CH638777A5 - Verfahren zur herstellung von n-(2-amino-cycloaliphatischen)aryl-acylamid-verbindungen. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von N-(2-Amino-cycloaliphatischen)-aryl--acylamid-Verbindungen, die eine nützliche analgetische Ak-20 tivität sowie eine narkotische Antagonist-Aktivität aufweisen.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen die folgende Formel auf

R I

r:

N-C(0)(CjmQ

I

R<

(i)

worin die Substituenten nachfolgend definiert sind.

Im U.S.-Patent Nr. 3 510 492 offenbart und beansprucht Szmuszkovicz einige 2-Anilino- und 2-Anilinomethylcyclo-« alkylamine, welche als antidiabetische Arzneimittel brauchbar sind, indem sie in niedrigen Dosierungsformen zur Reduktion des Blutzuckers verabreicht werden können. Jedoch lehrt oder empfiehlt dieses Patent nicht die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I oder ihre Verwen-45 dung, welche für diese Verbindungen gefunden worden ist. Dieses Patent Nr. 3 510492 offenbart die Verbindung der Formel

50

(II)

als Verbindungen der Formel XV in Kolonne 4 des genann-60 ten Patentes, worin n 1 bis 4 ist, Rx und R2 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten, oder Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine cyclische Aminogruppe der Formel worin

—, R, Ru R2 die weiter oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Acylhalogenid der Formel

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bedeuten, die 5 bis 9 Ringatome enthält, und R4 und R5 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl sind. Zwischenverbindungen der Formel XVII in Kolonne 4 des genannten Patentes 3 510 492 weisen die folgende Formel auf

(CH2)n r

.MHCO-

CHaNMes worin

X für Wasserstoff, m-Fluor oder p-Chlor steht.

Die Stereochemie dieser Verbindung war nicht mit Bestimmtheit angegeben. In einem Heissplattentest betrug die analgetische Aktivität dieser Amidverbindungen, worin X p-Chlor bedeutet, 0,22 unter Verwendung von Pethidin (Meperidin) als Standard (Aktivität = 1). Im Elektroschocktest war sie mit 35% so wirksam wie Diphenylhydantoin; bei allen diesen Verbindungen fehlte jedoch die Aktivität im Antiamphetamin- und Antireserpin-Test.

R. T. Brittain et al. in Brit. J. Pharm., 49, 158 (1973) offenbarte einige analgetische 1 -Amino-1 -benzamidomethyl-cyclohexan-Verbindungen der Formeln

CH2NH-CO.

<r worin

10 X Wasserstoff, 4-F, 3,4-di-Cl, 2-C1, 3-C1 oder 4-C1 bedeutet,

sowie

-X

worin

R° Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und

R4 und R5 wie weiter oben definiert sind.

Diese Strukturen und Verwendungen sind von den Verbindungen der Formel I, die erfindungsgemäss hergestellt werden, verschieden.

Rynbrandt et al. U.S. Patent Nr. 3 647 804 offenbart einige 2-Amino-cycloalkan-l-carboxamide und Diamine, von welchen gesagt wird, dass sie infolge ihrer hypoglykemi-schen, sedativen und entzündungshemmenden Aktivitäten brauchbare pharmazeutische Medikamente sind, aber dieses Patent empfiehlt nicht die obigen Verbindungen der Formel I oder die pharmakologischen Aktivitäten, welche für die genannten Verbindungen beansprucht sind. F. Winternitz, et al., im Bull. Soc. Chim., (Frankreich), 382 (1956) offenbart die Verbindung N-(2-Dimethylaminocyclohexyl)-benz-amid, um ein festes Derivat oder eine flüssige Diaminoverbindung zu erhalten, aber dieser Artikel enthält keine Hinweise auf biologische Daten.

N. J. Harper et al. in J. Chem. Soc. 4280 (1964) offenbart die Verbindung der Formel

CH2NHC0-<, ' ,y worin

X 4-Fluor, 3,4-Dichlor oder 2-Chlor ist, 25 und

^CHsNHCO

30

worin

X Wasserstoff oder 3,4-Dichlor ist,

aber diese Verbindungen sind keine 1,2-Cyclohexyldiamin-Derivate, wie die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindun-40 gen.

Der Fachmann für analgetische Mittel suchte weiter nach neuen und nützlichen Verbindungen.

Es ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zu Herstellung einiger neuer Acylamido-Derivate « von 1,2-diaminocycloaliphatischen Verbindungen zu finden, die als analgetische Verbindungen nützlich sind.

Bevorzugte erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen zeigen nur eine mässige sichtbare Neigung zur physischen Abhängigkeit, verglichen mit einigen nützlichen Medikamen-50 ten, wie zum Beispiel Morphin und Methadon, die eine hohe sichtbare Neigung zur physischen Abhängigkeit aufweisen, und ebenfalls verglichen mit der mässigen sichtbaren Neigung zur physischen Abhängigkeit einiger nützlichen Medikamente, wie zum Beispiel Dextropropoxyphen und Codein. 55 Kurz zusammengefasst, liefert die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung neuer N-(2-aminocycloaliphatischer)--1-Phenyl-acetamid-Derivate, von welchen festgestellt wurde, dass sie einen hohen Grad an analgetischen und narkotischen Antagonist-Eigenschaften besitzen, wobei sie auch eine mäs-60 sig sichtbare Neigung zur physischen Abhängigkeit aufweisen Pharmazeutische Zusammensetzungen können diese Verbindungen als einen aktiven analgetischen Bestandteil enthalten, und sie können verwendet werden, um in Tier-Patienten analgetische Aktivitäten zu induzieren, einschliess-65 lieh von Menschen, indem man eine dieser neuen Verbindungen in einer genügenden Menge verabreicht, um die analgetische Aktivität zu induzieren. Pharmazeutische Dosie-rungseinheitsformen sind nützlich, um von Schmerzen zu be

5

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freien, unabhängig, woher diese kommen, z.B. traumatische Schmerzen, Knochenschmerzen, Krebsschmerzen, postoperative Schmerzen, homotopische Schmerzen, Menstruationsbeschwerden, Kopfschmerzen und ähnliche. Diese Zusammenstellung der Schmerzarten ist nicht vollständig, für deren Bekämpfung die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen und Formulierungen, die diese enthalten, verwendet werden können.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen die folgende Formel

R R3

I !

N-C(0){C;mQ

J I

N

worin

— in der l-Stellung des cycloaliphatischen Ringes eine eis- oder trans-Stereokonfiguration des Substituenten in der l-Stellung in bezug auf den Substituenten in Stellung 2 des gleichen cycloaliphatischen Ringes anzeigt;

R ist Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;

Rj ist Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2 ist Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CH2CF3, C3-C6-Alke-nyl, Cj-Cj-Hydroxalkyl, C3-C6-CycloaIkyl, C3-C4-Cycloalkyl-methyl, Phenyl-Cj-C,-Alkyl oder

Rx und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gesättigten, monocyclischen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Ring, der ausschliesslich Kohlenstoff- und Stickstoff-Ringatome enthält, mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und nicht mehr als 2 Stickstoffatomen, die den Ring bilden; die genannten gesättigten, monocyclischen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Ringe weisen 3 bis 4 Ring-Kohlenstoffatome auf, die in der 3-Stellung des Ringes mit Hydroxy, Alkyloxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder mit Alkanoyloxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder die genannten gesättigten, monocyclisch-heterocyclischen Ringe weisen 5 Ring-Kohlenstoffatome auf, die in der 3- oder 4-Stellung mit Hydroxy, Alkanoyloxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder mit Alkyloxy mit 1-5 Kohlenstoffatomen substituiert sein können; oder die genannten gesättigten, monocyclischen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Ringe umfassen einen N-Piperazinylring, der am N'-Stickstoff mit Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;

R3 bedeutet Wasserstoff oder Methyl;

R4 ist Wasserstoff oder Methyl oder Rs und R4 können zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, die Ergänzung zu einem Cyclopropylenring bilden;

m ist 1 bis 4 und bedeutet nur 2 bis 4, wenn R3 und R4 beide Wasserstoff sind;

n ist 1 bis 8;

Q bedeutet 1-Naphthyl, 2-Naphthyl oder eine Gruppe der Formel

X

worin jeder Substituent

X, Y und Z Wasserstoff, ein Halogen mit einer Atomnummer von 9 bis 35, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkyloxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Azido oder Phenyl bedeutet, und mindestens einer der Substituenten X, Y und Z ist von Wasserstoff verschieden, und wenn einer der Substituenten X, Y und Z Azido, Phenyl, Alkyloxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl ist, die restlichen Substituenten X, Y und Z Wasserstoff sind, und wenn R Wasserstoff ist, mindestens zwei der Substituenten X, Y und Z verschieden von Wasserstoff sind; die genannten Verbindungen können als pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze vorliegen.

Die Verbindungen der Formel I oder ihre Säureadditionssalze in kristallinem Zustand können als Solvate isoliert werden, nämlich mit einer bestimmten Menge eines Lösungsmittels, wie zum Beispiel Wasser, Äthylacetat, Methanol und ähnliche, wobei sie physikalisch assoziiert werden, und auf diese Weise ohne eine wirksame Änderung des chemischen Wesens per se entfernbar sind.

In der weiter oben angeführten Formel I bedeutet die Wellenlinie bei der l-Stellung des cycloaliphatischen Ringes für den Fachmann ein Symbol, das die Wahrscheinlichkeit für eis- oder trans-Stereochernie an der l-Stellung des Substituenten in bezug auf den Substituenten in Stellung 2 des gleichen cycloaliphatischen Ringes anzeigt. Es ist für den Fachmann ebenfalls klar, dass jeder der Ansatzpunkte (in den Stellungen 1 und 2) im cycloaliphatischen Ring chiral ist und auf diese Weise unabhängig eine R- und S-Konfigu-ration besitzen kann. Aus diesem Grund besteht die Möglichkeit, dass trans-d-, trans-1-, cis-d- und eis-1-optische Stereoisomere bestehen, zusätzlich zu den eis- und trans-dl dieser Verbindungen. Die Verfahren zur Herstellung der verschiedenen Formen sind nachfolgend beschrieben.

Bevorzugte Untergruppen von Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in welchen die Aminosubstituenten sich in trans-Stellung zueinander befinden.

In der weiter oben angeführten Formel I der Verbindungen bedeutet «Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen» Methyl, Äthyl, n-Propyl und Isopropyl. Die Bezeichnung «Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen» umfasst die weiter oben genannten C,-C3-Alkylgruppen, sowie auch Butyl, Pentyl und Hexyl sowie die verschiedenen Isomerenformen. Der Ausdruck «C3-C6-Alkenyl» umfasst nicht benachbarte Doppelbindungen, wie zum Beispiel Allyl, 2- oder 3-ButenyI, 2-, 3-oder 4-Pentenyl und 2-, 3-, 4- oder 5-Hexenyl. In den Verbindungen, die eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen aufweisen, kann sich der Hydroxyteil nicht an dem Kohlenstoffatom befinden, das dem Stickstoffatom benachbart ist. Die Cycloalkylgruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Die Alkyloxysub-stituenten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen umfassen Meth-oxy, Äthoxy, Propyloxy und Isopropyloxy. Die Alkanoyl-oxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind z.B. Formyl-oxy, Acetyloxy und Propionoxy. Beispiele für gesättigte, monocyclische, stickstoffhaltige, heterocyclische Ringgruppen umfassen Azetidinyl- Pyrrolidinyl- und Piperidinyl-Grup-pen.

Bevorzugte Untergruppen dieser Verbindungen der Formel I sind solche, worin R Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist; Rj und R2 je Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffato-men bedeuten; R3 und R4 je Wasserstoff sind und n 2, m 1 und. Q eine Gruppe der Formel

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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6

X

/M

~\ùk.

bedeutet, worin mindestens einer der Substituenten X, Y und Z Halogen mit einer Atomnummer von 9 bis 35 oder Azido ist, und wenn X Azido bedeutet, Y und Z Wasserstoff sind; und die pharmakologisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen. Beispiele für diese bevorzugten Gruppen umfassen N-[2-N,N-(Dimethylamino)cyclohexyl]-N-methyl-2-(4-brom-phenyl)acetamid, N-[2-N,N-(Dimethylamino)cyclohexyl]-N--methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid und N-[2-N,N-(Dime-thylamino)cyclohexyl]-N-methyl-2-(4-azidophenyl)acetamid und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

Eine weitere bevorzugte Gruppe dieser Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, Rx und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vollständig gesättigten, monocyclischen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Ring bilden, der 3 bis 5 Ring-Kohlenstoffatome enthält, Rs und R4 je Wasserstoff bedeuten, n 2, m 1 und Q eine Gruppe der Formel

X

ist, worin mindestens einer der Substituenten X, Y und Z ein Halogenatom mit einer Atomnummer von 9 bis 35 oder Azido bedeutet, und wenn X Azido ist, Y und Z Wasserstoff sind, sowie die pharmakologisch annehmbaren Salze davon. Beispiele von Verbindungen dieser bevorzugten Untergruppe umfassen N-[2-(l-Pyrrolidinyl)cyclohexyl]-N-me-thyl-2-(4-bromphenyl)-acetamid; N- [2-(l-Pyrrolidinyl)cyclo-hexyl]-N-methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid; und N-[2--(l-piperidinyl)cyclohexyl]-N-methyl-2-(4-azidophenyl)acet-amid und die pharmakologisch annehmbaren Salze davon.

Andere nahe verwandte, bevorzugte, erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind diejenigen der Formel I, worin R Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, Rx und R2 zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten, monocyclischen, sticksstoffhaltigen, heterocyclischen Ring bilden, der 3 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, R3 Wasserstoff ist und R4 Methyl bedeutet, n 2 ist, m 1 bedeutet und Q eine Gruppe der Formel

X

ist, worin mindestens einer der Substituenten X, Y und Z ein Halogenatom mit einer Atomzahl von 9 bis 35 oder Azido ist, und wenn X Azido bedeutet, Y und Z Wasserstoff sind, und die pharmakologisch annehmbaren Salze davon. Beispiele für Verbindungen in dieser bevorzugten Gruppe umfassen N-Methyl-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cyclohexyl]--2-(3,4-dichlorphenyl)propionamid; N-[2-(N-Pyrrolidinyl)-cyclohexyl]-2-(4-bromphenyl)-propionamid; und N-Äthyl-N--[2-azetidinyl)cyclohexyl]-2-(4-azidophenyl)propionamid, und die pharmakologisch annehmbaren Salze davon.

Eine weitere Untergruppe von Verbindungen der Formel I wird bevorzugt, worin R Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, Rj und R2 je Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoff -atomen bedeuten, R3 und R4 je Wasserstoff sind, n 2 ist, s m 1 bedeutet und Q eine Gruppe der folgenden Formel ist

X

15 worin mindestens einer der Substituenten X, Y und Z Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet. Beispiele dafür sind die folgenden: N-[2-(N!,N'-Dimethylamino)cyclohexyl]-2--(2,4,6-trimethylphenyl)acetamid; N- [2-(N',N'-Diäthylamino)--cyclohexyl]-2-(3,5-dimethylphenyl)acetamid; und N-[2-(N',-

20 N'-Dipropylamino)cyclohexyl]-2-(4-propylphenyl)acetamid.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I, die ein grösseres Ringsystem aufweisen, umfassen:

(A) solche, die grössere Arylgrappen in der Q-Stellung besitzen, zum Beispiel solche, worin R Alkyl mit 1 bis 3

25 Kohlenstoffatomen bedeutet, Rx und R2 je Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind, R3 und R4 je Wasserstoff bedeuten, n 2 ist, m 1 ist und Q 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl bedeutet. Beispiele von Verbindungen dieser bevorzugten Gruppe sind: N-[2-(N',N'-Dimethylamino)cycIohexyl]-N-methyl-2-(l-

30 -naphthyl)acetamid; N- [2-(N',N'-DimethyIamino)eycIohexyl] -N-methyl-2-(2-

-naphthyl)acetamid; und

(B) solche Verbindungen, die grössere cycloaliphatische Ringteile aufweisen, in welchen R Alkyl mit 1 bis 3 Koh-

35 lenstoffatomen ist, Rj und R2 je Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, R3 und R4 je Wasserstoff sind, n 3 bis 8 ist und m 1 bedeutet und Q eine Gruppe der folgenden Formel ist

40 X

worin mindestens einer der Substituenten X, Y und Z ein Halogenatom bedeutet, das eine Atomzahl von 9 bis 35 auf-50 weist, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Azido ist, und wenn X Azido bedeutet, Y und Z Wasserstoff sind, sowie die pharmakologisch annehmbaren Salze davon. Beispiele für diese bevorzugten Verbindungen sind die folgenden:

ss N-[2-N',N'-Dimethylamino)cycIoheptyl]-N-methyl-2-(4--bromphenyl)acetamid; N-[2-(N',N'-Dimethylamino)cyclooctyl]-N-methyl-2-(4-

-bromphenyI)acetamid; N-[2-(N',N'-Diäthylamino)cyclooctyl]-N-methyl-2-(4-azido-60 phenyl)acetamid; N-[2-(N',N'-Dipropylamino)cyclododecyl]-N-methyl-2-(3,4-

-dichlorphenyl)acetamid; N-[2-(N',N'-Dimethylamino)cycloheptyl]-N-methyl-2-(2,4,6--trifluormethylphenyl)acetamid;

65 sowie die pharmakologisch annehmbaren Salze davon.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1,2-cycloaliphatisches Diamin der Formel

7

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R I

NH

(CHa)

n

(il)

V

\

Ri

R2

worin

—, R, R1: R2 und n wie weiter oben definiert sind, mit einem Aracylimidazol der Formel

R 3

N \

N-C(O) (C-)mQ

(in)

worin

R3, R4, m und Q weiter oben definiert sind, in einem organischen Lösungsmittel umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt, oder dass man ein 1,2-cycloaliphatisches Di- m amin der Formel

R

I

NH

(CH2)

n

(Ii)

kN

\

Ri

40

R2

worin

•—, R, R„ R2 die weiter oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Acylhalogenid der Formel

R,

I

M-C (0) -fCf Q

I "

R,

50

(IV)

laren Mengen gemischt werden, um die Bildung des gewünschten Produktes der Formel I zu bewirken, aber falls eines der Ausgangsprodukte der Formeln II, III und IV teurer ist als das andere, wird es manchmal bevorzugt, einen stöchiometrischen Überschuss des weniger teuren Ausgangsproduktes einzusetzen, um zu versichern, dass im wesentlichen alle der teureren Ausgangsprodukte während der Reaktion verbraucht werden Für die meisten Kombinationen der Ausgangsprodukte wird die Umsetzung gewöhnlich bei Umgebungstemperatur verlaufen, aber für einige Kombinationen der Ausgangsprodukte können Abänderungen von den ursprünglichen bis zu den Endreaktions-Bedingungen zwischen etwa — 25°C und der Rückflusstemperatur der Mischung variieren, abhängig von der Reaktivität der Ausgangsprodukte, der gewünschten Reaktionszeit, des verwendeten Lösungsmittels, der molaren Verhältnisse und ähnlicher Faktoren.

