Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen substituierter Phe nylbicyclo-(2,2,2)-octane
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen neuer gegebenenfalls substi tuierter 1 -Amino-4-phenylbicyclo(2, 2, 2, 2)-octane, die wertvolle Eigenschaften als antidepressive Mittel haben.
Die erfindungsgemäss hergestellten Produkte stellen eine neue Klasse von Verbindungen dar, die für pharmazeutische Anwendungen wertvoll ist. Insbesondere sind diese Verbindungen antidepressive Mittel, erkennbar an ihrer Fähigkeit, der durch Tetrabenazin induzierten Sedierung bei Mäusen entgegenzuwirken, den druckerhöhenden Effekt des Norepinephrins in ganglienblokkierten, anästhesierten Hunden zu verstärken und der druckerhöhenden Wirkung von Phenyläthylamin bei ganglienblockierten, anästhesierten Hunden entgegenzuwirken.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben die Formel
EMI1.1
worin R und R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 C
Atomen oder Allyl bedeuten, wobei R und R1 unter
Bildung von (CH2)n-, worin n eine ganze Zahl von 4 bis 6 ist, miteinander verbunden sein können, und X und
Y Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Cyano, Chlor, Brom,
Fluor, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Monoalkylamino, worin der Alkylrest 1-4 C-Atome hat, Dialkylamino, worin jeder Alkylrest 1-4 C-Atome hat, Hydroxy,
Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, Carboxy oder Alkoxycar bonyl, worin der Alkylrest 1-2 C-Atome enthält, sind, und A- ein Anion ist.
Repräsentative Salze der Formel (1) sind die Hy drochloride, Sulfate, Phosphate, Acetate, Succinate, Adi pate, Propionate, Tartrate, Citrate und Bicarbonate.
Bevorzugt werden Anionen, die von Chlorwasserstoff säure, Essigsäure, Phosphorsäure, Bemsteinsäuren, Koh- lensäure und Citronensäure abgeleitet sind.
Besonders wertvoll sind die Verbindungen, bei denen
R und R1 Wasserstoff, X Wasserstoff und Y Wasserstoff oder Fluor sind. Ausser Wasserstoff oder Fluor ist Y vorzugsweise Hydroxy, Chlor, Trifluormethyl oder Al- koxy.
Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren dienenden freien Amine sind im allgemeinen farblose, niedrig schmelzende Feststoffe, die in organischen Lösungsmitteln löslich sind. Sie sind mässig basisch und in dieser Hinsicht mit den Alkylaminen vergleichbar. Sie können z. B. wie folgt hergestellt werden: 4-Phenylbicyclo(2,2, 2)-octan- 1 -amin kann zweckmässigerweise hergestellt werden, indem man von 4-Hydroxy-l-phenylbicyclo(2, 2, 2, 2)-octan-2-on ausgeht, die Carbonylgruppe dieser Verbindung mit Hydrazin durch die Wolff-Kishner-Reaktion entfernt, anschliessend die Hydroxylgruppe durch die Ritter-Reaktion durch die Acetamidogruppe ersetzt und anschliessend das Produkt der alkalischen Hydrolyse unterwirft.
Ausgangsverbindungen, in denen der Substituent X Wasserstoff und der Substituent Y kein Wasserstoff sind, können durch Nitrierung des Phenylrings eines 1 Acylamido-4-phenylbicyclo-(2, 2, 2)-octans mit anschliessender milder Reduktion zur Aminoverbindung, Diazotierung und Umsetzung des Diazoniumsalzes mit verschiedenen in geeigneter Weise gewählten Reagentien hergestellt werden. Durch einfaches Erhitzen des Diazoniumsalzes in wässriger Lösung kann das Phenol gebildet werden. Umsetzung mit einem Kupfer(I)-halogenid führt zur Halogenverbindung, und Umsetzung mit Kupfer(I)cyanid ergibt das Nitril. Das Phenol kann mit Dialkylsulfat und einer Base oder einem Alkylhalogenid und einer Base unter Bildung der Alkoxyverbindung alkyliert werden. Das Nitril kann zur Carbonsäure hydrolysiert werden, die nach einer der üblichen Methoden, z.
B. mit einem Alkohol und Chlorwasserstoff, in den Ester umgewandelt werden kann, oder die Carboxylgruppe kann mit Schwefeltetrafluorid in die Trifluromethylgruppe umgewandelt werden.
Es ist ersichtlich, dass durch die obige Nitrierung in erster Linie das p-substituierte Derivat erhalten wird, wobei jedoch eine gewisse Menge an o und msubstituierten Produkten gebildet wird. Die Abtrennung der jeweiligen o-, m- und p-Nitroisomeren mit anschliessender Reduktion und Diazoniumsalzbildung führt zum gewünschten substituierten Phenyl-l-acylamidobicyclooctan.
Wenn die Aminogruppe nicht diazotiert, sondern acyliert und mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird, wird sie in die Alkylaminogruppe umgewandelt. Durch Wiederholung dieser Massnahmen wird die Dialkylaminogruppierung gebildet.
Nachdem die gewünschte Umwandlung vorgenommen worden ist, kann die l-Acylamidogruppe durch Hydrolyse in die Aminogruppe übergeführt werden, oder sie kann mit Lithiumaluminiumhydrid zur l-Alkylaminogruppe reduziert und dann weiter acyliert und zur 1 Dialkylaminogruppe reduziert werden.
Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren können auch hergestellt werden, indem man von 4-Phenylbicyclo-(2, 2, 2)-oct-2-en-1-cabron- säure (zur Herstellung von 4-Phenyibicyclo-(2, 2, 2)-oc- tan-l-amin) oder von einer 4-(substituiertes Phenyl)bicyclo-(2, 2, 2)-oct-2en-1-carbonsäure (zur Herstellung der 4-(substituiertes Phenyl)-bicyclo-(2, 2, 2)-octan-1amine) ausgeht. Die Herstellung dieser Verbindungen, die als Ausgangsprodukte für die Herstellung von erfindungsgemässen Verbindungen dienen können, ist in der britischen Patentschrift Nr. 1 066 005 beschrieben.
Die ungesättigte Säure kann - zweckmässigerweise mit Wasserstoff-Platin - reduziert werden, wobei die gesättigte 4-Phenyl- oder 4-(substituiertes Phenyl)-bicyclo-(2, 2, 2)-octan-1-carbonsäure erhalten wird, und diese kann durch die Hofmann-, Curtius-, oder Schmidt Reaktion in das 4-Phenyl- oder 4-(substituiertes Phenyl)-bicyclo-(2, 2, 2)-octan-1-amin umgewandelt werden. Besonders zweckmässig ist die Schmidt'sche Reaktion, bei der Natriumazid und Schwefelsäure verwendet werden.
Die N-Alkyl- und N,N-Dialkylamine können durch Acylierung und Reduktion der N-Acylverbindung hergestellt werden. Zwar kann dies in anderer Weise, z. B. durch katalytische Hydrierung erfolgen, jedoch ist Li thiumaluminiumhydrid hierfür ausgezeichnet geeignet.
Die Acylierung kann mit vielen verschiedenen Reagentien vorgenommen werden, z. B. mit Acylhalogeniden, Säureanhydriden, Carbonsäureestern und freien Carbonsäuren (insbesondere im Falle der Verwendung von Ameisensäure zur Herstellung der Formylverbindungen).
Eine Abwandlung dieser Methode, bei der ein Dicarbonsäureanhydrid als Acylierungsmittel verwendet wird, kann zur Herstellung der Alkyleniminverbindungen die neu. Es ist auch möglich, die Aminoverbindungen unmittelbar mit Alkylhalogeniden und einer Base oder mit Dialkylsulfaten und einer Base zu alkylieren, jedoch wird dies weniger bevorzugt als die Acylierung und Reduktion.
Nach einer weiteren Methode kann die Herstellung der Ausgangsverbindungen durch Ammonolyse oder Aminolyse der Methansulfonsäureester der 4-Hydroxy1-phenyl-( und substituiertes Phenyl)-bicyclo-(2,2,2,)octane, die durch die bereits beschriebene Wolff-Kish- ner-Reaktion erhalten werden, erfolgen. Durch entsprechende Wahl des Aminoreagens können die Reste R und R1 fast nach Belieben variiert werden. Bei Verwendung von Ammoniak als Reagens wird natürlich das primäre Amin erhalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man die freien Amine mit Säuren umsetzt. Die erhaltenen Salze sind gewöhnlich farblose, hochschmelzende, kristalline Materialien, die in Wasser schwerlöslich und in organischen Lösungsmitteln unlöslich sind.
