DE2749984A1 - N-(2-amino-cycloaliphatische)benzamidverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben zur schmerzlinderung und -bekaempfung - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE
BMKEL-KEItN -FiiILIiR -HANZEL O 7 / Q Q O /

»PUL WpL ta» Dr. r«. η«. Mpl.ta» 2/49984

Möhlstrtße 87 - 8000 München 80

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A. - 8L NOV. 1977

TUC 3487A

N-(2-Amlno~cycloallphatlsche)Benzamldverblndungen _J Verfahren zu Ihrer Herstellung und Verwendung derselben zur Schmerzlinderung und -bekämpfung

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Diese Erfindung betrifft N-(2-aminocycloaliphatische) Benzamide und Naphthamide, bei welchen gefunden wurde, dass sie zur Linderung von Schmerzen bei Tieren brauchbar sind. Diese Erfindung ergibt insbesondere einige neue N-(2-aminocycloaliphatische) Benzamid- und Naphthamid-Zusammensetzungen, welche solche Verbindungen enthalten, Methoden zur Verwendung der Verbindungen und Zusammensetzungen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Szmuszkovicz, US-Patent Nr. 3 510 H92 offenbart und beansprucht einige 2-Anilino- und 2-Anilinomethylcycloalkylamine, welche als antidiabetische Arzneimittel brauchbar sind, indem sie in niedrigen Dosierungen zur Reduktion des Blutzuckers verabreicht werden können. Dennoch behandelt oder empfiehlt jenes Patent die erfindungsgemässen Verbindungen oder die Verwendungen, welche für diese Verbindungen gefunden worden sind, nicht. Dieses Patent Nr. 3 510 492 offenbart ebenfalls die Verbindungen der Formel

als Verbindungen von Struktur XV in dessen Kolonne U, beansprucht sie aber nicht. In der obigen Formel bedeutet η eine Zahl von 1 bis 4, stehen R, und R₂ für Wasserstoff, C₁" bis C^-Alkyl, Benzyl oder R₁ und R₉ bezeichnen zusammen mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, eine cyclische Aminogruppe der Formel ^_n

-N Z

welche 5 bis 9 Kernatome enthält; R₁^ und R₅ stellen Wasserstoff,

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(L- bis C₁₊-Alkyl, C₁- bis C^-Alkoxy, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl dar.

Rynbrandt et al., US-Patent Nr. 3 647 801 offenbaren einige 2-Amino-cycloalkan-l-carboxamide und -diamine, von welchen gesagt wird, dass sie infolge ihrer hypoglykämischen,
sedativen und entzündungshemmenden Aktivitäten brauchbare pharmazeutische Chemikalien sind; dennoch empfiehlt jenes Patent die Amidarten dieser Erfindung oder die pharmakologischon Aktivitäten, welche für die Verbindungen dieser Erfindung beansprucht
sind, nicht.

F. Winternitz et al. offenbaren in Bull. Soc. Chim, France, 382 (1955) die Verbindung N-(2-Dimethylaminocyclohexyl)-benzamid in der Absicht, ein festes Derivat einer flüssigen Diamino-Verbindung zu erhalten; jener Artikel enthält jedoch keinen Bezug auf biologische Daten.

N.J. Harper et al. offenbaren in J.Chem. Soc.,
4280 (1964) Verbindungen der Formel

HCO

CH₂NMe_:

worin X für Wasserstoff, m-Fluor oder p-Chlor steht. Die Stereochemie jener Verbindungen war nicht mit Bestimmtheit angegeben. In einem Heissplattentest betrug die analgetische Aktivität dieser Amidverbindungen, wo X p-Chlor bedeutet, 0,22 unter Verwendung von Pethidin (Meperidin) als Standard (Aktivität = 1). Im Elektroschocktest war sie mit 34% so wirksam wie Diphenylhydantoin; bei allen jenen Verbindungen fehlte jedoch die Aktivität
im Antiamphetamin- und Antireserpin-Test.

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R.T. Brittain et al. offenbaren in Brit. J. Pharm., «♦9, Seite 158 (1973) einige 1-Amino-1-benzoaraidomethylcyclohexan-Analgesie-Verbindungen der Formeln

CH₂NH-CO

NMe₂

worin X für Wasserstoff H-F, 3,H-di-Cl, 2-Cl, 3-Cl oder H-Cl steht,

worin X H-Fluor, 3,H-Dichlor oder 2-Chlor bedeutet und

worin X für Wasserstoff oder 3,H-Dichlor steht; jene Verbindungen sind jedoch keine 1,2-Cyclohexyldiamin-Derivate, wie dies die erfindungsgemässen Verbindungen sind.

Der Fachmann auf dem Gebiet der Schmerzmittel setzte das Suchen nach neuen und brauchbaren Verbindungen fort.

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Es ist ein Ziel der Erfindung, einige neue N-(2-aminocycloaliphatische) Benzamid- und Naphthamid-Verbindungen bereitzustellen, bei welchen gefunden wurde, dass sie einen hohen Grad an analgetischer Aktitvität haben, und welche in einer pharmazeutischen Dosierungseinheitsform zur Linderung von Schmerzen bei Tieren brauchbar sind; einige von diesen sind wirksamer als Morphium und Methadon in pharmakologischen Standard-Schmerzstillungstests im Labor und bei einigen dieser Verbindungen zeigt sich, dass sie lediglich in geringem Masse einer sichtbaren physischen Abhängigkeit unterworfen sind.

Ein weiteres Ziel dieser Erfindung besteht darin, in einer pharmazeutischen Dosierungseinheitsform für die Linderung von Schmerzen bei Tieren brauchbare Zusammensetzungen so gut wie Verfahren zur Linderung von Schmerzen bei Tieren mit diesen Zusammensetzungen zu schaffen.

Weitere Ziele, Gesichtspunkte und Vorteile dieser Erfindung werden aus dem Lesen der übrigen Beschreibung und der Ansprüche, welche folgen, ersichtlich werden.

Kurz zusammengefasst, ergibt diese Erfindung einige neue N-(a-Aminocycloaliphatische) Benzamid und -Napthamid-Verbindungen, bei welchen gefunden wurde, dass sie einen hohen Grad an analgetischer Aktivität besitzen. Zusammensetzungen von diesen Verbindungen und ein pharmazeutischer Träger sind in einer Dosierungseinheitsform zur Behandlung von Schmerzen bei Tieren, einschliesslich Menschen, brauchbar; die wirksameren von diesen sind aktiver als Morphium und Methadon in pharmakologischen Labortests . Zusätzlich haben einige dieser Benzamid- und Naphthamid-Derivate ebenfalls Vorteile gegenüber Morphium und Methadon, indem sie eine niedrige, sichtbare Neigung zur physischen Abhängigkeit besitzen. Zusammensetzungen von diesen Verbindungen und/oder ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen in einem zweckdienlichen pharmazeutischen Träger sind in einer Dosierungseinheitsform zur Behandlung von Schmerzen in Menschen, anderen

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ΙΛ

Haustieren und kommerziell wertvollen warmblütigen Tieren brauchbar. Diese Verbindungen und die Zusammensetzungen, welche diese enthalten, sind bei der Behandlung des Tieres brauchbar, um die Schmerzen unabhängig vom Ursprung zu lindern, z.B. traumatische Schmerzen, Knochenschmerzen, Krebsschmerzen, nachchirurgische Schmerzen, homotopische Schmerzen, Menstruationsschmerzen, Kopfschmerzen und dgl. Die analgetische Eigenschaft dieser Verbindungen macht diese Verbindungen auch als Mittel gegen Husten brauchbar.

Diese Erfindung ergibt insbesondere einige neue

Verbindungen der Formel

CH₂ )n

N-C(O)-Q

(I)

Ri

worin die Wellenlinie (r—») bei der 1-Stellung des cycloaliphatischen Ringes die eis- oder trans-Stereokonfiguration des Substituenten in 1-Stellung im Hinblick auf den Substituenten in Stellung 2 des gleichen cycloaliphatischen Ringes bezeichnet; worin η für eine Zahl von 1 bis 8, bevorzugt von 1 bis U, steht; R Wasserstoff oder C₁- bis C₀-Alkyl darstellt;

R- und R_, einzeln Wasserstoff, C₁- bis C.-Alkyl bedeuten, oder wenn R₁ für Wasserstoff oder C₁- bis C.-Alkyl steht, stellt R₂ C₁- bis C₆-Alkyl, CH₃CF₃, allylisches C₃- bis Cg-Alkenyl, eine Gruppe der Formel

-CH₂

worin T für -0- oder -S- steht; C₃- bis C₅-Hydroxyalkyl, Phenyl-

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C₂- bis C₃-alkyl, C₃- bis C_ß-Cycloalkyl, C₃- bis C₁₊ -Cycloalkylmethyl dar oder wenn man R, und R- mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, zusammennimmt, diese Reste sich zu einem gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Stickstoffring ergänzen, welcher lediglich Kohlenstoff- und Stickstoff-Ringatome enthält und 3 bis 5 Kohlenstoffatome und nicht mehr als 2 Stickstoffatome als ringbildende Atome umfasst; wobei die genannten, gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Stickstoffringe 3 bis U Ringkohlenstoffatome aufweisen und deren 3-Stellung erlaubterweise durch Hydroxy, C,- bis C,-Alkyl, C₁- bis C_g-Alkyloxy, C₁- bis C_-Alkanoyloxy substituiert ist, und die genannten, gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Stickstoffringe 5 Ringkohlenstoffatome aufweisen und deren 3- oder U-Stellung erlaubterweise durch Hydroxy, C,- bis C--Alkyl, C₁- bis Cg-Alkyloxy, C.,- bis C_-Alkanoyloxy substituiert ist; der genannte gesättigte, monocyclisch^, heterocyclische Stickstoffring einen N-Piperazinylring einschliesst und der N'-Stickstoff erlaubterweise durch eine C₁- bis C_-Alkylgruppe substituiert ist; und

Q für 1-Naphthyl, 2-Naphthyl oder den Rest

steht, worin jeder der Reste X, Y und Z Wasserstoff, ein Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Cyano, Nitro, Sulfo (-SO₃H), Methansulfonyl (-SO₂CH₃), C₁- bis Cg-Alkanoyl, Hydroxy, Trifluormethyl. C.- bis C₃~Alkyl, C,- bis Cg-Alkyloxy, allylisches C-- bis C -Alkenyloxy, Azid, Benzyl oder Phenyl bedeutet und mindestens einer der Reste X, Y und Z einen Substituenten darstellt, der verschieden von Wasserstoff ist, und wenn einer der Reste X, Y und Z für Azid, Cyano, Phenyl steht, bedeuten die

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übrigen X-, Y- oder Z-Einheiten Wasserstoff, und wenn R Wasserstoff darstellt, η = 2 ist und Q für

steht, welcher disubstituiert ist, bedeutet X Wasserstoff und Y und Z können keine Kombination von C₁- bis C_o-Alkyloxy, Nitro oder Hydroxy sein;

und wenn R Wasserstoff bedeutet, η = 2 ist und Q

darstellt, welcher monosubstituiert ist, dann stehen X und Y für Wasserstoff und Z kann nicht C₁- bis C -Alkyloxy, Hydroxy, Hethansulfonyl oder 3-Chlor darstellen; und wenn R Wasserstoff ist, sind mindestens zwei der Reste X-, Y- und Z-Substituenten, welche verschieden von Wasserstoff sind, und wenn X Hydroxy bedeutet, ist mindestens einer von Y und Z ein Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 oder Nitro, und wenn η = 1 ist, muss R für C₁- bis C₃-Alkyl stehen, und wenn einer der Reste X, Y und Z SuIfο (-SO₃H) oder Methansulfonyl (-SO₃CH₃) bedeutet, ist R C.- bis C.-Alkyl; sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

In den obigen Verbindungen der Formel I bedeutet der Ausdruck "C^- bis Cj-Alkyl" Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und Isopropylgruppen. Der Ausdruck C-- bis C^Alkyl enthält weiter die Butylgruppe in ihrer verschiedenen, isomeren Form. Der Ausdruck C₃- bis Cg-Alkyl schliesst weiter die Pentyl- und Hexylgruppen in ihren verschiedenen, isomeren Formen ein. Mit dem Ausdruck allylisches C-- bis C -Alkenyl will man ausdrücken, dass

O O

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C- bis C -Alkenylgruppen enthalten sind, welche keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweisen, die an die Alkenylgruppenbindung zum Stickstoff angrenzt; somit sind z.B. Allyl-, 2-Butenyl-, 2-Pentenyl- und 2-Hexenylgruppen enthalten. In den Verbindungen, welche C-- bis C--Hydroxyalkylgruppen enthalten, kann die Hydroxygruppe nicht an dem Kohlenstoffatom sein, welches an den Stickstoff angrenzt. Die Cycloalkylgruppen umfassen die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylreste. Die C- bis C -Alkyloxy-Gruppen enthalten die Methyloxy-, Ethyloxy-, n-Propyloxy- und Isopropyloxy-Grupßen. Die C- bis C,-Alkanoyloxy-Gruppen umfassen Formyloxy-, Acetyloxy- und die Propionoxy-Gruppen. Phenyl-C_- bis C»-alkyl-Gruppen umfassen 2-Phenylethyl- und 2- und 3-Phenylpropyl-Gruppen. Beispiele von gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Stickstoffringgruppen enthalten Azetidinyl-, Pyrrolidinyl- und Piperidinyl-Ringgruppen .

In der oben gezeigten Verbindung der Formel

(I) wird die Wellenlinie (Bindung) bei der 1-Stellung des cycloaliphatischen Ringes vom Fachmann auf dem Gebiete der Chemie als ein Symbol erkannt, mit welchem die Wahrscheinlichkeit für eis- und trans-Stereochemie des Substituenten in 1-Stellung in Bezug zum Substituenten in Stellung 2 des gleichen cycloaliphatischen Ringes bezeichnet wird. Die bevorzugte Stereo-Konfiguration dieser Verbindungen sind diejenigen der trans-Konfiguration. Man wird ebenfalls erkennen, dass jeder der Verbindungspunkte (bei den 1- und 2-Stellungen im cycloaliphatischen Ring) chiral ist und somit unabhängig eine R- oder S-Konfiguration besitzt. Daher können diese Verbindungen als optische trans-d-, trans-1-, cis-d- und cis-1-Stereoisomere von diesen Verbindungen existieren.

Eine bevorzugte Untergruppe von diesen Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin η eine Zahl von 1 bis 4 ist; R C,- bis C_q-Alkyl bedeutet; jeder von R, und R- C-- bis

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C--Alkyl darstellt; und Q für

steht, worin jeder der Reste X, Y und Z für Wasserstoff, ein Halogenatom mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Cyano, Hydroxy, SuIfο (SO₃H), Methansulfonyl (-SO₂CH₃), Trifluormethyl, C- bis C₃-Alkyl, C.- bis C-Alkyloxy, allylisches C₃- bis Cg-Alkenyloxy, Azid, Benzoyl oder Phenyl steht und mindestens einer der Reste X, Y und Z ein Substituent ist, der verschieden von Wasserstoff ist, und wenn einer von X, Y und Z Cyano, Azid, Phenyl, C,- bis C--Alkyloxy, allylisches C₃- bis C.-Alkenyloxy oder Trifluormethyl bedeutet, stellen die restlichen X, Y oder Z Wasserstoff dar, und wenn X für Hydroxy steht, bedeutet mindestens einer von X und Z ein Halogenatom mit einer Atomzahl von 9 bis 35, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

Eine andere bevorzugte Untergruppe der obigen Verbindungen sind diejenigen, worin η = 2 ist; R C,- bis C₃~Alkyl darstellt und Q 2-Naphthyl bedeutet, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

Eine andere bevorzugte Untergruppe von solchen

Verbindungen sind diejenigen, worin η = 2 ist; R für C.- bis C-Alkyl steht, R. C- bis Cg-Alkyl bedeutet; R₃ C₁- bis Cg-Alkyl

oder C- bis C₁-Cycloalkylmethyl darstellt, und Q 3 "

bedeutet, worin X, Y und Z wie oben definiert sind, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

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Eine weitere bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin η = 2 ist; R C..- bis C,-Alkyl darstellt; R C- bis C -Alkyl bedeutet; R für C_- bis C₅-Hydroxyalkyl oder für allylisches C- bis C.-Alkenyl steht; und Q

Y Z

bedeutet, worin X, Y und Z wie oben definiert sind, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Eine weitere bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der Formel I oben sind diejenigen, worin η = 2 ist, R C₁- bis C -Alkyl bedeutet; R₁ und R₀ C₁- bis C_-Alkyl darstellen; und Q für

steht, worin X Hydroxy bedeutet, Y ein Halogenatom mit einer Atomzahl von 9 bis 35 darstellt und Z für Wasserstoff steht, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Eine andere bevorzugte Untergruppe der Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin η eine Zahl von 2 bis «♦Hst; R C- bis Cg-Alkyl bedeutet; R₁ und R₂ mit dem Stickstoff, an welches sie gebunden sind, zusanunengenommen werden, um sich zu einer gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Stickstoffringgruppe zu ergänzen, welche nur Kohlenstoff- und Stickstoffringatome enthält und 3 bis 5 Kohlenstoffatome und nicht mehr als 2 ringbildende Stickstoffatome umfasst, wobei die genannten gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Stickstoffringe 3 bis

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>♦ Ringkohlenstoffatome aufweisen und die 3-Stellung erlaubterweise durch Hydroxy, C₁- bis Cg-Alkyl, C₁- bis C^-Alkyloxy, C₁- bis Cj-Alkanoyloxy substituiert ist, und die genannten, gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Stickstoffringe 5 Ringkohlenstoffatome aufweisen und dessen 3- oder »»-Stellung erlaubterweise durch Hydroxy, ΰ_χ- bis Cg-Alkyl, C₁" bis Cg-Alkyloxy, C₁- bis C -Alkanoyloxy substituiert ist; und Q für

steht, worin X, Y und Z wie oben definiert sind, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Beispiele für die obigen, bevorzugten Verbindungen umfassen

N-Methy1-N-[2-(N',N■-dimethylamino)cyclohexyl]-M-azidobenzamid, N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-2-methyl-U-allyloxybenzamid,

N-Methyl-K-[2-(N^l,N'-dimethylaminoycyclohexyl]-U-cyanobenzamid, N-Methyl-N-[2-(N^l,N^l-dimethylamino)cyclopentyl]-3,»i-dichlorbenzamid,

N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-4-methoxybenz-

amid, ί

N-Methy1-N-[2-(N',N,-dimethylamino)cyclohexyl]-3-brom-4-hydroxy benzamid ,

N-Methyl-N-[2-(N'-methyl-N·-cyclobutylmethylamino)-eyelohexy1]-U-trifluormethylbenzamid,

N-Methyl-N-[2-(N',N^l-dimethylamino)cyclohexyl]-3-brom-U-methoxybenzamid,

N-Methyl-N- { 2-[N^l-methyl-N^t-(3-methyl-2-butenyl)-amino]cyclohexyl7 -H-trifluormethy!benzamid,

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2,g

N-Methyl-N-[2-(N¹,N'-dimethylann.no )cycloheptyl]-H-trifluormethylbenzamid, N-Methyl-N-[2-(N¹-methyl-N'-butylamino^yclohexyl]-3,4-dichlorbenzamid, N-Methyl-N-[2-(N'-pyrrolidinylCyclohexyl]-4-trifluormethylbenzamid, N-Methyl-N- {.2-[N'-methyl-N¹-(2-hydroxyethyl)amino]-cyclohexyl^- 4-trifluormethylbenzamid, N-Methyl-N-[2-(N¹,N'-dimethylamino)cycloheptyl]-4-azidobenzamid, N-Methyl-N-[2-(N¹,N¹-dimethylamino)cyclohexyl]-2-naphthamid und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

Diese Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem man ein zweckmässiges 1,2-cycloaliphatisches Diamin der Formel

(II)

CH₂J_n

n;

mit einem Aracyl-imidazol der Formel

N-C(O) Q

(III)

worin η, R, R., R_ und Q wie oben definiert sind, oder mit einem Acylhalogenid der Formel

M-C(O)-

(IV)

worin M Chlorid oder Bromid bedeutet und Q wie oben definiert ist, in einem organischen Lösungsmittel für die Reaktionsteil-

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nehmer, bevorzugt in einem cyclischen EtherlÖsungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan und dgl. umsetzt, bis die Verbindung der Formel I hergestellt ist. Die Reaktionsteilnehmer (II) und (III) oder (II) und (IV) können in im wesentlichen äquimolaren Verhältnissen vermischt werden, um die Bildung des gewünschten Produktes (I) zu bewirken; falls hingegen einer der Reaktionsteilnehmer (II), (III) und (IV) teurer als der andere ist, ist es manchmal bevorzugt, einen stöchiometrischen Ueberschuss des weniger teuren Reaktionsteilnehmers zu verwenden, damit sichergestellt ist, dass im wesentlichen der gesamte teurere Reaktionsteilnehmer in der Reaktion aufgebraucht wird. Die Reaktion wird für die meisten Kombinationen von Reaktionspartnern bei Umgebungstemperatur erfolgen; für einige Kombinationen von Reaktionspartnern können jedoch Aenderungen von den Anfangsbis zu den End-Reaktionsbedingungen erfolgen, indem diese zwischen etwa -25°C und der Rückfluss-Temperatur der Mischung schwanken, wobei dies von der Reaktivität der Reaktionspartner, der gewünschten Reaktionszeit, dem verwendeten Lösungsmittel, den molaren Verhältnissen und ähnlichen Faktoren, mit welchen sich der das Verfahren ausführende Chemiker beschäftigt, abhängt .

Wenn die Reaktion bis zu einem wesentlichen Abschluss erfolgt ist, kann das Produkt (I) aus der Reaktion nach bekannten Verfahren wiedergewonnen werden. Z.B. kann die Reaktionsmischung eingedampft werden, falls gewünscht unter Vakuum, um das Lösungsmittel und andere flüchtige Stoffe zu entfernen, indem das Produkt zurückbleibt, wobei dieses oft als ein OeI vorliegt, welches mit einer geringen Menge von Lösungsmittel und irgendwelchen nicht umgesetzten oder nicht verflüchtigten Ausgangsmaterialien vermischt ist. Diese übrigbleibende Mischung kann in einem Lösungsmittel, wie Diethylether, aufgenommen, mit einer Salzlösung, wie gesättigter Natriumbicarbonat-LÖsung gewaschen und Über einem Wasser-absorbierenden Mittel, wie Natrium-

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sulfat oder Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend verdampft werden, um das reinere Produkt als ein OeI oder ein kristallines Material zurückzulassen. Die Zugabe von Salzsäure (HCl-Gas) oder einer anderen wirtschaftlichen Säure, wie Schwefelsäure, Maleinsäure, Naphthalinsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäuren in Ethylether überführt das ölige Produkt in das entsprechende Salz, welches leichter kristallisiert als die freie Aminform des Produktes. Die Aminsalz-Produkte können aus Lösungsmittelmxschungen, wie C- bis C -Alkanol/Di-C - bis C-

Xo Xo

alkylether, z.B. Methanol/Diethylether, umkristallisiert werden, so dass leichter zu behandelnde kristalline Formen des Produktes, wie die Aminsalze, erzeugt werden. Beispiele von solchen Verfahren sind in den ausführlichen Beispielen beschrieben.

Die trans-1,2-Diamine (Ha), welche als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen verwendet werden, können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Z.B. können Amine der Formel

R ^NH (Ha)

Wn

worin R für C₁- bis C₃-Alkyl steht, und

R₁ und R_ wie oben definiert sind, ausser dass, wenn R₁ und R„ einzeln betrachtet werden, R.. und R. nicht Wasserstoff, Benzyl oder irgendeine Kohlenwasserstoffgruppe mit einem ungesättigten System von Kohlenstoff zu Kohlenstoff bedeuten, durch Umsetzung des betreffenden 1,2-Cycloalkan-epoxides mit einem Amin HNR₁R-, worin R₁ und R. wie unmittelbar oben definiert sind, hergestellt werden, um das 2-Aminocycloalkanol der Formel

-IU-

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(CH₂J_n

(V)

worin η, R₁ und R₂ wie unmittelbar oben definiert sind, zu bilden; dann setzt man dieses Aminocycloalkanol-Zwischenprodukt (V) zuerst mit einem C₁- bis C_g-Alkansulfony!halogenid, z.B. mit einem Methansulfonylchlorid und dann mit einem a-Benzylamin der Formel C₆H₅CH₂NHR um, worin R wie oben allgemein definiert ist, so dass eine Verbindung der Formel

(VI)

gebildet wird, worin n, R₁ und R_? wie hier oben definiert sind; dann hydriert man dieses Diamin (VI) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators auf Holzkohle und Säure, um die Bcnzylgruppe zu entfernen und das trans-Diamin-Ausgangsmaterial (Ha) zu bilden.

In ähnlicher Weise kann man die trans-l,2-cycloaliphatischen Amine Ha herstellen, indem man ein bicyclisches Aziridin der Formel

(VII)

N-R

worin R Wasserstoff oder C₁- bis Cj-Alkyl bedeutet, mit einem

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Arnin der Formel HNR R umsetzt, worin R und R , einzeln betrachtet, für Wasserstoff, C- bis C -Alkyl stehen, oder wenn R₁ Wasserstoff darstellt, bedeutet R₃ C₁- bis C_ß-Alkyl, -CH-CF₃, allylisches C- bis C_-Alkenyl, C_- bis C₅-Hydroxyalkyl, C- bis C -Cycloalkyl, C- bis C -Cycloalkymethyl,oder wenn man R- und R„ mit dem Stickstoff zusammennimmt, an welches sie gebunden sind, ergänzen sich diese zu einem gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Stickstoffring, welcher nur Kohlenstoff- und Stickstoffringatome enthält und von 3 bis 5 Ringkohlenstoffatome umfasst, wobei solche gesättigte, heterocyclische Ringeinheiten 3 bis 4 Ringkohlenstoffatome aufweisen und in zulässiger Weise in der 2- oder 3-Stellung durch Hydroxy, C,- bis C.-Alkanoyloxy, C₁- bis Cg-Alkyloxy oder C₁- bis Cg-Alkyl substituiert sind, und die genannten gesättigten, heterocyclischen Ringe 5 Ringkohlenstoffatorne aufweisen und diese in zulässiger Weise in den 3- oder 4-Stellungen durch Hydroxy, C.- bis C₃~Alkanoyloxy, C- bis C -Alkyloxy bzw. C- bis C-- Alkyl substituiert

J. O J. d

sind, damit das Diamin-Ausgangsmaterial (Ua) entsteht. Diese Synthesemethode Amin plus Aziridindiamin ist anwendbar, ob die Aminogruppe in der 2-Stellung der gesättigten, cycloaliphatischen Ringeinheit nun eine tertiäre, sekundäre oder primäre Aminogruppe sein soll; diese Methode ist zwingend, wenn mindestens eine allylische C- bis C -Alkenylgruppe an diese 2-Aminogruppe (-NR₁R₂) angegliedert sein muss.

Das trans-l,2-cycloaliphatische Diamin (Ha), welches als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, wird dann mit einem Aracylimidazol (III) oder mit einem Acylhalogenid (IV) umgesetzt, damit die erfindungsgemässen trans-Produkte (Ia) entstehen. Wenn man z.B. wünscht, eine trans-Verbindung der Formel I herzustellen, worin R₀ für allylisches C,- bis C_-Alkenyl steht, kann im Verfahrensweg eingesetzt werden, der die folgenden Schritte umfassen würde:

(a) Umsetzung eines Amins der Formel HNR-R-, wo-

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rin R₁ wie oben definiert ist, wenn R, für allylisches C_- bis C--Alkenyl steht, mit einem bicyelischen Aziridin der Formel VII oben, damit das trans-Diamin der Formel

(VIII)

Cq- (allylisches) Alkenyl

entsteht,

(b) dann Umsetzung dieses trans-l^-cycloaliphatischen Diamins (VIII) mit einem Aracylimidazol (III) oder einem Acylhologenid (IV) in einem organischen Lösungsmittel während einer ausreichenden Zeit, so dass die trans-Verbindung der Formel Ia gebildet wird, worin R₉ für die allylische C- bis C_- Alkenylgruppe steht.

Die cis-l,2-Diamin-Ausgangsmaterialien (lib) können hergestellt werden, indem man ein ungesättigtes cycloaliphatisches Amin der Formel

(IX)

Nt₂

worin n, R, und R„ wie oben allgemein definiert sind, mit einem Alkylchlorformiat (bevorzugt C,- bis C.-Alkyl) oder Benzylchlorforiniat und dann mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Platindioxid, umsetzt, so dass die Alkyl- oder Benzylverbindung des 2-amino-l-cycloaliphatischen Carboxylates der Formel

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Ja.

COOR.

(CH₂)

(X)

worin R₅ eine Alkyl- oder Benzylgruppe aus dem Chlorformiatester bedeutet und n, R^ und R_ wie oben definiert sind, entsteht. Dieser Aminoester (X) kann dann mit Mineralsäure oder einer Alkalimetallbase hydrolysiert werden, wenn R_c für Alkyl steht, oder in Gegenwart eines Platin auf Kohlekatalysators hydriert werden, wenn R₅ Benzyl bedeutet, so dass die Aminosäure der Formel

XOOH

(CH₂J_n

(XI)

worin n, R. und R- wie oben definiert sind, gebildet wird. In diesen Strukturen bezeichnen die doppelt so dicken Punkte (·) bei den Stellungen 1 und 2 des cycloaliphatischen Ringes die cis-Stereokonfiguration zu jedem anderen der Substituenten der 1- und 2-Stellungen zu jedem anderen. Ein solcher Tupfer gibt eine trans-Konfiguration an.

Die elektrophile Addition an Enamine zur Erzeugung von 2-Carboxy-substituierten Enaminen ist bekannt; siehe z.B. A.G. Cook, Herausgeber: "Enamine: Synthese, Struktur und Reaktionen", M. Dekker, New York, 1969.

Diese Aminosäure (XI) kann dann nach der bekannten Curtius-Reaktion (T. Curtius J. Prakt. Chem., [2] 50, 274 (1894); siehe auch Merck Index, Achte Auflage (1968), Seite 1156) in das cis-Diamin (lib) überführt werden; dieses kann als

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(CH_a)_n

27A998T

ein cis-Ausgangsmaterial

(lib)

worin η, R. und R₃ wie oben definiert sind, verwendet werden. Die obigen, ungesättigten, cycloaliphatischen Amin-Zwischenprodukte (IX) werden hergestellt, indem man das entsprechende cycloaliphatische Keton der Formel

(CH₂)

(XII)

mit einem Amin der Formel KNR.R- in Gegenwart einer Säure, wie Titantetrachlorid, umsetzt. Die Verwendung von Titantetrachlorid bei der Herstellung von Enaminen wurde in J.Organic Chemistry, 32, Seite 213 (1967) beschrieben.

Wenn die Herstellung eines cis-Produktes gewünscht ist, welches eine N-Methylgruppe in der 1-Stellung des 1,2-cycloaliphatischen Diamins (R = CH₃) enthält, wird das cis-Diamin-Ausgangsmaterial (lib) mit einem Alkylformiat behandelt, so dass eine Verbindung der Formel

(XIII)

gebildet wird; diese Verbindung XIII kann dann reduziert werden, z.B. mit chemischen Reduktionsmitteln, wie Lithiumaluminiumhy-

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drid, damit das N-methylierte cis-1,2-Diamin der Formel XIVa

R
I

NH

(XIVa) R = CH,

(CH₂)_n

(XIVb) R = C₂- bis

C₃-Alkyl

gebildet wird. Das primäre cis-1,2-Diamin (lib) und das sekundäre cis-1,2-Diamin (XIVa) können dann gemäss dem erfindungsgemäs sen Verfahren mit dem Aracylimidazol (III) oder mit dem Acylhalogenid (IV), wie oben beschrieben, behandelt werden, um die erfindungsgemässen cis-Verbindungen (Ib) herzustellen. Wenn die erfindungsgemässe cis-Verbindung (Ib) eine Alkylgruppe in der R-Stellung habsn soll, welche verschieden von Methyl ist, kann das primäre cis-1,2-Diamin (lib) mit einem Alkanoylhalogenid, z.B. mit einem C^- bis C_-Alkanoylchlorid oder -bromid, und dann mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, umgesetzt werden; auf diese Weise entsteht als das gewünschte Ausgangsmaterial das sekundäre N-C- oder C -Alkyl-cis-1,2-diamin der Formel (XIVb), worin die Position der Gruppe 6 eine höhere Alkylgruppe, bevorzugt eine Ethyl- oder Propylgruppe, sein würde. Dann würde dieses sekundäre N-Alkyl-cis-1,2-diamin (XIVb) mit dem Aracylimidazol (III) oder dem Acylhalogenid (IV) zur Bildung des erfindungsgemässen cis-Produktes (Ib) umgesetzt. Wenn man wünscht, dass das erfindungsgemässe eis-Produkt eine allylische C₃- bis C_g-Alkylgruppe in der R_-Stellung hat, wird das primäre cis-1,2-Diamin (lib) mit R_ als Benzyl (XI) aus dem Keton XII hergestellt, wobei dies durch Umsetzung mit einem N-Benzyl-N-R..-amin, wie oben beschrieben, erfolgt.

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(CH₂)_η

(XV)

Dieses Diamin (XV) wird dann in Gegenwart eines Palladium auf Kohle Katalysators hydriert, um die Benzylgruppe zu entfernen und das cis-1,2-Diamin der Formel

(XVI)

(CH₂)_n

zu bilden. Das cis-1,2-Diarain (XVI) wird dann mit dem ausgewählten Aracylimidazol (III) oder dem Acylhalogenid (IV) zur Bildung des cis-Amides der Formel

R Rs I

(CH₂J_n

umgesetzt; dieses Amid (Ib₁) ist ebenfalls ein nützliches Analgetikum in einer pharmazeutischen Produktform; dieses ist jedoch hauptsächlich von Interesse für die Verwendung als ein Zwischenprodukt zur Bildung der erfindungsgemässen cis-Produkte (Ib), worin R_ eine allylische C,- bis C -Alkenylgruppe bedeutet. Für diesen Zweck wird das Zwischenprodukt (Ib,) mit einem allylischen Alkenylhalogenid, bevorzugt das Bromid oder Iodid, zur Bildung der erfindungsgemässen cis-Produkte (Ib), worin R ally-

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lisches C_- bis C_ß-Alkenyl bedeutet, umgesetzt.

Verfahren zur Herstellung der Aracylimidazol-Reaktionsteilnehmer (III) und Acylhalogenid-Reaktionsteilnehmer (IV), welche zur Bildung der erfindungsgemässen Verbindungen eingesetzt werden, sind bekannt. Siehe z.B. R.B. Wagner und H.D. Zook, Synthetic Organic Chemistry, 19 53, John Wiley und Sons, Kapitel 17, Seite 5H6 und folgende. Das Aracylimidazol kann an Ort und Stelle durch Umsetzung eines Carbonyldiimidazoles mit einer Säure der Formel

HO-C(O) Q (HIa)

in einem organischen Lösungsmittel hergestellt werden. Andere Carbodiimide, wie Dicyclohexylcarbodiimid können anstelle des Carbonyldimidazols verwendet werden.

Säureadditionssalze dieser Aminoamide (I) können hergestellt werden, indem man eine freie Base der Formel I mit einer stöchiometrischen Menge eine Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Salicyclsäure, Pamosäure, CyclohexanGulfamsäurc, Methansulfonsäuren, Naphthalinsulfonsäuren, p-Toluolsulfonsäuren , Maleinsäuren, Fumarsäuren, Oxalsäuren und dgl. umsetzt. Die Reaktion kann in wässrigen oder nicht-wässrigen organischen, flüssigen Lösungsmittelmedien, wie Diethylether, Ethylacetat und dgl. ausgeführt werden. Nicht-wässrige Medien sind bevorzugt.

Wenn nötig werden die Verbindungen (I) oder ihre

Säueadditionssalze in ihrem kristallinen Zustand als Solvate isoliert, z.B. mit einer diski'eten Menge Lösungsmittel, z.B. Wasser, Methanol und dgl., welche physikalisch gebunden und somit ohne effektive Veränderung des chemischen Wesens per se entfernbar sind.

Beispiele von zusätzlichen, erfindungsgemässen,

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brauchbaren Verbindungen der Formel I umfassen die folgenden Verbindungen, wobei diese bevorzugt in der trans-Konfiguration vorliegen:

N-[2-(N',N'-Dimethylamino)cyclohexy1]-3,H-dichlorbenzamid, N- [ 2- (N · -Methyl-N · -allylamino)cyclohexyl3 -3,«»-dichlorbenzamid, N-Methyl-N- [2-(N^f,N' -dimethylamino)cyclohexyl3 -«»-brombenzamid, N-Me thy 1 -N- [ 2 - (N' -methyl -N · -2-phenyle thy lamino ) -cyclohexyl J -«4 -trifluormethylbenzamid,

N-Methy1-N[2-(N'-methyl-N'-cyclopropylmethylamino)-cyclohexyl3-U -trifluormethylbenzamid,

N-Methy1-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyU-U-trifluormethylbenzamid ,

N-Methyl-N-[2-(N'-methyl-N·-cyclopropylmethylamino)-cyclohexylJ -U-brombenzamid.

N-Methyl-N-[2-(N¹,N^f-diraethylamino)cyclohexyl3-3,U-dichlorbenzamid ,

N-Methyl-N- [2- (N-pyrrolidinyl) cyclohexyl 3 -¹»-sulf obenzamid, N-Methyl-N- [ 2 - (N', N' -dimethylamino)eyelopentyl] -3, «♦ -dichlorbenzamid,

N-Methyl-N-[2-(N',N¹-dimethylamine Cyclohexyl 3-1-naphthamid, N-Methyl-N-[2-(N¹,N¹-dimethylamino)cycloheptyl3-H-azidobenzamid, N- i 2-tN^l-Methyl-N^l-(2-phenylethyl)amino3cyclohexyll -3,«t-dichlorbenzamid,

N-[2-(N¹-Methyl-N'-ethylaHiino)cyclohexyl3-3 ,H-dichlorbenzamid, N-Methyl-N-[2-(N¹,N¹-diraethylamino)cyclohexyl3-3,H-dichlorbenzamid,

N-Methyl-N- [2-(N¹ -Hiethyl-N¹ -allylamino Cyclohexyl 3 -3 ,«4-dichlorbenzamid,

N- [2-(N' ,N'-Dimethylamino)cyclohexyl3-«♦-chlorbenzamid, N-Methyl-N-[2-(N¹,N¹-diraethylamino)cyclohexyl3-3,i-difluorbenzamid,

N-[2-(N',N¹-Dimethylamino)cyclohexyl3-H-brombenzamid, N-Methyl-N- [2-(N¹ ,N ^dimethylamine Cyclohexyl 3 -U-brombenzamid,

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N-Methyl-N-[2-(N'-SlIyI-N'-methylamine))cyclohexyl] -M-brombenzamid,

N-[2-(N',N¹-Dimethylamino)cyclohexyl]-1-trifluormethylbenzamid, N-Methyl-N-[2-(N¹,N'-dimethylaminoCyclohexyl]-4-trifluormethylbenzamid,

N-Ethyl-N-[2-(N',N¹-dimethylaminoCyclohexyl]-U-trifluormethylbenzamid,

N-Methyl-N-[2-(N'-methyl-N'-propylamino)cyclohexyl]-U-trifluormethylbenzamid,

N-[2-(N¹-Methyl-N¹-allylamino)cyclohexyl]-4-trifluormethylbenzaraid,

N-Methyl-N- [2-(N '-methyl-N' -allylamino)cyclohexyl] -4-trifluormethylbenzamid,

N-Methyl-N- {. 2-[-N¹-(1-pyrrolidinyl)]-cyclohexyl"} -4-trifluormethylbenzamid,

N-[2-(N',N'-Dimethylamino)cyclohexyl]-4-trifluormethylbenzamid, N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclopentyl]-4-trifluormethylbenzamid ,

N-[2-(N',N¹-DimethylaminoCyclohexyl]-M-nitrobenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-t-nitrobenzamid , N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-3-methoxy-U-nitrobenzamid,

N-Methyl-N-[2 -(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-3-hydroxy-U-nitrobenzamid,

N-[2-(N¹,N'-Dimethylamino)cyclohexyl]-3-trifluormethylbenzamid, N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-3-methoxybenzamid,

N-Methyl-N-[2-(N¹,N¹-dimethylamino)cyclohexyl]-U-methansulfonylbenzamid, «

N-Methyl-N-[2-(N¹,N'-dimethylamino)cyclohexyl]-4-acetoxybenzamid,

N-[2-(N¹,N'-DimethylaminoCyclohexyl]-3-chlorbenzamid, N-[2-(N',N^l-Dimethylamino)cyclohexyl)-2,H-dichlorbenzamid,

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N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamineCyclohexyl]-3,4,5-trimethoxy-

benzamid,

N- [ 2-(H · ,N · -Dimethylamine»)cyclohepty 1 ] -H-trif luormethylbenzamid, N-Methyl-N-[2-(N',N^l-dimethylamino)cycloheptyl]-U-trifluor-

methylbenzamid,

N-[2-(N¹,N'-Dimethylamino)cyclooctyl]-H-trifluormethylbenzamid, N-Methyl-N-[2-(N',N^l-dimethylamino)cyclooctyl]-U-trifluormethyl-

benzamid,

N-Propyl-N-t2-(N-piperidinyl)cyclononyl]-3_>H-dibrombenzamid, N-Ethyl-N-[2-(N^f,N^f-diethylamino)cyclodecyl]-4-azidobenzamid, N-Methyl-N-t2-(N-inethyl-N-allylamino)cycloQodecyl]-3,H-dichlorbenzamid, usw. und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Diese Erfindung betrifft ebenfalls Zusammensetzungen, welche eine Verbindung der Formel I als eine aktive Komponente in einem pharmazeutischen Träger enthalten. Die Zusammensetzungen sind in pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen der Verbindungen der Formel I für lokale (topische) und systemische Verabreichung (orale, rektale und parenterale Verabreichungsform) zur Behandlung und Linderung von Schmerzen bei Menschen und wertvollen Tieren, einschliesslich Hunden, Katzen, Pferden und anderen kommerziell wertvollen Haustieren brauchbar. Der Ausdruck "Dosierungseinheitsform" wie er in dieser Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet wird, bezieht sich auf physisch getrennte Einheiten, welche als einzelne Dosierungen für Säugetiersubjekte geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge der essentiellen, erfindungsgemässen Verbindung als aktive Komponente enthält. Diese ist so berechnet, dass der gewünschte Effekt zusammen mit dem notwendigen, pharmazeutischen Mittel, welches den genannten Bestandteil für die topische oder systemische Verabreichung zurechtmacht, erzeugt wird. Die Spezifizierungen für die neuen, erfindungsgemässen Dosierungseinheitsformen werden bestimmt durch oder sind direkt abhängig von der essentiellen, aktiven Komponente, sowie von der besonde-

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ren, zu erzielenden Wirkung im Hinblick auf die Einschränkungen, welche mit der Technik des Zusammensetzens unmittelbar verbunden sind; Beispiele dafür sind das essentielle, aktive Material für heilsame Wirkungen bei Menschen und Tieren, wie in dieser Beschreibung unter den bevorzugten Ausführungsformen im einzelnen veröffentlicht, wobei diese die Eigenschafton der vorliegenden Erfindung sind. Beispiele von geeigneten Dosierungseinheitsformen in Übereinstimmung mit dieser Erfindung sind Tabletten, Kapseln, oral verabreichte flüssige Präparate in geeigneten flüssigen Beförderungsmitteln, sterile Präparate in geeigneten, flüssigen Beförderungsmitteln für intramuskuläre und intravenöse Verabreichung, Suppositorien und sterile, trockene Präparate für die unvorbereitete Herstellung von sterilen, einspritzbaren Fräparaten in einem geeigneten, flüssigen Mittel. Geeignete, feste Verdünnungsmittel oder Träger für die festen, oralen, pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen werden aus der Gruppe der Lipide, Kohlenhydrate, Proteine und mineralischen Feststoffen ausgewählt, z.B. Stärke, Sucrose, Lactose, Kaolin, Dicalciumphosphat, Gelatine, Akazie, Maissirup, Maisstärke, Talk und dgl.. Sowohl harte als auch weiche Kapseln werden mit der Zusammensetzung dieser Aminoamid-Komponenten in Verbindung mit geeigneten Verdünnungsmitteln und Arzneimittelträgern gefüllt, z.B. geniessbare OeIe, Talk, Calciumcarbonat und dgl. und auch Calciumstearat. Flüssige Präparate für orale Verabreichung werden in Wasser oder wässrigen Trägern hergestellt, welche vorteilhafterweise Suspensionsmittel enthalten, z.B. Methylcellulose, Akazie, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und dgl. Im Falle von einspritzbaren Formen muss die einspritzbare Formulierung StCi^-1U sein; sie muss bis zu einem solchen Ausmass flüssig sein, dass eine einfache Spritzbarkeit vorliegt. Solche Präparate müssen unter den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen stabil sein; sie enthalten gewöhnlich neben dem Grundlösungsinittel oder der suspendierenden Flüssigkeit Konservierungsmittel in der Art von

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bakteriostatischen und fungistatischen Mitteln, z.B. Parabene, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenol, Thiinerosal und dergleichen. In vielen Fällen ist es bevorzugt, dass osmotisch aktive Mittel enthalten sind, z.B. Zucker oder Natriumchlorid in isotonischen Konzentrationen. Träger und Hilfsmittel enthalten Pflanzenöle, Ethanol, Polyole, z.B. Glycerin, Propylenglycol, flüssiges PoIyethylenglycol usw. Irgendwelche feste Präparate für eine anschliessende unvorbereitete Herstellung von sterilen, einspritzbaren Präparaten werden sterilisiert, indem man sie bevorzugt einem sterilisierenden Gas aussetzt, z.B. Ethylenoxid. Die oben genannten Träger, Beförderungsmittel, Verdünnungsmittel, Arzneimittelträger, Konservierungsmittel, isotonische Mittel und so weiter machen das pharmazeutische Mittel aus, welches die Präparate für die systemische Verabreichung anpasst.

Die pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen

werden in Uebereinstinanung mit der vorangegangenen, allgemeinen Beschreibung hergestellt, um etwa 0,5 bis etwa 350 mg der essentiellen, aktiven Komponente pro Dosierungseinheitsform bereitzustellen; diese kann, wie oben gesagt, in der Form eines festen, halbfesten, topischen, oralen oder rektalen Präparates, eines flüssigen, oralen Präparates, eines einspritzbaren Präparates, einschliesslich flüssigen Präparaten und festen, trockenen Präparaten für den unvorbereiteten Wiederaufbau bis zu einem flüssigen, einspritzbaren Präparat vorliegen. Die Menge der essentiellen, aktiven Komponente, welche in den pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen bereitgestellt wird, ist diejenige Menge, welche zur Erzielung von analgetischen und/oder narkotischen antagonistischen Wirkungen innerhalb des oben genannten, effektiven, nicht-toxischen Bereiches ausreichend ist. Anders ausgedrückt, wird eine Menge der essentiellen, aktiven Komponente zu einem Empfänger gebracht, wobei die Menge innerhalb eines Bereiches von etwa 0,01 mg pro kg bis etwa 5 mg pro kg Körpergewicht des Empfängers liegt. Bevorzugte Dosierungen für die mei-

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sten Anwendungen sind 0,05 bis 2,0 mg/kg Körpergewicht. In einer topischen, halbfesten Salbe kann die Formulierung der Konzentration der aktiven Komponente 0,1 bis 10%, bevorzugt 0,5 bis 5%, in einem Träger, wie einem pharmazeutischen Cremegrundstoff, betragen.

Die brauchbaren pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen von diesen Verbindungen in pharmazeutischen Formulierungen werden bevorzugt für systemische Verabreichung zurechtgemacht, um analgetische und/oder narkotische, antagonistische Effekte zu erhalten, wobei eine effektive, nicht-toxische Menge einer Verbindung gemäss Formel I oder ihr pharmakologisch annehmbares Salz enthalten ist. Die Erfindung betrifft weiter Verfahren zur Erzielung von analgetischen Wirkungen in Säugetieren, z.B. Menschen und wertvollen warm-blütigen Tieren, wie Hunden, Katzen, Pferden und anderen kommerziell wertvollen Tieren, indem man den Säugetieren die oben genannten pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen systemisch verabreicht, wobei diese mit einer effektiven, nicht-toxischen Menge für analgetische und narkotische, antagonistische Wirkungen versehen sind. Diese Verbindungen haben den Vorteil, dass sie bis zu einem grösseren oder kleineren Ausmass, wobei dies von der besonderen Verbindung abhängt, eine niedrigere Neigung zur physischen Abhängigkeit als bekannte analgetische Verbindungen, wie Morphium und Methadon, aufweisen; dies wird durch die Auswertung der typischen Verbindungen und jener Standardverbindungen für Schmerzstillungsmittel in verschiedenen pharmakologischen Testverfahren gezeigt, welche die relativen Ausmasse an Analgesie und die Neigung zur physischen Abhängigkeit bezüglich der Testverbindungen bei Standardtesttier>en im Labor zeigen.

Typische Beispiele von diesen Verbindungen der Formel I haben ED_5Q-Wert (+_ 95% Vertrauensgrenze) von weniger als etwa 75 mg/kg se. (subkutane Verabreichung) in Standardanalgesietests beim Laboratoriumstieren, wie Schwanzzuck-, Zwick-

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und Krümmungstests; die wirksamei'en von diesen Verbindungen haben ED_5Q-Werte ^{von wen}^e^er als 10 mg/kg (se.) in diesen Tests, während sie gleichzeitig ganz hohe Werte (grosser als 100 mg/kg se.) in den Naloxon-Springtests ergeben und lediglich einen niedrigen bis massigen, sichtbaren Hang zur physischen Abhängigkeit im Vergleich zu kommerziellen Analgetika, welche als Standardsubstanzen verwendet werden, besitzen. Die verwendeten Verfahren zur Bestimmung dieser Eigenschaften von diesen neuen Verbindungen sind im wesentlichen diejenigen von Way et al., (Way₅ E. L. et al., "Simultane quantitative Einschätzung der Toleranz und physischen Abhängigkeit bezüglich Morphium", J. Pharmacol. Exp. Ther. 167, Seiten 1-8 (1969) und Sealens et al., (Sealens, J. K. et al., "Der Mausspringtest-A, einfaches Abschirmungsverfahren zur Beurteilung des physischen Abhängigkeitsvermögens von Analgetika", Arch. Int. Pharmacodyn., 190, Seiten 213-218 (1971). Statistische, effektive Dosen (ED_C_-Werte) und 95% Vertrauensgrenzen wurden nach der Methode von Spearman und Karber (Finney, D. J., "Statistische Methoden im Biologieversuch", Hoofner Publ., (1952) berechnet.

Typische, bevorzugte Verbindungen von Formel I

ergeben z.B. niedrige analgetische EDr_-Werte (weniger als etwa 10 mg der Testverbindung/kg Körpergewicht des Tieres, subkutaner Verabreichungsweg in Standardtest beim Laboratoriumstieren), während sie gleichzeitig ganz hohe ED_5Q-Werte (grosser als 250 mg/kg, se.) im Naloxon-Springtest besitzen, wobei eine wesentliche Unabhängigkeit bezüglich der sichtbaren Neigung zur physischen Abhängigkeit bewiesen wird. Im Gegensatz dazu zeigen bekannte analgetische Medikamente, wie Morphium bzw. Methadon, analgetische ED_5Q-Werte von weniger als 2 mg/kg, se, in diesen Standard-Analgesietests des Schwanzzucken, Zwickens und Krümmens; dennoch sind sie dafür bekannt, dass sie hohe, sichtbare Wirkungen im Hinblick darauf haben, dass man der physischen Abhängigkeit ausgesetzt ist; dies wird dadurch bestätigt, dass

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Ub

sie (Morphium und Methadon) verhältnismässig niedrige Naloxon-Spring-ED_5Q-Werte haben, welche von 12 bis 30 mg/kg, se., reichen. Obwohl andere, typische, erfindungsgemässe Verbindungen analgetische Wirksamkeiten haben, welche etwas niedriger als die bevorzugten Verbindungen sind, wobei diese analgetische Aktivitäts-ED,._n-Werte von bis zu etwa 70 mg/kg, se., in diesen Standardtests haben, sind die bevorzugten Verbindungen dadurch gekennzeichnet, dass sie nur eine geringe bis massige, sichtbare Neigung zur physischen Abhängigkeit aufweisen.

Von den bevorzugten Verbindungen schätzt man,

dass die N-Alkyl-N-[2-di-niederalkylamino)cyclopentyl]-3,4-dihalogenbenzamide, worin Halogen für Cl, Br oder F steht, etwa einen Drittel der analgetischen Wirksamkeit von Morphium haben, sie weisen jedoch sehr niedrige sichtbare physische Abhängigkeiten auf; die Benzamide, welche durch N-Alkyl-N-[2-di-niederalkyl-amino; Alkyl-Aralkyl-Amino und das N-heterocyclische)-Cyclohexyl] azido, Trifluormethyl und Sulfonyl substituiert sind, haben bis zu etwa 3-mal die Wirksamkeit von Morphium und sie weisen eine niedrige, sichtbare Neigung zur physischen Abhängigkeit auf; die N-Alkyl-N-[2-(di-niederalkylamino)cycloheptyl]-azidobenzamide haben etwa eine äquivalente, analgetische Stärke im Vergleich zu Morphium und sie weisen eine niedrige, sichtbare Neigung zur physischen Abhängigkeit auf. Andererseits zeigen von den obigen, bevorzugten Verbindungen der Formel I viele der N-Alkyl-N-[2-(di-niederalkylamino; Alkyl, Allylamino; und Alkylcycloalkylalkylamino)cyc.lohexyl] -trifluormethyl-, Dihalogen- und Halogen--, Hydroxy-benzamide zwei bis drei Male die Wirkung von Morphium; sie zeigen aber auch eine verhältnismässig bedeutsame Möglichkeit bezüglich der Neigung zur sichtbaren physischen Abhängigkeit.

Gegebenenfalls können die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I nach bekannten Verfahren in ihre betreffen den optischen d- und 1-Isomere getrennt werden. In diesem Fall

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kann die optische Zerlegung auf Mindestens auf zwei verschiedenen Wegen erfolgen. Die resultierenden Mittel für irgendeinen der beiden Wege stellen irgendwelche der bekannten, zerlegenden Mittel dar, wie optisch aktive Kampfersulfonsäure, bis-o-Toluylweinsäure, Weinsäure und Diacetylweinsäure, welche kommerziell erhältlich sind und üblicherweise für die Zerlegung von Aminen (Basen) verwendet werden, siehe z.B. Organic Syntheses, Coll. Bd. V, S. 932 (1973), Auftrennung von R-(O und S-(-)-a-Phenylethylamin axt (+)-Weinsäure.

Durch das erste Verfahren zur Zerlegung der erfindungsgeaässen Verbindungen kann z.B. eine der Aminoamid-Verbindungen durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure in ihre optisch aktiven, diastereoateren Salze überführt werden, wobei die Beispiele oben erwähnt sind und die Zerlegung auf einem Standardweg auf dem Gebiet der Isomerentrennung erfolgt. Diese diastereoaeren Salze können kann durch konventionelle Mittel, die unterschiedliche Kristallisation, getrennt werden. Diastereomere Salze haben verschiedene Kristallisationseigenschaften, welche bei dieser Trennung ausgenützt werden. Beim Neutralisieren von jedem diastereosceren Salz mit wässriger Base können die entsprechenden optisch aktiven Enantiomere des freien Aminoaraides erhalten werden; jedes von ihnen kann anschliessend und getrennt in das gewünschte Säureadditionsalze überführt werden, wie dies dann hier in den Beispielen beschrieben ist.

Durch das zweite Verfahren, welches im Falle von einigen dieser Verbindungen bevorzugt ist, können die Verbindungen der Formel I in ihre entsprechenden d- und 1-Isomere getrennt werden, indem man zuerst jedes eis- oder trans-1,2-Cycloaliphatische, unsymmetrisch substituierte Diamin in seine betreffenden d- oder 1-Isomere zerlegt. Dies erfolgt durch Behandlung mit einem Zerlegungsmittel, Kristallisation, Trennung und Wiedergewinnung des betreffenden trans-d-Diamine, trans-I-Diamine

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oder des cis-d-Diamin? und cis-1-Diamins. Dann wird das betreffende, getrennte Diamin-Ausgangsraaterial mit dem gewünschten Aracylinidazol (III) oder dem Acy !halogenid (IV) umgesetzt, so dass die betreffende eis- oder trans, d- oder !-Verbindung der Formel I gebildet wird, welche dann in irgendein gewünschtes, pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz übergeführt wird, wobei die hier nachfolgend in den Beispielen wiedergegebenen Verfahren eingesetzt werden.

Beispiele für die Darstellungen von trans-cycloaliphatischen Diamin-Ausgangsmaterialien

Verfahren I

A. trans-?-Methylaminocyclohexanol

.0 + MeNH₂ ~> I T

> I T

Ml

HMe

Cyclohexenoxid (196,28 g, 2 Mol) wurde unter Rühren während 30 Minuten zu 40%-igera wässrigem Methylamin (466 ml, 6 Mole) gegeben. Die Temperatur betrug während dieser Zugabe 25 bis 27 . Während der folgenden '+δ Minuten wurde die Temperatur auf 55 C erhöht; sie wurde durch gelegentliches Fühlen bei 50 bis 58 gehalten. Es wurde bei Raumtemperatur während 18 Stunden gerührt, man erhitzte dann während 2 Stunden auf dem Dampfbad, kühlte ab und sättigte mit festem Natriumhydroxid (NaOH). Die Mischung wurde gut mit Ether extrahiert; der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat (MgSO ) getrocknet und durch eine 9"-Vigreux verdampft. Die Destillation bei 13 mm ergab 2Ul,9 g (97% Ausbeute) des Titel-Aminocyclohexanols mit dem Siedepunkt 100-101⁰C. IR: OH 3300; N-Alkyl 2800, 2660; C-O 1070 cm"¹.

Das NMR in CDCl (100 MHz) war in Uebereinstim-

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lining. MassenspektruHi M Γ29..

Diese Titelverbindung wurde von Mousseron et al., Bull. Sog. Chira. Fr., 8 50 (19H7) veröffentlicht; sie wurde durch die Umsetzung von Cyclohexenoxid mit Methylamin während 2 Stunden bei 110⁰C hergestellt, Siedepunkt 1O8-1O9°C (17 mm); HCl-SaIz, Schmelzpunkt 114-115°.

B. N-Methyl-T-azabicyclota.1.Ojheptan

OH

1) ClSO₃H , 1 — NM€

NHCH₃ 2) NaOH

Chlorsulfonsäure (162,9 g, 1,4 Mol) wurde tropfenweise während 70 Minuten zu einer Lösung von trans-2-Methylaminocyclohexanol (179,7 g, 1,39 Mol) gegeben, wobei die Temperatur bei 5 bis 10°C gehalten wurde. Die dicke Mischung wurde während 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt (wobei das Rühren verstärkt wurde, um eine Bewegung zu ermöglichen). Der Ether wurde dekantiert und das Produkt durch Dekantieren einmal mit 300 ml Ether gewaschen. Sie wurde dann in Eis abgekühlt, mit einer Lösung von 206 g Natriumhydroxid in 1 Liter Wasser behandelt (zuerst vorsichtig). Die Mischung wurde dann destilliert, während man H_0 aus einem Tropftrichter zugab, um das Volumen konstant zu halten. Während 4 Stunden wurden etwa 600 ml Destillat gesammelt. Das Destillat wurde mit festem Natriumhydroxid gesättigt und mit Ether ( 8 χ 100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und der Ether wurde durch eine 9"-Glasspiralenkolonne destilliert. Das Titelprodukt sott bei 70-72° (97 mm); 73 g (47% Ausbeute).

NMR (kernmagnetische Resonanz) in CDCl (100 MHz) war in Uebcreinstimmung. Massenspekturm M 111. IR (Infrarot):

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CH 2960, 29UO, 2860; N-Alkyl 2760; C-N 1110; andere 760 cm"¹.

Diese Verbindung wurde vorher von T. Taguchi und M. Eto, JACS, 80, i*O75 (1958) in 37%-iger Ausbeute nach dem Verfahren von Paris und Fanta für die Synthese von 7-Azabicyclo[3 0]heptan hergestellt; 0. E. Paris und P. E. Fanta, JACS, 74, 3007 (1952) verwendeten Tetrachlorkohlenstoff (CC1_H) im oben erwähnten Verfahren und cie destillierten das Produkt mit Dampf nach dem Rückfluxieren während 2 Stunden mit Alkali.

C. trans-N,N-Dimethyl-l,2-cyclohexandiamin

NH₂ NH + Me₂NH >

Das Ausgangsmaterial 7-Azabicyclo[U.1.0]heptan wurde am besten gemäss dem Verfahren von D. E. Paris und P. E. Fanta, JACS, 7«*, 3007 (1952) aus trans-2-Aminocyclohexanol mit Chlorsulfonsäure mit anschliessendem Erhitzen mit wässrigem Natriumhydroxid hergestellt. Für die Reaktion mit Dimethylamin wurde das in Bull. Soc. Chim., France, 382 (1956) beschriebene Verfahren befolgt.

Eine Mischung aus 7-Azabicyclo [4.1.0]heptan (12 g; 0,124 Mol), UO ml wässriges Dimethylamin und 0,2 g Ammoniumchlorid (NH Cl) wurde gerührt und auf dem Dampfbad während 13 Stunden erwärmt und bei Raumtemperatur im Vakuum teilweise eingedampft. Natriumhydroxid (NaOII) wurde zugegeben und die Mischung mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO₁) und eingedampft. Die Destillation bei 16 mm ergab 8,1 g (46% Ausbeute) der Titelverbindung als ein farbloses OeI. Das NMR in CDCl- (100 MHx) war in Uebereimrt.uumung. Massenspektrum (M-8705) M⁺142.

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Diese Verbindung wurde ebenfalls aus trans-2-Dimethylarainocyclohexanol durch Itasetzung mit Chlorsulfonsäure, gefolgt von Ammoniak, genäss den Verfahren in HeIv. Chim. Acta, 3»», 1937 (1951) hergestellt.

Verfahren II .

trans-Η ,N · -Dimethyl-M-allyl-l,2-cyclohexan dianin ■

+ KN

CH₂CH=CH₂> J J

^^^ NCH₂CH=CH₂ Me

Eine Mischung aus Η-Methyl-azabicyclo[M.1.0]heptan (8,6U g; 0,078 Mol), N-AlIylmethylamin (11,05 g; 0,156 Mol) 16,6 ml Wasser und 0,2 g Anunoniunchlorid trarde gerührt und in einem Oelbad erwärmt, welches während IB Stunden bei 115-117 gehalten wurde. Die Hischung wurde abgekühlt, mit festem Natriumhydroxid gesättigt und gut mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde getrocknet (MgSO,) und über eine Vigreux-Kolonne eingedampft; der Titelprodukt-Rückstand wurde bei 13 mm destilliert j Sdp. IOT-105°, 7,27 g <51% Ausbeute).

Das NMR in CDCl₉ (100 MHz} war in Uebereinstiamung. Massenspektrum M 182 (sehr klein).

Verfahren III

A. trans-N-C2-(Dimethylamine)cyclohexylformamid

NH₂

HCOOEt Me₂

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52 1

Eine Lösung des Diamins (5,12 g; 0,036 Mol) und 100 ml Ethylformiat (über Kaliumcarbonat destilliert) wurde während 17 Stunden unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Das Produkt wurde bei 0,1 nun destilliert; Sdp. 104°, 5,2 g (85% Ausbeute). IR NH 3280, 3040; CH 2930, 2860, N-Alkyl 2770; C=O 1670; Amid II 15H0; andere 1450, 1385 cm"¹. Das NMR in CDC1„ (100 MHz) war in Übereinstimmung. Massenspektrum M 170.

B. N^N'-Trimethyl-l^-cyclohexandiamin

CHO
NH

LAH

NMe₂ ^v ^NMe₂

C₉H₂₀N₂

Eine Lösung der N-Formyl-Verbindung, hergestellt in A (oben) (4 g; 0,0235 Mol) in 50 ml Ether wurde während 5 Minuten zu einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (LAH) (4 g) in 250 ral Ethylether gegeben und 17 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Sie wurde in Eis abgekühlt und durch aufeinanderfolgende Zugabe von 4 ml H_0, 4 ml 15%-igem Natriumhydroxid in Wasser, 12 ml H_?0 zersetzt, 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Der Kuchen mit Ether gewaschen; der Ether wurde über einer Vigreux-Kolonne destilliert. Der Titelprodukt-Rückstand wurde bei 14 mm destilliert; Sdp. 86-87°, 3 g (82% Ausbeute). IR NH 360 (sehr schwach), 3320; CH 2940, 2820; N-Alkyl 2780; CH 1475, 1450, C-N/andere 1270, 1155, 1145, 1125, 1060, 1045, 1005, 870, 805, 775 cm"¹. Das NMR in CDCl, (60 MHz) war in Ueber-

₊ ^d

einstimmung. Massenspektrum M 15G.

- 36-

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Tabelle 1

Die Beispiele von zusätzlichen cycloaliphatischen Diamin-Ausgangsmaterialien umfassen die folgenden Verbindungen der Formel R

UCJ O CD OO N> O

Nr. η

CH

N-CH-CHsCH₀

I ί i

^CH3

Verfahren Molekularformel Siedepunkt (⁰C)

127-9° (13 nua)

10H-5° (13 mm)

^C8^H18^N2

78-79,5° (13 mm)

Tabelle I (Fortsetzung)

Nr. η Ν

E F

N-CK. H '

N(CH₃)₂

N-CH CH.

S	2	N-CH0 CH2CH=C(CH3)2
H	2	-<
I	2
-N^N-CH3

^CH3

^CH3 CH,

CH.

CH, CH. CH.

Verfahren Molekularformel Siedepunkt ( C)

^C8^H18^N2

^C9^H2O^N2

^C13^H26^N2

^C13^H26^N2

^C12^H25^N3

82-3 (13 mm)

86-7^w (14 nur.)

137-8^UC (13 mm)

138-40 (13 mm)

118-19 (13 mm)

m3-5^u (15 mm)

104-5 (14 mm)

CD CD CX)

	η 2	Tabelle	<	I (	Fortsetzung)	Molekularformel	Siedepunkt (	I °C)
Nr.	2	-1CLoH	R CH3	Verfahren	C10H22N2	128-30° (0,1	mm)
K	2	-(CH2CH3)J	H	iia	C12H26N2	100-102° (1«+	mm)
L		-N-CH3	CH3	I		118-20° (13	mm) (
M	2 r	(CHj)3CH3		IIa'b	C HNO 10 2i *
	1	-N-CH3 CHjCHjOH	CH3		°ΛθΝ2	158-60° (13	mm)
N	3	-N(CH3)j	CH3	iia	CWH20N2	70° (13 mm)
PC	8	"NCCH3)J	CH3	V	C15H32N2	108-110° (17	mm)
Q	-N(CH3)j	CH3	VI ♦ III		95-100° (0,3	mm)
R	VI + III

CD CO 00

CO NJ O ■χ. O OD t*> UX

Tabelle I (Fortsetzung)

Nr. η Ν

-N

/^CH3

2 -N,

/«3

"CH,

-N-

-CH,

CH.

CH,

CH.

-CHC^ IX 3

Verfahren Molekularformel Siedepunkt (C°)

C₁₆H₂₆N₂ 118-9^W (0,2 mm)

60-62 (2 mm)

Fussnotcn zu Tabelle I

nur 2 Aequivalente des Amins Reaktion in einem Bombenrohr dieses Diamin hat die 1,2-eis-Konfiguration ^C12^H2O^N2°

^C12^H25^N3

85-86^ü (0,25 mm)

(15 nur.)

Obige Strukturen sind durch NMR, JR, UV und MS bestätigt.

CD CO OO

Die folgenden Darstellungen belegen die Stufen und Verfahren zur Herstellung der cis-l,2-Diaminocycloalkane, welche zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen verwendet werden können, mit Beispielen.

Verfahren IV Herstellung von cis-N,N-Dimethyl-l,2-cyclohexandiamin

A. l-Dimethylaminocyclohex-l-en Titantetrachlorid (237 g, 1,25 Mol) wurde in

kleinen Portionen während 4 Stunden zu einer Lösung von Dimethylamin (307 g, 6,82 Mol) und Cyclohexanon (223 g, 2,27 Mol) in 600 ml Ether gegeben. Die Temperatur wurde während der Zugabe unterhalb S gehalten. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Fällung wurde gesammelt und mit Ether gewaschen. Der Ether wurde durch Destillation entfernt und das zurückbleibende OeI bei reduziertem Druck destilliert. Nach einem kleinen Vorversuch wurden 243 g (86% Ausbeute) des Enamins l-Dimethylaminocyclohex-l-en erhalten; Sdp. 79-8O°/dd mm. Das NMR (CDCl₃) war in Uebereinstimmung.

Die Verwendung von Titantetrachlorid bei der

Herstellung von Enaminen wurde in J. Org. Chem., 32, 213 (1967) beschrieben.

B. Ethylester der cis-2-(Dimethylamino)-cyclohexancarbonsäure

Eine Lösung von Ethylchlorformiat (105 g, 0,197 Mol) in 100 ml Benzol wurde in 15 Minuten zu einer Lösung des Enamins (243 g, 1,94 Mol) in 1000 ml Benzol gegeben. Die Lösung wurde über Nacht unter Rückfluss gekocht. Die Fällung v/urde gesammelt und Benzol gewaschen. Das Filtrat wurde auf 1000 ml eingeengt und in vier gleiche Anteile geteilt. Platinoxid (5,0 g) wurde zu jeder Portion zugegeben und es v/urde bei ungefähr to

- 41 -

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50 psi bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme (1,13 Mol total hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die Lösung eingedampft. Das zurückbleibende OeI wurde bei reduziertem Druck destilliert, um 128 g (66% Ausbeute) des Aminoesters zu ergeben; Sdp. 69-71°/0,3 mm; IR CH 29UO, 2860, 2820; N-Alkyl 2760; C=O 1735; andere 1655w, 162Ow; CO 1175, 1155 cm"¹; das NMR (CDCl-

₊ ^ά

war in Uebereinbtimmung. Massenspektrum M 199.

Berechneter Gehalt für ^c ₁₁ ^H ₂i^NO2^{: C# 66}>29; H. 10,62; N. 7,03. Gefunden: C. 66,31; H. 11,05; N. 6,78.

C. cis-2--(Dimethylamino)cyclohexancarbonsäure-hydrochlorid

Eine Lösung des Aminoesters, der in (B) oben hergestellt wurde, (39,8 g, 0,30 Mol) in 1500 ml 10%-iger HCl wurde während 19 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Wasser wurde zuerst durch Destillation und dann bei reduziertem Druck entfernt. Der ölige Rückstand wurde mit 500 ml Benzol behandelt und das übrigbleibende Wasser durch azeotrope Destillation entfernt. Der resultierende Feststoff wurde gesammelt, mit Ether gewaschen und aus 350 ml i-Pr0H und 500 ml Ether umkristallisiert; 50,9 g (82% Ausbeute), Srap. 180-181°; IR Säure 0H/NH⁺ 2660, 2620, 2U8O, 2460; C=O 1720; CO/CH 1250, 1180, 1155; andere 1000, 875, 715 cm"¹; das NMR (D_0) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 171. Berechneter Gehalt für C₉H₁₇NO₂-HCl: C. 52,04; H. 8,73; N. 6,76;

Cl. 17,07. Gefunden: C. 51,95; H. 8,77; N. 6,67;

Cl. 16,92.

D. Curtius Reaktion mit cis-2-(Dimethylamine)-cyclohexancarbonsäure

Eine Mischung aus der Aminosäure, welche in Teil

C hergestellt worden war, (31,2 g, 0,15 Mol), Diphenylphosphorylazid (41,3 g, 0,15 Mol) und Triethylamin (30,4 g, 0,30 Mol) in

— 4 2 —

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750 ml Benzol wurde unter Rühren während einer Stunde unter Rückfluss erhitzt. Benzylalkohol (48,7 g, Q,*5 Mol) wurde zugegeben und die Mischung über Nacht unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wurde mit 10%-iger HCl extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit 40%-iger KOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert . Die organische Schicht würde mit Wasser gewaschen und mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das restliche OeI wurde destilliert, um 8,5 g (20% Ausbeute) einer Mischung aus Carbamat und Benzylester zu ergeben, Siedepunkt 130-50°/0,l mm. Das NMR (CDCl.) war verträglich mit einer Mischunj aus Benzyl N-(2-dimethylaminocyclohexyl)carbamat und Benzyl-2-dimethylaminocyclohexancarboxylat.

E. cis-N,N-Dimethyl-1,2-cyclohexandiamin Die Mischung, welche im Teil D (oben) erhalten

wurde, (8,5 g) wurde in 200 ml Ether aufgelöst» mit 2,0 g 10% Pd auf Kohle behandelt und bei 50 psi während 66 Stunden hydriert. Die Mischung wurde filtriert und der Ether durch Destillation ent fernt. Das auf der Oberfläche schwimmende wurde mit der Pipette und der Fällung entfernt, welche beim Stehen gebildet worden war; es wurde bei reduziertem Druck destilliert, um 1,65 g Diamin zu erzeugen; Sdp. 7O°/12 mm; IR NH 3350; CH 2910, 2850; N-Alkyl 2750 NH 1590; CH 1465, 1140; CH/andere 1215, 1160, 1045 cm"¹; das NMR (CDCl₃) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 142. Das Diaroin wurde somit vom Niederschlag abgetrennt, bei welchem beim Aufarbeiten gefunden wurde, dass er die Aminosäure cis-2-(N-Dimethylamino)cyclohexancarbonsäure ist.

Die folgenden Darstellungen belegen die Stufen und Verfahren zur Herstellung eines cis-l,2-Diaminocycloalkans der Formel

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in welcher RC,- bis C' -Alkyl bedeutet, mit Beispielen.

Verfahren V

A. cis-N-[2-Dimethylamino)-cyclohexyl]formamid Eine Lösung des oben in Verfahren IV, Teil E hergestellten Diamins (1,65 g, 11,6 mMol) in 50 ml Ethylformiat wurde über Nacht unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde eingedampft, um 2,07 g (100% Ausbeute) des Titelformamides als farbloses OeI zu erzeugen. Das Material wurde ohne Reinigung verwendet. IR NH 3300; CH 2910, 2850; N-Alkyl 2760; C=O 1670; Amid II 1535; andere 1450, 1380, 1245, 1185, 1130, 1040, 980 cm"¹. Das NMR war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 170.

B. cis-Ν,Ν,Ν¹-Trimethyl-1,2-cyclohexandiamin Eine Lösung des in Stufe (A) erhaltenen N-Forma-

mides (2,0 g, 11,3 mMol) in 20 ml Ether wurde in 15 Minuten zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (LAII) (2,0 g) in 100 ml Ether gegeben. Die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluss gekocht. Der Ueberschuss an LAH wurde durch Zugabe von 2 ml Wasser, 2 ml 15%-iger NaOH und 6 ml Wasser zersetzt. Der* Niederschlag wurde gesammelt und mit Ether gewaschen. Das Filtrat wurde getrocknet (MgSQ ) und der Ether durch Destillation entfernt. Das übrigbleibende OeI wurde bei reduziertem Druck destilliert, um 1,40 g (77% Auebeute) des Titeldiamins zu ergeben; Sdp. 7O°/13 mm IR NH 3300; CH 2910, 2850; N-Alkyl 2760; CH 1465, 1440; NH def/ andere 1365, 1335, 1240, 1165, 1140, 1110, 1090, 1040, 970, 890 cm ; das NMR (CDCl.) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 156.

Diese Erfindung wird weiter durch die folgenden, detaillierten Beispiele von Verfahren erläutert, welche zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen verwendet werden können;es ist aber nicht beabsichtigt, den Bereich der Erfindung damit einzuschränken. Alle Temperaturen sind in C angegeben,

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/749984 .44

falls nichts anderes vermerkt. Zur Abkürzung bedeutet HaH in den folgenden Beispielen Natriumhydrid, DMF steht für N,N-Dimethyl~ formamid, THF bedeutet Tetrahydrofuran, LAH bedeutet Lithiumaluminiumhydrid, MeI stellt Methyliodid dar, MeOH bedeutet Methylalkohol (Methanol), CHCl bedeutet Chloroform, Ether steht für Di-

ethylether, CU Cl- bedeutet Methylenchlorid, CDCl steht für Deuterochloroform und HPLC bedeutet Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie, NMR bedeutet kernmagnetische Resonanz-Spekralanalysen, IR bedeutet Infrarot-Spektralanalysen, DC bedeutet Dünnschicht-Chromatographie, PTSA steht für p-Toluolsulfonsäure, D_0 stellt deuteriertes Wasser oder Deuteriumoxid dar; DMSO bedeutet Dimethylsulfoxid, VPC steht für Dampfphasen-Chromatographie.

Allgemeines Verfahren A für die Herstellung von Amiden unter Verwendung von Carbonyldiimidazol

Beispiel 1

(a) trans-N-ί 2-(Dimethylamine)cyclohexyl]-N-methyl-ρ-(methansulfonyl)benzamid-p-toluolsulfonat.

Carbonyldiimidazol (0,311 g, 5 mMol) wurde zu einer Lösung von p-(Methylsulfonyl)-benzoesäure (1 g, 5 mMol) in 40 ml THF gegeben; die Lösung wurde während einer Stunde gerührt. Eine Lösung von Ν,Ν,Ν¹-Trimethylcyclohexan-1,2-diamin (0,781 g, 5 mMolJ in 5 ml THF wurde während 20 Minuten zugegeben; die Lösung wurde während 23 Stunden gerührt. Sie wurde eingedampft; der Rückstand wurde in 25 ml CHCl und 10 ml gesättigter NaHCO.-Lösung aufgenommen und die wässrige Schicht zweimal mit CHCl. extrahiert. Der vereinigte CHCl -Extrakt wurde mit H_0, gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO ) und eingedampft. Der resultierende Aminbasen-Feststoff wurde aus MeOH-Ether kristallisiert; 1,02 g von kleinen Stäben, Smp. 195-196°. UV Xmax 217 nm (& 11,600); sh 235 (7,150); sh 265 (2,750); sh 272 (2,200). IR =CH 3000; N-Alkyl 2760; C=O 1620; C=C 1580, 1570, 1500; SOj/aromatische/ andere 1330, 1310, 1305, 1150, 1070, 965, 850, 780, 7 50. Das NMR

MS-

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/749984

in CDCl und bei 100 MHz war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 388. VPC 100% bei 8,1 Minuten.

Berechneter Gehalt für C.„H_o_N_o0_oS:

Ll ί b / ο

C. 60,32; H. 7,47; N. 8,28;

S. 9,47.

C. 60,Ul; H. 7,80; N. 8,30;

Gefunden:

S. 9,44.

Die freie Base wurde mit einem Mol p-Toluolsul-

fonsäure in MeOH-Ether in das Titelsalz überführt, so dass farblose Prismen erzeugt wurden, Smp. 238-239 , der beim Umkristallisieren aus MeOH-Ether sich nicht änderte. UV λ max 220 run (£ 24,100); sh 245 (5,650); sh 250 (4,800); sh 255 (4,000); sh 259 (5,350); sh 266 (2,600); sh 271 (2,100). IR Äh 2720; C=O 1645; C=C 1600, 1495; SO₂/SO -/aromatische/andere 1315, 1305, 1235, 1170, 1150, 1120, 1035, 1010, 955, 820, 755, 680."Das NMR in d.DMSO und bei 100 MHz war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 338.

Berechneter Gehalt für C₁_H_oeN.O.S.C_H_S0_oH:

Gefunden:

C. 56,44; H. 6,71;

N. 5,49; S. 12,56;

C. 56,41; H. 6,79;

N. 5,45; S. 12,32.

Allgemeines Verfahren B für die Herstellung von Amiden über das Säurechlorid

Beispiel 1

(b) trans-ρ-Chior-N-[2-(dimethylamine)-cyclohexyl]-N-methylbenzamidmaleat (1:1).

CM₃

+ ClCO-h /V-Cl

NMe₂

C₁ -IL₁₀CLN₀O. Maleinsäure
16x3 2.

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Eine Lösung von p-Chlorbenzoylchlorid (0,875 g; 5 niMol) in 10 ml Ether wurde tropfenweise während 10 Minuten zu einer Lösung von N,N,N¹ -Trimethylcyclohexan-l^-diamin (0,78 g, 5 inMol) in 50 ml Ether, welche Triethylamin ( 0,505 gj 5 mMol) enthielt, zugegeben, wobei die Temperatur bei 2O-26°C gehalten wurde. Die resultierende Suspension wurde während 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Gesättigte NaHCO.-Lösung (25 ml) wurde zugegeben, die Etherschicht wurde abgetrennt und die wässrige einmal mit Ether extrahiert. Der vereinigte Etherextrakt wurde mit HO, gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO ) und eingedampft. Eine Lösung des rohen Feststoffes in 10 ml 2%-MeOH-CHClwurde auf 130 g Silicagel unter Verwendung des gleichen Lösungsmittels als Elutionsmittel chromatographiert. Die erste Fraktion (500 ml) und die Fraktionen 2-18 (je 25 ml) ergaben kein Material. Die Fraktionen 19-46 (je 25 ml) gaben 1,1 g, welches aus Ether kristallisiert wurde, um 1 g der Aminbase zu ergeben; Smp. 121-122°. UV Nmax 220 nm (E 12,550); sh 271; sh (542). IR N-Alkyl 2780; C=O 1625; C=C 1600, 1570, 1515, 1490. aromatisch 850. Das NMR in CDCl- und bei 100 MHz war in Ueberein

₊ ^d

Stimmung. Massenspektrum M 294 (klein). VPC 100% bei 10,6 Minuten.
Berechneter Gehalt für C,-H

Gefunden:

Die freie Base wurde mit einer äquimolaren Menge von Maleinsäure in Ether in das Titelsalz übergeführt. Die Kristallisation aus Methanol-Ether ergab farblose Prismen; Smp. 172-173°. UV sh 215 nm ( 25,350); sh 271 (1,550); sh 277 (670). IR ÄH/OH r^3000 breit, 2780; C = O 1705, 1640; C = C/CO^ 1620, 1600, 1575, 1355; C-N 1090, 1070, 1010; aromatische 865. Das NMR in D.O und bei 60 MHz war in Ueberexnstinunung. Massenspektrum M 294 (sehr klein).

ClN0O:	C.	65	,18;	H.	7	,86;	Cl.	12	,02
	N.	9,	50.
	C.	65	,15;	H.	7	,66;	Cl.	12	,02
	N.	9,	23.

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Berechneter Gehalt für C K CIN-O .(J H U^: L. 68,46; H. 6,62;

Cl. 8,63; N. 6,82.

Gefunden: C. 58,22; H. 6,5 5;

Cl. 8,72; N. 6,83.

Allgemeines Verfahren C für die Reduktion von Amiden mit LAH

Beispiel 1
(c) N,N-Dimethyl-N'-ethyl-1,2-cyclohexandiamin

CH₂CH₃

^NHCOCH₃

LAH

NMe₂ ^v "NMe₂

C10H22N2

Eine Lösung von trans-N-[2-(N,N-Dimethylamino)-cyclohexyl]acetamid (Acetylverbindung) (5,03 g; 0,027 Mol) in 100 ml Ether wurde während 10 Minuten zu einer Lösung von LAH (5,03 g) in 300 ml Ether gegeben; die Mischung wurde 24 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Sie wurde abgekühlt, in der Folge mit 5 ml H-O, 5 ml 15%-ige NaOH und 15 ml HO zersetzt. Die Suspension wurde während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und der Kuchen mit Ether gewaschen. Das Lösungsmittel wurde über eine 9"-Vigreux eingedampft und das Produkt bei 91 (13 mm) destilliert, 3,5 g (76% Ausbeute). IR NH 368Ow, 3,300; CH 2960, 2920, 2850, 2820; N-Alkyl 2780, CH/CN 1455, 1265, 1140, 1060, 104 5, 1025, 1025. Das NMR in CDCl, (100 MHz) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 170.

Verfahren zur Herstellung der Aminausgangsstoffe Verfahren VI Via Aminocycloalkanol

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A. trans-2-Dimethylaminocyclohexanol

,0H

+ Me₂MH

"NMe₂

^: · C₈Hi₇NO

Eine Mischung aus Cyclohexenoxid (196,28 g, 2 Mol) und 40%-igen» wässrigem Dimethylamin (452 g, 4 Mol) wurde während 2 Stunden gerührt. Es erfolgte eine exotherme Reaktion und die Mischung wurde durch gelegentliches Kühlen bei 50-55 gehalten. Sie wurde dann bei Raumtemperatur während 20 Stunden gerührt, während einer Stunde auf 95 C und dann während einer zusätzlichen Stunde mit dem Kondensator in der horizontalen Stellung erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt, zweimal mit Ether extrahiert (800 ml, 300 ml), der Etherextrakt mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₁₁) und eingedampft. Die Destillation bei 15 mm ergab 265,1 g (93% Ausbeute); Sdp. 82-83°, UV Endabsorption. IR OH 3460; N-Alkyl 2780; CH 1450; C-0/-C-N 1300, 1280, 1270, 1185, 1120, 1085, 1060, 1035, 950, 875. Das NMR in CDCl₃ bei 100 MHz bestätigte die trans-Stereochemie. VPC 5,7 Minuten 98,97%.

Diese Verbindung wurde früher aus Cyclohexanoxid

und Dimethylamin in Benzol bei Raumtemperatur während 14 Tagen in 95%-iger Ausbeute hergestellt; Sdp. 90° (20 mm): J. Chem. Soc, 4835 (1965); oder im Autoklaven: C. A. 67, 63899 d, Rocz. Chem. 41, 541 (1967) Sdp. 88° (14 mm); ebenfalls Bull. Soc. Chim. France, 850 (1947): Mitteilung über das Hydrochlorid und die Trennung.

B. trans-I^N-Dimethyl-l^-cyclohexandiamin

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1. NaH

2. MeSO₂Cl

NMe₂

3, C₆H₅CH₂NH₂

Eine Lösung von trans-2-Dimethylaminocyclohexanol (58 g, 0,405 Mol) in 80 ml THF wurde während 10 Minuten zu einer Suspension von MaH (17,05 g, 0,405 Mol einer 57%-igen Dispersion in Mineralöl) in 240 ml THF gegeben; die Mischung wurde während 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Sie wurde auf 10°C abgekühlt; Methansulfonylchlorid (46,39 g, 0,405 Mol) wurde tropfenweise während 30 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 15 C gehalten wurde. Benzylamin (86,79 g, 0,81 Mol) wurde dann während 5 Minuten zugegeben; das Lösungsmittel wurde verdampft und das Heizen während 16 Stunden bei 95 C fortgesetzt. Es wurde NaOH (500 ml einer 20%-igen Lösung) zugegeben und man erhitzte die Mischung während einer Stunde bei 95 C; es wurde abgekühlt und mit Ether extrahiert ( 5 χ 100 ml). Die Etherlösung wurde mit 10%-iger HCl (6 χ 100 ml) extrahiert und einmal mit Ether zurückgewaschen (Abfall). Der saure Extrakt wurde abgekühlt, mit 20%-iger NaOH basisch gemacht und gut mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde mit H_0, gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO ) und eingedampft. Die Destillation bei 0,4 mm ergab 61 g (65% Ausbeute) N,N-Dimethyl-N'-benzyl-1,2-cyclohexandiamin, Sdp. 112 . Mit DC war es identisch mit derjenigen Probe, Vielehe durch Umsetzung von Benzylamin mit trans-2-Chlor-dimethyl-

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274998Α

aminocyclohexan hergestellt wurde.

Eine Lösung der Benzylamino-Verbindung wurde in zwei Partien bei einem Anfangsdruck von 51,5 p.s.i. während 19 Stunden hydriert, wobei jede 30,5 g (0,131 Mol), 175 ml EtOH, 3,Hg Pd-C und 56,5 g (0,39«* Mol) 70%-ige HClO₁₁ enthielt. Die beiden Partien wurden vereinigt, durch Celit filtriert und bei ^5 im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Eis abgekühlt, mit 40%-iger KOH auf pH 11 basisch gemacht. Die resultierende, dicke Suspension wurde mit Ether extrahiert (5 χ 200 ml); der Etherextrakt wurde getrocknet (MgSO ) und über eine 9^M-Vigreux verdampft. Der Rückstand wurde bei 13 mm destilliert, um 32,5 g (871 Ausbeute) zu ergeben; Siedepunkt 77-78,5°. VPC 100% bei 3,8 mm. Das IR- und NMR-Spektrum waren identisch mit denjenigen der Probe, welche durch Umsetzung von 7-Azabicyclo[3.1.0)heptan mit Dimethylamin hergestellt wurde.

Verfahren VII Via Halogencycloalxphatisches Amin

A. trans-N^t-Benzyl-N,N-dimethyl-l,2-cyclohexandiamin-p-toluolsulfonat

CH₂NH₂

^. .NHCH₂O-

Γ T

Eine Mischung aus trans-l-Chlor-2-dimethylaminocyclohexan (56 g, 0,346 Mol) und Benzylamin (7H,15 g, 0,692 Mol) wurde während 17 Stunden auf 95°C erwärmt. Während sie noch heiss war, goss man sie in eine Lösung aus 85 ml konzentrierter HCl und H25 ml H₃O; man kühlte ab und extrahierte mit Ether (Ab-

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(al

fallcther). Die saure Lösung wurde in Eis abgekühlt, mit 40%-iger NaOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit HO, gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO ) und eingedampft. Die Destillation bei 0,3 mm ergab 35,17 g (44% Ausbeute), Sdp. 114-116°. UV sh 209 nm ( €. 11,100); λιηβχ 247 (430); 252 (418); 258 (386); 264 (263); sh 267 (165); sh (49); sh 288 (33). IR NH 3290; =CH 3020; CH 2920, 2850, 2820; N-Alkyl 2780; C = C/NH def. 1600, 1585, 1495, 1455; C-N 1030; aromatische 745, 735, 700. Das NMR in CDCl₃ und bei 100 MHz war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 282 (klein).

Das Salz wurde mit 2 Mol p-Toluolsulfonsäure in Ether hergestellt und aus MeOH-Ether kristallisiert; Smp. 158-159,5°. UV Max 211 nm (£ 22,750); 219 (24,050); sh 222 (23,900) sh 252 (502; 256 (640); 261 (686); 267 (496); sh 271 (248). IR ÄH 3110-2600; Äh₂/C=C 1590, 1520, 1495, SO₃-/- C-N/andere 2235, 1220, 1170, 1150, 1120, 1030, 1005, 685; aromatische 820, 750, 700. Das NMR in DO und bei 100 MHz war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 232.
Berechneter Gehalt für C_1CH,

Gefunden:

N. 4,79; S. 11,28.

Beispiel 2

trans-3,4-Dichlor-N-12-dimethylaminocyclohexy1] benzamid

Eine Lösung von 3,4-Dichlorbenzoylchlorid (23,46 g, 0,112 Mol) in 100 ml Ether wurde tropfenweise während 20 Minuten zu einer Lösung von Ν,Ν-Dimethylcyclohexan-l,2-diamin (16 g, 0,112 Mol) in 400 ml Ether, welche 11,22 g (0,112 Mol) Triethylamin enthielt gegeben, wobei die Temperatur mit gelegentlichem Kühlen bei 21-25° gehalten wurde. Die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur während 20 Stunden gerührt. Die Suspen-

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N2	.2	PTSA:	C.	60	,39;	H.	6	,99;
			N.	4	,86;	S.	11	,12.
			C.	60	,39;	H.	7	,13;

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sion wurde mit 100 ml HO verdünnt, während 10 Minuten gerührt, filtriert und der Feststoff wurde mit H_0, dann mit Ether (Feststoff A) gewaschen. Das Filtrat wurde mit H_0, gesättigter NaHCO-

ί ό

Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO ). Der Feststoff A wurde in dieser Etherlösung aufgelöst und man engte ein, bis die Kristallisation begann; 13,2 g farbloser Nadeln, Smp. 145-146°. Zweiter Anfall: 11,3 g., Smp. 144,5-145,5°. Dritter Anfall: 4,4 g, Smp. 137-139°. Ausbeute: 82%.

Die analytische Probe der Titelverbindung schmolz bei 147-148° (aus Ether). UV 7unax 238 nm (£13,277); sh (1,750); sh 287 (1,050). IR NH 3340, 3300; =CH 3080; N-Alkyl 2760; C=O 1635; C=C 1605, 1590, Amid II 1540; C-N 1325, 1030; aromatische/ C-Cl 895, 8 35, 760. Das NMR in CDCl. und bei 100 MHz war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 315 (sehr klein). Berechneter Gehalt für C₁₅H₂₀Cl₂N₂O: C. 57,15; H. 6,40; Cl. 22,49;

N. 8,89. Gefunden: C. 57,51; H. 6,51; Cl.22,75;

N. 8,92.

Beispiel 3

trans-N-t2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-a,a,a-trifluor-ptoluamid

Das Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung von p-Trifluormethyl-benzoylchlorid (4,17 g, 0,02 Mol), N,N-Dimethylcyclohexan~l,2-diamin (2,84 g, 0,02 Mol) und Triethylamin (2,02 g, 0,02 Mol) hergestellt. Der rohe Feststoff wurde aus Ether kristallisiert, um 4,766 g (77% Ausbeute) von farblosen Nadeln zu ergeben; Smp. 141-142 , welcher beim Umkristallisieren auf 141,5-142,5° stieg. UV Tunax nm ( e 11,450); sh 245 (5,550); sh 260 (3,400); sh 276 (1,750). IR NH 3310; = CH 3030; N-Alkyl 2770, 2740; C=O 1635; C=C 1575, ISlO; Amid II 1550; CFj/Ether 1330, 1190, 1165, 1130, 1105, 1065, 1020; aromatische 860; das NMR in CDC1_ bei 100 Milz war in Ueber-

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Κ0Π820/0839

einstxmmung. Massenspektrum M 314.

Berechneter Gehalt für C H₂₁F₃N₉O: C. 61,13; H. 6,73; F. 18,13;

N. 8,91.

Gefunden: C. 60,86; H. 6,70; F. 18,41;

N. 8,57 .

Beispiel 4
trans-p-Chlor-N-[2-(dimethylamino)-cyclohexyl]-benzamid

Dieses Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung von p-Chlorbenzoylchlorid (4,92 g, 0,0281 Mol), dem trans-2-(N,N-Dimethylamino)cyclohexylamin-diamin (4 g, 0,0281 Mol) und Triethylamin (2,84 g, 0,0281 Mol) hergestellt. Der rohe Feststoff wurde aus Ether kristallisiert, um 3,42 g farbloser Nadeln zu erhalten; Smp. 130-131°. Zweiter Anfall: 2.5 g, Smp. 122-125°. Ausbeute: 75%. Die analytische Probe des Titelanides schmolz bei 130,5-131,5°. UV Mnax 236 nm (£. 15,000). IR NH 3310; N-Alkyl 2760; C=O 1630; C=C 1595, 1570, 1490; Amid II 1545; C-N/andere 1335, 1325, 1195, 1095, 1015; aromatische 845. Das NMR in CDCl. und MHz war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 280 (sehr klein) .
Berechneter Gehalt für C₁₁-H₀₁ClN₀O: C. 64,16; H. 7,54; Cl. 12,63;

X O £ X £

N. 9,98.

Gefunden: C. 64,26; H. 7,69; Cl. 12,82;

N. 9,73.

Beispiel 5
trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-p-fluor-benzamid

Dieses Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung von p-Fluorbenzoylchlorid (4,46 g, 0,0281 Mol), das trans-2-(N ,N-Dimethylain.ino)cyclohexylamin-diamin (4 g, 0,0281 Mol) und Triethylamin (2,84 g, 0,0281 Mol) her-

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I) 0 f) H 2 Π / Π 8 3 9

gestellt. Der rohe Feststoff wurde aus Ether kristallisiert, ura 3,06 g farbloser Nadeln zu ergeben, Smp. 124-125°. Zweiter Anfall: 1,78 g, Smp. 122-123,5°. Ausbeute des Titelamides: 65%. UV 227 nm (B 10,850); sh 263; sh 268; sh 272. IR NH 3320; N-Alkyl 2760; C=O 1630; C=C 1605, 1590, 1505; Amid II 1545; C-N/C-F/andere 1335, 1325, 1235, 1155, 1095; aromatische 865, 845, 760. Das NMR in CDCl, und bei 100 MHz war in Uebereinstimmung. Massenspektrum ⁿ 264 (sehr klein).

Berechneter Gehalt für ^c ₁₅ ^H ₂i^FN2°^{: C}* ⁶⁸»¹⁵» ^H· ⁸»01i F. 7,19;

N. 10,60.

Gefunden: C. 67,93; H. 8,01; F. 7,20;

N. 10,50.

Beispiel 6

trans-p-Acetyl-N- [2-(dia»ethylamino)cyclohexyl] -benzamidp-toluolsulfonat

Dieses Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren Λ aus trans-2-(N,N-Dimethylamino)cyclohexylamin, Carbonyldiimidazol und H-Acety!benzoesäure hergestellt. Das Rohprodukt wurde aus MeOH-Ether kristallisiert; farblose Nadeln, 59% Ausbeute des Aminoamides; Smp. 158-159°. UV Nmax 251 nm (£ 17,700). IR NH 3300; N-Alkyl 2760; C=O 1685 (COCH₃), 1630 (NHCO); C=C 1610, 1505; Amid II 1545; C-N 1360, 1270, 1190; aromatisch 850. Das NMR in CDCl. und bei 100 MHz war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M* 288. VPC 100% bei 10,1 Minuten. Berechneter Gehalt für ^c ₁7ⁱⁱ24^N2°2^{: C}* ^7O>⁸⁰» ^H* ⁸»³⁹J ^N· 9,72. Gefunden: C. 70,96; H. 8,34; N. 9,65.

Das Titelsalz des Amides wurde mit p-ToluolsulfonsSure in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, farblose Blättchen, Smp. 211-212°. UV IMnax 222 nm (E 14,800); 227 (13,050); 251 (18,600); sh 288, sh 290, sh 293.

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IR NH 3320; Äh^3000 breit; C = O 1680 (COCH₃), 1660 (NHCO); Amid Il 1550; C=C 1610, 1595, 1570, 1500; S0"/andere 1205, 1185, 1125, 1035, 1010, 680. Das NMR in D„0 (100 MHz) war in Uebereinstimmung Massenspektrum M 288.
Berechneter Gehalt für C H₂₄N₂O^C₇H₇SO₃H: C. 62,58; H. 7,00;

N. 6,08; S. 6,96. Gefunden: C. 62,32; H. 7,05;

N. 5,99; S. 7,08.

Beispiel 7

trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-p-(methansulfonyl)-benzarnid-2-naphthalin-sulfonat

Dieses Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren A, wie in Beispiel 6, unter Verwendung von 4-Methylsulfonylbenzoesäure anstelle der M-Acety!benzoesäure hergestellt.

Das Rohprodukt wurde aus Ethylacetat kristallisiert, Sinp. 185-186,5°, 7 7% Ausbeute. Die analytische Probe schmolz bei 187-188°. UV Λ-rnax 228 nm (£11,850); sh 263, sh 267, Sh 272, sh 276. IR NH 3380, 3360; N-Alkyl 2760; C=O 1640; C=C 1600, 1570; Amid II 1545; S0₂/CN/andere 1325, 1315, 1290, 1165, 1150, 1095, 970; aromatische/andere 860, 785, 750. Das NMR in CDCl (100 MHz) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 324. VPC 100% bei 8,1 Minuten.
Berechneter Gehalt für ^C ₁₆ ^H24^N2°3^S;

Gefunden:

Das Titelsalz wurde mit 1 Mol 2-Naphthalinsulfonsäure in MeOH-Ether hergestellt; Prismen, Smp. 231-232°. UV sh 223 (102,550); ?vmax 227 (97,750); sh 245 (10,550); sh 254 (9,100); 263 (8,450); 273 (7,700); 285 (4,750); sh 298 (565); 305 (517);

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C.	59	,88.	H.	7	,46;	N.	8	,64;
S.	9
C.	59	92.	H.	7	,38;	N.	8	,63;
S.	9,

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312 (410); 318 («»95). IR NH 3320; ^H ^300Ob, 2780 sh; C = O 1160; C=C 1605, 1595, 1570, 1505; Amid II 1550; SO₂ 1310, 1160, 1145; S0~ 1205, 1180, 1090, 1030, 675; aromatisch/andere 865, 820, 750 Das NMR in d_ßDMS0 (100 MHz) war in UebereinStimmung. Massenspektrum M⁺ 324.
Berechneter Gehalt für C₁₆H₂₁₁N₂O₃SX₁₀II₇SO₃H: C. 58,62; H. 6,06;

N. 5,26; S. 12,0U, Gefunden: C. 58,55; H. 6,10;

N. 5,31; S. 12,10,

Beispiel 8
trans-2-,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)-cyclohexyl]-benzamid

Das Titelamid wurde aus dem trans-Diamin (Verfahren VIII) und 2,H-Dichlorbenzoylchlorid gemäss dem allgemeinen Verfahren B hergestellt, es wurde jedoch CH₂Cl für die Extraktion verwendet. Das Rohprodukt wurde aus Ether kristallisiert, farblose Nadeln, 61% Ausbeute. Smp. 128-129°. UV sh 226 nm (6. 10,900); sh 270 (725); sh 278 (470). IR NH 3240, 3080; CH 2770; C=O 1635; C=C/Amid II 1590, 1565; aromatische 870, 845, 835. Das NMR in DCDl und bei 100 MHz war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 314.
Berechneter Gehalt für C₁₅ ^H2O^C12^H2°^:

Gefunden:

Beispiel 9
trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-p-nitro-benzamid

Dieses Titelamid wurde aus dem trans-Diamin und 4-Nitrobenzoylchlorid gemäss dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung von p-Nitrobenzoylchlorid (1,86 g, 0,01 Mol), dem Di-

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C.	57,15;	H.	6,40;
Cl.	22,49;	N.	8,89.
C.	56,81;	H.	6,33;
Cl.	22,45;	N.	8,87.

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amin (1,42 g, 0,01 Mol) und Triethylamin (1,01 g, 0,01 Mol) hergestellt. Das rohe OeI wurde aus Ether-Petrolether (30-60°) kristallisiert; 2,232 g (77% Ausbeute) von gelben Nadeln, Smp. 103-104°. Die analytische Probe schmolz bei 102-103°. UV sh 215 nm (ε. 2,000); Mnax 266 (11,800). IR NH 3380, 3320; N-Alkyl 2780; C=O 1645; C = C 1605, 1.595; Amid II/N0₂/C = C 1535, 1525, 1485, 1350; aromatische 870, 845, 720; das NMR in CDCl. und bei 100 MHz war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 291.

Berechneter Gehalt für C₁₅H₂₁N₃O₃: C. 61,83; H. 7,27; N. 14,42. Gefunden: C. 61,82; H. 7,45; N. 14,36.

Beispiel 10 trans-p-Brom-N-[2-(diemethylamino)cyclohexyl]-benzamid

Dieses Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung von 4-Brombenzoylchlorid (2,24 g, 0,01 Mol), dem trans-2-(N,N-Dimethylamino)cyclohexylamin-diamin (1,42g, 0,01 Mol) und Triethylamin (1,01 g, 0,01 Mol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde aus Ether kristallisiert, farblose Nadeln, 2,32g (71% Ausbeute), Smp. 157-158 , welcher beim Umkristallisieren unverändert blieb. UV Mnax 241 nm (6.16,200). IR NH/ = CII 3300, 3070; N-Alkyl 2760; C=O 1630; C=C 1590, 1565, 1485; Amid II 1545; aromatische 840. Das NMR in CDCl- und bei 100 MHz war in Ueberein-Stimmung. Massenspektrum M 324 (sehr klein). Berechneter Gehalt für C₁₅H₂₁BrN₃O: C. 55,39; H. 6,51; Br. 24,57;

N. 8,61. Gefunden: C. 55,26; H. 6,66; Br. 24,32;

N. 8,48.

Beispiel 11

t rans-N-[ 2- (Dime thy larni no) cyclohexyl] -p-anisamid , auch trans-N-[ 2- (Dime thy lam.ino) cyclohexyl] -4-methoxybenzamid genannt.

L

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Dieses Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung von p-Anisoylchlorid (1,71 g, 0,01 Mol). dem trans-2-(N,K-Diiaethylaraino)cyclohexylamin~diamin (1,42 g, 0,01 Mol) und Triethylamin hergestellt. Das Rohprodukt wurde aus Ether in zwei Stufen kristallisiert; farblose Nadeln, 1,664 g (60% Ausbeute), Smp. 1.38-139°. UV Mnax 252 nm (e. 16,450); sh 276 (H,150); 282 (2,100). IR NH 3300; N-Alkyl 2770; C=O 1625; C=C 1610, 1580, 1510; Amid II 15H0; C-O/C-N 1335, 1310, 1205, 1185, 1025; aromatische 845. Das NMR in CDCl₀ (100 MHz) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 276.

Berechneter Gehalt für ^C ₁₆H₂H^N2°2^{: C}* ⁶^,52; H. 8,75; N. 10,13. Gefunden: C. 69,24; N. 8,96; N. 10,14.

Beispiel 12
trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-4-nitro-m-anisamid

3-Methoxy-4-nitrobenzoylchlorid wurde aus Säure und PCl₅ gemäss J. Amer. Chem. Soc. 74 4969 (1952) hergestellt.

Das Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung dieses Säurechlorides (2,16 g, 0,01 Mol), dem trans-Diamin (1,42 g, 0,01 Mol) und Triethylamin (1,01 g,0,01 Mol) hergestellt. Das rohe OeI wurde aus Ether kristallisiert, um zwei Ausbeuten zu ergeben; 2,6 g (80% Ausbeute), Smp. 116-117°, welcher beim Umkristallisieren unverändert blieb. UV sh 235 mn (£ 8,600); Mnax 258 (6,950); 327 (3,300). IR NH 3300; =CH 3080, 3040; N-Alkyl 2770; C=O 1630; C=C/N0₂/Amid II/C-N/C-0 1610, 1585, 1555, 1525, 1490, 1365, 1325, 1255, 1025; aromatische 840. Das NMR in CDCl, (100 MHz) war in Uebereinstimmung.

₊ ³ Massenspektrum M 321 (klein).

Berechneter Gehalt für C₁₆H₂₃N₃O₄: C. 59,80; H. 7,21; N. 13,07. Gefunden: C. 59,77; H. 7,20; N. 12,96.

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Beispiel 13

trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-3-hydroxy-H-nitrobenzamid

Eine Lösung von Bortribromid (7,52 g, 0,03 Mol)

in 20 ml CH₂Cl₂ wurde zu einer Lösung von trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-3-methoxy-4-nitrobenzamid (1,93 g, 0,006 Mol) in 50 ml CH₂Cl₃ gegeben, wobei die Temperatur bei -50° bis -70° gehalten wurde. Man liess sie auf Raumtemperatur sich erwärmen und rührte über Nacht. Die Mischung wurde im Vakuum bei 30° bis zu einem kleinen Volumen eingeengt; Eiswasser wurde zugegeben, gefolgt von festem NaHCO bis pH 8, dann von festem NaCl; man extrahierte mit Ethylacetat (5 χ 100 ml). Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO^) und eingedampft, um 0,6 57 g des Feststoffes zu ergeben. Der wässrige Teil wurde wieder mit CHCl- (4 χ 100 ml) extrahiert, um 0,561 g des Feststoffes zu ergeben. Die letzte Extraktion wurde wiederholt, um 0,3 g Feststoff zu erhalten. Die drei Ausbeuten wurden aus Benzol kristallisiert, um 0,548 g von orangen Prismen zu erhalten, Smp. 139-140°. Die analytische Probe schmolz bei 138-140° (aufbrausen). Die NMR-Analyse zeigte, dass bei diesem Produkt ungefähr 30% Benzol enthalten war. Diese unreine Titelprodukt wurde während 17 Stunden in einem Sublimationsrohr bei 120-125° geheizt (der Smp. änderte sich auf 198-199,5°); dann wurde während 18 Stunden bei 170-17 5° sublimiert. Das Sublimat, orange Prismen, schmolz bei 202-203,5°. UV Jvmax 238 nm (£ 11,600); 278 (7,900); 358 (2,350); 422 (2,850). IR NH/ = CH/ÄH/OH 3220, 3180, 3020,^2900 breit, C = O 1655; C=C 1600; Amid II/N0₂/C=C 1580, 1485, 1335; C-N/-C-0 1260, 1240, 1220, 1155, 995. Das NMR in CDCl, + d DMSO (100 MHz) zeigte die Abwe-

+ senhext von Benzol. Massenspektrum M 307.

Berechneter Gehalt für ^C ₁₅ ^H ₂₁ ^N3^O ₄ ^{: c}· ⁵8»⁶1» ^H· 6.89; N. 13,67. Gefunden: C. 58,42; H. 6,87; N. 13,82.

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Beispiel IH trans-p-Cyano-N-[2-(dimethylamino)cyclohexyl]-benzamid

Das Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung von p-Cyanobenzoylchlorid (1,65 g, 0,01 Mol), dem trans-2-(Dimethylamino)cyclohexylamin (1,42 g, 0,01 Mol) und Triethylamin (1,01 g, 0,01 Mol) hergestellt, wobei aber CH-Cl. für die Extraktion eingesetzt wurde. Der rohe Feststoff wurde aus Ether kristallisiert, um farblose Nadeln zu erhalten, 1,71 g (63% Ausbeute), Smp. 160-161°. UV Λ max 236 nm (E 17,900); sh 285 (2,550). IR NH 3320; N-Alkyl 2780; C*N 2220; C=O 1635; C=C 1610, 1500; Amid II 1550; aromatische 860. Das NMR in CDC1_ (60 MHz) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 271. Berechneter Gehalt für C₁-H₀₁N₀O: C. 70,82; H. 7,80; N. 15,49.

ID ti. O

Gefunden: C. 70,76; H. 8,13; N. 15,75.

Beispiel 15 trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-p-toluamid

Dieses Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung von p-Toluylchlorid (1,5«» g, 0,01 Mol), das trans-2-(Dimethylamino)cyclohexylarain (1,«»2 g, 0,01 Mol) und Triethylamin (1,01 g, 0,01 Mol) hergestellt. Der rohe Feststoff wurde aus Ether kristallisiert, um 1,62«» g (64% Ausbeute) von farblosen Stäbchen zu erhalten, Smp.160-181 . UV Tunax 235 nm (ε IH,050). IR NH 3300; N-Alkyl 2770; C=O 1625; C=C 1615, 1575, 1505; Amid II 1535; C-N 1335, 1325; aromatische 835. Das NMR in CDCl₃ (100 MHz) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 260.

Berechneter Gehalt für C₁₆ ^h ₂h^N2^{O: C}* ⁷³»⁸⁰» ^H* ⁹»²⁹» ^N* ¹⁰»⁷⁶· Gefunden: C. 73,53; H. 9,4»»; N. 10,77.

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Beispiel 16 trans-m-Chlor-N-[2-(diraethylaminoCyclohexyl]-benzamid

Dieses Titelamid wurde nach dem allgemeinen Verfahren B aus 2-(Dimethylamino)cyclohexylamin und 3-Chlorbenzoylchlorid hergestellt. Das Rohprodukt wurde aus Ether-Petrolether (30-60°) kristallisiert; Ausbeute 62%, Smp. 112-113°. Die analytische Probe schmolz bei 112,5-113,5°. UV sh 217 nm (£ 11,850); Sh 226 (9,550); sh 277 (1,200); sh 287 (623). IR NH/=CH 3320, 3070; N-Alkyl 2760; C=O 1635; C=C 1595, 1570; Amid II 1545. Das NMR in CDCl₀ (100 MHz) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 280.

Berechneter Gehalt für C₁₅H₂₁ClN₂O: C. 64,16; H. 7,54; Cl. 12,63 Gefunden: C. 64,02; H. 7,43; Cl. 12,78,

N. 9,98.

Beispiel 17

trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-m-trifluormethylbenzamid-p-toluolsulfonat

Dieses Titelamid wurde nach dem allgemeinen Verfahren B aus trans-2-(Dimethylamino)cyclohexylamin und 3-Trifluormethylbenzoylchlorid hergestellt. Das rohe OeI wurde mit 1 Mol p-Toluolsulfonsäure in Ether in das Salz übergeführt; es wurde aus MeOH-Ether kristallisiert, 47% Ausbeute, farblose Plättchen, Smp. 208-209°. UV Ninax 222 nm (E 22,150); sh 227 (17,900); sh 259 (1,550); sh 266 (1,100); sh 274 (566). IR NH/ÄH 3280, 3040; C=O 1660; C=C/Amid II 1615, 1595, 1550, 1495; CF₃/SO₃"/CN 1335, 1320, 1275, 1200, 1180, 1160, 1120, 1075, 1035, 1010; aromatische/SO-~ 705, 690, 680. Das NMR in CDCl. (100 MHz) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 314. Berechneter Gehalt für C._H_O.F₀N₀O.C-H₀O₀S: C. 56,77; H. 6,01;

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F. 11,72; N. 5,76;

S. 6,59.

Gefunden: C. 56,78; H. 6,IU;

F. 11,68; N. 5,32;

S. 6,84.

Verfahren VIII trans-p-Brom-N-((2-dimethylamino)-cyclohexyl]-N-methylbenzamid-hydrochlorid

Erstes Verfahren zur Herstellung vom trans-Diamin-Edukt (mit einer sekundären Aminogruppe in der 1-Stellung).

A. trans-N,N,N* -Trimethyl-1 ,2-cyclohexandiamin Eine Lösung von trans-2-Dirnethy1aminoeyelohexanol (61,1 g, 0,427 Mol) in 85 ml THF wurde wahrend 5 Minuten zu einer Suspension von NaH (17,97 g, 0,127 Hol einer 57%-igen Dispersion in Mineralöl) in 250 ml THF gegeben; die Mischung wurde wahrend 2 Stunden auf 95° geheizt. Sie wurde auf 10⁰C gekühlt und tropfenweise während 40 Minuten mit Methansulf onylchlorid (48,91 g, 0,427 Mol) behandelt, wobei die Temperatur bei 15 gehalten wurde. H-Methylbenzylamin (103,48 g, 0,851 Mol, destilliert) wurde dann zugegeben; das THF wurde verdampft und das Heizen während 18 Stunden auf 95° fortgesetzt. Die Mischung wurde mit 500 ml 20%-iger NaOH behandelt, auf 95° erwärmt, abgekühlt und mit Ether extrahiert (6 χ 100 ml). Die Etherlösung wurde mit 10%-iger HCl (6 χ 100 ml) extrahiert, mit Ether (Abfallether) zurückgewaschen, gekühlt, mit 20%-iger NaOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit H-O, gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₁₄) und eingedampft, um 48,6 g des rohen N,N,N'-Trimethyl-N'-benzyl-l,2-cyclohexandiamin als ein OeI zu ergeben. Eine Lösung dieses OeIs (46,6 g) wurde in zwei Portionen von je 130 ml EtOH mit 2,6 g 10% Pd-C und 28,6 g 70%-iger HClO₁₄ bei einem Anfangsdruck von 51 p.s.i. während 22

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SO

Stunden hydriert. Die Mischung wurde durch Celit filtriert, das Filtrat wurde eingedampft, in Eis gekühlt und mit 10%-iger KOH basisch gemacht. Die resultierende, dicke Suspension wurde mit Ether extrahiert (3 χ 200 ml); der Etherextrakt wurde getrocknet (MgSO ) und eingedampft. Das Produkt sott bei 87-88° (15 mm). Das VPC-Massenspektrum zeigte, dass der erste Peak, 3,1 Minuten, NjN-Dimethyl-l^-cyclohexandiamin und der zweite Peak (H,1 Minuten) das gewünschte Ν,Ν,Ν'-Trimethyl-l,2-cyclohexandiamxn war.

Eine Lösung des Destillates (23,8 g) in 50 ml

Ether wurde auf einer Kolonne von neutralem Woelm-Aluminiumoxid (1200 g) chromatographiert und es wurde mit 5% MeOH-Ether eluiert. Die Fraktionen 1-9 (900 ml) ergaben kein Material. Die Fraktionen 10-27 (jede 50 ml) ergaben 18,68 g (die Verunreinigung wurde auf der Kolonne zurückgehalten). Die Destillation bei 13 mm ergab 17 g, Siedepunkt 81-82°. VPC 100% bei 5,1 Minuten, das NMR in CDCl₃ und bei 60 MHz war identisch mit demjenigen, welches nach dem Verfahren IX B und C (unten) hergestellt wurde.

Verfahren IX Zweites Verfahren zur Herstellung des trans-Diamins

A. trans-N-Benzyl-N-^-idimethylamimO-cyclohexyl]-formamid-p-toluolsulfonat (1;1)

Eine Lösung von trans-N-Benzyl-NjN'-dimethyl-l^- cyclohexandiamin (9,29 g; 0,01 Mol) in 10 ml Ameisensäure wurde während 20 Stunden unter Rückfluss gekocht, in 200 g Eis gegeben und gegossen. Sie wurde mit 15%-iger NaOH basisch gemacht und gut mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit H_0, gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO ) und eingedampft. Der Rückstand (9,7 g) wurde mit 2 Mol p-Toluolsulfonsäure in Ether in das Salz übergeführt. Der resultierende Gummi wurde aus MeOH-Ether kristallisiert, um 13,6H g der Titelverbindung zu ergeben, Smp. 201-202,5°. Die analytische Probe schmolz bei 202-203°.

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UV sh 210 nm (E 27,850); sh 222 (25,600); sh 227 (12,350); sh 243 (302); sh 248 (375); ?\.max 254 (472); 258 (556); 261 (563); 268 (399); sh 272 (175). IR Ä"h 2720, 2560; C=O 1670, 1650; C=C 1600, 1495; S0₃/andere 1225, 1170, 1120, 1030, 1010, 815, 705, 685. Das NMR in D-O (100 MHz) war in Uebereinstinunung. Massenspektrum M⁺ 260.
Berechneter Gehalt für C₁₆H₂₁₁N₂OX₇H₇SO₃H: C. 63,86; H. 7,46;

N. 6,48; S. 7,41. Gefunden: C. 64,04; H. 7,49;

N. 6,34; S. 7,86.

Die freie Base wurde durch Basischmachen der Ether-H-O-Suspension des obigen Salzes und Extraktion mit Ether hergestellt; sie war ein farbloses OeI.

B. trans-N-Benzyl-Ν,Ν¹,N¹-trimethyl-1,2-cyclohexan-diamin-p-toluolsulfonat (1:1)

Eine Lösung der freien Base aus Teil A oben (5,7g, 0,0219 Mol) in 100 ml Ether wurde zu einer Lösung von LAH (5,7 g) in 300 ml Ether während 10 Minuten gegeben; die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluss gekocht. Sie wurde in Eis abgekühlt, und darauffolgend mit 5,7 ml H₃O, 5,7 ml 15%-iger NaOH und 17,1 ml H_0 zersetzt. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur während einer Stunde gerührt, filtriert und der Kuchen wurde mit Ether gewaschen. Das Filtrat wurde getrocknet (MgSO.) und eingedampft, um 5,6 g eines Oeles zu erhalten. Das Salz wurde aus 4,19 g der Titelaminbase und 1 Mol p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat in Ether hergestellt. Der resultierende Gummi wurde aus MeOH-Ether kristallisiert; farblose Nadeln des Aminsalzes, 4,64 g, Smp. 143,5-145°. UV ?v.max 206 nm (E 16,400); sh 221 (13,350); sh 226,5 (8,600); sh 247 (359); sh 252 (407); 257 (463); 261 (446); 267 (298); sh 271,5 (138). IR N^-H «-breit; =CH 3060, 3040, 3020; N-Alkyl 2810; CrC 1605, 1495; SO₃/- andere 1215, 1175, 1145,

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1050, 1030, 1010, 815, 740, 695, 680. Das NMR in D₃O (100 MHz)

war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 246.

Berechneter Gehalt für C₁₆H₂₅N₂-CH₃C₆H₁₄SO₃H: C. 65,99; H. 8,19;

N. 6,69; S. 7,66.

Gefunden: C. 66,12; H. 8,04;

N. 6,45; S. 7,69.

C. trans-N,N',N'-Trimethylcyclohexan-l,2-diamin Das p-Toluolsulfonat-Salz aus Teil B oben wurde mit wässrigem Natriumhydroxid basisch gemacht, um die freie Diaminbase als ein OeI zu erhalten. Eine Lösung von diesem OeI wurde über 10% Palladium auf Kohle und 70%-iger Perchlorsäure (HClO. ) hydriert und weiter wie in Verfahren VIII behandelt, um das Titeldiamin zu ergeben.

Verfahren X Drittes Verfahren zur Herstellung des trans-Diamin-

Eduktes mit sekundärem Amin bei der 1-Stellung.

A. trans-N-[2-(Dimethylamino)-cyclohexyl]-formamid

Eine Lösung des trans-2-(Dimethylamino)cyclohexylamins, welches wie in Verfahren VIII hergestellt worden war (5,12 g, 0,036 Mol), und 100 ml Ethylformiat (über K₂CO₃ destilliert) wurden während 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt und eingedampft. Das Titelprodukt (A) wurde bei 0,1 mm destilliert, Siedepunkt 104°, 5,2 g (85% Ausbeute). IR NH 3280, 3040; CH 2930, 2860; N-Alkyl 2770; C=O 1670; Amid II 1540; andere 1450, 1385. Das NMR in CDCl (100 MHz) war in Uebereinstimmung. Massenspek- trum M 170.

B. N, N,N'-Trimethyl-1,2-cyclohexandiamin Eine Lösung des N-Formyl-N-[2-(dimethylamin)-

cyclohexandiamins (4 g, 0,02 35 Mol) in 50 ml Ether wurde während

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5 Minuten zu einer Lösung von LAH (H g) in 250 ml Ether gegeben und während 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Sie wurde in Eis abgekühlt, anschliessend mit H ml HjO, H ml 15%-iger NaOH, 12 ml H.O zersetzt, eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Der Kuchen wurde mit Ether gewaschen; der Ether wurde destilliert. Der Rückstand des Titelamins (B) wurde bei IH mm destilliert, Sdp. 86-87°, 3 g (82% Ausbeute). IR NH 3680 sehr schwach, 3320; CH 29HO, 2820; N-Alkyl 2780; CH 1H75, 1H50; C-N/ andere 1270, 1155, 11H5, 1125, 1060, 10H5, 1005, 870, 805, 775. Das NMR in CDCl₃ (60 MHz) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M* 156.

Beispiel 18

trans-N-t(2-Dimethylamino)cyclohexyl]-N-methyl-p-brombenzamid-hydrochlorid

Dieses Titelamid wurde nach dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung von H-Brombenzoylchlorid (1,10 g, 5 inMol), NjN.N'-Trimethyl-l^-cyclohexandiamin (0,78 g, 5 mMol) und Triethylamin (0,505 g, 5 mMol) hergestellt. Der rohe Feststoff wurde auf 155 g Silicagel unter Verwendung von 1% MeOH-CHCl, Chromatographiert. Die Fraktionen 1-12 (750 ml total) ergaben kein Material. Die Fraktionen 13-H7 (je 25 ml) ergaben 1,2 g. Die Kristallisation aus Ether ergab 0,877 g des Titelaminoamides als Prismen, Smp. 124-125°. UV Tvmax 226 nra (&12,H5O); sh 272; sh 278 (560). IR N-Alkyl 2780; C*0 1625; C=C 1590, 1565; andere 1070; aromatische 815. Das NMR in CDCl. (60 MHz) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 338 (sehr klein). Berechneter Gehalt für C₁₆H₂₃BrN₂O: C. 56,6H; H. 6,83; Br. 23,56;

N. 8,26. Gefunden: C. 56,66; H. 7,05; Br. 23,25

N, 8,17.

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21.

Das Aminoamid-Salz wurde mit etherischem HCl hergestellt und es wurde aus MeOH-Ether kristallisiert, farblose Prismen, Smp. 212-213°. UV >-max 227 nm (£ 12,250); sh 272 (902); sh 273 (485). IR NH 3320, 32UO; Äh 2720, 2G6O; C=O 1630; C=C/andere 1590, 1565, 1485, 1395, 1335, 1325, 1050, 1010, 755; aromatische 840. Das NMR in DO und bei 60 MHz war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 338 (sehr klein).

Berechneter Gehalt für C₁₆H₂₃BrN₂O-HCl: C. 51,14; H. 6,44;

Cl. 9,43; Br.21,27;

N. 7,46. Gefunden: C. 51,00; H. 6,49;

Cl. 8,33; Br. 21,55; N. 7,43.

Beispiel 19

trans-N- [2-(Dimethylamino)cyclohexyl] -N-methyl-p-acetylbenzamid-p-toluolsulfonat

Das Amid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren A unter Verwendung des Amins aus Verfahren X, Carbonyldiimidazol und 4-Acetylbenzoesäure hergestellt.

Das Titelsalz wurde mit einem Mol p-Toluolsulfonsäure in MeOH-Ether in 4 7%-iger Ausbeute hergestellt; farblose Plättchen, Smp. 195-196°. UV sh 221 nm (6 17,800); sh 227 (15,100); Aaiax 252 (13,750). IR NH ^ 3000, 2740; C = O 1695, 1640; C=C 1610, 1570, 1510, 1485; SO ~/CN/andere 1330, 1265,

1220, 1170, 1150, 1120, 1030, 1010, 680; aromatische 840, 815. Das NMR in D„0 (100 MHz) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 302.
Berechneter Gehalt für C._oH_ocN_0_o.C₇H₇.SO-H: C. 63,26; H. 7,22;

JLo Io IiII ο

N. 5,90; S. 6,76.

Gefunden: C. 6 3,09; H. 7,28;

N. 5,96; S. 6,80.

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Beispiel ?0

trans-N-[2-(Dimethylamine)cyclohexyl]-N-methyl-m-anisamidp-toluolsulfonat

Die Titelamidbase wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B aus dem Amin von Verfahren X und 3-Methoxybenzoylchlorid hergestellt * Das Rohprodukt wurde aus Petrolether (30-60°) kristallisiert; 83% Ausbeute, Smp. 79-80°. UV sh 219 nm (£13,650); sh 274 (2,250); ?\max 256 (2,350); 279 (2,450). IR =CH 3060; N-Alkyl 2780; C=O 1626; C=C 1600, 1585; C-O/C-N 1325, 1260, 1245, 1030; aromatische/andere 875, 795, 755, 740. Das NMR in CDCl, (100 MHz) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum 289 (M -1). Berechneter Gehalt für C₁-H₀-N₀O₀: C. 70,31; H. 9,02; N. 9,65. Gefunden: C. 70,32; H. 8,99; N. 9,67.

Das Titalamid-Salz wurde mit 1 Mol p-Toluolsulfonsäure in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert; farblose Plättchen, Smp. 181-182°. UV Tvmax 219 nm (£23,800); sh 227 (16,750); 261 (1,450); sh 269 (1,700); sh 275 (2,100); 281 (2,300). IR $H 2720; C=O 1635: C=C 1610, 1580, 1495, 1480; C-0/C-N/SO ~ 1220, 1170, 1120, 1045, 1030, 1010, 680; aromatische 815, 780. Das NMR in D-O und bei 100 MHz war in Uebereinstimmung. Massenspektrum 289 (M -1). Berechneter Gehalt für C₁₇H₃₆N₀O₂.C₇H₇.SO₃H: C. 62,31; H. 7,41;

N. 6,06; S. 6,93. Gefunden: C. 62,24; H. 7,61;

N. 6,03; S. 6,84.

Beispiel 21

trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-N-mcthyl-4-nitrom-anisamid

Dieses Amid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren

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B unter Verwendung des Amins in Verfahren X und 3-Hethoxy-U-nitrobenzoylchlorid hergestellt .

Das rohe Oei wurde aus Ether kristallisiert; farblose Nadeln, 81% Ausbeute, Smp. 114-115°. UV sh 215 nm (G 20,050); ?^max 263 (5,UOO); 323 (3,200). IR N-Alkyl 2780; C = O 1630; C=C/NO₂/C-O/C-N 1405, 1355, 1325, 1275, 1260, 1070, 1065, 1020; aromatische 385, 875, 835, 715 cm"¹. Das NMR in CDC1„ (60 MHz) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 335. Berechneter Gehalt für C₁₇Pl₂₅N₂O₄: C. 60,88; C. 7,51; N. 12,53. Gefunden: C. 60,82; H. 7,69; N. 12,48.

Beispiel 22

trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-3-hydroxy"N-methy1-4-nitrobenzamid

Eine Lösung von Bortribormid (7,76 g, 31 mMol) in 20 inl CfLCl. wurde während UO Minuten zu einer Lösung des Titelproduktes von Beispiel 21 (2,09 g, 6,2 mMol) in 50 ml CH,Cl₉ gegeben, während die Temperatur bsi -70 C gehalten wurde. Man liess dann die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen; es wurde über Nacht gerührt. Sie wurde im Vakuum bei 30 auf ein kleines Volumen eingeengt; Eis und H_0 wurden zugegeben, gefolgt von festem NaHCO auf pH8. Die Mischung wurde mit CHCl-(4 χ 100 ml) extrahiert; der Extrakt wurde getrocknet (MgSO₁ ) und eingedampft. Eine Lösung des braunen, amorphen Feststoffes (1,4 g) in 10 ml 2% MeOH-CHCl₃ wurde auf 140 g Silicagel im gleichen Lösungsmittelsystem chromatographiert. Die Fraktion 1 (500 ml) und die Fraktionen 2-45 (je 25 ml) ergaben kein Material. Die Fraktionen 46-90 (je 25 ml) ergaben 0,76 g eines gelben Feststoffes (Smp. 120-123°). Die Kristallisation aus Benzol-Petrolether (30-60°) ergab 0,264 g von kleinen, gelben Kristallen, Smp. 126-127,5°. Zweite Ausbeute: 83 mg, Smp. 125-128,5°. UV sh 235 nm (ε 7,650); A max 277 (6,950); 343 (3,850); sh 415

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(585). IR OH 2380; C=O 1160, 1630; C=C 160S, 1480; NO 1S50, 1330; C-N/C-0 1255 cm"¹. Das HMR in CDCl, (60 MIIz) war in Uebereinstimmunc· Massencpektrue M 321.

Berechneter Gehalt iür ^C ₁₆ ^H ₂3^N2°4^{: C}* ⁵⁹»^β0» ^Η· 7,21; N. 13,07. Gefunden: C. 59,93; H. 6,89; N. 12,86.

Beispiel 23A

trans-N-Methyl-N-t2-(di»ethylaaino)-cyclohexyl]-α,α,α-trifluor-p-toluolamid

Durch Methylierung von trans-M-[2-(Dimethylamine)-cyclohexyl 3 -α ,α ,α-trif luoraethyl-p-toIuaBiid.

Eine Mischling des Titelproduktes von Beispiel 3 (0,944 ε, 3 mMol), NaH (0,126 g, 3 «Hol einer 57%-igen Dispersion in Mineralöl) und 20 ml DMF wurden während 30 Minuten auf 95 erwärmt. Sie wurde auf Ratnteaiperatur abgekühlt, eine Stunde lang mit einer Lösung von NeI (0,*4 g, 3,1 adtol) in 10 al DMF behandelt und über das Wochenende gerührt. Sie wurde eingedampft, der Zustand in CH^Cl.-H^O aufgenossen, die organische Schicht mit H-O, gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO,) und eingedampft* Der Rückstand wurde auf 110 g Silicagel unter Verwendung von 2% MeOH-CHCl. chromatographiert. Die Fraktion 1 (2 50 ml) ergab kein Material. Die Fraktionen 2-44 ergaben 0,202 g. Die Kristallisation aus Petrolether (30-60°) ergab farblose Nadeln des Titelproduktes, 0,161 g (16% Ausbeute), Smp. 83-84°. UV sh 230 nm (E 5,550); sh 26S (1,800). IR N-Alkyl 2790; 1685 sehr schwach; C=O 1630, 1620; C*C 1S80, 1520, 1490; CF./C-H/andere 1325, 1165, 1125, HOS, 1075, 1015; aromatische 865, 840. Das NMR in CDCl. und bei 100 MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum M* 328. VPC 97,84% bei 8,5 Minuten. Berechneter Gehalt für C₁₇H₂₃F₃N₃O: C. 62,17; H. 706; F. 17,36;

N. 8,53. Gefunden: C. 62,09; H. 7,27; F. 17,66;

N. 8,36.

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Beispiel 23B Durch Acylierung von N,N,N'-Trimethyl-1, 2-cyclohexandiamin

Dieses Titalamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B aus dem Amin aus Verfahren X und 4-Trifluormethylbenzoylchlorid hergestellt. Das Titelprodukt wurde aus Petrolether (30-60°) kristallisiert, farblose Nadeln, 86% Ausbeute, Smp. 85-86°. Es war identisch mit der in Beispiel 23A hergestellten Probe, wie dies mit DC, UV und NMR gezeigt wurde.

Beispiel 24

trans-N-[2-(N-Allyl-N-methylamino)cyclohexyl]-a,a.a-trifluor-p-toluamid-hydrochlorid

A. trans-N-Allyl-N-methyl-l,2-cyclohexandiamin 2-naphthalinsulfonat (1:2)

Eine Mischung aus 7-Azabicyclo!3.1.0]heptan

(19,13 g, 0,2 Mol), N-AlIy1-methylamin (28,HU g, 0,4 Mol) und •42,8 ml HO v/urde in einem Oelbad während 22 Stunden auf 96-98° erwärmt. Die wurde abgekühlt, festes NaOH wurde zugegeben, gefolgt von Salz; es wurde mit Ether extrahiert (4 χ 100 ml). Der Etherextrakt wurde getrocknet (MgSO ), über eine 9"-Vigreux verdampft und der Aminrückstand über eine 24"-Drehbandkolonne bei 13 mm destilliert, um 11,3 g (34% Ausbeute) zu ergeben, Sdp. 98-98°. IR NH 3360, 3300; =CH 3080; CH 2980, 2920, 2860; N-Alkyl 2780; C=C 1640; NH def. 1580; CH 1450, 1425, 1415, 1340; C-N/ CH=CH₀ 1050, 1035, 995, 915, 870. Das NMR in CDCl- (100 MHz) war

+
in Übereinstimmung. Massenspektrum M 168 (sehr klein).

Das Titelaminsalz wurde mit 2 Mol 2-Naphthalinsulfonsäure in MeOH-Ether hergestellt; Smp. 180-189°, welcher beim Umkristallisieren aus MeOH-Ether unverändert blieb. UV sh 224 nm (E 122,650); Tv max 227 (149,900); sh 256 (7,050); 266 (9,600); 275 (10,250); sh 284 (6,950); sh 299 (877); 306 (947);

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312 (778); 319 (947). IR AH 2720; C=C/&H 1675, 1605, 1595, 1555, 1505; S0~/C-N 1250, 1210, 1185, 1135, 1090, 1025, 1015; CH=CH₂ 9HO; aromatische 820, 7 50; SO- 675. Das NMR in d.DMSO war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 168 (sehr klein). Berechneter Gehalt für C₁₀N₂₀N₂X₁₀H₇SO₃H: C. 61,62; H. 6,21;

N. H,79; S. 10,97. Gefunden: C. 61,48; H. 6,44;

N. 4,75; S. 11,30.

B. trans-N-[2-(AlIylmethylamino)cyclohexyl]-α,α,α-trifluor-p-toluamid-monohydrochlorid

Dieses Titelamid wurde genüiss dem allgemeinen Verfahren B aus dem Amin aus Teil A und 4-Trifluormethylbenzoylchlorid hergestellt. Das Rohprodukt wurde zweimal aus Petrolether (30-60°) bei -18° kristallisiert;farblose Prismen, 45% Ausbeute, Smp. 86,5-88°. UV?\max 221 nm (ε 12,100); sh 245 (5,600); sh 261 (3,250). IR NH/=CH 3280, 3080, 3060; N-Alkyl 2780, 2760; C=O 1630; Amid II 1560; C=C 1510; CF 1325, 1125; CH=CH 930; aromatische 860. Das NMR in CDCl (100 MHz) war in

Uebereinstimmung. Massenspektrum M 340.

Berechneter Gehalt für C_1QH_o,F_N_o0: C. 63,15; H. 6,81; F. 16,75;

Xo /00 i

N. 8,23.

Gefunden: C. 63,32; H. 6,41; F. 16,44;

N. 8,48.

Das Salz wurde mit etherischem HCl hergestellt und es wurde aus MeOH-Ether kristallisiert, Smp. 200,5-201,5°. UV max 223 nm ( 12,400); sh 268 (1,450). IR NH 3220; NH/=CH 3080, 3040; ÄH 2620, 2500; C=O 1655; C=C 1620, 1580, 1515; Amid II 1555; CF_ 1335, 1315, 1120; CH=CH 990, 930, 925; aromatische 860. Das NMR in D₃O (60 MHz) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 340.
Berechneter Gehalt für C₁₈H₂₃F₃N₂

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C. 57,37 j H. 6,42; Cl. 9,41; F. 15,13; N. 7,44 Gefunden: C. 56,95; H. 6,48; Cl. 9,35; F. 15,06; N. 7,34

Beispiel 2 5

trans-N-[2-(N-Allyl-N-methylamino)cyclohexyl]-3,4-dichlorbenzamid-fumarat

Das Titelamid wurde gemäss dem Verfahren B aus

dem Amin von Beispiel 24A und 3,4-Dichlorbenzoylchlorid in einem Umfang von 0,0261 Mol hergestellt. CH Cl wurde für die Extraktion verwendet und das Rohprodukt wurde auf 600 g Silicagel unter Verwendung von 1% MeOII-CIICl₃ chromatographiert. Die Fraktion 1 (700 ml) und die Fraktionen 2-56 (je 25 ml) ergaben ein bewegliches OeI (verworfen). Die Fraktionen 57-98 (je 25 ml) ergaben einen Feststoff, welcher aus Ether kristallisierte, so dass farblose Nadeln des Amides anfielen, Smp. 118,5-119,5°, 4,27 g (48% Ausbeute). UV Amax'205.5 nm (41,050); 237 (13,400); sh 279 (1,650); sh 288 (1,050). IR MH 3340; N-Alkyl 2790, 2780; C=O 1635; C=C 1590, 1470; Amid II 1555; C-N 1345; CH=CH₃ 920. Das NMR in CDC1„ (100 MHz) war in Uebei^einstimmung. Massenspektrum M⁺ 340.

Berechneter Gehalt für C₁₇H₂₂Cl₂N₂O: C. 59,82; H. 6,50;

Cl. 20,78; N. 8,30.

Gefunden: C. 59,85; H. 6,68;

Cl. 20,92; N. 8,30.

Das Amidsalz wurde mit 1 Mol Fumarsäure in MeOH-

Ether hergestellt; farblose Prismen, Smp. 185-187 , welcher beim Umkristallisieren aus MeOH-Ether unverändert blieb. UV A max 205 nm (t 56,000); 235 (15,950); sh 275 (2,000); sh 287 (1,050). IR NH 3280; ftll/Säure OH 2440 breit; C = O/- C = C/Amid 11/CO₂" 1590, 1560, 1540 sh; C-N/andere 1325, 1275, 1250, 1215, 1195; CH=CH₂ 975. Das NMR in D-DMSO und (60 MHz) war in Uebereinstimmung.

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Massenspektrum M 3HO. Berechneter Gehalt für

Gefunden:

: C. SS,15; H. 5,73;

Cl. 15,50; N. 6,13.

C. 55,38; H. 5,95;

Cl. 15,83; N. 6,03.

Beispiel 26

trans-N- [2- (N-Allyl-H-methylajaino)cyclohexyl) -α ,α ,α-trifluor-N-methyl-p-toluamid

A. trans-H-(H-Methyl-H-allylamino)-cyclohexyl]- formamid

Eine Lösung des Diamine von 2U(A) (10,»»6 g, 0,062 Mol) und 170 ml Ethylfonaiat wurde während 21 Stunden unter Rückfluss erhitzt und eingedampft. Die Destillation bei 0,3 mm ergab 9,8 g des Untertitel-Formamides (80% Ausbeute), Sdp. 116-118°. IR NH 3280; CH 2920, 2860; H-Alkyl 2780; C=O 1665; Amid II ISHO; andere IHSO, 1385, 1030; CH=CH₀ 915. Das HMR in CDCl₀ und bei 100 MHz war in Uebereinstimaung. Massenspektrum M 196 (sehr klein).

Berechneter Gehalt für C₁₁H₂O^^{01 N}* ^1H»²⁷· Gefunden: H. IU,04.

B. Reduktion von H-(2-(H-Methyl-N-allylamino)- cyclohexyl3-formamid mit LAH

Das Formamid aus (A) oben (9,7 g, 0,0U9S Mol) wurde mit LAH gemäss dem allgemeinen Verfahren C reduziert. Das Produkt wurde beim 13 mm destilliert; Sdp. 10«i-105^O, 7,1 g (79% Ausbeute). Das NMR in CDCl₃ und 100 MHz zeigte eine Mischung aus trans-NjN'-Dimethyl-N'-allylcyclohexandiamin und trans-H,N'-Dimethyl-N'-propylcyclohexandiamin in einem Verhältnis von etwa 62:38. Massenspektruia M⁺ 18»», 182.

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C. trans-N-[2-(Allylmethylamino)cyclohexyl]-α,α,α-trifluor-N-methyl-p-toluamid-formiat (1:1) und trans-a,a,a-Trifluor-N-methyl-N-[2-(methylpro-

pyl-amino)cyclohexyl]p-toluamid

Die Reaktion wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung der Diamin-allyl-propyl-Mischung aus Stufe B oben in einem Umfang von 5 mMol ausgeführt. Das Rohprodukt (1,7 g) wurde auf 170 g Silicagel unter Verwendung von 1% MeOH-CHClchromatographiert und es wurden 25 ml-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 1-35 ergaben kein Material. Die Fraktionen 36-41 ergaben 0,4 30 g (rein gemäss DC) der Titel-Allyl-Verbindung. Das Salz wurde mit 1 Mol Fumarsäure in MeOH-Petrolether (30-60°) hergestellt; 0,406 g, Smp. 133-134°, welcher beim Umkristallisieren aus MeOH-Ether-Petrolether unverändert blieb. UV sh 206 nm ( E 28,200); sh 265 (2,250). IR ftli 2420; C = OZCO^ZC=C 1695

(schwach), 1680 (schwach), 1640, 1620, 1550, 1525, 1490; CF_/ andere 1330, 1175, 1125, 1075; aromatische 850. Das NMR in d-DMSO (100 MHz) (auf 100°C erwärmt) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 354.
Berechneter Gehalt für C₁₉H₂₅F₃N₂O-C₁₄H₄O₁₊: C. 58,71; H. 6,21;

F. 12,12; N. 5,96. Gefunden: C. 58,75; H. 6,22;

F. 12,36; N. 5,97.

Die Fraktionen 42-57 ergaben 1,1 g einer Mischung. Sie wurde einer HPLC auf einer vorbeschickten Kolonne mit Silicagel Grösse-C der Fa. Merck unter Verwendung von CHCl unterworfen; es wurden 25 ml-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 1-23 ergaben kein Material. Die Fraktionen 24-38 ergaben 0,225 g der Allylverbindung als ein OeI (rein gemäss DC). UV sh 235 nm (£ 5,300); sh 265 (2,100). IR =CH 3080; CH 2920, 2860; N-Alkyl 2780; C=O 1635; C=C 1580, 1520; CH/CF₃ CN/- andere 1450, 1405, 1325, 1165, 1130, 1105, 1070; aromatische 855. Das NMR in CDCl.

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zeigte die Abwesenheit der Propylabsorption. Massenspektrum M 354 (kein 356 zugegen).

Berechneter Gehalt für ^C ₁₉ ^H ₂5^F3^N2^{O: C}* ⁶⁴»³⁹» ^Η· ⁷>H» F· 16*08;

N. 7,91.

Gefunden: C. 64,02; H. 6,80; F. 16,22;

N. 7,85.

Die Fraktionen 39-65 ergaben 0,12 g einer Mischung von zwei Komponenten (gemäss DC). Die Fraktionen 66-90 ergaben 0,538 g einer Mischung, welche reich an der Titel-Propylverbindung war (gemäss DC). Die Kristallisation aus Petrolether (SOSO⁰) ergab farblose Prismen; 0,164 g, Smp. 85-86,5°, welcher beim Umkristallisieren unverändert blieb. UV sh 240 nm ( 4,500); sh 264 (2,000). IR =CH 3060; N-Alkyl 2760; C=O 1629; C=C 1580, 1520, 1500; andere/CF₃ 1405, 1400, 1320, 1150, 1130, 1110, 1075, 1065, 1020; aromatische 860. Das NMR in CDCl₃ (100 MIIz) zeigte ein Verhältnis Propyl zu Allyl von 81:19.

Beispiel 27

trans-N-[2-(Allylmethylamino)cyclohexyl]-3,4-dichlor-N-methyl-benzamid-methansulfonat

Diese Titelamidbase wurde gemäss dem Verfahren B aus dem in Verfahren IV erhaltenen Amin und 3,4-Dichlorbenzoylchlordd hergestellt. Das Produkt aus Petroether bei -18°C kristallisiert, farblose Prismen, 77% Ausbeute, Smp. 92-93°. UV sh 220 nm (£ 14,100); sh 230 (10,400); sh 273 (1,100); sh 281 (775). Das IR war in Uebereinstimmung. Das NMR in CDCl- war in Ueberein-Stimmung. Massenspektrum M 354.

Berechneter Gehalt für ^c ₁8^H2h^C12^N2^{O: C}* ^6O»⁸⁸» ^H· ⁶»⁸¹»

Cl. 19,96; N. 7,89.

Gefunden: C. 60,88; H. 6,84;

Cl. 19,66; N. 7,93.

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Das Titelamidsalz wurde mit 1 Mol Methansulfonsäure in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Kther umkristallisiert; Smp. 164-165°. UV sh 220 nm (£ 13,350); sh 230 (10,500); sh 275 (903); sh 282 (664). Das IR war in Uebereinstimmung. Das NMR in DO war in Uebereinstimmung mit der vorgeschlagenen Struktur. Massenspektrum M . 354.

Berechneter Gehalt für C₁₈H₂₄Cl₂N₂O-CH₃SO₃H: C. 50,55; H. 6,25;

Cl. 15,71; N. 6,21;

S. 7,10.

Gefunden: C. 50,50; H. 6,03;

Cl. 15,70; N. 6,09; S. 7,22.

Beispiel 28

trans-3,4-Dichlor-N-[2-(N¹-ethyl-N¹-methylaminoCyclohexyl] benzamid

A. trans-N-Ethyl-N-methyl-l^-cyclohexandiamin mal, cat

Eine Mischung aus 7-Azabicyclo[4.l-0]heptan (9,71 g, 0,1 Mol), N-Ethylmethylamin (11,8 2 g; 0,2 Mol), NH^Cl (0,18 g) und 17,8 ml H₃O wurde 2 2 Stunden lang bei 95° gerührt. Sie wurde mit festem NaOH basisch gemacht, mit Ether extrahiert und der Extrakt getrocknet (MgSO₁) und eingedampft. Das gewünschte Aminprodukt sott bei 50-52° (0,5 mm); 4,6 g (30% Ausbeute). IR NH 3360, 3270 sh; CH 2930, 2860, 2800; NH def. 1575; andere 1450, 1055, 1040, 865. Das NMR in CDCl. (100 MHz) war in Uebereinstimmung.

Das Titelsalz wurde mit 2 Mol Maleinsäure in

Ether hergestellt und aus MeOH-Ether kristallisiert; farblose Prismen, Smp. 129-130°. UV A_max 209 Jim ( £ 32,250). IR lin/Säux-e OH 3000 breit, 2720; C=O 1705; CO₂-/NH def.-/C^C/CN/andere 1620, 1585, 1540, 1510, 1465, 1380, 1355, 1200, 1125, 995, 880, 860. Das NMR in DO und bei 100 MHz war in Uebereinstinunung.

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Massenspektrum M 1S6. Berechneter Gehalt für C₉H₂-II .2 C₁₁H₁₁O₁₁: C. 52,57; H. 7,27;

M. 7,21. Gefunden: C. 52,Ul; H. 7,22;

N. 7,18.

B. trans-N-t2-(Ethylmethylamino)cyclohexyl3- 3 ,H-dichlor-benzamid

Dieses Titelamid wurde gemäss den allgemeinen Verfahren B aus dem obigen Amin (A) und 3,4-Dichlorbenzoylchlorid hergestellt. Das Amidprodukt wurde aus Ether kristallisiert, farblose Nadeln, 52% Ausbeute, Sep. 111-112°, welcher beim Umkristallisieren auf 111,5-112,5° anstieg. UV Tv max 205 nm (C 41,400); 237 (13,150); sh 276 (1,750); sh 286 (1,050). IR HH 3320 N-Alkyl 2780; C=O 1636; C=C 1590; Amid II 1540; C-M 1325, 1030; aromatische 835, 760. Das NMR in CDCl. (100 MHz) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 328. Berechneter Gehalt für C₁₆H₂₂Cl₂M₂O: C. 58,36; H. 6,7«»;

Cl. 21,SH; N. 8,51.

Gefunden: C. 58,22; H. 6,56;

Cl. 21,50; N. 8,80.

Beispiel 29

trans-3,M-Dichlor-N- 2-[R-methyl-N-(2-phenylethylamino)-cyclohexyl] benzamid

A. trans-N-Methyl-N-phenylethy1-1,2-cyclohexan- diamin-2-naphthalinsulfonat (1:2)

Eine Mischung aus dem Aziridin 7 -Azabicyclo {·». 1.0] -heptan (9,7 g, 0,1 Mol), N-Methylphenylethylamin (13,5 g, 0,1 Mol), NH₁₄Cl (0,15 g) und M ml H₃O wurde gerührt und 18 Stunden lang auf 95° erwärmt. Festes NaOH wurde zugegeben und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet

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(MgSO ) und eingedampft. Zwei Destillationen ergaben 2,63 g, Sdp. 114-116 bei 0,15 mm. Wenn die Reaktion unter Verwendung von zwei Aequivalenten N-Methylphenylethylamin wiederholt wurde, erhielt man 3,26 g des Aminproduktes. UV TMnax 2OM nm (6.9,000); sh 247 (286); 252 (239); sh 254 (221); 258 (230); 261 (218); 263 (177; 267 (158). IR NII 3360, 3300; =CH 3020; CH 2920, 2850; N-Alkyl 2790; C=C/NH def. 1605, 1585, 1495, 1450; C-N 1045; aromatische 74 5, 700. Das NMR in CDCl. (100 MHz) war in Uebereinstimmung.

Das Salz des Amins wurde mit 2 Molen 2-Naphthalinsulfor.säure in MeOH-Ether hergestellt. Die Kristallisation aus MeOH-Ether ergab gelb-braune Stäbchen, Smp. 224-225°. UV sh 224 nm ( £ 181,200); "N max 227 (218,450); 258 (7,800); 266 (9,750); 274 (10,300); sh 284 (7,000); sh 298 (1,000); 306 (967); 312 (805); 319,5 (967). IR NH 2950 breit, 2720, 2580; NH₃ZC=C 1615, 1595, 1560, 1505; SO "/andere 1250, 1220, 1160, 1150, 1140, 1090, 1030; aromatische 820, 755; SO ~ 675. Das NMR in d.DMSO

O D

(100 MHz) war in Uebereinstimmung.

Berechneter Gehalt für C₁ .H₀₁₁N₀.2 C₁-H₀O₀S: C. 64,79; H. 6,21;

Is cH i -LU ο ο

N. 4,32; S. 9,88.

Gefunden: C. 64,59; H. 6,30;

N. 4,37; S. 10,12.

B. trans-3,4-Dichlor-N-[2-(methylphenylethylamino)-cyclohexyl]-benzamid

Dieses Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung von 3,4-Dichlorbenzoylchlorid (2,2g, 0,0105 Mol), dem Ainin von Teil A oben (2,43 g, 0,0105 Mol) und Triethylamin (1,06 g, 0,0105 Mol) hergestellt. Der rohe Feststoff wurde aus MeOH kristallisiert, 2,43 g (57% Ausbeute) von farblosen Nadeln; Smp. 119-120°, welcher beim Umkristallisieren auf 119,5-121° stieg. UV ^ max 206 nm (€. 48,100); 236 (13,300); sh 276 (1,850); 286 (1,200). IR NH/=CH 3280, 3060; C=O 1625;

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809820/0839

274998«

C=C 1605, 1590, 1495; Amid II 1540; aromatische 855, 725, 695.

Das NMR in CDCl (100 MHz) war in Uebereinstimmung.

Berechneter Gehalt für Cj₂H₂₆ClN₂O: C. 65,18; H. 6,47; Cl. 17,49;

N. 6,91. Gefunden: C. 64,81; H. 6,44; Cl. 17,96;

N. 6,99.

Beispiel 30

trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-N-ethyl-a,a,a-trifluor-p-toluamid

A. trans-N-12-(Dimethylamine)-cyclohexyl]-acetamid

Dieses Amid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren A aus trans-2-(Dimethylamino)cyclohexylamin und Acetylchlorid hergestellt. Beim Aufarbeiten der wässrigen Schicht wurde mit festem K₂CO₃ ausgesalzt und gut mit Ether extrahiert. Das resultierende OeI wurde aus Ether-Petrolether (30-60°) kristallisiert, um farblose Stäbchen des Üntertitel-Amides zu erhalten, 79% Ausbeute, Smp. 86-87,5°, welcher beim Umkristallisieren auf 88-89° stieg. IR NH 3280, 3080; N-Alkyl 2770; C=O 1660, 1640; Amid II 1565. Das NMR in CDCl. und bei 100 MHz war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 184.

Berechneter Gehalt für ^c ₁₀H₂qN₂0: C. 65,17; H. 10,94; N. 15,21. Gefunden: C. 65,17; H. 10,82; N. 15,19.

B. Die LAH-Reduktion dieser Verbindung zum N-EthyI-N-[2-(dimethylamino)cyclohexyl]amin erfolgt, wie unter dem allgemeinen Verfahren C beschrieben.

C. trans-N-[2-(Dimethylamine)cyclohexyl]-N-ethyl-α,α,q-trifluor-p-toluamid

Dieses Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Ver-

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fahren B aus dem obigen Diamin und 4-Trifluormethy1benzoylchlorid hergestellt. Das Titelamid wurde aus Petrolether (30-60°) bei -20° kristallisiert; 77% Ausbeute, Smp. 58,5-60°. UV sh 21"+ nm (6 10,350); sh 233 (H,900); sh 257 (2,400); sh 263 (1,850); sh 268,5 (1,500). IR N-Alkyl 2780; C=O 1620, 1610; C=C 1575, 1515; CF₃/CN/andere 1425, 1320, 1160, 1120, 1105, 1060, 1050; aromatische 860,850, 840. Das NMR in CDCl (100 MHz) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 342.
Berechneter Gehalt für ^C ₁₈ ^H ₂5^F3^N2^{O: C# 63}»¹⁴J ^H· ⁷>36; F. 16,65;

N. 8,18. Gefunden: C. 63,00; H. 7,28; F. 16,59;

N. 7,89.

Beispiel 31

cis-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-a,a,a-trifluor-otoluamid-hydrochlorid

Die Amidbase wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B aus cis-2-N,N-Dimethylaminocyclohexandiamin und 4-Trifluormethylbenzoylchlorid hergestellt und sie wurde als ein gelbes OeI erhalten. UV (EtOH) ?vmax 221 nm (ε 11,300); IR NH 3340; =CH 3060; CH 2920, 2820; N-Alkyl 2760; C=O 1640; C=C 1620, 1580, 1500; Amid II 1535; CF /andere 1330, 1165, 1130, 1070, 1020, 775; aromatische 860; das NMR (CDCl-) war in Uebereinstimmung.

₊ ^d

Massenspektrum M 314.

Berechneter Gehalt für ^c ₁₆ ^H ₂i^N2^F3^{O: C}* ^δ1»¹³> ^Η· ⁶»⁷3; H. 8,91. Gefunden: C. 60,87; H. 6,90; N. 8,93.

Das Amidhydrochlorid wurde aus einem Ueberschuss an etherischem HCl hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp. 183-184°; UV (EtOH) Nniax 223 nm (ε 11,750); 266 (sh 1350); IR NH 3220; =CH 3040, 3020; NH⁺ 2540, 2500, 2480, 2440; C=O 1655; C=C 1620, 1585, 1510, 1495; Amid II 1535; CF /

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andere 1330, 1165, 1110; aromatische 855; das NMR (DO) war in Uebereinstimmung. Massenspektrura M 31H (freie Base). Berechneter Gehalt für C,_CH„N_Γ30.HCl: C. 5* ,77; H. 6,32;

N. 7,99; Cl. 10,11;

F. 16,25. Gefunden: C. SH,57; H. 6,H3;

H. 7,9»»; Cl. 10,08;

F. 16,37.

Beispiel 32

cis-N-(2-(Dimethylamine)cyclohexyl]-α,α,a-trifluor-N-methyl-p-toluamid

Das Titelamid wurde gemäss dem Verfahren B aus cis-NjN'N'-Trimethylcyclohexandiamin (hergestellt im Verfahren V-B) und 4-Trifluormethylbenzoylchlorid hergestellt. Das rohe, gelbe OeI wurde aus Petrolether (Sdp. 3G-6O^P) bei -78° kristallisiert, Smp. 78-79°; UR (EtOH) Endabsorption, Kmax 215 nm (e 10,250); 26U (sh 1850), 268 (sh 1550); IR N-Alkyl 2760; C=O 1635; C=C 1580, 1525, 1>»95; CF^andere 1325, 1320, 1200, 1165, 1135, 1110, 1075; aromatische 860; das NMR (CDCl₃) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 328.
Berechneter Gehalt für C₁₇H₂₃N₃F₃O: C. 62,18; H. 7,06; N. 8,53;

F. 17,36. Gefunden: C. 62,1U; H. 7,15; N. 8,53;

F. 17,38.

Beispiel 33

cis-3,H-Dichlor-N-t2-(dimethylamino)-cyclopentyl]-N-methylbenzamid

Verbindungen mit einem Cyclopentan-Ring-System

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A. l-Dimethylamino-cyclopent-l-en

Eine Lösung von Titantetrachlorid C28H g, 1,50 Mol) in 200 ml Petrolether (Sdp. 30-60°) wurde während 2,5 Stunden unter Kühlen ( <. 4°) zu einer Lösung von Dimethylamin (406 g, 9,00 Mol) und Cyclopentanon (254 g, 3,00 Mol) in 1000 ml Ether zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Ether gewaschen. Der Ether wurde durch Destillation entfernt. Das zurückbleibende OeI wurde bei reduziertem Druck destilliert, um 285 g (85% Ausbeute) des Titel-Enamins zu ergeben, Sdp. 57-58°. Das NMR (CDCl.) war in Übereinstimmung.

B. cis-2-(Dimethylamine)-cyclopentancarbonsäure Eine Lösung von Benzylchlorformxat (194 g, 1,14

Mol) in 300 ml Benzol wurde in 15 Minuten zu einer Lösung des Enamins aus Teil A (254 g, 2,28 Mol) in 1000 ml Benzol gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde lang gerührt, dann über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Benzol gewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde auf 1000 ml eingeengt, mit 10 g PtO_ behandelt und bei <~Ί,7 Mol hydriert. Die Mischung wurde filtriert, um unlösliches Material zu entfernen und zu einem braunen OeI eingedampft (176 g). Das OeI wurde in 1000 ml Ether aufgelöst, mit 10 g 10% Pd auf Kohle behandelt und hydriert, bis die Aufnahme von Wasserstoff beendet war (^0,5 Mol). Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Ether gewaschen. Der Niederschlag wurde in Chloroform aufgelöst und filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Die Lösung wurde eingedampft. Das zurückbleibene OeI wurde mit Ether zerrieben, um die Kristallisation von 52,5 g der Titelsäure einzuleiten, (29% Ausbeute), Smp. 82-84° (sehr hygroskopisch). Eine analytische Probe, welche durch Umkristallisieren aus Chloroform-Ether erhalten wurde, hatte einen Schmelzpunkt von 85-87°. UV (EtOH) Endabsorption. IR OH/NH 3400; NH⁺ 2460, 2320; CO₂~/H₂O 1620; CH/C0₂ 1395.

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2Ή998Α

ΛΟΛ .

Das NMR (D-O) war in Uebereinstinunung. Massenspektrura M 157. Berechneter Gehalt für C₀H₁ ,.NO₀ .1/4 H₀O: C. 59,41; H. 9,65;

N. 8,66. Gefunden: C. 59,40; H. 9,70;

N. 88,59.

C. Curtius-Reaktion mit cis-2-(Dimethylamino)-cyanopentancarbonsäure

Eine Lösung von Diphenyl-phosphorylazid (44,3 g, 0,16 Mol) in 50 ml Benzol wurde in 15 Minuten zu einer Lösung der Aminosäure aus Teil B (25,3 g, 0,16 Mol) in 7 50 ml Benzol gegeben. Nach 15 Minuten wurde Triethylamin (16,2 g, 0,16 Mol) über 5 Minuten zugegeben. Die Lösung wurde während 30 Minuten gerührt, dann während 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Benzylalkohol (51,8 g, 0,48 Mol) wurde zugegeben und man erhitzte die Mischung über Nacht unter Rückfluss. Die Lösung wurde mit 10%-iger HCl extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Ether gewaschen, mit 40%-iger NaOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO,,) und zu einem braunen OeI (7,9 g) eingedampft. Das NMR (CDCl₀) des Rohproduktes war für ein Benzylcarbamat vernünftig. Das Benzyl-N-[2-(dimethylamino)-cyclopentyljcarbamat-Material wurde ohne Reinigung verwendet.

D. cis-N,N-Dimethyl-1,2-cyclopentandiamin

Das in der vorangegangenen Stufe C erhaltene Benzylcarbamat (7,9 g) wurde in 200 ml Ether aufgelöst, mit 10% Pd auf Kohle (2,0 g) behandelt und bei ca. 50 psi. während 72 Stunden hydriert. Die Lösung wurde filtriert und der Ether durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde bei reduziertem Druck destilliert, um 1,5 g zu ergeben, (7% Gesamtausbeute) des Titeldiamins, Sdp. 90-100°/30 mm. IR NH 3300; CH 2940, 2850; N-Alkyl 2750; NH def. 1590; CH 1460, 1440; CN/andere 1350, 1265. 1200,

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1140, 1105, 1070, 1040, 900; das NMR (CDCl₃) war in uebereinstimmung. Massenspektrum M 128.

E. cis-N-[2-(Dimethylamino)-cyclopentyl]-formamid

Eine Lösung des Diamins von Teil D (1,4 g, 10,9 mMol) in 100 ml Ethylformiat wurde über Nacht unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde eingedampft um 1,7 g des Titelamids zu ergeben (100% Ausbeute). Das Material wurde ohne Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. IR NH 3300; CH 2940, 2850; N-Alkyl 2750; C=O 1676; CH/andere 1465, 1380, 1350, 1200, 1040, 915. Das NMR (CDCl,) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 156.

F. cis-N,N,N'-Trimethyl-l,2-cyclopentandiamin Eine Lösung des in der vorangegangenen Stufe E

erhaltenen Formamides (1,7 g, 10,9 mMol) in 50 ml Ether wurde zu einer Suspension von LAH (2,0 g) in 100 rnl Ether in 15 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Der Ueberschuss an LAH wurde durch Zugabe von 2 ml Wasser, 2 ml 15%-iger NaOH und 6 ml Wasser zersetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Ether gewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde getrocknet (MgSO ) und der Ether durch Destillation entfernt. Das übrigbleibende OeI wurde bei reduziertem Druck destilliert, um 1,20 g des Titeldiamins zu ergeben (77% Ausbeute), Sdp. 82-84°/27 mm. IR NH 3300; CH 2910, 2850; N-Alkyl 2860; CH 1660, 1640; CN/andere 1350, 1260, 1240, 1150, 1105, 1060, 1040, 910. Das NMR (CDCl ) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 142.

G. cis-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)-cyclopentyl] -N-methyl-benzamid

Die Titelamidbase wurde gemäss dem Verfahren 3 unter Verwendung des Diamins von Teil F (1,1 g, 7,7 mMol), Tri-

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ethylamin (0,77 g, 7,7 alfol) und 3,I-Dichlorbenzoylchlorid (1,6 g, 7,7 Mol) hergestellt und sie wurde als ein gelbes OeI erhalten. Das Hydrochloric! wurde durch Behandlung mit einen Ueberschuss an etherischea KCl erhalten und es wurde aus MeOH-Ether umkristallisiert, 1,9 g (79% Ausbeute), Smp. 227-228°. UV (EtOH) Xmax 203 nm (38,600), 230 (sh 9950), 275 (sh 8H8), 280 (668). Das NMR (D 0) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 350. Berechneter Gehalt für C. ..H₀-Cl₀N-O-HCl: C. 51,22; H. 6,02;

Cl. 30,24; N. 7,97. Gefunden: C. 51,22; H. 6,15;

Cl. 30,36; N. 7,9H.

Beispiel 3»

trans-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)-cyclopentyllbenzamid

A. trans-2-(Diaethylamino)-cyclopentanolfumarat (2:1)

Eine Mischung aus Cyclopentenoxid (188 g, 2,24 Mol) und wässrigem Dimethylamin (10%, 750 ml, 6,67 Mol) wurde über Nacht gerührt (die Temperatur stieg nach einer Stunde auf 45 , dann sank sie). Die Lösung wurde dann mit gesättigter NaCl-Lösung (750 ml) verdünnt und es wurde mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO₁₄) und man entfernte den Ether durch Destillation. Das übrigbleibende OeI wurde im Vakuum destilliert, um 276 g (90%) des Titel-Aminoalkohols zu erhalten, Sdp. 98-100°/14 mm; UR (EtOH) Endabsorption. IR OH 3370, 3200; N-Alkyl 2780; CO 1045. Das NMR (CDCl.) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 129.

Von diesem Titel-Aminoalkohol wurde in J. Amer. Chem. Soc, 78, 2482 (1956) berichtet.

Das Fumarsäure-Salz wurde in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp. 149-150°. UV

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274958A

(EtOH) Λ-max 208 nm (E 10,850), 257 (sh 876), 278 (sh 383). IR OH/NH 2670, 2560, 2520, 2480; C=O 1720; CO₂"/C=C 1610, 1415; CO 1065, 1005; andere 810, 680. Das NMR (D-O) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M (freie Base) 129. Berechneter Gehalt für C₇H₃₅NO.1/2 C₁₄H₁₄O₁₄: C. 57,73; H. S,15;

₃₅

N. 7,48.

Gefunden: C. 57,35; H. 9,03;

N. 7,11.

B. trans-N'-Benzyl-N,N-dimethyl-1, 2-cyclopentandiaminmaleat (1:2)

Eine Lösung von trans-2-(Dimethylamino)cyclopentanol (19,4 g, 0,15 Mol) in 25 ml THF wurde in 30 Minuten zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (6,3 g, 57%-ige Dispersion in Mineralöl, 0,15 Mol) in 7 5 ml THF gegeben. Die Mischung wurde auf einem Dampfbad während 30 Minuten erhitzt und in Eis abgekühlt; Methansulfonylchlorid (17,2 g, 0,15 Mol) in 25 ml THF wurde in 30 Minuten zugegeben. Benzylamin (32,2 g, 0,30 Mol) wurde in einer Portion zugegeben. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und man erhitzte die Mischung über Nacht auf einem Dampfbad. Die Mischung wurde mit 200 ml 20%-iger NaOH behandelt und eine Stunde lang erwärmt. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert; die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und mit 10%-iger HCl extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Ether gewaschen, mit 40%-iger NaOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO ) und eingedampft. Das zurückbleibene OeI wurde bei 0,1 mm destilliert. Nach einem Vorversuch mit Benzylamin wurden 20,3 g (6 2% Ausbeute) des Titelamins erhalten. Das Maleinsäure-Salz des Amins wurde in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp. 127-128°. UV (EtOH) Mnax 208 nm (€. 38,750), 259 (sh, quäl), 261 (1100), 266 (802). IR NH/OH 3020, 2690, 2f>50, 2570, 2380;

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C=O 1705; C0₂~/NH def/C=C 1620, 15US, 1520, 1U75, CO "/andere 1355, 1345, 1000, 980, 875, 860, 700. Das NMR war in Uebereinstinunung. Massenspektrum M 218 (freie Base). Berechneter Gehalt für C₃^H₂ ^. 2 C^H^: C. 58,65; H. 6,71;

N. 6,22. Gefunden: ' C. 58,85; H. 6,75;

N. 6,11.

C. trans-N^-Dimethyl-l^-cyclopentandiamin- maleat (1:2)

Das freie Amin aus Teil B (10,8g, 0,05 Mol) durch Basischmachen des Maleinsäure-Salzes erhalten) wurde in 200 ml EtOH aufgelöst, mit 0,5 g 10% Pd-C behandelt und über Nacht hydriert. Die Mischung wurde filtriert. Essigsäure (6,0 g, 0,10 Mol) und 0,5 g 10% Pd-C wurde zugegeben und man hydrierte die Mischung über Nacht. Die Mischung wurde filtriert und eingedampft, mit 25 ml H0%-iger KOH behandelt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml EtOH und 22,5 g 70% HCLlO₁₁ aufgelöst und mit 0,9 g 10% Pd-C behandelt und über Nacht hydriert. Die Mischung wurde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit 50 ml H0%-iger NaOH behandelt und zur Entfernung des ausgefällten KClO^ filtriert; der Niederschlag wurde mit Ether gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit der Waschflüssigkeit und mit frischen Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO ) und eingedampft. Der Rückstand wurde bei 12 mm Hg destilliert, um 3,8 g (59% Ausbeute) des farblosen Diaminöls zu ergeben. Das NMR (CDCl₃) war in Uebereinstimmung. Das Titel-Maleinsäuresalz wurde in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOII-Ether umkristallisiert, Smp. 151-152°. UV (EtOH) Ninax (E 32,150). IR OH/NH 3500, 3600; NH*/Säure; OH 2S5O breit, 2720; C=O 1700; CO₂~/C=C 1595, 1550, 1465, 1360; andere 1015, 1000, 865, 720. Das NMR (D_0) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 128

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AQb

(freie Base) . Berechneter Gehalt für

Gefunden:

C. 49,99; H. 6,71;

N. 7,78.

C. 50,08; H. 7,06;

N. 7,7^.

D. trans-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)-cyclopentyl]-benzamid

Das Amid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B aus dem Amin von Teil C und 3 ,4-Dichlorbenzoylchlorid hergestellt. Das Rohrprodukt wurde aus Ether-Petrolether (Sdp. 30-60°) kristallisiert, um das Titelprodukt D zu ergeben, (48% Ausbeute), Smp. 98-99°. Eine analytische Probe, welche durch Umkristallisieren aus Ether-Petrolether erhalten wurde ,hatte, einen Schmelzpunkt von 99-100°. UV (EtOH) Mnax 207 nm (E 36,500), 238 (12,800), 276 (sh, 1700), 286 (sh, 96U). IR NH 3350; NH/=CH 3090; N-Alkyl 2770; C=O 1635; C=C 1605, 1585, 1560; Amid II 1535; andere 1465, 1350, 1245, 1030, 905; aromatische CH/C-Cl 835, 830, 760. Das NMR (CDCl₃) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 300, M +2 302.
Berechneter Gehalt für ^C

_1U ^H ₁₈ ^C1 ₂ ^N ₂ ^O

Gefunden:

^C' ⁵⁵»⁸²i ^H· ⁶>^O2i

Cl. 23,54 ; H. 9,30.

C. 55,56; H. 5,89;

Cl. 23,57; N. 9,14.

Beispiel 35

trans-N-Methyl-3,4-dichlor-N-[2-(dimethylamino)cyclopentyl]benzamid

A. trans-N-Benzyl-N,N,N^!-trimethyl-l,2-di-

aminocyclopentan

Der Aminoalkohol cis-2-(Dimethylamino)cyclopentanol (38,8 g., 0,30 Mol) in 50 ml THF wurde in einer Portion

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zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (12,6 g, 0,30 Mol) 57%-ige Oeldispersion) in 150 ml THF zugegeben; die Mischung wurde auf einem Dampfbad eine Stunde lang erhitzt. Die Lösung wurde in Eis gekühlt; Methansulfonylchlorid (34,4g, 0,30 Mol) in 50 ml THF wurde in 30 Minuten zugegeben. N-Methylbenzylamin (72,3 g, 0,60 Mol) wurde in einer Portion zugegeben. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der Rückstand über Nacht auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wurde mit UOO ml 20%-iger NaOH behandelt und eine Stunde lang erhitzt. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit 10%-iger HCl extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Ether gewaschen, mit H0%-iger NaOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO^) und eingedampft. Das übrigbleibende OeI wurde bei 0,2 mm destilliert. Nach einem Vorversuch mit N-Methylbenzylamin wurden 35,5 g (51% Ausbeute) einer Mischung aus den Titelaminen, d.h. dem N-Methylamin und dem N-H-Amin, erhalten («·° 10:1 Verhältnis des N-Methylamins zum N-H-Amin gemäss VPC), Sdp. 115-12O°/O,2 mm.

B. trans-N_>N,N^>-Trimethyl-l,2-cyclopentandiamin Die Aminmischung, welche man in der vorangegangenen Stufe A (32,0 g, 0,14 Mol) erhielt, wurde in 70%-iger HClO₁, (63,0 g, 0,42 Mol) aufgelöst und mit EtOH auf 200 ml verdünnt. 10% Pd-C (4,0 g) wurde zugegeben und die Mischung über Nacht hydriert. Die Lösung wurde filtriert und eingedampt. Der Rückstand wurde mit 150 ml 40%-iger NaOH basisch gemacht und das ausgefallene KClO₁^ durch Filtration entfernt; es wurde mit Ether gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit den Waschflüssigkeiten und mit frischem Ether extrahiert. Der vereinigte Etherextrakt wurde getrocknet (MgSO^) und der Ether durch Destillation ent-

t. Die Destillation bei 30 mm ergab 10,7 g (54% Ausbeute) einer Mischung aus den Titelaminen, d.h. dem Trimethylamin und

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2749934 /log

dem Dimethylamin (^* 10:1 Verhältnis gemäss VPC). Das p-Toluolsulfonsäure-Salz der Trimethylamin-Hischung wurde in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert. Smp. 144-145°. UV (EtOH) Xmax 222 nm (£ 22,850), 227 <εη, 15,250), 244 (sh 238), 249 (sh, 326, 251 (sh, 370), 266 (491), 261 (579), 266 (423), 271 (sh, 243). IR OH (H₂O) 3460-3380; =CH 3040, 3020; NH⁺ 3030 br, 2800; NH def/C=C 1623, 1600, 1535, 1540, 1495; SO."/andere 1230, 1215, 1180, 1125, 1035, 1015; para CH/SO " 675; das NMR (D 0) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 14 2 (freie Base).
Berechneter Gehalt für C₀H₁₀N₀.2 C,H_oS0_o.l/2 H-O:

OXO/ /OO L

C. 53,30; H. 7,12; N. 5,65; S. 12,94. Gefunden: C. 52,90; H. 7,45; N. 5,92; S. 12,95.

C. trans-N-Methyl-3,4-dichlor-N-[2-(dimethylamino)-cyclopentyl3-benzamid-hydrochlorid

Das Titelamid wurde gemäss dem Verfahren B unter Verwendung der Mischung aus den in der vorangegangenen Stufe B erhaltenen Aminen (3,56 g, 0,025 Mol), Triethylamin (2,53 g, 0,025 Mol) und 3,4-Dichlorbenzoylchlorid (5,24 g, 0,025 Mol) hergestellt. Das rohe Amidprodukt wurde mit einem Ueberschuss an etherischem HCl behandelt und das Salz aus MeOH-Ether umkristallisiert, um 5,1 g (65% Ausbeute) des Titelamides zu erhalten (DC der freien Base zeigte die Abwesenheit des N-H-Amides), Smp. 234-235°. UV (EtOH) Endabsorption, Nmax 275 nm (sh, Ε 1050). IR =CH 3100, 3060, 3020; NH⁺ 2560, 2960; C=O 1625; C=C 1585, 1555, 1490; CH/CN/andere 1410, 1315, 1030, 895, 860, 760, 695. Das NMR (D₃O) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 313, M⁺ +2 315 (freie Base).

Berechneter Gehalt für C₁₅H₂₀Cl₂N₂CHCl: C. 51,22; H. 6,02;

Cl. 30,24; N. 7,S7.

Gefunden: C. 51,27; H. 5,97;

Cl. 30,10; N. 8,04.

92 -

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274998A

Beispiel 36

trans-N-t2-(Dimethylamine)cycloheptyl]-α,α,α-trifluor-ptoluamid

A. trans-2-(Dimethylamino)-cycloheptanolfurmarat-hydrat

Eine Mischung aus Cycloheptenoxid (89,0 g, 0,80

Mol) und Dimethylamin (275 ml, 40%-ige wässrige Lösung, 2,4 Mol) wurde in einer Schüttel-Druckbombe während 2H Stunden auf 125° erhitzt. Die Lösung wurde mit 50 g K-CO und 1 ml U0%-iger KOH gesättigt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO ) und eingedampft. Das übrigbleibende OeI wurde bei 10 mm destilliert, um HH,6 g (91% Ausbeute) der Titel-Aminoalkoholbase zu ergeben, Sdp. 98-100°, UV (EtOH) Endabsorption. IR OH 3H2O; CH 2930, 2860; N-Alkyl 2780; CH 1U60; CO 1085, 10H5, 1020. Das NMR (CDCl₃) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M⁺ 157.

Berechneter Gehalt für C₉H₁₉NO: C. 68,7H; H. 12,18; N. 8,91. Gefunden: C. 68,H8; H. 12,39; N. 8,53.

Das Fumarsäuresalz wurde in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp. 136-137°. UV (EtOH) *max 207 nm (£ 8700). IR OH 3260; OH(H₂O)/NH⁺/-Säure OH 2680, 2520, 2M60; CO₂~/C=C 1575; CO^/CO/CN IHlO, 1365, 1355; C0/andere 1185, 1090, 1055, 1005, 995, 980, 810, 660. Das NMR (D₂O) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 157 (freie Base) Berechneter Gehalt für C₉H₁₉NO. 1/2 C₁₄H^.l/U H₃O: :

C. 60,10; H. 9,86; N. 6,37. Gefunden: C. 60,29; H. 9,81; N. 6,11.

B. trans-N'-Benzyl-N,N-dimethyl-1,2-cycloheptandiamin-dihydrochlorid

Eine Lösung des Aminoalkohole aus Teil A (39,3 g,

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0,25 Mol) in 50 ml THF wurde in einer Portion zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (10,5 g, 57%-ige Dispersion in Mineralöl, 0,25 Mol) gegeben und die Mischung auf einem Dampfbad eine Stunde lang erhitzt. Die Lösung wurde in Eis gekühlt und Methansulfonylchlorid (28,6 g, 0,25 Mol) wurde in 30 Minuten zugegeben. Benzylamin (53,6 g, 0,50 Mol) wurde in einer Portion zugegeben. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der Rückstand auf einem Dampfbad über Nacht erhitzt. 300 ml 20%-ige NaOH wurden zugegeben und das Heizen wurde eine Stunde lang fortgesetzt. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und mit 10%-iger HCl extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Ether gewaschen, mit 2G^?o-iger NaOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit V/asser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₁) und eingedampft. Das übrigbleibende OeI wurde bei 0,3 mm destilliert. Nach einem Vorversuch mit Benzylamin wurden 44,0g (71% Ausbeute) der Titeldiaminbase erhalten, Sdp. 13O-136°/O,3 mm. UV (EtOH) Endabsorption, Mnax 246 (E 298), 252 (288), 257 (283), 263 (199), 266 (126), 272 (sh, 49), 78 (27). IR NH 3280; =CH 3080, 3060, 3020; CH 2920, 2850, 2820; N-Alkyl 2770; C=C 1605, 1585, 1495; CH 1455; CN 1025; mono CH

7 35, 700. Das NMR (CDCl ) war in Uebereinstimmung. Massenspek-

+ ^ό

trum M 246.

Berechneter Gehalt für C-_CH_OCN.: C. 77,99; N. 10,64; N. 11,37.

Io /d I

Gefunden: C. 77,78; H. 11,09; N. 11,08.

Das Dihydrochlorid-Salz des Diamins wurde aus

einem Ueberschuss an etherischem HCl hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp. 225-226°. UV (EtOH) Tvmax 205 nm (£9050), 242 (sh, 96), 248 (sh, 152), 252 (166), 257 (217), (185), 263 (185), 267 (131). Das NMR (D 0) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 246 (freie Base) .

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ΑΛΛ

Berechneter Gehalt für C, -H...N..2 HCl: C. 60,18; H. 8,84;

Cl. 22,20: N. 8,76. Gefunden: C. 60,09; H. 8,95;

Cl. 22,55; H. 8,50.

C. trans-N^-Diinethyl-l^-cycloheptandiaminmaleat (1:2)

Eine Lösung des Benzylamins von Teil B (36,9 g, 0,15 Mol) und 70%-ige HClO,^ (67,5 g, 0,45 Mol) in 200 ml Ethanol wurde über Nacht hydriert. Die Lösung wurde eingedampft und mit 150 ml 40%-iger KOH basisch gemacht. Die Mischung wurde filtriert, um ausgefälltes KClO^ zu entfernen. Der Niederschlag wurde mit Ether gewaschen. Das Filtrat wurde mit der Waschflüssigkeit und mit frischem Ether extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde getrocknet (MgSO₁O und der Ether durch Destillation entfernt. Das übrigbleibende OeI wurde bei IH nun destilliert, um 19,5 g (83% Ausbeute) des Titeldiamins zu ergeben, Sdp. 94-96°/14 mm. UV (EtOH) Endabsorption. IR NH 3360, 3300; CH 2920, 2850, 2820; N-Alkyl 2770; NH def 1580; CH 1460; CN/andere 1215, 1150, 1045, 1025, 885, 820. Das NMR (CDCl ) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 156.

Berechneter Gehalt für C₉H₂₀N₂*. C. 69,17; H. 12,90; N. 17,93. Gefunden: C. 68,55; H. 12,92; H. 17,35.

Das Maleinsäuresalz des Titeldiamins wurde in

MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp, 119-120°. UV (EtOH) "Kmax 208 nm (32,7002). IR NH⁺/OH 3000 br, 2720, 2630; C=O/CO₂~_NH₃+ 1685, 1610, 1590, 1530, 1505; andere 1345, 1010, 975, 860, 720, 660. Das NMR (D-O) war in Ueberein-Stimmung. Massenspektrum M 156 (freie Base). Berechneter Gehalt für C₉H₂₀N₂^C₁₄H₁₄O₄: C. 52,57; H. 7,27;

N. 7,21.

Gefunden: C. 52,45; H. 7,40;

N. 6,91.

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ΑΛΊ

D. trans-N-[2-(Dimethylamino)cycloheptyl]-

α,α,α-trifluor-p-toluamid

Das Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B aus dem Diamin von Teil C und 4-Trifluormethylbenzoylchlorid hergestellt. Das Amidprodukt wurde aus Ether-Petrolether (Sdp. 30-60°) umkristallisiert; Smp. 91-92°. UV (EtOH) \max 221 nm (E 11,600), 245 (sh, 5250), 255 (sh, 3750), 265 (sh, 2550). IR NH 3320; N-Alkyl 2760; C=O 1635; C=C 1575, 1510; Amid II 1545; aromatische/CN/- andere 1130, 1165, 1130, 855. Das NMR (CDCl₃) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 328. Berechneter Gehalt für C₁₇H₃₃N₂F₃O: C. 62,18; H. 7,06; F. 17,36;

N. 8,53.

Gefunden: C. 62,37; H. 7,07; F. 17,60;.

N. 8,56.

Beispiel 37

trans-α,α,a-Trifluor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]-N-methyl-p-toluamid-oxalat (1:1)

Eine Mischung aus trans-α,α,α-Trifluor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]-p-toluamid (3,28 g, 0,01 Mol) und Natriumhydrid (0,42 g, 57%-ige Dispersion in Mineralöl, 0,01 Mol) in 50 ml DMF wurde eine Stunde lang auf einem Dampfbad erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und Methyliodid (1,42 g, 0,01 Mol) in 10 ml DMF wurde in 30 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 100 ml Wasser und 100 ml Methylenchlorid behandelt. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättiger Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO ) und eingedampft, so dass 3,1 g eines gelben OeIs anfallen. Das OeI wurde auf 300 g SiIicagel chromatographiert, wobei man mit 1% MeOH-CHCl in 25 ml Fraktionen eluierte (1000 ml Vorausschnitt genommen). Die Frak-

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ΑΛΊ '

tionen 1-26 enthielten das bicyclische Amid-Nebenprodukt α,α,α-Trifluor-N-ie-azabicyclotS.l.OloctyDp-toluamid. Der Feststoff wurde zweimal aus Petrolether (Sdp. 30-60°) bei -78°C umkristallisiert; 0,155 g (6% Ausbeute), Srap. 64-66°. UV (EtOH) Tv max 229 nm (12,300), 237 (sh, 11,350), 245 (sh, 9,025). IR C = O 1665; C=C 1620, 1580, 1515; CF./- andere 1325, 1310, 1165, 1135, 1065;

• ο

aromatische 865. Das NMR (CDCl₀) war in Uebereinstimmung. Massen-

+ ^d

Spektrum M 283.

Berechneter Gehalt für C₁₁-H₁-F₀NO: C. 63,59; H. 5,65; F. 20,12;

N. 4,95. Gefunden: C. 63,99; H. 5,73; F. 19,95;

N. 4,69.

Die Fraktionen 27-72 enthielten 1,1 g eines

gelben OeIs. Das NMR (CDCl₀) war in Uebereinstimmung mit der Titel-Amidbase. Das Oxalsäuresalz wurde aus einer äquimolaren Menge von Oxalsäure (0,29 g, 3,2 mMol) in MeOH-Ether hergestellt und es wurde aus MeOH-Ether umkristallisiert, um 1,0 g (25% Ausbeute) des Titel-Amidsalzes zu ergeben. Smp. 155-156 UV (EtOH) >max 214 nm (£ 10,650), 235 (sh, 4650), 257 (sh, 2250), 264 (1650). IR NH⁺ 2720; C=O 1725 br, 1635; C=C 1610, 1570, 1515, 1495; CF./CN/andere 1315, 1160, 1120, 1110, 1070, 1015; aromatische 855. Das NMR (D_0) war in Uebereinstimmung.

Massenspektrum M 342 (freie Base).

Berechneter Gehalt für ^C ₁₈ ^H ₂5^F3^N2^O*^C2^H3°4^{: C}* ⁵⁵»⁵⁵> ^H* ⁶>²⁹»

F. 13,18; N. 6,48.

Gefunden: C. 55,68; H. 6,44;

F. 13,41; N. 6,71.

Beispiel 38
trans-N-t2-(Dimethylamino)cyclooctyl3-a,a,a-trifluor-

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A. trans-2-(Dimethylamine»)-cyclooctanolp-toluolsulfonat

Eine Mischung aus Cyclooctenoxid (100 g, 0,80

Mol) und Dimethylamin (275 ml 45%-ige wässrige Lösung, 2,4 Mol) wurde in einer Schütteldruckbombe während 24 Stunden auf 125° erwärmt. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit 10%-iger HCl extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Ether gewaschen, mit 4 0%-iger KOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Die Etherextrakt wurde getrocknet (MgSO ) und eingedampft. Das übrigbleibende OeI wurde destilliert, um 68,6 g (50% Ausbeute) des Untertitel-Aminoalkohols zu ergeben. Sdp. 115-118°/15 mm. UV (EtOH) Endabsorption. IR OH 3380; CH 2920, 2860; N-Alkyl 2780; CH 1455; CO/CN 1070, 1035. Das NMR (CDCl.) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 171. Berechneter Gehalt für ^c ₁₀ ^H ₂i^{N0: c}· ^7O>¹²> ^H· 12,36; N. 8,18. Gefunden: C. 70,45; H. 13,07; N. 8,26.

Das Titel-p-Toluolsulfonsäuresalz der Amino-

alkoholbase wurde in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp. 125-126°. UV (EtOH) Xmax 219 nm (sh,E 11,700), 227 (sh, 7950), 244 (sh, 124), 248 (158), 251 (sh, quäl), 255 (237), 261 (275), 268 (206), 271 (sh, 120). IR OH 3300, NH⁺ 3100; C=C 1600, 1480; SO "/andere 1230, 1195, 1185, 1115, 1035, 1010; aromatische 815; SO " 675. Das NMR (D 0) war in Ueberein-Stimmung. Massenspektrum M 171 (freie Base). Berechneter Gehalt für C₁-H₀₁NO-C₇H₀SO,: C. 59,44; H. 8,51;

XU Zl /O O

N. 4,08; S. 9,34.

Gefunden: C. 59,09; H. 8,33;

N. 4,17; S. 9,19.

B. trans-N'-Benzyl-N,N-dimethyl-l,2-cyclooctan-

diaminmaleat (1:2)

Der Aminoalkohol von Teil Λ (63,6 g, 0,37 Mol)

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in 50 ml THF wurde in einer Portion zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (15,6g, 0,37 MoIj 57%-ige Mineralöl-Dispersion) in 150 ml THF zugegeben; die Mischung wurde auf einem Dampfbad eine Stunde lang erhitzt. Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt; Methansulfonylchlorid (42,Ug, 0,37 Mol) in 50 ml THF wurde in 30 Minuten zugegeben. Benzylamin (79,3 g , 0,7»* Mol) wurde in einer Portion zugegeben. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt; der Rückstand wurde über Nacht auf einem Dampfbad erwärmt. 300 ml lOt-ige NaOH wurde zugegeben und das Erwärmen wurde eine Stunde lang fortgesetzt. Die Mischung wurde mit 10%-iger HCl extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Ether gewaschen, mit H0%-iger NaOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO^) und eingedampft. Die Vakuumdestillation des restlichen OeI ergab nach einem Vorversuch mit Benzylamin 60,5 g (63% Ausbeute) der Untertitel-Diaminbase, Sdp. 130-135°/O,2 mm. UV (EtOH) *-max 2H7 nm (6.292), 252 (27«O, 258 (273), 26U (196), 267 (125). IR NH 3280; =CH 3080, 3060, 3020; CH 2920, 2860, 2820; N-Alkyl 2780; C=C 1605, 1585, 1M95; CH 1H70, 1U55; CN 1035; aromatische 730, 697. Das NMR (CDCl.) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 260.

Berechneter Gehalt für C₁₇H₃₈N₂: C. 78,»»0; H. 10,8»»; N. 10,76. Gefunden: C. 78,85; H. 11,31; N. 10,93.

Das Untertitel-Maleinsäuresalz wurde in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp. 116-118°. UV (EtOH) Λ max 207 nm (»»7,050). IR sCH 31H0; NH⁺/ Säure OH 2580, 2460; C=O 1700; COg'/CaC/NH'def 1615, 1580, 1535; CO₂" 1355; andere/aromatische 875, 870, 750, 700. Das NMR (D-O) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 260 (freie Base).

Berechneter Gehalt für C₁₇H₃₈N₂.2C^0^: C. 60,96; H. 7,37;

N. 5,69.

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2749904

Gefunden: C. 61,66; H. 7,32; N. 5,7·+.

C. trans-NjN-Dimethyl-l^-cyclooctandiaminp-toluolsulfonat (1:2)

Das Benzylamin aus Teil B (55,0 g, 0,21 Mol)

wurde mit 70%-iger Η010_μ (wässrig, 94,6 g, 0,63 Mol) behandelt und mit Ethanol auf 300 ml verdünnt. 5 g 10% Palladium auf Kohle wurden zugegeben; man hydrierte die Mischung über Nacht (Anfangsdruck 51,5 psi, Enddruck 31,0 psi, 0,1 Mol = 8,4 psi). Die Mischung wurde filtriert, eingedampft, um das Ethanol zu entfernen; sie wurde mit 200 ml 40%-iger KOH basisch gemacht. Das ausgefallene KClO wurde abfiltriert und mit Ether gewaschen. Das Filtrat wurde mit den Waschflüssigkeiten und mit frischen Ether extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde getrocknet (MgSO ) und der Ether durch Destillation entfernt. Die Destillation bei 13 mm ergab 21,0 g (59% Ausbeute) der Untertitel-Diaminbase, Sdp. 113-115°/13 mm. UV (EtOH) Endabsorption. IR NH 3360, 3300; CH 2920, 2860, 2820; N-Alkyl 2780; NH def 1645, 1580; CH 1470, 1455, 1445; CN 1035. Das NMR (CDCl-) war in Uebereinstimmung mit den

^d + erwarteten Strukturen. Massenspektrum M 170.

Berechneter Gehalt für C₁₀H₂₂N₃: C. 70,52; H. 13,02; N. 16,45. Gefunden: C. 70,67; H. 13,65; N. 16,55.

Das Untertitel-Diamin-di-p-toluolsulfonsäuresalz wurde in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp. 210-211°. UV (EtOH) Nmax 221 nm (£ 23,650), 227 (sh, 15,950), 251 (sh, 345), 256 (468), 262 (551), 268 (412), 271 (242). IR NH⁺ 3000, 2660, 2600; NH* 1635, 1545, C=C 1600; SO "/andere 1230, 1165, 1125; aromatische 815; SO " 685. Das NMR (D₉O) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 170 (freie Base).
Berechneter Gehalt für ^C _1O ^H ₂2^N2*^{2 C}7^H8^SO3^:

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C. 56,00; H. 7,HU; N. 5,HU; S. 12,H6. Gefunden: C. 56,19; H. 7 ,6U; N. S,H7; S. 12,35.

D. trans-N-[2-(Dimethylamino)eyeloocty1]-

α,α,α-trifluor-p-toluamid-hydrochlorid Die Titelamidbase wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B aus dem Diamin von Teil C und U-Trifluormethylbenzoylchlorid hergestellt. Der rohe Feststoff wurde aus Petrolether (Sdp. 30-60°) bei -78° umkristallisiert, Smp. 100-101°. UV (EtOH) Amax 221 nm (E 11,500), 245 (sh, 5350). IR NH 32U0; =CH 3060; N-Alkyl 2760; C=O 1635; Amid 11/C=C 1565; CF₃ 1325, 116 5, 1120; aromatische 855; das NMR (CDCl.) war in Ueberein-Stimmung. Massenspektrum M 3U2.
Berechneter Gehalt für C._oH_ocN_oF_0: C. 63,IU; H. 7,36; F. 16,65;

W. 8,18.

Gefunden: C. 63,12; H. 7,U7; F. 16,83;

N. 8,18.

Das Titel-Hydrochloridsalz wurde aus der Amidbase durch Behandlung mit einem Ueberschuss an etherischem HCl hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert. Smp. 215-216°. UV (EtOH) Tvmax 22U nm (ε 12,600), 268 (sh, 1550), 280 (sh, 865). IR NH 3280; NH⁺ 2620, 2U8O; C=O 1660, 1635; C=C 1585, 1515;

Amid II 1560; CF_Q/CN/andere 13U0, 1325, 1130; aromatische 860.

^d ₊

Das NMR (D_0) war in Ueberexnstimmung. Massenspektrum M 3U2

(freie Base).
Berechneter Gehalt für C

Gefunden:

18H25N2F3°'HC1: C·	57	,06	; H	.	. 6,92;
Cl.	9,	U2;	F.	; η	15,0U;
N.	7	,30	F.
C.	56	,78		. 6,97;
Cl.	9,	U2;	15,2U;
N.	7,	30.

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442

Beispiel 39

trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclooctyl]-α,α,a-trifluor-N-methyltoluamid und sein Oxalatsalz

A. trans-N-[2-(Dimethylamino)-cyclooctyl]-

formamid

Eine Lösung von trans-2-(Dimethyiamino)cyclo-

octylamin (10,0 g, 0,059 Mol) in 100 ml Ethylformiat wurde Ober Nacht unter Rückfluss erhitzt, dann eingedampft. Die Destillation des restlichen OeIs ergab 10,3 g (80% Ausbeute) des Untertitel-Amides, Sdp. 125-13O°/O,25 mm. UV (EtOH) Endabsorption. IR NH 3280, 30U0; CH 2920, 2860; N-Alkyl 2780; C=O 1660; Amid II 15H0; CH 1470, 1445, 1385; CN 1270, 1255, 1050, 1030. Das NMR (CDCl ) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 198. Berechneter Gehalt für C₁₁H₂₂N₃O: C. 66,62; H. 11,18; N. 14,13. Gefunden: C. 65,42; H. 11,30; N. 13,82.

B. trans-N,N,N'-Trimethyl-l,2-cyclooctandiaminoxalat

Eine Lösung des Amides von Teil A (10,0 g, 0,05 Mol) in 50ml Ether wurde tropfenweise in 30 Minuten zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (LAH) (10,0 g) in 300 ml Ether zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt, in Eis abgekühlt und der Ueberschuss an LAH wurde durch Zugabe von 10 ml Wasser, 10 ml 15%-ige NaOH und 30 ml Wasser zersetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Ether gewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde getrocknet und der Ether durch Destillation entfernt. Das übrigbleibende OeI wurde bei reduziertem Druck destilliert, so dass 8,9 g (96% Ausbeute) der Untertitel-Diaminbase anfallen, Sdp. 113-115°/13 mm. UV (EtOH) Endabsorption. IR NH 3320; CH 2920, 2860, 2820, 1470, 1450; N-Alkyl 2780; CH/andere 1145, 1040, 835, 790. Das NMR (CDCl.) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 184.

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609820/0839

Berechneter Gehalt für Cj^H^Nj·. C. 71,67; H. 13,12; N. 15,20. Gefunden: C. 72,03; H. 13,48; N. 11,88.

Daa Untertitel-Oxalsäuresalz dee Diamine wurde in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp. 156-157°. UV (EtOH) Endabsorption; IR NH⁺/Säure OH 2660, 2160; CO₂"/C=O/NH def 1710, 1696, 1635, 1605, 1535, CO 1250, 1230, 1170; andere 770, 720. Das NMR (D.O) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 184 (freie Base). Berechneter Gehalt für C₁₁H^N₂.1-1/2 CjH^: C. 52,66; H. 8,52;

N. 8,14. Gefunden: C. 52,26; H. 8,15;

N. 8,45.

C. trans-N-12-(Dimethylamino)cycloocty1]-α,α,α-trifluor-N-methyl-p-toluamid-oxa- lat (1:1)

Das Amid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B aus dem Diamin (Teil B, oben) und 4-Trifluormethylbenzoylchlorid hergestellt. Das rohe OeI wurde aus Petrolether (Sdp. 30-60°) bei -78° kristallisiert, Smp. 59-61°. UV (EtOH) Endabs or pt ion, Kjaax 245 mm (sh,S 3700), 257 (sh, 2350), 262 (sh, 2000), 265 (sh, 1800), 270 (sh, 1500); IR N-Alkyl 2780, 2760; C=O 1610; C=C 1580, 1525, 1495, 1330, 1170, 1125, 1080; aromatische 860, 845; das NMR (CDCl.) war in Übereinstimmung. Massen-

+ · Spektrum M 356.

Berechneter Gehalt für ^C ₁₉ ^H27^N2^F3^{O: C}* ^6l»»⁰²» ^H· ⁷>⁶¹»» F· 15,99;

N. 7,86. Gefunden: C. 63,60; H. 7,34; F. 16,82;

N. 7,59.

Das Titeloxalsäuresalz wurde in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp. 177-178°.

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809820/0839

UV (EtOH) max. 213 nm (sh, 11,300), 237 (sh, 4500), 255 (sh, 2300), 262 (sh, 1800), 268 (sh, 1450). IR NH⁺/Säure OH 2660; C=O 1800, 1775; C=0/C=C/C0₂" 1695, 1630, 1620, 1580, 1555, 1520,

1490; CF /andere 1325, 1110, 1070; andere 705. Das NMR (D.0)

+ ^Z

war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 356 (freie Base).

Berechneter Gehalt für C₁₉H₂₇N₂F₃O^₂H₂O₁₊: C. 56,49; H. 6,55;

F. 12,77; N. 6,28.

Gefunden: C. 56,28; H. 6,48;

F. 12,83; N. 6,48.

Beispiel 40

Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel Ib unter Verwendung von trans-2-(N-Pyrrolidinyl)cyclohexylamin und 4-Azidobenzoylchlorid arbeitet, erhält man als Produkt trans-N-[2-(N-Pyrrolidinyl)cyclohexyl]-4-azidobenzamid.

Beispiel 41

Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel Ib unter Verwendung von trans-N-Methyl-N-[2-(N'-piperidinyl)cyclopentylamin und V-Phenylbenzoylchlorid arbeitet, so erhält man als Produkt trans-N-Methyl-N- [2-(N¹ -piperidinyDcyclopentyl] -4-phenylbenzamid.

Beispiel 4 2

Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel Ib unter Verwendung von trans-N-Methyl-N-[2-N-methyl-N'-(2-trifluorethyl)-amino]-cyclohexylamin und 4-Sulfobenzoylchlorid arbeitet, so erhält man als Produkt trans-N-Methyl-N-[2-N·-methyl-N'-(2-trilfuorethyDaminocyclohexyl] -4-sulfobenzamid.

Beispiel 43

Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel Ib unter Verwendung von cis-N-Methyl-N-t2-(N-pyrrolidinyl]cycloheptyl-

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809820/0839

27Q84

amin und 3,4-Dibrombenzoylchlorid arbeitet, so erhält man als Produkt cis-N-Hethyl-N-t2-(H-pyrrolidinyl)cycloheptyl]-3,H-dibrombenzamid.

Beispiel UU

Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel Ib unter Verwendung von trans-N-Methyl-N-[2-N-methyl-N-(2-hydroxyethyDamino]cyclohexylamin und 2-Naphthoylchlorid arbeitet, so erhält man als Produkt trans-N-Methyl-N-[2-N'-methyl-N'-(2-hydroxylethyDamino] cyclohexyl-2-naphthamid.

Beispiel US

Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel Ib unter Verwendung von cis-N-Methyl-N-[2-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl]-cyclohexylamin und 3,U-Difluorbenzoylchlorid arbeitet, so erhält man als Produkt cis-N-Methyl-N-[2-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-cyclohexyl]-3,U-difluorbenzamid.

Beispiel U6

Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel Ib unter Verwendung von trans-N-[2~(U-Kethoxy-l-piperidinyl)cyclopentyljamin und 3-Methoxy-U-chlorbenzoylchlorid arbeitet, so erhält man als Produkt trans-N-t2-(U-Methoxy-l-piperidinyl)cyclopentyl]-3-methoxy-U-chlorbenzamid.

Beispiel U7

Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel Ib unter Verv/endung von cis-N-[2-(3-Acetyloxy-l-pyrrolidinyl]cyclohexyl]amin und 3,5-Dimethylbenzoylchlorid arbeitet, so erhält ir.an als Produkt cis-N-[2-(3-Acetyloxy-l-pyrrolidinyl)cyclohexyl]· 3,5-dimethylbenzamid.

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809820/0839 original inspected

Beispiel ^3

Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel Ib unter Verwendung von N-Methyl-N-[2-(N'-methyl-N'-cyclobutylmethylamino)]-cyclohexylamin und 1-Naphthoylchlorid arbeitet, so erhalt man als Produkt trans-N-Methyl-N-[2-(N'-methyl-N'-cyclobutylmethylamino)cyclohexyl]-l-naphthamid.

Beispiel U9

Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel la unter Verwendung von trans-N-Methyl-N-[2-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl) cyclohexylamin, Carbonyldiimidazol und 3,4-Dichlorbenzoesäure arbeitet, so erhält man N-Methyl-N-[2-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyDcyclohexyl] -3 ,4-dichlorbenzamid.

Beispiel 50

Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel Ib unter Verwendung von trann-N-Methyl-N-[2-(N-dimethylamino)cyclododecylamin und U-Trxfluormethylbenzoylchlorid arbeitet, so erhält man N-Methyl-N-[2-(dimethylamino)cyclododecyl]-U-trifluormethylbenzamid, Smp. 69-70°.
Berechneter Gehalt für C₂₃H₃₅F₃N₂O;

Gefunden:

Beispiel 51

Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel Ib unter Verwendung von trans-N-Methyl-N-[2-(N'-pyrrolidinyl)]cyclohexylamin und 3,4-Dichlorbenzoylchlorid arbeitet, so erhält man trans-N-Methyl-N-[2-(N'-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-3,t-dichlorbenzamid.

Zusätzlich wurden nach den oben beschriebenen

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C.	66	,96;	H.	8	,55;	N.	6	,79;
F.	13	,82.
C.	66	,87;	H.	8	,6U;	N.	6	,91;
1	m	26.