Wenn die Umsetzung im wesentlichen vollständig ist, kann das Produkt der Formel I aus der Reaktionsmischung 1 durch Anwendung bekannter Verfahren isoliert werden. Zum Beispiel kann man die Reaktionsmischung im Vakuum einr dampfen, falls gewünscht, um das Lösungsmittel und andere flüchtige Substanzen zu entfernen, wobei das Produkt zurückbleibt, das oft in Form eines Öles vorliegt, gemischt mit einer geringen Menge des Lösungsmittels, und beliebigen nicht umgesetzten oder nicht verflüchtigten Ausgangsmaterialien. Die zurückbleibende Mischung kann in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Äthyläther, aufgenommen werden, man kann mit einer Salzlösung, wie zum Beispiel einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und Wasser, waschen, trennt von den wässrigen Phasen ab und trocknet über einem Mittel, das Wasser absorbiert, wie zum Beispiel Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat, und dann wird gewöhnlich verdampft, wobei das reinere Produkt in Form eines Öles oder eines kristallinen Materials zurückbleibt. Durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure (Chlorwasserstoffgas) oder anderen wirtschaftlichen Säuren, wie zum Beispiel Schwefelsäure, Maleinsäure, Naphthalinsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Diäthyläther oder Methanol, kann das ölige Produkt in das entsprechende Salz umgewandelt werden, das leichter als das freie Amin des Produktes kristallisiert. Die Amin-salz-Produkte können aus Lösungsmittelmischungen umkristallisiert werden, wie zum Beispiel einem Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen/Alkyläther mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methanol/Diäthyläther, wobei handlichere kristalline Formen des Produktes als die Amin-salze entstehen. Beispiele derartiger Verfahren sind in den nachfolgenden ausführlichen Beispielen beschrieben.

Die trans-1,2-Diamine der Formel IIa, die man als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der beschriebenen Verbindungen der Formel I verwenden kann, können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel Amine der Formel IIa worin

M Chlor oder Brom ist und

R3, R4, m und Q die weiter oben angegebene Bedeutung haben, in einem organischen Lösungsmittel umsetzt und er- 60 haltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.

Man arbeitet in einem organischen Lösungsmittel für die Reaktionsteilnehmer, vorzugsweise in einem cyclischen Äther-Lösungsmittel, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran 65 (THF) oder Dioxan oder ähnliche, bis die genannte Verbindung hergestellt ist. Die Ausgangsverbindungen der Formeln II und III oder II und IV können in im wesentlichen äquimo-

(Ha)

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8

worin

R Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und

Rj und R2 wie weiter oben definiert sind, mit der Ausnahme, wenn Rj und R3 einzeln genommen werden, Rt und R2 nicht Wasserstoff, Benzyl oder eine beliebige Kohlenwasserstoffgruppe mit einer Kohlenstoff/Kohlenstoff-Un-sättigung bedeuten können,

können hergestellt werden, indem man das entsprechende 1,2-Cycloalkanepoxid mit dem Amin der Formel HNRjR2 umsetzt, worin Rj und R2 wie weiter oben definiert sind, um das 2-Aminocycloalkanol der folgenden Formel V zu bilden

(CH2)

(V)

cycloaliphatischen Ringes eine tertiäre, sekundäre oder primäre Aminogruppe ist, und diese Methode ist zwingend, wenn diese 2-Amino-(-NRjR2)-Gruppe mindestens eine C3-C6-(allylische)-Alkenylgruppe an sich gebunden haben s soll.

Das trans- 1,2-cycloaliphatische Diamin-Ausgangsmaterial der Formel IIa kann dann mit dem Aracylimidazol der Formel III oder mit dem Acylhalogenid der Formel IV umgesetzt werden, um das trans-Produkt der Formel Ia zu bilden, io So zum Beispiel, falls es erwünscht ist, eine trans-Verbin-dung der Formel I zu bilden, worin R2 C3-C6-(allylisches)--Alkenyl bedeutet, wäre ein Verfahrensweg, den man verwenden kann, (a) die Umsetzung eines Amins der Formel HNRtR2, worin Rj wie weiter oben definiert ist, wenn R2 15 C3-C6-(allylisches)-Alkenyl bedeutet, mit einem bicyclischen Azirin der Formel VII unter Bildung des trans-Diamins der Formel VIEL r

20

worin n, Rj und R2 wie weiter oben definiert sind,

und man dann diese Aminocycloalkanol-Zwischenverbindung der Formel V zuerst mit einem C^Q-Alkansulfonylhaloge-nid, wie zum Beispiel Methansulfonylchlorid, und dann mit einem ß-Benzylamin der Formel C6H5CH2NHR umsetzt, worin R wie weiter oben definiert ist, wobei sich eine Verbindung der folgenden Formel VI bildet

• CH2 L 6 H5

(VIII)

25 C3 to Cs- (allylisches)Alk«ryl und dann (b) kann dieses trans-l,2-cycloaliphatische Diamin der Formel VIII mit dem Aracylimidazol der Formel III oder dem Acylhalogenid der Formel IV in einem organischen Lösungsmittel so lange umgesetzt werden, damit sich die trans-30 Verbindung der Formel Ia bilden kann, worin R2 die C3-C6--(allylische)Alkenylgruppe ist.

Die eis-1,2-Diamin-Ausgangsmaterialien der Formel IIb können hergestellt werden, indem man ein ungesättigtes cycloaliphatisches Amin der Formel IX

(ch2

(VI)

■ N

worin n, Rj und R2 wie weiter oben definiert sind,

und dann dieses Diamin der Formel VI mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle Katalysators und einer Säure hydriert, um die Benzylgruppe zu entfernen, und um das trans-Diamin-Ausgangsprodukt der Formel IIa zu bilden. Auf ähnliche Weise kann man trans-1,2-cycloaliphatische Amine der Formel IIa herstellen, indem man ein HN-RjR^-Amin mit einem bicyclischen Aziridin der Formel VII

(IX)

-Rj

45

R2

worin n, R! und R2 wie weiter oben definiert sind,

mit einem Alkyl (vorzugsweise Cj-C3-Alkyl)- oder Benzyl-chlorformiat und dann mit Wasserstoff in Gegenwart eines 50 Katalysators umsetzt, wie zum Beispiel Platinoxid, um das Alkyl- oder Benzyl-2-amino-l-cycloaliphatische-carboxylat der Formel X

N-R

(VII)

umsetzt, worin

R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

und in dem Amin der Formel HNRjRj

R, und R2 weiter oben definiert sind,

um das Diamin-Ausgangsmaterial der Formel IIa zu bilden. Diese Aminsynthese-Methode ist anwendbar, unabhängig davon, ob die Aminogruppe in der 2-Stellung des gesättigten

(X)

zu bilden, worin .

65 Rs die Alkyl- oder Benzylgruppe des Chloroformiatesters bedeutet, und n, Rt und R2 wie weiter oben beschrieben sind.

Dieser Aminoester der Formel X kann dann mit Mineral-

9

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säure oder mit einer Alkalimetallbase, wenn R5 Alkyl ist, hydrolysiert werden, oder, falls R5 Benzyl bedeutet, in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle Katalysators hydrogeno-lysiert werden, wobei sich die Aminosäure der folgenden Formel XI bildet

HC=0 I

^NH

(CH

;ooh

2 /n

(XIII)

(CHa)n

\ /Rl

N

\ Rs

(XI)

worin n, Ri und R2

\

N

\

Ra die dann reduziert werden kann, zum Beispiel mit chemischen Reduktionsmitteln, wie Lithium-Aluminiumhydrid, um das N-Methylierte cis-l,2-Diamin der Formel XlVa wie weiter oben definiert sind.

In diesen Strukturformeln bezeichnen die beiden dicken Punkte (. ) in den Stellungen 1 und 2 des cycloaliphatischen Ringes die cis-Stereokonfiguration der Substituenten bei den 1- und 2-Stellungen in bezug aufeinander. Ein solcher Punkt bezeichnet eine trans-Konfiguration.

Die elektrophile Addition an Enamine, um die 2-carb-oxy-substituierten Amine zu erhalten, ist allgemein bekannt; zum Beispiel A. G. Cook, ed., (Enamines: Synthesis, Structure and Reactions:, M. Dekker, New York, 1969.

Diese Aminosäure der Formel XI kann dann in das cis-Diamin der Formel IIb nach der bekannten Curtius-Reaktion übergeführt werden, und man kann es als cis-Ausgangsma-terial der Formel IIb

20

25

(XIVa) R=CH,

(XlVb) R=C2-C3-Alkyl

;CHa),

30

35

X ^Ri n

^ Ra

(Hb)

zu bilden.

Das primäre cis-l,2-Diamin der Formel IIb und das sekundäre cis-l,2-Diamin der Formel XlVa werden dann nach dem erfindungsgemässen Verfahren mit dem Aracylimidazol der Formel III oder mit dem Acylhalogenid der Formel IV behandelt, wie weiter oben beschrieben ist, um die entsprechenden eis-Verbindungen der Formel Ib zu bilden:

R 0 Ri 3

! il I

40

verwenden, worin n, Rj und R2 wie weiter oben definiert sind.

Die weiter oben genannten ungesättigten, cycloaliphatischen Amin-Zwischenverbindungen der Formel IX können hergestellt werden, indem man das entsprechende cycloali-phatische Keton der Formel XII

(CHa),

N-C- (C-rQ

R4

m

(Ib)

Ri

N

mit einem Amin der Formel NHRjR2 in Gegenwart einer Säure umsetzt, wie zum Beispiel Titantetrachlorid. Die Verwendung von Titantetrachlorid zur Herstellung von Aminen wurde in J. Organic Chemistry, 32, 213 (1967) beschrieben.

Falls es erwünscht ist, ein cis-Produkt herzustellen, welches eine N-Methylgruppe in l-Stellung des 1,2-cycloalipha-tischen Diamins (R=CH3) enthält, so kann das cis-Diamin-Ausgangsmaterial der Formel IIb mit einem Alkylformiat behandelt werden, wobei sich eine Verbindung der folgenden Formel XIII bildet

50 Falls die erfindungsgemäss herstellbare cis-Verbindung der Formel Ib in der R-Stellung eine Alkylgruppe aufweisen soll, die von Methyl verschieden ist, kann das primäre cis--1,2-Diamin der Formel IIb mit einem Alkanoylhalogenid umgesetzt werden, wie zum Beispiel mit einem Cs-C,-Al-55 kanoylchlorid oder -bromid, und dann wird ein chemisches Reduktionsmittel, zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid, eingesetzt, um das sekundäre N-C, oder Alkyl-cis-l,2-diamin--Ausgangsmaterial der Formel XlVb zu bilden, worin der Rest R eine höhere Alkylgruppe darstellt, vorzugsweise einen 6o Äthyl- oder Propylrest. Dann kann dieses sekundäre N-C2-oder C3-Alkyl-cis-l,2-diamin der Formel XlVb mit dem Aracylimidazol der Formel III oder dem Acylhalogenid der Formel IV umgesetzt werden, um das cis-Produkt der Formel I zu bilden. Falls gewünscht, dass das cis-Produkt der 65 Formel I C3-C6-(allylische)AlkenyIgruppen in R2-Stellung aufweist, wird das primäre cis-l,2-Diamin der Formel IIb mit R2 = Benzyl (XV) vorzugsweise aus dem Keton der Formel XII hergestellt

638777

10

.nh2

r3

|ch2)n

Ri

(XV):

ho-c(okc) q I m p.4

(Illa)

n

N:

H2C6H5

indem man ein N-Benzyl-N-Rj-amin, wie weiter oben beschrieben ist, umsetzt. Dieses Diamin der Formel XV wird dann gewöhnlich in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle Katalysators hydriert, um die Benzylgruppe zu entfernen und um das cis-l,2-Diamin der Formel XVI

(XVI)

zu bilden.

Dieses cis-l,2-Diamin der Formel XVI wird dann erfindungsgemäss mit dem ausgewählten Aracylimidazol der Formel III oder dem Acylhalogenid der Formel IV umgesetzt, um das cis-Amid der folgenden Formel zu bilden r3

25

30

C[0){c)0 I m

R4

(Ib!)

welches ebenfalls ein nützliches Analgetikum in pharmazeutischen Zusammensetzungen ist, aber diese Verbindung ist hauptsächlich von Interesse für die Verwendung als Zwischenverbindung um die cis-Produkte der Formel (Ib) zu bilden, worin R2 eine allylische C3-C6-Alkenylgruppe bedeutet. Für diesen Zweck wird das Zwischenprodukt der Formel Ibj gewöhnlich mit einem allylischen Alkenylhalogenid umgesetzt, vorzugsweise dem Bromid oder dem Jodid, um das cis-Produkt der Formel Ib zu bilden, worin R2 C3-C6-(alIyli-sches)Alkenyl bedeutet.

Verfahren zur Herstellung der Aracylimidazole der Formel III und der Acylhalogenide der Formel IV, die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden, sind allgemein bekannt. Siehe zum Beispiel R. B. Wagner und H. D. Zook, Synthetic Organic Chemistry, 1953, John Wiley and Sons, Kapitel 17, Seiten 546 et seq. Das Aracylimidazol kann in situ hergestellt werden, indem man Carbonyldiimidazol mit der Säure der Formel lila in einem organischen Lösungsmittel umsetzt. Andere Carbo-diimide, wie zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, können anstelle von Carbonyldiimidazol eingesetzt werden.

Säureadditionssalze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel I, die als freie Base vorliegt, mit einer stöchiometrischen Menge einer Säure umsetzt, wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Pamoesäure, Cyclohexansulfamin-säure, Methansulfonsäure,, Naphthalinsulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure und ähnlichen. Die Reaktion kann in einem wässrigen Medium oder in einem nicht-wässrigen Medium eines organischen flüssigen Lösungsmittels, wie zum Beispiel Diäthyläther, Äthylacetat und ähnlichen, ausgeführt werden. Nichtwässrige Medien werden bevorzugt. Falls gewünscht wird, optisch aufgelöste Produkte in kristalliner Form zu erhalten, kann es bequemer sein, Salze zu bilden, wie zum Beispiel Maleate, Citrate oder Pamoate, als die anorganischen Säureadditionssalze, wie zum Beispiel die Hydrochloride. Ebenfalls, obwohl man Oxalsäure verwenden kann, um das Aminoamid-Produkt in einer leichter handlichen festen Form zu erhalten, würde es bevorzugt sein, diese pharmazeutisch annehmbare Salzform des Amino-amid-Produktes nicht zu verwenden.

Beispiele von erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, die als eis- oder trans-Isomere vorliegen, sind folgende 35 Verbindungen.