Als Beispiele von erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, seien Salze der folgenden Verbindungen genannt: 4-Phenylbicyclo- [2,2,2] octan-1-amin N-Methyl-4-phenylbicyclo-[2,2,2]-octan-1-amin N,N-Dimethyl-4-phenylbicyclo- 2, 2, 2] -octan- 1 -amin N-Äthyl-4-phenylbicyclo-[2,2,2]-octan-1-amin N-Äthyl-N-methyl-4-phenylbicyclo-[2,2,2]-octan-1amin N,N-Diäthyl-4-phenylbicyclo-[2,2,2]-octan-1-amin N-Propyl-4-phenylbicyclo-[2,2,2]-octan-1-amin N-Methyl-N-propyl-4-pheny]bicyco- [2, 2, 2] -octan- 1 - amin N-Methyl-N-isopropyl-4-phenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan l-amin N-Isopropyl-4-phenylbicyclo-[2,2,2]-octan-1-amin N-Äthyl-N-propyl-4-phenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1amin N-Äthyl-N-isopropyl-4-phenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1amin N,N-Dipropyl-4-phenylbicyclo- [2,
2, 2] -octan- 1 -amin N,N-Diisopropyl-4-phenylbicyclo[2, 2, 2]-octan-1-amin N-Butyl-N-methyl-4-phenylbicyclo[2, 2, 2]-octan-1amin N-Isobutyl-N-methyl-4-phenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1amin N-sek.-Butyl-N-methyl-4-phenylbicyclo-[2, 2, 2]-octanl-amin N-tert.-Butyl-N-methyl-4-phenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan 1 amin N-Isobutyl-4-phenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amin N-sek.-Butyl-4-phenylbicyclo[2, 2, 2]-octan-1-amin N-tert.-Butyl-4-phenylbicyclo [2, 2, 2]-octan-1-amin N-(4-Phenylbicyclo-[2, 2, 2] octyl-1)-pyrrolidin N-(4-Phenylbicyclo-[2, 2, 2]-octyl-1)-piperidin N-(4-Phenylbicyclo-[2, 2, 2]-octyl-1)-hexamethylenimin N-(4-p-Chlorphenylbicyclo- [2, 2, 2] -octyl-1)-pyrrolidin N-(4-p-Methoxyphenylbicyclo-[2, 2, 2]-octyl-1)
- pi pendel N-(4-p-Trifluormethylphenylbicyclo[2, 2, 2]-octyl-1)hexamethylenimin N-(4-m-Fluorphenylbicyclo-[2, 2, 2]-octyl-1)-pyrrolidin N-(4-o-Bromphenylbicyclo- [2, 2, 2]-octyl-1)-piperidin N-(4-o-Aminophenylbicyclo-[2, 2, 2]-octyl-1)-hexamethylenimin 4-o-Tolylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amin 4-m-Tolylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amin 4-p-Tolylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amin 4-p-Äthylphenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amin 4-(2,4-Dimethylphenyl)-bicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amin 4-(3,5-Dimethylphenyl)-bicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amin 4-(2,6-Dimethylpenyl)-bicyclo- [2, 2, 2] -octan-1 -amin 4-(4-Äthyl-2-methylphenyl)-bicyclo-[2, 2, 2]-octan-1amin 4-(2,4-Diäthylphenyl)-bicydo- [2, 2, 2] -octan-1 -amin 4-p-Fluorphenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amin 4-p-Chlorphenyibicyclo [2, 2,
2]-octan-1-amin 4-p-Bromphenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amin 4-o-Chlorphenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amin 4-o-Bromphenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amin 4-p-Trifluormethylphenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amin 4-o-Trifluormethylphenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amin 4-p-Nitrophenylbicyclo- [2, 2, 2]-octan-1-amin 4-p-Aminophenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amin 4-m-Aminophenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amin 4-o-Aminophenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amin 4-(p-Methylaminophenyl)-bicyclo- [2, 2, 2]-octan-1 -amin 4-(o-Butylaminophenyl)-bicyclo- [2, 2, 2]-octan-1-amin 4-(p-Dimethylaminophenyl)-bicyclo-[2, 2, 2]-octan-1 amin 4-(m-Di-sek.-butylaminophenyl)-bicyclo-[2, 2, 2]-octan l-amin 4-p-Hydroxyphenylbicyclo- [2, 2, 2]-octan-1-amin 4-p-Methoxyphenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amin 4-p-Äthoxyphenylbicyclo-[2, 2,
2]-octan-1-amin 4-p-Isobutoxyphenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amin 4-p-Carboxyphenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amin 4-o-Carboxyphenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amin 4-p-Äthoxycarbonylphenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amin 4-p-Methoxycarbonylphenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1 amin 4-(2,4-Difluorphenyl)-bicyclo- [2, 2, 2] -octan-1 -amin 4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-bicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amin 4-(4-Fluor-2-trifluormethylphenyl)-bicyclo-[2, 2, 2]octan-l-amin 4-(2,4-Dimethoxyphenyl)-bicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amin 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-bicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amin 4-(2,4-Dinitrophthenyl)-bicyclo- [2, 2, 2]-octan-1-amin 4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-bicyclo- [2, 2, 2] -octan-1 -amin
4-(4-Hydroxy-2-methylphenyl)-bicyclo- [2, 2, 2]-octan
1-amin
4-(4-Carboxy-2-trifluormethylphenyl)-bicyclo-[2, 2,
2] octan-1-amin
4-2,3-Diaminophenyl)-bicyclo- [2, 2, 2] -octan-1 -amin
N-Methyl-4-p-chlorphenylbicylo-[2, 2, 2]-octan-1-amin N,N-Dimethyl-4-p-chlorphenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan l-amin
N-Methyl-4-p-trifluormethylphenylbicyclo- [2, 2, 2] octan-1-amin
N,N-Dimethyl-4-p-trifluormethylphenylbicyclo-[2, 2, 2] -octan-l-amin N-Methyl-4-p-methoxyphenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1amin N,N-Dimethyl-4-p-methoxyphenylbicyclo- [2, 2, 2]-octan -l-amin N-Äthyl-4-(p-äthylamino)phenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan1-amin Besonders bevorzugt wegen ihrer Wirksamkeit und ihrer Kombination an erwünschten Eigenschaften sind die Salze insbesondere Hydrochloride, der folgenden Verbindungen:
4-Phenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amin N-Methyl-4-phenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amin N-Äthyl-4-phenylbicyclo- [2, 2, 2]-octan-1-amin 4-p-Methoxyphenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amin 4-p-Trifluormethylphenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amin 4-p-Fluorphenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amin 4-p-Hydroxyphenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amin 4-p-Nitrophenylbicyclo- [2, 2, 2]-octan-1-amin 4-(2,4-Difluorphenyl)-bicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amin 4-(2,6-Difluorphenyl)-bicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amin 4 p-Tolylbicydo-[2, 2, 2]-octan-1-amm 4-(2,4-Dimethylphenyl)-bicyclo- 2, 2, 2] -octan-1 -amin
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als antidepressive Mittel in beliebiger Weise verabfolgt werden.
Beispielsweise kann die Behandlung parenteral, d. h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal, erfolgen. Als Alternative oder gleichzeitig kann eine orale Applikation erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Gesundheitszustand und Gewicht des Patienten, der Art einer etwaigen gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewünschten Wirkung ab. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis an Wirkstoff zwischen etwa 0,005 und 50 mg/kg Körpergewicht, jedoch können auch niedrigere Mengen, z. B. 0,01 mg/kg, oder höhere Mengen angewandt werden. Gewöhnlich werden mit Mengen von 0,1-20 mg, vorzugsweise 0,1-5 mg/kg/Tag, die auf einmal oder über den Tag verteilt gegeben werden, die gewünschten Ergebnisse erhalten.
Der erfindungsgemäss hergestellte Wirkstoff kann in Zubereitungen, wie Tabletten, Kapseln, Pulvern oder flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren zur oralen Applikation oder in flüssigen Lösungen zur parenteralen Anwendung und in gewissen Fällen in Suspensionen zur parenteralen Anwendung (ausgenommen intravenös) verwendet werden. Diese Zubereitungen enthalten den Wirkstoff gewöhnlich immer in einer Menge von wenigstens 0,02 Gew.-% und höchstens 99 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparats.
Ausser den erfindungsgemäss erhätlichen Wirkstoffen können die Zubereitungen feste oder flüssige nichttoxische pharmazeutische Träger- oder Hilfsstoffe für den Wirkstoff enthalten.
In den folgenden Präparationen und Beispielen beziehen sich die Mengenangaben auf das Gewicht falls nicht anders angegeben.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 42,5 g (0,197 Mol) 4-Hydroxy-l phenylbicyclo[2, 2, 2]-octan-2-on (J. Colerge and P.
Vuillement, Bull. Soc. Chim.France, 1961, 2235), 100 cm3 absolutem Äthanol und 50 cms -Hydrazinhydrat wird 4 Stunden auf dem Dampfbad am Rückflusskühler erhitzt und der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen. Die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit je 50 cm3 absolutem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck bei 60 OC getrocknet.
Das Hydrazon von 4-Hydroxy-l-phenylbicyclo [2, 2, 2]octan-2-on wird in einer Ausbeute von 32,70 g in Form von hellgelben Kristallen vom Schmelzpunkt 208,4-211,0 C erhalten.
In einen 500 cm3-Rundkolben, der mit Rührer, Kühler, Thermometer und Heizmantel versehen ist, werden 23, 04 g (0,100 Mol) des Hydrazons von 4 Hydroxy-l-phenylbicyclo [2, 2, 2] octan-2-on, 2 cm3 Hydrazinhydrat, 250 cm3 Diäthylenglykol und 20 g Ka liumhydroxyd gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 140 0G gerührt. Dann wird die Temperatur auf die Rückflusstemperatur erhöht und das Gemisch 16'Stunden unter Rühren am Rückflusskühler erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur gekühlt und in 1500 cm3 Wasser gegossen. Die Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 60 C getrocknet.
Als Produkt werden 16,1 g 4-Phenylbicy clo-[2, 2, 2]-octan-1-ol als brauner Feststoff erhalten.
Dieses Produkt eignet sich für die nächste Stufe, kann jedoch gegebenenfalls aus Wasser umkristallisiert werden, wobei ein gereinigtes Produkt in Form von matten, feinen, farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt
122,8-123,8 C erhalten wird.
Ein Gemisch von 22,7 cm3 konzentrierter Schwefelsäure, 11,37 g 4-Phenylbicyclo[2, 2, 2]octan-1-ol und 91 cm3 Acetonitril wird 1 Stunde auf dem Dampfbad am Rückflusskühler erhitzt und dann in 1000 cm3 Wasser gegossen. Die Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 60 C getrocknet, Als Produkt werden 8,63 g 1-Acetamido-4-phenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan als hellbrauner Feststoff erhalten. Dieses Produkt eignet sich für die nächste Stufe, kann jedoch gegebenenfalls aus einem l:l-Gemisch von absolutem Äthanol und Wasser umkristallisiert werden, wobei ein weisslicher kristalliner 47est- stoff vom Schmelzpunkt 231,5-233,0 0C erhalten wird.
