DE1468808A1

DE1468808A1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylbicyclo-(2,2,2)-octanen

Info

Publication number: DE1468808A1
Application number: DE19651468808
Authority: DE
Inventors: Snyder Jack Austin
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1965-04-21
Filing date: 1965-05-14
Publication date: 1969-04-17
Also published as: AT269105B; AT280238B

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylbicyclo-

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Bioyolo-/~2,2,27octanen, speziell von neuen 4-Phenyl- und 4-substituierten Phenylbicyclo_</""2,2,27-octan-laminen, die wertvolle Eigenschaften als antidepressive Mittel ^ haben.

Die gemäss der Erfindung hergestellten Produkte stellen eine neue Klasse von Verbindungen dar, die für pharmazeutische Anwendungen wertvoll sind. Insbesondere sind sie antidepressive Mittel, erkennbar an ihrer Fähigkeit, der durch Tetrabenazin induzierten Sedierung bei Mäusen entgegenzuwirken, den druckerhöhenden Effekt des Norepinephrins in ganglienblockierten, anästhetisierten Hunden zu verstärken und der druckerhöhenden Wirkung von Phenyläthylamin bei ganglienblockierten, anästetisierten Hunden entgegenzuwirken.

Die erfindungsgemässen Verbindungen haben die Formel

Neue Unf erjagen (Arf. 7§ I Abs. 2 Nr. t Safe 3 des J

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.χ

Hierin sind R und R, gleich oder verschieden und stehen für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-²Iy vorzugsweise mit 1-2 C-Atomen, oder für Allyl,«wobei R und R- unter Bildung von -(CHp) verbunden werden können, worin η die Zahl 4, 5 oder 6 ist, also zusammen mit dem Aminostickstoff eine Pyrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe gebildet werden kann; X und Y stehen für Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Chlor, Brom^lup Trifluormethyl, Nitro, Amino, Monoalkylamino, worin der Alkylrest 1-4, vorzusgweise 1-2 C-Ätome hat, Dialkylamino, worin jeder Alkylrest 1-4, vorzugsweise 1-2 Kohlenstoffatome enthält, Hydroxy, Cyano, Alkoxy mit 1-4, vorzugsweise 1-2 C-Atomen, Carboxy und Alkoxycarbonyl, worin der Alkylrest 1-2 C-Atome enthält.

In den Rahmen der Erfindung fallen ferner Salze der Verbindungen der Formel (i). Diese Salze haben die folgende Formel: R-Ph ⁺ A "

worin R, R,, X und Y die oben genannte Bedeutung haben und A ein nicht-toxisches Anion ist.

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Repräsentative Salze der Formel (II) sind die Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Acetate, Suocinate, Adipate, Propionate, Tartrate, Citrate und Bicarbonate. Bevorzugt werden Anionen, die von Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Kohlensäure und Citronensäure abgeleitet sind.

Besonders wertvoll sind gemäss der Erfindung hergestellte Verbindungen, in denen R und R₁ Wasserstoff sind, X für Wasserstoff steht und Y Wasserstoff oder Fluor ist. Ausser Wasserstoff oder Fluor ist Y bevorzugt Hydroxy, Chlor, Trifluormethyl oder Alkoxy.

Die gemäss der Erfindung hergestellten freien Amine sind im allgemeinen farblose, niedrig schmelzende Feststoffe, die in organischen Lösungsmitteln löslich sind. Sie sind massig basisch und in dieser Hinsicht mit den Alkylaminen vergleichbar. Die Salze sind gewöhnlich farblose, hochschmelzende, kristalline Materialien, die in Wasser schwerlöslich und in organischen Lösungsmitteln unlöslich sind.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können wie folgt hergestellt werden:

4-Phenylbicyclo^~2,2,Sjoctan-l-amin wird zweckmässig hergestellt, indem man von 4-Hydroxy-l-phenylbicyclo^~2,2,27octan-2-on ausgeht, die Carbonylgruppe von dieser Verbindung mit Hydrazin durch die Wolff-Kishner-Reaktion entfernt, anschliessend die Hydroxylgruppe durch die Ritter-Reaktion durch die Acetamidogruppe ersetzt und anschliessend das Produkt der alkalischen Hydrolyse unterwirft.

Erfindungsgemässe Verbindungen, in denen die Substituenten X Wasserstoff und die Substituenten Y kein Wasserstoff sind, können durch Nitrierung des Phenylrings eines l-Acylamido-4-phenylbicyclo_</""2,2,27octans mit anschliessender milder Reduktion zur Aminoverbindung, Diazotierung und Umsetzung des

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f · 1488808

Diazoniumsalzes mit verschiedenen in geeigneter Weise gewählten Reagentien hergestellt werden. Durch einfaches Erhitzen des Diazoniumsalzes in wässriger Lösung wird das Phenol gebildet. Umsetzung mit einem Kupfer(I)-halogenid führt zur Halogenverbindung und Umsetzung mit Kupfer(I)-cyanid ergibt das Nitril. Das Phenol wird mit Dialkylsulfat und einer Base oder einem Alkylhalogenid und einer Base unter Bildung der Alkoxyverbindung alkyliert. Das Nitril wird zur earbonsäure hydrolysiert, die nach einer der üblichen

loMethoden, z.B. mit einem Alkohol und Chlorwasserstoff, in den" Ester umgewandelt wird oder die Carboxylgruppe wird mit Schwefeltetrafluorid in die Trifluormethylgruppe umgewandelt.

Es ist ersichtlich, dass durch Nitrierung auf die vorstehend beschriebene Weise in erster Linie das p-substituierte Derivat 15erhalten wird, wobei jedoch eine gewisse Menge an o- und msubstituierten Produkten gebildet wird. Die Abtrennung der jeweiligen o-, m- und p-Nitroisomeren mit anschliessender Reduktion und Diazoniumsalzbildung führt zum gewünschten substituierten Phenyl-l-acylamidobicyclooct.an.

2öWenn die Aminogruppe nicht diazotiert, sondern acyliert und mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird, wird sie in die Alkylaminogruppe umgewandelt. Durch Wiederholung dieser Massnahmen wird die Dialkylaminogruppierung gebildet.

Nachdem die gewünschte Umwandlung vorgenommen worden ist, wird die 1-Acylamidogruppe durch Hydrolyse in die Aminogruppe überführt, oder sie kann mit Lithiumaluminiumhydrid zur 1-Alkylaminogruppe reduziert und dann weiter acyliert und zur 1-Dialkylaminogruppe reduziert werden.

Bei.einer anderen Ausführungsform der Synthese der erfindungsgemässen Verbindung wird von 4-Phenylbicyclo^ 2,2,27oct-2-en-1-carbonsäure (zur Herstellung von 4-Phenylbicyclo^~2,2,27-ootan-1-amin) oder von einer 4-(substituiertes Phenyl)bicyclo-/~2,2, 27-oct-2-en-l-,carbonsäure . (zur Herstellung dear 4-(sub-

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stituiertes Phenyl)bicyolo/~2,2,g/octan-l-amine) ausgegangen. Die Herstellung dieser Verbindungen, die als Ausgangsprodukte für die Herstellung von erfindungsgemässen Verbindungen dienen können,ist Gegenstand der USA-Patentanmeldung 377 der Anmelderin.

Die ungesättigte Säure wird - zweokmässig mit Wasserstoff-Platin - reduziert, wobei die gesättigte 4-Phenyl- oder - 4-(substituiertes Phenyl)-bicyclo_</"*2,2,27octan-l-carbonsäure erhalten wird, und diese wird durch die Hofmann-, Curtius*- oder Schmidt-Reaktion in das 4-Phenyl- oder 4-(substituiertes Phenyl)bicyclo₍/"2,2,g/ootan-l-amin umgewandelt. Besonders zweckmässig ist die Schmidt'sehe Reaktion, bei der Natriumazid und Schwefelsäure verwende^ werden.

Die N-Alkyl- und N,N-Dialkylamine werden durch Acylierung und Reduktion der N-Acylverbindung hergestellt. Zwar kann dies in anderer Weise, z.B. durch kataly.tische Hydrierung erfolgen, Jedoch ist Lithiumaluminiumhydrid hierfür ausgezeichnet geeignet. Die Acylierung kann mit vielen verschiedenen Reagentien vorgenommen werden, z.B. mit Acylhalogeniden, Säureanhydriden, Carbonsäureestern und freien Carbonsäuren (insbesondere im Falle der Verwendung von Ameisensäure zur Herstellung der Pormylverbindungen). Eine Abwandlung dieser Methode, bei der ein Dicarbonsäureanhydrid als Acylierungsmittel verwendet wird, dient zur Herstellung der Alkyleniminverbindungen. Es ist auch möglich, die Aminoverbindungen unmittelbar mit Alkylhalogeniden und einer Base oder mit Dialkylsulfaten und einer Base zu alkylieren, jedoch wird dies weniger bevorzugt als die Acylierung und Reduktion.

Nach einer weiteren Methode erfolgt die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen durch Ammonolyse oder Aminolyse der Methansulfensäureester der 4-Hydroxy-l-phenyl-(und

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subst.Phenyl)-bicyolo^™2,2,27-octane, die durch die bereits beschriebene Wolff-Kishner-Reaktion erhalten werden. Durch entsprechende Wahl des Aminoreagenz können die Reste R und R₁ fast nach Belieben variiert werden. Bei Verwendung von Ammoniak als Reagenz wird natürlich das primäre Amin erhalten. Als Beispiele von gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen, zu denen natürlich auch, wie bereits erwähnt, ihre nicht-toxischen Salze gehören, seien genannt:

4-Phenylbicyclo^~'2,2,27oetan-l-amin

N-Methyl-4- phenylbieyclo_</""2,2,27octan-l-amin N, N*-Dimethyl-^-phenylbioyclo^a, 2,27octan-l-amin N-Äthyl-4-phenylbicyclo^"*2, 2, g/bctan-l-amin N-Äthyl-N-methyl-4-phenylbicyclo/~2,2,27octan-l-amin N, N-Diäthyl-ⁱf-phenylbicyclo₍/~2,2, 27oc tan-1-amin N-Propyl-4-phenylbicyclo/^""2, 2, 27octan-l-amin N-Methyl-N-propyl-4-phenylbicyclo/~2,2,27octan-l-amin N-Methyl-N-isopropyl-4-phenylbicyclo/"2,2,27octan-l-amin N-Isopro pyl-4-phenylbicyclo^""2, 2, 27-octan-l-amin N-Äthyl-N-propyl-4-phenylbicyclo^"2,2,27octan-l-amin N-Äthyl-N-isopropyl-4-phenylbicyclo/""2,2,27octan-l-amin N,N-Dipropyl-4-phenylbicyclo/~2,2,27octan-l-amin N,N-Diisopropyl-4-phenylbicyclo^"2,2,27octan-l-amin N-Butyl-N-methyl-4-phenylbicyclo/"2,2,27octan-l-amin N-Isobutyl-N-methyl-4-.phenylbicyclOy/"2,2, 27octan-l-amin N-sek.-Butyl-N-methyl-4-phenylbicyclo^"'2,2,27octan-l-amin N-tert. -Butyl-N-methyl-4-phenylbicyclo_</'^I'2,2, 27octan-l-amin N-Isobutyl-4-phenytbicyclo^"2,2,27octan-l-amin N-sek.-Butyl-4-phenylbicyclo/"2,2,27octan-l-amin N-tert.-Butyl-4-phenylbicyclo^"2,2,27octan-l-amin N-(4-Phenylbicyclo^'2,2,27octyl-l-)pyrrolidin N-(4-Phenylbicyclo^"2,2,2/octyl-l-)piperidin N-(4-Phenylbicyolo^"2,2,2/octyl-l-^hexamethylenimin N-(4-p-Chlorphenylbicyclo^"2,2,27octyl-l-)pyrrolldin N-. (4-p-Me thoxyphenylbicyclo/"2,2,27oc tyl-1-) piperidin ν-(4-p-Trifluormethylphenylbicyclo^"2,2, g7octyl-1-)hexa-