N-2-[N'-Methyl-N'-(2-phenyläthyl)amino]cyclohexyl-N-me-

thyl-2-(4-bromphenyl)acetamid; N-[2-(N'-Methyl-N'-cyclopropylmethylamino)cyclohexyl]-40 -2-(4,4-dibromphenyl)acetamid-maleat;

N-[2-(N'-Allyl-N'-methylamino)cyclohexyl]-2-(2,4-dibrom-

phenyl)acetamid; N-[2-(N',N'-Dimethylamino)cycIohexyl]-N-propyl-2-(3--methoxyphenyl)acetamid; 45 N- [2-(N',N'-Dimethylamino)cyclohexyl] -2-(2,4,6-trimethyl-phenyl)acetamid; N-[2-(N',N'-Dimethylamino)cyclohexyl]-N-methyl-2-(4-azido-

phenyl)acetamid;

N- [2-(N',N'-Dimethylamino)cyclohexyl] -N-methyl-2-(3,4-di-50 chlorphenyl)acetamid;

N- [2-(N',N'-Dimethylamino)cyclohexyl] -N-methyl-2-(4-

-methoxyphenyl)acetamid; N-[2-(N',N'-Dimethylamino)cyclohexyl]-N-methyl-2-(4--chlorphenyl)propionamid; 55 N-[2-(N',N'-Dimethylamino)cycIohexyl]-N-methyl-2-(2,4,6--trimethylphenyl)acetamid; N-[2-(N',N'-Dimethylamino)cyclohexyl]-N-methyl-2-(4-

-chlorphenyDacetamid; N- [2-(N',N'-Dimethylamino)cyclohexyl] -N-methyl-2-(2-60 -naphthyl)acetamid;

N-[2-(N',N'-DimethyIamino)cyclohexyl]-2-(2-naphthyl)--acetamid;

N-[2-(N',N'-Dimethylamino)cyclohexyl]-2-( 1-naphthyl)-acetamid;

65 N-[2-(N',Methyl-N'-benzylamino)cycloheptyl]-N-äthyl-2--(4-bromphenyl)acetamid; N-[2-(N',N'-Dimethylamino)cyclooctyl]-N-methyl-2-(4--bromphenyl)acetamid;

11

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N-[2-(N',N'-di-n-PropyIamino)cyclodecyl]-N-methyl-2-(4-

-azidophenyl)propionamid; N- [2-(l-Azetidinyl)cyclononyI] -N-methyl-2-(3,4-difluor-

phenyl)acetamid; l-(4-Methoxyphenyl)-l-{N-[2-(N'-3-hydroxypropyl-N'-me-

thyl)cyclopentyl]-N-methyl}-cyclopropancarboxamid; l-(4-Methoxyphenyl)-l-{N-[2-(N'-3-hydroxypropyl-N'-me-

thyl)cyclopentyl]-N-methyl)cyclopropancarboxamid; N-[2-(N-Cyclopropyl-N-methylamino)cyclohexyI]-2-(4-

-azidophenyl)acetamid; N- [2-(3-Acetoxy-pyrrolidinyI)cyclohexyl] -N-methyI-2-(3,4-

-dichlorphenyl)acetamid; N-[2-(N-Pyrrolidinyl)cyclohexyl]-N-methyl-2-(3,4-dichlor-

phenyDacetamid; N-[2-(3-Hydroxypyrrolidinyl)cyclohexyl]-N-methyl-2-(3,4-

-dichlorphenyDacetamid;

N- [2-(3-Acetoxy-1 -pyrrolidinyl)cyclohexyl] -N-methyl-2-(3,4-

-dichlorphenyDacetamid; N-{2-[N'-(2-HydroxyäthyI)-N'-methylamino]cyclohexyl}-N-

-methyl-2-(4-bromphenyl)acetamid; N-[2-(N'-Butyl-N'-methylamino)cyclopentyl]-N-methyl-2-

-(3,4-dichlorphenyl)acetamid; N-{2-[N'-(3-Hydroxy-l-azetidinyl)cyclohexyl]}-N-methyl-

-2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid; N-[2-(N',N'-Diäthylamino)cyclohexyl]-N-methyl-2-(3,4-di-

chlorphenyl)acetamid; N-[2-(N'-Pyrrolidinyl)cyclohexyI]-N-methyl-2-(3,4-dichlor-

phenyOpropionamid; N-[2-(N\N'-Di-n-propylamino)cyclohexyl]-N-methyl-2-

-(2.4,5-trichlorphenyl)acetamid; N- [2-(4-Methyl-N-piperazinyl)cyclohexyl] -N-methyl-2-(4-

-bromphenyl)acetamid; N-[2-(N,N-Dimethylamino)cyclohexyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-acetamid;

N-[2-(N,N-Dimethylamino)cyclohexyl]-2-(3,4-dibromphe-nyDacetamid;

N-[2-(N-Piperidino)cycloheptyl]-N-äthyl-2-(3,4-difluorphe-nyDacetamid;

N-[2-N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)cyclohexyl]-3-(2,4,5-

-trichlorphenyDpropionamid; N-[2-(N'-Methyl-N'-cyclopropylamino)cyclopentyl]-4-(3,4-

-dichlorphenyDbutylamid; N-[2-(N'-Methyl-N'-cyclobutylmethylamino)cyclohexyl]-N-

-methyl-2-(4-azidophenyl)propionamid; N- [2-(N-Piperidinyl)cyclopentyl] -N-methyl-2-(4-biphenyl-1 --yDacetamid,

und ähnliche Verbindungen, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze der genannten Verbindungen.

Pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten in der Regel die Verbindungen der Formel I als einen aktiven Bestandteil zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial. Die Zusammensetzungen sind in pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen von Verbindungen, der Formel I für lokale (topische) und systemische Verabreichung (orale, rektale und parenterale Verabreichungsform) zur Behandlung und Linderung von Schmerzen bei Menschen und für wertvolle Tiere, einschliesslich Hunden, Katzen, Pferden und anderen kommerziell wertvollen Tieren, sowie Haustieren brauchbar.

Der Ausdruck «Dosierungseinheitsform», wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, welche als einzelne Dosierungen für Säugetier-Subjekte geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des wichtigen aktiven Bestandteiles der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung als aktive Komponente enthält. Diese ist so berechnet, dass die gewünschte Wirkung zusammen mit dem notwendigen, pharmazeutischen Mittel, welches den genannten Bestandteil für die topische oder systemische

Verabreichung zurechtmacht, erzeugt wird. Die Spezifizierung für die neuen Dosierungseinheitsformen können bestimmt werden oder sie sind direkt von den physikalischen Eigenschaften des wichtigen aktiven Bestandteiles und der besonderen Wirkung, die erzielt werden soll, abhängig, unter Berücksichtigung der Einschränkungen, welche mit der Technik des Zusammenmischens solch eines wichtigen aktiven Materials für nützliche Wirkungen bei Menschen und Tieren unmittelbar verknüpft sind, und sie sind hier ausführlich offenbart. Beispiele von geeigneten Dosierungseinheitsformen sind Tabletten, Kapseln, oral verabreichbare flüssige Präparate in geeigneten flüssigen Trägern, sterile Präparate in geeigneten flüssigen Trägern für intramuskuläre und intravenöse Verabreichung, Suppositorien und sterile trockene Präparate für die unvorbereitete Herstellung von sterilen, injizierbaren Präparaten in einem geeigneten flüssigen Trägermaterial usw. Geeignete feste Verdünnungsmittel oder Träger für die festen, oralen, pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen werden z.B. aus der Gruppe der Lipide, Kohlenhydrate, Proteine und mineralischen Fettstoffe ausgewählt, wie zum Beispiel Stärke, Sucrose, Lactose, Kaolin, Dicalciumphosphat, Gelatine, Akazie, Maissirup, Maisstärke, Talk und, dergleichen. Sowohl harte als auch weiche Kapseln können mit den Kompositionen dieser Aminoamid-Kompo-nenten in Verbindung mit geeigneten Verdünnungsmitteln und Arzneimittelträgern gefüllt werden, zum Beispiel essbare Öle,, Talk, Calciumcarbonat und dergleichen, und auch Cal-ciumstearat. Flüssige Präparate für orale Verabreichungen werden in der Regel in Wasser oder wässrigen Trägern hergestellt, welche vorteilhafterweise Suspensionsmittel enthalten, zum Beispiel Methylcellulose, Akazie, Polyvinylpyrroli-don, Polyvinylalkohol und dergleichen. Für den Fall von injizierbaren Formen sollte diese injizierbare Formulierung steril sein; sie muss bis zu einem solchen Ausmass flüssig sein, dass eine einfache Spritzbarkeit vorliegt. Solche Präparate müssen vorzugsweise unter den Herstellungs- und Lagerbedingungen stabil sein; sie enthalten gewöhnlich neben dem Grundlösungsmittel oder der suspendierenden Flüssigkeit Konservierungsmittel in der Art wie bakteriostatische und fungistatische Mittel, wie zum Beispiel Parabene, Chlor-butanol, Benzylalkohol, Phenol, Thimerosal und dergleichen. In vielen Fällen ist es bevorzugt, dass osmotisch aktive Mittel enthalten sind, zum Beispiel Zucker oder Natriumchlorid in isotonischen Konzentrationen. Träger und Hilfsmittel umfassen gewöhnlich Pflanzenöle, Äthanol, Polyole, zum Beispiel Glycerin, Propylenglycol, flüssiges Polyäthylenglycol usw. Beliebige feste Präparate für eine anschliessende unvorbereitete Herstellung von sterilen, einspritzbaren Präparaten sollten sterilisiert werden, indem man sie bevorzugt einem sterilisierenden Gas aussetzt, zum Beispiel Äthylenoxid. Aus den oben genannten Trägern, Trägermaterialien, Verdünnungsmitteln, Arzneimittelträgern, Konservierungsmitteln, isotonischeni Mitteln usw. setzen sich in der Regel die pharmazeutischen Mittel zusammen.

Die pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen können in Übereinstimmung mit der vorangegangenen, allgemeinen Beschreibung hergestellt werden, um etwa 0,5 bis etwa 350 mg der erforderlichen, aktiven Komponente pro Dosierungseinheitsform bereitzustellen; diese kann, wie weiter oben erwähnt, in Form eines halbfesten oder festen, topischen, oralen oder rektalen Präparates, eines flüssigen, oralen Präparates, in Form von injizierbaren Präparaten, einschliesslich flüssiger Präparate und fester, trockener Präparate für den unvorbereiteten Wiederaufbau zu einem flüssigen, injizierbaren Präparat vorliegen. Die Menge der erforderlichen aktiven Komponente, welche in den pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen bereitsgestellt wird, ist vorzugsweise diejenige Menge, welche zur Erzielung von

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analgetischen und narkotischen antagonistischen Wirkungen innerhalb des oben genannten, wirksamen, nichttoxischen Bereiches ausreichend ist. Anders ausgedrückt, wenn das Präparat systemisch verwendet wird, bringt man z.B. eine Menge der erforderlichen, aktiven Komponente zu einem Empfänger, wobei die Menge innerhalb eines Bereiches von etwa 0,01 mg pro kg bis etwa 5 mg pro kg Körpergewicht des Empfängers liegt. Bevorzugte Dosierungen für die meisten Anwendungen betragen 0,05 bis 2,0 mg pro kg Körpergewicht. In einer topischen, halbfesten Salbe kann die Formulierung der Konzentration der aktiven Komponente 0,1 bis 10%, bevorzugt 0,5 bis 5%, in einem Träger, wie einem pharmazeutischen Crèmegrundstoff, betragen.

Die nützlichen pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen dieser Verbindungen in pharmazeutischen Formulierungen werden bevorzugt für systemische Verabreichungen zurechtgemacht, um analgetische und narkotische, antagonistische Wirkungen zu erzielen, wobei eine wirksame, nichttoxische Menge einer Verbindung gemäss der Formel I oder ihrer pharmakologisch annehmbaren Salze enthalten ist.

Typische Beispiele von diesen Verbindungen der Formel I haben ED05-Werte (± 95 % Vertrauensgrenze) von weniger als etwa 75 mg/kg s.c. (subkutane Verabreichung) in Standard-Analgesiertests bei Laboratoriumstieren, wie Schwanzzuck-, Zwick- und Krümmungs-Tests, und die wirksameren von diesen Verbindungen haben EDB0-Werte von weniger als 10 mg/kg (s.c.) in diesen Tests, während sie gleichzeitig ziemlich hohe Werte (grösser als 100 mg/kg s.c.) in den Naxolon-Springtests ergeben und so lediglich einen niedrigen bis mässigen, sichtbaren Hang zur physischen Abhängigkeit im Vergleich zu kommerziellen Analgetika, welche als Standardsubstanzen verwendet werden, besitzen. Die verwendeten Verfahren zur Bestimmung dieser Eigenschaften von diesen neuen Verbindungen sind im wesentlichen diejenigen von Way et al., (Way, E. L. et al., «Simultane quantitative Einschätzung von Morphin und physische Abhängigkeit», J. Pharmacol. Exp. Ther., 167, Seiten 1-8 (1969) und Saalens et al., (Saalens, J. K. et al., «Der Maus-sprungtest; Einfaches Abschirmungsverfahren zur Beurteilung des physischen Abhängigkeitsvermögens von Analgetika», Arch. Int. Pharmacodyn., 190, Seiten 213-218 (1971). Statistische, wirksame Dosen (EDS0-Werte) und 95% Vertrauensgrenzen wurden nach der Methode von Spearman und Karber (Finney, D. J., «Statistische Methoden im Biologieversuch», Hafner Pubi., (1951), berechnet.

Typische, bevorzugte Verbindungen der Formel I ergeben zum Beispiel niedrige analgetische ED50-Werte (weniger als etwa 10 mg der Testverbindung pro kg Körpergewicht des Tieres, subkutaner Verabreichungsweg) im Standardtest bei Laboratoriumstieren, während sie gleichzeitig ziemlich hohe ED50-Werte (höher als 250 mg/kg in s.c.) im Naxolon-Springtest besitzen, wobei eine wesentliche Unabhängigkeit in Bezug der sichtbaren Neigung zur physischen Abhängigkeit bewiesen wird. Im Gegensatz dazu zeigen bekannte analgetische Medikamente, wie Morphium und Methadon, analgetische ED50-Werte von weniger als 2 mg/kg., s.c., in diesen Standard-Analgesietests des Schwanzzuckens, Zwi-kens und Krümmens; dennoch sind sie dafür bekannt, dass sie hohe, sichtbare Wirkungen im Hinblick darauf haben,

dass man der physischen Abhängigkeit ausgesetzt wird, und dies wird dadurch bestätigt, dass sie (Morphium und Methadon) verhältnismässig niedrige Naxolon-Spring-ED50-Werte haben, welche in einem Bereich von 12 bis 30 mg/kg s.c. liegen. Obwohl andere typische, erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen eine analgetische Wirksamkeit aufweisen, welche etwas niedriger als die der bevorzugten Verbindungen ist, wobei diese analgetischen aktiven ED50-Werte bis zu etwa 70 mg/kg s.c., in diesen Standardtests betragen, sind die bevorzugten Verbindungen immer noch dadurch gekennzeichnet, dass sie nur eine geringe bis mässige, sichtbare Neigung zur physischen Abhängigkeit haben.

Es wird angenommen, dass die Entdeckungen der Wirksamheit von beschriebenen, erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen einzigartig ist und nicht vorausgesagt werden konnte, dass einige der Verbindungen der Formel I, welche aber verschiedene Substituenten in der Rr und R2-Stellung haben, oder nicht einen einzigen Substituenten im Arylring in der X-, Y- oder Z-Stellung besitzen, wenn R Wasserstoff ist, nur sehr schwache, falls überhaupt, eine analgetische Aktivität in den analgetischen Standardtests bei Laboratoriumstieren aufweisen.

Beispiele für die Herstellung von trans-cycloaliphatischen Diamin-Ausgangsmaterialien:

Verfahren I

Herstellung von trans-N,N-Dimethyl-1,2-cyclohexandiamin

A. trans-2-Methylaminocyclohexanol

OH

o+ch3nh2 h2o

Cyclohexenoxid (196,28 g, 2 Mol) werden 30 Minuten lang zu 40prozentigem wässrigem Methylamin (466 ml, 6 Mol) unter Rühren hinzugegeben. Die Temperatur liegt während der Zugabe in einem Bereich von 25°C bis 27°C. Während der folgenden 45 Minuten steigt die Temperatur auf 55°C an und sie wird unter gelegentlichem Kühlen in einem Bereich von 50°C bis 58°C gehalten. Man rührt bei Zimmertemperatur 18 Stunden lang, dann wird auf einem Dampfbad 2 Stunden lang erhitzt, abgekühlt und mit festem Natriumhydroxid gesättigt. Die Mischung wird gut mit Äther extrahiert, das Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und an einer 9" Vigreux-Kolonne verdampft. Die Destillation bei 13 mm ergibt 241,9 g (97%ige Ausbeute) der Titelverbindung, die einen Siedepunkt von 100 bis 101°C aufweist. NMR in CDC1S (100 MHz) ist in Übereinstimmung; Massenspektrum M+ 129.