Ein Gemisch von 7,63 g 1-Acetamido-4-phenylbi- cyclo[2, 2, 2] octan, 100 cm3 Diäthylenglykol und 25 g Natriumhydroxyd wird 48 Stunden in einem 250 cm3 Rundkolben, der mit Rührer, Thermometer und Kühler versehen ist, am Rückflusskühler erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit 300 cm3 Wasser verdünnt und mit Wasserdampf destilliert, bis das Destillat klar ist. Das Destillat wird mit konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure stark sauer gemacht. Eine Fällung von 4-Phenyibicyclo[2, 2, 2]-octan-1-aminhydrochlorid scheidet sich in Form von glänzenden Blättchen ab. Das Produkt wird abfiltriert und unter vermindertem Druck bei 60 C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 1,85 g. Eine weitere Menge von 1,06 g kann aus dem Filtrat gewonnen werden.
Zur Reinigung wird das rohe Material aus Wasser umkristallisert, wobei farblose Plättchen erhal ten werden, die oberhalb von 300 C schmelzen.
Analyse : Berechnet für C14H2oC1N: 5,89 /o N
Gefunden: 6,02 O/o N
Beispiel 2
In einen 250 cm3-Kolben, der mit Rückflusskühler, Trockenröhrchen und Rührer versehen ist, werden 0,10 Mol 1-Acetamido-4-phenylbicyclo-[2, 2, 2]coctan (siehe Beispiel 1), 100 cm3 Diäthylenglykoldimethyläther und 5,7 g (0,15 Mol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das Gemisch wird 8 Stunden bei 60 C und 2 Stunden bei 120 C gehalten. Nach der Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt, um das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen.
Die unlösli- chen Aluminiumverbindungen werden durch Zugabe einer 20 0/obigen Lösung von Natriumkaliumtartrat aufgelöst. Das Gerisch wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 50 cm3 Wasser suspendiert und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 gebracht. Aus der erhaltenen Lösung werden etwaige Spuren von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial durch Extraktion mit Äther entfernt. Das Raffinat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei festes N-Äthyl-4-phenylbicy clo[2, 2, 2] octan-1-aminhydrochlorid erhalten wird.
Beispiel 3
Ein 1000 cm3-Rundkolben, der mit Rührer, Pulverzusatztrichter, Thermometer, Kühler mit Trockenröhrchen und Heizmantel versehen ist, wird durch Beflammen unter Durchleiten eines trockenen Stickstoffstroms durch die Apparatur sorgfältig getrocknet. Nach Abküth- lung werden 250 cm3 Diäthylenglykoldimethyläther und 5,00 g (0,13 Mol) Lithiumaluminiumhydrid, das letztere in kleinen Portionen, eingefüllt. Dann werden 39,13 g (0,16 Mol) l-Acetamido-4-phenylbicyclo [2, 2, 2] octan aus dem Pulvereinführungstrichter innerhalb von etwa 30 Minuten zugesetzt. Die Temperatur nach erfolgtem Zusatz beträgt etwa 60 OC. Das Gemisch wird unter Rühren bis zur Rückflusstemperatur erhitzt und 2 Stunden bei dieser Temperatur (160 C) gehalten.
Nach Abkühlung auf 15 C werden 15 cm3 Wasser vorsichtig tropfenweise unter Rühren und anschliessend 25 g Natriumkaliumtartrat in 100 cm3 Wasser, das letztere auf einmal, zugegeben. Das Gemisch, das einige Feststoffe enthält, wird zweimal mit je 250 cm3 Äther und einmal mit 100 cm3 Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit 300 cm3 Wasser gewaschen und über Kaliumhydroxydgranulat getrocknet. Der Äther wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 37 g rohes N-Äthyl-4-phenylbicyclo [2, 2, 2] octan-1 -amin als braunes Öl erhalten werden.
Dieses Produkt wird in einer siedenden Lösung von 200 cm3 konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 4800 cm3 Wasser aufgenommen, zur Entfernung einer geringen Menge eines braunen Schaums von der Lösung heiss filtriert und der Abkühlung auf Raumtemperatur und Kristallisation überlassen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an N-Äthyl-4- phenylbicyclo[2, 2, 2] -octan- 1 -aminhydrochlorid beträgt 15,0 g. Diese Verbindung wird aus 450 cm3 Butylalkohol umkristallisiert, wobei 10, 5 g reines N Äthyl-4-phenylbicyclo[2, 2, 2]octan-1-aminhydrochlorid erhalten werden, das unteralb von 300 C nicht schmilzt.
Analyse: C H N Berechnet für C16HNCl: 72,29 9,10 5,27 Gefunden: 72,38 9,26 5,36
Präparat 1
Eine Lösung von 0,10 Mol 4-Phenylbicyclo [2, 2, 2] octan- 1 -amin (hergestellt durch Neutralisation einer wässrigen Lösung des Hydrochlorids, anschliessende Extraktion mit Äther und Abdampfen des ethers) in 46,3 g (1,0 Mol) 98-1000/oiger Ameisensäure wird 18
Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Ge misch wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei als Rückstand l-Formamido-4-phenylbicyclo [2, 2, 2] octan erhalten wird.
Das Produkt wird mit Lithiumaluminiumhydrid zu
N-Methyl-4-phenylbicyclo [2, 2, 2] octan- 1 -amin redu ziert, indem 0,10 Mol dieser Verbindung bei dem in
Beispiel 2 beschriebenen Versuch an Stelle von 1 Acetamido-4-phenylbicyclo [2, 2, 2] octan verwendet wird.
Beispiel 4
In einem 100 cm3-Rundkolben, der mit Thermome ter, Kühler mit Trockenröhrchen und Heizmantel verse hen ist, wird ein Gemisch von 7,19 g (0,0358 Mol) 4 Phenylbicyclo [2, 2, 2] octan-1-amin und 25 cm3 Butyl formiat 16 Stunden am Rückflusskühler erhitzt (110 OC). Man lässt das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert die sich bildenden Kristalle ab, wäscht mit 10 cm3 500/oigem Athanol und trocknet. Die Aus beute an 1-Formanido-4-phenylbicyclo [2, 2, 2] octan vom Schmelzpunkt 172,5-173,5 C beträgt 4, 45 g (54 oil).
Analyse: C H N
Berechnet für C13H13NO: 78,56 8,35 6,11
Gefunden: 78,92 8,39 6,02
Ein 100 cm3-Rundkolben, der mit Thermometer,
Kühler mit Trockenröhrchen, Heizmantel und Magnet rührer versehen ist, wird mit einer Flamme getrocknet, während trockener Stickstoff durchgeleitet wird und dann der Abkühlung überlassen. In den Kolben werden
35 cm3 wasserfreier Diäthylenglykoldimethyläther, 1,03 g (0,027 Mol) Lithiumaluminiumhydrid und 3,10 g (0,0135 Mol) 1-Formamido-4-phenylbicyclo[2, 2, 2]oc tan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler erhitzt (160 OC) und dann auf 15 C gekühlt.
Das überschüssige Lithiumalu miniumhydrid wird zerstört, indem Wasser vorsichtig tropfenweise zugegeben wird, während gekühlt und gerührt wird. Das Gemisch wird mit 50 cm3 10 0/obigem
Natriumhydroxyd in einen Scheidetrichter überführt und dreimal mit je 50 cm3 Äther extrahiert. Die itherex- trakte werden vereinigt, mit 30 cm3 Wasser gewaschen und über festem Kaliumhydroxyd getrocknet. Der Ather wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei ein flüssiger Rückstand erhalten wird, der in einer heissen
Lösung von 10 cm3 konzentrierter Chlorwasserstoffsäu re in 115 cm3 siedendem Wasser aufgenommen wird.
Die Lösung wird heiss filtriert und der Abkühlung und
Kristallisation überlassen. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute an reinem N-Methyl-4phenylbicyclo [2, 2, 2] octan-1-aminhydrochlorid, das nicht unter 300 C schmilzt, beträgt 2,45 g.
Analyse: C H N Berechnet für C16H-¯NC1: 71,55 8,81 5,56 Gefunden: 71,70 9,36 5,58
Beispiel 5
Zu einem Gemisch von 3, 56 g (0,015 Mol) 4 Phenyibicyclo [2, 2, 2] -octan-1 -aminhydrochlorid, 1,2 g (0,03 Mol) Natriumhydroxyd und 40 cm3 Wasser wird eine Lösung von 1,82 g (0,015 Mol) Allylbromid in 2 cm3 Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Das Gemisch wird über Nacht unter kräftigem Rühren am Rückflusskühler erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird mit 20 cm3 Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Der Extrakt wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei ein öliger Rückstand enthalten wird.
Das reine N-Allyl-4-phenylbicyclo-[2, 2, 2] octan-1 -amin, das durch präparative Gaschromatographie aus dem rohen Öl erhalten wird, wird in trockenem Äther gelöst.
Die Ätherlösung wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas behandelt. Das N-Allyl-4-phenylbicyclo [2, 2, 2] octan-l-aminhydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet.
Der Schmelzpunkt beträgt 281-284 OC.
Analyse: C H N Berechnet für C17H24ClN: 73,49 8,71 5,04 Gefunden: 73,20 8,88 5,07
Präparat 2
Eine Lösung von 0,10 Mol N-Methyl-4-phenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amin in 46,3 g (1,0 Mol) 98-1000/oiger Ameisensäure wird 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand besteht aus N-Methyiformamido-4-phenylbicyclo [2, 2, 2] octan.
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise in einer Menge von 0,10 Mol an Stelle des dort eingesetzten 1 -Acetamido-4-phenyibicyclo [2, 2, 2] octans mit Lithiumaluminiumhydrid zu N,N-Dimethyl-4- phenylbicyclo [2, 2, 2] octan-1-amin reduziert.
Beispiel 6
In einen 100 cm3-Rundkoiben, der mit Rührer, Thermometer und Kühler versehen ist und auf dem Dampfbad erhitzt werden kann, werden 10,06 g (0,050 Mol) 4-Phenylbicyclo [2, 2, 2] octan-1-amin, 11, 8 g (0,25 Mol) 98 0/obige Ameisensäure und 19,7 g (0,25 Mol) 37 O/oiges Formalin gegeben. Das Gemisch wird über Nacht auf dem Dampfbad erhitzt und gerührt und dann gekühlt, mit 100 cm3' Wasser in einen 500 cm3 Erlenmeyer-Kolben überführt und mit 500/obigem Natriumhydroxyd stark basisch gemacht, wobei der Kolben in Eis gekühlt wird.
