Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls substituierten
1-Amino-4-phenylbicyclo-(2,2,2)-octanen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen gegebenenfalls substituierten 1-Amino-4-phe nylbicyclo-(2,2,2)-octanen, die wertvolle Eigenschaften als antidepressive Mittel haben.
Die erfindungsgemäss hergestellten Produkte stellen eine neue Klasse von Verbindungen dar, die für pharmazeutische Anwendungen wertvoll ist. Insbesondere sind diese Verbindungen antidepressive Mittel, erkennbar an ihrer Fähigkeit, der durch Tetrabenazin induzierten Sedierung bei Mäusen entgegenzuwirken, den druckerhöhenden Effekt des Norepinephrins in ganglienblockierten, anästhesierten Hunden zu verstärken und der druckerhöhenden Wirkung von Phenyläthylamin bei ganglienblockierten, anästhesierten Hunden entgegenzuwirken.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben die Formel
EMI1.1
Die Verbindungen der Formel (I) können zur Herstellung der entsprechenden Säureadditionssalze verwendet werden, indem sie mit Säuren umgesetzt werden.
Bevorzugte Salze sind die Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Acetate, Succinate, Adipate, Propionate, Tartrate, Citrate und Bicarbonate.
Das erfindungsgemäss hergestellte freie Amin ist ein farbloser, niedrig schmelzender Feststoff, der in organischen Lösungsmitteln löslich ist. Es ist schwach basisch und in dieser Hinsicht mit den Alkylaminen vergleichbar. Die erhaltenen Salze sind gewöhnlich farblose, hochschmelzende, kristalline Materialien, die in Wasser schwerlöslich und in organischen Lösungsmitteln unlöslich sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man 4-Hydroxy-1-phenylbicyclo-(2,2,2)-octan-2-on mit Hydrazin umsetzt, das erhaltene Hydrazon mit einem Alkalimetallhydroxyd in Diäthylenglycol erhitzt, das erhaltene 1-Hydroxy-4-phenylbicyclo-(2,2,2)-octan in Gegenwart von Schwefelsäure mit einem Cyanid oder einem Alkylnitril zu einem Amid des 1-Amino-4-phenylbicyclo -(2,2,2)-octans umsetzt und dieses Amid alkalisch hydrolysiert.
Die so erhaltene Aminoverbindung (I) kann mit einem Alkylhalogenid, in dem der Alkylteil ein bis vier Kohlenstoffatome hat, oder mit einem Alkyldihalogenid, in dem vier bis sechs Methylengruppen die Halogenatome trennen, oder mit einem Allylhalogenid alkyliert, allyliert oder diallyliert werden.
Als Beispiele bevorzugter Verbindungen, zu denen natürlich auch, wie bereits erwähnt, ihre nicht-toxischen Salze gehören, seien genannt: 4-Phenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin N-Methyl-4-phenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1 -amin N,N-Dimethyl-4-phenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin N-Äthyl-4-phenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin N-Äthyl-N-methyl-4-phenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin N,N-Diäthyl-4-phenylbicyclo-(2,2.2)-octa 1-amin N-Propyl-4-phenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin N-Methyl-N-propyl-4-phenylbicyclo-(2, 2, 2)-octan-1-amin N-Methyl-N-isopropyl-4-phenylbicyclo-(2,2,2)-octan- 1 amin N-Isopropyl-4-phenylbicyclo-(2,2,2)-octan- 1 -amin N-Äthyl-N-propyl-4-phenylbicyclo-(2,2,2) 1 -amin N-;
ithyl-N-isopropyl-4-phenylbicyclo-(2. 1 - amin N,N-Dipropyl-4-phenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin N,N-Diisopropyl-4-phenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin N-Butyl-N-methyl-4-phenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin N-Isobutyl-N-methyl-4-phenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1 amin N-sec.-Butyl-N-methyl-4-phenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1 amin N-tert.-Butyl-N-methyl-4-phenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1 amin N-Isobutyl-4-phenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin N-sec.-Butyl-4-phenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin N-tert.-Butyl-4-phenylbicyclo-(2,2,2)-octan- 1 -amin N-[4-Phenylbicyclo-(2,2,2)-octyl- l]-pyrrolidin N-[4-Phenylbicyclo-(2,2,2)-octyl 1]-piperidin N-[4-Phenylbicyclo-(2,2,2)-octyl- 1]-hexamethylenimin N-[4-p-Chlorphenylbicyclo-(2,2,2)-octyl- 1]-pyrrolidin N-[4-p-Methoxyphenylbicyclo-(2,2,2)