Diese Titelverbindung wurde von Mousseron et al., Bull. Soc. Chim., Fr., 850 (1947) offenbart, indem man Cyclohexenoxid mit Methylamin 2 Stunden lang bei 110°C umsetzte, wobei die erhaltene Verbindung einen Siedepunkt von 108 bis 109°C aufwies (17 mm). Das Chlorwasserstsoff-säuresalz hatte einen Schmelzpunkt von 114 bis 115°C.

B. N-Methyl-7-azabicyclo[4.1.0Jheptan

• OH

Chlorsulfonsäure (162,9 g, 1,4 Mole) werden tropfenweise während 70 Minuten zu einer Lösung des trans-2-Me-thylaminocyclohexanols (179,7 g, 1,39 Mole) gegeben, wobei man die Temperatur in einem Bereich von 5 bis 10°C hielt. Die dicke Mischung wird dann 1,5 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt (wobei das Rühren verstärkt wurde, um eine Bewegung zu ermöglichen). Dann wird der Äther dekantiert, und das Produkt wird einmal mit 300 ml Äther durch Dekantieren gewaschen. Es wird dann auf Eis abgekühlt und mit einer Lösung von 206 g Natriumhydroxid in 1 Liter Wasser behandelt (zuerst vorsichtig). Die Mischung

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wird dann destilliert, während man Wasser aus einem Tropftrichter hinzugibt, um das Volumen konstant zu halten. Während 4 Stunden werden etwa 600 ml des Destillates gesammelt. Das Destillat wird mit festem Natriumhydroxid gesättigt und 8mal mit je 100 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und man destilliert den Äther durch eine 9" Glasspiralenkolonne. Das Titelprodukt hat einen Siedepunkt bei 70 bis 72°C (97 mm); die Ausbeute beträgt 73 g (47%).

NMR (nuklearmagnetische Resonanz) in CDC1S (100 MHz) ist in Übereinstimmung, Massenspektrum: M+ 111; IR (Infrarot): CH 2960, 2940, 2860; N-Alkyl 2760; C-N 1110; andere 760 cm-1.

Diese Verbindung wurde vorher von T. Taguchi und M. Eto, JACS 80, 4076 (1958) mit einer 37prozentigen Ausbeute nach dem Verfahren von Paris und Fanta für die Synthese von 7-Azabicyclo[3.1.0]heptan hergestellt; D.E. Paris und P. E. Fanta, JACS 74, 3007 (1951); sie verwendeten Tetrachlorid (CC14) im weiter oben erwähnten Verfahren und sie destillierten das Produkt mit Dampf nach dem Erhitzen am Rückfluss mit Alkali während 2 Stunden.

C. trans-N,N-Dimethyl-1,2-cyclohexandiamin

NH + (CHajaNH >

N (CH3 )e

A. trans-2-Dimethylaminocyclohexanol

0H

NMea

1 Stunde lang auf 95°C erhitzt und zusätzlich erhitzt man noch 1 Stunde lang, wobei sich der Kondensator in horizontaler Lage befindet. Die Mischung wird abgekühlt, zweimal mit Äther (800 ml, 030 ml) extrahiert, die Ätherextrakte 5 werden mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Destillation bei 15 mm ergibt 265,1 g (93% ige Ausbeute) mit einem Siedepunkt von 82 bis 83°C. UV Endabsorption. IR: OH 3460; N-Alkyl 2780; CH 1450; C-O/C-N 1300, 1270, 1185, io 1120, 1085, 1060, 1035, 950, 875. NMR in CDC13 (100 HMz) bestätigt die trans-Stereochemie.

Die Verbindung wurde vorher aus Cyclohexenoxid und Dimethylamin in Benzol bei Zimmertemperatur während 14 Tagen mit einer 95prozentigen Ausbeute hergestellt, der 15 Siedepunkt beträgt 90°C (20 mm): J. Chem. Soc., 4835 (1965), oder in einem Autoklaven: C.A. 67, 63899 d. Tocz. Chem. 41, 541 (1967), mit einem Siedepunkt bei 14 mm von 88°C; ebenfalls Bull. Soc. Chim. Frankreich, 850 (1947); ebenfalls wurden das Hydrochlorid und die Auflösung offen-20 bart.

B. trans-N,N-Dimethyl-l,2-cyclohexandiamin

-OH

NHCHsCeHs

1) NaH

P) MeSOpCl \ 5)CëH5CHaNKE

Das Ausgangsmaterial, nämlich 7-Azabicyclo[4.1.0]-heptan wird am besten gemäss dem Verfahren von D. E.

Paris und P. E. Fanta, JACS, 74, 3007 (1952) aus trans-2--Aminocyclohexanol mit Chlorsulfonsäure hergestellt, gefolgt von dem Erhitzen mit wässrigem Natriumhydroxid. Für diese Umsetzung mit Dimethylamin wird das in Bull. Soc. Chim, Frankreich, 382 (1956) beschriebene Verfahren verfolgt.

Eine Mischung aus 40 ml wässrigem Dimethylamin und 0,2 g Ammoniumchlorid (NH4C1) wird tuf einem Dampfbad 18 Stunden lang gerührt und erhitzt und dann teilweise bei Zimmertemperatur im Vakuum eingedampft. Man fügt Natriumhydroxid (NaOH) hinzu und extrahiert die Mischung mit Äther. Der Extrakt wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch die Destillation bei 16 mm erhält man 8,1 g (46%ige Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls. Das NMR in CDC13 (100 MHz) ist in Übereinstimmung. Massenspektrum: M+ 142.

Diese Verbindung wird auch als trans-2-Dimethylamino-cyclohexanol hergestellt, indem man mit Chlorsulfonsäure umsetzt, gefolgt mit der Umsetzung mit Ammoniak, nach dem Verfahren vonHelv. Chim. Acta, 34, 1937 (1951).

Verfahren II

Alternativ-Herstellung von trans-N ,N-Dimethyl-1,2--cyclohexandiamin

Eine Mischung aus Cyclohexanoxid (196,28 g, 2 Mole) und 40prozentigem wässrigem Dimethylamin (452 g, 4 Mole) wird 2 Stunden lang gerührt. Es tritt eine exotherme Reaktion ein, und die Mischung wird bei einer Temperatur zwischen 50 bis 55°C gehalten, unter gelegentlichem Kühlen. Dann wird 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt,

35 Eine Lösung aus trans-2-Dimethylaminocyclohexanol (58 g, 0,405 Mol), hergestellt nach dem Verfahren von Teil A in 80 ml THF wird während 10 Minuten zu einer Suspension von NaH (17,05 g, 0,405 Mol einer 57%igen Dispersion in Mineralöl) in 240 ml THF gegeben, und dann erhitzt 40 man die Mischung 3 Stunden lang am Rückfluss. Sie wird auf 10°C abgekühlt, und man gibt Methansulfonylchlorid (46,39 g, 0,405 Mol) tropfenweise während 30 Minuten hinzu, wobei die Temperatur auf weniger als 10°C gehalten wird. Dann werden 86,79 g Benzylamin (0,81 Mol) während 5 Mi-45 nuten hinzugefügt, man verdampft das Lösungsmittel, und man erhitzt weiter 16 Stunden lang bei einer Temperatur von 95°C. Natriumhydroxid (500 ml einer 20prozentigen Lösung) werden hinzugegeben, und man erhitzt die Mischung 1 Stunde lang bei 95°C, kühlt ab und extrahiert mit Äther (5 X 100 50 ml). Man extrahiert die ätherische Lösung mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure (6 X 100 ml) und wäscht nochmals mit Äther, der verworfen wird. Dieser saure Extrakt wird abgekühlt, durch Zugabe von 20%igem Natriumhydroxid basisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Man wäscht 55 die ätherische Lösung mit Äther, sättigt mit Salzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ab. Durch die Destillation bei 0,4 mm erhält man 61g (65% ige Ausbeute) an N,N-Dimethyl-N'-benzyl-l,2-cyclohexandiamin, das einen Siedepunkt von 112°C aufweist. Durch Dünnschichtchroma-60 tographie wird nachgewiesen, dass diese Verbindung mit einer Probe identisch ist, die durch die Umsetzung von Benzylamin mit trans-2-Chlor-l-dimethylaminocyclohexan hergestellt wurde (Verfahren III).

Eine Lösung der Benzylaminoverbindung wird in 2 Por-65 tionen hydriert, wobei jede 30,5 g (0,131 Mol) enthält, 175 ml Äthylalkohol, 3,4 g Palladium-auf-Kohle und 65,5 g (0,394 Mol) 70prozentiger HC104 enthält, wobei man einen ursprünglichen Druck von etwa 3,61 (51,5 p.s.i.) 19 Stun-

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den lang anwendet. Die 2 reduzierten Ansätze wurden vereinigt, durch Celite filtriert und im Vakuum bei einer Temperatur von 45°C eingedampft. Der Rückstand wird auf Eis abgekühlt und durch Zugabe von 40% igen Kaliumhydrazid auf einen pH-Wert von 11 eingedampft. Die entstandene 5 dicke Suspension wird mit Äther (5 X 200 ml) extrahiert, der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und durch eine 9" Vigreux-Kolonne eingedampft. Man destilliert den Rückstand bei 13 mm und erhält 32,5 g (87 %ige Ausbeute) mit einem Siedepunkt von 77 bis 78,5°C. IR- sowie io das NMR-Spektrum sind identisch mit derjenigen Probe, die durch die Umsetzung von 7-Azabicyclo[4.1.0]heptan mit Dimethylamin hergestellt wurde (Verfahren I, Teil C).

Verfahren III

Drittes alternatives Verfahren zur Herstellung von trans-N',N'-Dimethyl-1,2-cyclohexandiamin

A. trans-N'-Benzyl-N,N-dimethyl-l,2-cyclohexandiamin, p-Toluolsulfonat (1:2)

^C1

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c

03 H

Eine Mischung von trans-l-Chlor-2-dimethylamino-cycIo-hexan (56 g( 0,346 Mol) und Benzylamin (74,15 g, 0,692 Mol) wird 17 Stunden lang bei einer Temperatur von 95°C erhitzt. Während diese Reaktionsmischung immer noch heiss ist wird sie in eine Lösung von 85 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 425 ml Wasser gegeben, abgekühlt und mit Äther extrahiert (der Äther wird verworfen). Die saure Lösung wird auf Eis gekühlt, durch Zugabe von 40%igem Natriumhydroxid basisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch die Destillation bei 0,3 mm erhielt man 35,17 g (44%ige Ausbeute). Das Produkt hatte einen Siedepunkt von 114 bis 116°C. UV: Schulter 209 VM (11,100); X max 247 (430); 252 (418); 258 (386); 264 (263); Schulter 267 (165); Schulter 278 (49); Schulter 288 (33). IR: NH 3290; =CH 3020; CH 2920, 2850, 2820; N-Alkyl 2780; C = C/NH def. 1600, 1585, 1495, 1455; C-N 1030; aromatisch 745, 735, 700. NMR in CDC13 ist in Übereinstimmung. Massenspektrum M+ 282 (klein).

Das Salz wird mit 2 Mol p-TSA in Äther hergestellt und aus Methylalkohol-Äther kristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 158 bis 159°C. UV: y max 211 nm (e 22,750); 219 (24,050; Schulter 222 (23,900; Schulter 252 (502); 256

» (640); 261 (686); 267 (496); Schulter 271 (248). IR. NH

3110-2600; NH2/C=C 1590, 1520, 1495; SOs-/C-N/anders 2235, 1220, 1170, 1150, 1120, 1030, 1005, 685; aromatisch 820, 750, 700. NMR in D20 (100 MHz) ist in Übereinstim-35 mung. Massenspektrum M+ 232.

Analyse für C15HMNÄ. 2pTSA:

berechnet: C 60,39 H 6,99 N 4,86 S 11,12 gefunden: C 60,39 H 7,13 N 4,79 S 11,28

40

B. trans-N',N'-Dimethyl-1,2-cyclohexandiamin

Das p-Tolorensulfonatsalz von Teil A (weiter oben beschrieben) wird mit wässrigem Natriumhydroxid basisch gemacht, wobei man die freie Diaminbase in Form eines Öls 45 erhält. Eine Lösung dieses Öls wird über einem 10%igem Palladium-Kohle-Katalysator und 70% HC104 hydriert und die weitere Behandlung des Produktes wird im Verfahren VII beschrieben, wobei man die Titelverbindung, nämlich das Diamin erhält.

50

Verfahren IV trans-N,N'-Dimethyl-N-allyl-l,2-cyclohexandiamin

CH3

ch2ch=ch2

CHa

Eine Mischung aus N-Methyl-azabicyclo[4.1.0] heptan (8,64 g, 0,078 Mol) wurde nach dem Verfahren I, Teil B hergestellt, indem man N-Allylmethylamin (11,05 g, 0,156

15

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Mol), 16,6 ml Wasser und 0,2 g Ammoniumchlorid einsetzte und die Reaktionsmischung rührte und auf einem Ölbad erhitzte, wobei eine Temperatur von 115 bis 117°C aufrechterhalten wurde. Die Reaktionsdauer dauerte 16 Stunden. Dann wird die Mischung gekühlt, mit festem Natriumhydroxid gesättigt und anschliessend gut mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, durch eine Vigreux-Kolonne eingedampft, und man erhält das Titelprodukt in Form eines Rückstandes, der bei 13 mm destilliert wird, und einen Siedepunkt von 104 bis 105°C aufweist. Man erhält 7,24 g (51 %ige Ausbeute).

NMR in CDC13 (100 MHz) ist in Übereinstimmung. Massenspektrum: M+ 182 (sehr klein).

Verfahren V

Herstellung von trans-N,N,N'-Trimethyl-1,2-cyclohexan-diamin

A. trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-formamid ^NHa - ^ ^NHCHO

HCOOCe

~v-N(CH3)2

I 1 I r

N^fCHaìa \ W

N(CH3)£

Eine Lösung des Diamins (5,12 g, 0,036 Mol) und 100 ml Äthylformeat (destilliert über Kaliumcarbonat) wird 17 Stunden lang am Rückfluss erhitzt und eingedampft. Man destilliert das Produkt bei einem Druck von 0,1 mm, und es weist einen Siedepunkt von 104°C auf. Man erhält 5,2 g (85pro-zentige Ausbeute). IR: NH 3280, 3040, CH 2930, 2860, N-Alkyl 2770, C=0 1670, Amid 11 1540, andere 1450, 1385 cm-1; NMR in CDC3 (100 MHz) ist in Übereinstimmung. Massenspektrum: M+ 170.

B. N,N,N'-Trimethyl-1,2-cyclohexandiamin

CHO ch3

I I

aNH ^ ^NH

(»CH,), ^

(CH3)2

Zu einer Lösung der N-Formylverbindung, die nach dem weiter oben beschriebenen Verfahren A hergestellt wurde, (4 g, 0,0235 Mol) in 50 ml Äther werden während 5 Minuten eine Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (LAH) (4 g) in 250 ml Äthyläther hinzugefügt und 17 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Es wird auf Eis abgekühlt und man zersetzt durch die nacheinanderfolgende Zugabe von 4 ml Wasser, 4 ml von 15%igem Natriumhydroxid in Wasser, 12 ml Wasser und rührt dann 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur, gefolgt von Filtration. Man wäscht den Filterkuchen mit Äther und der Äther wird durch Destillation mit Hilfe einer Vigreux-Kolonne entfernt. Der Rest des Titelproduktes destilliert bei 14 mm und hat einen Siedepunkt von 86 bis 87°C; man erhält 3 g mit einer 82%igen Ausbeute. IR: NH 3680 (sehr schwach), 3320; CH 2940, 2820; N-Alkyl 2780; CH 1475, 1450, C-N/anders 1270, 1155, 1145, 1125, 1060, 1045, 1005, 870, 805, 775 cm-1. NMR in CDC13 (60 MHz) ist in Übereinstimmung. Massenspektrum: M+ 156.