Die kalte Lösung wird in einen Scheidetrichter überführt und einmal mit 100 cm3 Äther und zweimal mit je 50 cm3 Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit 10 cm3 Wasser gewaschen und über festem Kaliumhydroxyd getrocknet.
Der Äther wird unter vermindertem Druck abgedampft.
Als Rückstand werden farblose Kristalle erhalten. Diese werden in einer heissen Lösung von 25 cm3 konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 150 cm3 Wasser aufgenommen. Die Lösung wird heiss filtriert und der Abkühlung und Kristallisation überlassen. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet, wobei reines N,N-Dimethyl-4- phenyl-bicyclo [2, 2, 2] octan-1-aminhydrochlorid vom Schmelzpunkt 239,0-240,5 C erhalten wird. Laut Analyse enthält dieses Material 0,5 Mol Wasser pro Mol Aminhydrochlorid.
Analyse: C H Berechnet für CjoHs4NCl. 1/2 HsO 69,91 9,17 Gefunden: 69,98 9,26 Nicht-wässrige Titration: Berechnet 275, gefunden 274.
Wasser (Karl Fischer): Berechnet 3,28, gefunden: 3,28.
Beispiel 7
In einen 1000 cm3-Rundkolben, der mit Rührer, Thermometer und einem Tropftrichter mit Druckausgleich versehen ist, werden 50,25 g (0,25 Mol) 4 Phenyibicyclo[2, 2, 2] octan-1-ol und 300 cm3 Pyridin gegeben. Das Gemisch wird bis zur Auflösung der Feststoffe gerührt, worauf 57 g (0,50 Mol) Methansulfonylchlorid innerhalb von 15 Minuten zugetropft wird.
Durch leichtes Kühlen mit einem Eiswasserbad wird die Temperatur bei 30 0C oder darunter gehalten. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in einem Eiswasserbad gekühlt und gerührt, während 50 cm3 Wasser in einer solchen Geschwindigkeit zugetropft werden, dass die Temperatur nicht über 40 C steigt. Das Gemisch wird dann in ein Gemisch aus 1000 cm Wasser, 1000 g Eis und 454 g konzentrierter Chlonvasserstoffsäure gegossen. Die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und bei 60 OC/100 mm Hggetrooknet. Die Ausbeute an l-(Methansulfonyloxy)-4-phenylbicyclo[2, 2, 2] octan vom Schmelzpunkt 132,0-133,0 C beträgt 47 g.
Eine kleine Probe, die aus absolutem Äthanol umkristallisiert wird, hat einen Schmelzpunkt von 133,0-134,5 OC.
Analyse: C H S Berechnet für C15H2003S : 64,26 7,19 11,44 Gefunden: 64,58 7,13 11,43
Ein Gemisch von 10,0 g des Produkts und 37 g Butylamin wird in einem verschlossenen Reaktor ( Hastelloy B) 6 Stunden bei 200 C geschüttelt und dann gekühlt. Flüchtiges Material wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 70 cm3 einer 20 Obigen Natriumhydroxydlösung suspendiert.
Die Suspension wird einmal mit 75 cm3 und zweimal mit je 25 cm3 Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit 25 cm3 Wasser gewaschen und über festem Kaliumhydroxyd getrocknet. Der Äther wird unter Vakuum abgedampft, wobei ein Öl erhalten wird, das in einer siedenden Lösung von 10 cm3 konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 1000 cm3 aufgenommen wird. Das siedende Gemisch wird zur Entfernung einer geringen Menge von unlöslichem Öl filtriert und der Abkühlung und Kristallisation überlassen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 60 0C1100 mm Hg getrocknet, wobei 4,55 g rohes N Butyl-4-phenylbicyclo [2, 2, 2] octan- 1 -aminhydrochlo- rid erhalten werden.
Nach zwei Umkristallisationen aus Butylalkohol schmilzt das reine Aminhydrochlorid bei 245,5-246,5 "C.
Analyse: C H N Berechnet für Cl8H2ACl : 73,57 9,60 4,77 Gefunden: 73,85 9,56 4,82
Präparat 3
Eine Lösung von 0,10 Mol N-Methyl-4-phenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amin in 75 cm3 trockenem Pyridin wird unter Rühren mit 7,85 g (0,10 Mol) Acetylchlorid versetzt, das in einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt wird, dass die Temperatur 60 C nicht übersteigt. Das Gemisch wird dann 30 Minuten am Rückflusskühler erhitzt, gekühlt und in 500 cm3 kaltes Wasser gegossen.
Die erhaltene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und getrocknet, wobei l-N-Methylacetamido4-phenylbicyclo [2, 2, 2] octan erhalten wird. Durch Verwendung von 0,10 Mol dieser Verbindung an Stelle von 1 -Acetamido-4-phenylbicyclo [2, 2, 2]-octan bei dem in Beispiel 2 beschriebenen Versuch wird N-Äthyl- N-methyl-4-phenylbicyclo [2, 2, 2] octan-1-amin erhalten.
Beispiel 8
In einen 100 cm3-Rundkolben, der mit Kühler, Magnetrührer und Heizmantel versehen ist, werden 9,62 g (0,0362 Mol) N-Äthyl-4-phenylbicyclo[2, 2, 2] octan-1-aminhydrochlorid, 17,70 g (0,218 Mol) 37 %iges Formalin, 10,20 g (0,218 Mol) 98 %ige Ameisensäure und 2,72 g (0,040 Mol) Natriumformiat gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler erhitzt. Während des Erhitzens wird Gas entwickelt, und die Feststoffe lösen sich. Das Gemisch wird gekühlt, mit 4 cm3 konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt und unter vermindertem Druck zu einer Paste eingedampft. Die Masse wird mit einer Lösung von 50 cm3 50 %igem Natriumhydroxyd in
100 cm3 Wasser in einen Scheidetrichter überführt und mit 200 cm3 und dann mit 100 cm3 Äther extrahiert.
Eine geringe Feststoffmenge bleibt zurück. Die Sitherex- trakte werden vereinigt, mit 50 cm3 5 O/oigem Natriumhydroxyd gewaschen und über festem Kaliumhydroxyd getrocknet. Der Äther wird unter vermindertem Druck abgedampt, wobei 6,92 g weissliche Kristalle von rohem N-Äthyl-N-methyl-4-phenylbicyclo [2, 2, 2] octan-1- amin erhalten werden. Dieses Produkt wird in einer siedenden Lösung von 25 cm3 konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 500 cm3 Wasser aufgenommen, heiss filtriert und der Abkühlung überlassen. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird in Äther verrieben und dann filtriert und getrocknet, wobei 7,25 g rohes N-Äthyl-N-methyl-4-phenylbicyclo [2, 2, 2] -octan-1 -aminhydrochlorid als weisslicher kristalliner Feststoff erhalten werden. Durch Umkristallisation aus 200 cm3 Benzol werden 3,80 g dieser Verbindung in reiner Form erhalten. Schmelzpunkt 217,5-219,0 "C.
Analyse: C H N Berechnet für C17H2GNC1: 72,96 9,36 5,01 Gefunden: 72,79 9,51 4,89
Nicht-wässrige Titration: Berechnet 280, gefunden 282.
Beispiel 9
Eine Lösung von 0,1 Mol 4-Phenylbicyclo [2, 2, 2] octan-1-amin in 50 cm3 Benzol wird langsam zu einer Lösung von 0,1 Mol Bernsteinsäureanhydrid in 100 cm3 Benzol gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde am Rückflusskühler erhitzt und das Benzol abdestilliert.
Acetylchlorid wird im Überschuss von 0,15 Mol zum Rückstand gegeben und das Gemisch 1 Stunde auf dem Dampfbad unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Acetylchlorid wird bei Normaldruck abdestilliert und die Essigsäure, die durch Dehydratisierung des zunächst gebildeten Bernsteinsäuremonoamids gebildet wird, wird bei 100 C/15 mm Hg entfernt. Der Rückstand besteht aus fast reinem N-(4-Phenylbicyclo[2, 2, 2]octyl-1)-succinimid. Das rohe Produkt wird nach Trocknung in einem Vakuum-Exsiccator über Natriumhydroxydgranualt in trockenem Tetrahydrofuran gelöst und langsam zu einer Suspension von im Überschuss von 0,15 Mol verwendetems Lithiumaluminiumhydrid in Diäthyläther gegeben.
Nach erfolgtem Zusatz wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden am Rückflusskühler erhitzt, das Lösungsmittel abdestilliert und das Amin durch Destillation mit Wasserdampf isoliert. Das Destillat wird mit Äther extrahiert und die Lösung mit Natriumhydroxyd getrocknet. In die filtrierte Lösung wird trockener Chlorwasserstoff geleitet, bis keine Aufnahme mehr stattfindet. Durch Abdampfen des äther wird das Hydrochlorid von N-(4-Phenyibicyclo[2, 2, 2] octyl-p-pyrrolidin erhalten.
Beispiel 10
Ein Gemisch von 10,0 g 1 1-(Methansulfonyloxy)-4 phenylbicyclo-[2, 2, 2] octan und 40 cm3 redestilliertem Pyrrolidin wird in einem verschlossenen Reaktor ( Hastelloy B) 6 Stunden bei 225 C geschüttelt und dann gekühlt. Das Gemisch wird mit 200 cm3 Wasser und 75 cm3 konzentrierter Chlorwasserstoffsäure verdünnt, in einen Scheidetrichter überführt und zweimal mit je 100 cm3 Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden verworfen. Die wässrige Schicht wird mit 50 %igem Natriumhydroxyd stark basisch gemacht und zweimal mit je 100 cm3 Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und mit festem Kaliumhydroxyd getrocknet.
Der Äther wird durch Einengen unter vermindertem Druck entfernt, wobei 8,08 g rohes N-(4-Phenylbicyclo [2, 2, 2] octyl- 1 -)pyrrolidin als braunes Öl erhalten werden. Das Produkt wird in 25 cm3 Wasser suspendiert. Das Gemisch wird mit etwa 4 cm3 konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf PH 3 eingestellt. Die klare Lösung wird bei 60 C unter vermindertem Druck zu einer halbkristallinen Masse eingeengt, die bei 60 0C1100 mm Hg getrocknet wird. Der getrocknete Feststoff wird mit 400 cm3 siedendem Benzol extrahiert.
