis C6-alkyl)amino N(C1- bis C6-alkylsulfonyl)-N-(C1-bis C6-alkoxy)amino,
Tri-C1- bis C6-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann,
Aryl mit C6 bis C20,
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiert
Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutun­ gen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aral­ kylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, bedeuten,
mit der Maßgabe, daß mindestens einer der beiden Reste R4 oder R5 eine Arylgruppe enthält,
und
Z Li oder MgX mit
X Hal und
Hal Cl, Br oder I
Y F, Cl, Br oder I
RIII Alkyl mit C1-C10, Aryl mit C6-C20 oder ein- bis fünffach durch Y substituiertes Aryl mit C6-C20
und
n 1, 2 oder 3
bedeuten,
in einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff als Lö­ sungsmittel in Gegenwart einer Titan-, Hafnium- oder Zirkoniumverbindung und gegebenenfalls in Gegenwart eines Cokataly­ sators in einer parallelen Reaktion umgesetzt werden, mit der Maßgabe, daß Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIIb) und (IVa) nicht ge­ meinsam in einem Reaktionsgemische eingesetzt werden,
und gegebenenfalls die als Reaktionsprodukte gebildeten Amine aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden.
20. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß als Organotitanverbindungen Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa)
R5TiY3-n(ORIII)n (IVa),
eingesetzt werden,
worin
RIII iso-Propyl,
R5 Methyl, Phenyl, Cyclopropyl, p-Fluorophenyl
und
n 3
bedeuten.
21. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß ein Lö­ sungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran, n- Hexan, Cyclohexan, Benzol und Diethylether oder ein Gemisch, beste­ hend aus mindestens zweien dieser Lösungsmittel, verwendet wird.
22. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Reak­ tion in Gegenwart eines Metalloxids als Katalysator ausgewählt aus der Gruppe Titanoxid, Hafniumoxid und Zirkoniumdioxid oder einer Organo­ titanverbindung der allgemeinen Formel (IVb)
TiX4-n(ORV)n (IVb)
worin
n 1, 2, 3, 4,
X Cl, Br, I und
RV gleich oder verschieden ein C1-C10-alkyl oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen
bedeuten,
und eines Cokatalysators der allgemeinen Formel (V)
RIV 3SiX (V)
oder der allgemeinen Formel (VI)
RIV 0-(X)mSi-Y-(Si)p-(X)q-RIV 0 (VI)
worin
RIV C1-C10-alkyl oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen
X F, Cl, Br, I, CN
Y (CH2)n, O, NH, Bindung,
m 0, 1
n 1 bis 10,
o 0, 1, 2, 3,
p 0, 1
und
q 0, 1
mit der Maßgabe, daß o = 3 und Y≠(CH2)n, wenn m = 0 bedeuten,
oder der allgemeinen Formel (VII)
M'(m+)(Oi-Pr)m, (VII)
worin
M' Al, Ca, Na, K, Si, Mg
m 1, 2, 3, 4
bedeuten
bei einer Temperatur von 10 bis 30°C unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt wird,
wobei der Katalysator in einer Menge von 0,5 bis 15 mol-% bezogen auf das Edukt der allgemeinen Formel (II) und der Cokatalysator in einer Menge von 0,7 bis 1, 2 Äquivalenten bezogen auf das Edukt der allge­ meinen Formel (II) verwendet wird.
23. Verfahren gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe
NaOi-Pr
Mg(Oi-Pr)2
(CH3)3SiCl
(CH3)2ClSi(CH2)2SiCi(CH3)2
(CH3)2ClSi(CH2)3CN,
[(CH3)3Si]2O,
[(CH3)3Si]2NH und
[(CH3)3Si]2
als Cokatalysator verwendet wird.
24. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß Verbin­ dungen der allgemeinen Formeln (IIIa) und (IIIb) jeweils in gleichen Men­ gen im Überschuß von mindestens 1,05 mol bis 1,5 mol pro 1 mol Edukt der allgemeinen Formel (II) eingesetzt werden,
oder wenn (IIIa) und (IIIb) identisch sind in einer Menge von 2, 1 bis 3 mol pro 1 mol Edukt der allgemeinen Formel (II) eingesetzt werden.
25. Verwendung eines in einer kombinatorischen Bibliothek gemäß der An­ sprüche 1 bis 18 enthaltenen Amins als Zwischenprodukt bei der Her­ stellung von Wirkstoffen.
DE1999161372 1999-12-17 1999-12-17 Verfahren zur Herstellung kombinatorischer Bibliotheken arylsubstituierter Amine Withdrawn DE19961372A1 (de)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1999161372 DE19961372A1 (de) 1999-12-17 1999-12-17 Verfahren zur Herstellung kombinatorischer Bibliotheken arylsubstituierter Amine
AU30058/01A AU3005801A (en) 1999-12-17 2000-12-04 Method for producing combinatorial libraries of aryl-substituted amines
PCT/EP2000/012173 WO2001044161A2 (de) 1999-12-17 2000-12-04 Verfahren zur herstellung kombinatorischer bibliotheken arylsubstituierter amine