Verfahren VI

Alternatives Verfahren zur Herstellung von trans-N,N,N'--Trimethyl-1,2-cyclohexandiamin

. QH

1 ) NaH CH3

2 ! CHnSOpC 1 I _

5j_CoHn-C'iaNH - N -Me ï) Prj-C/H +

I

Me

Eine Lösung von trans-2-Dimethylaminocyclohexanol (61,1g, 0,427 Mol), hergestellt nach dem Verfahren I,

15 Teil A, unter Herstellung von Dimethylamin anstelle von Methylamin, in 85 ml THF wird während 5 Minuten zu einer Suspension von NaH (17,97 g, 0,427 Mol einer 57%-igen Dispersion in Mineralöl) in 250 ml THF gegeben, und dann erhitzt man die Mischung bei einer Temperatur von 20 95°C 2 Stunden lang. Es wird auf 10°C abgekühlt und mit Methansulfonylchlorid (48,91 g, 0,427 Mol) bei einer Temperatur von 10°C 40 Minuten lang behandelt, wobei die Temperatur bei 15°C aufrechterhalten wird. N-Methylben-zylamin (103,48 g, 0,854 Mol, destilliert) werden dann hin-25 zugefügt. Man dampft das THF ab und man erhitzt weiter 18 Stunden lang bei 95°C. Die Mischung wird dann mit 500 ml von 20%igem Natriumhydroxid behandelt, auf 95°C erhitzt, abgekühlt und mit Äther extrahiert (6 X 100 ml). Die Ätherlösung wird mit lOprozentiger Chlorwasserstoff-30 säure (6 X 100 ml) extrahiert, abermals mit Äther gewaschen, wobei man den Äther verwirft, abgekühlt, durch Zugabe von 20%igem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Salzlösung gesättigt, über Magnesiumsulfat ge-35 trocknet und eingedampft, wobei man 48,6 g rohes N,N,N'--Trimethyl-N'-benzyl-l,2-cyclohexandiamin in Form eines Öls erhält. Eine Lösung dieses Öls (46,6 g) wird in 2 Portionen hydriert, jede in 130 ml Äthylalkohol, mit 2,6 g eines 10%igen Palladium-Katalysators und 28,6 g HC104 (70%), « wobei man 22 Stunden lang arbeitet. Die Mischung wird dann durch Celite filtriert, man dampft das Filtrat ein, kühlt auf Eis ab und macht durch Zugabe von 40%igem Kaliumhydroxid alkalisch. Die erhaltene dicke Suspension wird mit Äther (4 X 200 ml) extrahiert, der Ätherextrakt wird über 45 Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Produkt hat einen Siedepunkt bei 87 bis 88°C (16 Minuten). Vpc-Massenspektrum zeigte dass das erste Peak (3,4 Min.) N,N--Dimethyl-1,2-cyclohexandiamin ist und das zweite Peak (4,1 Min.) das gewünschte N,N,N'-Trimethyl-l,2-cyclohexan-50 diamin darstellt.

Eine Lösung des Destillates (23,8 g) in 50 ml Äther wird an einer Kolonne aus neutraler Woelm Tonerde (1200 g) chromatographiert und mit 5%igem Methylalkohol-äther eluiert. Die zentralen Fraktionen, je 50 ml, ergeben 18,68 g ss (die Verunreinigungen werden in der Kolonne zurückgehalten). Die Destillation bei 13 mm ergibt 17 g mit einem Siedepunkt von 81 bis 82°C. Das NMR in CDC13 (60 MHz) ist identisch mit demjenigen der Verbindung, die nach dem Verfahren III und V hergestellt wurde.

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16

Verfahren VII

Eine dritte Methode zur Herstellung von trans-N,N',N'--Trimethyl-1,2-cyclohexandiamin

A. trans-N-Benzyl-N-[2~(dimethylamino)cyclohexyl]form-amid-p-Toluolsulfonat (1:1)

H I

mch2c6h5

HCOOH '

NMea

CHO I

H-CHaCeHs

NM e2

Eine Lösung von trans-N-Benzyl-N',N'-dimethyl-l,2--cyclohexandiamin (9,29 g, 0,04 Mol), hergestellt wie im Verfahren IV, aber unter Verwendung von Benzylamin anstelle von Benzylmethylamin, in 40 ml Ameisensäure wird 20 Stunden lang am Rückfluss erhitzt und dann auf 200 g Eis gegeben. Diese Mischung wird unter Zugabe von 15%igem Natriumhydroxid basisch gemacht und gut mit Äther extrahiert. Man wäscht den Extrakt mit Wasser und mit gesättigter Salzlösung, er wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 2 Mol p-TSA in Äther umgewandelt. Die erhaltene gummiartige Substanz wird aus Methylalkohol-äther umkristallisiert und man erhält 13,64 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 201 bis 201,5°C. Die analytische Probe schmilzt bei 202 bis 203°C. UV: Schulter 210 nm (s 27,850); Schulter 222 (25,600); Schulter 227 (12,350); Schulter 243 (302); Schulter 248 (375); X max 254 (472); 258 (556); 261 (562); 268 (399); Schulter 272 (175). IR: NH 2720, 2560; C=0 1670, 1650; C=C 1600, 1495; S03/andere 1225, 1170, 1120, 1030, 1010, 815, 705, 685. NMR in D20 (100 MHz) ist in Übereinstimmung. Massenspektrum: M+ 260.

Analyse für C16H24N20 . C7H7SOsH:

berechnet: C 63,86 H 7,46 N 6,48 S 7,41 gefunden: C 64,04 H 7,49 N 6,34 S 7,86 Die freie Base wird durch Alkalisierung der Äther-Wasser-Suspension des weiter oben genannten Salzes und durch Extraktion mit Äther hergestellt. Sie stellt ein farbloses Öl dar.

Schmelzpunkt von 143,5 bis 145°C. UV: X max 206 nm (e 16,,400); Schulter 221 (13,350); Schulter 226,5 (8,600); Schulter 247 (359); Schulter 252 (407; 257 (463); 261 (446);

267 (298); Schulter 271,5 (138). IR: NH-breit; =CH 3060, 3040, 3020; N-Alkyl 2810; C=C 1605,1495; S03"/andere 1215, 1175, 1145, 1050, 1030, 1010, 815, 740, 695, 680. NMR in D20 (100 MHz) ist in Übereinstimmung.

Analyse für C1GH26N2. CH3C6H4S03H:

berechnet: C 65,99 H 8,19 N 6,69 S 7,66 gefunden: C 66,12 H 8,04 N 6,45 S 7,69

C. trans-N,N',N'-Trimethylcyclohexan-l ,2-diamin

Das p-Toluolsulfonatsalz von Teil B (oben) wird durch 15 Zugabe von wässrigem Natriumhydroxid basisch gemacht, wobei die freie Diaminbase in Form eines Öls entsteht. Eine Lösung dieses Öls wird über einem 1 %igen Palladium-Kohle-Katalysator und 70% HC104 hydriert und weiter behandelt, wie es im Verfahren IX beschrieben ist, wobei man das Ti-20 tel-Diamin erhält.

Beispiele für zusätzliche trans-cycloaliphatische Diamin-Ausgangsmaterialien umfassen die folgenden Verbindungen der Formel

(ch2),

30

\ / 1

Rs die in der nachfolgenden Tabelle I zusammengefasst sind:

B. trans-N-Benzyl-N,N',N'-trimethyl-1,2-cyclohexandiamin--p-toluolsulfonat (1:1)

U-47,623

__ Cl6H26Ns.pTSA

Eine Lösung der freien Base von Teil A (oben) (5,7 g, 0,0219 Mol) in 100 ml Äther wird zu einer Lösung von LAH 55 (5,7 g) in 300 ml Äther während 10 Minuten hinzugefügt, und dann wird die erhaltene Mischung über Nacht am Rückfluss erhitzt. Es wird auf Eis abgekühlt und nacheinander-folgend mit 5,7 ml Wasser, 5,7 ml einer 15%igen Natriumhydroxidlösung und 17,1 ml Wasser versetzt. Die Suspen- 60 sion wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang gerührt, filtriert und man wäscht den Filterkuchen mit Äther. Das Filtrat wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 5,6 g eines Öls erhält. Das Salz wird aus 4,19 g der Titel-Aminbase und 1 Mol p-Toluolsulfonsäure-monohy- 65 drat in Äther hergestellt. Die erhaltene gummiartige Substanz wird aus Methylalkohol-Äther umkristallisiert. Man erhält farblose Nadeln des Aminsalzes, 4,64 g mit einem

17

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TABELLE i 1,3-Diamin-Zwischenverbindungen

M.-

n

\

Ri R2

Siedepunkt

R Verfahren Molekular-Formel (°/C mm Hq)

c

D

F G h J

L M

2 2

2 2

5 3

n-ch2-<]

chs

N-CH2-CH=CH2 I

CH3

ch3 I

^-CHaCHgNCHaÇHa 1^-CHaCHgCHaÇHa /Ha CHa OH VCH3 ,x\ " C4H9

N

N

*CH3

O

■oh

„CH3

CHa ,ch3

ch3

C2H5

/

C2H5 >

.CHa CHa CH3

ch3

ch3

ch3

ch3 ch3

CH?

ch3 ch3

H

CHa CH3

CH3 CH3

CHa

!

I V

IV(a) I V(a)

I V (b ) I V

VI V

ci ah24n2 Ci 1H22N2

Cl2H2sN3 ci 1 H22N2

Ci 0H22N2O

Ci 2H2QN2 c11haa na 0 CaHiaNa CsHaoNa

Ci 1H24N2 Cl3H2 4N2

CsHigNa Ci oH21 Na

127-9 (1? mm)

104-5 (15 mm)

143-5 (15 mm) 118-19 (l? mm)

158-60 (14 mm)

118-20 (13 mm)

128-30 (0.1 mm)

78-79.5 (15-mm)

86-7 (14 mm)

.04-5 (14 rnm)

148-151 (O.l mm)

108-110 (17 mm)

113-115 (13 mm)

a. 4 Äquivalente des Amins b. Reaktion in einem versiegelten Bombenrohr c. Verwendung von Pyrrolidin anstelle von Methylamin

Die folgenden Präparate zeigen die Stufen und Verfahren zur Herstellung der cis-l,2-Diaminocycloalkane, welche zur Herstellung der Verbindungen gemäss dieser Erfindung verwendet werden können.

Verfahren Vili Herstellung von cis-N,N-Dimethyl-1,2-cyclohexandiamin

A. 1-Dimethylaminocyclohex-l-en

Titantetrachlorid (237 g, 1,25 Mol) wird in kleinen Portionen während 4 Stunden zu einer Lösung gegeben, die aus Dimethylamin (307 g, 682 Mol) und Cyclohexanon (223 g, 2,27 Mol) in 600 ml Äther besteht. Die Temperatur wird unterhalb von 5°C während der Zugabe gehalten.-Man rührt die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur. Der Niederschlag wird gesammelt und mit Äther gewaschen. Man 55 entfernt den Äther durch Destillation und das restliche Öl wird bei reduziertem Druck destilliert. Nach einem kleinen Vorversuch werden 243 g (86% ige Ausbeute) der Enamin-Titelverbindung erhalten, die einen Siedepunkt von 79 bis 80°C bei 33 mm Hg aufweist. Das NMR (CDC13) ist in m Übereinstimmung.

Die Verwendung von Titantetrachlorid bei der Herstellung von Enaminen wurde im J. Org. Chem., 32, 213 (1967) beschrieben.

65 B. Äthylester von cis-2-(Dimethylamiho)cyclohexan-carbonsäure

Eine Lösung von Äthylchlorformiat (105 g, 0,97 Mol) in 100 ml Benzol wird während 50 Minuten zu einer Lö-

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18

sung des Enamins (243 g, 1,94 Mol) hergestellt nach Teil A, in 1000 ml Benzol gegeben. Man erhitzt die Lösung am Rückfluss über Nacht. Der Rückstand wird gesammelt und mit Benzol extrahiert. Man konzentriert das Filtrat auf 1000 ml und teilt es in 4 gleiche Teile ein. Platinoxid (5,0 g) wird zu jeder Portion zugegeben und jede Portion wird bei einem Druck von etwa 50 p.s.i. bis zur Beendigung der Wasserstoff aufnähme (1,13 Mol total) hydriert. Man entfernt den Katalysator durch Filtration und die Lösung wird eingedampft. Das restliche Öl wird bei reduziertem Druck destilliert und man erhält 128 g (66%ige Ausbeute) des Aminoesters mit einem Siedepunkt von 69 bis 71°C bei 0,3 mm. IR: CH 2940, 2860, 2820; N-Alkyl 2760; C=0 1735; andere 1655 w, 1620 w; CO 1175,1155 cm-1; NMR (CDC13) ist in Übereinstimmung. Massenspektrum. M+ 199. Analyse für CnH21N02:

berechnet: C 66,29 H 10,62 N 7,03 gefunden: C 66,31 H 11,05 N 6,78

C. cis-2-(N-Dimethylamino)cyclohexancarbonsäure-hydrochlorid

Eine Lösung des Aminoesters, welcher unter B hergestellt wurde, (39,8 g, 0,30 Mol) in 1500 ml 10%iger Chlor-wasserstoffsäure wird 19 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Wasser wird zuerst durch Destillation entfernt und dann bei herabgesetztem Druck. Man behandelt den öligen Rückstand mit 500 ml Benzol und das restliche Wasser wird durch azeotrope Destillation entfernt. Der erhaltene Feststoff wird gesammelt, mit Äther gewaschen und aus 350 ml Isopropylalkohol und 500 ml Äther umkristallisiert. Man erhält 50,9 g (82prozentige Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 181°C. IR: Säure OH/NH+ 2660, 2620, 2480, 2460; C=0 1720; CO/CH 1250, 1180, 1155; andere 1000, 875,. 715 cm-1. NMR (D20) ist in Übereinstimmung. Massenspektrum: M+ 171.

Analyse für CuH21N02:

berechnet: C 66,29 H 10,62 N 7,03 gefunden: C 66,31 H 11,05 N 6,78

D. cis-2-(N-Dimethylamino)cyclohexancarbonsäure-hydrochlorid

Eine Mischung der Aminosäure, die im Teil C hergestellt wurde (31,2 g, 0,15 Mol), Diphenylphosphorylazid (41,3 g, 0,15 Mol) und Triäthylamin (30,4 g, 0,30 Mol) in 750 ml Benzol wird unter Rühren am Rückfluss 1 Stunde lang erhitzt. Man gibt 48,7 g (0,45 Mol) Benzylalkohol hinzu und erhitzt die Mischung am Rückfluss über Nacht. Die Mischung wird dann mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der Extrakt wird mit Äther gewaschen, durch Zugabe von 40prozentigem Kaliumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung, trocknet und dampft ein. Das erhaltene Öl wird dann destilliert, wobei man 8,5 g (mit 20prozentiger Ausbeute) einer Mischung des Carbama-tes und des Benzylesters erhält, die einen Siedepunkt von 130 bis 150°C bei 0,1 mm aufweist. Das NMR (CDCl,) stimmt mit einer Mischung aus diesen beiden Verbindungen überein.

E. cis-N,N-Dimethyl-l,2-cyclohexandiamin

Die Mischung, die im Teil D (oben) (8,5 g) erhalten wurde, wird in 200 ml Äther gelöst, mit 2,0 g eines 10%-igen Palladium-Kohle-Katalysators behandelt und bei einem Druck von 50 psi 66 Stunden lang hydriert. Man filtriert die Mischung und entfernt den Äther durch Destillation. Das auf der Oberfläche schwimmende wurde mit einer Pipette von dem Niederschlag entfernt, welcher beim Stehen gebildet worden war, und es wurde bei vermindertem Druck destilliert, wobei man 1,65 g des Titel-Diamins mit einem Schmelzpunkt von 70°C bei 12 mm erhielt. IR: NH 3350; CH 2910, 2850; N-Alkyl 2750; NH def 1590; CH 1465, 1440; CN/andere 1215, 1160, 1045 cm-1. NMR (CDC13) ist s in Übereinstimmung. Massenspektrum: M+ 142. Das Diamin wird auf diese Weise von dem Niederschlag abgetrennt, bei welchem beim Aufarbeiten gefunden wurde, dass er die Aminosäure cis-2-(N-Dimethylamino)cyclohexancarbonsäure darstellt.

10 Die folgenden Präparate zeigen die Stufen und Verfahren zur Herstellung des cis-l,2-Diaminocycloalkans der Formel

20

25 worin R die Methylgruppe bedeutet.

Verfahren IX

Herstellung von cis-N,N,N'-Trimethyl-1,2-cyclohexandiamin

30 A. cis-N-[2-Dimethylamino)cyclohexyl]formamid

Eine Lösung des Diamins, welches in dem weiter oben angegebenen Verfahren IV, Teil E hergestellt wurde, (1,65 g, 11,6 mMol) in 50 ml Äthylformiat wurde über Nacht am Rückfluss erhitzt. Man dampfte die Lösung ein, wobei man 35 7,07 g (100%ige Ausbeute) des Titel-Formamids in Form eines farblosen Öls erhielt. Das Material wird ohne Reinigung weiterverwendet. IR: NH 3300; CH 2910,2850; N-Alkyl 2760; C=0 1670, Amid II 1553; andere 1450,1380, 1245,1185, 1130,1040, 980 cm-1. Das NMR ist in Über-40 einstimmung. Massenspektrum, M+ 170.