-octyl- 1]-piperidin N-[4-p-Trifluormethylphenylbicyclo-(2,2,2)-octyl-1] hexamethylenimin N-[4-m-Fluorphenylbicyclo-(2,2,2)-octyl-1]-pyrrolidin N-[4-o-Bromphenylbicyclo-(2,2,2)-octyl-1]-ppiperidin N-[4-o-Aminophenylbicyclo-(2,2,2)-octyl-1]-hexamethyl lenimin 4-o-Tolylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin 4-m-Tolylbicyclo-(2.2.2)-octan- 1 -amin 4-p-Tolylbicyclo-(2,2,2)-octan-1 -amin 4-p-Äthylphenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin 4-(2,4-Dimethylphenyl)-bicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin 4-(3,5-Dimethylphenyl)-bicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin 4-(2, 6-Dimethylphenyl)-bicyclo-(2, 2, 2)-octan-1-amin 4-(4-Äthyl-2-methylphenyl)-bicyclo-(2,2,2)-octan- 1-amin 4-(2,4-Diäthylphenyl)-bicyclo-(2,2,2)-octan- 1 -amin 4-p-Fiuorphenylbicyclo-(2,2,2)-octan- 1-amin 4-p-Chlorphenylbicyclo-(2,2,2)
-octan- 1 -amin 4-p-Bromphenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin 4-o-Chlorphenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin 4-o-Bromphenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin 4-p-Trifluormethylphenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin 4-o-Trifluormethylphenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin 4-p-Nitrophenylbicyclo-(2,2,2)-octan- 1 -amin 4-p-Aminophenylbicyclo-(2.2,2)-octan- 1 -amin 4-m-Aminophenylbicyclo-(2,2,2)-octan- 1 -amin 4-o-Aminophenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin 4-(p-Methylaminophenyl)-bicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin 4-(o-Butylaminophenyl)-bicyclo-(2, 2, 2)-octan-1-amin 4-(p-Dimethylaminophenyl)-bicyclo-(2,2,2 1 -amin 4-(m-Di-sec.-butylaminophenyl)-bicyclo-(2,2,2)-octan-1 amin 4-p-Hydroxyphenylbicyclo-(2.2,2)-octan- 1 -amin 4-p-Methoxyphenylbicyclo-(2,2,2)
-octan- 1 -amin 4-p-Äthoxyphenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin 4-p-Isobutoxyphenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin 4-p-Carboxyphenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin 4-o-Carboxyphenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin 4-p-Äthoxycarbonylphenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin 4-p-Methoxycarbonylphenylbicyclo-(2,2.2) 1 -amin 4-(2,4-Difluorphenyl)-bicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin 4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-bicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin 4-(4-Fluor-2-trifluormethylphenyl)-bicyclo-(2, 2, 2)-octan-
1-amin 4-(2,4-Dimethoxyphenyl)-bicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-bicyclo-(2,2.2)- 1 -amin 4-(2,4-Dinitrophenyl) -bicyclo -(2,2,2)-octan-1 1 -amin 4-(2,4-Dihydroxyphenyl) -bicydo-(2,2,2)-octan- 1 -amin 4-(4-Hydroxy-2-methylphenyl)-bicyclo-(2,2,2)
-octan- 1 amin 4-(4-Carboxy-2-trifluormethylphenyl)-bicyclo-(2,2,2) octan-l -amin 4-(2,3-Diaminophenyl)-bicyclo-(2,2,2)-oc 1 -amin N-Methyl-4-p-chlorphenylbicyclo-(2,2,2)- 1 -amin N,N-Dimethyl-4-p-chlorphenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1 amin N-Methyl-4-p-trifluormethylphenylbicyclo-(2,2,2)-octan -1-amin N,N,-Dimethyl-4-trifluormethylphenylbicyclo-(2,2,2) octan-1 -amin N-Methyl-4-p-methoxyphenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1 amin N,N-Dimethyl-4-p-methoxyphenylbicyclo-(2,2,2)-octan -1-amin N-Äthyl-4-(p-äthylamino)-phenylbicyclo -(2,2,2)- octan-1- amin.
Besonders bevorzugt wegen ihrer Wirksamkeit und ihrer Kombination an erwünschten Eigenschaften sind die folgenden Verbindungen und ihre Salze, insbesondere die Hydrochloride: 4-Phenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin N-Methyl-4-phenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin N-;4thyl-4-phenylbicyclo 1 -amin 4-p-Methoxyphenylbicyclo-(2,2,2)-octan- 1 -amin 4-p-Trifluormethylphenylbicyclo-(2.2.2)- -amin 4-p-Fluorphenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin 4-p-Hydroxyphenylbicyclo-(2,2,2)-octan- 1 -amin 4-p-Nitrophenylbicyclo -(2,2.2)-octan-1 1 -amin 4-(2,4-Difluorphenyl)-bicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin 4-(2,6-Difluorphenyl)-bicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin 4-p-Tolylbicyclo-(2,2,2)-octan-l-amin 4-(2, 4-Dimethylphenyl)-bicyclo-(2, 2, 2)-octan-1-amin.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als antidepressive Mittel in beliebiger Weise ver a breicht werden. Beispielsweise kann die Behandlung parenteral, d.h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal, erfolgen. Als Alternative oder gleichzeitig kann eine orale Applikation erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Gesundheitszustand und Gewicht des Patienten, der Art einer etwaigen gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewünschten Wirkung ab. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis an Wirkstoff zwischen etwa 0,05 und 50 mg/kg Körpergewicht, jedoch können auch niedrigere Mengen, z. B. 0, 01 mg/kg, oder höhere Mengen angewendet werden. Gewöhnlich werden mit Mengen von 0,1-20 mg, vorzugsweise 0,1-5 mg/kg/Tag, die auf einmal oder über den Tag verteilt gegeben werden, die gewünschten Ergebnisse erhalten.
Der erfindungsgemäss hergestellte Wirkstoff kann in Zubereitungen, wie Tabletten, Kapseln, Pulvern oder flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren zur oralen Applikation oder in flüssigen Lösungen zur parenteralen Anwendung und in gewissen Fällen in Suspensionen zur parenteralen Anwendung (ausgenommen intravenös) verwendet werden. Diese Zubereitungen enthalten den Wirkstoff gewöhnlich immer in einer Menge von wenigstens 0,02 Gew.-% und höchstens 99 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparats.
Ausser den erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffen können die Zubereitungen feste oder flüssige nichttoxische pharmazeutische Träger- oder Hilfsstoffe für den Wirkstoff enthalten.
Im folgenden werden bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung beschrieben. Falls nicht anders angegeben beziehen sich die Mengenangaben auf das Gewicht.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 42, 5 g (0,197 Mol) 4-Hydroxy-1 -phenylbicyclo- (2,2,2) -octan -2- on (J. Colonge and R. Vuillemet, Bull. Soc. Chim. France, 1961, 2235), 100 ml absolutem Äthanol und 50 ml Hydrazinhydrat wird 4 Std. auf dem Dampfbad am Rückflussskühler erhitzt und der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen. Die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit je 50 ml absolutem Äthanol gewaschen und bei 600 C im Vakuum getrocknet. Das Hydrazon von 4-Hydroxy-l-phenylbicyclo-(2.2,2)-octan- wird in einer Ausbeute von 32,70 g in Form von hellgelben Kristallen vom Schmelzpunkt 208,4-211.0 C erhalten.