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methylenimin

N- (4«m-Pluorphenylbicyclo^""2,2, g7oc tyl~l- )pyrrolidin N- (4-o-Bromphenylbicyclo/~2, 2* g/octyl-l-piperidin N-(4-o-Aminophenylbicyclo^~2,2,§7octyl-l-)hexamethylenimin 4-o-Tolylbicyclo^~2,2,g7octan-l-amin 4-m~Tolylbieyclo^f"2,2, gjoctan-l-amin 4-p-Tolylbicyclo^"*2,2, 27octan-l-amin 4-p-Äthylphenylbicyclo^"2,2,27octan-l-amin 4-(2,4-Diraethylphenyl)bicyGlo/"2_i2,27octan-l-amin 4-(5,5-Dimethylphenyl)bicyclo^"2,2,27octan-l-amin 4- (2, 6-Dimethyl phenyl )bicyclo₍/""2,2, g7octan-l-amin 4- (4-Äthyl-2-methyl phenyl )bicyclo_j/~2_J 2,27octan-l-amin 4-(2,4-Diäthylphenyl)bicyclo^~2, 2,27octan-l-amin 4-p-Fluorphenylbicyolo^~2,2,27octan-l-amin 4-p-Chlorphenylbicyclo^~2,2,27octan-l-amin 4-p-Bromphenylbioyolo_</'"2, 2, 27octan-l-amln 4-o-Chlorphenylbicyclo/~2_> 2,27ootan-l-amin 4-o-Bromphenylbicyolo_</~2, 2,27octan-l-amin 4-p-Trif luormethylphenylbicyclo/~2,2,27octan-l-amin 4-o-Trifluormethylphenylbicyclo/~2,2,27octan-l-amin 4-p-Nitrophenylbieyclo^~2,2,27octan-l-amin 4-p-Aminophenylbicyclo/~2,2,27octan-l-amin 4-ra-Aminophenylbicyclo^"2,2,g7octan-l-amin 4-o-Arninophenylbicyclo/¹"2,2, g7oc tan-l-amln 4-(p-Methylamino phenyl )bicyclo^""2,2, g7ootan-l-amin 4- ( ο -Butyl amino phenyl )bicyelo₍/~2,2, g7octan-l-amin 4- (p-Dimethylamino phenyl )bicyclo_</~2,2, 27octan-l-amin 4-{e-Di-sek. -butylaminophenyl) bicyclo/""2, 2, gToctan-l-amin 4-p-Hydroxyphenylbicyolo/~2, 2, g7oo.tan-l-amin 4-p-Methoxyphenylbicyclo^~2,2,g7octan-l-amin 4-p-Äthoxyphenylbicyclo^"2,2,g7octan-l-amin 4-p-Isobutoxyphenylbicyclo^"2,2,g7octan-l-amin

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4-p-Carboxyphenylbicyclo/~2,2, g/octan-l-ainin 4-o-Carboxyphenylbicyclo^~2,2,27octan-l-amin 4-p-Äthoxycarbonylphenylbicyclo^~2,2,27octan-JB-amin 4-p-Methoxycarbohylphenylbieyclo^~2,2,27octan-l-amin 4-(2,4-Difluorphenyl)bicyclo/"2,2_J27octan-l-amin 4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)bicyclo^"2,2,27ootan-l-amin 4« (4-Fluor-2-trif luormethylphenyl )bicyclo_</^2, 2,2joo tan-1-amin 4-(2,4-Dimethoxyphenyl)blcyclo^"2,2,27octan-l-amin 4-(^,4-Dimethoxyphenyl}bicyolo/"2,2>27octan-1-amin 4-(2,4-Dinitrophenylbicyclo^f"2,2,g7octan-1-amin 4-(2,4-Dihydroxyphenyl )bicyclo^/"2,2,27oc tan-1-amin 4-(4-Hydroxy-2-methylphenyl)bicyclo/"2,2,27octan-1-amin 4-(4-Carboxy-2-trifluormethylphenyl)bicyclo/ 2,2,2joctan-1-amin

4-(2,3-Diaminophenyl)bicyclo^"2,2,27octan-l-amin N-Methyl-4-p-chlorphenylbicyclo^"2,2,g7octan-1-amin N,N-Dimethyl-4-p-chlorphenylbicyclo/""2, 2, 27oc tan-1-amin N-Methyl-4-p-trifluormethylphenylbicyclo^"2,2, g/octan-1-amin N, N-Dimethyl-4-p-trif luormethylphenylbicyclo^"2,2,27oc tanl-amin

N-Me thyl -4-p-methoxyphenylbicyclo^"*2,2,27octan-l-amin N, N-Dimethyl-4-p-methoxyphenylbicyclo^"'2, 2, ^octan-l-amin N-Äthyl-4-(p-äthylamino)phenylbioyclo^"2,2,27octan-1-amin

Besonders bevorzugt wegen ihrer Wirksamkeit und ihrer Kombination an erwünschten Eigenschaften sind die folgenden Verbindungen und ihre Salze, insbesondere die Hydrochloride:

4-Phenylbicyclo^'~2,2,27octan-l-amin N-Methyl-4-phenylbicyclo/~2,2,27octan-l-amin N-Äthyl-4-phenylbicyc.lo^~2, 2, 27oc tan-1-amin Jo 4-p-Methoxyphenylbicyclo/~2,2,27octan-l-amin 4-p-Trifluormethylphenylbicyclo/"2,2,2?oqtan-1-amin •4-p-Pluorphenylbicyclo/"2,2, g/oetan-l-amin 4-p-Hydroxyphenylbicyclo^"2,2,g7oc tan-1-amin

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4-p-Nitrophenylbicyclo_</~2, 2, 27ootan-l-amin H-r (2,4-Dif luorphenyl)blcyclo^"2,2,2joa tan-1-amin 4-(2,6-Difluorphenyl)bicyolo/~2,2,27octan-1-amin 4-p-Tolylbicyclo/'"2,2, 27octan-1-amin 4-(2,4-Dimethylphenyl)bicyclo/"2,2,§7octan-1-amin

Die gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen können als antidepressive Mittel in beliebiger Weise verabfolgt • werden. Beispielsweise kann die Behandlung parenteral, d.h.

subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal/ erfolgen. Als Alternative oder gleichzeitig kann eine orale Applikation erfolgen.

Die Dosierung hängt ab vom Alter, Gesundheitszustand und Gewicht des Patienten, der Art einer etwaigen gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewünschten Wirkung. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis an Wirkstoff zwischen etwa 0,05 und 50 mg/kg Körpergewicht, jedoch können auch niedrigere Mengen, z.B. 0,ol mg/kg, oder höhere Mengen angewandt werden. Gewöhnlich werden mit Mengen von 0,1 - 2o mg, vorzugsweise 0,1 - 5 mg/kg/Tag, die auf einmal oder über den Tag verteilt gegeben·-.werden, die gewünschten Ergebnisse erhalten.

Der gemäss der Erfindung hergestellte Wirkstoff kann in Zubereitungen, wie Tabletten, Kapseln, Pulvern oder flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren zur oralen Applikation oder in flüssigen Lösungen zur parenteralen Anwendung und in gewissen Fällen in Suspensionen zur parenteralen Anwendung (ausgenommen intravenös) verwendet werden. Diese Zubereitungen enthalten den Wirkstoff gewöhnlich immer in einer Menge von wenigstens o,o2 Gew.-% und höchstens 99

^obezogen auf das Gesamtgewicht des Präparats.

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- Io -

Ausser dem erfindungsgemässen Wirkstoff enthält die Zubereitung einen festen oder flüssigen nicht-toxischen pharmazeutischen Träger- oder Hilfsstoff für den Wirkstoff.

Bei einer Ausführungsfprm eines gemäss der Erfindung hergestellten Arzneimittels besteht der feste Trägerstoff aus einer Kapsel, die aus gewöhnlicher Gelatine bestehen kann. Die Kapsel enthält etwa l-5o Gew.-J^ einer Verbindung der Formel (I) oder (ll) und 99-5o Gew.-% eines Trägerstoffs. Bei einer anderen Ausfünrungsform wird der Wirkstoff mit oder ohne Hilfsstoff tablettiert. Ferner ist es möglich, den Wirkstoff in ein Pulver einzuarbeiten und als Pulver anzuwenden. Diese Kapseln, Tabletten und Pulver machen gewöhnlich etwa l-95#* vorzugsweise l-5o Gew.-^ aus. Sie enthalten vorzugsweise etwa l-5oo mg Wirkstoff, wobei l-loo mg besonders bevorzugt werden.

Als pharmazeutische Trägerstoffe eignen sich sterile Flüssigkeiten, wie Wasser und öle, die aus Erdöl erhalten wurden oder tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs sind, z.B. Erdnussöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl u.dgl. Im allgemeinen werden Wasser, Salz- und wässrige Dextroselösungen (Glukose) und ähnliche Zuckerlösungen sowie Glykole, wie Propylenglykol oder Polyäthylaaglykol, als .flüssige Trägerstoffe bevorzugt, insbesondere für injizierbare Lösungen. Die sterilen injizierbaren Lösungen, z.B. SaIzlösungen, enthalten gewöhnlich etwa o,o5-lo Gew.-^, vorzugsweise etwa o,1-1 Gew.-^, des Wirkstoffs·

Die orale Applikation kann in einer Suspension oder in einem Sirup erfolgen, wobei der Wirkstoff gewöhnlich etwa o,o2 bis Io Gew.-^, vorzugsweise etwa ο,1-1 Gew.-^ ausmacht. Als pharmazeutische Hilfsstoffe können bei diesen

- li -

Formen wässrige Träger, z.B. aromatische Wasser, Sirupe oder pharmazeutische Schleime verwendet werden. Geeignete pharmazeutische Hilfsstoffe werden von B.W. Martin und E.P. Cook in "Remington's Practice of Pharmacy" beschrieben.

Zur weiteren Erläuterung werden die folgenden Beispiele gegeben, in denen sich die Mengenangaben auf das Gewicht beziehen, falls nicht anders angegeben.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 42,5 g (o,197 Mol) 4-Hydroxy-l-phenylbicyclo/~2,2,27octan-2-on (J. Colonge and R.Vui'.llemet, Bull. Soe.Chim. France,I96I, 2235)* loo on? absolutem Äthanol und 50 cnr Hydrazinhydrat wird 4 Stunden auf dem Dampfbad am Rückflusskühler erhitzt und der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen. Die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit je 50 cnr absolutem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck bei 6o°C getrocknet. Das Hydrazon von 4-Hydroxy-l-phenylbicyolo^~2,2,27octan-2-on wird in einer Ausbeute von 32,7o g in Form von hellgelben Kristallen vom Schmelzpunkt 2o8,4-211,0⁰C erhalten.

In einen 5oo cm^-Rundkolben, der mit Rührer, Kühler, Thermometer und Heizmantel versehen ist, werden 23,o4 g (ο,ΐοο Mol) des Hydrazons von 4-Hydroxy-l-phenylbicyclo^~2,2,27octan-2-on, 2 cnr Hydrazinhydrat, 250 cnr Diäthylenglykol und 2o g Kaliumhydroxyd gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei l4o°C gerührt. Dann wird die Temperatur auf die Rückflusstemperatur erhöht und das Gemisch 16 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur gekühlt und in 1500 cnr Wasser gegossen. Die Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck

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bei 6o°C getrocknet. Als Produkt werden 16,Ig 4-Phenylbicyclo^~2,2_i27octan-l-ol als brauner Peststoff erhalten. Dieses Produkt eignet sich für die nächste Stufe, kann jedoch gegebenenfalls aus Wasser umkristallisiert werden, wobei ein gereinigtes Produkt in Form von matten, feinen, farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 122,8-125,8°C erhalten wird.

Ein Gemisch von 22,7 cnr konzentrierter Schwefelsäure, 11*37 g 4-Phenylbicyclo^~2,2,g7octan-l-ol und 9I cnr⁵ Acetonitril wird 1 Stunde auf dem Dampfbad am Rückflusskühler erhitzt und dann in looo cnr Wasser gegossen. Die Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 60⁰C getrocknet. Als Produkt werden 8,63 g l-Acetamido-4-phenylbicyclo^~2,2,27octan als hellbrauner Feststoff erhalten. Dieses Produkt eignet sich für die nächste Stufe, kann jedoch gegebenenfalls aus einem 1:1 Gemisch von absolutem Äthanol und Wasser umkristallisiert werden, wobei ein weisslicher kristalliner Feststoff vom Schmelzpunkt 231,5-233,0⁰C erhalten wird.

Ein Gemisch von 7,63 g l-Acetamido-4-phenylbicyclo^"2,2,27 octan, loo cnr Diäthylenglykol und 25 g Natriumhydroxyd wird 48 Stunden in einem 25o cm -Rundkolben, der mit Rührer, Thermometer und Kühler versehen ist, am Rückflusskühler erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit 3oo cnr Wasser verdünnt und mit Wasserdampf destilliert, bis das Destillat klar ist. Das Destillat wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure stark sauer gemacht. Eine Fällung von 4-Phenylbicyclo/ 2,2,27octan-l-aminhydrochlorid scheidet sich in Form von glänzenden Blättchen ab. Das Produkt wird abfiltriert und unter vermindertem Druck bei

60⁰C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 1,85 g. Eine weitere . Menge von 1,06 g kann aus dem FiItrat gewonnen werden. Zur

8 16/0

Reinigung wird das rohe Material aus Wasser umkristallisiert, wobei farblose Plättchen erhalten werden, die oberhalb von C schmelzen.

Analyse; Berechnet für C₁IjH₂₀ClN: 5,89 % N Gefunden: 6,o2 % N

Beispiel 2

In einen 250 cnr-Kolben, der mit Rückflusskühler, Trookenröhrchen und Rührer versehen ist, werden o,lo Mol 1-Aeetamido-4-phenylbicyelo^~2,2,27octan (siehe Beispiel 1), loo cm^ Diäthylenglykoldimethyläther und 5,7 g (0,15 Mol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das Gemisch wird 8 Stunden bei 6o°C und 2 Stunden bei 12o°C gehalten. Nach der Abkühlung wird das Reaktionsgemisoh mit Wasser behandelt, um das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Die unlösliehen Aluminiumverbindungen werden durch Zugabe einer 2o#igen Lösung von Natriumkaliumtartrat aufgelöst. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 5o enr Wasser suspendiert und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf p^ 2 gebracht. Aus der erhaltenen Lösung werden etwaige Spuren von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial durch Extraktion mit Äther entfernt. Das Raffinat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei festes N-Äthyl-4-phenylbicyclO//""2,2,2/octan-l-aminhydrochlorid erhalten wird.

Beispiel 3

Ein looo enr-Rundkolben, der mit Rührer, Pulverzusatztrichter, Thermometer, Kühler mit Trockenröhrohen und Heizmantel versehen ist, wird durch Beflammen unter Durchleiten eines trockenen Stickstoffstroms durch die Apparatur sorg-

■7.

fältig getrocknet. Nach Abkühlung werden 250 enr Diäthylenglykoldimethyläther und 5,oo g (o,13 Mol) Lithiumaluminium-

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hydrid, das letztere in kleinen Portionen, eingefüllt. Dann werden 39,13 g (o,l6 Mol) l-Acetamido-4-phenylbicyclo^~2,2,27octan aus dem Pulvereinführungstriehter innerhalb von etwa 3° Minuten zugesetzt. Die Temperatur nach erfolgtem Zusatz beträgt, etwa 6o°C. Das Gemisch wird unter Rühren bis zur Rückflusstemperatur erhitzt und 2 Stunden bei dieser Temperatur (l6o°C) gehalten. Nach Abkühlung auf 15 C werden 15 cnr Wasser vorsichtig tropfenweise unter Rühren und anschliessend 25 g Natriumkaiiumtartrat in loo cnr

►lo Wasser, das letztere auf einmal, zugegeben. Das Gemisch, das ■5 einige Peststoffe enthält, wird zweimal mit je 250 cnr Äther und einmal mit loo cnr Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit 300 cnr Wasser gewaschen und über Kaliurnhydroxydgranulat getrocknet. Der Äther wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 37 S rohes N-Äthyl-4-phenylbicyclo/"2,2,27octan-l-amin als braunes öl erhalten werden. Dieses Produkt wird in einer siedenden Lösung von 2oo cnr konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 48oo cnr Wasser aufgenommen, zur Entfernung einer geringen Menge eines braunen Schaums von der Lösung heiss filtriert und der Abkühlung auf Raumtemperatur und Kristallisation überlassen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an N-Äthyl-4-phenylbicyclo/""2,2,27-octan-1-aminhydrochlorid beträgt 15*ο g. Diese-Verbindung wird aus 45o cnr Butylalkohol umkristallisiert, wobei lo,5 g reines N-Äthyl-4~phenylbicyclo/~2,2,27octan-l-aminhydro-

chlorid e:

schmilzt.

chlorid erhalten werden, das unterhalb von 300⁰C nicht

Analyse; C

3o Berechnet für C_l6H_2ij_NCl: 72,29 •Gefunden: 72,38

H	N
9,1ο	. 5,27
9,26	5,36

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U68808

Beispiel 4

Eine Lösung von o,lo Mol 4-Phenylbicyclo/""2,2,g7octan-lamin (hergestellt durch Neutralisation einer wässrigen Lösung des Hydroc-hlorids, anschilessende Extraktion mit Äther und Abdampfen des Äthers) in 46,3 g (1*0 Mol) 98-loo #iger Ameisensäure wird 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei als Rückstand l-Formamido-4-phenylbicyclo- ^~2,2,gjoctan erhalten wird.

Das Produkt wird mit Lithiumaluminiumhydrid zu N-Methyl-4-phenylbicyelo/~2,2,27octan-l-amin reduziert, indem σ,Io Mol dieser Verbindung bei dem in Beispiel 2 beschriebenen Versuch anstelle von l-Acetamido-4-phenylbicyclo^"'2,2,g7octan verwendet wird.

Beispiel 5

In einem loo cm^-Rundkolben, der mit Thermometer, Kühler mit Trockenröhrchen und Heizmantel versehen ist, wird ein Gemisch von 7,19 g (0,0358 Mol) 4-Phenylbicyclo/i,2,27octan-1-amin und 25 cnP Butylformiat 16 Stunden am Rückflusskühler erhitzt (Ho⁰C). Man lässt das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert die sich bildenden Kristalle ab, wäscht mit Io cnr 50 ^igem Äthanol und trocknet. Die Ausbeute an l-Formamidc-4-phenylbicyclo/""2,2,27octan vom Schmelzpunkt 172,5-1T3.5^OC beträgt 4,45 g (54 %).

Analyse: C HN

Berechnet für C₁₅H₁₉NO: 78,56 8,35 6,11

Gefunden: 78,92 8,39 6,o2

Ein loo cm -Rundkolben, der mit Thermometer, Kühler mit Trockenröhrchen, Heizmantel und Magnetrührer versehen ist,

909816/0699

wird mit einer Flamme getrocknet, während trockener Stick-' stoff durchgeleitet wird und dann der Abkühlung überlassen. In den Kolben werden 35 cm wasserfreier Diäthylenglykoldimethyläther, 1,05g(0,027 MqI) Lithiumaluminiumhydrid und 3,Io g (0,0135 Mol) l-Formamido-4-phenylbicyclo^"^l2,2,27-octan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler erhitzt (l6o°C) und dann auf 15°C gekühlt. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird zerstört, indem Wasser vorsichtig tropfenweise zugegeben wird, während gekühlt und gerührt wird. Das Gemisch wird mit 50 cnr Io $igem Natriumhydroxyd in einen Scheidetrichter überführt und dreimal mit je 5o cnr Äther extrahiert. Die A'therextrakte

•5
werden vereinigt, mit 3o onr Wasser gewaschen und über festem Kaliumhydroxyd getrocknet. Der Äther wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei ein flüssiger Rückstand erhalten wird, der in einer heissen Lösung von 10 cnr konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 115 cnr siedendem Wasser aufgenommen wird. Die Lösung wird heiss filtriert und der Abkühlung und Kristallisation überlassen. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute an reinem N-Methyl-4-phenylbicyclo^~2,2,27octan-l-aminhydrochlorid, das nicht unter 300⁰C schmilzt, beträgt 2,45 g.

Analyse:
Berechnet für 25 Gefunden:

Beispiel 6

Zu einem Gemisch von 3,56 g (0,015 Mol) 4-Fhenylbicyclo-/~2,2,2/octan-l-aminhydrochlorid, 1,2 g (0,05 Mol) Natriumhydroxyd und 4o cnr Wasser wird eine Lösung von 1,82 g (0,015 J)₀ Mol) Allylbromid in 2 cnr Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Das Gemisch wird über Nacht unter kräftigem Rühren

c_	H	N
71,55	8,81	5,56
71,70	. 9,56	5,58

909816/0699

am Rückflusskühler erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird mit 2o onr Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Der Extrakt wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird. Das reine N-Allyl-4-phenylbicyclo/"*2,2,27octan-l-amin, das durch präparative GasChromatographie aus dem rohen öl erhalten wird, wird in trockenem Äther gelöst. Die Ätherlösung wird mit Brockenem Chlorwasserstoffgas behandelt. Das N-Allyl^-phenylbicyclo/"^,2,^octan-l-aminhydroohlorid wird abfiltriert und getrocknet. Der Schmelzpunkt beträgt

28l-284°C.	C	H	N
Analyse:	_tClN: 73,49	8,71	5,o4
Berechnet für C₁₇Hp₂	73,2o	8,88	5,o7
Gefunden:
Beispiel 7

Eine Lösung von o,lo Mol N-Methyl-4-phenylbicyclo^~2,2,27-octan-1-amin in 46,3 S (l,o Mol) 98-loo^iger Ameisensäure wird 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand besteht aus N-Methylformamido-4-phenylbicyclo^~2,2,27octan. Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise in einer Menge von o,lo Mol anstelle des dort eingesetzten l-Acetamido-4-phenylbicyclo/"2,2,27octans mit Lithiumaluminiumhydrid zu N,N-Dimethyl-4-phenylbicyclo^""2,2,27octan-1-amin reduziert.