B. cis-N,N,N'-Tirimethyl-1,2-cyclohexandiamin

Eine Lösung des N-Formamids, welches ins Stufe A (2,0 g, 11,3 mMol) erhalten wurde, in 20 ml Äther wird während 45 15 Minuten zur einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (LAH) (2,0 g) in 100 ml Äther gegeben. Man erhitzt diese Mischung über Nacht am Rückfluss. Das überschüssige Lithiumaluminium-hydrid wird durch Zugabe von 2 ml Wasser, 2 ml 15%iger Natronlauge und 6 ml Wasser zersetzt. 50 Man sammelt den Rückstand und dieser wird mit Äther gewaschen. Das Filtrat wird über Magnesiumsulfat getrocknet und man entfernt den Äther durch Destillation. Der zurückgebliebene Rückstand, ein Öl, wird bei vermindertem Druck destilliert und man erhält 1,40 g (77%ige Ausbeute) des Ti-55 tel-Diamins mit einem Schmelzpunkt von 70°C bei 13 mm. IR: NH 3300; CA 2910, 2850; N-Alkyl 2760; CH 1465, 1440; NH def/andere 1365, 1335,1240,1165,1140,1110, 1090,1Ó40, 970, 890 cm-1. NMR (CDCI3) ist in Übereinstimmimg. Massenspektrum: M+ 156.

60 Diese Erfindung wird weiter durch die folgenden detaillierten Beispiele erläutert, die verwendet werden können, um die Verbindungen dieser Erfindung herzustellen, es ist aber nicht beabsichtigt, dass sie den Bereich der Erfindung einschränken. Alle Temperaturen sind in °C angegeben, falls 65 nicht anders angeführt. Bei den Abkürzungen bedeutet NaH Natriumhydrid, DMF ist N,N-Dimethylformamid, THF ist Tetrahydrofuran, LAH ist Lithiumaluminiumhydrid, Mei stellt Methyljodid dar, MeOH ist Methylalkohol (Methanol),

19

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CHLC13 ist Chloroform, die Angabe Äther bezieht sich auf den Diäthyläther, CH2C12 bedeutet Methylenchlorid, CDC13 ist Deuteriochloroform, mit HPLC wird die Hochdruck-Flüssigchromatographie bezeichnet, NMR ist die nukleare magnetische Resonanz, IR ist Infrarot und tic bedeutet Dünnschichtchromatographie, pTSA ist p-Toluolsulfonsäure, D20 bedeutet deuterisiertes Wasser (oder Deuteriumoxid), DMSO ist Dimethylsulfoxid' und VPC bedeutet Dampfphasenchromatographie.

Allgemeines Verfahren A

für die Herstellung von Amiden der Formel I unter Anwendung der Carbonyldiimidazol-Methode.

Beispiel l(a)

N-Methyl-N-[2-(N' ,N'-dime thy lamino )cyclohexyl]-2-(4--bromphenyl)acetamid-hydrochlorid

1425, 1400, 1165, 1015, 960, 810, 790 cm-1. Massenspektrum: M+ 352.

Analyse für C17H25BrN20 . HCl:

ber.: C 52,38 H 6,72 Cl 9,10 Br 20,50 N 7,19 s gef.: C 52,25 H 6,79 Cl 8,94 Br 20,69 N 7,29

Allgemeines Verfahren B

für die Herstellung von Amiden der Formel I nach der Säurechloridmethode.

10

Beispiel l(b)

N-Methyl-N[2-(N' ,N'-dimethylamino)cyclohexyl]-2-(4-brom-phenyl)acetamid-hydrochlorid ch3

l uh chs cicoche nl(ch3)a

-coch2

o n(cha)2

o

I! ./^N

o-1

CHa I

NH

H0-C-CHa

V w

20

V

CHa —

r\

Br

N(CH3)2

V

CHa !

<-C(0)-CHa l(CH3)j

A

Br

Eine Lösung von p-Bromphenylacetylchlorid (1,17 g, B r 5 mMol) in 10 ml Diäthyläther wird tropfenweise während 10 Minuten zu einer Lösung von N,N,N'-Trimethylcyclo-hexan-l,2-diamin (0^78 g, 5 mMol) in 50 ml Diäthyläther gegeben, welche Triäthylamin (0,505 g, 5 mMol) enthält, und 25 dabei wird die Temperatur in einem Bereich von 20 bis 25°C gehalten. Die erhaltene Suspension wird 18 Stunden lang gerührt. Man gibt gesättigte wässrige Natriumbicarbo-natlösung (25 ml) hinzu, die Ätherschicht wird abgetrennt und man extrahiert die wässrige Schicht einmal mit Äther. 30 Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft, wobei man 1,8 g der Titel-Verbindung in Form eines Öls erhält. Das rohe Öl wird in das Hydrochlorid durch Umsetzung mit ätherischer Chlor-35 wasserstoffsäure umgewandelt. Dieses Titel-Aminsalz kristallisiert aus Methanol-Äther und hat einen Schmelzpunkt von 274 bis 275°C (60%ige Ausbeute). Es ist identisch mit der Probe die in Beispiel l(a) hergestellt wurde, wie durch den Mischschmelzpunkt und durch den NMR-Vergleich gezeigt « werden kann. In der folgenden Tabelle II werden andere trans-Verbindungen gemäss dieser Erfindung zusammengestellt, die man durch die folgende allgemeine Formel

Carbonyldiimidazol (0,811 g, 5 mMol) wird zu einer Lösung von p-Bromphenylessigsäure (0,106 g, 5 mMol) in 20 ml trockenem THF gegeben und man rührt die Lösung 1 Stunde lang. Eine Lösung von N,N,N'-Trimethylcyclohexan--1,2-diamin (0,781 g, 5 mMol) wird während 10 Minuten lang hinzugegeben, und man rührt 18 Stunden lang auf magnetische Weise. Es wird zur Trockene eingedampft, in 25 ml Äther und 20 ml gesättigtem wässrigem Natriumbi-carbonat aufgenommen und man extrahiert die wässrige Schicht einmal mit Äthyläther. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 1,8 g der Titel-Verbindung in Form eines Öls erhält.

Das rohe öl wird in das Hydrochlorid mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure umgewandelt. Durch Kristallisation aus Methanol-Äther erhält man die Titel-Verbindung in Form von farblosen^ kristallinen Nadeln mit einer Ausbeute von 78%. Der Schmelzpunkt beträgt 274 bis 275°C. IR: NH 2640; C=0 1640; C=C 1595, 2490; anders/aromatisch

45

50

N-C(0)-CHa zeigen kann, worin 55 R, -NRìRj, X und Y die in Tabelle II angegebene Bedeutung haben.

Z bedeutet Wasserstoff.

eo

638777

20

TABELLE II

Beispiel Nr.

10

11

12

13

14

R1R2N-

Schmelz-R X Y Salz punkt

Analyse Formel berechn. gefunden

Ausgangs-diamin von Tabelle I

N(CH3)a

*-

CH3 H Cic3 a

-H-CHa-<3 CHa H 4-Br b

228-250

145-147.5

CiaHasFsNaO •HCl 5H20

C20H29B rN2Ö * C4H4O4

-N-CH2CH-CH2 CH3 h 4-Br c 162-3 CtsHarBrNaO

N(CHs}a CH3 H H c

N(CH3)a CHa H

OC Ha

N(CH3)z CH3 H a

CH3

N, 1

CHa H 4-Br a

N(CH3)a CH3 H 4-Na d

-N(CH3)e CHs 3-C1 4-C1 c

■N (CHa )i

-14,

0

CHa H 4- a OCII.3

CHa 2- 4- a CI CI

200-201

55-57.5

268-269

257-9

dee.

213-214 dee.

174-

176

dee.

203-204

251-

252 cJec.

o

-N I CHa 3- 4- a CI CI

205" 206

218-225

C, 55.74

H, 7.02

CI 9.14

F 14.70

N 7.22

e 56.58

H 6.53

Br 15.69

M 5 ■ 50

C 56.61

H 6.40

Br 14.49

N 5.08

S 5-81

C 64.54

■CHaC8H4S03H H 7.67

N 6.27

S 7.18

C18H2SN2O2 G 71.01

H 9.27

N 9.20

Cir^aNaO

Cis Haa NaO • HCl

CaoHsoBrNaO 1-5 HaO

CigHa7BrNaO •5 HaO

CirHasNgO •CaHaÛ4

C 66.54

H 9.00

Cl 10.91

N 8.62

C 47.25

H 6.94

Br 15.72

Cl 13.95

N 8.2 6

C 53.71

H 6.88

Br 18.81

Cl 8.35

N. 6.60

c 56.28

H 6.71

N 17.17

Ci7H24ClaNa0 C 55-91

■CH3C8H4SO3H H 6.26

Cl 13.76

N 5.44

S 6.22

CisHaeNaOa . CH!

CigHaaClHaO -HCl 0•5 Ha0

CigHaaC1NaO •HCl

C 63.42:

H 8.57

Cl 10.40

N 8.22-

55.01 6.80 25-64 6.75

Cl N

c 56.23

H 6.71

N 6.90

CI 26.21

c 56.06 H 6.49 Cl'9.46 f 14.71 H 7.49

C 56.94 H 6.51 Br 15.34 N 5.75

C 56.99 H 6.40 Br 14.42 N 5.08 S 5.74

C 64.20 H 7.83 n 6.12 S 7.18

C 70.90 H 9.39 N 9.32

C 66.54 H 8.95 Cl 10.97 N 8.56

47.05 6.94

H

Br Cl n

C 53.86

H 6.96

Br 19.34

Cl 8.15

N 6.56

C 55.97

H 6.71

n 17.24

C 56.10

H 6.33

Cl 13.64

N 5.41

S 6.29

C 63.02

H 8.52

Cl 10.53

N 8.08

C 54.87

H 6.81

Cl 25.43

N 6.66

c 56.15

H 6,83

N 6.81

Cl 26.22

J -

15

16

NCHaCHaOH CH3 3" 4- a l CI Cl

CHa

-N-CH2CH2CH2CH3 I

CH3

Hs 3" 4- b Cl Cl

115 CisHaeClaNaOa C 51.99 C 52,03

effer. "HCl iîHaO H 6.71 H 6.90

Cl 25.53 Cl 25.16

N 6.74 N 6.50

CaoHaoClaNaO C 57.48 C .57.10

• C4H4O4 H 6.83 . - H . 6.75

140.5- Cl 14.14 Cl 13.29

142 N 5.59 N' 6.03

21

TABELLE II (Fortsetzung)

638777

Beispielp p „ Nr. 12

Schmelz-Y Salz punkt Formel

Analyse berechn. gefunden Tabelle I

17

18

-N-CHzCHeCH-OH

■CHa CHa 3" C1

N(-CHeCH3)2

4-

250-251

CHa 2" 4- b I60-C1 Cl 161

• HCl

Ci9M1e C12N2 0 •C4H4O4

0-5H20

c

5^.10

C

54.15

G

H

6.45

H

6.49

Cl

25.22

Cl

25.33

N

6.64

N

6.72

C

55.64

C

55-74

K

H

6.70

H

6.56

Cl

14.28

Cl

13.92

N

5.64

N

5.62

Die folgenden trans-Verbindungen gemäss der Erfindung 20 entsprechen der folgenden allgemeinen Formel worin

R, -NRjR2, R3j R4, X, Y und Z wie in Tabelle III definiert sind. 35

TABELLE III

Beispiel

Nr. M R1RgN-

R R3 R4 X Y Z Salz

Schmelzpunkt Formel

Analyse berechn. gefunden

19 1 N-CHeCHsCHeCHe CHa H CH3 H 3" 4--1 Cl Cl

20

(2}

N (CHa )= (3)

21 1 N(CH3)a

[ i scuTie r I ]

CH3 CHa CH3 H H

CHa H CHa H H 4-

C1

124-125

79.5" 80.5

90-

92

CeoHEQCISNSO

CloH3QN2O

CiaH27C I Nso c

62.66

C

62.32

H

7.36

H

7.38

Cl

18.50

Cl

18.40

N

7.31

N

7.04

C

75.45

C

74.97

H

10.00

H

9-83

N

9.26

N

9.21

22 1

N(CH3)a

CH3 H

CH3

H

H

4-

93-

Ci s HetCI N2O

C

66.95

C

66.83

[ i s orne r 1 1 ]

C1

94

H

8.43

H

8.36

(3)

Cl

10.98

Cl

11.02

N

8.68

N

8.51

23 1

N(CHS '2

H H'

H

2-

4-

6-

a 279-

C2OH32NS0

C

68.06

C

67.88

CH3

CHa ch3

280

•HCl h

9.42

H

9.66

dee.

Cl

10.05

Cl

IO.27

N

7.94

N

7.92

24 1

n(ch3)a

H H

H

3-

4-

H

129-

CiaHasClaNaO

C

58.36

C

58.22

C1

C1

128

H

6.74

H

6.90

Cl

21.54

Cl

21.75

N

8.51

N

8.70

Fussnoten für Tabellen II und III:

(a) - Hydro, uorid

(b) - Maleat

(c) - Tosylat

(d) - Oxalat

(1) - Das Kristallisationslösungsmittel ist Methanol/Äthyläther

(50 : 50 v/v)

(2) - Äthyläther-Kristallisationslösungsmittel

(3) - Petroleumäther-Kristallisationslösungsmittel

638777

22

Die folgenden Verbindungen der Erfindung (Tabelle IV)

stellen Verbindungen dieser Erfindung dar, welche die folgenden Definitionen der Substituenten aufweisen:

(a) R3 und R4 geben zusammen mit dem Kohlenstoffatom,

an das sie gebunden sind, einen Cyclopropylenring (Beispiel 5 25).

(b) Die Verbindungen der Erfindung, worin Q 1-Naph-thyl oder 2-Naphthyl bedeutet (Beispiele 26 und 27).

(c) Die Verbindungen der Erfindung, worin n mehr als

1 oder 2 bedeutet (Beispiele 28 bis 30). io

TABELLE IV

Beispiel Schmelz- Analyse

Struktur Nr. Salz punkt Formel berechnet gefunden

?Ha ^ 2=i 82.3 CisHaT-ClNaO C, 63.14; H, 8.13 C, 68.03; H, 8.21

^ co V f \ ri ' Cl ,10.59 ; N, 8.37 Cl,10.56; N, 8.39

ICH3)s tTRTi

I 26 a 227-8 CaiHaeNaO-.HCl C, 68.17; H, 8.17 C, 6S.02; H, 3.06

-0.5H20 Cl, 9.59 N, 7-57 Cl, 9.82; N, 7.42

^■"-NfCHah

£ pnrh 27 a 251-2 CsiHssNaO-HCl C, 68.73; H, 8.15 C, 68.85; H. S.Ot

^^^N-COCHa-^^ 1/3He0 Cl, 9.66; N, 7.64 Cl, 9.85; N, 7.60

^"^N(CH3)a

Uria

„ 23 c 174-5 CiaHarBrNaO C, 54.66; H, 6.46 C, 54.61; H, 6.58

/-^SyN-COCHa-^J^-Br .C4H.1O4 Br,l6.53; N, 5-80 B r,l6. 11 ; N, 5.86

N(CH3j2

CHa

1 29 b 191-2 CisHasBrNsO c, 59.07; H, 6.33 C, 58.97; H, 6.40

N-COCHa-? x>8r ^ 'CjohaSOa" Br,13.5S; N, 4.75 Br,13.26; N, 4.93

S, 5.44 S, 5.25

m W

VN'CH3;2

ch3 0 Cl 30 a 134-6 CaoHasClaNao C, 56.Ol; H, 7.05 C, 56.07; H, 6.93

,—V I 11 'HC 1 • -j-HaO C1,24.80; N, 6.53 Cl,24.96; N, 6.36 ( y;i- c ch£-(_\WI

'\J

(a) Hydrochlorid (b) Napsylat (c) Maleat

Beispiel 14 und 14A

Herstellung von trans-2-(3,4-Dichlorphenyl)-N-methyl-N--[2-(l-pyrrolidinyl)-cyclohexyl]-acetamid-hydrochlorid

5,62 g (0,0274 Mol) 3,4-Dichlorphenylessigsäure werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 4,4 g (0,0274 Mol) l,l'-Carbonyldiimidazol (CDI) und die Reaktionsmischung wird 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Dann werden 5,0 g (0,027 Mol) trans-2-(N--Pyrrolidinyl)-cyclohexyl-N-methylamin in 25 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt und die entstandene Mischung wird 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Man dampft die Mischung zur Trockene ein, der Rest wird in Äthyläther aufgenommen und mit gesättigter wässriger Natriumbicar-bonatlösung vermischt. Man trennt die Ätherschicht von der wässrigen Schicht ab, wäscht gut mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat, wobei ein Rest entsteht, den man in Methanol löst. Zu der entstandenen Methanollösung gibt man eine 1-normale Chlorwasserstofflösung (Chlorwasserstoff in Diäthyläther), um den pH-Wert der Mischung auf weniger als 7 einzustellen; dann wird Diäthyläther hinzu-50 gefügt bis die Mischung trüb wird. Das Produkt, nämlich das kristalline Hydrochloridsalz (Solvat-hemihydrat) wird mit einer 84,5 %igen Ausbeute gesammelt (9,4 g) und hat einen Schmelzpunkt von 205 bis 206°C. Siehe Tabelle II für die Elementaranalyse. (Beispiel 14). Das Solvat wird 18 Stun-55 den lang bei 65°C und 0,1 mm Hg getrocknet und ergibt das nichtsolvatierte Hydrochloridsalz. Siehe Tabelle II für die Elementaranalyse (Beispiel 14A).

so Beispiel 14(b)

5 g trans-2-(3,4-Dichlorphenyl)-N-methyl-N-[2-(l-pyrro-lidinyl)cyclohexyl]acetamid-hydrochlorid (Beispiel 14) wurden in die freie Base umgewandelt, indem man mit 20%iger wässriger Natriumhydroxidlösung umsetzte und dann extra-65 hierte man die Mischung mit Chloroform. Die Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 4,3 g des farblosen Amino-Amids in Form eines Öls erhält, welches

23

638777

dann wie folgt in das Salz der Maleinsäure umgewandelt wird:

Zu 4,3 g des Amino-Amid-Öls, das in Methanol aufgelöst war, gab man 1,35 g (0,0116 Mol) Maleinsäure in Äther zu. Zusätzlich wurde so lange Äther in die Lösung gegeben bis diese trüb wurde; beim Stehen fand eine Kristallisation statt, und man erhielt 4,6 g des trans-2-(3,4-Dichlorphenyl)--N-methyl-N-[2-(l-pyrrolidinyl)cycIohexyl]acetamid-maIeat-salzes (farblose Ruten) mit einem Schmelzpunkt von 191 bis 192°C. Die Kristalle wurden bei 65°C (0,1 mm) 18 Stunden lang getrocknet. Das IR-Spektrum stimmte mit der angegebenen Struktur überein.