809820/0839

Verfahren die folgenden weiteren Verbindungen hergestellt:

(a) N-Methyl-N-[2-(N^l-methylamino)cyclohexyl3-t-triflucrmethylbenzamid, (Smp. 83-8»»°);

(b) N-Methyl-N-[2-(N¹ ,N'-dijnethylamino)cyclohexyl]-3-brom-4-methoxybenzamid (Smp. 1·»7-1Η8°);

(c) N-Methyl-N-[2-(N'-methyl-N·-cyclobutylmethylamino)cyclohexyl]-4-trifluormethylbenzamid (Smp. 208-9°);

(d) N-Isopropyl-N-[2-N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-4-trifluormethylbenzamid, (Smp. 259-60°) als Hydrochloric;

(e) N-Methyl-N-[2-(N^f-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-(Smp. 91-92°);

(f) N-Methyl-N-[2-(N¹ ,N'-dijnethylamino)cyclothox

säuresalz);

■i-azidobenzamid (Smp. 91-92°);

[2-(N·, hexyll-H-methoxybenzamid (Smp. 196-97°, als das p-Toluolsulfon-

(g) N-Methyl-N-[2-(N*,N'-dimethylamino)-cyclohexylj-S-brom-t-hydroxybenzamid (Smp. 18«»-85°);

(h) N-Methyl-N-[2-(N^l-methylamino)cyclohexyl]-3,H-dichlorbenzaniid (Smp. 80-81°);

(i) N-[2-(N¹,N'-Diethylamino)cyclohexyl]-3,H-dichlorbenzamid (Smp. 103-04°);

(j) N-Methyl-N-[2-(N',N^l-dimethylamino)cyclohexyl3-2-methyl-<4-allyloxybenzamid (Smp. 50-51°);

(k) N-Methyl-N-[2-(N¹,N'-diethylamino)eyelohexy 1]-3,H-dichlorbenzamid (Smp. 89-90,5°);

(1) N-Methyl-N-[2-(3-hydroxy-N·-pyrrolidiny1)-cyclohexyl]-3,1-dichlorbenzamid (Smp. 116-17°);

(m) N-Methyl-N-[2-(N¹,N,-dimethylamino)cycloliexyl]-4-phenylbenzamid;

(n) N-Methyl-N-[2-(N^l-butyl-N'-methylamino)cyclohexyl]-3,U-dichlorbenzamid;

(o) N-Methyl-N-[2-(N¹,N¹-dimethylamino)cyclohexyll-U-cyanobenzamid (Smp. 130-31°);

(p) N-Methyl-N-[2-(N·-2-hydroxyethyl-N'-methyl-

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amino)cyclohexyl]-4-trifiuorbenzamid (Smp. 88-89 );

(q) N-Methyl-N-[2-(N·,N'-dimethylamino)cyclohexyl]-2,e-dimethyl-U-methoxybenzamid (Smp. 105-06°);

(r) N-Methyl-H-[2-<N' ,N'-dimethylamino)cyclohexyl]-2-naphthamid (Smp. 125-26°);

(s) N-Methyl-N-[2-(N',N,-dimethylamino)cyclohexyl]-2,6-dimethyl-U-allyloxybenzamid;

(t) N-Methyl-N-[2-(N' ,N-dimethylamino)cyclohexyl]-3,4-dichlorbenzamid;

(u) N-Methyl-N-[2-(N',N¹-dimethylamino)cyclohexyl]-4-chlorbenzamid;

(v) N-Methyl-N-[2-(N^f-methyl-N-2-phenylethylamino)eyelohexy1]-4-brom-benzamid;

(w) N-Methyl-N-[2-(N' ,N,-dimethylamino)cyclohexyl]-4-azidobenzamid.

Beispiel 52

1000 Tabletten für oralen Gebrauch, wobei jede ¹IO mg trans-K-Methy 1-H-[2-(N'-pyrrolidinyDcyclohexyl] -4-trifluormethy!benzamid als essentielle, aktive Komponente enthalt, werden aus den folgenden Komponenten hergestellt: Essentielle, aktive Komponente 40 g

Dicalciumphosphat 150 g

Methylcellulose, U.S.P. (15 eps) 6,5 g

Talk 20 g

Calciumstearat 2,0 g

Die essentielle, aktive Komponente und das Dicalciumphosphat wurden gut gemischt, mit einer 7,5T--igen wässrigen Lösung von Methylcellulose granuliert, durch ein Hr. 8-Sieb befördert und sorgfältig getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Nr. 12-Sieb bewegt, mit dem Talk und dem Stearat gemischt und zu Tabletten zusammengepresst. Dieso Tabletten sind

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809820/0839

brauchbar bei. der Behandlung von Schmerzen bei erwachsenen Menschen in einer Dosis von 1 bis *» Mal eine Tablette pro Tag, wie dies benötigt wird.

Beispiel 53

1000 zweiteilige, harte Gelatinkapseln für orale Verwendung, wobei jede Kapsel 20mg trans-N-Methyl-H-[2-(N',N,-diraethylamino-cyclohexyl]-H-azidobenzamid-hydrochlorid als
essentielle, aktive Komponente enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Essentielle, aktive Komponente 20 g

Lactose, U,S.P 100 g

Stärke, U.S.P. 10 g

Talk, U.S.P. 5 g

Calciumstearat 1 g

Die fein pulverisiertem Materialien werden durch und durch gemischt, dann in harte Gelatinkapseln von zweckmässiger Grosse eingefüllt.

U Mal eine Kapsel pro Tag ist für die Behandlung von Schmerzen bei erwachsenen Menschen brauchbar.

Beispiel 5*4

Einteilige, weiche, elastische Kapseln für oralen Gebrauch, wobei jede 100 mg trans-N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-2,6-dimethyl-4-methoxybenzamxd als
essentielle, aktive Komponente enthält, werden in der üblichen Weise hergestellt, indem man zuerst das pulverisierte, aktive
Material in genügend Maisöl dispergiert, um das Material kapselfähig zu machen.

2 Mal eine Kapsel pro Tag ist bei der Behandlung von Schmerzen bei erwachsenen Menschen brauchbar.

- 109 -

809820/0839

Beispiel

J.ÜU	,5	,5	g	ml
7	,5	000	g
2	,5	g
12	ml	g
3000	g
10	g
10
7	g
10,

Ein wässriges, orales Präparat, welches in jedem Teelöffelvoll (5 ml) 80 mg trans-N-Methyl-N-[2-N',N¹-dimethylamino-cyclohexyl]-2-(3,U-diohlorbenzamid)hydrochiorid als essentielle, aktive Komponente enthält, wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Essentielle, aktive Komponente
Methylparaben, U.S.P.
Propylparaben, U.S.P.
Saccharinnatrium
Glycerin

Tragacanth-Pulver
Orangenölaroma
Orange II Farbstoff
Entionisiertes Wasser, q.s. bis zu

Das vorangegangene, wässrige Präparat ist bei

der Behandlung von Schmerzen bei erwachsenen Menschen in einer Dosis von 1 Teelöffelvoll 4 Mal pro Tag nützlich.

Beispiel 5G

1000 Tabletten für orale Verabreichung, wobei

jede 10 mg trans-N-Methyl-N-[2-(N',N,-dimethylamino)cycloheptyl]-'♦-azidobenzamidhydrochlorid als essentielle, aktive Komponente und 16,2 mg Phenobarbital enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Essentielle, aktive Komponente, feinst gemahlen 10 g Phenobarbital 16,2 g

Lactose 150 g

Stärke 15 g

Magnesiumstearat 1,5 g

Die Komponenten werden durch und durch gemischt und vermengt, die Massen werden in Stücke zerbrochen, indem man diese durch ein Sieb zwingt; die resultierenden Körner werden

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dann zu Tabletten zusammengepresst.

Diese Tabletten sind zur Verminderung von nachchirurgischen Schmerzen bei Hunden in einer Dosis von 1 bis 3 Tabletten brauchbar, wobei dies vom Gewicht des Tieres und seinem Zustand abhängt.

Beispiel 57

Eine sterile, wässrige Suspension, welche für intramuskuläre Injektion geeignet ist und in jedem Milliliter 50 mg der essentiellen, aktiven Komponente von Beispiel 54 enthält, wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: Essentielle, aktive Komponente
Polyethylenglycol HOOO, U.S.P
Natriumchlorid
Polysorbat 80, U.S.P
Sodiumir.etabis alf it
Mcthyiparaben, U.S.P.
Propylparaben, U.S.P.
Wasser für die Injektion q.s. bis zu

Das vorangegangene, sterile, einspritzbare Präparat ist bei der Behandlung von Schmerzen in einer Dosis von 0,Ii bis 2 ml brauchbar.

Beispiel 58

1000 Suppositorien, wobei jedes 2,5 g wiegt und 50 mg N-MethyI-N-^2-[N'-methyl-N^l-2-hydroxyethyl)amino]cyclohexyl) -H-tri-^-fluormcthylbenzamid als essentielle, aktive Komponente enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Essentielle, aktive Komponente 150 g

Propylenglycol 165 g

Polyethylenglycol MOOO q.s. 2,500 g

Der essentielle, aktive Bestandteil wird zum

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5	g
3	g
0,9	g
0,H	g
0,1	g
0,18	g
0,02	g
100	ml

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Propylenglycol gegeben; die Mischung wird gemahlen bis sie gleichförmig dispergiert ist. Das PEG UOOO wird geschmolzen und man gibt die Propylenglycol-Dispersion zu. Die Suspension wird in Formen gegossen; man lässt abkühlen und erstarren.

Diese Suppcsitorien sind brauchbar bei der Behandlung von nach-chirurgischen Schmerzen bei einer Dosis von 1 Suppositorium, welches 2 Mai pro Tag rektal verabreicht wird.

Beispiel 53

1000 harte Gelatinkapseln für oralen Gebrauch, wobei jede 20 mg der essentiellen, aktiven Komponente von Beispiel 56 und HO mg Ketazolam enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Essentielle, aktive Komponente, feinstgemahlen
Ketazolam
Stärke
Talk
Magne s iums tearat

Eine Kapsel H Mal pro Tag ist brauchbar für die Linderung von Schmerzen bei erwachsenen Menschen.

Beispiel 60

10'000 eingekerbte Tabletten für oralen Gebrauch, wobei jede 80 mg N-Methyl-N-[2-(N',N-dimethylamino)cyclohexyl]-M-methoxybenzamid als essentielle, aktive Komponente und 32 mg Koffein enthält, wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Essentielle, aktive Komponente, feinstgemahlen 800 g Koffein 320 g

Lactose 1,500 g

Maisstärke 500 g

Talk 500 g

Calciumstearat 25 g

- 112 -

20	g	g
HO	g
125	g
25	E
1,5

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Die Bestandteile werden durch und durch gemischt

und vermengt. Dis Massen v/erden in Stücke zerkleinert, indem man sie durch ein Nr. 16 Sieb zwingt. Das resultierende Granulat wird dann zu Tabletten gepresst, wobei jede 80 mg des Acctamid-Derivates als essentielle, aktive Komponente und 32 mg Koffein enthält .

Diese Kombination von aktiven Materialien ist

wirksam bei der Verminderung von Schmerzen bei erwachsenen Menschen. Die Dosis ist eine Hälfte von zwei Tabletten, 3 Mal pro Tag, wobei dies von der Härte des Zustandes abhängt.

Beispiel 61

10,000 Tabletten für oralen Gebrauch, wobei jede 60 mg trans-N-Methyl-Nt2-(N^l-methyl-N^l-allylamino)cyclohexyl]-H-trifluormethylbenzaniid als essentielle, aktive Komponente und 0,5 mg Methylprednisolon enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt, wobei das in Beispiel 60 beschriebene Verfahren verwendet wird.

Essentielle, aktive Komponente, feinstgemahlen Methylprednisolon Lactose
Maisstärke
Talk
Calciumstearat

Diese Tabletten sind brauchbar bei der Behandlung von erwachsenen Menschen, welche unter arthritischen Schmerzen leiden, indem man ihnen eine Tablette 3 Mal pro Tag verabreicht.

Beispiel 62

10*000 Tabletten für oralen Gebrauch, wobei jede 5 mg cis-N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylainino)cyclopentyl]-3,4-dichlorbenzamid-hydrochlorid als essentielle, aktive Komponente

- 113 -

600	g
5	g
1,000	g
500	g
500	g
25	g

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AIP _

und 320 mg Acetaminophen enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt, v;obci das Verfahren von Beispiel 60 verwendet wird.

tssentiells aktive Komponente 50 g

fein pulverisiert

Acetaminophen, fein pulverisiert 3,200 g

Maisstärke 500 g

Talk 500 g

Calciumstearat 50 g

Diese Tablette ist brauchbar bei der Behandlung von homotopischen Schmerzen oder Kopfweh bei einem erwachsenen Patienten, indem man diesem 1 cder 2 Tabletten 3 Mal pro Tag verabreicht, wobei dies von der Härte des Zustandes abhängt.

In ähnlichen Formulierungen kann das Acetaminophen getrennt durch Aspirin (3 20 mg/Tablette) oder Phenacetin-Aspirin-Koffein (P-A-C)-Verbindung (390 mg/Tablette) ersetzt werden.

Beispiel 6_3

1000 Tabletten für oralen Gebrauch, wobei jede 110 mg N-Methyl-i'I- [2-(N¹ -pyrrolidinyD-cyclohexyi] -'f-trifluormethylbenzamid ala essentielle, aktive Komponente und 100 mg Chlorphenesincarbariiat (Maolat) enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Essentielle, aktive Komponente

feinst gemahlen 110 g

Maolat HOO g

Lactose 50 g

Stärke 15 g

Magnesiumstearat 1,5 g

Die Bestandteile werden durch und durch gemischt und vermengt. Die Massen werden in Stücke zerbrochen, indem man sie durch ein Sieb zwingt; die resultierenden Körner werden dann

809820/0839

zu Tab).etten zusammengepresst.

Diese Tabletten sind brauchbar bei der Verminderung von Schmerzen und Muskelspasmen bei einer Dosis von einer Tablette 1 bis 3 Mal pro Tag, wobei dies von der Härte des Zustandes abhängt.

Beispiele 6U bis 87

V/enn man nach den Verfahren der vorangegangenen

Beispiele 52 bis und mit 63 arbeitet, können ähnliche Dosierungsformen von anderen Verbindungen der Formel I hergestellt werden, indem man eine äquivalente Menge der folgenden Verbindungen als essentielle, aktive Komponenten einsetzt; es ist verständlich, döBs diese Verbindungen optisch aktive oder racemische eis- oder trons-Stereoisomere sein können:

(6U) N-[2~(N»,N'-Dimethylamino)eyelohexyI]-U-trifluormethy!benzamid j

(65) N-[2-(N«,N'-Dimethylamino)cyclohexyl]-U-nitrobenzamid;

(66) N-[2-(N',N¹ Δ Dimethylamino)eyelohexyI]-U-brombenzamid;

(67) N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl] -U-brombenzamid;

(68) N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamine)cyclohexyl] -U-acetylbenzamid;

(69) N-Methyl-N-t2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-3-methoxy-U-nitrpbenzamidj

(70) N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl] -U -tr if luormethy lbenzamid;

(71) N-[2-(N'-Allyl-N¹-methylamino)cyclohexyl]-3,U-d ichlorbenzamid;

(72) N-Methyl-N^[2-(N'-methyl-N'-n-propylamino)-cyclohexy1]-U-trifluormethylbenzamid;

(73) N-Ethyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclo-

- 115 -

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hexyl] -'!-triiluorjr.ethy !benzamid ;

(74) H- [ 2 - (N ' -N , -Dirnethylamino)cyclohsptyl ] -4 trifluorraethylbonzamid;

(75) N-MeThyl-N-[2-(N·,N'-dimethylamino)cycloheptyl] -M -tri.f luormethylbenzamid ;

(76) N-Methyl-N-[2-[N',N,-dimethylamono)cyclooctylj-U-trifluormethylbenzamid;

(77) N-[2-(N' ,N^f-Dimethylamino)cyclooctyl]-«»- trilfuormethylbenzamid;

(78) N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cycloliexyl] -M -nitrobenzamid;

(79) N-Methyl-N-[2-(N'_}N'-dimethylamino)cyclohexyl]-4-methansulfonylbenzamid;

(80) N-Methyl-N-[2-(N',N¹-dimethylamino)cyclohexyl]-3-brom-U-hydroxybenzamid;

(81) N-Methyl-N-[2-(N-methylamino)cyclohexyl]-U-trifluormethylbenzamid;

(82) N»Methyl-N-[2-(N^f-methyl-N'-cyclobutylmethylaminc)cyclohexyl]-4-trifluormethylbenzamid ;

(83) N-Methyl-N-^2-[N"-methyl-N¹-(3-methyl-2-butenyDa.T.ino] cyclohexyl ^} -U-trif luormethylbenzamid ;

(84) N-Methyl-N-[2-(N',N¹-dimethylamino)cyclohexylJ-4-methoxybenzamid;

(85) N-Methyl-N-[2-(N^t-dimethyl-N^l-butylamino) cyclohexyl]-3,4-dichlorbenzamid;

(86 ) N-Metliyl-N- [ 2 - (N ' -methyl -N' -butylamino) cyclohexyl]-4-cyanobenzamid; oder

(87) N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl j -2-naphthamid.

Beispiel 88

1000 g einer Salbe für topischen Gebrauch, wobei jede 20 wg trar.s-N-r [2-(N ' ,--N' -Dimethy."lamino)cycloheptyl ] -4-azido-

- 115 --

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benzamid als essentielle, aktive Komponente enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: Essentielle, aktive Komponente 20 g

Spermacet 115 g

weisser Wachs 110 g

Mineralöl S60 g

Natriumborat 5 g

gereinigtes Wasser g.s. bis zu 1,000 g (190 ml)

Applizierung auf die Schmerzstelle 5 bis 6 Mal pro Tag.

Obwohl dies bei den Ausführungsformen des Erfindungskonzeptes nicht notwendig ist, können weitere, aktive Komponenten in die vorliegenden, pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen je nach Wunsch eingebaut werden. Jede pharmazeutische Dosierungseinheitsform kann z.B. darin eine Menge innerhalb der folgenden, nicht-toxischen, effektiven Bereiche enthalten: Beruhigungsmittel, anti-psychotische- und Antiangst-Mittel, wie Chlorpromazin (5 bis 50 mg), Thioridazin (5 bis 100 mg), HaIoperidol (0,5 bis 5 mg), Meprobamat (100 bis UOO mg), Chlordiazepoxid (5 bis 50 mg), Diazepam (2 bis 16 rag), Triazolam (0,25 bis 1 mg), Ketazolam (5 bis 300 rag) und Ectylharnstoff (100 bis 300 mg); Barbiturate, wie Fhenobarbital (8 bis 60 mg), Butabarbital (8 bis 60 mg) und Amobarbital (16 bis 120 mg); Analgetika, Anti-Fiebermittel, entzündungshemmende Mittel, wie Aspirin (150 bis 600 mg), Flurbiprofen (20 bis 200 mg), Ibuprofen (2 bis 400 mg), Naproxen (20 bis 200 mg), Indomethacin (20 bis 200 mg) und Acetaminophen (150 bis 600 mg) ^ und Antidepressionsmittel, wie Amitriptylin-hydrochlorid (10 bis 50 mg), Methylphenidat-hydrochlorid (5 bis 20 mg}, d-Amphetamin-sulfat (2 bis 15 mg), Methamphetamin-hydrochlorid (2 bis 15 mg), wobei dies ~zu behandelnden Zustand abhängt.

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Claims (1)

1. Henkel, Kern, Feier Cr Hänzei Patentanwälte

   Mohlstraße 37 The Upjohn Company D-8000 München 80

   Kalamazoo, Mich., V.St.A. Tel: 089/982085 87

   Telex: 0529802 hnkld Telegramme: ellipsoid

   - a MOV. 1977

   Patentansprüche

   1.^N-(2-Amino-cycloaliphatische) Benzamidverbindungen der Formel:

   worin <s/ in 1-Stellung des cycloaliphatischen Rings eine trans-Stereokonfiguration des in 1-Stellung befindlichen Substituenten in bezug auf den in 2-Stellung desselben cycloaliphatischen Rings befindlichen Substituenten andeutet und worin bedeuten:

   η =1 bis 3;

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   R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;

   R₁ und R₂ einzeln jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R₂ Im Falle, daß R₁ für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel -CH₂CF,, einen C^- bis Cg-(Allyl)alkenylrest, einen Rest der Formel:

   —CH₂

   in welcher T für -0- oder -S- steht, einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen phenylsubstituierten Alkylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen C,- bis C^-Cycloalkylmethylrest, oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen gesättigten, monocycllschen, stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring mit lediglich Kohlenstoff- und Stickstoffringatomen und 3 bis 5 Kohlenstoffatomen sowie nicht mehr als zwei ringbildenden Stickstoffatomen, wobei der jeweilige gesättigte, monocyclische, stickstoffhaltige heterocyclische Ring mit 3 oder 4 Ringkohlenstoffatomen In 3-Stellung durch einen Hydroxylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Alkanoyloxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, der jeweilige gesättigte, monocyclische, stickstoffhaltige

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   heterocyclische Ring mit 5 Ringkohlenstoffatomen in 3- oder 4-Steilung durch einen Hydroxylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxy* rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Alkanoyloxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann und der jeweilige gesättigte, monocyclic sehe, stickstoffhaltige heterocyclische Ring, einschließlich eines N-Piperazinylrings, am N'-Stickstoffatom durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann; und

   einen 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylrest oder einen Rest der Formel:

   worin X, Y und Z jeweils für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35, einen Cyanorest, einen Hydroxyrest, einen Nitrorest, einen SuIforest, einen Methansulfonylrest, einen Alkanoylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Trifluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen C,-bis Cg-(Allyl)alkenyloxyrest, einen Azidoreet, einen Benzoylrest oder einen Phenylrest stehen, mindestens einer der Reste X, Y und Z einen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten darstellt, im Falle, daß einer der Reste X, Y und Z für einen Cyano-, Azido- oder Fhenylrest steht, die restlichen Reste X, Y oder Z

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   Wasserstoffatome bedeuten, im Falle, daß R ein Wasserstoff a torn darstellt, η - 2 und Q für einen disubstituierten Rest der Formel:

   steht, X ein Wasserstoffatorn darstellt und Y und Z keine beliebige Kombination von Alkoxyresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Nitroresten oder Hydroxyresten darstellen können, im Falle, daß R ein Wasserstoff atom bedeutet, η = 2 und Q für einen monosubsti· tuierten Rest der Formel:

   steht, X und Y für Wasserstoffatome stehen und Z keinen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyrest, Methansulfonylrest oder ein 3-Chloratom darstellen kann, im Falle, daß R ein Wasserstoff atorn bedeutet, mindestens zwei der Reste X, Y und Z von Wasserstoff verschiedene Substituenten darstellen, im Falle, daß X einen Hydroxyrest darstellt, mindestens einer der Reste Y und Z für ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35 oder einen Nitrorest steht, im

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   Falle, daß η = 1, R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen muß, und im Falle, daß einer der Reste X₉ Y und Z für einen SuIforest (-SO₃H oder Methansulfonylrest (-SO₂CH,) steht, R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

   sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze.

   2. Benzamidverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin be deuten:

   η a 1 bis 4;

   R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;

   R₁ und R₂ jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und

   Q einen Rest der Formel:

   worin X für einen Azidorest steht und Y und Z Wasserstoff atome darstellen,

   sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze.

   3. trans-N-Methyl-N- [2- (N ·,N ■ -dimethylamine )cycloheptyl ]-4-azidobenzamid sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.

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   4. trans-N-Methyl-N-[2-(N·,N'-dimethylamine Cyclohexyl]-4-azidobenzamid sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.

   5. Benzamldverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:

   η =1 bis 4;

   R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;

   R₁ und Rp Jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und

   Q einen Rest der Formel:

   worin X und Y für Halogenatome einer Atomzahl von 9 bis 35 stehen und Z ein Wasserstoffatorn darstellt,

   sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze.

   6. trans-N-Methyl-N-[2-(N·,N«-dimethylamino)cyclopentyl]-3,4-dichlorbenzamid sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.

   7. Benzamldverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin

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   bedeuten:

   η =2;

   R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;

   R₁ und R₂ jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; und

   Q einen 2-Naphthylrest,

   sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze.

   β. trans-N-[2-(N<,N'-Dimethylamino)cyclohexyl]-N-methyl-2-naphthamid sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.

   9. Benzamidverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:

   η - 2;

   R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;

   R₁ und R₂ jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und

   Q einen Rest der Formel:

   worin X einen Cy bis Cg-(Allyl )alkenyloxyrest darstellt, Y einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff-

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   atomen bedeutet und Z einem Wasserstoffatom entspricht,

   sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze.

   10. trans-N-Methyl-N-[2-(N·,N'-dimethylamino)cyclohexylJ-2-methyl-A-allyloxybenzamid sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.

   11. Benzamidverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:

   η =1 bis 4;

   R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;

   R₁ und R₂ jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und

   Q einen Rest der Formel:

   Z worin X für einen Trifluormethylrest steht,

   sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze.

   12. trans-N-Methyl-N-[2-(N·,N«-dimethylamino)cyclohexylJ-4-trifluormethyl-p-toluamid sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.

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   274998A

   13. trans-N-Methyl-N-[2-(N·,N·-dlmethylamino)cyclooctyl]-4-trifluormethylbenzamid sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.

   14. Benzamidverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:

   η = 2;

   R ein Wasserstoffatom;

   R₁ und R₂ Jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und

   Q einen Rest der Formel:

   worin X für einen Nitrorest steht und Y und Z Wasserstoff atome darstellen,

   sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze.

   15. trans-N-[2-(N·,N'-Dimethylamine)cyclohexyl]-4-nitrobenzamid sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.

   16. Benzamidverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:

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   η = 2;

   R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;

   R₁ und Rg jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und

   Q einen Rest der Formel:

   worin X für ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35 steht; Y einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und Z einem Wasserstoffatom entspricht,

   sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze.

   17. trans-N-Methyl-N-[2-(N·,N·-dimethylamino)cyclohexyl]-3-brom-4-methoxybenzamid sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.

   18. Benzamidverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten :

   η =2;

   R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;

   R₁ und Rg zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie

   hängen, einen gesättigten, monocyclisehen, stickstoff-

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   - χι - 27Α9984

   haltigen heterocyclischen Ring mit lediglich Kohlenstoff- und Stickstoffringatomen und 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und nicht mehr als zwei ringbildenden Stickstoffatomen und

   einen Rest der Formel:

   worin X für einen Trifluormethylrest steht und Y und Z Wasserstoffatome darstellen,

   sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze.

   19. trans-N-Methyl-N-[2-(N·-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-4-trifluormethylbenzamid sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.

   20. Benzamidverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:

   η = 2;

   R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;

   R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;

   Rp einen C,- bis C^-Cycloalkylmethylrest und

   Q einen Rest der Formelt

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   worin X für einen Trifluormethylrest steht und Y und Z Wasserstoffatome darstellen,

   sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze.

   21. trans-N-Methyl-N-ra-iN'-methyl-N'-cyclobutylmethylaiBino)-cyclohexyl]-4-trifluormethylbenzamid sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.

   22. Benzamidverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:

   η =2;

   R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;

   R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;

   R₂ einen C,- bis Cg-(Allyl)alkenylrest und

   Q einen Rest der Formel:

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   _Λ3 27Α9984

   worin X für einen Trifluormethylrest steht und Y und Z Wasserstoffatome darstellen,

   sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze.

   23. Verwendung von N-(2-Amino-cycloaliphatischen) Benzamidverbindungen nach Anspruch 1 zur Schmerzlinderung oder -bekämpfung (bei Warmblütern und Menschen).

   24. Verwendung von Benzamidverbindungen nach Anspruch 2 zur Schmerzlinderung und -bekämpfung (bei Warmblütern und Menschen).

   25. Verwendung von Benzamidverbindungen nach Anspruch 5 zur Schmerzlinderung und -bekämpfung (bei Warmblütern und Menschen).

   26. Verwendung von trans-N-Methyl-N-[2-(N·,N¹-dimethylamine)-cycloheptyl]-4-azidobenzamid zur Schmerzlinderung und -bekämpfung (bei Warmblütern und Menschen).

   27. Verwendung von trajw-N-Methyl-N<-[2-(N',N¹-dimethylamine)« cyclohexyl ]-4-azidobenzamid zur Schmerzlinderung und -bekämpfung frei Warmblütern und Menschen).

   28. Verwendung von trans-N-Methyl-N-[2-(N·,N'-dimethylamino)-cyclopentyl]-3,4-d±hlorbenzamid zur Schmerzlinderung und -bekämpfung (bei Warmblütern und Menschen).

   29. Verwendung nach Ansprüchen 23 bis 28 in einer Menge von etwa 0,5 bis 350 mg pro Dosis.

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   - XiV -

   30. Verfahren zur Herstellung von N-(2-Amino-cycloaliphatischen) Benzamidverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,2-cycloaliphatisches Diamin der Formel:

   (CH₂)_n

   (II)

   worin ^ , n, R, FL und Rp die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in einem organischen Lösungsmittel eine (zur Bildung der jeweils gewünschten Verbindung) ausreichende Zeit lang mit einen Aracylimidazol der Formel'i

   1-C(O)-Q

   (IM)

   worin Q die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.

   31. Verfahren zur Herstellung von N-(2-Amino-cycloaliphatischen) Benzamidverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,2-cycloaliphatisches Di-

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   amin der Formel:

   worin /w , η, R, R^ und R₂ die Im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen» in einen Organisten Lösungsmittel eine (zur Bildung der Jeweils gewünschten Verbindung) ausreichende Zeit lang mit einem Acylhalogenld der Formel:

   M-C(O)Q (IV)

   worin M Chlorid oder Bromid bedeutet und Q die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.

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