WO2001044161A2 - Verfahren zur herstellung kombinatorischer bibliotheken arylsubstituierter amine - Google Patents

Verfahren zur herstellung kombinatorischer bibliotheken arylsubstituierter amine Download PDF

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WO2001044161A2
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    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of combinatorial libraries of aryl-substituted amines comprising at least two different compounds of the general formula (I)
  • the present invention relates to libraries of geminally substituted amines which have at least one sub- having an aryl group. . have R 4 or R 5 , as well as the special use of these amines as intermediates in combinatorial drug synthesis or as drugs in pharmaceuticals.
  • a prerequisite for the combinatorial synthesis of drug libraries _- ⁇ is the accessibility of suitable starting compounds which either already contain a biologically active structural element or form this through combinatorial synthesis. Furthermore, the starting compounds must be suitable to provide as many of the reaction products possible in the law as possible in each case in the same yield as possible, in order to be able to use the Scree " " ning to reduce the influence of the concentration of the individual compounds and to create a combinatorial library that is as complete as possible.
  • the object of the invention is therefore to provide new compounds which contain a special biologically active structural element and which can be used individually or as a library in the combinatorial synthesis of active substances.
  • This object is achieved by providing an amine of the following formula (I) as a pure substance or in a substance library in a mixture with several different amines of the formula (I).
  • the present invention therefore relates to a combinatorial library comprising at least two differently substituted amines of the general formulas (I)
  • R1 and R2 can be identical or different and independently of one another H or A, branched or unbranched alkenyl with Ci to C ⁇ 0 , branched or unbranched alkynyl with Ci to Cio, aryl with C 6 to C 20 , one or more times by A, N0 2 , F, CI, Br, CF 3 , NH 2 , NHA, NA 2 , OH, OA, substituted aryl
  • Aralkyl with C 7 to C 2 o optionally substituted one or more times by A, NO 2 , F, CI, Br, NH 2 , NHA, NA 2 , OH, OA, aralkenyl, with the meanings given for aryl and alkenyl, aralkynyl , with the meanings given for aryl and alkynyl aryloxy,
  • Cycloalkyl ring with C 2 to C_ which optionally has, in addition to N, a further heteroatom from the group N, O and S, and optionally substituted one or more times by shark or C 1 -C 3 -alkyl,
  • Methyl- or ethyl-substituted cycloalkyl ring with C 4 to C 10 which optionally has, in addition to N, a further hetero atom from the group N, O and S, and is optionally substituted one or more times by shark or d- to C 3 -alkyl, mono- or polyunsaturated cycloalkyl ring with C 3 to C ⁇ , which optionally has, in addition to N, a further hetero atom from the group N, O and S, and is optionally mono- or polysubstituted by shark or C to C 3 alkyl
  • R 3 is H, methyl, methyl which is mono- to trisubstituted by F,
  • R 4 and R 5 are the same or different and independent of one another
  • A branched or unbranched alkenyl with Ci to C ⁇ 0 , optionally substituted one or more times by shark branched or unbranched alkynyl with Ci to C-io, optionally substituted one or more times by shark, both A, alkenyl and alkynyl by Ci to C 6 alkoxy, C 2 to C 6 alkenyloxy, C 2 to C 6 alkynyl, oxy, one or more times by shark, Ci to C 6 alkylthio, d to C Alkylsulfinyl, d- to C 6 -alkylsulfonyl, cyano, NO 2l d- to C ⁇ -alkylamino, C to C 6 -alkoxyamino, di (C to C 3 -alkyl) -amino, N- (C to C 3 -alkyl) -N- (Cr to C 3 -alkoxy) - amino, N (C ⁇ -to C 6 -
  • Aralkyl with C to C 2 o optionally substituted one or more times by A, N0 2 , F, CI, Br, NH 2 , NHA, NA 2 , OH, OA, aralkenyl, with the meanings given for aryl and alkenyl, aralkynyl, with the meanings given for aryl and alkynyl aryloxy, arylthio, arylsulfinyl, aryisulfonyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsul- finyl, aralkylsulfonyl, or one of the radicals R 4 or R 5 bond in a double bond, with the proviso that at least one of the two radicals R 4 or R 5 contains an aryl group,
  • a branched or unbranched alkyl with Ci to C 10 optionally one or more times by shark, NO 2l NH 2 , NH- (C 1 -C 6 alkyl), N (-C-C ⁇ -alkyl) 2 , OH, O- (-C-C ⁇ -alkyl), CC 6 -alkyl-thio, C ⁇ -C 6 -alkyl-sulfinyl, d-Ce-alkyl-sulfonyl, CN, NH- (-C ⁇ -C 6 -alkoxy), N- (C ⁇ - C 3 -alkyl) -N- (-C-C 3 -alkoxy) amino, N- (-C-C 6 -alkylsulfonyl) -N- (-C-C 6 -alkyl) amino, N- (-C-C 6 -alkylsulfonyl ) -N- (-C 6 -alkyl) amino, N- (
  • Aryl or Ar optionally substituted one or more times by the substituents given at A.