Analyse für C19H26N2OC12. C4H404:

berechnet: C 56,91 H 6,23 N 5,77 Cl 14,61 gefunden: C 56,92 H 6,35 N 5,72 Cl 14,80

Die Maleatsalzform einiger dieser Amino-Amid-Verbindungen wurde insbesondere nützlich gefunden, um die d-und 1-Isomeren dieser Verbindungen zu zerlegen für ein weiteres spezifisches Studium der Pharmakologie dieser Arzneimittel-V erbindungen.

Vorläufige pharmakologische Untersuchungen von den getrennten trans-d- und trans-l-Isomeren dieser Verbindungen von trans-2-(3,4-DichIorphenyl)-N-methyl-N-[2-(l-pyr-rolidinyl)cyclohexyl]acetamidmaleat zeigten, dass die analgetische Aktivität dieser Verbindungen dem 1-Isomer zuzuschreiben ist, aber eine analgetische Aktivität wird auch durch die trans-dl-Isomer-Mischungen davon gezeigt, und derartige Mischungen werden ebenfalls von dieser Erfindung umfasst.

Beispiel 31

Trans-2-(3,4-Dichlorphenyl)-N-methyl-N-[2-(3-acetoxy-l--pyrrolidinyl)cyclohexyl]-acetamid-hydrochlorid-hemihydrat

Nach dem Verfahren von Beispiel 14, aber durch Ersatz von trans-N-[2-{3-Hydroxyl-l-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-N-me-thylamin für das trans-2-(N-Pyrrolidinyl)cycIohexyl-N-me-thylamin erhält man trans-2-(3,4-DichlorphenyI)-N-methyl--N-[2-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid in Form des Hydrochlorids.

Dann, in einer Stickstoffatmosphäre, erhitzt man eine Mischung von 0,9 g (0,002 Mol) von trans-2-(3,4-Dichlor-phenyl)-N-methyl-N-[2-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)cyclohexyI]-acetamid und 5 ml Essigsäureanhydrid auf einem Dampfbad 4 Stunden lang. Anschliessend werden 10 ml Wasser hinzugefügt und die Mischung wird weiter auf dem Dampfbad 30 Minuten lang erhitzt. Man kühlt die erhaltene Lösung auf Eis und macht sie auf einen pH-Wert von 7 bis 8 alkalisch, indem man festes Natriumbicarbonat hinzufügt. Diese erhaltene Reaktionsmischung wird gut mit Diäthyläther extrahiert, die Ätherextrakte werden vereinigt und gut mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magensiumsulfat getrocknet und zur Trok-kene eingedampft. Man erhält 0,562 g eines braunen Öls. Dieses öl wird in das Hydrochloridsalz in Äther mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure umgewandelt. Durch Kristallisation der Titel-Verbindung aus einer Methanol-Diäthyläther-Mischung erhält man 0,325 g weisser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 161 bis 162°C. Die Massenspektrum-Ana-lyse zeigte ein M+426-Ion.

Analyse für C21H28CL2N203HCI. ^H20:

berechnet: C 53,24 H 6,40 Cl 22,50 N 5,93 gefunden: C 53,23 H 6,25 Cl 22,54 N 5,92

Beispiel 32

Cis-2-(3,4-Dichlorphenyl)-N-methyl-[2-(l-pyrrolidinyl)-cyclohexyljacetamid

5 Nach dem Verfahren von Beispiel 14, aber unter Ersatz von cis-l-N-Methylamino-2-(l-pyrrolidinyl)cyclohexan hergestellt aus Cyclohexanon und Pyrrolidin nach den Verfahren IV und V, für trans-2-(l-Pyrrolidinyl)cyclohexyl-N-me-thylamin erhält man die Titelverbindung, die in das entspre-10 chende Hydrochlorid nach Beispiel 14 umgewandelt werden kann.

Falls gewünscht, kann man die Verbindung der Formel I gemäss der Erfindung in ihre entsprechenden d- und 1-opti-schen Isomeren nach bekannten Methoden auflösen. In die-15 sem Fall kann man die optische Auflösung nach mindestens zwei verschiedenen Methoden durchführen. Die Auflösungsmittel für jede Methode sind bekannte Auflösungsmittel, wie zum Beispiel optisch aktive Camphersulfonsäure, Bis-p--toluyl-Weinsäure, Weinsäure und Diacetylweinsäure, die im 20 Handel zugänglich sind und die allgemein für die Auflösung von Aminen (Basen), wie zum Beispiel in Organic Syntheses, Coli. Band V., Seite 932 (1973) beschrieben ist, und zwar für die Auflösung von d-(+) und l-(—)-a-Phenyläthylamin mit (+)-Weinsäure, gebraucht werden.

25 Nach der ersten Methode zur Auflösung von Verbindungen der Erfindung kann man zum Beispiel eine der Amino-Amid-Verbindungen in ihre optisch aktiven diastereomeren Salze überführen, indem man mit einer optisch aktiven Säure umsetzt, Beispiele dafür sind weiter oben genannt, wobei 30 man nach Standardmethoden der Isomer-Auflösung arbeitet. Die diastereomeren Salze können dann durch bekannte Mittel, wie zum Beispiel durch Differenzial-Kristallisation getrennt werden. Diastereomere Salze haben verschiedene Kristallisationseigenschaften, von denen man Nutzen für 35 diese Trennung zieht. Bei Neutralisation jedes diastereomeren Salzes mit einer wässrigen Base kann man die entsprechenden optisch aktiven Enantiomeren des freien Amino-Amids erhalten, wobei jedes anschliessend getrennt und in das gewünschte Säureadditionssalz übergeführt werden kann, 40 wobei man vorgeht wie in den Beispielen beschrieben worden ist.

Nach der zweiten Methode, welche im Fall einiger dieser Verbindungen bevorzugt ist, kann man Verbindungen der Formel I in ihre entsprechenden d- und 1-Isomeren über-« führen, indem man zuerst jedes eis- oder trans-1,2-cycloaliphatische asymetrische substituierte Diamin in sein entsprechendes d- und 1-Isomer auflöst, wobei man mit dem Auflösungsmittel behandelt, kristallisiert, abtrennt und das entsprechende trans-d-Diamin, trans-l-Diamin oder das cis-d-50 Diamin und cis-l-Diamin regeneriert und dann die entsprechenden aufgelösten Diamin-Ausgangsmaterialien mit dem gewünschten Aracylimidazol der Formel III oder dem Acylhalogenid der Formel IV umsetzt, um die entsprechende cis-oder trans- d- oder 1-Verbindung der Formel I zu bilden, die 55 man dann in beliebige gewünschte pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze nach den weiter oben beschriebenen Verfahren umwandeln kann.

Beispiel 33 - Teil A

60

Herstellung von trans- d und l N-Methyl-N-[2-(l-pyrrolidi-nyl)-cyclohexyl]amin-hydrochlorid

Die Di-p-toluyl-d-Weinsäure wird in 100 ml Methanol aufgelöst; man gibt diese Lösung zu einer Lösung von trans-« N-Methyl-N-[2-(l-pyrrolidinyl)cyclohexyl]amin (4 g, 0,022 Mol) in 100 ml Methanol und die vereinigte Mischung lässt man 50 Stunden lang stehen, damit Kristallisation eintritt. Die Suspension wird filtriert. Man wäscht den Rückstand

638777

24

mit Methanol und trocknet bei 50°C. Man erhält 6,01 g des Feststoffes A mit einem Schmelzpunkt von 194 bis 196°C. Das Filtrat wird aufbewahrt. H g des Feststoffes A (Säureadditionssalz) wird mit 20%igem Natriumhydroxid in Wasser in die freie Base überführt und dann in Chloroform extrahiert. Man trocknet die organische Schicht über Magnesiumsulfat, dampft zur Trockene ein und wandelt mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure in das Hydrochloridsalz um. Durch Umkristallisation aus Methylalkohol erhält man 95 mg farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 236 bis 239°C des d-Diamin-hydrochlorids [a]D22° +17° (C= 16,52 mg/2ml Chloroform).

Weitere Raffinierung bei der Isolierung des optischen reinen d-Amin-hydrochlorids:

Die zurückgebliebenen 5,5 g des Feststoffes A werden in 600 ml Methanol gelöst und auf 200 ml konzentriert. Man lässt das Konzentrat zur Kristallisation über Nacht stehen. Es werden 3,7 g eines Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 198°C erhalten. % g dieses Feststoffes wird mit 20%igem Natriumhydroxid/Chloroform in die freie Base umgewandelt, die organische Schicht wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingedampft. Die Umwandlung in das Hydrochloridsalz in ätherischer Chlorwasserstoffsäure und Kristallisation aus Methylalkohol ergeben farblose Nadeln des trans-s-Diamin-hydrochlorids, die im Vakuum bei 50°C getrocknet werden und einen Schmelzpunkt von 247,5 bis 248,5°C aufweisen. [a]D22° +30° (C = 19,49 mg/2ml CHC13).

Das Filtrat (aus dem ursprünglichen Filtrat des Feststoffes A, oben) wird zur Trockene eingedampft; man erhält dabei einen hellbraunen Feststoff B (5,77 g). % g des Feststoffes B wird in die freie Base in 20%igem Natriumhydroxid in Wasser umgewandelt und in Chloroform extrahiert. Die organische Chloroformphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft, wobei man 150 mg eines Öls erhält. Dieses Öl wird in das Hydrochloridsalz in ätherischer Chlorwasserstoffsäure umgewandelt; durch Kristallisation in Methanol/Äther erhält man 100 mg trans-l-Diamin mit einem Schmelzpunkt von 240 bis 242°C [a]D22° —28° (C = 15,84 mg/2 ml).

Beispiel 34

Herstellung von trans-d-2-(3,4-Dichlorphenyl)-N-methyl-N--[2-(l-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid-maleat

Nach dem Verfahren von Beispiel 14, aber unter Ersatz von trans-l-2-(N-Pyrrolidinyl)cyclohexyl-N-methylamin für das trans-Diamin von Beispiel 14 erhält man ein gelbes Öl, 50 mg, von welchem 0,14 mMol in Äthyläther aufgelöst werden. Dazu werden 15,7 mg (0,14 mMol) Maleinsäure, die in Äthyläther aufgelöst ist, gegeben. Das gummiartige Öl, das man erhält, wird mit destilliertem Äther gewaschen und in Methylalkohol kristallisiert, wobei man 31 mg von farblosen, gut ausgeprägten Ruten (das Titelprodukt) erhält. Es wird bei 65°C 3 Stunden lang im Vakuum getrocknet. Schmelzpunkt: 199 bis 200°C (Zersetzung). [a]D22° +83° (C = 18,65 mg/ 2 ml).

Beispiel 35

Herstellung von trans-l-2-(3,4-Dichlorphenyl)-N-methyl-N--[2-(l-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid-4-maleat

Nach dem Verfahren von Beispiel 14, aber unter Ersatz von trans-d-2-(N-Pyrrolidinyl)cyclohexyl-N-methylamin für das trans-Diamin von Beispiel 14 erhält man ein gelbes Öl, das weiter bei Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie an einer Merck-mikrogepackten-Silicagel-Kolonne gereinigt wird, und man eluiert mit 5% MeOH-CHCl3. v/v. Die zentralen Fraktionen werden gesammelt, da sie das gewünschte Produkt enthalten (Bestimmung durch Dünnschichtchromatographie), und dann eingedampft, wobei man 50 mg eines s gelben Öls erhält von welchem 0,14 mMol in Äthyläther aufgelöst werden. Das Maleat-Säureadditionssalz wird durch Zugabe von 15,7 mg (0,14 mMol) von Maleinsäure in Äther hergestellt. Kristallisation aus Methylalkohol ergibt die Titelverbindung in Form eines Feststoffes. Dieser Feststoff io wird im Vakuum 3 Stunden lang bei 65°C getrocknet. Man erhält 38 mg mit einem Schmelzpunkt von 199 bis 200°C. [a]D22° -84° (C = 15,46 mg/2 ml CHC13).

Die Auflösung der d- und 1-Isomeren der cis-Diamin-Ausgangsmaterialien kann auf ähnliche Weise durchgeführt 15 werden.

Formulierungen für erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen A. 1000 Tabletten für den oralen Gebrauch, wobei jede 20 40 mg trans-N-Methyl-N-[2-(3-hydroxypyrrolidinyl)-cyclo-hexyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid-hydrochlorid als nötigen aktiven Bestandteil enthält, werden aus den folgenden Komponenten hergestellt:

25 Wesentlicher aktiver Bestandteil Dicalciumphosphat Methylcellulose, U.S.P. (15 cps) Talk

Calciumstearat

40 g 150 g 6,5 g 20 g 2,0 g

Der notwendige aktive Bestandteil und das Dicalciumphosphat werden gut gemischt, mit einer 7,5% igen wässrigen Lösung von Methylcellulose granuliert, durch ein Nr. 8 -Sieb gegeben und sorgfältig getrocknet. Das getrocknete 35 Granulat wird durch ein Nr. 12 - Sieb gegeben, mit dem Talk und dem Stearat gemischt und zu Tabletten gepresst. Diese Tabletten sind bei der Behandlung von Schmerzen bei erwachsenen Menschen in einer Dosis von 1 bis 4mal 1 Tablette pro Tag, wie es benötigt wird, brauchbar, io B. 1000 zweiteilige, harte Gelatinekapseln für den oralen Gebrauch, wobei jede Kapsel 20 mg trans-N-Methyl-N-[2--(N-pyrrolidinyI)cycIohexyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid-hydrochlorid als nötigen aktiven Bestandteil enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

45

Wesentlicher aktiver Bestandteil 20 g

Lactose, U.S.P. 100 g

Stärke, U.S.P. 10 g

Talk, U.S.P. 5 g so Calciumstearat 1 g

Die fein pulverisierten Materialien werden gut gemischt und dann in harte Gelatinekapseln von entsprechender Grösse eingefüllt.

55 4mal eine Kapsel pro Tag ist für die Behandlung von Schmerzen bei erwachsenen Menschen nützlich.

C. Einteilige, weiche, elastische Kapseln für oralen Gebrauch, wobei jede Kapsel 100 mg trans-N-Methyl-N-[2-N--pyrrolidinyl(cyclohexyl] -2-(4-chlorphenyl)-propionamid als

60 wichtigen, aktiven Bestandteil enthält, werden in üblicher Weise hergestellt, indem man zuerst das pulverisierte, aktive Material in genügend Maisöl dispergiert, um das Material einkapseln zu können.

2mal eine Kapsel pro Tag ist bei der Behandlung von «5 Schmerzen bei erwachsenen Menschen nützlich.

D. Ein wässriges, orales Präparat, welches in jedem Teelöffel (5 ml) 80 mg trans-N-Methyl-N-[2-(3-acetoxy-l-pyrro-lidinyl)cyclohexyl] -2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid-hydrochlo-

25

638777

rid als wichtigen, aktiven Bestandteil enthält, wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Wesentlicher aktiver Bestandteil

160

g

Methylparaben, U.S.P.

7,5

g

Propylparaben, U.S.P.

2,5

g

Saccharin-natrium

12,5

g

Glycerin

3,000

ml

Tragacanthpulver

10

g

Orangenölaroma

10

g

Orange II (Farbstoff)

7,5

g

Entionisiertes Wasser, bis zu

10,000

ml

Das hier beschriebene, wässrige Präparat ist bei der Behandlung von Schmerzen bei erwachsenen Menschen in einer Dosis von 1 Teelöffel 4mal pro Tag nützlich.