Der Extrakt wird heiss filtriert, durch Kochen auf
100 cm3 eingeengt und der Abkühlung und Kristallisation überlassen. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 1,67 g. Nach Umkristallisation aus 200 cm3 Benzol werden 0,81 g reines N (4-Phenylbicyclo [2, 2, 2] octyl-1-)pyrrolidinhydrochlo rid vom Schmelzpunkt 220-226 C erhalten.
Analyse: C H N Berechnet für C18H26NCl: 74,07 8,98 4,80 Gefunden: 74,07 9,27 4,96
74,09 9,23
Präparat 4
Ein Gemisch von 0,10 Mol 1-Acetamido-4-phenylbi- cyclo[2, 2, 2]-octan (siehe Beispiel 1) und 100 cm3 konzentrierter Schwefelsäure wird in einem Gemisch von Trockeneis und Aceton auf -10 C gekühlt und mit 9,0 g (0,10 Mol) konzentrierter Salpetersäure (70 %ig) versetzt, die tropfenweise unter Rühren zugesetzt wird.
Während der Zugabe wird die Temperatur zwischen -10 und -15 C gehalten. Dann wird das Kühlbad entfernt und das Gemisch unter weiterem Rühren der Erwärmung auf Raumtemperatur überlassen und 30 Minuten gerührt. Es wird in 1000 cm3 Eis und Wasser gegossen. Die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 60 C getrocknet. Das Produkt besteht aus 1 Acetarido-4-p-nitrophenylbicyclo[2, 2, 2]octan. Es wird durch Umkristallisation aus absolutem Äthanol gereinigt (wobei es von den bei der Nitrierung gebildeten erheblich geringeren Mengen an m-Nitrophenyl und m Nitrophenylisomeren abgetrennt wird).
Ein Gemisch von 0,10 Mol l-Acetamido-4-p-nitrophenylbicyclo-[2, 2, 2] octan und 200 cm3 20%iger Schwefelsäure wird 8 Stunden am Rückflusskühler erhitzt, gekühlt, mit 100 cm3 Wasser verdünnt und mit 50 Obigem Natriumhydroxyd neutralisiert. Das Gemisch wird dreimal mit je 75 cm3 Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 4-p-Nitrophenylbicyclo [2, 2, 2] octan-1-amin erhalten wird.
Präparat 5
In ein Gefäss aus einem Werkstoff, der gegen den Angriff von Fluorwasserstoff beständig ist (z. B. Platin, Hastelloy -Stahl oder Polyäthylen) und mit festem Kohlendioxyd und Aceton gekühlt ist, werden etwa 50 cm3 wasserfreier Fluorwasserstoff gegeben. Die Flüssigkeit wird unter Rühren mit 10,50 g (0,0432 Mol) 1 Acetamido-4-phenylbicyclo [2, 2, 2] octan versetzt.
Dann werden 2 cm3 (3,00 g, 0,043 Mol) rauchende Salpetersäure (90 /oig) langsam zugegeben. Das Kühlbad wird entfernt und die Lösung 16 Stunden stehen gelassen. Nach dem Abdampfen des Fluorwasserstoffs wird der Rückstand in Dichlormethan gelöst und mit 10 %iger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Dichlormethanlösung wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert, wobei 8,73 g 1-Acetamido-4 (p-nitrophenyl)bicyclo[2, 2, 2]octan vom Schmelzpunkt 231-233 C erhalten werden. Die Struktur wird durch Infrarotspektroskopie und Elementaranalyse bestätigt.
Analyse: C H N Berechnet für C18H28NO8: 66,64 6,99 9,72 Gefunden: 66,32 7,12 9,63
Die Verbindung wird auf die in Präparat 4 oder auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise zu 4-(p-Nitrophenyl)bicyclo [2, 2, 2] octan-1-amin hydrolysiert.
Beispiel 11
Ein Gemisch von 2,88 g (0,010 Mol) l-Acetamido4-(p-nitrophenyl)-bicyclo [2, 2, 2] octan wird 24 Stunden mit 50cm3 48 %iger Bromwasserstoffsäure am Rückflusskühler erhitzt. Nach Abkühlung des Gemisches werden die Kristalle abfiltriert, wobei 4-(p-Nitrophenyl)bicyclo [2, 2, 2] octan-1-aminhydrobromid erhalten wird.
Das Hydrobromid wird in das Hydrochlorid umgewandelt, indem die Kristalle unter Rühren zu einem Gemisch aus gesättigter Kaliumcarbonatlösung und Äther gegeben werden. Der Atherextrakt wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt, wobei 4-(p-Nitrophenyl)bi cyclo[2, 2, 2]octan-1-aminhydrochlorid vom Schmelz- punkt 328-330 C (Zers.) ausgefällt wird.
Präparat 6
Ein Gemisch von 0,10 Mol 4-p-Nitrophenylbicyc 10[2, 2, 2] octan-1-amin, 200 cm3 absolutem Äthanol und 20 cm3 abgesetztem W-6-Raney-Nickelkatalysator (J. Am. Chem.Soc. 70, 695 (1948)) wird bei 3,5 kg/cm2 und 50 C hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 4-p-Aminophenylbicyclo [2, 2, 2] octan-1 -amin erhalten wird.
Präparat 7
Ein Gemisch von 0,10 Mol l-Acetamido-4-p-nitrophenylbicyclo- [2, 2, 2] octan, 200 cm absolutem Äthanol und 200 cm3 abgesetzter W-6-Raney-Nickelkatalysator wird bei 3,5 kg/cm2 und 50 C bis zu vollständiger Wasserstoffaufnahme hydriert. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1-Acetamido-4-p-aminophenylbicyclo [2, 2, 2] octan erhalten wird. Durch 8-stündiges Erhitzen dieser Verbindung am Rückflusskühler in 10 %igem Natriumhydroxyd wird 4-p-Aminophenylbicyclo[2, 2, 2]octan1-amin, das Produkt von Präparat 6, erhalten.
Eine Lösung von 0,10 Mol 1 -Acetamido-4-p-amino- phenylbicyclo- [2, 2, 2] octan in 46, 3 g (1,0 Mol) 98-100%iger Ameisensäure wird 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand besteht aus 1-Acetamido-4-p-formamidophenylbicyclo- [2, 2, 2]-octan.
Diese Verbindung wird unter Verwendung einer Menge von 0,10 Mol an Stelle von 1-Acetamido-4- phenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan und Verdoppelung der Menge an Lithiumaluminiumhydrid auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise zu N-Äthyl-4-(p-Methylaminophe nyl)bicyclo- [2, 2, 2] -octan- 1-amin reduziert.
Beispiel 12
Zu einer Lösung von 2,88 g (0,010 Mol) l-Acetami do-4-(p-Nitrophenyl)bicyclo- 2, 2, 2]-octan und 2 cm3 Hydrazinhydrat in 100 cm3 Alkohol wird bei 70 C W6-Raney-Nickel gegeben, bis die Entwicklung von Gasen beginnt. Das Gemisch wird am Rückllusskühler erhitzt und nach 10 Minuten mit weiteren 2 cm3 Hydrazinhydrat versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten am Rückflusskühler erhitzt und der Abkühlung überlassen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft.
Der Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert, wobei 2, 26 g 1 -Acetamido-4-(p-aminophenyl)bicyclo- [2, 2, 2]octan vom Schmelzpunkt 191,5-192,5 0C erhalten werden.
Analyse: C H N Berechnet für C101122N2O: 74,38 8,58 10,84 Gefunden: 74,47 8,74 10,91
Eine Lösung von 2,58 g (0,010 Mol) l-Acetamido 4-(p-aminophenyl)bicyclo [2,2,2]octan, 3 g (0,10 Mol) Natriumhydroxyd und 20 cm3 Methanol wird in einem geschlossenen Gefäss 8 Stunden bei 200 0C gehalten Das Produkt wird in einem Gemisch von 150 cm3 gesättigter Kaliumcarbonatlösung, 50 cm3 Wasser und 200 cm3 Acetonitril gelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 cm3 ln-Chlorwasserstoffsäure gelöst und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zersetzt, wobei 4-(p-Aminophenyl)bicyclo [2, 2, 2] octan-1-amindihydrochlorid vom Schmelzpunkt 420 C (Zers.) ausgefällt wird.
Analyse : C H N Berechnet fur C14H20N2#-2HCl: 58,13 7,67 9,68 Gefunden: 57,92 7,68 9,74
Präparat 8
Zu einer Lösung von 0,10 Mol N-Äthyl-4-(p-methy laminophenyl) bicyclo [2, 2, 2] octan-1-amin in 75 cm3 trockenem Pyridin werden unter Rühren 15,70 g (0,20 Mol) Acetylchlorid tropfenweise in einer solchen Geschwindigkeit gegeben, dass die Temperatur 60 C nicht übersteigt. Das Gemisch wird dann 30 Minuten am Rückflusskühler erhitzt, gekühlt und in 500 cm3 kaltes Wasser gegossen. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1-N- Äthylacetamido-4-)p-Methylacetamidophenyl) bici clo [2, 2, 2] octan erhalten wird.
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise unter Verwendung einer Menge von 0,10 Mol und der doppelten Menge an Lithiumaluminiumhydrid zu N,N-Diäthyl-4- (p-äthylmethyl) aminophenyl)bicyclo [2, 2, 2] octan-lamin reduziert.
Präparat 9
Ein Gemisch von 19,6 g (0,20 Mol) Schwefelsäure, 100 cm3 Wasser und 0,10 Mol 1 -Acetamido-4-p-amino- phenylbicyclo [2, 2, 2]-octan wird unter Rühren mit einem Eiswasserbad auf 5 C gekühlt. Dann wird eine Lösung von 10,2 g (0,11 Mol) Natriumnitrit in 25 cm3 Wasser langsam unter Rühren zugegeben, während die Temperatur bei 5 C gehalten wird. Das Gemisch wird noch 30 Minuten bei 5 C gerührt, auf dem Dampfbad auf 50 0C erhitzt und eine halbe Stude bei dieser Temperatur gehalten. Es wird gekühlt und dreimal mit je 50 cm3 Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit 25 cm3 Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei als Rückstand l-Acetamido-4-phydroxyphenylbicyclo [2, 2, 2] octan erhalten wird.
Ein Gemisch von 0,10 Mol dieser Verbindung, 100 cm3 Diäthylenglykol und 25 g Natriumhydroxyd wird 48 Stunden am Rückflusskühler erhitzt, gekühlt und mit 300 cm3 Wasser verdünnt. Das Gemisch wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pa 8,5 eingestellt, und dann dreimal mit je 50 cm3 Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit 25 cm3 Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei als Rückstand 4-p-Hydroxyphenyibi- cyclo- [2, 2, 2] -octan-1-amin erhalten wird.
Beispiel 13
Ein Gemisch von 5,20 g (0,020 Mol) l-Acetamido 4-(p-aminophenyl)bicyclo- [2, 2, 2]-octan und 100 cm3 ln-HW, SO4 wird mit einem Eiswasserbad unter Rühren auf 5 "C gekühlt. Dann wird eine Lösung von 1,40 g (0,020 Mol) Natriumnitrit in 40 cm3 Wasser langsam unter Rühren so zugegeben, dass die Temperatur 5 "C nicht übersteigt. Nach Zugabe von 200 cm3 Wasser wird das Gemisch 30 Minuten am Rückflusskühler erhitzt.
Die Fällung wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen Der Feststoff wird mit 200 cm3 einer 100/eigen Natriumhydroxydlösung in einem Autoklav 4 Stunden bei 220 "C gehalten. Das Produkt wird auf Raumtemperatur gekühlt und die Fällung abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Fällung wird zu 1n-Chlorwasserstoffsäu- re gegeben, zur Auflösung erhitzt und der Abkühlung überlassen. Die Kristalle von 4-(p-Hydroxyphenyl)-bicyclo [2, 2, 2] octan- 1 -aminhydrochlorid werden abfiltriert, mit Wasser gwaschen und getrocknet. Das Produkt zersetzt sich, wenn es erhitzt wird.
Analyse: C H N Berechnet für C14H19NO HCl: 66,26 7.95 5,52 Gefunden: 66,50 8,03 5,57
Präparat 10
Ein Gemisch von 0,10 Mol 1 -Acetamido-4-p-amino- phenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan, 100 cm3 und 5,0 g Natriumhydroxyd wird unter Rühren auf 5 OC gekühlt, während 12,6 g (0,10 Mol) Dimethylsulfat tropfenweise zugegeben werden. Das Gemisch wird 15 Minuten bei 5 "C gerührt und dann 1 Stunde auf dem Dampfbad auf 75 "C erwärmt. Das Gemisch wird gekühlt und dreimal mit je 50 cm3 Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit 25 cm3 Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei als Rückstand 1 Acetamido-4-p-methoxyphenylbicyclo [2, 2, 2]-octan erhalten wird.
Ein Gemisch von 0,10 Mol dieser Verbindung, 100 cm3 Diäthylenglykol und 25 g Natriumhydroxyd wird 48 Stunden am Rückflusskühler erhitzt, dann gekühlt und mit 300 cm3 Wasser verdünnt. Das Gemisch wird dreimal mit je 50 cm3 Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit 25 cm3 Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Einengen unter vermindertem Druck wird als Rückstand 4-p-Methoxyphenylbicyclo- [2, 2, 2] -octan-1-amin erhalten.
Präparat 11
Ein Gemisch von 19,6 g (0,20 Mol) Schwefelsäure, 100 cm3 Wasser und 0,10 Mol l-Acetamido-4-p-aminophenylbicyclo-[2, 2, 2] -octan wird mit einem Eisbad unter Rühren auf 5 "C gekühlt. Dann wird eine Lösung von 10,2 g (0,11 Mol) Natriumnitrit in 25 cm3 Wasser langsam unter Rühren so zugesetzt, dass die Temperatur bei 5 C bleibt. Diese Lösung wird zu einer kalten Lösung (5 OC) von frisch hergestelltem Kupfer(I)-chlorid in 50 cm3 konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegeben.
Das Gemisch wird gut gerührt und der Erwärmung auf Raumtemperatur überlassen. Nachdem das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur gestanden hat, wird es 30 Minuten auf 60 "C erwärmt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und dreimal mit je 50 cm3 Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit 25 cm3 Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei als Rückstand 1 -Acetamido-4-p-chlorphenylbicyclo- [2, 2, 2] -octan erhalten wird.
Ein Gemisch von 0,10 Mol dieser Verbindung, 100 cm3 Diäthylenglykol und 25 g Natriumhydroxyd wird 48 Stunden am Rückflusskühler erhitzt, dann gekühlt und mit 300 cm3 Wasser verdünnt. Es wird dreimal mit je 50 com Äther extrahiert. Die Atherextrakte werden vereinigt, mit 25 cm3 Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei als Rückstand 4p-Chlorphenylbicyclo- [2, 2, 2]-octan-l-amin erhalten wird.
Beispiel 14
Ein Gemisch von 12,9 g (0,050 Mol) l-Acetamido 4-(p-aminophenyl)-bicyclo [2, 2, 2]-octan und 250 cm3 konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird auf 0 "C gekühlt. Eine Lösung von 3,5 g Natriumnitrit in 20 cm3 Wasser wird tropfenweise zum Gemisch gegeben, das 20 Minuten gerührt wird. Dann wird eine Lösung von 5,0 g Kupfer(I)-chlorid in 250 cm3 konzentrierter Chlorwasserstoffsäure schnell in die Lösung getropft. Nachdem das Gemisch Raumtemperatur erreicht hat, wird es 16 Stunden bei 55 "C gehalten, bis keine weitere Stickstoffentwicklung mehr festgestellt wird. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert, wobei l-Acetamido-4-(p-chlorphe- nyl)-bicyclo-[2, 2, 2] -octan vom Schmelzpunkt 230-233 OC erhalten wird. Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise hydrolysiert und in das Hydrochlorid umgewandelt, wobei 4-(p-Chlorphenyl)-bicyclo-[2, 2, 2,] -octan-1 -aminhydrochlorid vom Schmelzpunkt 324-325 C (Zers.) erhalten wird.
Präparat 12
Bei Verwendung von 0,10 Mol frisch hergestelltem Kupfer(I)-bromid in einem Gemisch von 45 g konzentrierter Schwefelsäure und 500 cm3 Wasser an Stelle der gemäss Präparat 11 verwendeten Lösung von Kupfer(I)chlorid in Chlorwasserstoffsäure wird I-Acetamido-4-p- bromphenylbicyclo- [2, 2. 2]-octan erhalten, das mit Diäthylenglykol und Natriumhydroxyd auf die in Präparat 11 beschriebene Weise hydrolysiert wird, wobei 4-p Bromphenylbicyclo-[2, 2, 2] -octan-1-amin erhalten wird.
Beispiel 15 4-(p-Bromphenyl)bicyclo- [2, 2, 2] -octan-1 -amin kann in zweckmässiger Weise durch direkte Bromierung von l-Acetamido-4-phenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan hergestellt werden. Zu einer Lösung von 12,2 g (0,050 Mol) 1-Acetamido-4-phenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan in 50 cm3 flüssigem wasserfreiem Fluorwasserstoff werden 8,0 g (0,050 Mol) Brom gegeben. Nach Zugabe einer geringen Eisenpulvermenge wird das Gemisch über Nacht gerührt. Der Fluorwasserstoff wird abgedampft und der Rückstand in Chlorform gelöst. Die Chiorformlösung wird mit ln-Chlorwasserstoffsäure gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert, wobei 8,73 g 1-Acetamido-4-(p-bromphenyl)bicyclo[2, 2, 2]octan vom Schmelzpunkt 242-244 0C erhalten werden.
Analyse: C H N Berechnet für Cl6H20BrNO : 59,63 6,26 4,35 Gefunden: 59,57 6,39 4,36
Diese Vrbindung wird mit 48 %iger Bromwasserstoffsäure hydrolysiert und auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise in das Hydrochlorid umgewandelt.
Als Produkt wird 4-(p-Bromphenyl)-bicyclo- [2, 2, 2]octan-1-aminhydrochlorid vom Schmelzpunkt 325 0C (Zers.) erhalten.
Analyse: C H N Berechnet für C34HleBrN HCl: 53,10 6,05 4,41 Gefunden: 53,08 6,16 4,4'6
Präparat 13
0,10 Mol 1-Acetamido-4-p-aminophenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan wird auf die in Beispiel 14 beschriebene Weise diazotiert. Das kalte Diazoniumsalz wird langsam zu einer bei 60 C gehaltenen Lösung von 0,20 Mol frisch hergestelltem Kupfer(I)-cyanid in einem Gemisch von 20 g Natriumcyanid und 75 cm3 Wasser in einen Kolben gegeben, der mit Einrichtungen zur Destillation mit Wasserdampf versehen ist. Die Temperatur wird eine halbe Stunde bei 60 C gehalten und dann 1 Stunde auf die Rückflusstemperatur erhöht. Abschliessend wird das Gemisch mit Wasserdampf destilliert. Das Wasserdampfdestillat wird gekühlt und dreimal mit je 50 cm3 Äther extrahiert.
Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit 25 cm3 Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei als Rückstand l-Acetamido-4-p-cyano- phenylbicyclo-[2, 2, 2, 2]-octan erhalten wird.
Ein Gemisch von 0,10 Mol dieser Verbindung, 100 cm3 Diäthylenglykol und 25 g Natriumhydroxyd wird 48 Stunden am Rückflusskühler erhitzt, dann gekühlt, mit 300 cm3 Wasser verdünnt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pr 8,5 eingestellt. Das Gemisch wird dreimal mit je 50 cm3 Äther extrahiert.
Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit 25 cm3 Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei als Rückstand 4-p-Carboxyphenyl-bicyclo- [2, 2, 2] -octanl-amin erhalten wird.
Präparat 14
Eine Suspension von 9,68 g (0,0375 Mol) l-Aceta mido-(4-aminophenyl)-bicyclo-[2, 2, 2]-octan in 50 cm3 6n-HCl wird auf 5 C gekühlt, und mit 2,58 g (0,0374 Mol) Natriumnitrit diazotiert. Dann wird die Lösung mit Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Das Gemisch wird unter Rühren in 150 cm3 kaltem Kupfer(I)-cyanid (gerhesgellt nach der Methode, die in Organic Syntheses, Collective Volume 1, Seite 514 beschrieben ist) gegossen.
Nach Erwärmung des Gemisches auf Raumtemperatur wird es weitere 24 Stunden gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird aus Xylol umkristallisiert, wobei 4,66 g 1 Acetamido-4-(p-cyanophenyl)bicyclo- [2, 2, 2] -octan vom Schmelzpunkt 267-269 C erhalten werden.
Analyse: C H N Berechnet für C17H2oNzO: 76,08 7,51 10,44 Gefunden: 76,24 7,85 11,03
Beispiel 16
Chlorwasserstoffgas wird unter Kühlung in eine Lösung von 0,10 Mol 4-(p-Carboxyphenyl)-bicyclo-[2, 2, 2]-octan in 100 cm3 absolutem Äthanol geleitet, bis die Lösung bei Raumtemperatur gesättigt ist. Das Gemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei als Rückstand 4-p-Athoxyzarboxylphenylbicyclo- [2, 2, 2]-octan-1-aminhydrochlorid erhalten wird.
Beispiel 17
1-Acetamido-4-(p-cyanophenyl)-bicyclo-[2, 2, 2]octan wird auf die in Beispiel 11 beschreibene Weise mit 48 %iger Bromwasserstoffsäure hydrolysiert und in das Hydrochlorid umgewandelt. Als Produkt wird 4-(p Carboxyphenyl)-bicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-aminhydrochlorid vom Schmelzpunkt 350 0C (Zers.) erhalten. Die Struktur des Produkts wird durch sein Infrarotspektrum bestätigt.
Analyse: C H N Berechnet für C15H10NO HCl: 63,93 7,15 4,97 Gefunden: 63,46 7,09 5,27
Präparat 15
In eine 145 cm3-Bombe aus Hastelloy werden 0,10 Mol 4-p-Carboxyphenylbicyclo- [2, 2, 2] -octan-1-amin, 45 cm3 Nitromethan und 43 g (0,40 Möl) Schwefeltetrafluorid gegeben. Die Bombe wird verschlossen und 8 Stunden bei 150 C gehalten. Nach Abkühlung und Abblasen werden das Lösungsmittel und überschüssiges Schwefeltetrafluorid durch Einengen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 400 cm3 eiskaltem 20 %igem Natriumhydroxyd behandelt. Das Gemisch wird dreimal mit je 50 cm3 Äther extrahiert.
Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit 25 cm3 Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei als Rückstand 4-p-Trifluormethylphenylbicyclo- [2, 2, 2] octan-1-amin erhalten wird.
Beispiel 18
Eine Suspension von 10,3 g (0,040 Mol) l-Acetami do-4-(p-aminophenyl)-bicyclo-[2, 2, 2]-octan in 50 cm3 6n-Salzsäure wird auf 5 C gekühlt und mit 2, 76 g (0,040 Mol) Natriumnitrit diazotiert. Dann werden 10 cm3 einer 65 %igen Hexafluorphosphorsäurelösung zugesetzt. Die Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die trockene Fällung wird in 200 cm3 s-Tetrachloräthan suspendiert. Die Suspension wird 2 Stunden am Rückflusskühler erhitzt und dann der Abkühlung überlassen. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand an Kieselsäure mit Chlorform chromatographiert. Als Produkt werden 6,14 g 1 Acetamido-4-(p-Fluorphenyl)-bicyclo-[2, 2, 2] -octan vom Schmelzpunkt 189-191 C erhalten.
Analyse: C H N Berechnet für C1GHroNOF: 73,53 7,71 5,37 Gefunden: 73,13 7,76 5,39
Ein Gemisch von 2, 61 g dieser Verbindung, 25 cm3 Diäthylenglykol, 1 cm3 Wasser und 2 g Natriumhydroxyd wird 16 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Das Produkt wird in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Nach dem Abdampfen des Athers wird ein Rückstand erhalten, der in heisser 3n-Chlorwasserstoffsäure löslich ist. Durch Abkühlung werden in der Lösung farblose Kristalle von 4-(p-Fluorphenyl)bicyclo [2, 2, 2]-octan-1-aminhydrochlorid erhalten, die sich bei 335 C zersetzen. Die Struktur wird durch die Infrarotanalyse bestätigt.
Analyse: C H N Berechnet für C14H18FN HCl: 65,74 7,49 5,48 Gefunden: 65,50 7,64 5,61
Beispiel 19
Zu einer Lösung von 24,3 g 1-Acetamido-4-phenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan in 100 cm3 wasserfreiem flüssigem Fluorwasserstoff werden 15,7 g Acetylchlorid gegeben. Bortrifluorid wird in die Lösung geleitet und das Gemisch 16 Stunden gerührt. Das Bortrifluorid und der Fluorwasserstoff werden abgedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Lösung mit Kaliumcarbonatlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird aus Xylol umkristallisiert, wobei 19 g 1 Acetamido-4-(p-accetylphenyl)-bicyclo- [2, 2, 2]-octan vom Schmelzpunkt 209-212 C erhalten werden. Die Struktur wird durch die Infrarotanalyse bestätigt.
Ein Gemisch von 2,85 g dieser Verbindung und 1 g
10 %iger Palladiumkohle in 200 cm3 Alkohol wird 16 Stunden bei 3 Atmosphären hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird aus Heptan umkristallisiert, wobei 2,20 g 1 Acetamido-4-(p-äthylphenyl)bicyclo- [2, 2, 2] -octan vom Schmelzpunkt 156-157 C erhalten werden. Die Struktur wird durch die Infrarotanalyse bestätigt.
Die Verbindung wird auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise hydrolysiert, wobei 4-(p-Äthylphenyl)-bicy clo-[2, 2, 2]-octan-1-aminhydrochlorid vom Schmelzpunkt 355-359 C (Zers.) erhalten wird.
Analyse: C H N C1 Berechnet für C1GH23N'HC1' 1/4 H;30: 71,09 9,13 5,18 13,11 Gefunden: 70,85 9,02 5,22 12,90
Beispiel 20
Eine Lösung von 40 g Sithyl-4-phenylbicyclo-[2, 2, 2]-oct-2-en-1-carboxylat (hergestellt nach dem Verfahren der U.S.A.-Patentanmeldung 377 132) in 100 cm3 Athanol wird 16 Stunden bei Normaldruck hydriert.
Eine Lösung von 0,2 Mol Chlorplatinsäure wird zunächst zur Lösung gegeben, bis die Aufnahme von Wasserstoff beginnt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei 22,2 g Äthyl-4-phenyl- bicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-carboxylat vom Schmelzpunkt 68-69 C erhalten werden.
Ein Gemisch von 11 g dieser Verbindung und 1000 cm3 2n-Natriumhydroxydlösung wird 16 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler erhitzt. Nach leichter Abkühlung wird das Gemisch mit konzentrierter HC1 so angesäuert, dass die Temperatur bei 80-100 C gehalten wird. Durch Abkühlung der angesäuerten Lösung werden 9,0 g 4-Phenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-carbonsäure erhalten, die durch Umkristallisation aus Essigsäure gereinigt werden kann, wobei Kristalle vom Schmelzpunkt 277-279 C erhalten werden. Eine zur Analyse gereinigte Probe schmilzt bei 282-284 OC.
C H Berechnet für C15H1802: 77,23 7,88 Molgewicht 230 Gefunden: 77,76 7,71 Molgewicht 226
Aus dieser Verbindung kann 4-Phenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amin in einfacher Weise nach der bekannten Schmidt-Reaktion hergestellt werden. Zu einem Gemisch von 0,024 Mol der Säure, 41 cm3 konzentrierter Schwefelsäure und 80 cm3 Chloroform werden unter Rühren bei 50-55 0C 0,042 Mol Natriumazid in kleinen Portionen gegeben. Nach der Zugabe des gesamten Azids wird das Gemisch weitere 30 Minuten bei 50 C gehalten, mit Eis verdünnt und alkalisch gemacht. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasserdampf destilliert und das Destillat mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure stark sauer gemacht. Eine Fällung aus 4-Phenylbicyclo [2, 2, 2]-octan-l-aminhydrochlorid scheidet sich ab.
Das Produkt ist mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch.
Beispiel 21
Bei Verwendung von Äthyl-4-tolyibicyclo- [2, 2, 2] oct-2-en-1-carboxylat an Stelle von Sithyl-4-phenylbicyc- lo-[2, 2, 2]-oct-2-en-1-carboxylat bei dem vorstehend beschriebenen Versuch wird 4-Tolylbicyclo-[2, 2, 2] octan- 1 -aminhydrochlorid erhalten.
Beispiel 22
Zu einem Gemisch von 7,7 g (0,10 Mol) rauchender Salpetersäure und 100 cm3 konzentrierter Schwefelsäure, das in einem Eisbad auf 0 C gekühlt wird, werden protionsweise 0,050 Mol 4-Phenylbicyclo-[2, 2, 2]octan-i-carbonsäure gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt und dann in 1 1 Eiswasser gegossen. Die Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Fällung wird aus Toluol umkristallisiert, wobei 4-(2,4-Dinitrophenyl)-bicyclo-[2,2,2]-octan-1-carbonsäure in Form von blassgelben Kristallen vom Schmelzpunkt 242,5-245 C erhalten wird.