Beispiel 8

Ih einen loo cnr-Rundkolben, der mit Rührer, Thermometer und Kühler versehen ist und auf dem Dampfbad erhitzt werden kann, werden Io,o6 g (0,050 Mol) 4-Phenylbicyclo₍/5,2,27octan-1-amin, 11,8 g (0,25 Mol) 98 #ige Ameisensäure und 19,7 g (0,25 Mol) 37 $iges Formalin gegeben. Das Gemisch wird über

609816/0699

Nacht auf dem Dampfbad erhitzt und gerührt und dann gekühlt, mit loo cm-' Wasser in einen 5oo onr Erlenmeyer-Kolben überführt und mit 5o #igem Natriumhydroxyd stark basisch gemacht, wobei der Kolben in Eis gekühlt wird. Die kalte Lösung wird in einen Scheidetrichter überführt und einmal mit loo cnr Äther und zweimal mit je 5o cnr Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Io onr Wasser gewaschen und über festem Kaliumhydroxyd getrocknet. Der Äther wird unter vermindertem Druck abgedampft. Als Rückstand werden farblose Kristalle erhalten.

Diese werden in einer heissen Lösung von 25 cnr konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 15o cnr Wasser aufgenommen. Die Lösung wird heiss filtriert und der Abkühlung und Kristallisation überlassen. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet, wobei reines N.N-Dimethyl-4-phenylbicyclo-/ 2,2,27octan-l-aminhydrochlorid vom Schmelzpunkt 2J9,o-24o,5°C erhalten wird. Laut Analyse enthält dieses Material o,5 Mol Wasser pro Mol Aminhydrochlorid.

Analyse; C H

Berechnet für C₁₆H₂₄NCl.1/2 HgO 69,91 9,17 Gefunden: 69,98 . 9,26

Nicht-wässrige Titration:
Berechnet 275, gefunden 274.
Wasser (Karl Fischer):
■25 Berechnet 5,28, gefunden: 5*28.

Beispiel 9

In einen looo cnr'-Rundkolben, der mit Rührer, Thermometer und einem Tropftrichter mit Druckausgleich versehen ist, werden 5o,25 g (0,25 Mol) 4-Phenylbicyclo/"'2,2,27octan-l-ol und 500 cnr* Pyridin gegeben. Das Gemisch wird bis zur Auflösung der Feststoffe gerührt, worauf 57 g (o,5o Mol) Methansulfonylchlorid innerhalb von 15 Minuten zugetropft wird. Durch leichtes Kühlen mit einem Eiswasserbad wird die

0098 16/069$

Temperatur bei j5o°C oder darunter gehalten. Das Gemisch wird 4 Stunden,bei Raumtemperatur gerührt und dann in einem Eiswasserbad gekühlt und gerührt, während 5o cnr ■ Wasser in einer solchen Geschwindigkeit zugetropft werden, dass die Temperatur nicht über 4o°C steigt. Das Gemisch wird dann in ein Gemisch aus looo cnr Wasser, looo g Eis und 454 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und bei 6o°C/loo mm Hg getrocknet. Die Ausbeute an l-(Methansulfonyloxy)-4-phenylbicyclo^"2,2,27 octan vom Schmelzpunkt 132,0-133,0⁰C beträgt 47 g. Eine kleine Probe, die aus absolutem Äthanol umkristallisiert wird, hat einen Schmelzpunkt von 133,o-134,5°C.

Analyse:

15 Berechnet für C₁₅H₂₀O₃S: Gefunden:

Ein Gemisch von lo,o g des Produkts und 37 g Butylamin wird in einem verschlossenen Reaktor ("Hastelloy" B) 6

ο ·
Stunden bei 2oo C geschüttelt und dann gekühlt. Flüchtiges Material wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rück stand wird in 70 cnr einer 2o folgen Natriumhydroxydlösung

•5

suspendiert. Die Suspension wird einmal mit 75 cnr und zweimal mit je 25 cnr Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit 25 crn^ Wasser gewaschen und über festen Kaliumhydroxyd getrocknet. Der Äther wird unter Vakuum abgedampft, wobei ein öl erhalten wird, das in einer siedenden Lösung von Io cnr konzentrierter Chlorwasserstoff säure in looo cnr aufgenommen wird. Das siedende Gemisch wird zur Entfernung einer geringen Menge von unlöslichem öl filtriert und der Abkühlung und Kristallisation überlassen. Die Kristalle werden abCiltriert, mit V/asser gewaschen und bei 6o°C/loo mm Hg getrocknet, wobei 4,55 g

Ö09816/0699

£_	26	7	H_	S__	44
64,	58	7	,19	11,	43
64,		,13	11,

- 2ο -

H	N
9,6ο	Λ, 77
9,56	4,82

rohes N-Butyl-4-phenylbicyclo₍/""2, 2, ^octan-l-aminhydrochlorid erhalten werden. Nach zwei Umkristallisationen aus Butylalkohol schmilzt das reine AminhydroChlorid bei 245,5-246,5°C.

Analyse: C

Berechnet für C₁₈H₂₈NCl: 75,57
Gefunden: 73,85

Beispiel Io

Eine Lösung von o,lo Mol N-Methyl-4-phenylbicyclo^~2,2,27-octan-1-amin in 75 cirr trockenem Pyridin wird unter Rühren mit 7,85 g (o,lo Mol) Acetylchlorid versetzt, das in einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt wird, dass die Temperatur 60⁰C nicht übersteigt. Das Gemisch wird dann j5o Minuten am Rückflusskühler erhitzt, gekühlt und in 500 cnr kaltes Wasser gegossen. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und getrocknet, wobei 1-N-Methylacetamido 4-phenylbicyclo^/~2; 2,27octan erhalten wird. Durch Verwendung von o,Io Mol dieser Verbindung anstelle von 1-Acetamido-4-phenylbicyclo^~2,2,27octan bei dem in Beispiel 2 beschriebenen Versuch wird N-Ä'thyl-N-methyl-4-phenylbicyclo-/~2,2,27octan-l-amin erhalten.

Beispiel 11

In einen loo cnr-Rundkolben, der mit Kühler, Magnetrührer und Heizmantel versehen ist, werden 9,62 g (0,0362 Mol) N-Äthyl-4-phehylbicyclo^""2, 2, g7octan-l-aminhydrochlorid, 17,7o g (o,2l8 Mol) JJ #iges Formalin, 1o,2q g (o,2l8 Mol) 98 #ige Ameisensäure und 2,72 g (o,o4o Mol) Natriumformiat gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler erhitzt. Während des Erhitzens wird Gas entwickelt, und die Feststoffe lösen sich. Das Gemisch wird gekühlt, mit 4 cnr.konzentrierter Chlorwasserstoffsäure ver-

909016/06^9

. H68808

setzt und unter vermindertem Druck zu einer Paste eingedampft.' Die Masse wird mit einer Lösung von 5o cnr 50 #igem Natriumhydroxyd in loo onr Wasser in einen Scheidetrichter überführt und mit 2oo cnr und dann mit loo cnr Äther extrahiert. Eine geringe Feststoffmenge bleibt zurück. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit 5o cm·^ 5 #igem Natriumhydroxyd gewaschen und über festem Kaliumhydroxyd getrocknet. Der Äther wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei ' 6,92 g weissliche Kristalle von rohem N-Äthyl-N-methyl-4-phenylbicyclo/""2,2, g/octan-l-amin erhalten werden. Dieseä Produkt wird in einer siedenden Lösung von 25 cnr konzen-

•5 trierter Chlorwasserstoffsäure in 500 cnr Wasser aufgenommen, heiss filtriert und der Abkühlung überlassen. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äther verrieben und dann filtriert und getrocknet, wobei 7,25 g rohes N-Äthyl-N-methyl-4-phenylbicyclo/~2,2,27octan-laminhydrochlorid als weisslicher kristalliner Feststoff erhalten werden. Durch Umkristallisation aus 2oo onr Benzol werden 3,80 g dieser Verbindung in reiner Form erhalten.

Schmelzpunkt 217,5-219,0⁰C.

Analyse:
Berechnet für C Gefunden:

Nicht-wässrige Titration: Berechnet 280, gefunden 282.

25 Beispiel 12

Eine Lösung von p,l Mol 4-Phenylbicyclo/~2,2,27octan-l-amin in 50 cm Benzol wird langsam zu einer Lösung von o,l Mol Bernsteinsäureanhydrid in loo onr Benzol gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde am Rückflusskühler erhitzt und das Benzol abdestilliert. Acetylchlorid wird im Überschuss von o,15 Mol zum Rückstand gegeben und das Gemisch 1 Stunde auf dem Dampfbad unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Acetyl-

§09816/069$

c_	96	H	36	IL	öl
72,	79	9,	51	5,	89
72,	9,	4,

• - 22 - ■

ohlorid wird bei Normaldruck abdestilliert und die Essigsäure, die durch Dehydratisierung des zunächst gebildeten Bernsteinsäuremonoamids gebildet wird, wird bei loo°C/l5 mm Hg entfernt. Der Rückstand besteht aus fast reinem N-(4-Phenylbicyclo/~2,2,27-octyl-l)succinimid. Das rohe Produkt wird nach Trocknung in einem Vakuum-Exslocator über Natriumhydroxydgranulat in trockenem Tetrahydrofuran gelöst und langsam zu einer Suspension von im Überschuss von o,15 Mol verwendetem Lithiumaluminiumhydrid in Diäthyläther gegeben. Io Nach erfolgtem Zusatz wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden am Rückflusskühler erhitzt, das Lösungsmittel abdestilliert und das Amin durch Destillation mit Wasserdampf isoliert. Das Destillat wird mit Äther extrahiert und die Lösung mit Natriujahydroxyd getrocknet. In die filtrierte Lösung wird trockener Chlorwasserstoff geleitet, bis keine Aufnahme mehr stattfindet. Durch Abdampfen des Äthers wird das Hydrochlorid von N-(4-Phenylbicyclo^~2,2,g7pyrrolidin erhalten.

Beispiel 13

Ein Gemisch von lo,o g 1-(Methansulfonyloxy)-4-phenylbicyolo/"*2,2,27octan und 4o cnr redestilliertem Pyrrolidin wird in einem verschlossenen Reaktor ("Hastelloy" B) 6 Stunden bei 225°C geschüttelt und dann gekühlt. Das Gemisch wird mit 2oo cnr Wasser und 75 cnK konzentrierter ' 25 Chlorwasserstoffsäure verdünnt, in einen Scheidetrichter überführt und zweimal mit je loo cnr Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden verworfen. Die wässrige Schicht _m wird mit 5o #igem Natriumhydroxyd stark basisch gemacht und

zweimal mit je loo cnr Äther extrahiert. Die Ätherextrakte j5o werden vereinigt und mit festem Kaliumhydroxyd getrocknet. Der Äther wird durch Einengen unter vermindertem Druck ent-

909816/CS39

ferrit, wobei 8,08 g rohes N-(4-Phenylbicyclo/~2,,2,27octyl-1-)pyrrolidin als braimes öl erhalten werden. Das Produkt wird in 25 cnr Wasser suspendiert. Das Gemisch wird mit etwa 4 enr konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf p™ 3 eingestellt. Die klare Lösung wird bei 6o°C unter vermindertem Druck zu einer halbkristallinen Masse eingeengt, die bei 6o°C/loo mm Hg getrocknet wird. Der getrocknete Feststoff wird mit 4oo cnr siedendem Benzol extrahiert. Der Extrakt wird heiss filtriert, durch Kochen auf loo cnr eingeengt und der Abkühlung und Kristallisation überlassen. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 1*67 g. Nach Umkristallisation aus 2oo cm-⁵ Benzol o,8l g reines N-(4-Phenylbicyclo/~2,2,g7octyl-l-)pyrrolidinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 22o-226°C erhalten.

Analyse: _C_ H N

Berechnet für C,_QH JTCl:

Io 26 Gefunden:

74,	07	8,	98	4,	80
74,	07	9,	27	4,	96
74,	09	9,	23

Beispiel 14

Ein Gemisch von o,lo Mol l-Acetamido-4-phenylbicyclo/~2,2,27-octan (siehe Beispiel 1) und loo cm^ konzentrierter Schwefelsäure wird in einem Gemisch von Trockeneis und Aceton auf -lo°C gekühlt und mit 9*o g (o,lo Mol) konzentrierter Salpetersäure (7o $ig) versetzt, die tropfenweise unter Rühren zugesetzt wird. Während der Zugabe wird die Temperatur zwischen -Io und -15°C gehalten. Dann wird das Kühlbad ent-' fernt und das Gemisch unter weiterem Rühren der Erwärmung auf Raumtemperatur überlassen und 30 Minuten gerührt. Es wird in looo cnr Eis und Wasser gegossen. Die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 60⁰C getrocknet. Das Produkt besteht aus l-Aoetamido-4-p-nitrophenylbicyclo-2,2,27octan. Es wird durch Umkristallisation aus ab-

909816/0699

1Λ 6 8 8 O S

solutem Äthanol gereinigt (wobei es von den bei der Nitrierung gebildeten erheblich geringeren Mengen an m-Nitrophenyl und m-Nitrophenylisomeren abgetrennt wird). Ein Gemisch von o,lo Mol l-Acetamido^-p-nitropheriylbicyclo-/~2,2,27ootan und 2oo cirr 2o #iger Schwefelsäure wird 8 Stunden am Rückflusskühler erhitzt, gekühlt, mit looo cnr Wasser, verdünnt und mit 5° ^igem Natriumhydroxyd neutralisiert. Das Gemisch wird dreimal mit je 75 cirr Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 4-p-Nitrophenylbicyclo/"*2,2,27octan-l-amin erhalten wird.

Beispiel 15

In ein Gefäss aus einem Werkstoff, der gegen den Angriff von Fluorwasserstoff beständig ist (z.B. Platin, "Hastelloy"-Stahl oder Polyäthylen) und mit festem Kohlendioxyd und Aceton gekühlt ist, werden etwa 5° cnr wasserfreier Fluorwasserstoff gegeben. Die Flüssigkeit wird unter Rühren mit lo,5o g (ο,ο4^2 Mol) l-Acetamido-4-phenylbicyclo_j/~2,2,27-octan versetzt. Dann werden 2 oirr (3,oo g, o,o4j Mol) rauchende Salpetersäure (9o #ig) langsam zugegeben. Das Kühlbad wird entfernt und die Lösung 16 Stunden stehen gelassen. Nach dem Abdampfen des Fluorwasserstoffs wird der Rückstand in Dichlormethan gelöst und mit Io $iger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Dichlormethanlösung wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert, wobei 8,73 g l-Acetamido-4-(p-nitrophenyl)bicyclo/f~ 2., 2,2/octan vom Schmelzpunkt 2^1-23J⁰C erhalten werden. Die Struktur wird durch Infrarotspektroskopie und Elementaranalyse bestätigt.

Analyse; Berechnet für Gefunden:

C	64	H_	N_	72
*66,*	32	6,	9,	63
66,	Ί,	9,

39
,12

909816/0699

Die Verbindung wird auf die in Beispiel 14 oder auf die iri Beispiel 16 beschriebene Weise zu 4-(p-Nitrophenyl)bi _t 2,g/octan-l-amin hydrolysiert.

Beispiel 16

Ein Gemisch von 2,88 g (ο,οΐο Mol) l-Acetamido-4-(p-nitrophenyl)-bicyclo_</"*2,2,27octan wird 24 Stunden mit 5o cnr • 48 #iger Bromwasserstoffsäure am Rückflusskühler erhitzt. Nach Abkühlung des Gemisches werden die Kristalle abfiltr^Lert, wobei 4-(p-Nitrophenyl)bioyclo^"2_J2,27octan-l-aminhydrochlorid erhalten wird. Das Hydrobromid wird in das Hydrochlorid umgewandelt, indem die Kristalle unter Rühren zu einem Gemisch aus gesättigter Kaliumcarbonatlösung und Äther gegeben werden. Der Ätherextrakt wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und darin mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt, wobei 4-(p-Nitrophenyl)bicyclo^~3327ootan-l-aminhydroohlorid vom Schmelzpunkt 328-33o°C (Zers.) ausgefällt wird.

Beispiel 17

Ein Gemisch von o,lo Mol 4-p~Nitrophenylbicyclo/~2,2,g7octan-1-amin, 2oo crrr absolutem Äthanol und 2o cnr abgesetztem W-6-Raney-Nickelkataiysator (J.Am. Chem.Soc. J_o* 695 (1948)) wird bei 5,5 kg/cm und 5o°C hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 4-p-Aminophenylbicyclo_</~2,2,27octan-l-amin erhalten wird.

Beispiel 18

Ein Gemisch von o,lo Mol l-Acetamido-4-p-nitrophenylbicyclo-/"2,2,27ootan, 2oo cm absolutem Äthanol und 2oo onr abgesetzter W-6-Raney-Nickelkatalysator wird bei 3#5 kg/cm und j5o 5o°C bis zu vollständiger Wasser st off auf nähme hydriert. Die Lösung wird filtriert und das Piltrat unter vermindertem

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Druck eingeengt, wobei i-Acetamido^-aminophenylbicyclo- ^~2,2,g7octan erhalten wird. Durch 8-stündiges Erhitzen dieser Verbindung am Rückflusskühler in Io #igem Natriumhydroxyd wird 4-p-Aminophenylbicyclo^~2, 2, 27oetan-l-amin, das Produkt von Beispiel 17, erhalten.

Eine Lösung von o,lo Mol l-Acetamido-4-p-aminophenylbloyclo^"2,2,27octan in 46,3 g (l*o Mol) 98-I00 #iger Ameisensäure wird 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. W Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand besteht aus l-Acetamido-4-p-formamidophenylbicyclo/~2,2,27octan.

Diese Verbindung wird unter Verwendung einer Menge von o,Io Mol anstelle von l-Acetamido-4-phenylbicyclo/~2,2,2/-oc tan und Verdoppelung der Menge an Lithiumaluminiumhydrid auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise zu N-Äthyl-4-(p-methylaminophenyl)bicyclo^"2,2,27octan-l-amin reduziert.

Beispiel 19

Zu einer Lösung von 2,88 g (ο,οΐο Mol) l-Acetamido-4-(p-Nitrophenyl)bicyclo/~2,2,27octan und 2 enr Hydrazinhydrat in loo cirr Alkohol wird bei 70⁰C W-6-Raney-Niekel gegeben, bis die Entwicklung von Gasen beginnt. Das Gemisch wird am Rückflusskühler erhitzt und nach Io Minuten mit weiteren 2 cnr Hydrazinhydrat versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten am Rückflusskühler erhitzt und der Abkühlung überlassen.

Der Katalysator wird abfilfcriert und das Piltrat eingedampft. Der Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert, wobei 2,26 g l-Acetamido-4-(p-aminophenyl)bicyclo^f~2,2,27— octan vom Schmelzpunkt 191,5-192,5°C erhalten werden.

Analyse; . _C_ _H_ _N_

Berechnet für C₁₆Hg₂N₂Os 74,38 8,58 lo,84

Gefunden: 74,47 8,74 lo,91

309816/0699

Eine Lösung von 2,58 g (ο,οΐο Mol) l-Acetamido-4-(p-aminophenyl)bicyclo/"2,2,g7octan, 3 g (o,lo Mol) Natriumhydroxyd und 2o onr Methanol wird in einem geschlossenen Gefäss 8 Stunden bei 2oo°C gehalten. Das Produkt wird in einem Gemisch "von 15o cnr gesättigter Kaliumcarbonatlösung, 5o cnr Wasser und 2oo cnr Acetonitril gelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 5o cnr ln-Chlorwasserstoffsäure gelöst und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zersetzt, wobei 4-(p-Aminophenyl)bicyclo/^~2,2,27octan-1-amindihydrochlorid vom Schmelzpunkt 42o°C (Zers.) ausgefällt wird.

Analyse; C__ H N

Berechnet für C-^H N₂.2HC1: 58,13 7,67 9,68 Gefunden: 57,92 7,68 9,74

Beispiel 2o

Zu einer Lösung von o,lo Mol N-Ä'thyl-4- (p-methylaminophenyl )-bicyclo^"2,2,27ootan-l-amin in 75 cnr trockenem Pyridin werden unter Rühren 15,7© g (o,2o Mol) Acetylchlorid tropfenweise in einer solchen Geschwindigkeit gegeben, dass die Temperatur 6o°C nicht übersteigt. Das Gemisch wird dann ^o Minuten am Rückflusskühler erhitzt, gekühlt und in 5°o cnr kaltes Wasser gegossen. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1-N-Kthylacetamido-

2f^4-(p-N-methylacetamidophenyl)bicyclo/~2,2,27octan erhalten wird. Diese Verbindung wird au<f die in Beispiel 2 beschriebene Weise unter verwendung einer Menge von o,lo Mol und der doppelten Menge an Lithiumaluminiumhydrid zu N,N-Diäthyl-4-(p-äthylmethyl(aminophenyl)bicyclo/~2,2,g7octan-l-

j5oamin reduziert.

1468801

Beispiel 21

Ein Gemisch von 19*6 g (o,2o Mol) Schwefelsäure, loo cnr Wasser und o,lo Mol l-Acetamido-4-p-arninophenylbicyclo^""2,2,27 octan wird unter Rühren mit einem Eiswasserbad auf 5°C gekühlt. Dann wird eine Lösung von lo,2 g (o,ll Mol) Natriumnitrit in 25 cnr Wasser langsam unter Rühren zugegeben, während die Temperatur bei 5°C gehalten wird. Das Gemisch wird noch 3o Minuten bei 5⁰C gerührt, auf dem Dampfbad auf 5o°C erhitzt und eine halbe Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Es wird gekühlt und dreimal mit Je 5o cnr Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit 25 cnr Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei als Rückstand l-Acetamido-4-p-hydroxyphenylbicyclo_</"'2,2,27octan erhalten wird.

Ein Gemisch von o,lo Mol dieser Verbindung, loo cnr Diäthylenglykol und 25 g Natriumhydroxyd wird 48 Stunden am λ Rückflusskühler erhitzt, gekühlt und mit 3oo cnr Wasser verdünnt. Das Gemisch wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf p_H 8,5 eingestellt und dann dreimal mit Je 5o cnr Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit 25 cnr Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei als Rückstand 4-p~Hydroxyphenylbicyclo^~2,2,27octan-l-amin erhalten wird.

Beispiel 22

Ein Gemisch von 5*2o g (o,o2o Mol) l-Acetamido-4-(p-aminophenyl)bicyclo^~2,2,27octan und loo cnr⁵ In-HgSO^ wird mit einem Eiswasserbad unter Rühren auf 5°C gekühlt. Dann wird 3>o eine Lösung von l,4o g (o,o2o:Mol) Natriumnitrit in 4o cnP Wasser langsam unter Rühren so zugegeben, dass die Temperatur

909816/0699

5°C nicht übersteigt. Nach Zugabe von 2oo onr Wasser wird das Gemisch Jo Minuten am Rückflusskühler erhitzt. Die Fällung wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Peststoff wird mit 2oo cnr einer Io #igen Natriumhydroxydlösung in einem Autoklav 4 Stunden bei 22o°C gehalten. Das Produkt wird auf Raumtemperatur gekühlt und die Fällung abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Fällung wird zu ln-Chlorwasserstoffsäure gegeben, zur Auflösung erhitzt und . der Abkühlung überlassen. Die Kristalle von 4-(p-Hydroxyphenyl)-bicyclo/"'2_> 2, g/octan-l-aminhydrochlorid werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt zersetzt sich, wenn es erhitzt wird.