E. 1000 Tabletten für die orale Verabreichung, wobei jede 10 mg trans-N-Methyl-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cycIohexyl]--2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid-hydrochlorid als wichtigen, aktiven Bestandteil und 16,2 mg Phénobarbital enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Wesentlicher aktiver Bestandteil feinst gemahlen 10 g

Phenolbarbital 16,2 g

Lactose 150 g

Stärke 15 g

Magnesiumstearat 1,5 g

Die Komponenten werden durch und durch gemischt und vermengt, die Massen werden in Stücke zerbrochen, indem man diese durch ein Sieb gibt und die erhaltenen Granulate werden dann zu Tabletten komprimiert.

Diese Tabletten sind zur Verminderung von nach-chi-rurgischen Schmerzen bei Hunden in einer Dosis von 1 bis 3 Tabletten brauchbar, abhängig von dem Gewicht des Tieres und seinem Zustand.

F. Eine sterile, wässrige Suspension, welche sich für intramuskuläre Injektionen eignet und pro Millimeter 50 mg des wichtigen aktiven Bestandteiles von Formulierung A enthält, wird aus den folgenden Komponenten hergestellt:

Wesentlicher aktiver Bestandteil Polyäthylenglycol 4000, U.S.P. Natriumchlorid Polysorbat 80, U.S.P. Natriummetabisulfit Methylparaben,, U.S.P. Propylparaben, U.S.P.

Wasser für die Injektion, bis zu

5 3

0,9 0,4 0,1 0,18 0,02 100

g g g g g g g ml

Das hier beschriebene, sterile einspritzbare Präparat ist bei der Behandlung von Schmerzen in einer Dosis von 0,5 bis 2 ml brauchbar. ■

G. 1000 Suppositorien, wobei jedes 2,5 g wiegt und 50 mg N-Methyl-N-[2-(N,N-dimethylamino)cyclohexyl]-2--(4'-bromphenyl)-acetamid. als wesentlichen aktiven Bestandteil enthält, werden aus den folgenden Komponenten hergestellt:

Wesentlicher aktiver Bestandteil

Propylenglycol

Polyäthylenglycol

Der wesentliche, aktive Bestandteil wird zu Propylen gegeben und die Mischung wird gemahlen bis sie gleichförmig dispergiert ist. Das PEG 4000 wird geschmolzen und man gibt die Propylenglycol-Dispersion hinzu. Die Suspension wird in Formen gegossen und man lässt sie abkühlen und fest werden.

Diese Suppositorien sind bei der Behandlung von nachchirurgischen Schmerzen mit einer Dosis von einem Suppo-5 sitorium, welches 2mal rektal verabreicht wird, brauchbar. Die folgenden Beispiele veranschaulichen pharmazeutische Kompositionen, welche die Amino-Amid-Verbindungen gemäss dieser Erfindung zusammen mit anderen aktiven Verbindungen enthalten.

io H. 1000 harte Gelatinekapseln für den oralen Gebrauch, wobei jede 20 mg des wesentlichen aktiven Bestandteiles von Formulierung A und 40 mg Ketazolam enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

15 Wesentlicher aktiver Bestandteil feinst gemahlen 20 g Ketazolam 40 g

Stärke 125 g

Talk 25 g

Magnesiumstearat 1,5 g

20

Eine Kapsel 4mal pro Tag ist für die Linderung von Schmerzen bei erwachsenen Menschen nützlich.

I. 10 000 eingekerbte Tabletten für den oralen Gebrauch, wobei jede 80 mg N-Methyl-N-[2-(N,N-dimethylamino)cyclo-25 hexyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid-tosylat als wesentliche aktive Komponente und 32 mg Coffein enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

30

35

Wesentlicher aktiver Bestandteil feinst gemahlen

Coffein

Lactose

Maisstärke

Talk

Calciumstearat

800 g 320 g 1,500 g 500 g 500 g 25 g

Die Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt und vermengt. Man zerkleinert die Massen in Stücke, indem man sie durch ein Sieb Nr. 16 gibt. Das erhaltene Granulat «wird dann zu Tabletten komprimiert, wobei jede Tablette 80 mg der wesentlichen aktiven Komponente, nämlich des Acetamid-Derivates, und 32 mg Coffein enthält.

Diese Kombination von akiven Materialien ist bei der Verminderung von Schmerzen bei erwachsenen Menschen 45 wirksam. Die Dosis beträgt eine Hälfte von zwei Tabletten, 3mal pro Tag verabreicht, abhängig von der Schwere des Zustandes.

J. 10 000 Tabletten für den oralen Gebrauch, wobei jede 60 mg trans-N-Methyl-N-[2-(3-acetoxy-N-pyrrolidinyl)-cy-50clohexyl]acetamid-hydrochlorid als wesentliche aktive Komponente und 0,5 mg Methylprednisolon enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt, wobei man das in Formulierung E beschriebene Verfahren verwendet.

60

150 g 165 g 2,500 g

Wesentlicher aktiver Bestandteil feinst gemahlen

Methylprednisolon

Lactose

Maisstärke

Talk

Calciumstearat

600 g 5 g 1,000 g 500 g 500 g 25 g

Diese Tabletten sind bei der Behandlung von erwachsenen Menschen, welche an arthritischen Schmerzen leiden, 65 nützlich, indem man ihnen eine Tablette 3mal täglich verabreicht.

K. 10 000 Tabletten für den oralen Gebrauch, wobei jede Tanlette 5 mg trans-N-Methyl-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cy-

638777

clohexyl] -2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid-hydrochlorid als wesentliche, aktive Komponente und 320 mg Acetaminophen enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt, wobei man das Verfahren von Formulierung E, verwendet.

Wesentlicher aktiver Bestandteil,

fein gemahlen 50 g

Acetaminophen, fein gemahlen 3,200 g

Maisstärke 500 g

Talk 500 g

Calciumstearat 50 g

Diese Tabletten sind bei der Behandlung von homoto-pischen Schmerzen oder Kopfweh bei erwachsenen Patienten brauchbar, indem man diesen 1 oder 2 Tabletten 3mal täglich verabreicht, wobei dies von der Härte des Zustandes abhängig ist.

In ähnlichen Formulierungen kann das Acetaminophen durch Aspirin (320 mg/Tablette) oder Prenacetin-Aspirin-Coffein (P-A-C) Verbindung (390 mg/Tablette) ersetzt werden.

L. 1000 Tabletten für den oralen Gebrauch, wobei jede Tablette 110 mg N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cy-clohexyl]-2-(3,4-dichIorphenyl)acetamid-maleat als wesentliche, aktive Komponente und 400 mg Chlorphenesin-carba-mat (Maloat) enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Wesentlicher aktiver Bestandteil,

feinst gemahlen (das Maleatsalz) 110 g

Maolat 400 g

Lactose 50 g

Stärke 15 g

Magnesiumstearat 1,5 g

Die Bestandteile werden miteinander gut durchgemischt und vermengt. Man zerbricht die Massen in Stücke, indem man sie durch ein Sieb treibt. Die resultierenden Granulate werden dann zu Tabletten komprimiert.

Diese Tabletten sind bei der Verminderung von Schmerzen und Muskelspasmen bei einer Dosis von einer Tablette 1- bis 3mal täglich brauchbar, wobei dies von der Härte des Zustandes abhängig ist.

M. 1000 g einer Salbe für topische Verwendung, wobei jedes Gramm 20 mg N-MethyI-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cyclo-hexyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid-hydrochlorid als wesentlichen aktiven Bestandteil enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Wesentlicher aktiver Bestandteil 20 g

Spermaceti 115 g

Weisses Wachs 110 g

Mineralöl 560 g

Natriumborat 5 g

Gereinigtes Wasser, bis zu 1,000 g (190 ml)

Die Anwendung findet 5- bis 6mal täglich an der Stelle wo die Schmerzen auftreten statt.

26

Verbindungen, welche in pharmazeutischen Formulierungen bevorzugt eingesetzt werden können, sind die folgenden: 1. N-Methyl-N- [2-(N' ,N'-dimethylamino)cyclohexyl] -2-(4--bromphenyl)acetamid-hydrochlorid; 5 2. N-Methyl-N-[2-(N'-methyl-N'-cyclopropylmethyl)cyclo-hexyl]-2-(4-bromphenyl)acetamid-maleat;

3. N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-2-(3-methoxyphenyl)acetamid;

4. N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-2-10 (4-methylphenyl)acetamid-hydrochlorid;

5. N-Methyl-N-[2-(l-pyrrolidinyl)cyclohexyl] -2-(4-brom-phenyl)acetamid-hydrochlorid;

6. N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-2--(4-azidophenyl)acetamid-oxalat;

15 7. N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-2--(3,4-dichlorphenyI)acetamid-tosylat;

8. N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-2--(4-methoxyphenyl)acetamid-hydrochlorid;

9. N-Methyl-N-{2-[N'-(2-hydroxyäthyl)-N'-methylamino]-20 cyclohexyl}-2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid-hydrochIorid;

10. N-Methyl-N-[2-(N'-butyl-N'-methylamino)cyclohexyl]--2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid-maleat;

11. N-Methyl-N-[2-(N',N'-diäthylamino)cyclohexyl]-2-(3,4--dichlorphenyl)acetamid-maleat;

2512. N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-2--(2,4,6-trimethylphenyl)acetamid-hydrochlorid;

13. l-(p-Chlorphenyl)-N-[(2-dimethylamino)cyclohexyl] --N-methylcyclopropancarboxamid;

14. N-Methyl-N-[2-(dimethylamino)cyclohexyl] -2-(2-naph-30 thytyacetamid-hydrochlorid;

15. N-Methyl-N-[2-(dimethylamino)cyclohexyl]-2-(l-naph-thyl)acetamid-hydrochlorid;

16. N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cycloheptyl]-2--(4-bromphenyI)acetamid-maIeat;

35 17. N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclooctyl]-2--(4-bromphenyl)acetamid-napsylat,

oder andere äquivalente pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

Es bestehen die Möglichkeit, weitere, aktive Komponente ten in den beschriebenen pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen einzuverleiben. Jede pharmazeutische Dosierungsform kann zum Beispiel eine Menge innerhalb der folgenden, nicht-toxischen, wirksamen Bereiche enthalten: Beruhigungsmittel, anti-psychotische Mittel und gegen Angstzustän-45 de wirksame Mittel, wie Chlorpromazin (5-50 mg), Thiorida-zin (5-200 mg), Haloperidol (0,5-5 mg), Meprobamat (100 bis 400 mg), Chlordiazepoxid (5-50 mg), Diazepam (2-15 mg), Triazolam (0,25-1 mg), Ketazolam (5-300 mg) und Ectyl-harnstoff (100-300 mg); Barbiturate wie Phénobarbital (8-60 so mg), Butabarbital (8-60 mg) und Amobarbital (16-120 mg); Analgetica, Mittel gegen Fieber und entzündungshemmende Mittel, wie Aspirin (150-600 mg), Flurbiprofen (20-200 mg), Ibuprofen (2-400 mg), Naproxen (20-200 mg), Indometacin (20-200 mg), und Acetaminophen (150-600 mg); sowie Anti-55 depressionsmittel, wie Amitriptylin-hydrochlorid (10-50 mg), Methylphenidat-hydrochlorid (5-20 mg), Amphetamin (5-20 mg), d-Amphetaminsulfat (2-15 mg), Methamphetamin-hy-drochlorid (2-15 mg), wobei dies von dem zu behandelnden Zustand abhängig ist.

Claims (3)

1. 638777

   2

   mei

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For-

   c(oHc3mQ

   (CHz)n

   (I)

   Phenyl sind, und mindestens einer der Substituenten X, Y und Z einen Substituenten darstellt, der von Wasserstoff verschieden ist, und wenn einer der Substituenten X, Y und Z Azido, Phenyl, Alkyloxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder s Trifluormethyl bedeutet, die restlichen Substituenten X, Y und Z Wasserstoff sind, und wenn R Wasserstoff bedeutet, mindestens zwei der Substituenten X, Y und Z verschieden von Wasserstoff sind1,

   und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze io davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1,2-cycloali-phatisches Diamin der Formel

   R

   NH

   30

   worin die Wellenlinie •—■ in l-Stellung des cycloaliphatischen Ringes eine eis- oder trans-Stereokonfiguratiom des Substituenten in 1-Stellung in bezug auf den Substituenten in 2-Stellung des gleichen cycloaliphatischen Ringes anzeigt,

   R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist,

   Ri Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, R2 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, CH2CF3, C3-C6-Alkenyl, Hydroxyalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylmethyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, odes Rx und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gesättigten, mono-cyclischen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bilden, welcher nur Kohlenstoff- und Stickstoff-Ringatome enthält und 3 bis 5 Kohlenstoffatome und nicht mehr als 2 stick-stoffringbildende Atome aufweist oder der genannte gesättigte monocyclische stickstoffhaltige heterocyclische Ring besitzt 3 bis 4 Ringkohlenstoffatome, die in 3-Stellung des Ringes mit Hydroxy, Alkyloxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder mit Alkanoyloxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder der genannte, monocyclische stickstoffhaltige heterocyclische Ring weist 5 RingkohJen-stoffatome auf, die in 3- oder 4-Stellung mit Hydroxy,

   Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder mit Alkanoyloxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können; oder der genannte gesättigte monocyclische stickstoffhaltige heterocyclische Ring ist ein N-Piperazinylring, der am N'-Stickstoff mit Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;

   Rs Wasserstoff oder Methyl bedeutet;

   R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet oder Rs und R4 zu- { q }-\2 J

   (CHÜ)

   n

   (Ii)

   \

   'N'

   R2

   worin

   R, Rj, R2 und n wie weiter oben definiert sind, mit einem Aracylimidazol der Formel

   R.3

   N-C{0){C)mQ

   ./

   (Hl)

   R*

   worin

   R3, R4, m und Q weiter oben definiert sind, in einem organischen Lösungsmittel während einer Zeit umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechen-40 den Salze überführt.
2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel r:

   sammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind,, einen Cyclopropylenring bilden,

   m 1 bis 4 ist, und nur 2 bis 4 bedeutet, wenn R3 und R4 beide Wasserstoff sind;

   11 1 bis 8 ist; und

   Q 1-Naphthyl, 2-Naphthyl oder eine Gruppe der folgenden Formel I

   50

   N-C(0){C)mQ

   I

   (I)

   worin jeder der Substituenten

   X, Y und Z Wasserstoff, Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkyloxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Azido oder worin die Wellenlinie — in l-Stellung des cycloaliphatischen Ringes eine eis- oder trans-Stereokonfiguration des Substituenten in l-Stellung in bezug auf den Substituenten in so 2-Stellung des gleichen cycloaliphatischen Ringes anzeigt,

   R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist,

   Rj Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, R2 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, CH2CF3, C3-C6-Alkenyl, Hy-65 droxyalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylmethyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, oder Rx und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an

   3

   638777

   welches sie gebunden sind, einen gesättigten, monocyclischen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bilden, welcher nur Kohlenstoff- und Stickstoff-Ringatome enthält und 3 bis 5 Kohlenstoffatome und nicht mehr als 2 stickstoffringbildend'e Atome aufweist; oder der genannte gesättigte monocyclische stickstoffhaltige heterocyclische Ring besitzt 3 bis 4 Ringkohlenstoffatome, die in 3-Stellung der Ringes mit Hydroxy, Alkyloxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder mit Alkanoyi-oxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder der genannte, monocyclische stickstoffhaltige heterocyclische Ring weist 5 Ringkohlenstoffatome auf, die in 3-oder 4-Stellung davon mit Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder mit Alkanoyloxy mit 1 bis 3 Koh-lenstoffatomen substituiert sein können; und der genannte gesättigte monocyclische stickstoffhaltige heterocyclische Ring ist ein N-Piperazinylring, der am N'-Stickstoff mit Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann; R3 Wasserstoff oder Methyl bedeutet;

   R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet oder R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Cyclopropylenring bilden,

   m 1 bis 4 ist, und nur 2 bis 4 bedeutet, wenn Rs und R4 beide Wasserstoff sind;

   n 1 bis 8 ist; und

   Q 1-Naphthyl, 2-Naphthyl oder eine Gruppe der folgenden Formel I

   worin jeder der Substituenten

   X, Y und Z Wasserstoff, Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkyloxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Azido oder Phenyl sind, und mindestens einer der Substituenten X,

   Y und Z einen. Substituenten darstellt, der von Wasserstoff verschieden ist, und wenn einer der Substituenten X, Y und Z Azido, Phenyl, Alkyloxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, die restlichen Substituenten X,

   Y und Z Wasserstoff sind, und wenn R Wasserstoff bedeutet, mindestens zwei der Substituenten X, Y und Z verschieden, von. Wasserstoff sind,

   und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1,2-cycloali-phatisches Diamin der Formel
3. R.

   M-C(0)«Cf Q

   I m

   R„

   (IV)

   worin

   M Chlor oder Brom ist und io Rs, R4, m und Q die weiter oben angegebene Bedeutung haben, in einem organischen Lösungsmittel umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

   15