Analyse: C H N Berechnet für Ct5HI6N206 : 56,25 5,04 8,75 Gefunden: 56,61 5,09 8,37
Zu einem Gemisch von 0,24 Mol dieser Säure, 41 cm3 konzentrierter Schwefelsäure und 80 cm3 Chlorform werden unter Rühren bei 50-55 C 0,042 Mol Natriumazid in kleinen Portionen gegeben. Nachdem das gesamte Azid zugesetzt ist, wird das Gemisch weitere 30 Minuten bei 50 0C gehalten, mit Eis verdünnt und alkalisch gemacht. Das organische Material wird mit Chlorform extrahiert. Der Extrakt wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit heisser ln-HCl extrahiert. Der Extrakt wird der Abkühlung überlassen.
Die Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 4-(2,4-Dinitrophenyl)bicyclo- [2, 2, 2]-octan-1-aminhydrochlorid erhalten wird.
Beispiel 23
1 -Acetamido-4-(p-fluorphenyl)bicyclo- [2, 2, 2]-octan wird auf die in Beispiel 37 beschriebene Weise nitriert. Das Produkt ist ein Gemisch von Isomeren und wird durch Chromatographie zerlegt, wobei l-Acetamido-4(4-fluor-2-nitrophenyl)bicyclo-[2, 2, 2]-octan und 1-Acetamido-4-(4-fluor-3-nitrophenyl)bicyclo 2, 2, 2]octan erhalten werden. Durch Hydrolys edieser Verbindungen mit 48 %iger bromwasserstoffsäure und Umwandlung in die Hydrochloride auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise werden 4-(4-Fluor-3 -nitrophenyl)bi cyclo-[2, 2, 2]-octan-1-aminhydrochlorid und 4-(4 Fluor-3-nitrophenil)byciclo- 2, 2, 2] -octan- 1 -aminhy- drochlorid erhalten.
Beispiel 24
Durch Reduktion von 1-Acetamido-4-(2-nitro-4fluorphenyl)-bicyclo-[2, 2, 2]-octan und 1-Acetamido4-(3-nitro-4-fluorphenyl)-bicyclo-[2, 2, 2]-octan auf die in Beispiel 10A beschriebene Weise werden l-Acetamido-4-(2-amino-4-fluorphenyl)bicyclo-[2, 2, 2]-octan und 1-Acetamido-4-(3-amino-4-fluorphenyl)bicyclo-[2, 2, 2]-octan erhalten. Durch Hydrolyse auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise werden 4-(2-Amino-4fluorphenyl)bicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amidihydrochlorid und 4-(3-Amino-4-fluorphenyl)-bicyclo-[2, 2, 2]-octanl-amindihydrochlorid erhalten.
Beispiel 25
Durch Diazotierung, Pyrolyse der Diazoniumhexa- fluorphosphate und Hydrolyse von l-Acetamido-4-(2amino-4-fluorphenyl) bicyclo-[2, 2, 2]-octan und 4-(3 Amino-4-fluorphenyl)bicyclo [2, 2, 2]-octan werden 4 (2,4-Difluorphenyl)-bicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-aminhydrochlorid und 4-(3,4-Difluorphenyl)-bicyclo-[2, 2, 2]octan-1-aminhydrochlorid erhalten.
Beispiel 26
Durch Bromierung von 1-Acetamido-4-tolylbicyclo [2, 2, 2]-octan wird ein Gemisch von l-Acetamido-4- (2-bromtolyl)-bicyclo- [2, 2, 2]-octan und l-Acetamido- 4-(3-bromtolyl)-bicyclo- [2, 2, 2] -octan erhalten, das durch Chromatographie zerlegt werden kann. Durch Hydrolyse jedes Isomeren auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise werden 4-(2-Bromtolyl)-bicyclo- [2, 2, 2]-octan-1-aminhydrochlorid und 4-(3-Bromotolyl)-bi cyclo- [2, 2, 2]-octan-1-aminhydrochlorid erhalten.
Beispiel 27
Ein Gemisch von 0,1 Mol 1-Acetamido-4-(p-hydro xyphenyl)-bicyclo-[2, 2, 2]-octan, 20 cm3 Benzol, 15 cm3 H2O und 15 cm8 konzentrierter Salpetersäure wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird verdünnt und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei l-Acetamido-4-(4- hydroxy-3-nitrophenyl)-bicyclo-[2, 2, 2]-octan erhalten wird. Durch Hydrolyse auf die in Präparat 5 beschriebene Weise wird 4-(4-Hydroxy-3 -nitrophenyl) -bicyclo- [2, 2, 2] -octan-1 aminhydrochlorid erhalten.
Beispiel 28
Ein Gemisch von 0,05 Mol 1-Acetamido-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-bicyclo-[2, 2, 2]-octan, 0,05 Mol Methylsulfat und 0,10 Mol Kaliumhydroxyd als Lösung in 50 cm3 Wasser wird allmählich auf 90 C erhitzt, bis die Farbe der Lösung sich ändert und das Produkt sich ab scheidet. Die Lösung wird gekühlt, verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 1-Acetamido-4-(4-methoxy 3-nitrophenyl)-bicyclo-[2, 2, 2]-octan erhalten wird.
Durch Hydrolyse des Produkts auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise wird 4-(4-Methoxy-3-nitrophenyl)bicyclo- [2, 2, 2] -octan- 1 -aminhydrochlorid erhalten.
Beispiel 29
Durch Reduktion von 1 -Acetamido-4-(4-methoxy-3- nitrophenyl)-bicyclo-[2, 2, 2] -octan mit Hydrazinhydrat und Raney-Nickel auf die in Beispiel 12 beschriebene Weise wird 1-Acetamido-4-(3-amino-4-methoxyphenyl) bicyclo-[2, 2, 2]-octan erhalten. Durch Hydrolyse des Reduktionsprodukts auf die in Beispiel 16 beschriebene Weise wird 4-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-bicyclo- [2, 2, 2]-octan-1-aminhydrochlorid erhalten.
Beispiel 30
Durch Hydrolyse der Diazoniumverbindung von 1 Acetamido-4-(3-amino-4-methoxyphenyl)-bicyclo-[2, 2, 2]-octan auf die in Beispiel 9 beschriebene Weise wird 1-Acetamido-4-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)- bicyclo [2, 2, 2]-octan erhalten. Die Reinigung wird durch Chromatographie vorgenommen. Das Produkt wird mit
48 %iger Bromwasserstoffsäure hydrolysiert und auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise in das Hydrochlorid umgewandelt, wobei 4-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl) bicyclo-[2, 2, 2] -octan-1-aminhydrochlorid erhalten wird.
Beispiel 31
Ein Gemisch von 0,10 Mol 4-Phenylbicyclo-[2, 2,
2]-octan-1-amin und 9,87 g (0,10 Mol) 38 %iger Chlor wasserstoffsäure in 100 cm3 Wasser wird unter vermin dertem Druck bei 60 C eingeengt. Das erhaltene Salz,
4-Phenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-aminhydrochlorid, wird unter vermindertem Druck bei 60 C getrocknet.
Beispiel 32
Eine Lösung von 0,20 Mol 4-Phenylbicyclo[2, 2, 2]-octan-1-aminhydrochlorid in 200 cm3 heissem Wasser wird zu einer Lösung des Dinatriumsalzes der 4, 4'- Methylen-bis-(3-hydroxy-2-naphthoesäure) in 500 cm3 Wasser gegeben. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und unter vermindertem Druck bei 60 C getrocknet, wobei das Pamoat von 4 Phenylbicyclo-[2, 2, 21-octan-1-amin erhalten wird.
Beispiel 33 Kohlendioxyd wird in eine Lösung von 0,10 Mol 4
Phenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amin in 100 cm3 Äther bis zur vollständigen Ausfällung geleitet. Die Fällung wird abfiltriert und unter vermindertem Druck bei 60 C getrocknet, wobei 4-Phenyibicyclo- [2, 2, 2]-octan-1 aminbicarbonat erhalten wird.
Beispiel 34
Chlorwasserstoff (0,10 Mol) wird in eine Lösung von 0,1 Mol 4-Phenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-amin in
100 cm3 Äther geleitet. Die Fällung wird abfiltriert und unter vermindertem Druck bei 60 C getrocknet, wobei 4-Phenylbicyclo-[2, 2, 2]-octan-1-aminhydrochlorid erhalten wird.
Beispiel 35
Der in Beispiel 31 beschriebene Versuch wird wiederholt, wobei an Stelle der dort genannten Reagentien die nachstehend genannten Verbindungen verwendet und die ebenfalls genannten Produkte erhalten werden.
Nr. Produkt Säure Produkt gemäss
Beispiel Präparat a B. 2 850/oige Phosphor- N-Äthyl-4-phenylbicyclo-[2,2,2]- (freie säure octan-1-aminphosphat
Base) (0,10 Mol) (0,10 Mol) b P. 1 Schwefelsäure N-Methyl-4-phenylbicyclo (0,10 Mol) (0,050 Mol) [2,2,2]-octan-1-aminsulfat c P. 2 Weinsäure N.N,-Dimethyl-4-phenylbicyclo- (0,10 Mol) (0,10 Mol) [2,2,2]-octan-1-amin, Bitartrat d B. 7 Weinsäure N-Butyl-4-phenylbicyclo- 2, 2]- (0,10 Mol) (0,050 Mol) octan-1-amin, Tartrat e P.
3 Maleinsäure N-Äthyl-N-methyl-4-phenylbi- (0,10 Mol) (0,050 Mol) cyclo-[2,2,2]octan-1-amin, Maleat f B. 3 Essigsäure N-(4-Phenylbicyclo[2,2,2] -octyl (0,10 Mol) (0,10 Mol) 1)-pyrrolidin, Acetat g P. 4 Bernsteinsäure 4-p-Nitrophenylbicyclo-[2, 2, 2]- (0,10 Mol) (0,050 Mol) octan-1-amin, Succinat h P. 6 Mandelsäure 4-pAminophenylbicyclo- (0,10 Mol) (0,10 Mol) [octan]-1-amin, Mandelat B. 13 Milchsäure 4-p-Methoxyphenylbicyclo (0,10 Mol) [2,2,2]-octan-1-amin, Lactat