Analyse; C HN

Berechnet für
C₁₄H₁₉NCHCl: 66,26 T, 95 5,52 Gefunden: , 66,5o 8,o3 5,57

Beispiel 23

Ein Gemisch von o,lo Mol l-Acetamido-4-p-aminophenylbicyclo-/""2,2,27ootan, loo cnr⁵ und 5,o g Natriumhydroxyd wird unter Rühren auf 5°C gekühlt, während 12,6 g (o,lo Mol) Dimethylsulfat tropfenweise zugegeben werden. Das Gemisch wird 15 Minuten bei 5°C gerührt und dann 1 Stunde auf dem Dampfbad auf 75°C erwärmt. Das Gemisch wird gekühlt und dreimal mit Je 5o cnr Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit 25 onr Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei als Rückstand l-Acetamido^ymethoxyphenylbicyclo/""2,2,27optan erhalten wird.

Ein Gemisch von o,lo Mol dieser Verbindung, loo cnr Diäthylenglykol und 25 g Natriumhydroxyd wird 48 Stunden am

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Rückflusskühler erhitzt, dann gekühlt und mit 3oo cm-⁵ Wasser verdünnt. Das Gemisch wird dreimal mit je 5o cnr Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit 25 cm-⁵ Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Einengen unter vermindertem Druck wird als Rückstand 4-p-Methoxyphenyl~bicyclo/""2,2,27octan-1-amin erhalten.

Beispiel 24

Ein Gemisch von 19,6 g (o,2o Mol) Schwefelsäure, loo cnr Wasser und o,lo Mol !-»Acetamido-4-aminophenylbicyclo- ^""2,2,2700tan wird mit einem Eisbad unter Rühren auf 5°C gekühlt. Dann wird eine Lösung von lo,2 g (o,ll Mol) Natriumnitrit in 25 cnr .Wasser langsam unter Rühren so zugesetzt, dass die Temperatur bei 5°C bleibt. Diese Lösung wird zu einer kalten Lösung (5°C) von frisch hergestelltem Kupfer(I)-Chlorid in 5o cm-⁵ konzentrierter Chlorwasser stoff säure gegeben. Das Gemisch wird gut gerührt und der Erwärmung auf Raumtemperatur überlassen. Nachdem das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur gestanden hat, wird es J5o Minuten auf 60⁰C erwärmt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und dreimal mit je 50 cnr Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit 25 cnr Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei als Rückstand 1-Acetamido-4-p-chlorphenylbicyclo/~2,2,27octan erhalten wird.

■5 Ein Gemisch von o,lo Mol dieser Verbindung, loo cnr

Diäthylenglykol und 25 g Natriumhydroxyd wird 48 Stunden am Rückflusskühler erhitzt, dann gekühlt und mit 300 cm Wasser verdünnt. Es wird dreimal mit je 5o cnr Äther J)O extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit 25 cnr Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat ge-

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trocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei als Rückstand 4-p-Chlorphenylbicyclo/~2,2,27octan-l-amin erhalten wird,

Beispiel 25

Ein Gemisch von 12,9 g (o,o5o Mol) l-Aoetamido-4-(p-aminophenyl)bicyclo^~2,2,27octan und 25o cnr konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird auf O⁰G gekühlt. Eine Lösung von 3,5 g Natriumnitrit in 2o cirr Wasser wird tropfenweise zumGemisch gegeben, das 2o Minuten gerührt wird, Dann wird eine Lösung von 5,o g Kupfer(l)-chlorid in 25o cnr konzentrierter Chlorwasserstoffsäure schnell in die Lösung getropft. Nachdem das Gemisch Raumtemperatur erreicht hat, wird es 16 Stunden bei 55°C gehalten, bis keine weitere Stickstoffentwicklung mehr festgestellt wird.

Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert, wobei l-Acetamido~4-(p-chlorphenyl)bicyclo/"2,2,27octan vom Schmelzpunkt 230-233⁰C erhalten wird. Diese Verbindung wird auf die in Beispiel beschriebene Weise hydrolysiert und in das Hydrochlorid umgewandelt, wobei 4-(p-Chlorphenyl)bicyclo/~2,2,g7octan-. 1-aminhydrochlorid vom Schmelzpunkt 324-j525°C (Zers.) erhalten wird.

Beispiel 26

Bei Verwendung von o,lo Mol frisch hergestelltem Kupfer(l)-bromid in einem Gemisch von 45 g konzentrierter Schwefelsäure und 5oo cnr Wasser anstelle der geyiäss Beispiel 24 verwendeten Lösung von Kupfer(I)₁-ChIOrid in Chlorwasserstoffsäure wird l-Acetajnido-4-p-bromphenylbicyclo^~2,2,27octan erhalten, das mit Diäthylenglykol und Natriumhydroxyd auf die in Beispiel 24 beschriebene Weise hydrolysiert wird, wobei 4-p-Bromphenylbicyclo_</""2,2, 27octan-l-amin erhalten

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Beispiel 27

4-(p-Bromphenyl)bioyclo^~2,2,27octan-l-amin kann in zweckmässiger Welse durch direkte Bromierung von l-Acetamido-4-phenylbicyclo/72,2,27octan hergestellt werden. Zu einer Lösung von 12,2 g (o,o5o Mol) l-Acetamido-^-pheriylbicyclooctan in 5o cm·^ flüssigem wasserfreiem Fluorwasserstoff werden 8,0 g (0,050 Mol) Brom gegeben. Nach Zugabe einer geringen Eisenpulvermenge wird das Gemisch über Nacht gerührt. Der Fluorwasserstoff wird abgedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit In-Chlorwasserstoffsäure gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert, wobei 8,72 g 1-Acetamido-4-(p-bromphenyl)bicyclo^"2,2,27octan vom Schmelzpunkt 242-244°C erhalten werden.

Analyse: G H N

Berechnet für C^H^BrNO: 59,63 6,26 4,35 Gefunden: 59,57 6,39 4,36

Diese Verbindung wird mit 48 #iger Bromwasserstoffsäure hydrolysiert und auf die in Beispiel 16 beschriebene Weise in das Hydrochlorid umgewandelt. Als Produkt wird 4-(p-Bromphenyl)bicyclo^"2,2,^octan-l-aminhydrochlorid vom Schmelzpunkt 325°C (Zers.) erhalten.

25 Analyse: C

Berechnet für C^H^BrN.HCl: 53, Io Gefunden: 53,08

Beispiel 28

o, Iq Mol l-Acetamido-4-p-aminophenylbicyclo^~2,2,27octan wird auf die in Beispiel 14· beschriebene Weise diazotiert.

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H	05	N	41
6,	16	4,	46
6,	4,

■ - 23 -

Das kalte Diazoniumsalz wird langsam zu einer bei 6o°C gehaltenen Lösung von o,2o Mol frisch hergestelltem Kupfer(I)-oyanid in einem Gemisch von 2o g Natriumoyanid und 75 onr Wasser in einen Kolben gegeben, der mit Einrichtungen zur Destillation mit Wasserdampf versehen ist. Die Temperatur wird eine halbe Stunde bei 6o°C gehalten und dann eine Stunde auf die Rückflusstemperatur erhöht. Abschliessend wird das Gemisch mit Wasserdampf destilliert. Das Wasserdampfdestillat wird gekühlt und dreimal mit je 5o cm Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit 25 cor Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei als Rückstand l-Acetamido-4-p-cyanophenylbicyclo^""2,2,27octan erhalten wird.

Ein Gemisch von o,lo Mol dieser Verbindung, loo cnr Diäthylenglykol und 25 g Natriumhydröxyd wird 48 Stunden am

•5 Rückflusskühler erhitzt, dann gekühlt, mit 300 onr Wasser verdünnt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf Pu 8,5 eingestellt. Das Gemisch wird dreimal mit je 5o cnr Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit 25 cnr Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei als Rückstand 4-p-Carboxyphenylbicyclo^"*2, 2,27octan~l-amin erhalten wird.

Beispiel 29

Eine Suspension von 9,68 g (0,0375 Mol) l-Acetamido-(4-aminophenyl)bicyclo/""2,2,27octan in 50 cnr 6n-HCl wird auf 5⁰C gekühlt und mit 2,58 g (0,0374 Mol) Natriumnitrit diazotiert. Dann wird die Lösung mit Kaliumcarbonatlösung alkalisch ge-

J)O macht. Das Gemisch wird unter Rühren in 150 cnr kaltem Kupfer(l)cyanid (hergestellt nach der Methode, die in Organic Syntheses, Collective Volume I, Seite 514 beschrieben ist) gegossen. Nach Erwärmung des Gemisches auf Raumtemperatur wird es weitere 24 Stunden gerührt. Der Peststoff wird

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abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird aus Xylol umkristallisiert, wobei 4,66 g l-Acetamido-4-(p-cyanophenyl)bicyclo^~2,2,27octan vom Schmelzpunkt 267-269⁰C erhalten werden.

Analyse: C H N

Berechnet für C₁₇H₃₀^O: 76,08 7,51 lo,44 Gefunden: 76,24 7,85 11,03

Beispiel 3o

Chlorwasserstoffgas wird unter Kühlung in eine Lösung von o, Io Mol 4-p-Carboxyphenyl)bicyclO//~2,2,27octan in loo cnr absolutem Äthanol geleitet, bis die Lösung bei Raumtemperatur gesättigt ist. Das Gemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und unter vermindertem£)ruck eingeengt, wobei als Rückstand 4-p-Äthoxycarboxylphenylbicyclo/~2., 2,27-octan-1-aminhydrochlorid erhalten wird.

Beispiel 31

l-Acetamido-4(p-cyanophenyl)bicyclo_</"2, 2, 27octan wird auf die in Beispiel 16 beschriebene Weise mit 48 #iger Bromwasserstoffsäure hydrolysiert und in das Hydrochlorid umgewandelt. Als Produkt wird 4-(p-Carboxyphenyl)bicyclo-/""2,2,27octan-l-aminhydrochlorid vom Schmelzpunkt 35o°C (Zers.) erhalten. Die Struktur des Produkts Wird durch sein Infrarotspektrum bestätigt.

Analyse:

25 Berechnet für C₁₅H₁₉NO₂.HCl: Gefunden:

Beispiel 32

In eine 145 cm -Bombe aus Hastelloy werden o,lo Mol 4-p-Carboxyphenylbicy©lo^~2,2,27octan-l-amin, 45 cnr Nitromethan und 43 g (o,4o Mol) Schwefeltetrafluorid gegeben.

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C	7	H	N	97
63,93	7	,15	4,	27
63,46	,09	5,

·■■■' '■" '*

. - 35 -

Die Bombe wird verschlossen und 8 Stunden bei 15o°C gehalten. Nach Abkühlung und Abblasen werden das Lösungsmittel und überschüssiges Schwefeltetrafluorid durch Einengen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 4oo GtP eiskaltem 2o $igem Natriumhydroxyd behandelt. Das Gemisch wird dreimal mit je 5o cnr Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit 25 cnr Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei als Rückstand 4-p-Trifluormethylphenylbicyclo/"2,2,27octan-lamin erhalten wird.

Beispiel 33

Eine Suspension von lo,3 g (o,o4o Mol) l-Acetamido-4-(paminophenyl)bicyclo^~2,2,g7octan in 5o cm 6n-Salzsäure

wird auf 5°C gekühlt und mit 2,76 g (o,o4o Mol) Natriumnitrit diazotiert. Dann werden Io cnr einer 65 $igen Hexafluorphosphorsäurelösung zugesetzt. Die Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die trockene Fällung wird in 2oo cnr s-Tetrachloräthan suspendiert. Die Suspension wird 2 Stunden am Rückflusskühler erhitzt und dann der Abkühlung überlassen. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand an Kieselsäure mit Chloroform chromatographiert. Als Produkt werden 6,14 g l-Acetamido-4-(p-Fluorphenyl)bicyclo^~2_J2, g7octan

vom Schmelzpunkt 189-19I⁰C erhalten.

Analyse:	für	^Cl6^H2o^N0Fi	C	53	H	71	N-	JJ
Berechnet			73,	13 ·	7,	76	5,	39
Gefunden:		73,	7,	5,

Ein Gemisch von 2,61 g dieser Verbindung, 25 cnr^ Diäthylenglykol, 1 CnP Wasser und 2 g Natriumhydroxyd wird l6 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Das Produkt wird iri Eiswasser

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- 56 -

gegossen und mit Äther extrahiert. Nach dem Abdampfen des Äthers wird ein Rückstand erhalten, der in heisser 3n-Chlorwasserstoffsäure löslich ist. Durch Abkühlung werden in der Lösung farblose Kristalle von 4-(p-Fluorphenyl)bioyolo_</"2_i 2, gjoctan-l-aminhydrochlorid erhalten, die sich bei 335°C zersetzen. Die Struktur wird durch die Infrarotanalyse bestätigt.

Analyse;

C	74	H	49	5	N
65,	5ο	7,	64	VJl	,48
65,	7,		,61

Berechnet für C
P Io Gefunden:

Beispiel 34

Zu einer Lösung von 24,3 S l-Acetamido-4-phenylbicyclo-/"2,2,27octan in loo cnr wasserfreiem flüssigem Fluorwasserstoff werden 15,7 g Acetylchlorid gegeben.. Bortrifluorid wird in die Lösung geleitet und das Gemisch 16 Stunden gerührt. Das Bortrifluorid und der Fluorwasserstoff werden abgedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Lösung mit Kaliumcarbonatlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird aus Xylol umkristallisiert, wobei 19 g l-Acetamido-4-(p-acetylphenyl)bioyclo_</"2,2, 27octan vom Schmelzpunkt 2o9~212°C erhalten werden. Die Struktur wird durch die Infrarotanalyse bestätigt.
Ein Gemisch von 2,85 g dieser Verbindung und 1 g Io $iger Palladiumkohle in 2oo cm·^ Alkohol wird 16 Stunden bei

3 Atmosphären hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das FiItrat eingedampft. Der Rückstand wird aus Heptan ■ umkristallisiert, wobei 2,2o g l-Acetamido-4-(p-äthylphenyl)bicyclo^"2,2,27octan vom Schmelzpunkt 156-157°C erhalten werden. Die Struktur wird durch die Infrarotanälyse bestätigt.

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Die Verbindung wird auf die in Beispiel 16 beschriebene Weise hydrolysiert, .wobei 4-(p-Äthylphenyl)bicyclo_if*2,2,.27-octan-1-aminhydrochlorid vom Schmelzpunkt 355-359⁰C (Zers.) erhalten wird.

Analyse:	C	09	H	N	18	Cl	11
Berechnet für C H₃₃N.		85			22		9o
HCl.1/4H₂O: ^1β	71,		9,13	5,		13,
Gefunden:	7o,	9,o2	5,	12,
Beispiel 35

Eine Lösung von 4o g Äthyl-4-phenylbicyclo^~2,2,27oct-2~en-1-carboxylat (hergestellt nach dem Verfahren der USA-Patentanmeldung 377 132) in loo cnr Äthanol wird 16 Stunden bei Normaldruck hydriert. Eine Lösung von o,2 Mol Chlorplatinsäure wird zunächst zur Lösung gegeben, bis die Aufnahme von Wasserstoff beginnt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei 22,2 g Äthyl-4-phenylbicyclo/"2,2,27octan-l-carboxylat vom Schmelzpunkt 68-69⁰C erhalten werden.

Ein Gemisch von 11 g dieser Verbindung und looo cnr 2n-Natriumhydroxydlösung wird l6 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler erhitzt. Nach leichter Abkühlung wird das Gemisch mit konzentrierter HCl so angesäuert, dass die Temperatur bei 8o-loo°C gehalten wird. Durch Abkühlung der angesäuerten Lösung werden 9,0 g 4-Phenylbicyclo-/"2,2,27octan-l-carbonsäure erhalten, die durch Umkristallisation aus Essigsäure gereinigt werden kann, wobei Kristalle' vom Schmelzpunkt 277-279°C erhalten werden. Eine zur Analyse gereinigte Probe schmilzt bei 282-284⁰C.

Analyse: C_ H

Berechnet für

^C15^Hl8°2^: 77,23 7,88 Molgewicht 230

Gefunden: 77,76 7,71 Molgewicht 226

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Aus dieser Verbindung kann 4~Phenylbicyclo^~2,2,27octan-lamin in einfacher Weise nach der bekannten Schmidt-Reaktion hergestellt werden. Zu einem Gemisch von o,o24 Mol der Säure, 4l cnr konzentrierter Schwefelsäure und 80 cirr Chloroform werden unter Rühren bei 5o-55°C o,o42 Mol Natriumazid in kleinen Portionen gegeben. Nach der Zugabe des gesamten Azids wird das Gemisch weitere 30 Minuten bei 5o°C gehalten, mit Eis verdünnt und alkalisch gemacht. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasserdampf destilliert und das Destillat mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure stark sauer gemacht. Eine Fällung aus 4-Phenylbicyclo/~2,2,27-octan-1-aminhydrochlorid scheidet sich ab. Das Produkt ist mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch.

Beispiel 36

Bei Verwendung von Äthyl-4~tolylbicyclo_</"2,2,27oct-2-en-lcarboxylat anstelle von Äthyl-¹}— phenylbicyelo/~2,2, 27oct-2-en-76arboxylat bei dem vorstehend beschriebenen Versuch wird 4-Tolylbicyclo/"2,2,27octan-l-aminhydrochlorid erhalten.

Beispiel 37

Zu einem Gemisch von 7,7 g (o,lo Mol) rauchender Salpetersäure und loo cnr konzentrierter Schwefelsäure, das in einem Eisbad auf 0⁰C gekühlt wird, werden portionsweise o,o5o Mol 4-Phenylbicyclo_</"2,2,27octan-l-carbonsäure gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt und dann in 1 1 Eiswasser gegossen. Die Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Fällung wird aus Toluol umkristallisiert, wobei 4-(2,4-Dinitrophenyl)bicyclo,<f"2,2,2jZ. octan-1-carbonsäure in Form von blassgelben Kristallen vom

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1468Θ08.

- 39 -.
Schmelzpunkt 242,5-245°C erhalten wird.

Analyse«	C.	I	o4	I
Berechnet für C-icHn/	₅N₂0₆i 56,25	5,	09	8,75
Gefunden?	56,61	5,	8,37

Zu einem Gemisch von o,24 Mol dieser Säure, 4l crrr konzentrierter Schwefelsäure und 8o cnr Chloroform werden unter Rühren bei 5o-55°C o,o42 Mol Nätriumazid in kleinen Portionen gegeben. Nachdem das gesamte Azid zugesetzt ist, wird das Gemisch weitere 3o Minuten bei 5o°C gehalten, mit Eis ver- g dünnt und alkalisch gemacht. Das organische Material wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit heisser In-HCl extrahiert. Der Extrakt wird der Abkühlung überlassen. Die Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 4-(2,4-Dinitrophenyl)bicyclo-/""2,2,27ootan-l-aminhydrochlorid erhalten wird.

Beispiel 38

l-Aoetamido-4-(p-fluorphenyl)bicyclo/'"2,2,27octan wird auf die in Beispiel 37 beschriebene Weise nitriert. Das Produkt ist ein Gemisch von Isomeren und wird durch Chromatographie zerlegt, wobei l-Acetamido-4(4-fluor-2-nitrophenyl)bicyclo- ( /""2,2, 2/00tan und l-Acetamido-4-(4-fluor-3-nitrophenyl )bicyclo^~2,2,27octan erhalten werden. Durch Hydrolyse dieser Verbindungen mit 4ö #iger Bromwasserstoffsäure und Umwandlung in die Hydrochloride auf die in Beispiel 16 beschriebene Weise werden 4-(4~Fluor-2-nitrophenyl)bicyclo^~2,2,g/octan-l-aminhydrochlorid und 4-(4-Fluor-5~nitrophenyl)bicyclo/"2,2,27-octan«l-aminhydrochlorid erhalten.

909816/0699 BAD ORIGINAL

_ 4ο -

Beispiel 39

Durch Reduktion von 1-Acetamido-4-(2-nitro-4-fluorphenyl)-bicyclo_</~2,2,27octan und l-Acetamido-4-(>-nitro-4-fluorphenyl )bioyclo/""2,2,2jootan auf die in Beispiel loA beschriebene Weise werden l-Acetamido-4-(2-«amino-4-fluor-, phenyl )bicyclo^/~2,2, 27oo tan und l-Acetamido-4-(3-amino-4-fluorphenyl)bicyclo/~2,2,27octan erhalten. Durch Hydrolyse auf die in Beispiel 16 beschriebene Weise werden 4-(2-Amino-4-fluorphenyl)bicyclo^""2,2,27octan-l-amindihydrochlorid und 4-(3-Amino-4-fluorphenyl)bicyclo/~2,2, g/octan-l-amindihydrochlorid erhalten.

Beispiel 4o

Durch Diazotierung, Pyrolyse der Diazoniumhexafluorphosphate und Hydrolyse von l-Acetamido-4-(2-am.ino-4-fluor~ phenyl)bicyclo/~2,2,27octan und 4-(^-Amino-4-fluorphenyl)-bicyclo/~2,2,27octan auf die in Beispiel Ib A beschriebene Weise werden 4-(2,4-Difluorphenyl)bicyclo^"2,2,g7octan-laminhydroChlorid und 4-(J,4-Difluorphenyl)bieyclo/~2,2,27-octan-1-aminhydrochlorid erhalten.

Beispiel 4l

Durch Broraierung von l-Acetamido-4-tolylbicyclo^"2,2,27octan auf die in Beispiel 15A beschriebene Weise wird ein Gemisch von l-Acetamido-4-(2-bromtolyl)bicyclo^""2,2,27octan und l-Acetamido-4-(3-bromtolyl)bicyclo^"2,2,27octan erhalten, das durch Chromatographie zerlegt werden kann. Durch Hydrolyse jedes Isomeren auf die in Beispiel 16 beschriebene Weise werden 4-(2-Bromtolyl)bicyclo/~2,2,27octan-l-aminhydrochlorid und 4-(3-Bromtolyl)bicyclo^"*2,2,27octan-l-aminhydrochlorid erhalten.

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Beispiel 42

Ein Gemisch von o,l Mol l-Acetamido<-4-(p-hydroxyphenyl)-bicyclo/~2,2,27octan, 2o cm"⁵ Benzol, 15 onr⁵ HpO und 15 onr⁵ konzentrierter Salpetersäure wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird verdünnt und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit wasserfreiem Magne« siumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 1-Acetamido-4-.(4-hydroxy-3-nitrophenyl)bicyclo/"2,2,g/octan erhalten wird. Durch Hydrolyse auf die in Beispiel 15 Beschriebene Weise wird 4-(4-Hydroxy-3-nitrophenyl)bicyclo/""2,2,27octan- " 1-aminhydrochlorid erhalten.

Beispiel 43

Ein Gemisch von o,o5 Mol l-Acetamido-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)bicyclo/""2,2,27octan, o,o5 Mol Methylsulfat und o,Io Mol Kaliumhydroxyd als Lösung in 5o cnr Wasser wird allmählich auf 9o°C erhitzt, bis die Farbe der Lösung sich ändert und das Produkt sich abscheidet. Die Lösung wird gekühlt, verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Äther extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei l-Acetamido-4-(4-methoxy-3-nitrophenyl)-bicyclo_</~2,2,27ootan erhalten wird. Durch ι Hydrolyse des Produkts auf die in Beispiel 16 beschriebene Weise wird 4-(4-Methoxy-3-nitrophenyl)bioyclo^""2,2,g7octan-1-aminhydrochlorid erhalten.

Beispiel 44

Durch Reduktion von l-Aoetamido-4-(4-methoxy-3-nitrophenyl)-bicyclo/"2,2,27octan mit Hydrazinhydrat und Raney-Nickel auf die in Beispiel 19 beschriebene Weise wird 1-Acetamido-4-3-amino-4-methoxyphenyl)bicyclo^~2,2,g7octan erhalten.

j5o Durch Hydrolyse des Reduktionsprodukts auf die in Beispiel beschriebene Weise wird 4-(3-Amino-4-methoxyphenyl)bicyclo- ^"2,2,27octan-l-aminhydrochlorid erhalten.

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Beispiel 45

Durch Hydrolyse der Diazoniumverbindung von 1-Acetamido-4-(j5-ajnino-4-methoxyphenyl)bicyclo/~2,2,27octan auf die in Beispiel 12 beschriebene Weise wird l-Acetamido-4-(>hydroxy-4-methoxyphenyl)bicyclo/~2,2,27octan erhalten. Die Reinigung wird durch Chromatographie vorgenommen. Das Produkt wird mit 48 #iger Bromwasserstoffsäure hydrolysiert und auf die in Beispiel 16 beschriebene Weise in das Hydro- * Chlorid umgewandelt, wobei 4-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-bicyclo^~2,2,27octan-l-aminhydrochlorid erhalten wird.

Beispiel 46

Ein Gemisch von o,lo Mol 4-Phenylbicyclo/~2,2.,27octan-lamin und 9*87 g (o,lo Mol) 38 $iger Chlorwasserstoff-

-z.

säure in loo cnr Wasser wird unter vermindertem Druck bei 6o°C eingeengt. Das erhaltene Salz, 4-Phenylbicyclo-/~2,2,27octan-l-aminhydroehlorid wird unter vermindertem Druck bei 60⁰C getrocknet.

Beispiel 47

>Eine Lösung von o,2o Mol 4-Phenylbicyclo/""2,2,27octan-laminhydrochlorid in 2oo cnr heissem Wasser wird zu einer Lösung des Dinatriumsalzes der 4,4^f-Methylen-bis-(3-hydroxy-2-naphthoesäure) in 500 cm-^ Wasser gegeben. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und unter vermindertem Druck bei 60⁰C getrocknet, wobei das Pamoat von 4-Phenylbicyclo/~2,2,27octan-l-amin erhalten wird.

Beispiel 48

Kohlendioxyd wird in eine Lösung von o,lo Mol 4-Phenylbioyclo^"2,2,27octan-l-amin in loo cnr Ä'ther bis zur voll- ^o ständigen Ausfällung geleitet. Die Fällung wird abfiltriert

909816/0699

und unter vermindertem Druck bei 60⁰C getrocknet, wobei 4-Phenylbicyclo^~2,2,27octan~l-aminbicarbonat erhalten wird.

Beispiel 49

Chlorwasserstoff (0,lo Mol) wird in eine Lösung von 0,1 Mol 4-Phenylbicyclo/~2,2,27octan-l-amin in loo enr Äther geleitet. Die Fällung wird abfiltriert und unter vermindertem Druck bei 60⁰C getrocknet, wobei 4-Phenylbicyclo/~2,2,2/-octan-1-amin-hydrochlorid erhalten wird. ™

Beispiel 5o

Der in Beispiel 46 beschriebene Versuch wird wiederholt, wobei anstelle der dort genannten Reagentien die nachstehend genannten Verbindungen verwendet und die ebenfalls genannten Produkte erhalten werden.

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Produkt

gemäss

Beispiel

Säure Produkt

(freie
Base)
(o,lo Mol)

4
(o,lo Mol)

(o,lo Mol)

Phos- . N-Kthyl-4-phenylbioyclo/"2,2,

phorsäure (o,lo Mol)

Schwefelsäure (o,o5o Mol)

Weinsäure (o,lo Mol) octan-1-aminphosphat

N-Methyl-4-phenylbieyclo-/""2,2,27octan-l-aminsulf at

N,N-Dimethyl-4-phenylbicyclo/~2,2,27octan-l-amin, BitarBrat

(o,lo Mol) Weinsäure N-Butyl-4-phenylbicyclo-(o,o5o Mol) /_""2,2,27octan-l-amin_i Tartrat"

Io

(0,1p.-.. Mol) Maleinsäure N-Äthyl-N-raethy 1-4-phenyl-(0,050 Mol) bicyolo^"2,2,2/octan-l-amin, Maleat

f 12

(0,10 Mol)

g 14

(0,10 Mol)

h 17

(0,10 Mol)

i 23

(0,10 Mol)

Essigsäure N-(4-Phenylbicyolo/"2,2,27 .(o,lo Mol) octyl-1)pyrrolidin, Acetat

Bernsteinsäure 4-p-Nitrophenylbicyclo-(0,050 Mol) ^"2,2,27octan-l-amin, SucoinaB

Mandelsäure 4-p-Aminophenylbicyclo-(0,10 Mol) ^""octan-1-amin, Mandelat7

Milchsäure 4-p-Methoxyphenylbicyclo-/~2, 2, ^octan-l-amin, Lactat"

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. H68808

Beispiel 51

Eine grosse Zahl von Einheitskapseln zur oralen Applikation wird hergestellt, indem übliche zweiteilige Hartgelatinekapseln, die je etwa 3o mg wiegen, mit 5 mg des pulverförmigen Hydrochlorids von 4-Phenylbicyclo_</~2,2,27octan-1-amin, loo mg Lactose und o,2 mg feinteiliger Kieselsäure ("Cab-o-sil") gefüllt werden.

Beispiel 52 »

Eine grosse Zahl von Einheitskapseln zur oralen Applikation wird hergestellt, indem Weichgelatinekapseln mit einer Lösung von 4-Phenylbicyclo_</""2,2, g/octan-l-amin in Mineralöl gefüllt werden.

Beispiel 53

Der in Beispiel 51 beschriebene Versuch wird wiederholt mit der Ausnahme, dass die Dosierungseinheit' aus 5 ^g Wirkstoff, 5 mg Gelatine, 3 mg Magnesiumstearat und loo mg Mannit besteht, die gemischt und mit einer üblichen Tablettiermaschine zu Tabletten geformt werden. Pillen oder Tabletten, die den Wirkstoff langsam über einen längeren Zeitraum abgeben, können unter Verwendung geeigneter Überzüge ebenfalls hergestellt werden.

Beispiel 54

Eine parenterale Zubereitung, die injizierbar ist, wird hergestellt, indem o,5 Gew.-% des in Beispiel 51 genannten Wirkstoffs in s-teriler wässriger o,9 #iger Salzlösung verrührt werden.

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Claims

Patentansprüche

1) Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I

R R

bzw. von deren nicht-toxischen Salzen, wobei in dieser allgemeinen Formel R und R, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Allyl bedeuten, wobei R und R, miteinander verbunden sein können, unter Bildung von -(CH₂) -, worin η eine ganze Zahl von 4 bis 6 ist, und X und Y sind Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Cyano, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, Nitro, Amin§ Monoalkylamino, worin der Alkylrest 1 bis 4 C-Atome hat, Dialkylamino, worin jeder Alkylrest 1 bis 4 C-Atome hat, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Carboxy oder Alkoxycarbonyl, worin der Alkylrest 1 bis 2 C-Atome enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein entsprechendes 4-Hydroxy-l-(gegebenenfalls substituiertes) phenylbioyclo-/2, 2, 27octan-2-on nach Wolff-Kishner umsetzt und die Hydroxylgruppe durch eine Aminogruppe durch die Ritter-Reaktion oder durch Ammonolyse oder Aminolyse der entsprechenden Methansulfonsäureester ersetzt und gegebenenfalls die Cyclooctylaminogruppe alkyliert oder dlalkyliert, . _ _909816/0699

H68808.

b) ein l-Acylamido-4-phenyl-bicyclo_i!^,2,27octan nitriert, es zur Pnenylaminoverbindung reduziert, diazotiert und die Diazoverbindung umsetzt durch Erhitzen in wässriger Lösung oder mit einem Kupfer(I)-halogenid oder mit Kupfer-(I)cyanid; oder das durch Erhitzen des Diazoniumsalzes in wässriger Lösung erhaltene Phenol alkyliert, oder das mit Kupfer(I)-cyanid erhaltene Nitril hydrolysiert zur Carbonsäure, diese gegebenenfalls verestert oder mit Schwefeltetrafluorid umsetzt zu einer Trifluormethylverbindung und gegebenenfalls die Cyclooctylaminogruppe alkyliert oder dialkyliert oder

c) ein durch Reduktion einer Nitroverbindung nach b) erhaltenes Amin acyliert und zur entsprechenden Alkyl- oder Dialkylphenylaminoverbindung umsetzt und gegebenenfalls die Cyclooctylaminogruppe alkyliert oder dialkyliert oder

d) eine 4-(gegebenenfalls substituierte)-Phenylbicyclo-/2,2,27octan-l-carbonsäure nach Hofmann, Curtius oder Schmidt umsetzt und gegebenenfalls die entsprechenden Amine alkyliert oder dialkyliert und

e) die entsprechenden nicht-toxischen Salze herstellt.

2.) Verbindungen der allgemeinen Formel I

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bzw. deren nicht-toxische Salze, wobei in dieser allgemeinen Formel R und R, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Allyl bedeuten, wobei R und R₁ miteinander verbunden sein können, unter Bildung von -(CHg)_n-, worin η eine ganze Zahl von 4 bis 6 ist, und X und Ϋ sind Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Cyano, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Monoalkylamino, worin der Alkylrest 1 bis 4 C-Atome hat, Dialkylamino, worin jeder Alkylrest 1 bis 4 C-Atome hat, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Carboxy oder Alkoxycarbonyl, worin der Alkylrest 1 bis 2 C-Atome enthält.

5.) 4-Phenylbicyclo_//2,2,27octan-l-amin und dessen Hydrochlorid.

4.) 4-p-Fluorphenylbicyclo/2,2,27octan-l-amin und dessen Hydrochlorid.

5·) 4-p-Hydroxyphenylbicyclo/2,2,27octan-l-amin und dessen Hydrochlorid.

6.) 4-p-Nitrophenylbicyclo^2,2,27octan-l-amin und dessen Hydrochlorid.

7·) 4-p-Tolylbicyclo/2,2,27octan-l-amin und dessen Hydrochlorid.

8.) N-Methyl-4-phenylbicyclo/^2,27octan-l-amin und dessen Hydrochlorid.

9·) N-Äthyl-4-phenylbicyclo/2,2,27octan-l-amin und dessen Hydrochlorid.

10.) 4-p-Methoxybicyclo^,2,27bctan-l-amin und dessen Hydrochlorid.

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11.) ^-p-Trifluormethylphenylbicyclo^jSigZoctan-l-amin und dessen Hydroohlorid.

12.) Arzneimittelzubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Ansprüche 2 bis 11, zusammen mit einem nicht-toxischen pharmazeutischen Träger bzw. einer injizierbaren Lösung.

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