  • a corresponding combinatorial library is to be understood in particular, which comprises at least two differently substituted amines as listed, in which R3 is hydrogen or methyl.
  • a combinatorial library which has at least two correspondingly differently substituted ones, falls within the scope of the invention Contains amines, each living R4 and R ⁇ are different, with the proviso that at least one of the two radicals R 4 or R 5 contains an aryl group.
  • the present invention relates to a combinatorial library comprising two to 100 differently substituted amines, as described, where
  • R and R are the same and
  • R 3 H methyl, mono- to trisubstituted by F methyl
  • R 4 H A, branched or unbranched alkenyl with Ci to C 10 , optionally mono- or polysubstituted by shark branched or unbranched alkynyl with Ci to C ⁇ 0 , optionally substituted one or more times by shark, both A, alkenyl and alkynyl being substituted by
  • Ci- to C 6 -alkoxy C 2 - to C 6 -alkenyloxy, C 2 - to C 6 -alkynyl-, oxy, one or more times by shark, Ci- to C ⁇ -alkylthio, Ci- to C 6 -alkylsulfinyl , Ci- to C 6 alkylsulfonyl, cyano, NO2, Ci to C ⁇ -alkylamino, Ci to C ⁇ -alkoxyamino, di (C ⁇ - to C 3 alkyl) amino, N- (d- to C 3 - alkyl) -N- (d- to C 3 -alkoxy) - amino, N (C ⁇ -to C 6 -alkylsulfonyl) -N- (C ⁇ -to C 6 -alkyl) amino N (C ⁇ -to C 6 -alkylsulfonyl) -N- (-C-to C 6 -alkoxy) amino, tri-C
  • the invention relates in particular to those combinatorial libraries comprising two to 100 differently substituted amines of the general formula (I) in which the radicals each have one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds of such combinatorial libraries can be expressed by the following sub-formulas which correspond to the general formula (I) and in which the unspecified radicals have the meaning given for the formula (I), but in which
  • Methyl- or ethyl-substituted cycloalkyl ring with C 4 to C ⁇ 0 which optionally has, in addition to N, a further heteroatom from the group N, O and S, and is optionally substituted one or more times by shark or d- to C 3 -alkyl
  • is a mono- or polyunsaturated cycloalkyl ring with C 3 to C 8 which optionally has, in addition to N, a further hetero atom from the group N, O and S, and is optionally substituted one or more times by shark or Ci to C 3 alkyl
  • R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given above j
  • R 1 H or A branched or unbranched alkenyl with Ci to C 10 , branched or unbranched alkynyl with Ci to C 10 ,
  • R is aryl with C 6 to C 20 , one or more aryls substituted by A, NO 2l F, CI, Br, CF 3 , NH 2 , NHA, NA 2 , OH, OA and R 3 , R 4 and R 5 that have the previously given meanings
  • R 1 is H or A, branched or unbranched alkenyl with Ci to C 10 , branched or unbranched alkynyl with Ci to C ⁇ 0 ,
  • R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given above,
  • R aryl with C 6 to C 20 , aryl substituted one or more times by A, NO 2 , F, CI, Br, CF 3 , NH 2 , NHA, NA 2 , OH, OA,
  • R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given above,
  • R aralkyl with C 7 to C 2 o, optionally substituted one or more times by A, NO 2 , F, CI, Br, NH 2 , NHA, NA 2 , OH, OA, aralkenyl, with those given for aryl and alkenyl Meanings, aralkynyl, with the meanings given for aryl and alkynyl
  • R is aryloxy, arylthio, arylsulfinyl, aryisulfonyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfinyl, aralkylsulfonyl, and R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given above,
  • R 4 H A, branched or unbranched alkenyl with Ci to C 10 , optionally substituted one or more times by shark branched or unbranched alkynyl with Ci to C 10 , optionally substituted one or more times by shark, both A, alkenyl and alkynyl being by
  • Aryl with C 6 to C 20 one or more times through A, NO 2 , F, CI, Br, CF 3 , NH 2 , NHA,
  • NA 2 , OH, OA mean substituted aryl
  • R 4 aryl with C 6 to C 2 o, aryl substituted one or more times by A, NO 2 , F, CI, Br, CF 3 , NH 2 , NHA, NA 2 , OH, OA and R 5 aralkyl with C 7 to C 20 , optionally substituted one or more times by A, NO 2 , F, CI, Br, NH 2 , NHA, NA 2 , OH, OA aralkenyl, with the meanings given for aryl and alkenyl, Aralkynyl, with the meanings given for aryl and alkynyl,
  • Aryloxy, arylthio, arylsulfinyl, aryisulfonyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfinyl, aralkylsulfonyl mean.