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1999161372 DE19961372A1 (de) 1999-12-17 1999-12-17 Verfahren zur Herstellung kombinatorischer Bibliotheken arylsubstituierter Amine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19961372A1 true DE19961372A1 (de) 2001-06-21

Family

ID=7933367

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1999161372 Withdrawn DE19961372A1 (de) 1999-12-17 1999-12-17 Verfahren zur Herstellung kombinatorischer Bibliotheken arylsubstituierter Amine

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU3005801A (de)
DE (1) DE19961372A1 (de)
WO (1) WO2001044161A2 (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8546451B2 (en) 2005-11-28 2013-10-01 Gtx, Inc. Estrogen receptor ligands and methods of use thereof
US9409856B2 (en) 2005-11-28 2016-08-09 Gtx, Inc. Estrogen receptor ligands and methods of use thereof
US8158828B2 (en) 2005-11-28 2012-04-17 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US8637706B2 (en) 2005-11-28 2014-01-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9624161B2 (en) 2009-02-23 2017-04-18 Gtx, Inc. Estrogen receptor ligands and methods of use thereof
US9427418B2 (en) 2009-02-23 2016-08-30 Gtx, Inc. Estrogen receptor ligands and methods of use thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB807835A (en) * 1955-07-01 1959-01-21 Thomae Gmbh Dr K New tertiary amines and their salts and process for their preparation
US4020059A (en) * 1975-06-02 1977-04-26 Nippon Shokubai Kagaku Kogyo Co., Ltd. Process for preparing tertiary amines
CA2207137A1 (en) * 1996-06-14 1997-12-14 James Erwin Fritz Scavenger assisted combinatorial process for preparing libraries of secondary amine compounds
DE69739048D1 (de) * 1996-06-28 2008-11-27 Univ Southern California Verfahren zur synthese von aminen und aminosäuren mit organoborverbindungen
JP2003524588A (ja) * 1998-06-18 2003-08-19 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング ジェミナルに置換されたアミン

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001044161A2 (de) 2001-06-21
AU3005801A (en) 2001-06-25
WO2001044161A3 (de) 2002-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3047142C2 (de) Basische 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptyläther, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel
CH638777A5 (de) Verfahren zur herstellung von n-(2-amino-cycloaliphatischen)aryl-acylamid-verbindungen.
DE3719924A1 (de) 8-substituierte 2-aminotetraline
DE1793208A1 (de) Neue cyclische Kohlenwasserstoffverbindungen
DE19961372A1 (de) Verfahren zur Herstellung kombinatorischer Bibliotheken arylsubstituierter Amine
DE1670254A1 (de) Neue Piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4027052C2 (de)
WO1999065864A2 (de) Geminal substituierte amine
DE3025238A1 (de) Basische cycloalkanonoximaether, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel
DE19960377A1 (de) Verfahren zur Herstellung kombinatorischer Aminbibliotheken
EP0005821A1 (de) Indanaminderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und Arzneimittel, welche diese enthalten
DE1915230B2 (de) Hydroxyphenylalkylaminderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel auf deren basis
EP0345591B1 (de) Propanolaminderivate
DE3643991C2 (de)
DE2749214C2 (de)
EP0206155A1 (de) Neue aromatische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung
DE2609574A1 (de) Monosubstituiertes piperazinderivat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel
DE2263817A1 (de) Organische verbindungen
EP0035714B1 (de) 10-substituierte 5-Cyanmethylen-10,11-dihydro-dibenzo-(a,d)-cycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel
CH660004A5 (de) Basische oximaether.
DE19718334A1 (de) Neue Benzylaminderivate und Phenylethylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AT351517B (de) Verfahren zur herstellung von neuen aminoalkyl- phenoxyalkansaeuren und deren salzen
DE2822326A1 (de) Antimykotische mittel
DE1443376C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-alpha-substituierten Benzylidenaminen, sowie neue 2-Amino-alpha-substituierte Benzylidenamine als solche
DE1958212A1 (de) Neue substituierte N-Cycloalkyl-arylamino-imidazoline-(2) und Verfahren zu deren Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee