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N-(2-amino-cycloaliphatische)benzamidverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben zur schmerzlinderung und -bekaempfung
DE2749984A1
Germany
- Other languages
English - Inventor
Jacob Szmuszkovicz - Current Assignee
- Pharmacia and Upjohn Co
Description
translated from
PATENTANWÄLTE
BMKEL-KEItN -FiiILIiR -HANZEL O 7 / Q Q O /
BMKEL-KEItN -FiiILIiR -HANZEL O 7 / Q Q O /
»PUL WpL ta» Dr. r«. η«. Mpl.ta» 2/49984
Möhlstrtße 87 - 8000 München 80
TUC 3487A
N-(2-Amlno~cycloallphatlsche)Benzamldverblndungen
J
Verfahren zu Ihrer Herstellung und Verwendung derselben zur Schmerzlinderung und -bekämpfung
809820/0839
Diese Erfindung betrifft N-(2-aminocycloaliphatische)
Benzamide und Naphthamide, bei welchen gefunden wurde, dass sie zur Linderung von Schmerzen bei Tieren brauchbar sind. Diese
Erfindung ergibt insbesondere einige neue N-(2-aminocycloaliphatische) Benzamid- und Naphthamid-Zusammensetzungen, welche
solche Verbindungen enthalten, Methoden zur Verwendung der Verbindungen und Zusammensetzungen, sowie Verfahren zur Herstellung
dieser Verbindungen.
Szmuszkovicz, US-Patent Nr. 3 510 H92 offenbart
und beansprucht einige 2-Anilino- und 2-Anilinomethylcycloalkylamine,
welche als antidiabetische Arzneimittel brauchbar sind, indem sie in niedrigen Dosierungen zur Reduktion des Blutzuckers
verabreicht werden können. Dennoch behandelt oder empfiehlt jenes Patent die erfindungsgemässen Verbindungen oder
die Verwendungen, welche für diese Verbindungen gefunden worden sind, nicht. Dieses Patent Nr. 3 510 492 offenbart ebenfalls die
Verbindungen der Formel
als Verbindungen von Struktur XV in dessen Kolonne U, beansprucht
sie aber nicht. In der obigen Formel bedeutet η eine Zahl von 1 bis 4, stehen R, und R2 für Wasserstoff, C1" bis C^-Alkyl, Benzyl
oder R1 und R9 bezeichnen zusammen mit dem Stickstoff, an
welchen sie gebunden sind, eine cyclische Aminogruppe der Formel
^n
-N Z
welche 5 bis 9 Kernatome enthält; R1^ und R5 stellen Wasserstoff,
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(L- bis C1+-Alkyl, C1- bis C^-Alkoxy, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl
dar.
Rynbrandt et al., US-Patent Nr. 3 647 801 offenbaren
einige 2-Amino-cycloalkan-l-carboxamide und -diamine, von
welchen gesagt wird, dass sie infolge ihrer hypoglykämischen,
sedativen und entzündungshemmenden Aktivitäten brauchbare pharmazeutische Chemikalien sind; dennoch empfiehlt jenes Patent die Amidarten dieser Erfindung oder die pharmakologischon Aktivitäten, welche für die Verbindungen dieser Erfindung beansprucht
sind, nicht.
sedativen und entzündungshemmenden Aktivitäten brauchbare pharmazeutische Chemikalien sind; dennoch empfiehlt jenes Patent die Amidarten dieser Erfindung oder die pharmakologischon Aktivitäten, welche für die Verbindungen dieser Erfindung beansprucht
sind, nicht.
F. Winternitz et al. offenbaren in Bull. Soc. Chim,
France, 382 (1955) die Verbindung N-(2-Dimethylaminocyclohexyl)-benzamid
in der Absicht, ein festes Derivat einer flüssigen Diamino-Verbindung zu erhalten; jener Artikel enthält jedoch keinen
Bezug auf biologische Daten.
N.J. Harper et al. offenbaren in J.Chem. Soc.,
4280 (1964) Verbindungen der Formel
4280 (1964) Verbindungen der Formel
HCO
CH2NMe:
worin X für Wasserstoff, m-Fluor oder p-Chlor steht. Die Stereochemie
jener Verbindungen war nicht mit Bestimmtheit angegeben. In einem Heissplattentest betrug die analgetische Aktivität dieser
Amidverbindungen, wo X p-Chlor bedeutet, 0,22 unter Verwendung
von Pethidin (Meperidin) als Standard (Aktivität = 1). Im Elektroschocktest war sie mit 34% so wirksam wie Diphenylhydantoin;
bei allen jenen Verbindungen fehlte jedoch die Aktivität
im Antiamphetamin- und Antireserpin-Test.
im Antiamphetamin- und Antireserpin-Test.
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R.T. Brittain et al. offenbaren in Brit. J. Pharm.,
«♦9, Seite 158 (1973) einige 1-Amino-1-benzoaraidomethylcyclohexan-Analgesie-Verbindungen der Formeln
CH2NH-CO
NMe2
worin X für Wasserstoff H-F, 3,H-di-Cl, 2-Cl, 3-Cl oder H-Cl
steht,
worin X H-Fluor, 3,H-Dichlor oder 2-Chlor bedeutet und
worin X für Wasserstoff oder 3,H-Dichlor steht; jene Verbindungen
sind jedoch keine 1,2-Cyclohexyldiamin-Derivate, wie dies die
erfindungsgemässen Verbindungen sind.
Der Fachmann auf dem Gebiet der Schmerzmittel setzte das Suchen nach neuen und brauchbaren Verbindungen fort.
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Es ist ein Ziel der Erfindung, einige neue N-(2-aminocycloaliphatische)
Benzamid- und Naphthamid-Verbindungen bereitzustellen, bei welchen gefunden wurde, dass sie einen
hohen Grad an analgetischer Aktitvität haben, und welche in einer pharmazeutischen Dosierungseinheitsform zur Linderung von
Schmerzen bei Tieren brauchbar sind; einige von diesen sind wirksamer als Morphium und Methadon in pharmakologischen Standard-Schmerzstillungstests
im Labor und bei einigen dieser Verbindungen zeigt sich, dass sie lediglich in geringem Masse einer
sichtbaren physischen Abhängigkeit unterworfen sind.
Ein weiteres Ziel dieser Erfindung besteht darin, in einer pharmazeutischen Dosierungseinheitsform für die Linderung
von Schmerzen bei Tieren brauchbare Zusammensetzungen so gut wie Verfahren zur Linderung von Schmerzen bei Tieren mit
diesen Zusammensetzungen zu schaffen.
Weitere Ziele, Gesichtspunkte und Vorteile dieser Erfindung werden aus dem Lesen der übrigen Beschreibung und der
Ansprüche, welche folgen, ersichtlich werden.
Kurz zusammengefasst, ergibt diese Erfindung einige neue N-(a-Aminocycloaliphatische) Benzamid und -Napthamid-Verbindungen,
bei welchen gefunden wurde, dass sie einen hohen Grad an analgetischer Aktivität besitzen. Zusammensetzungen von diesen
Verbindungen und ein pharmazeutischer Träger sind in einer Dosierungseinheitsform zur Behandlung von Schmerzen bei Tieren,
einschliesslich Menschen, brauchbar; die wirksameren von diesen sind aktiver als Morphium und Methadon in pharmakologischen Labortests
. Zusätzlich haben einige dieser Benzamid- und Naphthamid-Derivate ebenfalls Vorteile gegenüber Morphium und Methadon,
indem sie eine niedrige, sichtbare Neigung zur physischen Abhängigkeit besitzen. Zusammensetzungen von diesen Verbindungen
und/oder ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen in einem zweckdienlichen pharmazeutischen Träger sind in einer Dosierungseinheitsform
zur Behandlung von Schmerzen in Menschen, anderen
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ΙΛ
Haustieren und kommerziell wertvollen warmblütigen Tieren brauchbar.
Diese Verbindungen und die Zusammensetzungen, welche diese enthalten, sind bei der Behandlung des Tieres brauchbar, um die
Schmerzen unabhängig vom Ursprung zu lindern, z.B. traumatische Schmerzen, Knochenschmerzen, Krebsschmerzen, nachchirurgische
Schmerzen, homotopische Schmerzen, Menstruationsschmerzen, Kopfschmerzen und dgl. Die analgetische Eigenschaft dieser Verbindungen
macht diese Verbindungen auch als Mittel gegen Husten brauchbar.
Diese Erfindung ergibt insbesondere einige neue
Verbindungen der Formel
CH2 )n
N-C(O)-Q
(I)
Ri
worin die Wellenlinie (r—») bei der 1-Stellung des cycloaliphatischen
Ringes die eis- oder trans-Stereokonfiguration des Substituenten
in 1-Stellung im Hinblick auf den Substituenten in Stellung 2 des gleichen cycloaliphatischen Ringes bezeichnet;
worin η für eine Zahl von 1 bis 8, bevorzugt von 1 bis U, steht; R Wasserstoff oder C1- bis C0-Alkyl darstellt;
R- und R_, einzeln Wasserstoff, C1- bis C.-Alkyl bedeuten,
oder wenn R1 für Wasserstoff oder C1- bis C.-Alkyl steht, stellt
R2 C1- bis C6-Alkyl, CH3CF3, allylisches C3- bis Cg-Alkenyl, eine
Gruppe der Formel
-CH2
worin T für -0- oder -S- steht; C3- bis C5-Hydroxyalkyl, Phenyl-
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C2- bis C3-alkyl, C3- bis Cß-Cycloalkyl, C3- bis C1+ -Cycloalkylmethyl
dar oder wenn man R, und R- mit dem Stickstoff, an welchen
sie gebunden sind, zusammennimmt, diese Reste sich zu einem gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Stickstoffring ergänzen,
welcher lediglich Kohlenstoff- und Stickstoff-Ringatome enthält und 3 bis 5 Kohlenstoffatome und nicht mehr als 2 Stickstoffatome
als ringbildende Atome umfasst; wobei die genannten, gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Stickstoffringe
3 bis U Ringkohlenstoffatome aufweisen und deren 3-Stellung erlaubterweise
durch Hydroxy, C,- bis C,-Alkyl, C1- bis Cg-Alkyloxy,
C1- bis C_-Alkanoyloxy substituiert ist, und die genannten,
gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Stickstoffringe 5 Ringkohlenstoffatome aufweisen und deren 3- oder U-Stellung
erlaubterweise durch Hydroxy, C,- bis C--Alkyl, C1- bis
Cg-Alkyloxy, C.,- bis C_-Alkanoyloxy substituiert ist; der genannte
gesättigte, monocyclisch^, heterocyclische Stickstoffring einen N-Piperazinylring einschliesst und der N'-Stickstoff
erlaubterweise durch eine C1- bis C_-Alkylgruppe substituiert ist;
und
Q für 1-Naphthyl, 2-Naphthyl oder den Rest
steht, worin jeder der Reste X, Y und Z Wasserstoff, ein Halogen
mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Cyano, Nitro, Sulfo (-SO3H),
Methansulfonyl (-SO2CH3), C1- bis Cg-Alkanoyl, Hydroxy, Trifluormethyl.
C.- bis C3~Alkyl, C,- bis Cg-Alkyloxy, allylisches
C-- bis C -Alkenyloxy, Azid, Benzyl oder Phenyl bedeutet und mindestens einer der Reste X, Y und Z einen Substituenten darstellt,
der verschieden von Wasserstoff ist, und wenn einer der Reste X, Y und Z für Azid, Cyano, Phenyl steht, bedeuten die
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übrigen X-, Y- oder Z-Einheiten Wasserstoff, und wenn R Wasserstoff darstellt, η = 2 ist und Q für
steht, welcher disubstituiert ist, bedeutet X Wasserstoff und Y und Z können keine Kombination von C1- bis Co-Alkyloxy, Nitro
oder Hydroxy sein;
und wenn R Wasserstoff bedeutet, η = 2 ist und Q
darstellt, welcher monosubstituiert ist, dann stehen X und Y für Wasserstoff und Z kann nicht C1- bis C -Alkyloxy, Hydroxy,
Hethansulfonyl oder 3-Chlor darstellen; und wenn R Wasserstoff
ist, sind mindestens zwei der Reste X-, Y- und Z-Substituenten, welche verschieden von Wasserstoff sind, und wenn X Hydroxy bedeutet, ist mindestens einer von Y und Z ein Halogen mit einer
Atomzahl von 9 bis 35 oder Nitro, und wenn η = 1 ist, muss R für
C1- bis C3-Alkyl stehen, und wenn einer der Reste X, Y und Z
SuIfο (-SO3H) oder Methansulfonyl (-SO3CH3) bedeutet, ist R
C.- bis C.-Alkyl; sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
In den obigen Verbindungen der Formel I bedeutet der Ausdruck "C^- bis Cj-Alkyl" Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und
Isopropylgruppen. Der Ausdruck C-- bis C^Alkyl enthält weiter
die Butylgruppe in ihrer verschiedenen, isomeren Form. Der Ausdruck C3- bis Cg-Alkyl schliesst weiter die Pentyl- und Hexylgruppen in ihren verschiedenen, isomeren Formen ein. Mit dem Ausdruck allylisches C-- bis C -Alkenyl will man ausdrücken, dass
O O
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C- bis C -Alkenylgruppen enthalten sind, welche keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
aufweisen, die an die Alkenylgruppenbindung zum Stickstoff angrenzt; somit sind z.B.
Allyl-, 2-Butenyl-, 2-Pentenyl- und 2-Hexenylgruppen enthalten.
In den Verbindungen, welche C-- bis C--Hydroxyalkylgruppen enthalten, kann die Hydroxygruppe nicht an dem Kohlenstoffatom sein,
welches an den Stickstoff angrenzt. Die Cycloalkylgruppen umfassen
die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylreste. Die C- bis C -Alkyloxy-Gruppen enthalten die Methyloxy-,
Ethyloxy-, n-Propyloxy- und Isopropyloxy-Grupßen. Die C- bis C,-Alkanoyloxy-Gruppen
umfassen Formyloxy-, Acetyloxy- und die Propionoxy-Gruppen.
Phenyl-C_- bis C»-alkyl-Gruppen umfassen 2-Phenylethyl-
und 2- und 3-Phenylpropyl-Gruppen. Beispiele von gesättigten,
monocyclischen, heterocyclischen Stickstoffringgruppen enthalten Azetidinyl-, Pyrrolidinyl- und Piperidinyl-Ringgruppen
.
In der oben gezeigten Verbindung der Formel
(I) wird die Wellenlinie (Bindung) bei der 1-Stellung des cycloaliphatischen
Ringes vom Fachmann auf dem Gebiete der Chemie als ein Symbol erkannt, mit welchem die Wahrscheinlichkeit für
eis- und trans-Stereochemie des Substituenten in 1-Stellung in Bezug zum Substituenten in Stellung 2 des gleichen cycloaliphatischen
Ringes bezeichnet wird. Die bevorzugte Stereo-Konfiguration dieser Verbindungen sind diejenigen der trans-Konfiguration.
Man wird ebenfalls erkennen, dass jeder der Verbindungspunkte (bei den 1- und 2-Stellungen im cycloaliphatischen Ring) chiral
ist und somit unabhängig eine R- oder S-Konfiguration besitzt. Daher können diese Verbindungen als optische trans-d-, trans-1-,
cis-d- und cis-1-Stereoisomere von diesen Verbindungen existieren.
Eine bevorzugte Untergruppe von diesen Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin η eine Zahl von 1 bis
4 ist; R C,- bis Cq-Alkyl bedeutet; jeder von R, und R- C-- bis
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C--Alkyl darstellt; und Q für
steht, worin jeder der Reste X, Y und Z für Wasserstoff, ein Halogenatom mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Cyano, Hydroxy,
SuIfο (SO3H), Methansulfonyl (-SO2CH3), Trifluormethyl, C- bis
C3-Alkyl, C.- bis C-Alkyloxy, allylisches C3- bis Cg-Alkenyloxy,
Azid, Benzoyl oder Phenyl steht und mindestens einer der Reste X, Y und Z ein Substituent ist, der verschieden von Wasserstoff
ist, und wenn einer von X, Y und Z Cyano, Azid, Phenyl, C,- bis C--Alkyloxy, allylisches C3- bis C.-Alkenyloxy oder Trifluormethyl
bedeutet, stellen die restlichen X, Y oder Z Wasserstoff dar, und wenn X für Hydroxy steht, bedeutet mindestens
einer von X und Z ein Halogenatom mit einer Atomzahl von 9 bis 35, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Eine andere bevorzugte Untergruppe der obigen Verbindungen sind diejenigen, worin η = 2 ist; R C,- bis C3~Alkyl
darstellt und Q 2-Naphthyl bedeutet, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Eine andere bevorzugte Untergruppe von solchen
Verbindungen sind diejenigen, worin η = 2 ist; R für C.- bis C-Alkyl
steht, R. C- bis Cg-Alkyl bedeutet; R3 C1- bis Cg-Alkyl
oder C- bis C1-Cycloalkylmethyl darstellt, und Q
3 "
bedeutet, worin X, Y und Z wie oben definiert sind, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
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Eine weitere bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin η = 2 ist; R C..- bis
C,-Alkyl darstellt; R C- bis C -Alkyl bedeutet; R für C_- bis
C5-Hydroxyalkyl oder für allylisches C- bis C.-Alkenyl steht;
und Q
Y Z
bedeutet, worin X, Y und Z wie oben definiert sind, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Eine weitere bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der Formel I oben sind diejenigen, worin η = 2 ist, R
C1- bis C -Alkyl bedeutet; R1 und R0 C1- bis C_-Alkyl darstellen;
und Q für
steht, worin X Hydroxy bedeutet, Y ein Halogenatom mit einer
Atomzahl von 9 bis 35 darstellt und Z für Wasserstoff steht, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Eine andere bevorzugte Untergruppe der Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin η eine Zahl von 2 bis
«♦Hst; R C- bis Cg-Alkyl bedeutet; R1 und R2 mit dem Stickstoff,
an welches sie gebunden sind, zusanunengenommen werden, um sich zu einer gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Stickstoffringgruppe
zu ergänzen, welche nur Kohlenstoff- und Stickstoffringatome
enthält und 3 bis 5 Kohlenstoffatome und nicht mehr als 2 ringbildende Stickstoffatome umfasst, wobei die genannten gesättigten,
monocyclischen, heterocyclischen Stickstoffringe 3 bis
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>♦ Ringkohlenstoffatome aufweisen und die 3-Stellung erlaubterweise durch Hydroxy, C1- bis Cg-Alkyl, C1- bis C^-Alkyloxy, C1- bis
Cj-Alkanoyloxy substituiert ist, und die genannten, gesättigten,
monocyclischen, heterocyclischen Stickstoffringe 5 Ringkohlenstoffatome aufweisen und dessen 3- oder »»-Stellung erlaubterweise
durch Hydroxy, ΰχ- bis Cg-Alkyl, C1" bis Cg-Alkyloxy, C1- bis
C -Alkanoyloxy substituiert ist; und Q für
steht, worin X, Y und Z wie oben definiert sind, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Beispiele für die obigen, bevorzugten Verbindungen umfassen
N-Methy1-N-[2-(N',N■-dimethylamino)cyclohexyl]-M-azidobenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-2-methyl-U-allyloxybenzamid,
N-Methyl-K-[2-(Nl,N'-dimethylaminoycyclohexyl]-U-cyanobenzamid,
N-Methyl-N-[2-(Nl,Nl-dimethylamino)cyclopentyl]-3,»i-dichlorbenzamid,
amid, ί
N-Methy1-N-[2-(N',N,-dimethylamino)cyclohexyl]-3-brom-4-hydroxy benzamid ,
N-Methyl-N-[2-(N'-methyl-N·-cyclobutylmethylamino)-eyelohexy1]-U-trifluormethylbenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N',Nl-dimethylamino)cyclohexyl]-3-brom-U-methoxybenzamid,
N-Methyl-N- { 2-[Nl-methyl-Nt-(3-methyl-2-butenyl)-amino]cyclohexyl7 -H-trifluormethy!benzamid,
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2,g
N-Methyl-N-[2-(N1,N'-dimethylann.no )cycloheptyl]-H-trifluormethylbenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N1-methyl-N'-butylamino^yclohexyl]-3,4-dichlorbenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N'-pyrrolidinylCyclohexyl]-4-trifluormethylbenzamid,
N-Methyl-N- {.2-[N'-methyl-N1-(2-hydroxyethyl)amino]-cyclohexyl^-
4-trifluormethylbenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N1,N'-dimethylamino)cycloheptyl]-4-azidobenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N1,N1-dimethylamino)cyclohexyl]-2-naphthamid und
die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Diese Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem man ein zweckmässiges 1,2-cycloaliphatisches Diamin
der Formel
(II)
CH2Jn
n;
mit einem Aracyl-imidazol der Formel
N-C(O) Q
(III)
worin η, R, R., R_ und Q wie oben definiert sind, oder mit einem
Acylhalogenid der Formel
M-C(O)-
(IV)
worin M Chlorid oder Bromid bedeutet und Q wie oben definiert
ist, in einem organischen Lösungsmittel für die Reaktionsteil-
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nehmer, bevorzugt in einem cyclischen EtherlÖsungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan und dgl. umsetzt, bis die Verbindung
der Formel I hergestellt ist. Die Reaktionsteilnehmer (II) und (III) oder (II) und (IV) können in im wesentlichen
äquimolaren Verhältnissen vermischt werden, um die Bildung des gewünschten Produktes (I) zu bewirken; falls hingegen einer der
Reaktionsteilnehmer (II), (III) und (IV) teurer als der andere ist, ist es manchmal bevorzugt, einen stöchiometrischen Ueberschuss
des weniger teuren Reaktionsteilnehmers zu verwenden, damit sichergestellt ist, dass im wesentlichen der gesamte teurere
Reaktionsteilnehmer in der Reaktion aufgebraucht wird. Die Reaktion
wird für die meisten Kombinationen von Reaktionspartnern bei Umgebungstemperatur erfolgen; für einige Kombinationen von
Reaktionspartnern können jedoch Aenderungen von den Anfangsbis zu den End-Reaktionsbedingungen erfolgen, indem diese zwischen
etwa -25°C und der Rückfluss-Temperatur der Mischung schwanken, wobei dies von der Reaktivität der Reaktionspartner,
der gewünschten Reaktionszeit, dem verwendeten Lösungsmittel, den molaren Verhältnissen und ähnlichen Faktoren, mit welchen
sich der das Verfahren ausführende Chemiker beschäftigt, abhängt .
Wenn die Reaktion bis zu einem wesentlichen Abschluss erfolgt ist, kann das Produkt (I) aus der Reaktion nach
bekannten Verfahren wiedergewonnen werden. Z.B. kann die Reaktionsmischung eingedampft werden, falls gewünscht unter Vakuum,
um das Lösungsmittel und andere flüchtige Stoffe zu entfernen, indem das Produkt zurückbleibt, wobei dieses oft als ein OeI
vorliegt, welches mit einer geringen Menge von Lösungsmittel und irgendwelchen nicht umgesetzten oder nicht verflüchtigten
Ausgangsmaterialien vermischt ist. Diese übrigbleibende Mischung kann in einem Lösungsmittel, wie Diethylether, aufgenommen, mit
einer Salzlösung, wie gesättigter Natriumbicarbonat-LÖsung gewaschen und Über einem Wasser-absorbierenden Mittel, wie Natrium-
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sulfat oder Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend verdampft
werden, um das reinere Produkt als ein OeI oder ein kristallines Material zurückzulassen. Die Zugabe von Salzsäure
(HCl-Gas) oder einer anderen wirtschaftlichen Säure, wie Schwefelsäure,
Maleinsäure, Naphthalinsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Oxalsäuren in Ethylether überführt das ölige Produkt in das entsprechende Salz, welches leichter kristallisiert als die
freie Aminform des Produktes. Die Aminsalz-Produkte können aus Lösungsmittelmxschungen, wie C- bis C -Alkanol/Di-C - bis C-
Xo Xo
alkylether, z.B. Methanol/Diethylether, umkristallisiert werden,
so dass leichter zu behandelnde kristalline Formen des Produktes, wie die Aminsalze, erzeugt werden. Beispiele von solchen Verfahren
sind in den ausführlichen Beispielen beschrieben.
Die trans-1,2-Diamine (Ha), welche als Ausgangsmaterialien
zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen verwendet werden, können nach bekannten Verfahren hergestellt
werden. Z.B. können Amine der Formel
R ^NH (Ha)
Wn
worin R für C1- bis C3-Alkyl steht, und
R1 und R_ wie oben definiert sind, ausser dass, wenn R1
und R„ einzeln betrachtet werden, R.. und R. nicht Wasserstoff,
Benzyl oder irgendeine Kohlenwasserstoffgruppe mit einem ungesättigten System von Kohlenstoff zu Kohlenstoff bedeuten, durch
Umsetzung des betreffenden 1,2-Cycloalkan-epoxides mit einem
Amin HNR1R-, worin R1 und R. wie unmittelbar oben definiert sind,
hergestellt werden, um das 2-Aminocycloalkanol der Formel
-IU-
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(CH2Jn
(V)
worin η, R1 und R2 wie unmittelbar oben definiert sind, zu bilden; dann setzt man dieses Aminocycloalkanol-Zwischenprodukt
(V) zuerst mit einem C1- bis Cg-Alkansulfony!halogenid, z.B.
mit einem Methansulfonylchlorid und dann mit einem a-Benzylamin der Formel C6H5CH2NHR um, worin R wie oben allgemein definiert ist, so dass eine Verbindung der Formel
(VI)
gebildet wird, worin n, R1 und R? wie hier oben definiert sind;
dann hydriert man dieses Diamin (VI) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators auf Holzkohle und Säure, um
die Bcnzylgruppe zu entfernen und das trans-Diamin-Ausgangsmaterial (Ha) zu bilden.
In ähnlicher Weise kann man die trans-l,2-cycloaliphatischen Amine Ha herstellen, indem man ein bicyclisches
Aziridin der Formel
(VII)
N-R
worin R Wasserstoff oder C1- bis Cj-Alkyl bedeutet, mit einem
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Arnin der Formel HNR R umsetzt, worin R und R , einzeln betrachtet,
für Wasserstoff, C- bis C -Alkyl stehen, oder wenn R1 Wasserstoff darstellt, bedeutet R3 C1- bis Cß-Alkyl, -CH-CF3,
allylisches C- bis C_-Alkenyl, C_- bis C5-Hydroxyalkyl, C- bis
C -Cycloalkyl, C- bis C -Cycloalkymethyl,oder wenn man R- und
R„ mit dem Stickstoff zusammennimmt, an welches sie gebunden
sind, ergänzen sich diese zu einem gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Stickstoffring, welcher nur Kohlenstoff- und
Stickstoffringatome enthält und von 3 bis 5 Ringkohlenstoffatome umfasst, wobei solche gesättigte, heterocyclische Ringeinheiten
3 bis 4 Ringkohlenstoffatome aufweisen und in zulässiger Weise in der 2- oder 3-Stellung durch Hydroxy, C,- bis C.-Alkanoyloxy,
C1- bis Cg-Alkyloxy oder C1- bis Cg-Alkyl substituiert
sind, und die genannten gesättigten, heterocyclischen Ringe 5 Ringkohlenstoffatorne aufweisen und diese in zulässiger Weise
in den 3- oder 4-Stellungen durch Hydroxy, C.- bis C3~Alkanoyloxy,
C- bis C -Alkyloxy bzw. C- bis C-- Alkyl substituiert
J. O
J.
d
sind, damit das Diamin-Ausgangsmaterial (Ua) entsteht. Diese Synthesemethode Amin plus Aziridindiamin ist anwendbar, ob die
Aminogruppe in der 2-Stellung der gesättigten, cycloaliphatischen Ringeinheit nun eine tertiäre, sekundäre oder primäre Aminogruppe
sein soll; diese Methode ist zwingend, wenn mindestens eine allylische C- bis C -Alkenylgruppe an diese 2-Aminogruppe
(-NR1R2) angegliedert sein muss.
Das trans-l,2-cycloaliphatische Diamin (Ha),
welches als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, wird dann mit einem Aracylimidazol (III) oder mit einem Acylhalogenid (IV)
umgesetzt, damit die erfindungsgemässen trans-Produkte (Ia) entstehen.
Wenn man z.B. wünscht, eine trans-Verbindung der Formel I herzustellen, worin R0 für allylisches C,- bis C_-Alkenyl
steht, kann im Verfahrensweg eingesetzt werden, der die folgenden Schritte umfassen würde:
(a) Umsetzung eines Amins der Formel HNR-R-, wo-
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rin R1 wie oben definiert ist, wenn R, für allylisches C_- bis
C--Alkenyl steht, mit einem bicyelischen Aziridin der Formel VII
oben, damit das trans-Diamin der Formel
(VIII)
Cq- (allylisches) Alkenyl
entsteht,
(b) dann Umsetzung dieses trans-l^-cycloaliphatischen
Diamins (VIII) mit einem Aracylimidazol (III) oder einem Acylhologenid (IV) in einem organischen Lösungsmittel während
einer ausreichenden Zeit, so dass die trans-Verbindung der Formel Ia gebildet wird, worin R9 für die allylische C- bis C_-
Alkenylgruppe steht.
Die cis-l,2-Diamin-Ausgangsmaterialien (lib) können hergestellt werden, indem man ein ungesättigtes cycloaliphatisches
Amin der Formel
(IX)
Nt2
worin n, R, und R„ wie oben allgemein definiert sind, mit einem
Alkylchlorformiat (bevorzugt C,- bis C.-Alkyl) oder Benzylchlorforiniat
und dann mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators,
wie Platindioxid, umsetzt, so dass die Alkyl- oder Benzylverbindung des 2-amino-l-cycloaliphatischen Carboxylates der Formel
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Ja.
COOR.
(CH2)
(X)
worin R5 eine Alkyl- oder Benzylgruppe aus dem Chlorformiatester
bedeutet und n, R^ und R_ wie oben definiert sind, entsteht.
Dieser Aminoester (X) kann dann mit Mineralsäure oder einer Alkalimetallbase hydrolysiert werden, wenn Rc für Alkyl
steht, oder in Gegenwart eines Platin auf Kohlekatalysators hydriert werden, wenn R5 Benzyl bedeutet, so dass die Aminosäure
der Formel
XOOH
(CH2Jn
(XI)
worin n, R. und R- wie oben definiert sind, gebildet wird. In diesen Strukturen bezeichnen die doppelt so dicken Punkte (·)
bei den Stellungen 1 und 2 des cycloaliphatischen Ringes die cis-Stereokonfiguration zu jedem anderen der Substituenten der
1- und 2-Stellungen zu jedem anderen. Ein solcher Tupfer gibt eine trans-Konfiguration an.
Die elektrophile Addition an Enamine zur Erzeugung von 2-Carboxy-substituierten Enaminen ist bekannt; siehe
z.B. A.G. Cook, Herausgeber: "Enamine: Synthese, Struktur und Reaktionen", M. Dekker, New York, 1969.
Diese Aminosäure (XI) kann dann nach der bekannten Curtius-Reaktion (T. Curtius J. Prakt. Chem., [2] 50, 274
(1894); siehe auch Merck Index, Achte Auflage (1968), Seite 1156) in das cis-Diamin (lib) überführt werden; dieses kann als
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(CHa)n
27A998T
ein cis-Ausgangsmaterial
(lib)
worin η, R. und R3 wie oben definiert sind, verwendet werden.
Die obigen, ungesättigten, cycloaliphatischen Amin-Zwischenprodukte (IX) werden hergestellt, indem man das
entsprechende cycloaliphatische Keton der Formel
(CH2)
(XII)
mit einem Amin der Formel KNR.R- in Gegenwart einer Säure, wie
Titantetrachlorid, umsetzt. Die Verwendung von Titantetrachlorid bei der Herstellung von Enaminen wurde in J.Organic Chemistry, 32, Seite 213 (1967) beschrieben.
Wenn die Herstellung eines cis-Produktes gewünscht ist, welches eine N-Methylgruppe in der 1-Stellung des
1,2-cycloaliphatischen Diamins (R = CH3) enthält, wird das cis-Diamin-Ausgangsmaterial (lib) mit einem Alkylformiat behandelt,
so dass eine Verbindung der Formel
(XIII)
gebildet wird; diese Verbindung XIII kann dann reduziert werden,
z.B. mit chemischen Reduktionsmitteln, wie Lithiumaluminiumhy-
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drid, damit das N-methylierte cis-1,2-Diamin der Formel XIVa
R
I
I
NH
(XIVa) R = CH,
(CH2)n
(XIVb) R = C2- bis
C3-Alkyl
gebildet wird. Das primäre cis-1,2-Diamin (lib) und das sekundäre
cis-1,2-Diamin (XIVa) können dann gemäss dem erfindungsgemäs
sen Verfahren mit dem Aracylimidazol (III) oder mit dem Acylhalogenid
(IV), wie oben beschrieben, behandelt werden, um die erfindungsgemässen cis-Verbindungen (Ib) herzustellen. Wenn die
erfindungsgemässe cis-Verbindung (Ib) eine Alkylgruppe in der R-Stellung
habsn soll, welche verschieden von Methyl ist, kann das primäre cis-1,2-Diamin (lib) mit einem Alkanoylhalogenid, z.B.
mit einem C^- bis C_-Alkanoylchlorid oder -bromid, und dann mit
einem chemischen Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, umgesetzt werden; auf diese Weise entsteht als das gewünschte
Ausgangsmaterial das sekundäre N-C- oder C -Alkyl-cis-1,2-diamin
der Formel (XIVb), worin die Position der Gruppe 6 eine höhere Alkylgruppe, bevorzugt eine Ethyl- oder Propylgruppe,
sein würde. Dann würde dieses sekundäre N-Alkyl-cis-1,2-diamin
(XIVb) mit dem Aracylimidazol (III) oder dem Acylhalogenid (IV) zur Bildung des erfindungsgemässen cis-Produktes (Ib) umgesetzt.
Wenn man wünscht, dass das erfindungsgemässe eis-Produkt eine
allylische C3- bis Cg-Alkylgruppe in der R_-Stellung hat, wird
das primäre cis-1,2-Diamin (lib) mit R_ als Benzyl (XI) aus dem
Keton XII hergestellt, wobei dies durch Umsetzung mit einem N-Benzyl-N-R..-amin, wie oben beschrieben, erfolgt.
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(CH2)η
(XV)
Dieses Diamin (XV) wird dann in Gegenwart eines Palladium auf Kohle Katalysators hydriert, um die Benzylgruppe zu entfernen
und das cis-1,2-Diamin der Formel
(XVI)
(CH2)n
zu bilden. Das cis-1,2-Diarain (XVI) wird dann mit dem ausgewählten
Aracylimidazol (III) oder dem Acylhalogenid (IV) zur Bildung
des cis-Amides der Formel
R Rs I
(CH2Jn
umgesetzt; dieses Amid (Ib1) ist ebenfalls ein nützliches Analgetikum
in einer pharmazeutischen Produktform; dieses ist jedoch hauptsächlich von Interesse für die Verwendung als ein Zwischenprodukt
zur Bildung der erfindungsgemässen cis-Produkte (Ib), worin R_ eine allylische C,- bis C -Alkenylgruppe bedeutet. Für
diesen Zweck wird das Zwischenprodukt (Ib,) mit einem allylischen Alkenylhalogenid, bevorzugt das Bromid oder Iodid, zur
Bildung der erfindungsgemässen cis-Produkte (Ib), worin R ally-
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lisches C_- bis Cß-Alkenyl bedeutet, umgesetzt.
Verfahren zur Herstellung der Aracylimidazol-Reaktionsteilnehmer
(III) und Acylhalogenid-Reaktionsteilnehmer (IV), welche zur Bildung der erfindungsgemässen Verbindungen eingesetzt
werden, sind bekannt. Siehe z.B. R.B. Wagner und H.D. Zook,
Synthetic Organic Chemistry, 19 53, John Wiley und Sons, Kapitel 17, Seite 5H6 und folgende. Das Aracylimidazol kann an Ort und
Stelle durch Umsetzung eines Carbonyldiimidazoles mit einer Säure der Formel
HO-C(O) Q (HIa)
in einem organischen Lösungsmittel hergestellt werden. Andere Carbodiimide, wie Dicyclohexylcarbodiimid können anstelle des
Carbonyldimidazols verwendet werden.
Säureadditionssalze dieser Aminoamide (I) können hergestellt werden, indem man eine freie Base der Formel I mit
einer stöchiometrischen Menge eine Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Salicyclsäure, Pamosäure, CyclohexanGulfamsäurc,
Methansulfonsäuren, Naphthalinsulfonsäuren, p-Toluolsulfonsäuren ,
Maleinsäuren, Fumarsäuren, Oxalsäuren und dgl. umsetzt. Die Reaktion
kann in wässrigen oder nicht-wässrigen organischen, flüssigen Lösungsmittelmedien, wie Diethylether, Ethylacetat und dgl.
ausgeführt werden. Nicht-wässrige Medien sind bevorzugt.
Wenn nötig werden die Verbindungen (I) oder ihre
Säueadditionssalze in ihrem kristallinen Zustand als Solvate isoliert,
z.B. mit einer diski'eten Menge Lösungsmittel, z.B. Wasser,
Methanol und dgl., welche physikalisch gebunden und somit ohne effektive Veränderung des chemischen Wesens per se entfernbar
sind.
Beispiele von zusätzlichen, erfindungsgemässen,
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brauchbaren Verbindungen der Formel I umfassen die folgenden Verbindungen, wobei diese bevorzugt in der trans-Konfiguration vorliegen:
N-[2-(N',N'-Dimethylamino)cyclohexy1]-3,H-dichlorbenzamid,
N- [ 2- (N · -Methyl-N · -allylamino)cyclohexyl3 -3,«»-dichlorbenzamid,
N-Methyl-N- [2-(Nf,N' -dimethylamino)cyclohexyl3 -«»-brombenzamid,
N-Me thy 1 -N- [ 2 - (N' -methyl -N · -2-phenyle thy lamino ) -cyclohexyl J -«4 -trifluormethylbenzamid,
N-Methy1-N[2-(N'-methyl-N'-cyclopropylmethylamino)-cyclohexyl3-U -trifluormethylbenzamid,
N-Methy1-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyU-U-trifluormethylbenzamid ,
N-Methyl-N-[2-(N'-methyl-N·-cyclopropylmethylamino)-cyclohexylJ -U-brombenzamid.
N-Methyl-N-[2-(N1,Nf-diraethylamino)cyclohexyl3-3,U-dichlorbenzamid ,
N-Methyl-N- [2- (N-pyrrolidinyl) cyclohexyl 3 -1»-sulf obenzamid,
N-Methyl-N- [ 2 - (N', N' -dimethylamino)eyelopentyl] -3, «♦ -dichlorbenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N',N1-dimethylamine Cyclohexyl 3-1-naphthamid,
N-Methyl-N-[2-(N1,N1-dimethylamino)cycloheptyl3-H-azidobenzamid,
N- i 2-tNl-Methyl-Nl-(2-phenylethyl)amino3cyclohexyll -3,«t-dichlorbenzamid,
N-[2-(N1-Methyl-N'-ethylaHiino)cyclohexyl3-3 ,H-dichlorbenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N1,N1-diraethylamino)cyclohexyl3-3,H-dichlorbenzamid,
N-Methyl-N- [2-(N1 -Hiethyl-N1 -allylamino Cyclohexyl 3 -3 ,«4-dichlorbenzamid,
N- [2-(N' ,N'-Dimethylamino)cyclohexyl3-«♦-chlorbenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N1,N1-diraethylamino)cyclohexyl3-3,i-difluorbenzamid,
N-[2-(N',N1-Dimethylamino)cyclohexyl3-H-brombenzamid,
N-Methyl-N- [2-(N1 ,N ^dimethylamine Cyclohexyl 3 -U-brombenzamid,
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N-Methyl-N-[2-(N'-SlIyI-N'-methylamine))cyclohexyl] -M-brombenzamid,
N-[2-(N',N1-Dimethylamino)cyclohexyl]-1-trifluormethylbenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N1,N'-dimethylaminoCyclohexyl]-4-trifluormethylbenzamid,
N-Ethyl-N-[2-(N',N1-dimethylaminoCyclohexyl]-U-trifluormethylbenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N'-methyl-N'-propylamino)cyclohexyl]-U-trifluormethylbenzamid,
N-[2-(N1-Methyl-N1-allylamino)cyclohexyl]-4-trifluormethylbenzaraid,
N-Methyl-N- [2-(N '-methyl-N' -allylamino)cyclohexyl] -4-trifluormethylbenzamid,
N-Methyl-N- {. 2-[-N1-(1-pyrrolidinyl)]-cyclohexyl"} -4-trifluormethylbenzamid,
N-[2-(N',N'-Dimethylamino)cyclohexyl]-4-trifluormethylbenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclopentyl]-4-trifluormethylbenzamid
,
N-[2-(N',N1-DimethylaminoCyclohexyl]-M-nitrobenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-t-nitrobenzamid , N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-3-methoxy-U-nitrobenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-t-nitrobenzamid , N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-3-methoxy-U-nitrobenzamid,
N-Methyl-N-[2 -(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-3-hydroxy-U-nitrobenzamid,
N-[2-(N1,N'-Dimethylamino)cyclohexyl]-3-trifluormethylbenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-3-methoxybenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N1,N1-dimethylamino)cyclohexyl]-U-methansulfonylbenzamid,
«
N-Methyl-N-[2-(N1,N'-dimethylamino)cyclohexyl]-4-acetoxybenzamid,
N-[2-(N1,N'-DimethylaminoCyclohexyl]-3-chlorbenzamid,
N-[2-(N',Nl-Dimethylamino)cyclohexyl)-2,H-dichlorbenzamid,
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N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamineCyclohexyl]-3,4,5-trimethoxy-
benzamid,
N- [ 2-(H · ,N · -Dimethylamine»)cyclohepty 1 ] -H-trif luormethylbenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N',Nl-dimethylamino)cycloheptyl]-U-trifluor-
methylbenzamid,
N-[2-(N1,N'-Dimethylamino)cyclooctyl]-H-trifluormethylbenzamid,
N-Methyl-N-[2-(N',Nl-dimethylamino)cyclooctyl]-U-trifluormethyl-
benzamid,
N-Propyl-N-t2-(N-piperidinyl)cyclononyl]-3>H-dibrombenzamid,
N-Ethyl-N-[2-(Nf,Nf-diethylamino)cyclodecyl]-4-azidobenzamid,
N-Methyl-N-t2-(N-inethyl-N-allylamino)cycloQodecyl]-3,H-dichlorbenzamid,
usw. und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Diese Erfindung betrifft ebenfalls Zusammensetzungen, welche eine Verbindung der Formel I als eine aktive Komponente
in einem pharmazeutischen Träger enthalten. Die Zusammensetzungen sind in pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen der
Verbindungen der Formel I für lokale (topische) und systemische Verabreichung (orale, rektale und parenterale Verabreichungsform)
zur Behandlung und Linderung von Schmerzen bei Menschen und wertvollen Tieren, einschliesslich Hunden, Katzen, Pferden
und anderen kommerziell wertvollen Haustieren brauchbar. Der Ausdruck "Dosierungseinheitsform" wie er in dieser Beschreibung
und in den Ansprüchen verwendet wird, bezieht sich auf physisch getrennte Einheiten, welche als einzelne Dosierungen für
Säugetiersubjekte geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte
Menge der essentiellen, erfindungsgemässen Verbindung
als aktive Komponente enthält. Diese ist so berechnet, dass der gewünschte Effekt zusammen mit dem notwendigen, pharmazeutischen
Mittel, welches den genannten Bestandteil für die topische oder systemische Verabreichung zurechtmacht, erzeugt wird. Die
Spezifizierungen für die neuen, erfindungsgemässen Dosierungseinheitsformen
werden bestimmt durch oder sind direkt abhängig von der essentiellen, aktiven Komponente, sowie von der besonde-
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ren, zu erzielenden Wirkung im Hinblick auf die Einschränkungen, welche mit der Technik des Zusammensetzens unmittelbar verbunden
sind; Beispiele dafür sind das essentielle, aktive Material für heilsame Wirkungen bei Menschen und Tieren, wie in dieser
Beschreibung unter den bevorzugten Ausführungsformen im einzelnen veröffentlicht, wobei diese die Eigenschafton der vorliegenden
Erfindung sind. Beispiele von geeigneten Dosierungseinheitsformen in Übereinstimmung mit dieser Erfindung sind Tabletten,
Kapseln, oral verabreichte flüssige Präparate in geeigneten flüssigen Beförderungsmitteln, sterile Präparate in geeigneten,
flüssigen Beförderungsmitteln für intramuskuläre und intravenöse Verabreichung, Suppositorien und sterile, trockene Präparate für
die unvorbereitete Herstellung von sterilen, einspritzbaren Fräparaten in einem geeigneten, flüssigen Mittel. Geeignete, feste
Verdünnungsmittel oder Träger für die festen, oralen, pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen werden aus der Gruppe der
Lipide, Kohlenhydrate, Proteine und mineralischen Feststoffen ausgewählt, z.B. Stärke, Sucrose, Lactose, Kaolin, Dicalciumphosphat,
Gelatine, Akazie, Maissirup, Maisstärke, Talk und dgl.. Sowohl harte als auch weiche Kapseln werden mit der Zusammensetzung
dieser Aminoamid-Komponenten in Verbindung mit geeigneten Verdünnungsmitteln und Arzneimittelträgern gefüllt, z.B. geniessbare
OeIe, Talk, Calciumcarbonat und dgl. und auch Calciumstearat.
Flüssige Präparate für orale Verabreichung werden in Wasser oder wässrigen Trägern hergestellt, welche vorteilhafterweise
Suspensionsmittel enthalten, z.B. Methylcellulose, Akazie, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und dgl. Im Falle von
einspritzbaren Formen muss die einspritzbare Formulierung StCi-1U
sein; sie muss bis zu einem solchen Ausmass flüssig sein, dass eine einfache Spritzbarkeit vorliegt. Solche Präparate müssen
unter den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen stabil sein; sie enthalten gewöhnlich neben dem Grundlösungsinittel oder der
suspendierenden Flüssigkeit Konservierungsmittel in der Art von
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bakteriostatischen und fungistatischen Mitteln, z.B. Parabene,
Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenol, Thiinerosal und dergleichen.
In vielen Fällen ist es bevorzugt, dass osmotisch aktive Mittel enthalten sind, z.B. Zucker oder Natriumchlorid in isotonischen
Konzentrationen. Träger und Hilfsmittel enthalten Pflanzenöle, Ethanol, Polyole, z.B. Glycerin, Propylenglycol, flüssiges PoIyethylenglycol
usw. Irgendwelche feste Präparate für eine anschliessende unvorbereitete Herstellung von sterilen, einspritzbaren
Präparaten werden sterilisiert, indem man sie bevorzugt einem sterilisierenden Gas aussetzt, z.B. Ethylenoxid. Die oben
genannten Träger, Beförderungsmittel, Verdünnungsmittel, Arzneimittelträger,
Konservierungsmittel, isotonische Mittel und so weiter machen das pharmazeutische Mittel aus, welches die Präparate
für die systemische Verabreichung anpasst.
Die pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen
werden in Uebereinstinanung mit der vorangegangenen, allgemeinen
Beschreibung hergestellt, um etwa 0,5 bis etwa 350 mg der essentiellen,
aktiven Komponente pro Dosierungseinheitsform bereitzustellen; diese kann, wie oben gesagt, in der Form eines festen,
halbfesten, topischen, oralen oder rektalen Präparates, eines flüssigen, oralen Präparates, eines einspritzbaren Präparates,
einschliesslich flüssigen Präparaten und festen, trockenen Präparaten für den unvorbereiteten Wiederaufbau bis zu einem flüssigen,
einspritzbaren Präparat vorliegen. Die Menge der essentiellen, aktiven Komponente, welche in den pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen
bereitgestellt wird, ist diejenige Menge, welche zur Erzielung von analgetischen und/oder narkotischen
antagonistischen Wirkungen innerhalb des oben genannten, effektiven, nicht-toxischen Bereiches ausreichend ist. Anders ausgedrückt,
wird eine Menge der essentiellen, aktiven Komponente zu einem Empfänger gebracht, wobei die Menge innerhalb eines
Bereiches von etwa 0,01 mg pro kg bis etwa 5 mg pro kg Körpergewicht des Empfängers liegt. Bevorzugte Dosierungen für die mei-
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sten Anwendungen sind 0,05 bis 2,0 mg/kg Körpergewicht. In einer
topischen, halbfesten Salbe kann die Formulierung der Konzentration der aktiven Komponente 0,1 bis 10%, bevorzugt 0,5 bis 5%,
in einem Träger, wie einem pharmazeutischen Cremegrundstoff, betragen.
Die brauchbaren pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen
von diesen Verbindungen in pharmazeutischen Formulierungen werden bevorzugt für systemische Verabreichung zurechtgemacht,
um analgetische und/oder narkotische, antagonistische Effekte zu erhalten, wobei eine effektive, nicht-toxische Menge
einer Verbindung gemäss Formel I oder ihr pharmakologisch annehmbares
Salz enthalten ist. Die Erfindung betrifft weiter Verfahren
zur Erzielung von analgetischen Wirkungen in Säugetieren, z.B. Menschen und wertvollen warm-blütigen Tieren, wie Hunden,
Katzen, Pferden und anderen kommerziell wertvollen Tieren, indem man den Säugetieren die oben genannten pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen
systemisch verabreicht, wobei diese mit einer effektiven, nicht-toxischen Menge für analgetische und narkotische,
antagonistische Wirkungen versehen sind. Diese Verbindungen haben den Vorteil, dass sie bis zu einem grösseren oder kleineren
Ausmass, wobei dies von der besonderen Verbindung abhängt,
eine niedrigere Neigung zur physischen Abhängigkeit als bekannte analgetische Verbindungen, wie Morphium und Methadon, aufweisen;
dies wird durch die Auswertung der typischen Verbindungen und jener Standardverbindungen für Schmerzstillungsmittel in verschiedenen
pharmakologischen Testverfahren gezeigt, welche die relativen Ausmasse an Analgesie und die Neigung zur physischen
Abhängigkeit bezüglich der Testverbindungen bei Standardtesttier>en
im Labor zeigen.
Typische Beispiele von diesen Verbindungen der Formel I haben ED5Q-Wert (+_ 95% Vertrauensgrenze) von weniger
als etwa 75 mg/kg se. (subkutane Verabreichung) in Standardanalgesietests
beim Laboratoriumstieren, wie Schwanzzuck-, Zwick-
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und Krümmungstests; die wirksamei'en von diesen Verbindungen haben
ED5Q-Werte von wen^eer als 10 mg/kg (se.) in diesen Tests,
während sie gleichzeitig ganz hohe Werte (grosser als 100 mg/kg se.) in den Naloxon-Springtests ergeben und lediglich einen
niedrigen bis massigen, sichtbaren Hang zur physischen Abhängigkeit
im Vergleich zu kommerziellen Analgetika, welche als Standardsubstanzen verwendet werden, besitzen. Die verwendeten Verfahren
zur Bestimmung dieser Eigenschaften von diesen neuen Verbindungen sind im wesentlichen diejenigen von Way et al., (Way5
E. L. et al., "Simultane quantitative Einschätzung der Toleranz und physischen Abhängigkeit bezüglich Morphium", J. Pharmacol.
Exp. Ther. 167, Seiten 1-8 (1969) und Sealens et al., (Sealens,
J. K. et al., "Der Mausspringtest-A, einfaches Abschirmungsverfahren zur Beurteilung des physischen Abhängigkeitsvermögens
von Analgetika", Arch. Int. Pharmacodyn., 190, Seiten 213-218 (1971). Statistische, effektive Dosen (EDC_-Werte) und 95% Vertrauensgrenzen
wurden nach der Methode von Spearman und Karber (Finney, D. J., "Statistische Methoden im Biologieversuch",
Hoofner Publ., (1952) berechnet.
Typische, bevorzugte Verbindungen von Formel I
ergeben z.B. niedrige analgetische EDr_-Werte (weniger als etwa
10 mg der Testverbindung/kg Körpergewicht des Tieres, subkutaner Verabreichungsweg in Standardtest beim Laboratoriumstieren),
während sie gleichzeitig ganz hohe ED5Q-Werte (grosser als 250
mg/kg, se.) im Naloxon-Springtest besitzen, wobei eine wesentliche
Unabhängigkeit bezüglich der sichtbaren Neigung zur physischen Abhängigkeit bewiesen wird. Im Gegensatz dazu zeigen bekannte
analgetische Medikamente, wie Morphium bzw. Methadon, analgetische ED5Q-Werte von weniger als 2 mg/kg, se, in diesen
Standard-Analgesietests des Schwanzzucken, Zwickens und Krümmens;
dennoch sind sie dafür bekannt, dass sie hohe, sichtbare Wirkungen im Hinblick darauf haben, dass man der physischen
Abhängigkeit ausgesetzt ist; dies wird dadurch bestätigt, dass
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Ub
sie (Morphium und Methadon) verhältnismässig niedrige Naloxon-Spring-ED5Q-Werte
haben, welche von 12 bis 30 mg/kg, se., reichen. Obwohl andere, typische, erfindungsgemässe Verbindungen
analgetische Wirksamkeiten haben, welche etwas niedriger als die bevorzugten Verbindungen sind, wobei diese analgetische Aktivitäts-ED,.n-Werte
von bis zu etwa 70 mg/kg, se., in diesen Standardtests haben, sind die bevorzugten Verbindungen dadurch gekennzeichnet,
dass sie nur eine geringe bis massige, sichtbare Neigung zur physischen Abhängigkeit aufweisen.
Von den bevorzugten Verbindungen schätzt man,
dass die N-Alkyl-N-[2-di-niederalkylamino)cyclopentyl]-3,4-dihalogenbenzamide,
worin Halogen für Cl, Br oder F steht, etwa einen Drittel der analgetischen Wirksamkeit von Morphium haben,
sie weisen jedoch sehr niedrige sichtbare physische Abhängigkeiten auf; die Benzamide, welche durch N-Alkyl-N-[2-di-niederalkyl-amino;
Alkyl-Aralkyl-Amino und das N-heterocyclische)-Cyclohexyl]
azido, Trifluormethyl und Sulfonyl substituiert sind, haben bis zu etwa 3-mal die Wirksamkeit von Morphium und sie
weisen eine niedrige, sichtbare Neigung zur physischen Abhängigkeit auf; die N-Alkyl-N-[2-(di-niederalkylamino)cycloheptyl]-azidobenzamide
haben etwa eine äquivalente, analgetische Stärke im Vergleich zu Morphium und sie weisen eine niedrige, sichtbare
Neigung zur physischen Abhängigkeit auf. Andererseits zeigen von den obigen, bevorzugten Verbindungen der Formel I viele der N-Alkyl-N-[2-(di-niederalkylamino;
Alkyl, Allylamino; und Alkylcycloalkylalkylamino)cyc.lohexyl]
-trifluormethyl-, Dihalogen- und Halogen--, Hydroxy-benzamide zwei bis drei Male die Wirkung
von Morphium; sie zeigen aber auch eine verhältnismässig bedeutsame Möglichkeit bezüglich der Neigung zur sichtbaren physischen
Abhängigkeit.
Gegebenenfalls können die erfindungsgemässen Verbindungen
der Formel I nach bekannten Verfahren in ihre betreffen den optischen d- und 1-Isomere getrennt werden. In diesem Fall
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kann die optische Zerlegung auf Mindestens auf zwei verschiedenen Wegen erfolgen. Die resultierenden Mittel für irgendeinen
der beiden Wege stellen irgendwelche der bekannten, zerlegenden Mittel dar, wie optisch aktive Kampfersulfonsäure, bis-o-Toluylweinsäure, Weinsäure und Diacetylweinsäure, welche kommerziell
erhältlich sind und üblicherweise für die Zerlegung von Aminen
(Basen) verwendet werden, siehe z.B. Organic Syntheses, Coll. Bd. V, S. 932 (1973), Auftrennung von R-(O und S-(-)-a-Phenylethylamin axt (+)-Weinsäure.
Durch das erste Verfahren zur Zerlegung der erfindungsgeaässen Verbindungen kann z.B. eine der Aminoamid-Verbindungen durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure in
ihre optisch aktiven, diastereoateren Salze überführt werden, wobei die Beispiele oben erwähnt sind und die Zerlegung auf einem
Standardweg auf dem Gebiet der Isomerentrennung erfolgt. Diese diastereoaeren Salze können kann durch konventionelle Mittel,
die unterschiedliche Kristallisation, getrennt werden. Diastereomere Salze haben verschiedene Kristallisationseigenschaften, welche bei dieser Trennung ausgenützt werden. Beim Neutralisieren
von jedem diastereosceren Salz mit wässriger Base können die entsprechenden optisch aktiven Enantiomere des freien Aminoaraides
erhalten werden; jedes von ihnen kann anschliessend und getrennt in das gewünschte Säureadditionsalze überführt werden, wie dies
dann hier in den Beispielen beschrieben ist.
Durch das zweite Verfahren, welches im Falle von einigen dieser Verbindungen bevorzugt ist, können die Verbindungen der Formel I in ihre entsprechenden d- und 1-Isomere getrennt werden, indem man zuerst jedes eis- oder trans-1,2-Cycloaliphatische, unsymmetrisch substituierte Diamin in seine betreffenden d- oder 1-Isomere zerlegt. Dies erfolgt durch Behandlung mit einem Zerlegungsmittel, Kristallisation, Trennung und
Wiedergewinnung des betreffenden trans-d-Diamine, trans-I-Diamine
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oder des cis-d-Diamin? und cis-1-Diamins. Dann wird das betreffende,
getrennte Diamin-Ausgangsraaterial mit dem gewünschten
Aracylinidazol (III) oder dem Acy !halogenid (IV) umgesetzt, so
dass die betreffende eis- oder trans, d- oder !-Verbindung der
Formel I gebildet wird, welche dann in irgendein gewünschtes, pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz übergeführt wird,
wobei die hier nachfolgend in den Beispielen wiedergegebenen Verfahren eingesetzt werden.
Beispiele für die Darstellungen von trans-cycloaliphatischen Diamin-Ausgangsmaterialien
A. trans-?-Methylaminocyclohexanol
.0 + MeNH2 ~>
I T
> I T
Ml
HMe
Cyclohexenoxid (196,28 g, 2 Mol) wurde unter Rühren während 30 Minuten zu 40%-igera wässrigem Methylamin (466 ml,
6 Mole) gegeben. Die Temperatur betrug während dieser Zugabe 25 bis 27 . Während der folgenden '+δ Minuten wurde die Temperatur
auf 55 C erhöht; sie wurde durch gelegentliches Fühlen bei
50 bis 58 gehalten. Es wurde bei Raumtemperatur während 18 Stunden gerührt, man erhitzte dann während 2 Stunden auf dem
Dampfbad, kühlte ab und sättigte mit festem Natriumhydroxid (NaOH). Die Mischung wurde gut mit Ether extrahiert; der Extrakt
wurde über Magnesiumsulfat (MgSO ) getrocknet und durch eine 9"-Vigreux verdampft. Die Destillation bei 13 mm ergab 2Ul,9 g
(97% Ausbeute) des Titel-Aminocyclohexanols mit dem Siedepunkt
100-1010C. IR: OH 3300; N-Alkyl 2800, 2660; C-O 1070 cm"1.
Das NMR in CDCl (100 MHz) war in Uebereinstim-
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lining. MassenspektruHi M Γ29..
Diese Titelverbindung wurde von Mousseron et al., Bull. Sog. Chira. Fr., 8 50 (19H7) veröffentlicht; sie wurde durch
die Umsetzung von Cyclohexenoxid mit Methylamin während 2 Stunden bei 1100C hergestellt, Siedepunkt 1O8-1O9°C (17 mm); HCl-SaIz,
Schmelzpunkt 114-115°.
B. N-Methyl-T-azabicyclota.1.Ojheptan
OH
1) ClSO3H , 1 — NM€
NHCH3 2) NaOH
Chlorsulfonsäure (162,9 g, 1,4 Mol) wurde tropfenweise während 70 Minuten zu einer Lösung von trans-2-Methylaminocyclohexanol
(179,7 g, 1,39 Mol) gegeben, wobei die Temperatur bei 5 bis 10°C gehalten wurde. Die dicke Mischung wurde während
1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt (wobei das Rühren verstärkt wurde, um eine Bewegung zu ermöglichen). Der Ether wurde
dekantiert und das Produkt durch Dekantieren einmal mit 300 ml Ether gewaschen. Sie wurde dann in Eis abgekühlt, mit einer Lösung
von 206 g Natriumhydroxid in 1 Liter Wasser behandelt (zuerst vorsichtig). Die Mischung wurde dann destilliert, während
man H_0 aus einem Tropftrichter zugab, um das Volumen konstant
zu halten. Während 4 Stunden wurden etwa 600 ml Destillat gesammelt. Das Destillat wurde mit festem Natriumhydroxid gesättigt
und mit Ether ( 8 χ 100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und der Ether wurde durch eine
9"-Glasspiralenkolonne destilliert. Das Titelprodukt sott bei 70-72° (97 mm); 73 g (47% Ausbeute).
NMR (kernmagnetische Resonanz) in CDCl (100 MHz)
war in Uebcreinstimmung. Massenspekturm M 111. IR (Infrarot):
- 33 -
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CH 2960, 29UO, 2860; N-Alkyl 2760; C-N 1110; andere 760 cm"1.
Diese Verbindung wurde vorher von T. Taguchi und M. Eto, JACS, 80, i*O75 (1958) in 37%-iger Ausbeute nach dem Verfahren
von Paris und Fanta für die Synthese von 7-Azabicyclo[3
0]heptan hergestellt; 0. E. Paris und P. E. Fanta, JACS, 74,
3007 (1952) verwendeten Tetrachlorkohlenstoff (CC1H) im oben erwähnten
Verfahren und cie destillierten das Produkt mit Dampf nach dem Rückfluxieren während 2 Stunden mit Alkali.
C. trans-N,N-Dimethyl-l,2-cyclohexandiamin
NH2 NH + Me2NH >
Das Ausgangsmaterial 7-Azabicyclo[U.1.0]heptan
wurde am besten gemäss dem Verfahren von D. E. Paris und P. E. Fanta, JACS, 7«*, 3007 (1952) aus trans-2-Aminocyclohexanol mit
Chlorsulfonsäure mit anschliessendem Erhitzen mit wässrigem Natriumhydroxid hergestellt. Für die Reaktion mit Dimethylamin
wurde das in Bull. Soc. Chim., France, 382 (1956) beschriebene
Verfahren befolgt.
Eine Mischung aus 7-Azabicyclo [4.1.0]heptan (12 g;
0,124 Mol), UO ml wässriges Dimethylamin und 0,2 g Ammoniumchlorid
(NH Cl) wurde gerührt und auf dem Dampfbad während 13 Stunden erwärmt und bei Raumtemperatur im Vakuum teilweise eingedampft.
Natriumhydroxid (NaOII) wurde zugegeben und die Mischung mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO1) und
eingedampft. Die Destillation bei 16 mm ergab 8,1 g (46% Ausbeute)
der Titelverbindung als ein farbloses OeI. Das NMR in
CDCl- (100 MHx) war in Uebereimrt.uumung. Massenspektrum (M-8705)
M+142.
309820/0839
Diese Verbindung wurde ebenfalls aus trans-2-Dimethylarainocyclohexanol durch Itasetzung mit Chlorsulfonsäure,
gefolgt von Ammoniak, genäss den Verfahren in HeIv. Chim. Acta,
3»», 1937 (1951) hergestellt.
trans-Η ,N · -Dimethyl-M-allyl-l,2-cyclohexan
dianin ■
+ KN
CH2CH=CH2>
J J
^^^ NCH2CH=CH2
Me
Eine Mischung aus Η-Methyl-azabicyclo[M.1.0]heptan (8,6U g; 0,078 Mol), N-AlIylmethylamin (11,05 g; 0,156 Mol)
16,6 ml Wasser und 0,2 g Anunoniunchlorid trarde gerührt und in
einem Oelbad erwärmt, welches während IB Stunden bei 115-117
gehalten wurde. Die Hischung wurde abgekühlt, mit festem Natriumhydroxid gesättigt und gut mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde getrocknet (MgSO,) und über eine Vigreux-Kolonne
eingedampft; der Titelprodukt-Rückstand wurde bei 13 mm destilliert j Sdp. IOT-105°, 7,27 g <51% Ausbeute).
Das NMR in CDCl9 (100 MHz} war in Uebereinstiamung. Massenspektrum M 182 (sehr klein).
A. trans-N-C2-(Dimethylamine)cyclohexylformamid
NH2
HCOOEt Me2
- 35 -
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52 1
Eine Lösung des Diamins (5,12 g; 0,036 Mol) und 100 ml Ethylformiat (über Kaliumcarbonat destilliert) wurde
während 17 Stunden unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Das Produkt wurde bei 0,1 nun destilliert; Sdp. 104°, 5,2 g (85% Ausbeute).
IR NH 3280, 3040; CH 2930, 2860, N-Alkyl 2770; C=O 1670;
Amid II 15H0; andere 1450, 1385 cm"1. Das NMR in CDC1„ (100 MHz)
war in Übereinstimmung. Massenspektrum M 170.
B. N^N'-Trimethyl-l^-cyclohexandiamin
CHO
NH
NH
LAH
NMe2 v ^NMe2
C9H20N2
Eine Lösung der N-Formyl-Verbindung, hergestellt in A (oben) (4 g; 0,0235 Mol) in 50 ml Ether wurde während 5 Minuten
zu einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (LAH) (4 g) in 250 ral Ethylether gegeben und 17 Stunden lang unter Rückfluss gekocht.
Sie wurde in Eis abgekühlt und durch aufeinanderfolgende Zugabe von 4 ml H_0, 4 ml 15%-igem Natriumhydroxid in Wasser,
12 ml H?0 zersetzt, 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und
filtriert. Der Kuchen mit Ether gewaschen; der Ether wurde über einer Vigreux-Kolonne destilliert. Der Titelprodukt-Rückstand
wurde bei 14 mm destilliert; Sdp. 86-87°, 3 g (82% Ausbeute). IR NH 360 (sehr schwach), 3320; CH 2940, 2820; N-Alkyl 2780;
CH 1475, 1450, C-N/andere 1270, 1155, 1145, 1125, 1060, 1045, 1005, 870, 805, 775 cm"1. Das NMR in CDCl, (60 MHz) war in Ueber-
+
d
einstimmung. Massenspektrum M 15G.
- 36-
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Die Beispiele von zusätzlichen cycloaliphatischen Diamin-Ausgangsmaterialien umfassen
die folgenden Verbindungen der Formel R
UCJ O CD OO
N> O
Nr. η
CH
N-CH-CHsCH0
I ί i
CH3
127-9° (13 nua)
10H-5° (13 mm)
C8H18N2
78-79,5° (13 mm)
Nr. η Ν
E F
N-CK. H '
N(CH3)2
N-CH CH.
| S | 2 | N-CH0 CH2CH=C(CH3)2 |
| H | 2 | -< |
| I | 2 | |
| -N^N-CH3 |
CH3
CH3 CH,
CH.
CH, CH. CH.
Verfahren Molekularformel Siedepunkt ( C)
C8H18N2
C9H2ON2
C13H26N2
C13H26N2
C12H25N3
82-3 (13 mm)
86-7w (14 nur.)
137-8UC (13 mm)
138-40 (13 mm)
118-19 (13 mm)
m3-5u (15 mm)
104-5 (14 mm)
CD CD CX)
| η 2 |
Tabelle | < | I ( | Fortsetzung) | Molekularformel | Siedepunkt ( | I °C) |
|
| Nr. | 2 | -1CLoH | R CH3 |
Verfahren | C10H22N2 | 128-30° (0,1 | mm) | |
| K | 2 | -(CH2CH3)J | H | iia | C12H26N2 | 100-102° (1«+ | mm) | |
| L | -N-CH3 | CH3 | I | 118-20° (13 | mm) ( | |||
| M | 2 r |
(CHj)3CH3 | IIa'b | C HNO 10 2i * |
||||
| 1 | -N-CH3 CHjCHjOH |
CH3 | °ΛθΝ2 | 158-60° (13 | mm) | |||
| N | 3 | -N(CH3)j | CH3 | iia | CWH20N2 | 70° (13 mm) | ||
| PC | 8 | "NCCH3)J | CH3 | V | C15H32N2 | 108-110° (17 | mm) | |
| Q | -N(CH3)j | CH3 | VI ♦ III | 95-100° (0,3 | mm) | |||
| R | VI + III | |||||||
CD CO 00
CO NJ O ■χ.
O OD t*> UX
Nr. η Ν
-N
/CH3
2 -N,
/«3
"CH,
-N-
-CH,
CH.
CH,
CH.
-CHC^ IX 3
C16H26N2 118-9W (0,2 mm)
60-62 (2 mm)
nur 2 Aequivalente des Amins Reaktion in einem Bombenrohr dieses Diamin hat die 1,2-eis-Konfiguration
C12H2ON2°
C12H25N3
85-86ü (0,25 mm)
(15 nur.)
Obige Strukturen sind durch NMR, JR, UV und MS bestätigt.
CD CO OO
Die folgenden Darstellungen belegen die Stufen und Verfahren zur Herstellung der cis-l,2-Diaminocycloalkane,
welche zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen verwendet
werden können, mit Beispielen.
Verfahren IV Herstellung von cis-N,N-Dimethyl-l,2-cyclohexandiamin
A. l-Dimethylaminocyclohex-l-en
Titantetrachlorid (237 g, 1,25 Mol) wurde in
kleinen Portionen während 4 Stunden zu einer Lösung von Dimethylamin
(307 g, 6,82 Mol) und Cyclohexanon (223 g, 2,27 Mol) in 600 ml Ether gegeben. Die Temperatur wurde während der Zugabe
unterhalb S gehalten. Die Mischung wurde über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt. Die Fällung wurde gesammelt und mit Ether gewaschen. Der Ether wurde durch Destillation entfernt
und das zurückbleibende OeI bei reduziertem Druck destilliert. Nach einem kleinen Vorversuch wurden 243 g (86% Ausbeute) des
Enamins l-Dimethylaminocyclohex-l-en erhalten; Sdp. 79-8O°/dd
mm. Das NMR (CDCl3) war in Uebereinstimmung.
Die Verwendung von Titantetrachlorid bei der
Herstellung von Enaminen wurde in J. Org. Chem., 32, 213 (1967)
beschrieben.
B. Ethylester der cis-2-(Dimethylamino)-cyclohexancarbonsäure
Eine Lösung von Ethylchlorformiat (105 g, 0,197 Mol) in 100 ml Benzol wurde in 15 Minuten zu einer Lösung des
Enamins (243 g, 1,94 Mol) in 1000 ml Benzol gegeben. Die Lösung wurde über Nacht unter Rückfluss gekocht. Die Fällung v/urde gesammelt
und Benzol gewaschen. Das Filtrat wurde auf 1000 ml eingeengt und in vier gleiche Anteile geteilt. Platinoxid (5,0
g) wurde zu jeder Portion zugegeben und es v/urde bei ungefähr to
- 41 -
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50 psi bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme (1,13 Mol total hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die
Lösung eingedampft. Das zurückbleibende OeI wurde bei reduziertem Druck destilliert, um 128 g (66% Ausbeute) des Aminoesters zu ergeben;
Sdp. 69-71°/0,3 mm; IR CH 29UO, 2860, 2820; N-Alkyl 2760;
C=O 1735; andere 1655w, 162Ow; CO 1175, 1155 cm"1; das NMR (CDCl-
+
ά
war in Uebereinbtimmung. Massenspektrum M 199.
Berechneter Gehalt für c 11 H 2iNO2: C# 66>29; H. 10,62; N. 7,03.
Gefunden: C. 66,31; H. 11,05; N. 6,78.
C. cis-2--(Dimethylamino)cyclohexancarbonsäure-hydrochlorid
Eine Lösung des Aminoesters, der in (B) oben hergestellt wurde, (39,8 g, 0,30 Mol) in 1500 ml 10%-iger HCl wurde
während 19 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Wasser wurde zuerst durch Destillation und dann bei reduziertem Druck entfernt.
Der ölige Rückstand wurde mit 500 ml Benzol behandelt und das übrigbleibende Wasser durch azeotrope Destillation entfernt. Der
resultierende Feststoff wurde gesammelt, mit Ether gewaschen und aus 350 ml i-Pr0H und 500 ml Ether umkristallisiert; 50,9 g (82%
Ausbeute), Srap. 180-181°; IR Säure 0H/NH+ 2660, 2620, 2U8O, 2460;
C=O 1720; CO/CH 1250, 1180, 1155; andere 1000, 875, 715 cm"1; das NMR (D_0) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 171.
Berechneter Gehalt für C9H17NO2-HCl: C. 52,04; H. 8,73; N. 6,76;
Cl. 17,07. Gefunden: C. 51,95; H. 8,77; N. 6,67;
Cl. 16,92.
D. Curtius Reaktion mit cis-2-(Dimethylamine)-cyclohexancarbonsäure
Eine Mischung aus der Aminosäure, welche in Teil
C hergestellt worden war, (31,2 g, 0,15 Mol), Diphenylphosphorylazid
(41,3 g, 0,15 Mol) und Triethylamin (30,4 g, 0,30 Mol) in
— 4 2 —
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750 ml Benzol wurde unter Rühren während einer Stunde unter Rückfluss
erhitzt. Benzylalkohol (48,7 g, Q,*5 Mol) wurde zugegeben
und die Mischung über Nacht unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wurde mit 10%-iger HCl extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser
gewaschen, mit 40%-iger KOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert . Die organische Schicht würde mit Wasser gewaschen und mit
gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Das restliche OeI wurde destilliert, um 8,5 g (20% Ausbeute) einer
Mischung aus Carbamat und Benzylester zu ergeben, Siedepunkt 130-50°/0,l mm. Das NMR (CDCl.) war verträglich mit einer Mischunj
aus Benzyl N-(2-dimethylaminocyclohexyl)carbamat und Benzyl-2-dimethylaminocyclohexancarboxylat.
E. cis-N,N-Dimethyl-1,2-cyclohexandiamin
Die Mischung, welche im Teil D (oben) erhalten
wurde, (8,5 g) wurde in 200 ml Ether aufgelöst» mit 2,0 g 10% Pd auf Kohle behandelt und bei 50 psi während 66 Stunden hydriert.
Die Mischung wurde filtriert und der Ether durch Destillation ent fernt. Das auf der Oberfläche schwimmende wurde mit der Pipette
und der Fällung entfernt, welche beim Stehen gebildet worden war; es wurde bei reduziertem Druck destilliert, um 1,65 g Diamin zu
erzeugen; Sdp. 7O°/12 mm; IR NH 3350; CH 2910, 2850; N-Alkyl 2750
NH 1590; CH 1465, 1140; CH/andere 1215, 1160, 1045 cm"1; das NMR
(CDCl3) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 142. Das Diaroin
wurde somit vom Niederschlag abgetrennt, bei welchem beim Aufarbeiten gefunden wurde, dass er die Aminosäure cis-2-(N-Dimethylamino)cyclohexancarbonsäure
ist.
Die folgenden Darstellungen belegen die Stufen und Verfahren zur Herstellung eines cis-l,2-Diaminocycloalkans der
Formel
80982070839
in welcher RC,- bis C' -Alkyl bedeutet, mit Beispielen.
A. cis-N-[2-Dimethylamino)-cyclohexyl]formamid
Eine Lösung des oben in Verfahren IV, Teil E hergestellten Diamins (1,65 g, 11,6 mMol) in 50 ml Ethylformiat wurde
über Nacht unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde eingedampft,
um 2,07 g (100% Ausbeute) des Titelformamides als farbloses OeI zu erzeugen. Das Material wurde ohne Reinigung verwendet.
IR NH 3300; CH 2910, 2850; N-Alkyl 2760; C=O 1670; Amid II
1535; andere 1450, 1380, 1245, 1185, 1130, 1040, 980 cm"1. Das NMR war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 170.
B. cis-Ν,Ν,Ν1-Trimethyl-1,2-cyclohexandiamin
Eine Lösung des in Stufe (A) erhaltenen N-Forma-
mides (2,0 g, 11,3 mMol) in 20 ml Ether wurde in 15 Minuten zu
einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (LAII) (2,0 g) in 100 ml Ether gegeben. Die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluss
gekocht. Der Ueberschuss an LAH wurde durch Zugabe von 2 ml Wasser, 2 ml 15%-iger NaOH und 6 ml Wasser zersetzt. Der* Niederschlag
wurde gesammelt und mit Ether gewaschen. Das Filtrat wurde getrocknet (MgSQ ) und der Ether durch Destillation entfernt. Das
übrigbleibende OeI wurde bei reduziertem Druck destilliert, um
1,40 g (77% Auebeute) des Titeldiamins zu ergeben; Sdp. 7O°/13 mm
IR NH 3300; CH 2910, 2850; N-Alkyl 2760; CH 1465, 1440; NH def/ andere 1365, 1335, 1240, 1165, 1140, 1110, 1090, 1040, 970, 890
cm ; das NMR (CDCl.) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M+ 156.
Diese Erfindung wird weiter durch die folgenden, detaillierten Beispiele von Verfahren erläutert, welche zur Herstellung
der erfindungsgemässen Verbindungen verwendet werden
können;es ist aber nicht beabsichtigt, den Bereich der Erfindung
damit einzuschränken. Alle Temperaturen sind in C angegeben,
809820/0839
/749984 .44
falls nichts anderes vermerkt. Zur Abkürzung bedeutet HaH in den
folgenden Beispielen Natriumhydrid, DMF steht für N,N-Dimethyl~ formamid, THF bedeutet Tetrahydrofuran, LAH bedeutet Lithiumaluminiumhydrid,
MeI stellt Methyliodid dar, MeOH bedeutet Methylalkohol (Methanol), CHCl bedeutet Chloroform, Ether steht für Di-
ethylether, CU Cl- bedeutet Methylenchlorid, CDCl steht für Deuterochloroform
und HPLC bedeutet Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie, NMR bedeutet kernmagnetische Resonanz-Spekralanalysen,
IR bedeutet Infrarot-Spektralanalysen, DC bedeutet Dünnschicht-Chromatographie, PTSA steht für p-Toluolsulfonsäure, D_0 stellt
deuteriertes Wasser oder Deuteriumoxid dar; DMSO bedeutet Dimethylsulfoxid, VPC steht für Dampfphasen-Chromatographie.
Allgemeines Verfahren A für die Herstellung von Amiden unter Verwendung von Carbonyldiimidazol
(a) trans-N-ί 2-(Dimethylamine)cyclohexyl]-N-methyl-ρ-(methansulfonyl)benzamid-p-toluolsulfonat.
Carbonyldiimidazol (0,311 g, 5 mMol) wurde zu einer Lösung von p-(Methylsulfonyl)-benzoesäure (1 g, 5 mMol) in 40 ml
THF gegeben; die Lösung wurde während einer Stunde gerührt. Eine Lösung von Ν,Ν,Ν1-Trimethylcyclohexan-1,2-diamin (0,781 g, 5 mMolJ
in 5 ml THF wurde während 20 Minuten zugegeben; die Lösung wurde während 23 Stunden gerührt. Sie wurde eingedampft; der Rückstand
wurde in 25 ml CHCl und 10 ml gesättigter NaHCO.-Lösung aufgenommen
und die wässrige Schicht zweimal mit CHCl. extrahiert. Der vereinigte CHCl -Extrakt wurde mit H_0, gesättigter Salzlösung
gewaschen, getrocknet (MgSO ) und eingedampft. Der resultierende Aminbasen-Feststoff wurde aus MeOH-Ether kristallisiert; 1,02 g
von kleinen Stäben, Smp. 195-196°. UV Xmax 217 nm (& 11,600);
sh 235 (7,150); sh 265 (2,750); sh 272 (2,200). IR =CH 3000; N-Alkyl 2760; C=O 1620; C=C 1580, 1570, 1500; SOj/aromatische/
andere 1330, 1310, 1305, 1150, 1070, 965, 850, 780, 7 50. Das NMR
MS-
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/749984
in CDCl und bei 100 MHz war in Uebereinstimmung. Massenspektrum
M+ 388. VPC 100% bei 8,1 Minuten.
Berechneter Gehalt für C.„Ho_No0oS:
Ll ί b / ο
C. 60,32; H. 7,47; N. 8,28;
S. 9,47.
C. 60,Ul; H. 7,80; N. 8,30;
Gefunden:
S. 9,44.
Die freie Base wurde mit einem Mol p-Toluolsul-
fonsäure in MeOH-Ether in das Titelsalz überführt, so dass farblose
Prismen erzeugt wurden, Smp. 238-239 , der beim Umkristallisieren aus MeOH-Ether sich nicht änderte. UV λ max 220 run (£
24,100); sh 245 (5,650); sh 250 (4,800); sh 255 (4,000); sh 259 (5,350); sh 266 (2,600); sh 271 (2,100). IR Äh 2720; C=O 1645;
C=C 1600, 1495; SO2/SO -/aromatische/andere 1315, 1305, 1235,
1170, 1150, 1120, 1035, 1010, 955, 820, 755, 680."Das NMR in d.DMSO und bei 100 MHz war in Uebereinstimmung. Massenspektrum
M 338.
Berechneter Gehalt für C1_HoeN.O.S.C_H_S0oH:
Gefunden:
C. 56,44; H. 6,71;
N. 5,49; S. 12,56;
C. 56,41; H. 6,79;
N. 5,45; S. 12,32.
Allgemeines Verfahren B für die Herstellung von Amiden über das
Säurechlorid
(b) trans-ρ-Chior-N-[2-(dimethylamine)-cyclohexyl]-N-methylbenzamidmaleat
(1:1).
CM3
+ ClCO-h /V-Cl
NMe2
C1 -IL10CLN0O. Maleinsäure
16x3 2.
16x3 2.
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Eine Lösung von p-Chlorbenzoylchlorid (0,875 g;
5 niMol) in 10 ml Ether wurde tropfenweise während 10 Minuten zu
einer Lösung von N,N,N1 -Trimethylcyclohexan-l^-diamin (0,78 g,
5 inMol) in 50 ml Ether, welche Triethylamin ( 0,505 gj 5 mMol)
enthielt, zugegeben, wobei die Temperatur bei 2O-26°C gehalten wurde. Die resultierende Suspension wurde während 17 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Gesättigte NaHCO.-Lösung (25 ml) wurde zugegeben, die Etherschicht wurde abgetrennt und die wässrige
einmal mit Ether extrahiert. Der vereinigte Etherextrakt wurde mit HO, gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO ) und
eingedampft. Eine Lösung des rohen Feststoffes in 10 ml 2%-MeOH-CHClwurde
auf 130 g Silicagel unter Verwendung des gleichen Lösungsmittels als Elutionsmittel chromatographiert. Die erste
Fraktion (500 ml) und die Fraktionen 2-18 (je 25 ml) ergaben kein Material. Die Fraktionen 19-46 (je 25 ml) gaben 1,1 g, welches
aus Ether kristallisiert wurde, um 1 g der Aminbase zu ergeben; Smp. 121-122°. UV Nmax 220 nm (E 12,550); sh 271; sh
(542). IR N-Alkyl 2780; C=O 1625; C=C 1600, 1570, 1515, 1490.
aromatisch 850. Das NMR in CDCl- und bei 100 MHz war in Ueberein
+
d
Stimmung. Massenspektrum M 294 (klein). VPC 100% bei 10,6 Minuten.
Berechneter Gehalt für C,-H
Berechneter Gehalt für C,-H
Gefunden:
Die freie Base wurde mit einer äquimolaren Menge von Maleinsäure in Ether in das Titelsalz übergeführt. Die Kristallisation
aus Methanol-Ether ergab farblose Prismen; Smp. 172-173°. UV sh 215 nm ( 25,350); sh 271 (1,550); sh 277 (670).
IR ÄH/OH r^3000 breit, 2780; C = O 1705, 1640; C = C/CO^ 1620,
1600, 1575, 1355; C-N 1090, 1070, 1010; aromatische 865. Das NMR in D.O und bei 60 MHz war in Ueberexnstinunung. Massenspektrum M
294 (sehr klein).
| ClN0O: | C. | 65 | ,18; | H. | 7 | ,86; | Cl. | 12 | ,02 |
| N. | 9, | 50. | |||||||
| C. | 65 | ,15; | H. | 7 | ,66; | Cl. | 12 | ,02 | |
| N. | 9, | 23. |
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Berechneter Gehalt für C K CIN-O .(J H U^: L. 68,46; H. 6,62;
Cl. 8,63; N. 6,82.
Gefunden: C. 58,22; H. 6,5 5;
Cl. 8,72; N. 6,83.
Beispiel 1
(c) N,N-Dimethyl-N'-ethyl-1,2-cyclohexandiamin
(c) N,N-Dimethyl-N'-ethyl-1,2-cyclohexandiamin
CH2CH3
^NHCOCH3
LAH
NMe2 v "NMe2
C10H22N2
Eine Lösung von trans-N-[2-(N,N-Dimethylamino)-cyclohexyl]acetamid
(Acetylverbindung) (5,03 g; 0,027 Mol) in 100 ml Ether wurde während 10 Minuten zu einer Lösung von LAH
(5,03 g) in 300 ml Ether gegeben; die Mischung wurde 24 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Sie wurde abgekühlt, in der Folge
mit 5 ml H-O, 5 ml 15%-ige NaOH und 15 ml HO zersetzt. Die Suspension
wurde während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und der Kuchen mit Ether gewaschen. Das Lösungsmittel
wurde über eine 9"-Vigreux eingedampft und das Produkt bei 91 (13 mm) destilliert, 3,5 g (76% Ausbeute). IR NH 368Ow, 3,300;
CH 2960, 2920, 2850, 2820; N-Alkyl 2780, CH/CN 1455, 1265, 1140,
1060, 104 5, 1025, 1025. Das NMR in CDCl, (100 MHz) war in Uebereinstimmung.
Massenspektrum M 170.
Verfahren zur Herstellung der Aminausgangsstoffe Verfahren VI Via Aminocycloalkanol
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A. trans-2-Dimethylaminocyclohexanol
,0H
+ Me2MH
"NMe2
: · C8Hi7NO
Eine Mischung aus Cyclohexenoxid (196,28 g, 2 Mol) und 40%-igen» wässrigem Dimethylamin (452 g, 4 Mol) wurde während
2 Stunden gerührt. Es erfolgte eine exotherme Reaktion und die Mischung wurde durch gelegentliches Kühlen bei 50-55 gehalten.
Sie wurde dann bei Raumtemperatur während 20 Stunden gerührt, während einer Stunde auf 95 C und dann während einer zusätzlichen
Stunde mit dem Kondensator in der horizontalen Stellung erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt, zweimal mit Ether extrahiert (800
ml, 300 ml), der Etherextrakt mit gesättigter Salzlösung gewaschen,
getrocknet (MgSO11) und eingedampft. Die Destillation bei
15 mm ergab 265,1 g (93% Ausbeute); Sdp. 82-83°, UV Endabsorption. IR OH 3460; N-Alkyl 2780; CH 1450; C-0/-C-N 1300, 1280, 1270,
1185, 1120, 1085, 1060, 1035, 950, 875. Das NMR in CDCl3 bei
100 MHz bestätigte die trans-Stereochemie. VPC 5,7 Minuten 98,97%.
Diese Verbindung wurde früher aus Cyclohexanoxid
und Dimethylamin in Benzol bei Raumtemperatur während 14 Tagen in 95%-iger Ausbeute hergestellt; Sdp. 90° (20 mm): J. Chem. Soc,
4835 (1965); oder im Autoklaven: C. A. 67, 63899 d, Rocz. Chem. 41, 541 (1967) Sdp. 88° (14 mm); ebenfalls Bull. Soc. Chim.
France, 850 (1947): Mitteilung über das Hydrochlorid und die Trennung.
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1. NaH
2. MeSO2Cl
NMe2
3, C6H5CH2NH2
Eine Lösung von trans-2-Dimethylaminocyclohexanol
(58 g, 0,405 Mol) in 80 ml THF wurde während 10 Minuten zu einer Suspension von MaH (17,05 g, 0,405 Mol einer 57%-igen Dispersion
in Mineralöl) in 240 ml THF gegeben; die Mischung wurde während 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Sie wurde auf 10°C abgekühlt;
Methansulfonylchlorid (46,39 g, 0,405 Mol) wurde tropfenweise während 30 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 15 C
gehalten wurde. Benzylamin (86,79 g, 0,81 Mol) wurde dann während 5 Minuten zugegeben; das Lösungsmittel wurde verdampft und das
Heizen während 16 Stunden bei 95 C fortgesetzt. Es wurde NaOH (500 ml einer 20%-igen Lösung) zugegeben und man erhitzte die
Mischung während einer Stunde bei 95 C; es wurde abgekühlt und mit Ether extrahiert ( 5 χ 100 ml). Die Etherlösung wurde mit
10%-iger HCl (6 χ 100 ml) extrahiert und einmal mit Ether zurückgewaschen
(Abfall). Der saure Extrakt wurde abgekühlt, mit 20%-iger NaOH basisch gemacht und gut mit Ether extrahiert. Die
Etherlösung wurde mit H_0, gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet
(MgSO ) und eingedampft. Die Destillation bei 0,4 mm
ergab 61 g (65% Ausbeute) N,N-Dimethyl-N'-benzyl-1,2-cyclohexandiamin,
Sdp. 112 . Mit DC war es identisch mit derjenigen Probe, Vielehe durch Umsetzung von Benzylamin mit trans-2-Chlor-dimethyl-
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274998Α
aminocyclohexan hergestellt wurde.
Eine Lösung der Benzylamino-Verbindung wurde in
zwei Partien bei einem Anfangsdruck von 51,5 p.s.i. während 19 Stunden hydriert, wobei jede 30,5 g (0,131 Mol), 175 ml EtOH,
3,Hg Pd-C und 56,5 g (0,39«* Mol) 70%-ige HClO11 enthielt. Die
beiden Partien wurden vereinigt, durch Celit filtriert und bei
^5 im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Eis abgekühlt,
mit 40%-iger KOH auf pH 11 basisch gemacht. Die resultierende, dicke Suspension wurde mit Ether extrahiert (5 χ 200 ml); der
Etherextrakt wurde getrocknet (MgSO ) und über eine 9M-Vigreux
verdampft. Der Rückstand wurde bei 13 mm destilliert, um 32,5 g (871 Ausbeute) zu ergeben; Siedepunkt 77-78,5°. VPC 100% bei
3,8 mm. Das IR- und NMR-Spektrum waren identisch mit denjenigen der Probe, welche durch Umsetzung von 7-Azabicyclo[3.1.0)heptan
mit Dimethylamin hergestellt wurde.
A. trans-Nt-Benzyl-N,N-dimethyl-l,2-cyclohexandiamin-p-toluolsulfonat
CH2NH2
^. .NHCH2O-
Γ T
Eine Mischung aus trans-l-Chlor-2-dimethylaminocyclohexan (56 g, 0,346 Mol) und Benzylamin (7H,15 g, 0,692 Mol)
wurde während 17 Stunden auf 95°C erwärmt. Während sie noch
heiss war, goss man sie in eine Lösung aus 85 ml konzentrierter HCl und H25 ml H3O; man kühlte ab und extrahierte mit Ether (Ab-
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(al
fallcther). Die saure Lösung wurde in Eis abgekühlt, mit 40%-iger NaOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt
wurde mit HO, gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO ) und eingedampft. Die Destillation bei 0,3 mm ergab 35,17 g
(44% Ausbeute), Sdp. 114-116°. UV sh 209 nm ( €. 11,100); λιηβχ
247 (430); 252 (418); 258 (386); 264 (263); sh 267 (165); sh (49); sh 288 (33). IR NH 3290; =CH 3020; CH 2920, 2850, 2820;
N-Alkyl 2780; C = C/NH def. 1600, 1585, 1495, 1455; C-N 1030;
aromatische 745, 735, 700. Das NMR in CDCl3 und bei 100 MHz war
in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 282 (klein).
Das Salz wurde mit 2 Mol p-Toluolsulfonsäure in
Ether hergestellt und aus MeOH-Ether kristallisiert; Smp. 158-159,5°.
UV Max 211 nm (£ 22,750); 219 (24,050); sh 222 (23,900)
sh 252 (502; 256 (640); 261 (686); 267 (496); sh 271 (248). IR ÄH 3110-2600; Äh2/C=C 1590, 1520, 1495, SO3-/- C-N/andere 2235,
1220, 1170, 1150, 1120, 1030, 1005, 685; aromatische 820, 750, 700. Das NMR in DO und bei 100 MHz war in Uebereinstimmung. Massenspektrum
M 232.
Berechneter Gehalt für C1CH,
Berechneter Gehalt für C1CH,
Gefunden:
N. 4,79; S. 11,28.
trans-3,4-Dichlor-N-12-dimethylaminocyclohexy1] benzamid
Eine Lösung von 3,4-Dichlorbenzoylchlorid (23,46 g,
0,112 Mol) in 100 ml Ether wurde tropfenweise während 20 Minuten zu einer Lösung von Ν,Ν-Dimethylcyclohexan-l,2-diamin (16 g,
0,112 Mol) in 400 ml Ether, welche 11,22 g (0,112 Mol) Triethylamin enthielt gegeben, wobei die Temperatur mit gelegentlichem
Kühlen bei 21-25° gehalten wurde. Die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur während 20 Stunden gerührt. Die Suspen-
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| N2 | .2 | PTSA: | C. | 60 | ,39; | H. | 6 | ,99; |
| N. | 4 | ,86; | S. | 11 | ,12. | |||
| C. | 60 | ,39; | H. | 7 | ,13; |
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sion wurde mit 100 ml HO verdünnt, während 10 Minuten gerührt,
filtriert und der Feststoff wurde mit H_0, dann mit Ether (Feststoff
A) gewaschen. Das Filtrat wurde mit H_0, gesättigter NaHCO-
ί ό
Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO ). Der Feststoff A wurde in dieser Etherlösung aufgelöst und man engte ein, bis die Kristallisation
begann; 13,2 g farbloser Nadeln, Smp. 145-146°. Zweiter
Anfall: 11,3 g., Smp. 144,5-145,5°. Dritter Anfall: 4,4 g, Smp. 137-139°. Ausbeute: 82%.
Die analytische Probe der Titelverbindung schmolz bei 147-148° (aus Ether). UV 7unax 238 nm (£13,277); sh (1,750);
sh 287 (1,050). IR NH 3340, 3300; =CH 3080; N-Alkyl 2760; C=O
1635; C=C 1605, 1590, Amid II 1540; C-N 1325, 1030; aromatische/ C-Cl 895, 8 35, 760. Das NMR in CDCl. und bei 100 MHz war in Uebereinstimmung.
Massenspektrum M 315 (sehr klein). Berechneter Gehalt für C15H20Cl2N2O: C. 57,15; H. 6,40; Cl. 22,49;
N. 8,89. Gefunden: C. 57,51; H. 6,51; Cl.22,75;
N. 8,92.
trans-N-t2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-a,a,a-trifluor-ptoluamid
Das Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren
B unter Verwendung von p-Trifluormethyl-benzoylchlorid
(4,17 g, 0,02 Mol), N,N-Dimethylcyclohexan~l,2-diamin (2,84 g, 0,02 Mol) und Triethylamin (2,02 g, 0,02 Mol) hergestellt. Der
rohe Feststoff wurde aus Ether kristallisiert, um 4,766 g (77% Ausbeute) von farblosen Nadeln zu ergeben; Smp. 141-142 , welcher
beim Umkristallisieren auf 141,5-142,5° stieg. UV Tunax
nm ( e 11,450); sh 245 (5,550); sh 260 (3,400); sh 276 (1,750). IR NH 3310; = CH 3030; N-Alkyl 2770, 2740; C=O 1635; C=C 1575,
ISlO; Amid II 1550; CFj/Ether 1330, 1190, 1165, 1130, 1105, 1065,
1020; aromatische 860; das NMR in CDC1_ bei 100 Milz war in Ueber-
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Κ0Π820/0839
einstxmmung. Massenspektrum M 314.
Berechneter Gehalt für C H21F3N9O: C. 61,13; H. 6,73; F. 18,13;
N. 8,91.
Gefunden: C. 60,86; H. 6,70; F. 18,41;
N. 8,57 .
Beispiel 4
trans-p-Chlor-N-[2-(dimethylamino)-cyclohexyl]-benzamid
trans-p-Chlor-N-[2-(dimethylamino)-cyclohexyl]-benzamid
Dieses Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren
B unter Verwendung von p-Chlorbenzoylchlorid (4,92 g,
0,0281 Mol), dem trans-2-(N,N-Dimethylamino)cyclohexylamin-diamin (4 g, 0,0281 Mol) und Triethylamin (2,84 g, 0,0281 Mol) hergestellt.
Der rohe Feststoff wurde aus Ether kristallisiert, um 3,42 g farbloser Nadeln zu erhalten; Smp. 130-131°. Zweiter Anfall:
2.5 g, Smp. 122-125°. Ausbeute: 75%. Die analytische Probe des Titelanides schmolz bei 130,5-131,5°. UV Mnax 236 nm (£.
15,000). IR NH 3310; N-Alkyl 2760; C=O 1630; C=C 1595, 1570,
1490; Amid II 1545; C-N/andere 1335, 1325, 1195, 1095, 1015; aromatische 845. Das NMR in CDCl. und MHz war in Uebereinstimmung.
Massenspektrum M 280 (sehr klein) .
Berechneter Gehalt für C11-H01ClN0O: C. 64,16; H. 7,54; Cl. 12,63;
Berechneter Gehalt für C11-H01ClN0O: C. 64,16; H. 7,54; Cl. 12,63;
X O £ X £
N. 9,98.
Gefunden: C. 64,26; H. 7,69; Cl. 12,82;
N. 9,73.
Beispiel 5
trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-p-fluor-benzamid
trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-p-fluor-benzamid
Dieses Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung von p-Fluorbenzoylchlorid (4,46 g,
0,0281 Mol), das trans-2-(N ,N-Dimethylain.ino)cyclohexylamin-diamin
(4 g, 0,0281 Mol) und Triethylamin (2,84 g, 0,0281 Mol) her-
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I) 0 f) H 2 Π / Π 8 3 9
gestellt. Der rohe Feststoff wurde aus Ether kristallisiert, ura
3,06 g farbloser Nadeln zu ergeben, Smp. 124-125°. Zweiter Anfall: 1,78 g, Smp. 122-123,5°. Ausbeute des Titelamides: 65%. UV
227 nm (B 10,850); sh 263; sh 268; sh 272. IR NH 3320; N-Alkyl 2760; C=O 1630; C=C 1605, 1590, 1505; Amid II 1545; C-N/C-F/andere
1335, 1325, 1235, 1155, 1095; aromatische 865, 845, 760. Das NMR in CDCl, und bei 100 MHz war in Uebereinstimmung. Massenspektrum
n 264 (sehr klein).
Berechneter Gehalt für c 15 H 2iFN2°: C* 68»15» H· 8»01i F. 7,19;
N. 10,60.
Gefunden: C. 67,93; H. 8,01; F. 7,20;
N. 10,50.
trans-p-Acetyl-N- [2-(dia»ethylamino)cyclohexyl] -benzamidp-toluolsulfonat
Dieses Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren
Λ aus trans-2-(N,N-Dimethylamino)cyclohexylamin, Carbonyldiimidazol
und H-Acety!benzoesäure hergestellt. Das Rohprodukt
wurde aus MeOH-Ether kristallisiert; farblose Nadeln, 59% Ausbeute des Aminoamides; Smp. 158-159°. UV Nmax 251 nm (£ 17,700).
IR NH 3300; N-Alkyl 2760; C=O 1685 (COCH3), 1630 (NHCO); C=C
1610, 1505; Amid II 1545; C-N 1360, 1270, 1190; aromatisch 850. Das NMR in CDCl. und bei 100 MHz war in Uebereinstimmung. Massenspektrum
M* 288. VPC 100% bei 10,1 Minuten. Berechneter Gehalt für c 17ii24N2°2: C* 7O>80» H* 8»39J N· 9,72.
Gefunden: C. 70,96; H. 8,34; N. 9,65.
Das Titelsalz des Amides wurde mit p-ToluolsulfonsSure
in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, farblose Blättchen, Smp. 211-212°. UV IMnax 222 nm
(E 14,800); 227 (13,050); 251 (18,600); sh 288, sh 290, sh 293.
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809820/0839
IR NH 3320; Äh^3000 breit; C = O 1680 (COCH3), 1660 (NHCO); Amid
Il 1550; C=C 1610, 1595, 1570, 1500; S0"/andere 1205, 1185, 1125,
1035, 1010, 680. Das NMR in D„0 (100 MHz) war in Uebereinstimmung
Massenspektrum M 288.
Berechneter Gehalt für C H24N2O^C7H7SO3H: C. 62,58; H. 7,00;
Berechneter Gehalt für C H24N2O^C7H7SO3H: C. 62,58; H. 7,00;
N. 6,08; S. 6,96. Gefunden: C. 62,32; H. 7,05;
N. 5,99; S. 7,08.
trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-p-(methansulfonyl)-benzarnid-2-naphthalin-sulfonat
Dieses Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren
A, wie in Beispiel 6, unter Verwendung von 4-Methylsulfonylbenzoesäure
anstelle der M-Acety!benzoesäure hergestellt.
Das Rohprodukt wurde aus Ethylacetat kristallisiert, Sinp. 185-186,5°, 7 7% Ausbeute. Die analytische Probe
schmolz bei 187-188°. UV Λ-rnax 228 nm (£11,850); sh 263, sh 267,
Sh 272, sh 276. IR NH 3380, 3360; N-Alkyl 2760; C=O 1640; C=C
1600, 1570; Amid II 1545; S02/CN/andere 1325, 1315, 1290, 1165,
1150, 1095, 970; aromatische/andere 860, 785, 750. Das NMR in CDCl (100 MHz) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 324.
VPC 100% bei 8,1 Minuten.
Berechneter Gehalt für C 16 H24N2°3S;
Berechneter Gehalt für C 16 H24N2°3S;
Gefunden:
Das Titelsalz wurde mit 1 Mol 2-Naphthalinsulfonsäure
in MeOH-Ether hergestellt; Prismen, Smp. 231-232°. UV sh 223 (102,550); ?vmax 227 (97,750); sh 245 (10,550); sh 254 (9,100);
263 (8,450); 273 (7,700); 285 (4,750); sh 298 (565); 305 (517);
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| C. | 59 | ,88. | H. | 7 | ,46; | N. | 8 | ,64; |
| S. | 9 | |||||||
| C. | 59 | 92. | H. | 7 | ,38; | N. | 8 | ,63; |
| S. | 9, | |||||||
809820/0839
312 (410); 318 («»95). IR NH 3320; ^H ^300Ob, 2780 sh; C = O 1160;
C=C 1605, 1595, 1570, 1505; Amid II 1550; SO2 1310, 1160, 1145;
S0~ 1205, 1180, 1090, 1030, 675; aromatisch/andere 865, 820, 750
Das NMR in dßDMS0 (100 MHz) war in UebereinStimmung. Massenspektrum
M+ 324.
Berechneter Gehalt für C16H211N2O3SX10II7SO3H: C. 58,62; H. 6,06;
Berechneter Gehalt für C16H211N2O3SX10II7SO3H: C. 58,62; H. 6,06;
N. 5,26; S. 12,0U, Gefunden: C. 58,55; H. 6,10;
N. 5,31; S. 12,10,
Beispiel 8
trans-2-,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)-cyclohexyl]-benzamid
trans-2-,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)-cyclohexyl]-benzamid
Das Titelamid wurde aus dem trans-Diamin (Verfahren
VIII) und 2,H-Dichlorbenzoylchlorid gemäss dem allgemeinen
Verfahren B hergestellt, es wurde jedoch CH2Cl für die Extraktion
verwendet. Das Rohprodukt wurde aus Ether kristallisiert, farblose Nadeln, 61% Ausbeute. Smp. 128-129°. UV sh 226 nm
(6. 10,900); sh 270 (725); sh 278 (470). IR NH 3240, 3080; CH
2770; C=O 1635; C=C/Amid II 1590, 1565; aromatische 870, 845, 835. Das NMR in DCDl und bei 100 MHz war in Uebereinstimmung.
Massenspektrum M 314.
Berechneter Gehalt für C15 H2OC12H2°:
Berechneter Gehalt für C15 H2OC12H2°:
Gefunden:
Beispiel 9
trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-p-nitro-benzamid
trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-p-nitro-benzamid
Dieses Titelamid wurde aus dem trans-Diamin und 4-Nitrobenzoylchlorid gemäss dem allgemeinen Verfahren B unter
Verwendung von p-Nitrobenzoylchlorid (1,86 g, 0,01 Mol), dem Di-
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| C. | 57,15; | H. | 6,40; |
| Cl. | 22,49; | N. | 8,89. |
| C. | 56,81; | H. | 6,33; |
| Cl. | 22,45; | N. | 8,87. |
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amin (1,42 g, 0,01 Mol) und Triethylamin (1,01 g, 0,01 Mol) hergestellt.
Das rohe OeI wurde aus Ether-Petrolether (30-60°) kristallisiert;
2,232 g (77% Ausbeute) von gelben Nadeln, Smp. 103-104°.
Die analytische Probe schmolz bei 102-103°. UV sh 215 nm (ε. 2,000); Mnax 266 (11,800). IR NH 3380, 3320; N-Alkyl 2780;
C=O 1645; C = C 1605, 1.595; Amid II/N02/C = C 1535, 1525, 1485,
1350; aromatische 870, 845, 720; das NMR in CDCl. und bei 100 MHz war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 291.
Berechneter Gehalt für C15H21N3O3: C. 61,83; H. 7,27; N. 14,42.
Gefunden: C. 61,82; H. 7,45; N. 14,36.
Beispiel 10 trans-p-Brom-N-[2-(diemethylamino)cyclohexyl]-benzamid
Dieses Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren
B unter Verwendung von 4-Brombenzoylchlorid (2,24 g, 0,01
Mol), dem trans-2-(N,N-Dimethylamino)cyclohexylamin-diamin (1,42g, 0,01 Mol) und Triethylamin (1,01 g, 0,01 Mol) hergestellt. Das
Rohprodukt wurde aus Ether kristallisiert, farblose Nadeln, 2,32g (71% Ausbeute), Smp. 157-158 , welcher beim Umkristallisieren unverändert
blieb. UV Mnax 241 nm (6.16,200). IR NH/ = CII 3300,
3070; N-Alkyl 2760; C=O 1630; C=C 1590, 1565, 1485; Amid II 1545; aromatische 840. Das NMR in CDCl- und bei 100 MHz war in Ueberein-Stimmung.
Massenspektrum M 324 (sehr klein). Berechneter Gehalt für C15H21BrN3O: C. 55,39; H. 6,51; Br. 24,57;
N. 8,61. Gefunden: C. 55,26; H. 6,66; Br. 24,32;
N. 8,48.
t rans-N-[ 2- (Dime thy larni no) cyclohexyl] -p-anisamid , auch
trans-N-[ 2- (Dime thy lam.ino) cyclohexyl] -4-methoxybenzamid
genannt.
L
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Dieses Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren
B unter Verwendung von p-Anisoylchlorid (1,71 g, 0,01 Mol).
dem trans-2-(N,K-Diiaethylaraino)cyclohexylamin~diamin (1,42 g,
0,01 Mol) und Triethylamin hergestellt. Das Rohprodukt wurde aus Ether in zwei Stufen kristallisiert; farblose Nadeln, 1,664 g
(60% Ausbeute), Smp. 1.38-139°. UV Mnax 252 nm (e. 16,450); sh
276 (H,150); 282 (2,100). IR NH 3300; N-Alkyl 2770; C=O 1625;
C=C 1610, 1580, 1510; Amid II 15H0; C-O/C-N 1335, 1310, 1205,
1185, 1025; aromatische 845. Das NMR in CDCl0 (100 MHz) war in
Uebereinstimmung. Massenspektrum M 276.
Berechneter Gehalt für C 16H2HN2°2: C* 6^,52; H. 8,75; N. 10,13.
Gefunden: C. 69,24; N. 8,96; N. 10,14.
Beispiel 12
trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-4-nitro-m-anisamid
trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-4-nitro-m-anisamid
3-Methoxy-4-nitrobenzoylchlorid wurde aus Säure
und PCl5 gemäss J. Amer. Chem. Soc. 74 4969 (1952) hergestellt.
Das Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung dieses Säurechlorides (2,16 g, 0,01
Mol), dem trans-Diamin (1,42 g, 0,01 Mol) und Triethylamin (1,01 g,0,01 Mol) hergestellt. Das rohe OeI wurde aus Ether kristallisiert,
um zwei Ausbeuten zu ergeben; 2,6 g (80% Ausbeute), Smp. 116-117°, welcher beim Umkristallisieren unverändert blieb. UV
sh 235 mn (£ 8,600); Mnax 258 (6,950); 327 (3,300). IR NH 3300;
=CH 3080, 3040; N-Alkyl 2770; C=O 1630; C=C/N02/Amid II/C-N/C-0
1610, 1585, 1555, 1525, 1490, 1365, 1325, 1255, 1025; aromatische 840. Das NMR in CDCl, (100 MHz) war in Uebereinstimmung.
+ 3 Massenspektrum M 321 (klein).
Berechneter Gehalt für C16H23N3O4: C. 59,80; H. 7,21; N. 13,07.
Gefunden: C. 59,77; H. 7,20; N. 12,96.
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trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-3-hydroxy-H-nitrobenzamid
Eine Lösung von Bortribromid (7,52 g, 0,03 Mol)
in 20 ml CH2Cl2 wurde zu einer Lösung von trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-3-methoxy-4-nitrobenzamid
(1,93 g, 0,006 Mol) in 50 ml CH2Cl3 gegeben, wobei die Temperatur bei -50° bis -70°
gehalten wurde. Man liess sie auf Raumtemperatur sich erwärmen und rührte über Nacht. Die Mischung wurde im Vakuum bei 30° bis
zu einem kleinen Volumen eingeengt; Eiswasser wurde zugegeben, gefolgt von festem NaHCO bis pH 8, dann von festem NaCl; man
extrahierte mit Ethylacetat (5 χ 100 ml). Der Extrakt wurde getrocknet
(MgSO^) und eingedampft, um 0,6 57 g des Feststoffes zu ergeben. Der wässrige Teil wurde wieder mit CHCl- (4 χ 100 ml)
extrahiert, um 0,561 g des Feststoffes zu ergeben. Die letzte Extraktion wurde wiederholt, um 0,3 g Feststoff zu erhalten. Die
drei Ausbeuten wurden aus Benzol kristallisiert, um 0,548 g von orangen Prismen zu erhalten, Smp. 139-140°. Die analytische Probe
schmolz bei 138-140° (aufbrausen). Die NMR-Analyse zeigte, dass
bei diesem Produkt ungefähr 30% Benzol enthalten war. Diese unreine Titelprodukt wurde während 17 Stunden in einem Sublimationsrohr
bei 120-125° geheizt (der Smp. änderte sich auf 198-199,5°); dann wurde während 18 Stunden bei 170-17 5° sublimiert.
Das Sublimat, orange Prismen, schmolz bei 202-203,5°. UV Jvmax
238 nm (£ 11,600); 278 (7,900); 358 (2,350); 422 (2,850). IR NH/ = CH/ÄH/OH 3220, 3180, 3020,^2900 breit, C = O 1655; C=C 1600;
Amid II/N02/C=C 1580, 1485, 1335; C-N/-C-0 1260, 1240, 1220,
1155, 995. Das NMR in CDCl, + d DMSO (100 MHz) zeigte die Abwe-
+ senhext von Benzol. Massenspektrum M 307.
Berechneter Gehalt für C 15 H 21 N3O 4 : c· 58»61» H· 6.89; N. 13,67.
Gefunden: C. 58,42; H. 6,87; N. 13,82.
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Beispiel IH
trans-p-Cyano-N-[2-(dimethylamino)cyclohexyl]-benzamid
Das Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung von p-Cyanobenzoylchlorid (1,65 g, 0,01
Mol), dem trans-2-(Dimethylamino)cyclohexylamin (1,42 g, 0,01 Mol) und Triethylamin (1,01 g, 0,01 Mol) hergestellt, wobei aber
CH-Cl. für die Extraktion eingesetzt wurde. Der rohe Feststoff
wurde aus Ether kristallisiert, um farblose Nadeln zu erhalten, 1,71 g (63% Ausbeute), Smp. 160-161°. UV Λ max 236 nm (E 17,900);
sh 285 (2,550). IR NH 3320; N-Alkyl 2780; C*N 2220; C=O 1635;
C=C 1610, 1500; Amid II 1550; aromatische 860. Das NMR in CDC1_ (60 MHz) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 271.
Berechneter Gehalt für C1-H01N0O: C. 70,82; H. 7,80; N. 15,49.
ID ti. O
Beispiel 15 trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-p-toluamid
Dieses Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung von p-Toluylchlorid (1,5«» g, 0,01 Mol),
das trans-2-(Dimethylamino)cyclohexylarain (1,«»2 g, 0,01 Mol) und
Triethylamin (1,01 g, 0,01 Mol) hergestellt. Der rohe Feststoff wurde aus Ether kristallisiert, um 1,62«» g (64% Ausbeute) von
farblosen Stäbchen zu erhalten, Smp.160-181 . UV Tunax 235 nm
(ε IH,050). IR NH 3300; N-Alkyl 2770; C=O 1625; C=C 1615, 1575,
1505; Amid II 1535; C-N 1335, 1325; aromatische 835. Das NMR in CDCl3 (100 MHz) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 260.
Berechneter Gehalt für C16 h 2hN2O: C* 73»80» H* 9»29» N* 10»76·
Gefunden: C. 73,53; H. 9,4»»; N. 10,77.
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Beispiel 16 trans-m-Chlor-N-[2-(diraethylaminoCyclohexyl]-benzamid
Dieses Titelamid wurde nach dem allgemeinen Verfahren
B aus 2-(Dimethylamino)cyclohexylamin und 3-Chlorbenzoylchlorid
hergestellt. Das Rohprodukt wurde aus Ether-Petrolether
(30-60°) kristallisiert; Ausbeute 62%, Smp. 112-113°. Die analytische
Probe schmolz bei 112,5-113,5°. UV sh 217 nm (£ 11,850);
Sh 226 (9,550); sh 277 (1,200); sh 287 (623). IR NH/=CH 3320, 3070; N-Alkyl 2760; C=O 1635; C=C 1595, 1570; Amid II 1545. Das
NMR in CDCl0 (100 MHz) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum
M+ 280.
Berechneter Gehalt für C15H21ClN2O: C. 64,16; H. 7,54; Cl. 12,63
Gefunden: C. 64,02; H. 7,43; Cl. 12,78,
N. 9,98.
trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-m-trifluormethylbenzamid-p-toluolsulfonat
Dieses Titelamid wurde nach dem allgemeinen Verfahren B aus trans-2-(Dimethylamino)cyclohexylamin und 3-Trifluormethylbenzoylchlorid
hergestellt. Das rohe OeI wurde mit 1 Mol p-Toluolsulfonsäure in Ether in das Salz übergeführt;
es wurde aus MeOH-Ether kristallisiert, 47% Ausbeute, farblose Plättchen, Smp. 208-209°. UV Ninax 222 nm (E 22,150); sh 227
(17,900); sh 259 (1,550); sh 266 (1,100); sh 274 (566). IR NH/ÄH 3280, 3040; C=O 1660; C=C/Amid II 1615, 1595, 1550, 1495;
CF3/SO3"/CN 1335, 1320, 1275, 1200, 1180, 1160, 1120, 1075, 1035,
1010; aromatische/SO-~ 705, 690, 680. Das NMR in CDCl. (100 MHz)
war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 314. Berechneter Gehalt für C._HO.F0N0O.C-H0O0S: C. 56,77; H. 6,01;
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F. 11,72; N. 5,76;
S. 6,59.
F. 11,68; N. 5,32;
S. 6,84.
Verfahren VIII trans-p-Brom-N-((2-dimethylamino)-cyclohexyl]-N-methylbenzamid-hydrochlorid
Erstes Verfahren zur Herstellung vom trans-Diamin-Edukt (mit
einer sekundären Aminogruppe in der 1-Stellung).
A. trans-N,N,N* -Trimethyl-1 ,2-cyclohexandiamin
Eine Lösung von trans-2-Dirnethy1aminoeyelohexanol
(61,1 g, 0,427 Mol) in 85 ml THF wurde wahrend 5 Minuten zu einer Suspension von NaH (17,97 g, 0,127 Hol einer 57%-igen Dispersion
in Mineralöl) in 250 ml THF gegeben; die Mischung wurde wahrend 2 Stunden auf 95° geheizt. Sie wurde auf 100C gekühlt und tropfenweise
während 40 Minuten mit Methansulf onylchlorid (48,91 g,
0,427 Mol) behandelt, wobei die Temperatur bei 15 gehalten wurde. H-Methylbenzylamin (103,48 g, 0,851 Mol, destilliert) wurde
dann zugegeben; das THF wurde verdampft und das Heizen während 18 Stunden auf 95° fortgesetzt. Die Mischung wurde mit 500 ml
20%-iger NaOH behandelt, auf 95° erwärmt, abgekühlt und mit
Ether extrahiert (6 χ 100 ml). Die Etherlösung wurde mit 10%-iger
HCl (6 χ 100 ml) extrahiert, mit Ether (Abfallether) zurückgewaschen,
gekühlt, mit 20%-iger NaOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit H-O, gesättigter Salzlösung
gewaschen, getrocknet (MgSO14) und eingedampft, um 48,6 g
des rohen N,N,N'-Trimethyl-N'-benzyl-l,2-cyclohexandiamin als
ein OeI zu ergeben. Eine Lösung dieses OeIs (46,6 g) wurde in
zwei Portionen von je 130 ml EtOH mit 2,6 g 10% Pd-C und 28,6 g 70%-iger HClO14 bei einem Anfangsdruck von 51 p.s.i. während 22
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SO
Stunden hydriert. Die Mischung wurde durch Celit filtriert, das
Filtrat wurde eingedampft, in Eis gekühlt und mit 10%-iger KOH basisch gemacht. Die resultierende, dicke Suspension wurde mit
Ether extrahiert (3 χ 200 ml); der Etherextrakt wurde getrocknet
(MgSO ) und eingedampft. Das Produkt sott bei 87-88° (15 mm). Das VPC-Massenspektrum zeigte, dass der erste Peak, 3,1 Minuten,
NjN-Dimethyl-l^-cyclohexandiamin und der zweite Peak (H,1 Minuten)
das gewünschte Ν,Ν,Ν'-Trimethyl-l,2-cyclohexandiamxn war.
Eine Lösung des Destillates (23,8 g) in 50 ml
Ether wurde auf einer Kolonne von neutralem Woelm-Aluminiumoxid
(1200 g) chromatographiert und es wurde mit 5% MeOH-Ether eluiert.
Die Fraktionen 1-9 (900 ml) ergaben kein Material. Die Fraktionen 10-27 (jede 50 ml) ergaben 18,68 g (die Verunreinigung
wurde auf der Kolonne zurückgehalten). Die Destillation bei 13 mm ergab 17 g, Siedepunkt 81-82°. VPC 100% bei 5,1 Minuten, das NMR
in CDCl3 und bei 60 MHz war identisch mit demjenigen, welches nach
dem Verfahren IX B und C (unten) hergestellt wurde.
Verfahren IX Zweites Verfahren zur Herstellung des trans-Diamins
A. trans-N-Benzyl-N-^-idimethylamimO-cyclohexyl]-formamid-p-toluolsulfonat (1;1)
Eine Lösung von trans-N-Benzyl-NjN'-dimethyl-l^-
cyclohexandiamin (9,29 g; 0,01 Mol) in 10 ml Ameisensäure wurde
während 20 Stunden unter Rückfluss gekocht, in 200 g Eis gegeben und gegossen. Sie wurde mit 15%-iger NaOH basisch gemacht und
gut mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit H_0, gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO ) und eingedampft. Der
Rückstand (9,7 g) wurde mit 2 Mol p-Toluolsulfonsäure in Ether
in das Salz übergeführt. Der resultierende Gummi wurde aus MeOH-Ether
kristallisiert, um 13,6H g der Titelverbindung zu ergeben,
Smp. 201-202,5°. Die analytische Probe schmolz bei 202-203°.
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UV sh 210 nm (E 27,850); sh 222 (25,600); sh 227 (12,350); sh
243 (302); sh 248 (375); ?\.max 254 (472); 258 (556); 261 (563);
268 (399); sh 272 (175). IR Ä"h 2720, 2560; C=O 1670, 1650; C=C
1600, 1495; S03/andere 1225, 1170, 1120, 1030, 1010, 815, 705,
685. Das NMR in D-O (100 MHz) war in Uebereinstinunung. Massenspektrum M+ 260.
Berechneter Gehalt für C16H211N2OX7H7SO3H: C. 63,86; H. 7,46;
Berechneter Gehalt für C16H211N2OX7H7SO3H: C. 63,86; H. 7,46;
N. 6,48; S. 7,41. Gefunden: C. 64,04; H. 7,49;
N. 6,34; S. 7,86.
Die freie Base wurde durch Basischmachen der Ether-H-O-Suspension
des obigen Salzes und Extraktion mit Ether hergestellt; sie war ein farbloses OeI.
B. trans-N-Benzyl-Ν,Ν1,N1-trimethyl-1,2-cyclohexan-diamin-p-toluolsulfonat (1:1)
Eine Lösung der freien Base aus Teil A oben (5,7g, 0,0219 Mol) in 100 ml Ether wurde zu einer Lösung von LAH (5,7 g)
in 300 ml Ether während 10 Minuten gegeben; die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluss gekocht. Sie wurde in Eis abgekühlt,
und darauffolgend mit 5,7 ml H3O, 5,7 ml 15%-iger NaOH und 17,1 ml
H_0 zersetzt. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur während einer Stunde gerührt, filtriert und der Kuchen wurde mit Ether
gewaschen. Das Filtrat wurde getrocknet (MgSO.) und eingedampft, um 5,6 g eines Oeles zu erhalten. Das Salz wurde aus 4,19 g der
Titelaminbase und 1 Mol p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat in
Ether hergestellt. Der resultierende Gummi wurde aus MeOH-Ether kristallisiert; farblose Nadeln des Aminsalzes, 4,64 g, Smp.
143,5-145°. UV ?v.max 206 nm (E 16,400); sh 221 (13,350); sh
226,5 (8,600); sh 247 (359); sh 252 (407); 257 (463); 261 (446); 267 (298); sh 271,5 (138). IR N-H «-breit; =CH 3060, 3040, 3020;
N-Alkyl 2810; CrC 1605, 1495; SO3/- andere 1215, 1175, 1145,
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1050, 1030, 1010, 815, 740, 695, 680. Das NMR in D3O (100 MHz)
war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 246.
Berechneter Gehalt für C16H25N2-CH3C6H14SO3H: C. 65,99; H. 8,19;
N. 6,69; S. 7,66.
Gefunden: C. 66,12; H. 8,04;
N. 6,45; S. 7,69.
C. trans-N,N',N'-Trimethylcyclohexan-l,2-diamin
Das p-Toluolsulfonat-Salz aus Teil B oben wurde
mit wässrigem Natriumhydroxid basisch gemacht, um die freie Diaminbase als ein OeI zu erhalten. Eine Lösung von diesem OeI wurde
über 10% Palladium auf Kohle und 70%-iger Perchlorsäure (HClO. ) hydriert und weiter wie in Verfahren VIII behandelt, um
das Titeldiamin zu ergeben.
Verfahren X Drittes Verfahren zur Herstellung des trans-Diamin-
Eduktes mit sekundärem Amin bei der 1-Stellung.
A. trans-N-[2-(Dimethylamino)-cyclohexyl]-formamid
Eine Lösung des trans-2-(Dimethylamino)cyclohexylamins,
welches wie in Verfahren VIII hergestellt worden war (5,12 g, 0,036 Mol), und 100 ml Ethylformiat (über K2CO3 destilliert)
wurden während 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt und eingedampft. Das Titelprodukt (A) wurde bei 0,1 mm destilliert,
Siedepunkt 104°, 5,2 g (85% Ausbeute). IR NH 3280, 3040; CH 2930, 2860; N-Alkyl 2770; C=O 1670; Amid II 1540; andere 1450, 1385.
Das NMR in CDCl (100 MHz) war in Uebereinstimmung. Massenspek- trum M 170.
B. N, N,N'-Trimethyl-1,2-cyclohexandiamin
Eine Lösung des N-Formyl-N-[2-(dimethylamin)-
cyclohexandiamins (4 g, 0,02 35 Mol) in 50 ml Ether wurde während
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5 Minuten zu einer Lösung von LAH (H g) in 250 ml Ether gegeben
und während 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Sie wurde in Eis abgekühlt, anschliessend mit H ml HjO, H ml 15%-iger NaOH, 12 ml
H.O zersetzt, eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Der Kuchen wurde mit Ether gewaschen; der Ether wurde
destilliert. Der Rückstand des Titelamins (B) wurde bei IH mm
destilliert, Sdp. 86-87°, 3 g (82% Ausbeute). IR NH 3680 sehr schwach, 3320; CH 29HO, 2820; N-Alkyl 2780; CH 1H75, 1H50; C-N/
andere 1270, 1155, 11H5, 1125, 1060, 10H5, 1005, 870, 805, 775. Das NMR in CDCl3 (60 MHz) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M* 156.
trans-N-t(2-Dimethylamino)cyclohexyl]-N-methyl-p-brombenzamid-hydrochlorid
Dieses Titelamid wurde nach dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung von H-Brombenzoylchlorid (1,10 g, 5
inMol), NjN.N'-Trimethyl-l^-cyclohexandiamin (0,78 g, 5 mMol)
und Triethylamin (0,505 g, 5 mMol) hergestellt. Der rohe Feststoff wurde auf 155 g Silicagel unter Verwendung von 1% MeOH-CHCl, Chromatographiert. Die Fraktionen 1-12 (750 ml total) ergaben kein Material. Die Fraktionen 13-H7 (je 25 ml) ergaben
1,2 g. Die Kristallisation aus Ether ergab 0,877 g des Titelaminoamides als Prismen, Smp. 124-125°. UV Tvmax 226 nra (&12,H5O);
sh 272; sh 278 (560). IR N-Alkyl 2780; C*0 1625; C=C 1590, 1565;
andere 1070; aromatische 815. Das NMR in CDCl. (60 MHz) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 338 (sehr klein).
Berechneter Gehalt für C16H23BrN2O: C. 56,6H; H. 6,83; Br. 23,56;
N. 8,26. Gefunden: C. 56,66; H. 7,05; Br. 23,25
N, 8,17.
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21.
Das Aminoamid-Salz wurde mit etherischem HCl hergestellt
und es wurde aus MeOH-Ether kristallisiert, farblose Prismen, Smp. 212-213°. UV >-max 227 nm (£ 12,250); sh 272 (902);
sh 273 (485). IR NH 3320, 32UO; Äh 2720, 2G6O; C=O 1630; C=C/andere
1590, 1565, 1485, 1395, 1335, 1325, 1050, 1010, 755; aromatische 840. Das NMR in DO und bei 60 MHz war in Uebereinstimmung.
Massenspektrum M 338 (sehr klein).
Berechneter Gehalt für C16H23BrN2O-HCl: C. 51,14; H. 6,44;
Cl. 9,43; Br.21,27;
N. 7,46. Gefunden: C. 51,00; H. 6,49;
Cl. 8,33; Br. 21,55; N. 7,43.
trans-N- [2-(Dimethylamino)cyclohexyl] -N-methyl-p-acetylbenzamid-p-toluolsulfonat
Das Amid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren A
unter Verwendung des Amins aus Verfahren X, Carbonyldiimidazol und 4-Acetylbenzoesäure hergestellt.
Das Titelsalz wurde mit einem Mol p-Toluolsulfonsäure
in MeOH-Ether in 4 7%-iger Ausbeute hergestellt; farblose Plättchen, Smp. 195-196°. UV sh 221 nm (6 17,800); sh 227
(15,100); Aaiax 252 (13,750). IR NH ^ 3000, 2740; C = O 1695,
1640; C=C 1610, 1570, 1510, 1485; SO ~/CN/andere 1330, 1265,
1220, 1170, 1150, 1120, 1030, 1010, 680; aromatische 840, 815. Das NMR in D„0 (100 MHz) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum
M+ 302.
Berechneter Gehalt für C.oHocN_0o.C7H7.SO-H: C. 63,26; H. 7,22;
Berechneter Gehalt für C.oHocN_0o.C7H7.SO-H: C. 63,26; H. 7,22;
N. 5,90; S. 6,76.
Gefunden: C. 6 3,09; H. 7,28;
N. 5,96; S. 6,80.
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trans-N-[2-(Dimethylamine)cyclohexyl]-N-methyl-m-anisamidp-toluolsulfonat
Die Titelamidbase wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren
B aus dem Amin von Verfahren X und 3-Methoxybenzoylchlorid
hergestellt * Das Rohprodukt wurde aus Petrolether (30-60°) kristallisiert; 83% Ausbeute, Smp. 79-80°. UV sh 219 nm (£13,650);
sh 274 (2,250); ?\max 256 (2,350); 279 (2,450). IR =CH 3060; N-Alkyl
2780; C=O 1626; C=C 1600, 1585; C-O/C-N 1325, 1260, 1245, 1030; aromatische/andere 875, 795, 755, 740. Das NMR in CDCl,
(100 MHz) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum 289 (M -1). Berechneter Gehalt für C1-H0-N0O0: C. 70,31; H. 9,02; N. 9,65.
Gefunden: C. 70,32; H. 8,99; N. 9,67.
Das Titalamid-Salz wurde mit 1 Mol p-Toluolsulfonsäure
in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert;
farblose Plättchen, Smp. 181-182°. UV Tvmax 219 nm
(£23,800); sh 227 (16,750); 261 (1,450); sh 269 (1,700); sh 275
(2,100); 281 (2,300). IR $H 2720; C=O 1635: C=C 1610, 1580, 1495, 1480; C-0/C-N/SO ~ 1220, 1170, 1120, 1045, 1030, 1010, 680;
aromatische 815, 780. Das NMR in D-O und bei 100 MHz war in Uebereinstimmung.
Massenspektrum 289 (M -1). Berechneter Gehalt für C17H36N0O2.C7H7.SO3H: C. 62,31; H. 7,41;
N. 6,06; S. 6,93. Gefunden: C. 62,24; H. 7,61;
N. 6,03; S. 6,84.
trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-N-mcthyl-4-nitrom-anisamid
Dieses Amid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren
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B unter Verwendung des Amins in Verfahren X und 3-Hethoxy-U-nitrobenzoylchlorid
hergestellt .
Das rohe Oei wurde aus Ether kristallisiert; farblose Nadeln, 81% Ausbeute, Smp. 114-115°. UV sh 215 nm (G
20,050); ?^max 263 (5,UOO); 323 (3,200). IR N-Alkyl 2780; C = O
1630; C=C/NO2/C-O/C-N 1405, 1355, 1325, 1275, 1260, 1070, 1065,
1020; aromatische 385, 875, 835, 715 cm"1. Das NMR in CDC1„
(60 MHz) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 335.
Berechneter Gehalt für C17Pl25N2O4: C. 60,88; C. 7,51; N. 12,53.
Gefunden: C. 60,82; H. 7,69; N. 12,48.
trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-3-hydroxy"N-methy1-4-nitrobenzamid
Eine Lösung von Bortribormid (7,76 g, 31 mMol)
in 20 inl CfLCl. wurde während UO Minuten zu einer Lösung des
Titelproduktes von Beispiel 21 (2,09 g, 6,2 mMol) in 50 ml CH,Cl9 gegeben, während die Temperatur bsi -70 C gehalten wurde.
Man liess dann die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen;
es wurde über Nacht gerührt. Sie wurde im Vakuum bei 30 auf
ein kleines Volumen eingeengt; Eis und H_0 wurden zugegeben, gefolgt
von festem NaHCO auf pH8. Die Mischung wurde mit CHCl-(4
χ 100 ml) extrahiert; der Extrakt wurde getrocknet (MgSO1 )
und eingedampft. Eine Lösung des braunen, amorphen Feststoffes (1,4 g) in 10 ml 2% MeOH-CHCl3 wurde auf 140 g Silicagel im
gleichen Lösungsmittelsystem chromatographiert. Die Fraktion 1 (500 ml) und die Fraktionen 2-45 (je 25 ml) ergaben kein Material.
Die Fraktionen 46-90 (je 25 ml) ergaben 0,76 g eines gelben Feststoffes (Smp. 120-123°). Die Kristallisation aus Benzol-Petrolether
(30-60°) ergab 0,264 g von kleinen, gelben Kristallen, Smp. 126-127,5°. Zweite Ausbeute: 83 mg, Smp. 125-128,5°.
UV sh 235 nm (ε 7,650); A max 277 (6,950); 343 (3,850); sh 415
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(585). IR OH 2380; C=O 1160, 1630; C=C 160S, 1480; NO 1S50,
1330; C-N/C-0 1255 cm"1. Das HMR in CDCl, (60 MIIz) war in Uebereinstimmunc·
Massencpektrue M 321.
Berechneter Gehalt iür C 16 H 23N2°4: C* 59»β0» Η· 7,21; N. 13,07.
Gefunden: C. 59,93; H. 6,89; N. 12,86.
trans-N-Methyl-N-t2-(di»ethylaaino)-cyclohexyl]-α,α,α-trifluor-p-toluolamid
Durch Methylierung von trans-M-[2-(Dimethylamine)-cyclohexyl 3 -α ,α ,α-trif luoraethyl-p-toIuaBiid.
Eine Mischling des Titelproduktes von Beispiel 3 (0,944 ε, 3 mMol), NaH (0,126 g, 3 «Hol einer 57%-igen Dispersion
in Mineralöl) und 20 ml DMF wurden während 30 Minuten auf 95 erwärmt. Sie wurde auf Ratnteaiperatur abgekühlt, eine Stunde
lang mit einer Lösung von NeI (0,*4 g, 3,1 adtol) in 10 al DMF
behandelt und über das Wochenende gerührt. Sie wurde eingedampft,
der Zustand in CH^Cl.-H^O aufgenossen, die organische Schicht
mit H-O, gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO,)
und eingedampft* Der Rückstand wurde auf 110 g Silicagel unter
Verwendung von 2% MeOH-CHCl. chromatographiert. Die Fraktion 1
(2 50 ml) ergab kein Material. Die Fraktionen 2-44 ergaben 0,202 g.
Die Kristallisation aus Petrolether (30-60°) ergab farblose Nadeln des Titelproduktes, 0,161 g (16% Ausbeute), Smp. 83-84°.
UV sh 230 nm (E 5,550); sh 26S (1,800). IR N-Alkyl 2790; 1685
sehr schwach; C=O 1630, 1620; C*C 1S80, 1520, 1490; CF./C-H/andere
1325, 1165, 1125, HOS, 1075, 1015; aromatische 865, 840. Das
NMR in CDCl. und bei 100 MHz war in Übereinstimmung. Massenspektrum
M* 328. VPC 97,84% bei 8,5 Minuten. Berechneter Gehalt für C17H23F3N3O: C. 62,17; H. 706; F. 17,36;
N. 8,53. Gefunden: C. 62,09; H. 7,27; F. 17,66;
N. 8,36.
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Beispiel 23B
Durch Acylierung von N,N,N'-Trimethyl-1, 2-cyclohexandiamin
Dieses Titalamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren
B aus dem Amin aus Verfahren X und 4-Trifluormethylbenzoylchlorid
hergestellt. Das Titelprodukt wurde aus Petrolether (30-60°) kristallisiert, farblose Nadeln, 86% Ausbeute, Smp. 85-86°.
Es war identisch mit der in Beispiel 23A hergestellten Probe, wie dies mit DC, UV und NMR gezeigt wurde.
trans-N-[2-(N-Allyl-N-methylamino)cyclohexyl]-a,a.a-trifluor-p-toluamid-hydrochlorid
A. trans-N-Allyl-N-methyl-l,2-cyclohexandiamin
2-naphthalinsulfonat (1:2)
Eine Mischung aus 7-Azabicyclo!3.1.0]heptan
(19,13 g, 0,2 Mol), N-AlIy1-methylamin (28,HU g, 0,4 Mol) und
•42,8 ml HO v/urde in einem Oelbad während 22 Stunden auf 96-98°
erwärmt. Die wurde abgekühlt, festes NaOH wurde zugegeben, gefolgt
von Salz; es wurde mit Ether extrahiert (4 χ 100 ml). Der Etherextrakt wurde getrocknet (MgSO ), über eine 9"-Vigreux verdampft
und der Aminrückstand über eine 24"-Drehbandkolonne bei
13 mm destilliert, um 11,3 g (34% Ausbeute) zu ergeben, Sdp.
98-98°. IR NH 3360, 3300; =CH 3080; CH 2980, 2920, 2860; N-Alkyl
2780; C=C 1640; NH def. 1580; CH 1450, 1425, 1415, 1340; C-N/ CH=CH0 1050, 1035, 995, 915, 870. Das NMR in CDCl- (100 MHz) war
+
in Übereinstimmung. Massenspektrum M 168 (sehr klein).
in Übereinstimmung. Massenspektrum M 168 (sehr klein).
Das Titelaminsalz wurde mit 2 Mol 2-Naphthalinsulfonsäure
in MeOH-Ether hergestellt; Smp. 180-189°, welcher beim Umkristallisieren aus MeOH-Ether unverändert blieb. UV sh
224 nm (E 122,650); Tv max 227 (149,900); sh 256 (7,050); 266
(9,600); 275 (10,250); sh 284 (6,950); sh 299 (877); 306 (947);
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312 (778); 319 (947). IR AH 2720; C=C/&H 1675, 1605, 1595, 1555,
1505; S0~/C-N 1250, 1210, 1185, 1135, 1090, 1025, 1015; CH=CH2
9HO; aromatische 820, 7 50; SO- 675. Das NMR in d.DMSO war in
Uebereinstimmung. Massenspektrum M 168 (sehr klein).
Berechneter Gehalt für C10N20N2X10H7SO3H: C. 61,62; H. 6,21;
N. H,79; S. 10,97. Gefunden: C. 61,48; H. 6,44;
N. 4,75; S. 11,30.
B. trans-N-[2-(AlIylmethylamino)cyclohexyl]-α,α,α-trifluor-p-toluamid-monohydrochlorid
Dieses Titelamid wurde genüiss dem allgemeinen Verfahren
B aus dem Amin aus Teil A und 4-Trifluormethylbenzoylchlorid
hergestellt. Das Rohprodukt wurde zweimal aus Petrolether (30-60°) bei -18° kristallisiert;farblose Prismen, 45%
Ausbeute, Smp. 86,5-88°. UV?\max 221 nm (ε 12,100); sh 245
(5,600); sh 261 (3,250). IR NH/=CH 3280, 3080, 3060; N-Alkyl
2780, 2760; C=O 1630; Amid II 1560; C=C 1510; CF 1325, 1125; CH=CH 930; aromatische 860. Das NMR in CDCl (100 MHz) war in
Uebereinstimmung. Massenspektrum M 340.
Berechneter Gehalt für C1QHo,F_No0: C. 63,15; H. 6,81; F. 16,75;
Xo /00 i
N. 8,23.
Gefunden: C. 63,32; H. 6,41; F. 16,44;
N. 8,48.
Das Salz wurde mit etherischem HCl hergestellt und es wurde aus MeOH-Ether kristallisiert, Smp. 200,5-201,5°. UV
max 223 nm ( 12,400); sh 268 (1,450). IR NH 3220; NH/=CH 3080, 3040; ÄH 2620, 2500; C=O 1655; C=C 1620, 1580, 1515; Amid II
1555; CF_ 1335, 1315, 1120; CH=CH 990, 930, 925; aromatische
860. Das NMR in D3O (60 MHz) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum
M+ 340.
Berechneter Gehalt für C18H23F3N2
Berechneter Gehalt für C18H23F3N2
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C. 57,37 j H. 6,42; Cl. 9,41; F. 15,13; N. 7,44
Gefunden: C. 56,95; H. 6,48; Cl. 9,35; F. 15,06; N. 7,34
trans-N-[2-(N-Allyl-N-methylamino)cyclohexyl]-3,4-dichlorbenzamid-fumarat
Das Titelamid wurde gemäss dem Verfahren B aus
dem Amin von Beispiel 24A und 3,4-Dichlorbenzoylchlorid in einem
Umfang von 0,0261 Mol hergestellt. CH Cl wurde für die Extraktion verwendet und das Rohprodukt wurde auf 600 g Silicagel unter
Verwendung von 1% MeOII-CIICl3 chromatographiert. Die Fraktion
1 (700 ml) und die Fraktionen 2-56 (je 25 ml) ergaben ein bewegliches OeI (verworfen). Die Fraktionen 57-98 (je 25 ml) ergaben
einen Feststoff, welcher aus Ether kristallisierte, so dass farblose Nadeln des Amides anfielen, Smp. 118,5-119,5°, 4,27 g (48%
Ausbeute). UV Amax'205.5 nm (41,050); 237 (13,400); sh 279
(1,650); sh 288 (1,050). IR MH 3340; N-Alkyl 2790, 2780; C=O
1635; C=C 1590, 1470; Amid II 1555; C-N 1345; CH=CH3 920. Das
NMR in CDC1„ (100 MHz) war in Uebei^einstimmung. Massenspektrum
M+ 340.
Berechneter Gehalt für C17H22Cl2N2O: C. 59,82; H. 6,50;
Cl. 20,78; N. 8,30.
Gefunden: C. 59,85; H. 6,68;
Cl. 20,92; N. 8,30.
Das Amidsalz wurde mit 1 Mol Fumarsäure in MeOH-
Ether hergestellt; farblose Prismen, Smp. 185-187 , welcher beim Umkristallisieren aus MeOH-Ether unverändert blieb. UV A max 205
nm (t 56,000); 235 (15,950); sh 275 (2,000); sh 287 (1,050). IR
NH 3280; ftll/Säure OH 2440 breit; C = O/- C = C/Amid 11/CO2" 1590,
1560, 1540 sh; C-N/andere 1325, 1275, 1250, 1215, 1195; CH=CH2
975. Das NMR in D-DMSO und (60 MHz) war in Uebereinstimmung.
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Massenspektrum M 3HO. Berechneter Gehalt für
Gefunden:
: C. SS,15; H. 5,73;
Cl. 15,50; N. 6,13.
C. 55,38; H. 5,95;
Cl. 15,83; N. 6,03.
trans-N- [2- (N-Allyl-H-methylajaino)cyclohexyl) -α ,α ,α-trifluor-N-methyl-p-toluamid
A. trans-H-(H-Methyl-H-allylamino)-cyclohexyl]-
formamid
Eine Lösung des Diamine von 2U(A) (10,»»6 g, 0,062
Mol) und 170 ml Ethylfonaiat wurde während 21 Stunden unter Rückfluss erhitzt und eingedampft. Die Destillation bei 0,3 mm ergab
9,8 g des Untertitel-Formamides (80% Ausbeute), Sdp. 116-118°.
IR NH 3280; CH 2920, 2860; H-Alkyl 2780; C=O 1665; Amid II ISHO;
andere IHSO, 1385, 1030; CH=CH0 915. Das HMR in CDCl0 und bei
100 MHz war in Uebereinstimaung. Massenspektrum M 196 (sehr
klein).
Berechneter Gehalt für C11H2O^01 N* 1H»27·
Gefunden: H. IU,04.
B. Reduktion von H-(2-(H-Methyl-N-allylamino)-
cyclohexyl3-formamid mit LAH
Das Formamid aus (A) oben (9,7 g, 0,0U9S Mol) wurde mit LAH gemäss dem allgemeinen Verfahren C reduziert. Das Produkt wurde beim 13 mm destilliert; Sdp. 10«i-105O, 7,1 g (79% Ausbeute). Das NMR in CDCl3 und 100 MHz zeigte eine Mischung aus
trans-NjN'-Dimethyl-N'-allylcyclohexandiamin und trans-H,N'-Dimethyl-N'-propylcyclohexandiamin in einem Verhältnis von etwa
62:38. Massenspektruia M+ 18»», 182.
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C. trans-N-[2-(Allylmethylamino)cyclohexyl]-α,α,α-trifluor-N-methyl-p-toluamid-formiat
(1:1) und trans-a,a,a-Trifluor-N-methyl-N-[2-(methylpro-
pyl-amino)cyclohexyl]p-toluamid
Die Reaktion wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B unter Verwendung der Diamin-allyl-propyl-Mischung aus Stufe
B oben in einem Umfang von 5 mMol ausgeführt. Das Rohprodukt (1,7 g) wurde auf 170 g Silicagel unter Verwendung von 1% MeOH-CHClchromatographiert
und es wurden 25 ml-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 1-35 ergaben kein Material. Die Fraktionen 36-41
ergaben 0,4 30 g (rein gemäss DC) der Titel-Allyl-Verbindung. Das
Salz wurde mit 1 Mol Fumarsäure in MeOH-Petrolether (30-60°) hergestellt; 0,406 g, Smp. 133-134°, welcher beim Umkristallisieren
aus MeOH-Ether-Petrolether unverändert blieb. UV sh 206 nm
( E 28,200); sh 265 (2,250). IR ftli 2420; C = OZCO^ZC=C 1695
(schwach), 1680 (schwach), 1640, 1620, 1550, 1525, 1490; CF_/
andere 1330, 1175, 1125, 1075; aromatische 850. Das NMR in d-DMSO (100 MHz) (auf 100°C erwärmt) war in Uebereinstimmung.
Massenspektrum M 354.
Berechneter Gehalt für C19H25F3N2O-C14H4O1+: C. 58,71; H. 6,21;
Berechneter Gehalt für C19H25F3N2O-C14H4O1+: C. 58,71; H. 6,21;
F. 12,12; N. 5,96. Gefunden: C. 58,75; H. 6,22;
F. 12,36; N. 5,97.
Die Fraktionen 42-57 ergaben 1,1 g einer Mischung. Sie wurde einer HPLC auf einer vorbeschickten Kolonne mit Silicagel
Grösse-C der Fa. Merck unter Verwendung von CHCl unterworfen;
es wurden 25 ml-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 1-23 ergaben kein Material. Die Fraktionen 24-38 ergaben 0,225 g der
Allylverbindung als ein OeI (rein gemäss DC). UV sh 235 nm (£
5,300); sh 265 (2,100). IR =CH 3080; CH 2920, 2860; N-Alkyl
2780; C=O 1635; C=C 1580, 1520; CH/CF3 CN/- andere 1450, 1405,
1325, 1165, 1130, 1105, 1070; aromatische 855. Das NMR in CDCl.
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zeigte die Abwesenheit der Propylabsorption. Massenspektrum M
354 (kein 356 zugegen).
Berechneter Gehalt für C 19 H 25F3N2O: C* 64»39» Η· 7>H» F· 16*08;
N. 7,91.
Gefunden: C. 64,02; H. 6,80; F. 16,22;
N. 7,85.
Die Fraktionen 39-65 ergaben 0,12 g einer Mischung von zwei Komponenten (gemäss DC). Die Fraktionen 66-90 ergaben
0,538 g einer Mischung, welche reich an der Titel-Propylverbindung
war (gemäss DC). Die Kristallisation aus Petrolether (SOSO0) ergab farblose Prismen; 0,164 g, Smp. 85-86,5°, welcher beim
Umkristallisieren unverändert blieb. UV sh 240 nm ( 4,500); sh 264 (2,000). IR =CH 3060; N-Alkyl 2760; C=O 1629; C=C 1580, 1520,
1500; andere/CF3 1405, 1400, 1320, 1150, 1130, 1110, 1075, 1065,
1020; aromatische 860. Das NMR in CDCl3 (100 MIIz) zeigte ein Verhältnis
Propyl zu Allyl von 81:19.
trans-N-[2-(Allylmethylamino)cyclohexyl]-3,4-dichlor-N-methyl-benzamid-methansulfonat
Diese Titelamidbase wurde gemäss dem Verfahren B aus dem in Verfahren IV erhaltenen Amin und 3,4-Dichlorbenzoylchlordd
hergestellt. Das Produkt aus Petroether bei -18°C kristallisiert, farblose Prismen, 77% Ausbeute, Smp. 92-93°. UV sh
220 nm (£ 14,100); sh 230 (10,400); sh 273 (1,100); sh 281 (775). Das IR war in Uebereinstimmung. Das NMR in CDCl- war in Ueberein-Stimmung.
Massenspektrum M 354.
Berechneter Gehalt für c 18H2hC12N2O: C* 6O»88» H· 6»81»
Cl. 19,96; N. 7,89.
Gefunden: C. 60,88; H. 6,84;
Cl. 19,66; N. 7,93.
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Das Titelamidsalz wurde mit 1 Mol Methansulfonsäure in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Kther umkristallisiert;
Smp. 164-165°. UV sh 220 nm (£ 13,350); sh 230 (10,500);
sh 275 (903); sh 282 (664). Das IR war in Uebereinstimmung. Das
NMR in DO war in Uebereinstimmung mit der vorgeschlagenen Struktur.
Massenspektrum M . 354.
Berechneter Gehalt für C18H24Cl2N2O-CH3SO3H: C. 50,55; H. 6,25;
Cl. 15,71; N. 6,21;
S. 7,10.
Gefunden: C. 50,50; H. 6,03;
Cl. 15,70; N. 6,09; S. 7,22.
trans-3,4-Dichlor-N-[2-(N1-ethyl-N1-methylaminoCyclohexyl]
benzamid
A. trans-N-Ethyl-N-methyl-l^-cyclohexandiamin
mal, cat
Eine Mischung aus 7-Azabicyclo[4.l-0]heptan (9,71
g, 0,1 Mol), N-Ethylmethylamin (11,8 2 g; 0,2 Mol), NH^Cl (0,18 g)
und 17,8 ml H3O wurde 2 2 Stunden lang bei 95° gerührt. Sie wurde
mit festem NaOH basisch gemacht, mit Ether extrahiert und der Extrakt getrocknet (MgSO1) und eingedampft. Das gewünschte Aminprodukt
sott bei 50-52° (0,5 mm); 4,6 g (30% Ausbeute). IR NH 3360, 3270 sh; CH 2930, 2860, 2800; NH def. 1575; andere 1450, 1055,
1040, 865. Das NMR in CDCl. (100 MHz) war in Uebereinstimmung.
Das Titelsalz wurde mit 2 Mol Maleinsäure in
Ether hergestellt und aus MeOH-Ether kristallisiert; farblose Prismen, Smp. 129-130°. UV Amax 209 Jim ( £ 32,250). IR lin/Säux-e
OH 3000 breit, 2720; C=O 1705; CO2-/NH def.-/C^C/CN/andere
1620, 1585, 1540, 1510, 1465, 1380, 1355, 1200, 1125, 995, 880, 860. Das NMR in DO und bei 100 MHz war in Uebereinstinunung.
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274998*
M. 7,21. Gefunden: C. 52,Ul; H. 7,22;
N. 7,18.
B. trans-N-t2-(Ethylmethylamino)cyclohexyl3-
3 ,H-dichlor-benzamid
Dieses Titelamid wurde gemäss den allgemeinen Verfahren B aus dem obigen Amin (A) und 3,4-Dichlorbenzoylchlorid
hergestellt. Das Amidprodukt wurde aus Ether kristallisiert, farblose Nadeln, 52% Ausbeute, Sep. 111-112°, welcher beim Umkristallisieren auf 111,5-112,5° anstieg. UV Tv max 205 nm (C
41,400); 237 (13,150); sh 276 (1,750); sh 286 (1,050). IR HH 3320 N-Alkyl 2780; C=O 1636; C=C 1590; Amid II 1540; C-M 1325,
1030; aromatische 835, 760. Das NMR in CDCl. (100 MHz) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 328.
Berechneter Gehalt für C16H22Cl2M2O: C. 58,36; H. 6,7«»;
Cl. 21,SH; N. 8,51.
Cl. 21,50; N. 8,80.
trans-3,M-Dichlor-N- 2-[R-methyl-N-(2-phenylethylamino)-cyclohexyl] benzamid
A. trans-N-Methyl-N-phenylethy1-1,2-cyclohexan-
diamin-2-naphthalinsulfonat (1:2)
Eine Mischung aus dem Aziridin 7 -Azabicyclo {·». 1.0] -heptan (9,7 g, 0,1 Mol), N-Methylphenylethylamin (13,5 g, 0,1
Mol), NH14Cl (0,15 g) und M ml H3O wurde gerührt und 18 Stunden
lang auf 95° erwärmt. Festes NaOH wurde zugegeben und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet
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(MgSO ) und eingedampft. Zwei Destillationen ergaben 2,63 g,
Sdp. 114-116 bei 0,15 mm. Wenn die Reaktion unter Verwendung von zwei Aequivalenten N-Methylphenylethylamin wiederholt wurde,
erhielt man 3,26 g des Aminproduktes. UV TMnax 2OM nm (6.9,000);
sh 247 (286); 252 (239); sh 254 (221); 258 (230); 261 (218); 263
(177; 267 (158). IR NII 3360, 3300; =CH 3020; CH 2920, 2850; N-Alkyl
2790; C=C/NH def. 1605, 1585, 1495, 1450; C-N 1045; aromatische
74 5, 700. Das NMR in CDCl. (100 MHz) war in Uebereinstimmung.
Das Salz des Amins wurde mit 2 Molen 2-Naphthalinsulfor.säure
in MeOH-Ether hergestellt. Die Kristallisation aus MeOH-Ether ergab gelb-braune Stäbchen, Smp. 224-225°. UV sh 224
nm ( £ 181,200); "N max 227 (218,450); 258 (7,800); 266 (9,750);
274 (10,300); sh 284 (7,000); sh 298 (1,000); 306 (967); 312 (805); 319,5 (967). IR NH 2950 breit, 2720, 2580; NH3ZC=C
1615, 1595, 1560, 1505; SO "/andere 1250, 1220, 1160, 1150, 1140, 1090, 1030; aromatische 820, 755; SO ~ 675. Das NMR in d.DMSO
O D
(100 MHz) war in Uebereinstimmung.
Berechneter Gehalt für C1 .H011N0.2 C1-H0O0S: C. 64,79; H. 6,21;
Is cH i -LU ο ο
N. 4,32; S. 9,88.
Gefunden: C. 64,59; H. 6,30;
N. 4,37; S. 10,12.
B. trans-3,4-Dichlor-N-[2-(methylphenylethylamino)-cyclohexyl]-benzamid
Dieses Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren
B unter Verwendung von 3,4-Dichlorbenzoylchlorid (2,2g,
0,0105 Mol), dem Ainin von Teil A oben (2,43 g, 0,0105 Mol) und Triethylamin (1,06 g, 0,0105 Mol) hergestellt. Der rohe Feststoff
wurde aus MeOH kristallisiert, 2,43 g (57% Ausbeute) von farblosen Nadeln; Smp. 119-120°, welcher beim Umkristallisieren
auf 119,5-121° stieg. UV ^ max 206 nm (€. 48,100); 236 (13,300);
sh 276 (1,850); 286 (1,200). IR NH/=CH 3280, 3060; C=O 1625;
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274998«
C=C 1605, 1590, 1495; Amid II 1540; aromatische 855, 725, 695.
Das NMR in CDCl (100 MHz) war in Uebereinstimmung.
Berechneter Gehalt für Cj2H26ClN2O: C. 65,18; H. 6,47; Cl. 17,49;
N. 6,91. Gefunden: C. 64,81; H. 6,44; Cl. 17,96;
N. 6,99.
trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-N-ethyl-a,a,a-trifluor-p-toluamid
A. trans-N-12-(Dimethylamine)-cyclohexyl]-acetamid
Dieses Amid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren
A aus trans-2-(Dimethylamino)cyclohexylamin und Acetylchlorid hergestellt. Beim Aufarbeiten der wässrigen Schicht wurde mit
festem K2CO3 ausgesalzt und gut mit Ether extrahiert. Das resultierende
OeI wurde aus Ether-Petrolether (30-60°) kristallisiert,
um farblose Stäbchen des Üntertitel-Amides zu erhalten, 79% Ausbeute,
Smp. 86-87,5°, welcher beim Umkristallisieren auf 88-89°
stieg. IR NH 3280, 3080; N-Alkyl 2770; C=O 1660, 1640; Amid II
1565. Das NMR in CDCl. und bei 100 MHz war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 184.
Berechneter Gehalt für c 10H2qN20: C. 65,17; H. 10,94; N. 15,21.
Gefunden: C. 65,17; H. 10,82; N. 15,19.
B. Die LAH-Reduktion dieser Verbindung zum N-EthyI-N-[2-(dimethylamino)cyclohexyl]amin
erfolgt, wie unter dem allgemeinen Verfahren C beschrieben.
C. trans-N-[2-(Dimethylamine)cyclohexyl]-N-ethyl-α,α,q-trifluor-p-toluamid
Dieses Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Ver-
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fahren B aus dem obigen Diamin und 4-Trifluormethy1benzoylchlorid
hergestellt. Das Titelamid wurde aus Petrolether (30-60°) bei -20° kristallisiert; 77% Ausbeute, Smp. 58,5-60°. UV sh 21"+
nm (6 10,350); sh 233 (H,900); sh 257 (2,400); sh 263 (1,850);
sh 268,5 (1,500). IR N-Alkyl 2780; C=O 1620, 1610; C=C 1575,
1515; CF3/CN/andere 1425, 1320, 1160, 1120, 1105, 1060, 1050;
aromatische 860,850, 840. Das NMR in CDCl (100 MHz) war in Uebereinstimmung.
Massenspektrum M 342.
Berechneter Gehalt für C 18 H 25F3N2O: C# 63»14J H· 7>36; F. 16,65;
Berechneter Gehalt für C 18 H 25F3N2O: C# 63»14J H· 7>36; F. 16,65;
N. 8,18. Gefunden: C. 63,00; H. 7,28; F. 16,59;
N. 7,89.
cis-N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]-a,a,a-trifluor-otoluamid-hydrochlorid
Die Amidbase wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B aus cis-2-N,N-Dimethylaminocyclohexandiamin und 4-Trifluormethylbenzoylchlorid
hergestellt und sie wurde als ein gelbes OeI erhalten. UV (EtOH) ?vmax 221 nm (ε 11,300); IR NH 3340;
=CH 3060; CH 2920, 2820; N-Alkyl 2760; C=O 1640; C=C 1620, 1580, 1500; Amid II 1535; CF /andere 1330, 1165, 1130, 1070, 1020,
775; aromatische 860; das NMR (CDCl-) war in Uebereinstimmung.
+
d
Massenspektrum M 314.
Berechneter Gehalt für c 16 H 2iN2F3O: C* δ1»13>
Η· 6»73; H. 8,91.
Gefunden: C. 60,87; H. 6,90; N. 8,93.
Das Amidhydrochlorid wurde aus einem Ueberschuss an etherischem HCl hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert,
Smp. 183-184°; UV (EtOH) Nniax 223 nm (ε 11,750); 266
(sh 1350); IR NH 3220; =CH 3040, 3020; NH+ 2540, 2500, 2480,
2440; C=O 1655; C=C 1620, 1585, 1510, 1495; Amid II 1535; CF /
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andere 1330, 1165, 1110; aromatische 855; das NMR (DO) war in
Uebereinstimmung. Massenspektrura M 31H (freie Base).
Berechneter Gehalt für C,CH„N_Γ30.HCl: C. 5* ,77; H. 6,32;
N. 7,99; Cl. 10,11;
F. 16,25. Gefunden: C. SH,57; H. 6,H3;
H. 7,9»»; Cl. 10,08;
F. 16,37.
cis-N-(2-(Dimethylamine)cyclohexyl]-α,α,a-trifluor-N-methyl-p-toluamid
Das Titelamid wurde gemäss dem Verfahren B aus cis-NjN'N'-Trimethylcyclohexandiamin (hergestellt im Verfahren
V-B) und 4-Trifluormethylbenzoylchlorid hergestellt. Das rohe,
gelbe OeI wurde aus Petrolether (Sdp. 3G-6OP) bei -78° kristallisiert,
Smp. 78-79°; UR (EtOH) Endabsorption, Kmax 215 nm (e
10,250); 26U (sh 1850), 268 (sh 1550); IR N-Alkyl 2760; C=O
1635; C=C 1580, 1525, 1>»95; CF^andere 1325, 1320, 1200, 1165,
1135, 1110, 1075; aromatische 860; das NMR (CDCl3) war in Uebereinstimmung.
Massenspektrum M 328.
Berechneter Gehalt für C17H23N3F3O: C. 62,18; H. 7,06; N. 8,53;
Berechneter Gehalt für C17H23N3F3O: C. 62,18; H. 7,06; N. 8,53;
F. 17,36. Gefunden: C. 62,1U; H. 7,15; N. 8,53;
F. 17,38.
cis-3,H-Dichlor-N-t2-(dimethylamino)-cyclopentyl]-N-methylbenzamid
Verbindungen mit einem Cyclopentan-Ring-System
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A. l-Dimethylamino-cyclopent-l-en
Eine Lösung von Titantetrachlorid C28H g, 1,50 Mol)
in 200 ml Petrolether (Sdp. 30-60°) wurde während 2,5 Stunden unter Kühlen ( <. 4°) zu einer Lösung von Dimethylamin (406 g,
9,00 Mol) und Cyclopentanon (254 g, 3,00 Mol) in 1000 ml Ether zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten.
Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Ether gewaschen. Der Ether wurde durch Destillation entfernt. Das zurückbleibende
OeI wurde bei reduziertem Druck destilliert, um 285 g (85% Ausbeute)
des Titel-Enamins zu ergeben, Sdp. 57-58°. Das NMR (CDCl.)
war in Übereinstimmung.
B. cis-2-(Dimethylamine)-cyclopentancarbonsäure
Eine Lösung von Benzylchlorformxat (194 g, 1,14
Mol) in 300 ml Benzol wurde in 15 Minuten zu einer Lösung des Enamins aus Teil A (254 g, 2,28 Mol) in 1000 ml Benzol gegeben.
Die Mischung wurde eine Stunde lang gerührt, dann über Nacht unter
Rückfluss erhitzt. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Benzol gewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde auf 1000 ml eingeengt,
mit 10 g PtO_ behandelt und bei <~Ί,7 Mol hydriert. Die
Mischung wurde filtriert, um unlösliches Material zu entfernen
und zu einem braunen OeI eingedampft (176 g). Das OeI wurde in
1000 ml Ether aufgelöst, mit 10 g 10% Pd auf Kohle behandelt und hydriert, bis die Aufnahme von Wasserstoff beendet war (^0,5
Mol). Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Ether gewaschen. Der Niederschlag wurde in Chloroform aufgelöst und filtriert,
um den Katalysator zu entfernen. Die Lösung wurde eingedampft. Das zurückbleibene OeI wurde mit Ether zerrieben, um die Kristallisation
von 52,5 g der Titelsäure einzuleiten, (29% Ausbeute), Smp. 82-84° (sehr hygroskopisch). Eine analytische Probe,
welche durch Umkristallisieren aus Chloroform-Ether erhalten wurde, hatte einen Schmelzpunkt von 85-87°. UV (EtOH) Endabsorption.
IR OH/NH 3400; NH+ 2460, 2320; CO2~/H2O 1620; CH/C02 1395.
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2Ή998Α
ΛΟΛ .
Das NMR (D-O) war in Uebereinstinunung. Massenspektrura M 157.
Berechneter Gehalt für C0H1 ,.NO0 .1/4 H0O: C. 59,41; H. 9,65;
N. 8,66. Gefunden: C. 59,40; H. 9,70;
N. 88,59.
C. Curtius-Reaktion mit cis-2-(Dimethylamino)-cyanopentancarbonsäure
Eine Lösung von Diphenyl-phosphorylazid (44,3 g,
0,16 Mol) in 50 ml Benzol wurde in 15 Minuten zu einer Lösung der Aminosäure aus Teil B (25,3 g, 0,16 Mol) in 7 50 ml Benzol
gegeben. Nach 15 Minuten wurde Triethylamin (16,2 g, 0,16 Mol) über 5 Minuten zugegeben. Die Lösung wurde während 30 Minuten
gerührt, dann während 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Benzylalkohol (51,8 g, 0,48 Mol) wurde zugegeben und man erhitzte die
Mischung über Nacht unter Rückfluss. Die Lösung wurde mit 10%-iger
HCl extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Ether gewaschen, mit 40%-iger NaOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert.
Die Etherschicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO,,) und zu einem braunen OeI
(7,9 g) eingedampft. Das NMR (CDCl0) des Rohproduktes war für
ein Benzylcarbamat vernünftig. Das Benzyl-N-[2-(dimethylamino)-cyclopentyljcarbamat-Material
wurde ohne Reinigung verwendet.
D. cis-N,N-Dimethyl-1,2-cyclopentandiamin
Das in der vorangegangenen Stufe C erhaltene Benzylcarbamat (7,9 g) wurde in 200 ml Ether aufgelöst, mit 10% Pd
auf Kohle (2,0 g) behandelt und bei ca. 50 psi. während 72 Stunden hydriert. Die Lösung wurde filtriert und der Ether durch
Destillation entfernt. Der Rückstand wurde bei reduziertem Druck destilliert, um 1,5 g zu ergeben, (7% Gesamtausbeute) des Titeldiamins,
Sdp. 90-100°/30 mm. IR NH 3300; CH 2940, 2850; N-Alkyl
2750; NH def. 1590; CH 1460, 1440; CN/andere 1350, 1265. 1200,
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1140, 1105, 1070, 1040, 900; das NMR (CDCl3) war in uebereinstimmung.
Massenspektrum M 128.
E. cis-N-[2-(Dimethylamino)-cyclopentyl]-formamid
Eine Lösung des Diamins von Teil D (1,4 g, 10,9 mMol) in 100 ml Ethylformiat wurde über Nacht unter Rückfluss
gekocht. Die Lösung wurde eingedampft um 1,7 g des Titelamids zu ergeben (100% Ausbeute). Das Material wurde ohne Reinigung
in der nächsten Stufe eingesetzt. IR NH 3300; CH 2940, 2850; N-Alkyl 2750; C=O 1676; CH/andere 1465, 1380, 1350, 1200, 1040,
915. Das NMR (CDCl,) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 156.
F. cis-N,N,N'-Trimethyl-l,2-cyclopentandiamin
Eine Lösung des in der vorangegangenen Stufe E
erhaltenen Formamides (1,7 g, 10,9 mMol) in 50 ml Ether wurde
zu einer Suspension von LAH (2,0 g) in 100 rnl Ether in 15 Minuten
zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Der Ueberschuss an LAH wurde durch Zugabe von 2 ml Wasser,
2 ml 15%-iger NaOH und 6 ml Wasser zersetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Ether gewaschen. Das vereinigte Filtrat
wurde getrocknet (MgSO ) und der Ether durch Destillation entfernt.
Das übrigbleibende OeI wurde bei reduziertem Druck destilliert, um 1,20 g des Titeldiamins zu ergeben (77% Ausbeute), Sdp.
82-84°/27 mm. IR NH 3300; CH 2910, 2850; N-Alkyl 2860; CH 1660, 1640; CN/andere 1350, 1260, 1240, 1150, 1105, 1060, 1040, 910.
Das NMR (CDCl ) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 142.
G. cis-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)-cyclopentyl] -N-methyl-benzamid
Die Titelamidbase wurde gemäss dem Verfahren 3
unter Verwendung des Diamins von Teil F (1,1 g, 7,7 mMol), Tri-
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ethylamin (0,77 g, 7,7 alfol) und 3,I-Dichlorbenzoylchlorid (1,6 g,
7,7 Mol) hergestellt und sie wurde als ein gelbes OeI erhalten.
Das Hydrochloric! wurde durch Behandlung mit einen Ueberschuss an
etherischea KCl erhalten und es wurde aus MeOH-Ether umkristallisiert,
1,9 g (79% Ausbeute), Smp. 227-228°. UV (EtOH) Xmax
203 nm (38,600), 230 (sh 9950), 275 (sh 8H8), 280 (668). Das NMR
(D 0) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 350.
Berechneter Gehalt für C. ..H0-Cl0N-O-HCl: C. 51,22; H. 6,02;
Cl. 30,24; N. 7,97. Gefunden: C. 51,22; H. 6,15;
Cl. 30,36; N. 7,9H.
trans-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)-cyclopentyllbenzamid
A. trans-2-(Diaethylamino)-cyclopentanolfumarat
(2:1)
Eine Mischung aus Cyclopentenoxid (188 g, 2,24 Mol) und wässrigem Dimethylamin (10%, 750 ml, 6,67 Mol) wurde
über Nacht gerührt (die Temperatur stieg nach einer Stunde auf 45 , dann sank sie). Die Lösung wurde dann mit gesättigter NaCl-Lösung
(750 ml) verdünnt und es wurde mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO14) und man entfernte den Ether
durch Destillation. Das übrigbleibende OeI wurde im Vakuum
destilliert, um 276 g (90%) des Titel-Aminoalkohols zu erhalten,
Sdp. 98-100°/14 mm; UR (EtOH) Endabsorption. IR OH 3370, 3200; N-Alkyl 2780; CO 1045. Das NMR (CDCl.) war in Uebereinstimmung.
Massenspektrum M 129.
Von diesem Titel-Aminoalkohol wurde in J. Amer.
Chem. Soc, 78, 2482 (1956) berichtet.
Das Fumarsäure-Salz wurde in MeOH-Ether hergestellt
und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp. 149-150°. UV
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274958A
(EtOH) Λ-max 208 nm (E 10,850), 257 (sh 876), 278 (sh 383). IR
OH/NH 2670, 2560, 2520, 2480; C=O 1720; CO2"/C=C 1610, 1415; CO
1065, 1005; andere 810, 680. Das NMR (D-O) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M (freie Base) 129.
Berechneter Gehalt für C7H35NO.1/2 C14H14O14: C. 57,73; H. S,15;
35
N. 7,48.
Gefunden: C. 57,35; H. 9,03;
N. 7,11.
B. trans-N'-Benzyl-N,N-dimethyl-1, 2-cyclopentandiaminmaleat (1:2)
Eine Lösung von trans-2-(Dimethylamino)cyclopentanol
(19,4 g, 0,15 Mol) in 25 ml THF wurde in 30 Minuten zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (6,3 g, 57%-ige
Dispersion in Mineralöl, 0,15 Mol) in 7 5 ml THF gegeben. Die Mischung wurde auf einem Dampfbad während 30 Minuten erhitzt und
in Eis abgekühlt; Methansulfonylchlorid (17,2 g, 0,15 Mol) in 25 ml THF wurde in 30 Minuten zugegeben. Benzylamin (32,2 g,
0,30 Mol) wurde in einer Portion zugegeben. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und man erhitzte die Mischung
über Nacht auf einem Dampfbad. Die Mischung wurde mit 200 ml
20%-iger NaOH behandelt und eine Stunde lang erwärmt. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert; die organische Schicht wurde
mit Wasser gewaschen und mit 10%-iger HCl extrahiert. Die wässrige
Schicht wurde mit Ether gewaschen, mit 40%-iger NaOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit gesättigter
Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO ) und eingedampft.
Das zurückbleibene OeI wurde bei 0,1 mm destilliert. Nach einem Vorversuch mit Benzylamin wurden 20,3 g (6 2% Ausbeute)
des Titelamins erhalten. Das Maleinsäure-Salz des Amins wurde in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp.
127-128°. UV (EtOH) Mnax 208 nm (€. 38,750), 259 (sh, quäl),
261 (1100), 266 (802). IR NH/OH 3020, 2690, 2f>50, 2570, 2380;
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C=O 1705; C02~/NH def/C=C 1620, 15US, 1520, 1U75, CO "/andere
1355, 1345, 1000, 980, 875, 860, 700. Das NMR war in Uebereinstinunung.
Massenspektrum M 218 (freie Base). Berechneter Gehalt für C3^H2 ^. 2 C^H^: C. 58,65; H. 6,71;
N. 6,22. Gefunden: ' C. 58,85; H. 6,75;
N. 6,11.
C. trans-N^-Dimethyl-l^-cyclopentandiamin-
maleat (1:2)
Das freie Amin aus Teil B (10,8g, 0,05 Mol) durch Basischmachen des Maleinsäure-Salzes erhalten) wurde
in 200 ml EtOH aufgelöst, mit 0,5 g 10% Pd-C behandelt und über Nacht hydriert. Die Mischung wurde filtriert. Essigsäure
(6,0 g, 0,10 Mol) und 0,5 g 10% Pd-C wurde zugegeben und man hydrierte die Mischung über Nacht. Die Mischung wurde filtriert
und eingedampft, mit 25 ml H0%-iger KOH behandelt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft.
Der Rückstand wurde in 100 ml EtOH und 22,5 g 70% HCLlO11 aufgelöst
und mit 0,9 g 10% Pd-C behandelt und über Nacht hydriert. Die Mischung wurde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde
mit 50 ml H0%-iger NaOH behandelt und zur Entfernung des ausgefällten
KClO^ filtriert; der Niederschlag wurde mit Ether gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit der Waschflüssigkeit
und mit frischen Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO ) und eingedampft. Der Rückstand wurde bei 12 mm Hg destilliert,
um 3,8 g (59% Ausbeute) des farblosen Diaminöls zu ergeben. Das NMR (CDCl3) war in Uebereinstimmung. Das Titel-Maleinsäuresalz
wurde in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOII-Ether umkristallisiert, Smp. 151-152°. UV (EtOH) Ninax (E 32,150).
IR OH/NH 3500, 3600; NH*/Säure; OH 2S5O breit, 2720; C=O 1700;
CO2~/C=C 1595, 1550, 1465, 1360; andere 1015, 1000, 865, 720.
Das NMR (D_0) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 128
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AQb
(freie Base) . Berechneter Gehalt für
Gefunden:
C. 49,99; H. 6,71;
N. 7,78.
C. 50,08; H. 7,06;
N. 7,7^.
D. trans-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)-cyclopentyl]-benzamid
Das Amid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B
aus dem Amin von Teil C und 3 ,4-Dichlorbenzoylchlorid hergestellt.
Das Rohrprodukt wurde aus Ether-Petrolether (Sdp. 30-60°) kristallisiert, um das Titelprodukt D zu ergeben, (48% Ausbeute),
Smp. 98-99°. Eine analytische Probe, welche durch Umkristallisieren aus Ether-Petrolether erhalten wurde ,hatte, einen Schmelzpunkt
von 99-100°. UV (EtOH) Mnax 207 nm (E 36,500), 238 (12,800),
276 (sh, 1700), 286 (sh, 96U). IR NH 3350; NH/=CH 3090; N-Alkyl
2770; C=O 1635; C=C 1605, 1585, 1560; Amid II 1535; andere 1465, 1350, 1245, 1030, 905; aromatische CH/C-Cl 835, 830, 760. Das
NMR (CDCl3) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 300, M +2
302.
Berechneter Gehalt für C
Berechneter Gehalt für C
1U
H
18
C1
2
N
2
O
Gefunden:
C' 55»82i H· 6>O2i
Cl. 23,54 ; H. 9,30.
C. 55,56; H. 5,89;
Cl. 23,57; N. 9,14.
trans-N-Methyl-3,4-dichlor-N-[2-(dimethylamino)cyclopentyl]benzamid
A. trans-N-Benzyl-N,N,N!-trimethyl-l,2-di-
aminocyclopentan
Der Aminoalkohol cis-2-(Dimethylamino)cyclopentanol (38,8 g., 0,30 Mol) in 50 ml THF wurde in einer Portion
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zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (12,6 g, 0,30 Mol) 57%-ige Oeldispersion) in 150 ml THF zugegeben; die Mischung
wurde auf einem Dampfbad eine Stunde lang erhitzt. Die Lösung wurde in Eis gekühlt; Methansulfonylchlorid (34,4g, 0,30
Mol) in 50 ml THF wurde in 30 Minuten zugegeben. N-Methylbenzylamin
(72,3 g, 0,60 Mol) wurde in einer Portion zugegeben. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der Rückstand
über Nacht auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wurde mit UOO ml 20%-iger NaOH behandelt und eine Stunde lang erhitzt.
Die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit 10%-iger HCl extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit
Ether gewaschen, mit H0%-iger NaOH basisch gemacht und mit Ether
extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO^) und eingedampft. Das übrigbleibende
OeI wurde bei 0,2 mm destilliert. Nach einem Vorversuch mit N-Methylbenzylamin
wurden 35,5 g (51% Ausbeute) einer Mischung aus den Titelaminen, d.h. dem N-Methylamin und dem N-H-Amin, erhalten
(«·° 10:1 Verhältnis des N-Methylamins zum N-H-Amin gemäss
VPC), Sdp. 115-12O°/O,2 mm.
B. trans-N>N,N>-Trimethyl-l,2-cyclopentandiamin
Die Aminmischung, welche man in der vorangegangenen Stufe A (32,0 g, 0,14 Mol) erhielt, wurde in 70%-iger HClO1,
(63,0 g, 0,42 Mol) aufgelöst und mit EtOH auf 200 ml verdünnt. 10% Pd-C (4,0 g) wurde zugegeben und die Mischung über Nacht
hydriert. Die Lösung wurde filtriert und eingedampt. Der Rückstand wurde mit 150 ml 40%-iger NaOH basisch gemacht und das
ausgefallene KClO1^ durch Filtration entfernt; es wurde mit Ether
gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit den Waschflüssigkeiten und mit frischem Ether extrahiert. Der vereinigte Etherextrakt
wurde getrocknet (MgSO^) und der Ether durch Destillation ent-
t. Die Destillation bei 30 mm ergab 10,7 g (54% Ausbeute)
einer Mischung aus den Titelaminen, d.h. dem Trimethylamin und
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2749934 /log
dem Dimethylamin (^* 10:1 Verhältnis gemäss VPC). Das p-Toluolsulfonsäure-Salz
der Trimethylamin-Hischung wurde in MeOH-Ether
hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert. Smp. 144-145°.
UV (EtOH) Xmax 222 nm (£ 22,850), 227
<εη, 15,250), 244 (sh 238), 249 (sh, 326, 251 (sh, 370), 266 (491), 261 (579), 266
(423), 271 (sh, 243). IR OH (H2O) 3460-3380; =CH 3040, 3020;
NH+ 3030 br, 2800; NH def/C=C 1623, 1600, 1535, 1540, 1495;
SO."/andere 1230, 1215, 1180, 1125, 1035, 1015; para CH/SO " 675; das NMR (D 0) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M
14 2 (freie Base).
Berechneter Gehalt für C0H10N0.2 C,HoS0o.l/2 H-O:
Berechneter Gehalt für C0H10N0.2 C,HoS0o.l/2 H-O:
OXO/ /OO L
C. 53,30; H. 7,12; N. 5,65; S. 12,94. Gefunden: C. 52,90; H. 7,45; N. 5,92; S. 12,95.
C. trans-N-Methyl-3,4-dichlor-N-[2-(dimethylamino)-cyclopentyl3-benzamid-hydrochlorid
Das Titelamid wurde gemäss dem Verfahren B unter Verwendung der Mischung aus den in der vorangegangenen Stufe B
erhaltenen Aminen (3,56 g, 0,025 Mol), Triethylamin (2,53 g, 0,025 Mol) und 3,4-Dichlorbenzoylchlorid (5,24 g, 0,025 Mol)
hergestellt. Das rohe Amidprodukt wurde mit einem Ueberschuss an etherischem HCl behandelt und das Salz aus MeOH-Ether umkristallisiert,
um 5,1 g (65% Ausbeute) des Titelamides zu erhalten (DC der freien Base zeigte die Abwesenheit des N-H-Amides),
Smp. 234-235°. UV (EtOH) Endabsorption, Nmax 275 nm
(sh, Ε 1050). IR =CH 3100, 3060, 3020; NH+ 2560, 2960; C=O 1625;
C=C 1585, 1555, 1490; CH/CN/andere 1410, 1315, 1030, 895, 860, 760, 695. Das NMR (D3O) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum
M+ 313, M+ +2 315 (freie Base).