  • Aralkyl with C 7 to C 2 o optionally substituted one or more times by A, NO 2 , F, CI, Br, NH 2 , NHA, NA 2 , OH, OA
  • Such combinatorial libraries comprising two to 100 differently substituted amines of the general formula (I), are in particular the subject of the invention.
  • R and R are identical or different and independently of one another are H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, (2-methyl) butyl, (3-methyl) butyl, n-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, (2-methyl) pentyl,
  • the invention furthermore relates to amines of the general formula (I), the radicals R 1 and R ⁇ of which, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a ring which is selected from the group of 1-pyrrolidinyl, 1-imidazolinyl, 1- Pyrazolinyl, 1-piperidyl, 1-piperazinyl, 4-morpholinyl, 4-thiamorpholinyl, while the radicals R 4 and R 5 have the meanings given above.
  • R 1 and R 2 are each, independently of one another, methyl, ethyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, phenyl, benzyl, 2-pyridyl or trimethylsilyl, or together with the nitrogen atom to which they are bound for 1-pyrrolidinyl, 1 -piperidyl, 4-
  • the amines according to the invention have at least one radical R4 or R ⁇ , which is phenyl, benzyl, p-tolyl, m-tolyl, 4-fluorophenyl, 4-fluoro-3-methylphenyl, 4-chlorophenyl, 4-methoxyphenyl, 2, 6
  • the present invention also relates in particular to a process for the preparation of a combinatorial library comprising at least two different symmetrically or optionally asymmetrically substituted amines of the general formulas (I)
  • R R can be the same or different and independent of each other
  • A branched or unbranched alkenyl with Ci to do, branched or unbranched alkynyl with Ci to do, Aryl with C 6 to C20, one or more times through A, NO 2 , F, CI, Br, CF 3 , NH 2 , NHA, NA 2 ,
  • Aralkyl with C 7 to C 20 optionally substituted one or more times by A, NO 2 , F, CI, Br, NH 2 , NHA, NA 2 , OH, OA
  • Cycloalkyl ring with C 2 to C ⁇ which optionally has, in addition to N, a further heteroatom from the group N, O and S, and is optionally substituted one or more times by shark or C 1 to C 3 alkyl,
  • Methyl- or ethyl-substituted cycloalkyl ring with C 4 to C 10 which optionally has, in addition to N, a further hetero atom from the group N, O and S, and is optionally substituted one or more times by shark or Ci to C 3 alkyl, mono- or polyunsaturated cycloalkyl ring with C 3 to Cs, which optionally has a further hetero atom from the group N, O and S in addition to N, and is optionally mono- or polysubstituted by shark or C 1 -C 3 -alkyl A is branched or unbranched akyl with d to C1 0 .
  • NO 2 NH 2 , NH- (dC 6 -alkyl), N (dC 6 -alkyl) 2 , OH, O- (dC 6 -alkyl), dC 6 -alkyl-thio, d-Ce-alkyl-sulfinyl, dC 6 -alkyl-sulfonyl, CN, NH- (dC 6 -alkoxy), N- (CC 3 -alkyl) -N- (-C-C 3 -alkoxy) amino, N-Cd -Ce-alkylsulfonyO-N-CCi-Ce-alkyamino,
  • Aryl or Ar optionally one or more phenyl, naphthyl, phenanthryl, anthryl, indyl, fluorenyl, pyridyl substituted by the substituents given at A,
  • R 3 is H, methyl, methyl which is mono- to trisubstituted by F,
  • R 4 and R 5 can be the same or different and, independently of one another, H, A, branched or unbranched alkenyl with Ci to C1 0 , optionally substituted one or more times by shark, branched or unbranched alkynyl with Ci to e, optionally one or more times by shark substituted, both A, alkenyl and alkynyl by d- to C 6 -alkoxy, C 2 - to C 6 -alkenyloxy, C 2 - to C 6 -alkynyl-, oxy, one or more times by shark, Ci to C 6 -alkylthio, d- to Ce-alkylsulfinyl, d- to C 6 -alkylsulfonyl, cyano, NO 2 , Ci- to C ⁇ -alkylamino, d- to C ⁇ -alkoxyamino, di (C ⁇ - to C 3 -alkyl) - Amino, N- (d-
  • Aralkyl with C 7 to C 2 o optionally substituted one or more times by A, NO 2 , F, CI, Br, NH 2 , NHA, NA 2 , OH, OA, aralkenyl, with the meanings given for aryl and alkenyl, aralkynyl , with the meanings given for aryl and alkynyl
  • Formulas (IIIb) and (IVa) are not used together in a reaction mixture, and if appropriate the amines formed as reaction products are isolated from the reaction mixture and purified.