In einen 500-ml-Rundkolben, der mit Rührer, Kühler, Thermometer und Heizmantel versehen ist, werden 23, 04 g (0,100 Mol) des Hydrazons von 4-Hydroxy-1 -phenylenbicyclo-(2,2,2)-octan-2-on, 2 ml Hydrazinhydrat, 250 ml Diäthylenglykol und 20 g Kaliumhydroxyd gegeben. Das Gemisch wird 3 Std. bei 1400 C gerührt.
Dann wird die Temperatur auf die Rückflusstemperatur erhöht, und das Gemisch wird 16 Std. unter Rühren am Rückflusskühler erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur gekühlt und in 1500ml Wasser gegossen. Die Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 60 C im Vakuum getrocknet. Als Produkt werden 16,1 g 4-Phenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-ol als brauner Feststoff erhalten. Dieses Produkt eignet sich für die nächste Stufe, kann jedoch gegebenenfalls aus Wasser umkristallisiert werden, wobei ein gereinigtes Produkt in Form von matten, feinen, farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 122,8-123,8 C erhalten wird.
Ein Gemisch von 22,7 ml konzentrierter Schwefelsäure, 11,37 g 4-Phenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-ol und 91 ml Acetonitril wird 1 Std. auf dem Dampfbad am Rückflusskühler erhitzt und dann in 1000 ml Wasser gegossen. Die Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 60 C im Vakuum getrocknet. Als Produkt werden 8,63 g 1-Acetamido-4-phenylbicyclo-(2,2,2)octan als hellbrauner Feststoff erhalten. Dieses Produkt eignet sich für die nächste Stufe, kann jedoch gegebenenfalls aus einem 1:1-Gemisch von absolutem Äthanol und Wasser umkristallisier werden, wobei ein weisslicher kristalliner Feststoff vom Schmelzpunkt 231,5-233,0 C erhalten wird.
Ein Gemisch von 7,63 g 1-Acetamido-4-phenylbicy- clo-(2,2,2)-octan, 100 mol Diäthylenglycol und 25g Natriumhydroxyd wird 48 Std. in einem 250-ml-Rundkolben, der mit Rührer, Thermometer und Kühler versehen ist, am Rückflusskühler erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit 300ml Wasser verdünnt und mit Wasserdampf destilliert, bis das Destillat klar ist. Das Destillat wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure stark sauer gemacht. Eine Fällung von 4-Phenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-aminhydrochlorid scheidet sich in Form von glänzenden Blättchen ab. Das Produkt wird abfiltriert und bei 600 C im Vakuum getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 1, 85 g. Eine weitere Menge von 1,06 g kann aus dem Filtrat gewonnen werden. Zur Reinigung wird das rohe Material aus Wasser umkristallisiert, wobei farblose Plättchen erhalten werden, die oberhalb von 3000 C schmelzen.
Analyse Berechnet für C14H20C1N: 5,89 % N Gefunden: 6,02 % N
Beispiel 2
Zu einem Gemisch von 3,56 g (0,015 Mol) 4-Phenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-aminhydrochlorid, 1,2 g (0,03 Mol) Natriumhydroxyd und 40 ml Wasser wird eine Lösung von 1,82 g (0,015 Mol) Allylbromid in 2 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Das Gemisch wird über Nacht unter kräftigem Rühren am Rückflusskühler erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird mit 20 ml Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Der Extrakt wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird.
Das reine N-Allyl-4 -phenylbicyclo-(2,2,2)-octan- 1 -amin, das durch präparative Gaschromatographie aus dem rohen öl erhalten wird, wird in trockenem Äther gelöst. Die Ätherlösung wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas behandelt. Das N -Allyl-4-phenylbicyclo-(2, 2, 2)-octan- 1 -amin-hydrochlo- rid wird abfiltriert und getrocknet. Der Schmelzpunkt beträgt 281-2840 C.
Analyse Berechnet für C17H24ClN: 73,49 C 8, 71 H 5,04 N Gefunden: 73,20 C 8,88 H 5,07 N
Beispiel 3
Ein Gemisch von 0,10 Mol 4-Phenylbicyclo-(2,2,2) -octan-1-amin und 9,87 g (0,10 Mol) 38%iger Chlorwasserstoffsäure in 100 ml Wasser wird unter vermindertem Druck bei 600 C eingeengt. Das erhaltene Salz, 4-Phenylbicyclo-(2,2,2)-octan- 1 -aminhydrochlorid, wird bei 600 C im Vakuum getrocknet.