Berechneter Gehalt für C15H20Cl2N2CHCl: C. 51,22; H. 6,02;
Cl. 30,24; N. 7,S7.
Gefunden: C. 51,27; H. 5,97;
Cl. 30,10; N. 8,04.
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274998A
trans-N-t2-(Dimethylamine)cycloheptyl]-α,α,α-trifluor-ptoluamid
A. trans-2-(Dimethylamino)-cycloheptanolfurmarat-hydrat
Eine Mischung aus Cycloheptenoxid (89,0 g, 0,80
Mol) und Dimethylamin (275 ml, 40%-ige wässrige Lösung, 2,4 Mol)
wurde in einer Schüttel-Druckbombe während 2H Stunden auf 125°
erhitzt. Die Lösung wurde mit 50 g K-CO und 1 ml U0%-iger KOH
gesättigt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO ) und eingedampft. Das übrigbleibende OeI wurde bei
10 mm destilliert, um HH,6 g (91% Ausbeute) der Titel-Aminoalkoholbase
zu ergeben, Sdp. 98-100°, UV (EtOH) Endabsorption. IR OH 3H2O; CH 2930, 2860; N-Alkyl 2780; CH 1U60; CO 1085, 10H5,
1020. Das NMR (CDCl3) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum
M+ 157.
Berechneter Gehalt für C9H19NO: C. 68,7H; H. 12,18; N. 8,91.
Gefunden: C. 68,H8; H. 12,39; N. 8,53.
Das Fumarsäuresalz wurde in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp. 136-137°. UV
(EtOH) *max 207 nm (£ 8700). IR OH 3260; OH(H2O)/NH+/-Säure
OH 2680, 2520, 2M60; CO2~/C=C 1575; CO^/CO/CN IHlO, 1365, 1355;
C0/andere 1185, 1090, 1055, 1005, 995, 980, 810, 660. Das NMR (D2O) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 157 (freie Base)
Berechneter Gehalt für C9H19NO. 1/2 C14H^.l/U H3O: :
C. 60,10; H. 9,86; N. 6,37. Gefunden: C. 60,29; H. 9,81; N. 6,11.
B. trans-N'-Benzyl-N,N-dimethyl-1,2-cycloheptandiamin-dihydrochlorid
Eine Lösung des Aminoalkohole aus Teil A (39,3 g,
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0,25 Mol) in 50 ml THF wurde in einer Portion zu einer gerührten
Suspension von Natriumhydrid (10,5 g, 57%-ige Dispersion in Mineralöl,
0,25 Mol) gegeben und die Mischung auf einem Dampfbad eine Stunde lang erhitzt. Die Lösung wurde in Eis gekühlt und
Methansulfonylchlorid (28,6 g, 0,25 Mol) wurde in 30 Minuten zugegeben. Benzylamin (53,6 g, 0,50 Mol) wurde in einer Portion
zugegeben. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der Rückstand auf einem Dampfbad über Nacht erhitzt. 300 ml
20%-ige NaOH wurden zugegeben und das Heizen wurde eine Stunde lang fortgesetzt. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Der
Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und mit 10%-iger HCl extrahiert.
Die wässrige Phase wurde mit Ether gewaschen, mit 2G?o-iger
NaOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit V/asser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet
(MgSO1) und eingedampft. Das übrigbleibende OeI wurde
bei 0,3 mm destilliert. Nach einem Vorversuch mit Benzylamin wurden 44,0g (71% Ausbeute) der Titeldiaminbase erhalten, Sdp.
13O-136°/O,3 mm. UV (EtOH) Endabsorption, Mnax 246 (E 298),
252 (288), 257 (283), 263 (199), 266 (126), 272 (sh, 49), 78 (27). IR NH 3280; =CH 3080, 3060, 3020; CH 2920, 2850, 2820;
N-Alkyl 2770; C=C 1605, 1585, 1495; CH 1455; CN 1025; mono CH
7 35, 700. Das NMR (CDCl ) war in Uebereinstimmung. Massenspek-
+ ό
trum M 246.
Berechneter Gehalt für C-CHOCN.: C. 77,99; N. 10,64; N. 11,37.
Io /d I
Gefunden: C. 77,78; H. 11,09; N. 11,08.
Das Dihydrochlorid-Salz des Diamins wurde aus
einem Ueberschuss an etherischem HCl hergestellt und aus MeOH-Ether
umkristallisiert, Smp. 225-226°. UV (EtOH) Tvmax 205 nm
(£9050), 242 (sh, 96), 248 (sh, 152), 252 (166), 257 (217), (185), 263 (185), 267 (131). Das NMR (D 0) war in Uebereinstimmung.
Massenspektrum M 246 (freie Base) .
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ΑΛΛ
Berechneter Gehalt für C, -H...N..2 HCl: C. 60,18; H. 8,84;
Cl. 22,20: N. 8,76. Gefunden: C. 60,09; H. 8,95;
Cl. 22,55; H. 8,50.
C. trans-N^-Diinethyl-l^-cycloheptandiaminmaleat (1:2)
Eine Lösung des Benzylamins von Teil B (36,9 g, 0,15 Mol) und 70%-ige HClO,^ (67,5 g, 0,45 Mol) in 200 ml Ethanol
wurde über Nacht hydriert. Die Lösung wurde eingedampft und mit 150 ml 40%-iger KOH basisch gemacht. Die Mischung wurde filtriert,
um ausgefälltes KClO^ zu entfernen. Der Niederschlag wurde mit Ether gewaschen. Das Filtrat wurde mit der Waschflüssigkeit
und mit frischem Ether extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde getrocknet (MgSO1O und der Ether durch Destillation
entfernt. Das übrigbleibende OeI wurde bei IH nun destilliert,
um 19,5 g (83% Ausbeute) des Titeldiamins zu ergeben, Sdp. 94-96°/14 mm. UV (EtOH) Endabsorption. IR NH 3360, 3300; CH 2920,
2850, 2820; N-Alkyl 2770; NH def 1580; CH 1460; CN/andere 1215,
1150, 1045, 1025, 885, 820. Das NMR (CDCl ) war in Uebereinstimmung.
Massenspektrum M 156.
Berechneter Gehalt für C9H20N2*. C. 69,17; H. 12,90; N. 17,93.
Gefunden: C. 68,55; H. 12,92; H. 17,35.
Das Maleinsäuresalz des Titeldiamins wurde in
MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp, 119-120°. UV (EtOH) "Kmax 208 nm (32,7002). IR NH+/OH 3000 br,
2720, 2630; C=O/CO2~_NH3+ 1685, 1610, 1590, 1530, 1505; andere
1345, 1010, 975, 860, 720, 660. Das NMR (D-O) war in Ueberein-Stimmung. Massenspektrum M 156 (freie Base).
Berechneter Gehalt für C9H20N2^C14H14O4: C. 52,57; H. 7,27;
N. 7,21.
Gefunden: C. 52,45; H. 7,40;
N. 6,91.
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ΑΛΊ
D. trans-N-[2-(Dimethylamino)cycloheptyl]-
α,α,α-trifluor-p-toluamid
Das Titelamid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren
B aus dem Diamin von Teil C und 4-Trifluormethylbenzoylchlorid
hergestellt. Das Amidprodukt wurde aus Ether-Petrolether
(Sdp. 30-60°) umkristallisiert; Smp. 91-92°. UV (EtOH) \max 221
nm (E 11,600), 245 (sh, 5250), 255 (sh, 3750), 265 (sh, 2550).
IR NH 3320; N-Alkyl 2760; C=O 1635; C=C 1575, 1510; Amid II
1545; aromatische/CN/- andere 1130, 1165, 1130, 855. Das NMR (CDCl3) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 328.
Berechneter Gehalt für C17H33N2F3O: C. 62,18; H. 7,06; F. 17,36;
N. 8,53.
Gefunden: C. 62,37; H. 7,07; F. 17,60;.
N. 8,56.
trans-α,α,a-Trifluor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]-N-methyl-p-toluamid-oxalat
(1:1)
Eine Mischung aus trans-α,α,α-Trifluor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]-p-toluamid
(3,28 g, 0,01 Mol) und Natriumhydrid (0,42 g, 57%-ige Dispersion in Mineralöl, 0,01 Mol)
in 50 ml DMF wurde eine Stunde lang auf einem Dampfbad erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und Methyliodid
(1,42 g, 0,01 Mol) in 10 ml DMF wurde in 30 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das
Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 100 ml Wasser und 100 ml Methylenchlorid behandelt.
Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättiger Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO ) und eingedampft, so dass
3,1 g eines gelben OeIs anfallen. Das OeI wurde auf 300 g SiIicagel
chromatographiert, wobei man mit 1% MeOH-CHCl in 25 ml
Fraktionen eluierte (1000 ml Vorausschnitt genommen). Die Frak-
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ΑΛΊ
'
tionen 1-26 enthielten das bicyclische Amid-Nebenprodukt α,α,α-Trifluor-N-ie-azabicyclotS.l.OloctyDp-toluamid.
Der Feststoff wurde zweimal aus Petrolether (Sdp. 30-60°) bei -78°C umkristallisiert;
0,155 g (6% Ausbeute), Srap. 64-66°. UV (EtOH) Tv max
229 nm (12,300), 237 (sh, 11,350), 245 (sh, 9,025). IR C = O 1665;
C=C 1620, 1580, 1515; CF./- andere 1325, 1310, 1165, 1135, 1065;
• ο
aromatische 865. Das NMR (CDCl0) war in Uebereinstimmung. Massen-
+ d
Spektrum M 283.
Berechneter Gehalt für C11-H1-F0NO: C. 63,59; H. 5,65; F. 20,12;
N. 4,95. Gefunden: C. 63,99; H. 5,73; F. 19,95;
N. 4,69.
Die Fraktionen 27-72 enthielten 1,1 g eines
gelben OeIs. Das NMR (CDCl0) war in Uebereinstimmung mit der
Titel-Amidbase. Das Oxalsäuresalz wurde aus einer äquimolaren
Menge von Oxalsäure (0,29 g, 3,2 mMol) in MeOH-Ether hergestellt und es wurde aus MeOH-Ether umkristallisiert, um 1,0 g
(25% Ausbeute) des Titel-Amidsalzes zu ergeben. Smp. 155-156
UV (EtOH) >max 214 nm (£ 10,650), 235 (sh, 4650), 257 (sh,
2250), 264 (1650). IR NH+ 2720; C=O 1725 br, 1635; C=C 1610,
1570, 1515, 1495; CF./CN/andere 1315, 1160, 1120, 1110, 1070, 1015; aromatische 855. Das NMR (D_0) war in Uebereinstimmung.
Massenspektrum M 342 (freie Base).
Berechneter Gehalt für C 18 H 25F3N2O*C2H3°4: C* 55»55>
H* 6>29»
F. 13,18; N. 6,48.
Gefunden: C. 55,68; H. 6,44;
F. 13,41; N. 6,71.
Beispiel 38
trans-N-t2-(Dimethylamino)cyclooctyl3-a,a,a-trifluor-
trans-N-t2-(Dimethylamino)cyclooctyl3-a,a,a-trifluor-
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A. trans-2-(Dimethylamine»)-cyclooctanolp-toluolsulfonat
Eine Mischung aus Cyclooctenoxid (100 g, 0,80
Mol) und Dimethylamin (275 ml 45%-ige wässrige Lösung, 2,4 Mol)
wurde in einer Schütteldruckbombe während 24 Stunden auf 125° erwärmt. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die organische
Phase wurde mit 10%-iger HCl extrahiert. Die wässrige Phase wurde
mit Ether gewaschen, mit 4 0%-iger KOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Die Etherextrakt wurde getrocknet (MgSO ) und
eingedampft. Das übrigbleibende OeI wurde destilliert, um 68,6 g
(50% Ausbeute) des Untertitel-Aminoalkohols zu ergeben. Sdp. 115-118°/15 mm. UV (EtOH) Endabsorption. IR OH 3380; CH 2920,
2860; N-Alkyl 2780; CH 1455; CO/CN 1070, 1035. Das NMR (CDCl.)
war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 171. Berechneter Gehalt für c 10 H 2iN0: c· 7O>12>
H· 12,36; N. 8,18. Gefunden: C. 70,45; H. 13,07; N. 8,26.
Das Titel-p-Toluolsulfonsäuresalz der Amino-
alkoholbase wurde in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp. 125-126°. UV (EtOH) Xmax 219 nm (sh,E
11,700), 227 (sh, 7950), 244 (sh, 124), 248 (158), 251 (sh, quäl),
255 (237), 261 (275), 268 (206), 271 (sh, 120). IR OH 3300, NH+
3100; C=C 1600, 1480; SO "/andere 1230, 1195, 1185, 1115, 1035, 1010; aromatische 815; SO " 675. Das NMR (D 0) war in Ueberein-Stimmung.
Massenspektrum M 171 (freie Base). Berechneter Gehalt für C1-H01NO-C7H0SO,: C. 59,44; H. 8,51;
XU Zl /O O
N. 4,08; S. 9,34.
Gefunden: C. 59,09; H. 8,33;
N. 4,17; S. 9,19.
B. trans-N'-Benzyl-N,N-dimethyl-l,2-cyclooctan-
diaminmaleat (1:2)
Der Aminoalkohol von Teil Λ (63,6 g, 0,37 Mol)
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809820/0839
in 50 ml THF wurde in einer Portion zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (15,6g, 0,37 MoIj 57%-ige Mineralöl-Dispersion) in 150 ml THF zugegeben; die Mischung wurde auf einem
Dampfbad eine Stunde lang erhitzt. Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt; Methansulfonylchlorid (42,Ug, 0,37 Mol) in 50 ml
THF wurde in 30 Minuten zugegeben. Benzylamin (79,3 g , 0,7»* Mol) wurde in einer Portion zugegeben. Das Lösungsmittel wurde durch
Destillation entfernt; der Rückstand wurde über Nacht auf einem Dampfbad erwärmt. 300 ml lOt-ige NaOH wurde zugegeben und das
Erwärmen wurde eine Stunde lang fortgesetzt. Die Mischung wurde mit 10%-iger HCl extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Ether
gewaschen, mit H0%-iger NaOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO^) und eingedampft. Die Vakuumdestillation des restlichen OeI ergab nach einem Vorversuch mit Benzylamin 60,5 g (63% Ausbeute) der Untertitel-Diaminbase, Sdp. 130-135°/O,2 mm. UV (EtOH) *-max 2H7 nm (6.292), 252 (27«O, 258
(273), 26U (196), 267 (125). IR NH 3280; =CH 3080, 3060, 3020;
CH 2920, 2860, 2820; N-Alkyl 2780; C=C 1605, 1585, 1M95; CH
1H70, 1U55; CN 1035; aromatische 730, 697. Das NMR (CDCl.) war
in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 260.
Berechneter Gehalt für C17H38N2: C. 78,»»0; H. 10,8»»; N. 10,76.
Gefunden: C. 78,85; H. 11,31; N. 10,93.
Das Untertitel-Maleinsäuresalz wurde in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp.
116-118°. UV (EtOH) Λ max 207 nm (»»7,050). IR sCH 31H0; NH+/
Säure OH 2580, 2460; C=O 1700; COg'/CaC/NH'def 1615, 1580, 1535;
CO2" 1355; andere/aromatische 875, 870, 750, 700. Das NMR
(D-O) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 260 (freie
Base).
N. 5,69.
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2749904
C. trans-NjN-Dimethyl-l^-cyclooctandiaminp-toluolsulfonat (1:2)
Das Benzylamin aus Teil B (55,0 g, 0,21 Mol)
wurde mit 70%-iger Η010μ (wässrig, 94,6 g, 0,63 Mol) behandelt
und mit Ethanol auf 300 ml verdünnt. 5 g 10% Palladium auf Kohle wurden zugegeben; man hydrierte die Mischung über Nacht (Anfangsdruck 51,5 psi, Enddruck 31,0 psi, 0,1 Mol = 8,4 psi). Die Mischung
wurde filtriert, eingedampft, um das Ethanol zu entfernen;
sie wurde mit 200 ml 40%-iger KOH basisch gemacht. Das ausgefallene KClO wurde abfiltriert und mit Ether gewaschen. Das
Filtrat wurde mit den Waschflüssigkeiten und mit frischen Ether extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde getrocknet (MgSO ) und
der Ether durch Destillation entfernt. Die Destillation bei 13 mm ergab 21,0 g (59% Ausbeute) der Untertitel-Diaminbase, Sdp. 113-115°/13
mm. UV (EtOH) Endabsorption. IR NH 3360, 3300; CH 2920, 2860, 2820; N-Alkyl 2780; NH def 1645, 1580; CH 1470, 1455,
1445; CN 1035. Das NMR (CDCl-) war in Uebereinstimmung mit den
d + erwarteten Strukturen. Massenspektrum M 170.
Berechneter Gehalt für C10H22N3: C. 70,52; H. 13,02; N. 16,45.
Gefunden: C. 70,67; H. 13,65; N. 16,55.
Das Untertitel-Diamin-di-p-toluolsulfonsäuresalz
wurde in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp. 210-211°. UV (EtOH) Nmax 221 nm (£ 23,650),
227 (sh, 15,950), 251 (sh, 345), 256 (468), 262 (551), 268 (412), 271 (242). IR NH+ 3000, 2660, 2600; NH* 1635, 1545, C=C 1600;
SO "/andere 1230, 1165, 1125; aromatische 815; SO " 685. Das NMR (D9O) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 170 (freie
Base).
Berechneter Gehalt für C 1O H 22N2*2 C7H8SO3:
Berechneter Gehalt für C 1O H 22N2*2 C7H8SO3:
- 100 -
809820/0839
C. 56,00; H. 7,HU; N. 5,HU; S. 12,H6.
Gefunden: C. 56,19; H. 7 ,6U; N. S,H7; S. 12,35.
D. trans-N-[2-(Dimethylamino)eyeloocty1]-
α,α,α-trifluor-p-toluamid-hydrochlorid
Die Titelamidbase wurde gemäss dem allgemeinen
Verfahren B aus dem Diamin von Teil C und U-Trifluormethylbenzoylchlorid
hergestellt. Der rohe Feststoff wurde aus Petrolether
(Sdp. 30-60°) bei -78° umkristallisiert, Smp. 100-101°. UV (EtOH) Amax 221 nm (E 11,500), 245 (sh, 5350). IR NH 32U0;
=CH 3060; N-Alkyl 2760; C=O 1635; Amid 11/C=C 1565; CF3 1325,
116 5, 1120; aromatische 855; das NMR (CDCl.) war in Ueberein-Stimmung.
Massenspektrum M 3U2.
Berechneter Gehalt für C.oHocNoF_0: C. 63,IU; H. 7,36; F. 16,65;
Berechneter Gehalt für C.oHocNoF_0: C. 63,IU; H. 7,36; F. 16,65;
W. 8,18.
Gefunden: C. 63,12; H. 7,U7; F. 16,83;
N. 8,18.
Das Titel-Hydrochloridsalz wurde aus der Amidbase
durch Behandlung mit einem Ueberschuss an etherischem HCl
hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert. Smp. 215-216°. UV (EtOH) Tvmax 22U nm (ε 12,600), 268 (sh, 1550), 280 (sh, 865).
IR NH 3280; NH+ 2620, 2U8O; C=O 1660, 1635; C=C 1585, 1515;
Amid II 1560; CFQ/CN/andere 13U0, 1325, 1130; aromatische 860.
d
+
Das NMR (D_0) war in Ueberexnstimmung. Massenspektrum M 3U2
(freie Base).
Berechneter Gehalt für C
Berechneter Gehalt für C
Gefunden:
| 18H25N2F3°'HC1: C· | 57 | ,06 | ; H | . | . 6,92; |
| Cl. | 9, | U2; | F. | ; η | 15,0U; |
| N. | 7 | ,30 | F. | ||
| C. | 56 | ,78 | . 6,97; | ||
| Cl. | 9, | U2; | 15,2U; | ||
| N. | 7, | 30. |
- 101 -
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442
trans-N-[2-(Dimethylamino)cyclooctyl]-α,α,a-trifluor-N-methyltoluamid
und sein Oxalatsalz
A. trans-N-[2-(Dimethylamino)-cyclooctyl]-
formamid
Eine Lösung von trans-2-(Dimethyiamino)cyclo-
octylamin (10,0 g, 0,059 Mol) in 100 ml Ethylformiat wurde Ober Nacht unter Rückfluss erhitzt, dann eingedampft. Die Destillation
des restlichen OeIs ergab 10,3 g (80% Ausbeute) des Untertitel-Amides,
Sdp. 125-13O°/O,25 mm. UV (EtOH) Endabsorption. IR NH 3280, 30U0; CH 2920, 2860; N-Alkyl 2780; C=O 1660; Amid
II 15H0; CH 1470, 1445, 1385; CN 1270, 1255, 1050, 1030. Das NMR (CDCl ) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 198.
Berechneter Gehalt für C11H22N3O: C. 66,62; H. 11,18; N. 14,13.
Gefunden: C. 65,42; H. 11,30; N. 13,82.
B. trans-N,N,N'-Trimethyl-l,2-cyclooctandiaminoxalat
Eine Lösung des Amides von Teil A (10,0 g, 0,05 Mol) in 50ml Ether wurde tropfenweise in 30 Minuten zu einer
Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (LAH) (10,0 g) in 300 ml Ether zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluss
erhitzt, in Eis abgekühlt und der Ueberschuss an LAH wurde durch Zugabe von 10 ml Wasser, 10 ml 15%-ige NaOH und 30 ml Wasser
zersetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Ether gewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde getrocknet und der Ether
durch Destillation entfernt. Das übrigbleibende OeI wurde bei reduziertem Druck destilliert, so dass 8,9 g (96% Ausbeute) der
Untertitel-Diaminbase anfallen, Sdp. 113-115°/13 mm. UV (EtOH) Endabsorption. IR NH 3320; CH 2920, 2860, 2820, 1470, 1450;
N-Alkyl 2780; CH/andere 1145, 1040, 835, 790. Das NMR (CDCl.) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 184.
- 102 -
609820/0839
Berechneter Gehalt für Cj^H^Nj·. C. 71,67; H. 13,12; N. 15,20.
Gefunden: C. 72,03; H. 13,48; N. 11,88.
Daa Untertitel-Oxalsäuresalz dee Diamine wurde
in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp. 156-157°. UV (EtOH) Endabsorption; IR NH+/Säure OH 2660,
2160; CO2"/C=O/NH def 1710, 1696, 1635, 1605, 1535, CO 1250,
1230, 1170; andere 770, 720. Das NMR (D.O) war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 184 (freie Base).
Berechneter Gehalt für C11H^N2.1-1/2 CjH^: C. 52,66; H. 8,52;
N. 8,14. Gefunden: C. 52,26; H. 8,15;
N. 8,45.
C. trans-N-12-(Dimethylamino)cycloocty1]-α,α,α-trifluor-N-methyl-p-toluamid-oxa-
lat (1:1)
Das Amid wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren B aus dem Diamin (Teil B, oben) und 4-Trifluormethylbenzoylchlorid hergestellt. Das rohe OeI wurde aus Petrolether (Sdp.
30-60°) bei -78° kristallisiert, Smp. 59-61°. UV (EtOH) Endabs or pt ion, Kjaax 245 mm (sh,S 3700), 257 (sh, 2350), 262 (sh,
2000), 265 (sh, 1800), 270 (sh, 1500); IR N-Alkyl 2780, 2760;
C=O 1610; C=C 1580, 1525, 1495, 1330, 1170, 1125, 1080; aromatische 860, 845; das NMR (CDCl.) war in Übereinstimmung. Massen-
+ ·
Spektrum M 356.
N. 7,86. Gefunden: C. 63,60; H. 7,34; F. 16,82;
N. 7,59.
Das Titeloxalsäuresalz wurde in MeOH-Ether hergestellt und aus MeOH-Ether umkristallisiert, Smp. 177-178°.
- 103 -
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UV (EtOH) max. 213 nm (sh, 11,300), 237 (sh, 4500), 255 (sh,
2300), 262 (sh, 1800), 268 (sh, 1450). IR NH+/Säure OH 2660;
C=O 1800, 1775; C=0/C=C/C02" 1695, 1630, 1620, 1580, 1555, 1520,
1490; CF /andere 1325, 1110, 1070; andere 705. Das NMR (D.0)
+ Z
war in Uebereinstimmung. Massenspektrum M 356 (freie Base).
Berechneter Gehalt für C19H27N2F3O^2H2O1+: C. 56,49; H. 6,55;
F. 12,77; N. 6,28.
Gefunden: C. 56,28; H. 6,48;
F. 12,83; N. 6,48.
Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel Ib unter
Verwendung von trans-2-(N-Pyrrolidinyl)cyclohexylamin und 4-Azidobenzoylchlorid arbeitet, erhält man als Produkt trans-N-[2-(N-Pyrrolidinyl)cyclohexyl]-4-azidobenzamid.
Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel Ib unter Verwendung von trans-N-Methyl-N-[2-(N'-piperidinyl)cyclopentylamin
und V-Phenylbenzoylchlorid arbeitet, so erhält man
als Produkt trans-N-Methyl-N- [2-(N1 -piperidinyDcyclopentyl] -4-phenylbenzamid.
Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel Ib unter Verwendung von trans-N-Methyl-N-[2-N-methyl-N'-(2-trifluorethyl)-amino]-cyclohexylamin
und 4-Sulfobenzoylchlorid arbeitet, so erhält man als Produkt trans-N-Methyl-N-[2-N·-methyl-N'-(2-trilfuorethyDaminocyclohexyl]
-4-sulfobenzamid.
Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel Ib unter Verwendung von cis-N-Methyl-N-t2-(N-pyrrolidinyl]cycloheptyl-
- 104 -
809820/0839
27Q84
amin und 3,4-Dibrombenzoylchlorid arbeitet, so erhält man als
Produkt cis-N-Hethyl-N-t2-(H-pyrrolidinyl)cycloheptyl]-3,H-dibrombenzamid.
Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel Ib unter Verwendung von trans-N-Methyl-N-[2-N-methyl-N-(2-hydroxyethyDamino]cyclohexylamin
und 2-Naphthoylchlorid arbeitet, so erhält man als Produkt trans-N-Methyl-N-[2-N'-methyl-N'-(2-hydroxylethyDamino]
cyclohexyl-2-naphthamid.
Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel Ib unter Verwendung von cis-N-Methyl-N-[2-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl]-cyclohexylamin
und 3,U-Difluorbenzoylchlorid arbeitet, so erhält
man als Produkt cis-N-Methyl-N-[2-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-cyclohexyl]-3,U-difluorbenzamid.
Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel Ib unter Verwendung von trans-N-[2~(U-Kethoxy-l-piperidinyl)cyclopentyljamin
und 3-Methoxy-U-chlorbenzoylchlorid arbeitet, so erhält
man als Produkt trans-N-t2-(U-Methoxy-l-piperidinyl)cyclopentyl]-3-methoxy-U-chlorbenzamid.
Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel Ib unter Verv/endung von cis-N-[2-(3-Acetyloxy-l-pyrrolidinyl]cyclohexyl]amin
und 3,5-Dimethylbenzoylchlorid arbeitet, so erhält
ir.an als Produkt cis-N-[2-(3-Acetyloxy-l-pyrrolidinyl)cyclohexyl]·
3,5-dimethylbenzamid.
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809820/0839 original inspected
Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel Ib unter
Verwendung von N-Methyl-N-[2-(N'-methyl-N'-cyclobutylmethylamino)]-cyclohexylamin
und 1-Naphthoylchlorid arbeitet, so erhalt
man als Produkt trans-N-Methyl-N-[2-(N'-methyl-N'-cyclobutylmethylamino)cyclohexyl]-l-naphthamid.
Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel la unter Verwendung von trans-N-Methyl-N-[2-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)
cyclohexylamin, Carbonyldiimidazol und 3,4-Dichlorbenzoesäure
arbeitet, so erhält man N-Methyl-N-[2-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyDcyclohexyl] -3 ,4-dichlorbenzamid.
Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel Ib unter Verwendung von trann-N-Methyl-N-[2-(N-dimethylamino)cyclododecylamin
und U-Trxfluormethylbenzoylchlorid arbeitet, so erhält man N-Methyl-N-[2-(dimethylamino)cyclododecyl]-U-trifluormethylbenzamid,
Smp. 69-70°.
Berechneter Gehalt für C23H35F3N2O;
Berechneter Gehalt für C23H35F3N2O;
Gefunden:
Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel Ib unter Verwendung von trans-N-Methyl-N-[2-(N'-pyrrolidinyl)]cyclohexylamin
und 3,4-Dichlorbenzoylchlorid arbeitet, so erhält man
trans-N-Methyl-N-[2-(N'-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-3,t-dichlorbenzamid.
Zusätzlich wurden nach den oben beschriebenen
- 106 -
| C. | 66 | ,96; | H. | 8 | ,55; | N. | 6 | ,79; |
| F. | 13 | ,82. | ||||||
| C. | 66 | ,87; | H. | 8 | ,6U; | N. | 6 | ,91; |
| 1 | m | 26. |
809820/0839
(a) N-Methyl-N-[2-(Nl-methylamino)cyclohexyl3-t-triflucrmethylbenzamid, (Smp. 83-8»»°);
(b) N-Methyl-N-[2-(N1 ,N'-dijnethylamino)cyclohexyl]-3-brom-4-methoxybenzamid (Smp. 1·»7-1Η8°);
(c) N-Methyl-N-[2-(N'-methyl-N·-cyclobutylmethylamino)cyclohexyl]-4-trifluormethylbenzamid (Smp. 208-9°);
(d) N-Isopropyl-N-[2-N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-4-trifluormethylbenzamid, (Smp. 259-60°) als Hydrochloric;
(e) N-Methyl-N-[2-(Nf-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-(Smp. 91-92°);
(f) N-Methyl-N-[2-(N1 ,N'-dijnethylamino)cyclothox
säuresalz);
■i-azidobenzamid (Smp. 91-92°);
[2-(N·,
hexyll-H-methoxybenzamid (Smp. 196-97°, als das p-Toluolsulfon-
(g) N-Methyl-N-[2-(N*,N'-dimethylamino)-cyclohexylj-S-brom-t-hydroxybenzamid (Smp. 18«»-85°);
(h) N-Methyl-N-[2-(Nl-methylamino)cyclohexyl]-3,H-dichlorbenzaniid (Smp. 80-81°);
(i) N-[2-(N1,N'-Diethylamino)cyclohexyl]-3,H-dichlorbenzamid (Smp. 103-04°);
(j) N-Methyl-N-[2-(N',Nl-dimethylamino)cyclohexyl3-2-methyl-<4-allyloxybenzamid (Smp. 50-51°);
(k) N-Methyl-N-[2-(N1,N'-diethylamino)eyelohexy 1]-3,H-dichlorbenzamid (Smp. 89-90,5°);
(1) N-Methyl-N-[2-(3-hydroxy-N·-pyrrolidiny1)-cyclohexyl]-3,1-dichlorbenzamid (Smp. 116-17°);
(m) N-Methyl-N-[2-(N1,N,-dimethylamino)cycloliexyl]-4-phenylbenzamid;
(n) N-Methyl-N-[2-(Nl-butyl-N'-methylamino)cyclohexyl]-3,U-dichlorbenzamid;
(o) N-Methyl-N-[2-(N1,N1-dimethylamino)cyclohexyll-U-cyanobenzamid (Smp. 130-31°);
(p) N-Methyl-N-[2-(N·-2-hydroxyethyl-N'-methyl-
- 107 -
809820/0839
amino)cyclohexyl]-4-trifiuorbenzamid (Smp. 88-89 );
(q) N-Methyl-N-[2-(N·,N'-dimethylamino)cyclohexyl]-2,e-dimethyl-U-methoxybenzamid
(Smp. 105-06°);
(r) N-Methyl-H-[2-<N' ,N'-dimethylamino)cyclohexyl]-2-naphthamid
(Smp. 125-26°);
(s) N-Methyl-N-[2-(N',N,-dimethylamino)cyclohexyl]-2,6-dimethyl-U-allyloxybenzamid;
(t) N-Methyl-N-[2-(N' ,N-dimethylamino)cyclohexyl]-3,4-dichlorbenzamid;
(u) N-Methyl-N-[2-(N',N1-dimethylamino)cyclohexyl]-4-chlorbenzamid;
(v) N-Methyl-N-[2-(Nf-methyl-N-2-phenylethylamino)eyelohexy1]-4-brom-benzamid;
(w) N-Methyl-N-[2-(N' ,N,-dimethylamino)cyclohexyl]-4-azidobenzamid.
1000 Tabletten für oralen Gebrauch, wobei jede 1IO mg trans-K-Methy 1-H-[2-(N'-pyrrolidinyDcyclohexyl] -4-trifluormethy!benzamid
als essentielle, aktive Komponente enthalt, werden aus den folgenden Komponenten hergestellt:
Essentielle, aktive Komponente 40 g
Dicalciumphosphat 150 g
Methylcellulose, U.S.P. (15 eps) 6,5 g
Talk 20 g
Calciumstearat 2,0 g
Die essentielle, aktive Komponente und das Dicalciumphosphat wurden gut gemischt, mit einer 7,5T--igen wässrigen
Lösung von Methylcellulose granuliert, durch ein Hr. 8-Sieb befördert und sorgfältig getrocknet. Das getrocknete Granulat
wird durch ein Nr. 12-Sieb bewegt, mit dem Talk und dem Stearat
gemischt und zu Tabletten zusammengepresst. Dieso Tabletten sind
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brauchbar bei. der Behandlung von Schmerzen bei erwachsenen Menschen
in einer Dosis von 1 bis *» Mal eine Tablette pro Tag, wie
dies benötigt wird.
1000 zweiteilige, harte Gelatinkapseln für orale Verwendung, wobei jede Kapsel 20mg trans-N-Methyl-H-[2-(N',N,-diraethylamino-cyclohexyl]-H-azidobenzamid-hydrochlorid
als
essentielle, aktive Komponente enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
essentielle, aktive Komponente enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Essentielle, aktive Komponente 20 g
Lactose, U,S.P 100 g
Stärke, U.S.P. 10 g
Talk, U.S.P. 5 g
Calciumstearat 1 g
Die fein pulverisiertem Materialien werden durch und durch gemischt, dann in harte Gelatinkapseln von zweckmässiger
Grosse eingefüllt.
U Mal eine Kapsel pro Tag ist für die Behandlung von Schmerzen bei erwachsenen Menschen brauchbar.
Einteilige, weiche, elastische Kapseln für oralen Gebrauch, wobei jede 100 mg trans-N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-2,6-dimethyl-4-methoxybenzamxd
als
essentielle, aktive Komponente enthält, werden in der üblichen Weise hergestellt, indem man zuerst das pulverisierte, aktive
Material in genügend Maisöl dispergiert, um das Material kapselfähig zu machen.
essentielle, aktive Komponente enthält, werden in der üblichen Weise hergestellt, indem man zuerst das pulverisierte, aktive
Material in genügend Maisöl dispergiert, um das Material kapselfähig zu machen.
2 Mal eine Kapsel pro Tag ist bei der Behandlung von Schmerzen bei erwachsenen Menschen brauchbar.
- 109 -
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| J.ÜU | ,5 | ,5 | g | ml |
| 7 | ,5 | 000 | g | |
| 2 | ,5 | g | ||
| 12 | ml | g | ||
| 3000 | g | |||
| 10 | g | |||
| 10 | ||||
| 7 | g | |||
| 10, | ||||
Ein wässriges, orales Präparat, welches in jedem Teelöffelvoll (5 ml) 80 mg trans-N-Methyl-N-[2-N',N1-dimethylamino-cyclohexyl]-2-(3,U-diohlorbenzamid)hydrochiorid
als essentielle, aktive Komponente enthält, wird aus den folgenden Bestandteilen
hergestellt:
Essentielle, aktive Komponente
Methylparaben, U.S.P.
Propylparaben, U.S.P.
Saccharinnatrium
Glycerin
Essentielle, aktive Komponente
Methylparaben, U.S.P.
Propylparaben, U.S.P.
Saccharinnatrium
Glycerin
Tragacanth-Pulver
Orangenölaroma
Orange II Farbstoff
Entionisiertes Wasser, q.s. bis zu
Orangenölaroma
Orange II Farbstoff
Entionisiertes Wasser, q.s. bis zu
Das vorangegangene, wässrige Präparat ist bei
der Behandlung von Schmerzen bei erwachsenen Menschen in einer Dosis von 1 Teelöffelvoll 4 Mal pro Tag nützlich.
1000 Tabletten für orale Verabreichung, wobei
jede 10 mg trans-N-Methyl-N-[2-(N',N,-dimethylamino)cycloheptyl]-'♦-azidobenzamidhydrochlorid
als essentielle, aktive Komponente und 16,2 mg Phenobarbital enthält, werden aus den folgenden
Bestandteilen hergestellt:
Essentielle, aktive Komponente, feinst gemahlen 10 g Phenobarbital 16,2 g
Lactose 150 g
Stärke 15 g
Magnesiumstearat 1,5 g
Die Komponenten werden durch und durch gemischt und vermengt, die Massen werden in Stücke zerbrochen, indem man
diese durch ein Sieb zwingt; die resultierenden Körner werden
- 110 -
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dann zu Tabletten zusammengepresst.
Diese Tabletten sind zur Verminderung von nachchirurgischen Schmerzen bei Hunden in einer Dosis von 1 bis 3
Tabletten brauchbar, wobei dies vom Gewicht des Tieres und seinem Zustand abhängt.
Eine sterile, wässrige Suspension, welche für intramuskuläre Injektion geeignet ist und in jedem Milliliter
50 mg der essentiellen, aktiven Komponente von Beispiel 54 enthält, wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Essentielle, aktive Komponente
Polyethylenglycol HOOO, U.S.P
Natriumchlorid
Polysorbat 80, U.S.P
Sodiumir.etabis alf it
Mcthyiparaben, U.S.P.
Propylparaben, U.S.P.
Wasser für die Injektion q.s. bis zu
Polyethylenglycol HOOO, U.S.P
Natriumchlorid
Polysorbat 80, U.S.P
Sodiumir.etabis alf it
Mcthyiparaben, U.S.P.
Propylparaben, U.S.P.
Wasser für die Injektion q.s. bis zu
Das vorangegangene, sterile, einspritzbare Präparat ist bei der Behandlung von Schmerzen in einer Dosis von
0,Ii bis 2 ml brauchbar.
1000 Suppositorien, wobei jedes 2,5 g wiegt und 50 mg N-MethyI-N-^2-[N'-methyl-Nl-2-hydroxyethyl)amino]cyclohexyl)
-H-tri-^-fluormcthylbenzamid als essentielle, aktive Komponente
enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Essentielle, aktive Komponente 150 g
Propylenglycol 165 g
Polyethylenglycol MOOO q.s. 2,500 g
Der essentielle, aktive Bestandteil wird zum
- 111 -
| 5 | g |
| 3 | g |
| 0,9 | g |
| 0,H | g |
| 0,1 | g |
| 0,18 | g |
| 0,02 | g |
| 100 | ml |
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Propylenglycol gegeben; die Mischung wird gemahlen bis sie gleichförmig
dispergiert ist. Das PEG UOOO wird geschmolzen und man
gibt die Propylenglycol-Dispersion zu. Die Suspension wird in Formen gegossen; man lässt abkühlen und erstarren.
Diese Suppcsitorien sind brauchbar bei der Behandlung von nach-chirurgischen Schmerzen bei einer Dosis von 1
Suppositorium, welches 2 Mai pro Tag rektal verabreicht wird.
1000 harte Gelatinkapseln für oralen Gebrauch, wobei jede 20 mg der essentiellen, aktiven Komponente von Beispiel
56 und HO mg Ketazolam enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Essentielle, aktive Komponente, feinstgemahlen
Ketazolam
Stärke
Talk
Magne s iums tearat
Ketazolam
Stärke
Talk
Magne s iums tearat
Eine Kapsel H Mal pro Tag ist brauchbar für die Linderung von Schmerzen bei erwachsenen Menschen.
10'000 eingekerbte Tabletten für oralen Gebrauch,
wobei jede 80 mg N-Methyl-N-[2-(N',N-dimethylamino)cyclohexyl]-M-methoxybenzamid
als essentielle, aktive Komponente und 32 mg Koffein enthält, wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Essentielle, aktive Komponente, feinstgemahlen 800 g
Koffein 320 g
Lactose 1,500 g
Maisstärke 500 g
Talk 500 g
Calciumstearat 25 g
- 112 -
| 20 | g | g |
| HO | g | |
| 125 | g | |
| 25 | E | |
| 1,5 |
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Die Bestandteile werden durch und durch gemischt
und vermengt. Dis Massen v/erden in Stücke zerkleinert, indem man
sie durch ein Nr. 16 Sieb zwingt. Das resultierende Granulat wird dann zu Tabletten gepresst, wobei jede 80 mg des Acctamid-Derivates
als essentielle, aktive Komponente und 32 mg Koffein enthält .
Diese Kombination von aktiven Materialien ist
wirksam bei der Verminderung von Schmerzen bei erwachsenen Menschen.
Die Dosis ist eine Hälfte von zwei Tabletten, 3 Mal pro Tag, wobei dies von der Härte des Zustandes abhängt.
10,000 Tabletten für oralen Gebrauch, wobei jede 60 mg trans-N-Methyl-Nt2-(Nl-methyl-Nl-allylamino)cyclohexyl]-H-trifluormethylbenzaniid
als essentielle, aktive Komponente und 0,5 mg Methylprednisolon enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen
hergestellt, wobei das in Beispiel 60 beschriebene Verfahren verwendet wird.
Essentielle, aktive Komponente, feinstgemahlen
Methylprednisolon Lactose
Maisstärke
Talk
Calciumstearat
Maisstärke
Talk
Calciumstearat
Diese Tabletten sind brauchbar bei der Behandlung von erwachsenen Menschen, welche unter arthritischen Schmerzen
leiden, indem man ihnen eine Tablette 3 Mal pro Tag verabreicht.
10*000 Tabletten für oralen Gebrauch, wobei jede 5 mg cis-N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylainino)cyclopentyl]-3,4-dichlorbenzamid-hydrochlorid
als essentielle, aktive Komponente
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| 600 | g |
| 5 | g |
| 1,000 | g |
| 500 | g |
| 500 | g |
| 25 | g |
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AIP _
und 320 mg Acetaminophen enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen
hergestellt, v;obci das Verfahren von Beispiel 60 verwendet wird.
tssentiells aktive Komponente 50 g
fein pulverisiert
Acetaminophen, fein pulverisiert 3,200 g
Maisstärke 500 g
Talk 500 g
Calciumstearat 50 g
Diese Tablette ist brauchbar bei der Behandlung von homotopischen Schmerzen oder Kopfweh bei einem erwachsenen
Patienten, indem man diesem 1 cder 2 Tabletten 3 Mal pro Tag verabreicht, wobei dies von der Härte des Zustandes abhängt.
In ähnlichen Formulierungen kann das Acetaminophen getrennt durch Aspirin (3 20 mg/Tablette) oder Phenacetin-Aspirin-Koffein
(P-A-C)-Verbindung (390 mg/Tablette) ersetzt werden.
1000 Tabletten für oralen Gebrauch, wobei jede 110 mg N-Methyl-i'I- [2-(N1 -pyrrolidinyD-cyclohexyi] -'f-trifluormethylbenzamid
ala essentielle, aktive Komponente und 100 mg
Chlorphenesincarbariiat (Maolat) enthält, werden aus den folgenden
Bestandteilen hergestellt:
Essentielle, aktive Komponente
Essentielle, aktive Komponente
feinst gemahlen 110 g
Maolat HOO g
Lactose 50 g
Stärke 15 g
Magnesiumstearat 1,5 g
Die Bestandteile werden durch und durch gemischt
und vermengt. Die Massen werden in Stücke zerbrochen, indem man sie durch ein Sieb zwingt; die resultierenden Körner werden dann
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zu Tab).etten zusammengepresst.
Diese Tabletten sind brauchbar bei der Verminderung von Schmerzen und Muskelspasmen bei einer Dosis von einer
Tablette 1 bis 3 Mal pro Tag, wobei dies von der Härte des Zustandes abhängt.
V/enn man nach den Verfahren der vorangegangenen
Beispiele 52 bis und mit 63 arbeitet, können ähnliche Dosierungsformen von anderen Verbindungen der Formel I hergestellt werden,
indem man eine äquivalente Menge der folgenden Verbindungen als essentielle, aktive Komponenten einsetzt; es ist verständlich,
döBs diese Verbindungen optisch aktive oder racemische eis- oder
trons-Stereoisomere sein können:
(6U) N-[2~(N»,N'-Dimethylamino)eyelohexyI]-U-trifluormethy!benzamid
j
(65) N-[2-(N«,N'-Dimethylamino)cyclohexyl]-U-nitrobenzamid;
(66) N-[2-(N',N1 Δ Dimethylamino)eyelohexyI]-U-brombenzamid;
(67) N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]
-U-brombenzamid;
(68) N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamine)cyclohexyl]
-U-acetylbenzamid;
(69) N-Methyl-N-t2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]-3-methoxy-U-nitrpbenzamidj
(70) N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl]
-U -tr if luormethy lbenzamid;
(71) N-[2-(N'-Allyl-N1-methylamino)cyclohexyl]-3,U-d
ichlorbenzamid;
(72) N-Methyl-N^[2-(N'-methyl-N'-n-propylamino)-cyclohexy1]-U-trifluormethylbenzamid;
(73) N-Ethyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclo-
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hexyl] -'!-triiluorjr.ethy !benzamid ;
(74) H- [ 2 - (N ' -N , -Dirnethylamino)cyclohsptyl ] -4 trifluorraethylbonzamid;
(75) N-MeThyl-N-[2-(N·,N'-dimethylamino)cycloheptyl]
-M -tri.f luormethylbenzamid ;
(76) N-Methyl-N-[2-[N',N,-dimethylamono)cyclooctylj-U-trifluormethylbenzamid;
(77) N-[2-(N' ,Nf-Dimethylamino)cyclooctyl]-«»-
trilfuormethylbenzamid;
(78) N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cycloliexyl]
-M -nitrobenzamid;
(79) N-Methyl-N-[2-(N'}N'-dimethylamino)cyclohexyl]-4-methansulfonylbenzamid;
(80) N-Methyl-N-[2-(N',N1-dimethylamino)cyclohexyl]-3-brom-U-hydroxybenzamid;
(81) N-Methyl-N-[2-(N-methylamino)cyclohexyl]-U-trifluormethylbenzamid;
(82) N»Methyl-N-[2-(Nf-methyl-N'-cyclobutylmethylaminc)cyclohexyl]-4-trifluormethylbenzamid
;
(83) N-Methyl-N-^2-[N"-methyl-N1-(3-methyl-2-butenyDa.T.ino]
cyclohexyl ^} -U-trif luormethylbenzamid ;
(84) N-Methyl-N-[2-(N',N1-dimethylamino)cyclohexylJ-4-methoxybenzamid;
(85) N-Methyl-N-[2-(Nt-dimethyl-Nl-butylamino)
cyclohexyl]-3,4-dichlorbenzamid;
(86 ) N-Metliyl-N- [ 2 - (N ' -methyl -N' -butylamino) cyclohexyl]-4-cyanobenzamid;
oder
(87) N-Methyl-N-[2-(N',N'-dimethylamino)cyclohexyl
j -2-naphthamid.
1000 g einer Salbe für topischen Gebrauch, wobei jede 20 wg trar.s-N-r [2-(N ' ,--N' -Dimethy."lamino)cycloheptyl ] -4-azido-
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benzamid als essentielle, aktive Komponente enthält, werden aus
den folgenden Bestandteilen hergestellt: Essentielle, aktive Komponente 20 g
Spermacet 115 g
weisser Wachs 110 g
Mineralöl S60 g
Natriumborat 5 g
gereinigtes Wasser g.s. bis zu 1,000 g (190 ml)
Applizierung auf die Schmerzstelle 5 bis 6 Mal pro Tag.
Obwohl dies bei den Ausführungsformen des Erfindungskonzeptes
nicht notwendig ist, können weitere, aktive Komponenten in die vorliegenden, pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen
je nach Wunsch eingebaut werden. Jede pharmazeutische Dosierungseinheitsform kann z.B. darin eine Menge innerhalb
der folgenden, nicht-toxischen, effektiven Bereiche enthalten: Beruhigungsmittel, anti-psychotische- und Antiangst-Mittel, wie
Chlorpromazin (5 bis 50 mg), Thioridazin (5 bis 100 mg), HaIoperidol
(0,5 bis 5 mg), Meprobamat (100 bis UOO mg), Chlordiazepoxid
(5 bis 50 mg), Diazepam (2 bis 16 rag), Triazolam (0,25 bis 1 mg), Ketazolam (5 bis 300 rag) und Ectylharnstoff (100 bis
300 mg); Barbiturate, wie Fhenobarbital (8 bis 60 mg), Butabarbital
(8 bis 60 mg) und Amobarbital (16 bis 120 mg); Analgetika,
Anti-Fiebermittel, entzündungshemmende Mittel, wie Aspirin (150 bis 600 mg), Flurbiprofen (20 bis 200 mg), Ibuprofen
(2 bis 400 mg), Naproxen (20 bis 200 mg), Indomethacin (20 bis
200 mg) und Acetaminophen (150 bis 600 mg) ^ und Antidepressionsmittel,
wie Amitriptylin-hydrochlorid (10 bis 50 mg), Methylphenidat-hydrochlorid
(5 bis 20 mg}, d-Amphetamin-sulfat (2 bis 15 mg), Methamphetamin-hydrochlorid (2 bis 15 mg), wobei dies
~zu behandelnden Zustand abhängt.
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- Henkel, Kern, Feier Cr Hänzei PatentanwälteMohlstraße 37 The Upjohn Company D-8000 München 80Kalamazoo, Mich., V.St.A. Tel: 089/982085 87Telex: 0529802 hnkld Telegramme: ellipsoid- a MOV. 1977Patentansprüche1.^N-(2-Amino-cycloaliphatische) Benzamidverbindungen der Formel:worin <s/ in 1-Stellung des cycloaliphatischen Rings eine trans-Stereokonfiguration des in 1-Stellung befindlichen Substituenten in bezug auf den in 2-Stellung desselben cycloaliphatischen Rings befindlichen Substituenten andeutet und worin bedeuten:η =1 bis 3;809820/0839R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;R1 und R2 einzeln jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 Im Falle, daß R1 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel -CH2CF,, einen C^- bis Cg-(Allyl)alkenylrest, einen Rest der Formel:—CH2in welcher T für -0- oder -S- steht, einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen phenylsubstituierten Alkylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen C,- bis C^-Cycloalkylmethylrest, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen gesättigten, monocycllschen, stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring mit lediglich Kohlenstoff- und Stickstoffringatomen und 3 bis 5 Kohlenstoffatomen sowie nicht mehr als zwei ringbildenden Stickstoffatomen, wobei der jeweilige gesättigte, monocyclische, stickstoffhaltige heterocyclische Ring mit 3 oder 4 Ringkohlenstoffatomen In 3-Stellung durch einen Hydroxylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Alkanoyloxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, der jeweilige gesättigte, monocyclische, stickstoffhaltige809820/0839274998*heterocyclische Ring mit 5 Ringkohlenstoffatomen in 3- oder 4-Steilung durch einen Hydroxylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxy* rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Alkanoyloxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann und der jeweilige gesättigte, monocyclic sehe, stickstoffhaltige heterocyclische Ring, einschließlich eines N-Piperazinylrings, am N'-Stickstoffatom durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann; undeinen 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylrest oder einen Rest der Formel:worin X, Y und Z jeweils für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35, einen Cyanorest, einen Hydroxyrest, einen Nitrorest, einen SuIforest, einen Methansulfonylrest, einen Alkanoylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Trifluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen C,-bis Cg-(Allyl)alkenyloxyrest, einen Azidoreet, einen Benzoylrest oder einen Phenylrest stehen, mindestens einer der Reste X, Y und Z einen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten darstellt, im Falle, daß einer der Reste X, Y und Z für einen Cyano-, Azido- oder Fhenylrest steht, die restlichen Reste X, Y oder Z809820/0839Wasserstoffatome bedeuten, im Falle, daß R ein Wasserstoff a torn darstellt, η - 2 und Q für einen disubstituierten Rest der Formel:steht, X ein Wasserstoffatorn darstellt und Y und Z keine beliebige Kombination von Alkoxyresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Nitroresten oder Hydroxyresten darstellen können, im Falle, daß R ein Wasserstoff atom bedeutet, η = 2 und Q für einen monosubsti· tuierten Rest der Formel:steht, X und Y für Wasserstoffatome stehen und Z keinen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyrest, Methansulfonylrest oder ein 3-Chloratom darstellen kann, im Falle, daß R ein Wasserstoff atorn bedeutet, mindestens zwei der Reste X, Y und Z von Wasserstoff verschiedene Substituenten darstellen, im Falle, daß X einen Hydroxyrest darstellt, mindestens einer der Reste Y und Z für ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35 oder einen Nitrorest steht, im809820/0839Falle, daß η = 1, R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen muß, und im Falle, daß einer der Reste X9 Y und Z für einen SuIforest (-SO3H oder Methansulfonylrest (-SO2CH,) steht, R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze.2. Benzamidverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin be deuten:η a 1 bis 4;R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;R1 und R2 jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen undQ einen Rest der Formel:worin X für einen Azidorest steht und Y und Z Wasserstoff atome darstellen,sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze.3. trans-N-Methyl-N- [2- (N ·,N ■ -dimethylamine )cycloheptyl ]-4-azidobenzamid sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.809820/08394. trans-N-Methyl-N-[2-(N·,N'-dimethylamine Cyclohexyl]-4-azidobenzamid sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.5. Benzamldverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:η =1 bis 4;R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;R1 und Rp Jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen undQ einen Rest der Formel:worin X und Y für Halogenatome einer Atomzahl von 9 bis 35 stehen und Z ein Wasserstoffatorn darstellt,sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze.6. trans-N-Methyl-N-[2-(N·,N«-dimethylamino)cyclopentyl]-3,4-dichlorbenzamid sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.7. Benzamldverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin809820/083927A9984bedeuten:η =2;R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;R1 und R2 jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; undQ einen 2-Naphthylrest,sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze.β. trans-N-[2-(N<,N'-Dimethylamino)cyclohexyl]-N-methyl-2-naphthamid sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.9. Benzamidverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:η - 2;R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;R1 und R2 jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen undQ einen Rest der Formel:worin X einen Cy bis Cg-(Allyl )alkenyloxyrest darstellt, Y einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff-809820/0839atomen bedeutet und Z einem Wasserstoffatom entspricht,sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze.10. trans-N-Methyl-N-[2-(N·,N'-dimethylamino)cyclohexylJ-2-methyl-A-allyloxybenzamid sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.11. Benzamidverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:η =1 bis 4;R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;R1 und R2 jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen undQ einen Rest der Formel:Z worin X für einen Trifluormethylrest steht,sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze.12. trans-N-Methyl-N-[2-(N·,N«-dimethylamino)cyclohexylJ-4-trifluormethyl-p-toluamid sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.809820/0839274998A13. trans-N-Methyl-N-[2-(N·,N·-dlmethylamino)cyclooctyl]-4-trifluormethylbenzamid sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.14. Benzamidverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:η = 2;R ein Wasserstoffatom;R1 und R2 Jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen undQ einen Rest der Formel:worin X für einen Nitrorest steht und Y und Z Wasserstoff atome darstellen,sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze.15. trans-N-[2-(N·,N'-Dimethylamine)cyclohexyl]-4-nitrobenzamid sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.16. Benzamidverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:809820/0839η = 2;R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;R1 und Rg jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen undQ einen Rest der Formel:worin X für ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35 steht; Y einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und Z einem Wasserstoffatom entspricht,sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze.17. trans-N-Methyl-N-[2-(N·,N·-dimethylamino)cyclohexyl]-3-brom-4-methoxybenzamid sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.18. Benzamidverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten :η =2;R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;R1 und Rg zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem siehängen, einen gesättigten, monocyclisehen, stickstoff-809820/0839- χι - 27Α9984haltigen heterocyclischen Ring mit lediglich Kohlenstoff- und Stickstoffringatomen und 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und nicht mehr als zwei ringbildenden Stickstoffatomen undeinen Rest der Formel:worin X für einen Trifluormethylrest steht und Y und Z Wasserstoffatome darstellen,sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze.19. trans-N-Methyl-N-[2-(N·-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-4-trifluormethylbenzamid sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.20. Benzamidverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:η = 2;R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;R1 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;Rp einen C,- bis C^-Cycloalkylmethylrest undQ einen Rest der Formelt809820A0839worin X für einen Trifluormethylrest steht und Y und Z Wasserstoffatome darstellen,sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze.21. trans-N-Methyl-N-ra-iN'-methyl-N'-cyclobutylmethylaiBino)-cyclohexyl]-4-trifluormethylbenzamid sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.22. Benzamidverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:η =2;R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;R1 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;R2 einen C,- bis Cg-(Allyl)alkenylrest undQ einen Rest der Formel:809820/0839Λ3 27Α9984worin X für einen Trifluormethylrest steht und Y und Z Wasserstoffatome darstellen,sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze.23. Verwendung von N-(2-Amino-cycloaliphatischen) Benzamidverbindungen nach Anspruch 1 zur Schmerzlinderung oder -bekämpfung (bei Warmblütern und Menschen).24. Verwendung von Benzamidverbindungen nach Anspruch 2 zur Schmerzlinderung und -bekämpfung (bei Warmblütern und Menschen).25. Verwendung von Benzamidverbindungen nach Anspruch 5 zur Schmerzlinderung und -bekämpfung (bei Warmblütern und Menschen).26. Verwendung von trans-N-Methyl-N-[2-(N·,N1-dimethylamine)-cycloheptyl]-4-azidobenzamid zur Schmerzlinderung und -bekämpfung (bei Warmblütern und Menschen).27. Verwendung von trajw-N-Methyl-N<-[2-(N',N1-dimethylamine)« cyclohexyl ]-4-azidobenzamid zur Schmerzlinderung und -bekämpfung frei Warmblütern und Menschen).28. Verwendung von trans-N-Methyl-N-[2-(N·,N'-dimethylamino)-cyclopentyl]-3,4-d±hlorbenzamid zur Schmerzlinderung und -bekämpfung (bei Warmblütern und Menschen).29. Verwendung nach Ansprüchen 23 bis 28 in einer Menge von etwa 0,5 bis 350 mg pro Dosis.809820/0839- XiV -30. Verfahren zur Herstellung von N-(2-Amino-cycloaliphatischen) Benzamidverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,2-cycloaliphatisches Diamin der Formel:(CH2)n(II)worin ^ , n, R, FL und Rp die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in einem organischen Lösungsmittel eine (zur Bildung der jeweils gewünschten Verbindung) ausreichende Zeit lang mit einen Aracylimidazol der Formel'i1-C(O)-Q(IM)worin Q die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.31. Verfahren zur Herstellung von N-(2-Amino-cycloaliphatischen) Benzamidverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,2-cycloaliphatisches Di-809820/0839amin der Formel:worin /w , η, R, R^ und R2 die Im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen» in einen Organisten Lösungsmittel eine (zur Bildung der Jeweils gewünschten Verbindung) ausreichende Zeit lang mit einem Acylhalogenld der Formel:M-C(O)Q (IV)worin M Chlorid oder Bromid bedeutet und Q die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.809820/0839