Beispiel 4
Eine Lösung von 0,20 Mol 4-Phenylbicyclo-(2,2,2) -octan-1-aminhydrochlorid in 200 ml heissem Wasser wird zu einer Lösung des Dinatriumsalzes der 4,4'-Me- thylen-bis-(3-hydroxy-2-naphthoesäure) in 500 ml Wasser gegeben. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und bei 600 C im Vakuum getrocknet, wobei das Pamoat von 4-Phenylbicyclo -(2,2,2)-octan-1-amin erhalten wird.
Beispiel 5
Kohlendioxyd wird bis zur vollständigen Ausfällung in eine Lösung von 0,10 Mol 4-Phenylbicyclo-(2,2,2) -octan-1-amin in 100 ml Äther geleitet. Die Fällung wird abfiltriert und unter vermindertem Druck bei 600 C im Vakuum getrocknet, wobei 4-Phenylbicyclo-(2,2,2)-octan- -1-aminbicarbonat erhalten wird.
Beispiel 6
Chlorwasserstoff (0,10 Mol) wird in eine Lösung von 0,1 Mol 4-Phenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin in 100 ml Äther geleitet. Der Niederschlag wird abfiltriert und bei 60 C in Vakuum getrocknet, wobei 4-Phenylbicyclo -(2,2,2)-octan-1-aminhydrochlorid erhalten wird.
Beispiel 7
Der in Beispiel 3 beschriebene Versuch wird wiederholt, wobei anstelle der dort genannten Reagentien die nachstehend genannten Verbindungen verwendet und die ebenfalls genannten Produkte erhalten werden: (a) N-Äthyl-4-phenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin (0,10 Mol) und 85%ige Phosphorsäure (0,10 Mol) ergeben N-Äthyl-4-phenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-aminophosphat.
(b) N-Methyl-4-phenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin (0,10 Mol) und Schwefelsäure (0,050 Mol) ergeben N-Methyl-4-phenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-aminsulfat.
(c) N,N-Dimethyl-4-phenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1 -amin (0,10 Mol) und Weinsäure (0,10 Mol) ergeben N,N -Dimethyl-4-phenylbicyclo-(2,2,2)-octan- 1 -aminbitartrat.
(d)N-Butyl-4- phenylbicyclo-(2,2,2) 2, 2)-octan-amin (0,10 Mol) und Weinsäure (0,050 Mol) ergeben N-Butyl-4 -phenylbicyclo-(2,2,2)-octan 1 -amintartrat.
(e) N - Äthyl-N-methyl-4-phenylbicyclo-(2, 2, 2)-octan -1-amin (0,10 Mol) und Maleinsäure (0,050 Mol) ergeben N-Äthyl-N-methyl-4-phenylbicyclo-(2,2,2) - octan- 1 - amin- maleat.
(f) N-[4-Phenylbicyclo-(2,2,2)-octyl]-pyrrolidin (0,10 Mol) und Eissgsäure (0,10 Mol) ergeben N-[4-Phenyl bicyclo-(2,2,2)-octyl]-pyrrolidinacetat.
(g) 4-p-Nitrophenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-amin (0,10 Mol) und Bernsteinsäure (0,10 Mol) ergeben 4-p-Nitrophenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-aminsuccinat.
(h) 4- p - Aminophenylbicyclo - (2, 2, 2)-octan-1-amin (0,10 Mol) und Mandelsäure (0,10 Mol) ergeben 4-p -Aminophenylbicyclo-(2.2,2)-octan- 1 -aminomandelat.
(i) 4 - p - Methoxyphenylbicyclo - (2,2, 2)-octan-1-amin (0,10) Mol und Milchsäure (0,10 Mol) ergeben 4-p-Methoxyphenylbicyclo-(2,2,2)-octan-1-aminlactat.