  • Suitable organotitanium compounds which can be used in this process according to the invention are compounds of the general formula (IVa) R 5 TiY 3- n (OR “ 1 ) n (IVa),
  • R 5 is methyl, phenyl, cyclopropyl, p-fluorophenyl and n 3.
  • a solvent selected from the group consisting of toluene, tetrahydrofuran, n-hexane, cyclohexane, benzene and diethyl ether or a mixture consisting of at least two of these solvents can be used as the solvent in the process according to the invention.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a metal oxide as catalyst, selected from the group consisting of titanium oxide, hafnium oxide and zirconium dioxide or an organotitanium compound of the general formula (IVb)
  • R v the same or different with a CrCio-alkyl or aryl
  • the present invention accordingly also relates to a process for carrying out a compound selected from the group NaOi-Pr Mg (Oi-Pr) 2 (CH 3 ) 3 SiCl
  • the invention furthermore relates to the use of the amine (s) contained in a combinatorial library according to claims 1 to 18 as an intermediate product (s) in the production of active substances.
  • Rl and R2 can be the same or different and each independently represent substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, aryl or trialkylsilyl or R 1 and R ⁇ together with the nitrogen atom to which they are attached are substituted or can form unsubstituted cycloalkyl ring which, in addition to the nitrogen atom, can also contain at least one further heteroatom which is selected from the group consisting of nitrogen, oxygen or sulfur,
  • R3 is selected from hydrogen and methyl, optionally with 1-3
  • Fluorine atoms can be substituted
  • R 4 and R5 may be the same or different and each individually independently of one another for alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, substituted or unsubstituted aryl or for an alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl or alkynyl substituted with substituted or unsubstituted aryl with the proviso that at least one radical R 4 or R ⁇ a Contains aryl group; or a salt thereof, especially a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compounds of the present invention are valuable as - sympathomimetics with a stimulating effect on the central nervous system, particularly in the treatment of depression, obesity, fatigue, allergic disorders and nasal mucosal inflammation.
  • Alkyl is preferably C-
  • Cycloalkyl is preferably C 3 _8 cycloalkyl, more preferably C _
  • Alkenyl is preferably C 2 _ ⁇ -alkenyl, more preferably C 2 _8-alkenyl.
  • Cycloalkenyl is preferably C 3 _8 cycloalkenyl, more preferably C 3 _7 cycloalkenyl.
  • Alkynyl is preferably C 2 -C 10 alkynyl, more preferably C 2 _8 alkynyl.
  • Aryl is preferably phenyl, naphthyl, anthryl or phenanthryl.
  • an aryl radical is phenyl, benzyl, p-tolyl, m-tolyl, 4-fluorophenyl, 4-fluoro-3-methylphenyl, 4-chlorophenyl, 4-methoxyphenyl, 2,6-dimethylphenyl, 2-methyl-2- phenylethyl, 3-phenyl-prop-2-ynyl, 4-
  • alkyl radical examples include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl.
  • a cycloalkyl radical examples include cyclopropyl. Cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • alkenyl radical examples are vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl isobutylene.
  • R ⁇ and R ⁇ are described below, where halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • R1 and R2 can be the same or different and independently of one another for a C - ⁇ - alkyl group, a C 3 _7-cycloalkyl group, a C-
  • C ⁇ _6 alkyl group a C 2 _8 alkenyl group, a C 2 _8 alkynyl group, a with a C ⁇ _6 alkoxy group substituted C-
  • 6-alkyl with a mono-, di-, and polyhalo-C. 2 6-alkynyloxy group substituted C- ⁇ ö-alkyl group, one with a C-
  • 6-alkylamino group substituted C 1-6 alkyl group a C 6 alkyl group substituted with a C ⁇
  • Alkenyl group (with the proviso that such a phenyl group is substituted can be one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C-
  • a C 6 alkyl group substituted with a phenoxy group (with the proviso that such a phenoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C-
  • rings which are present when the radicals R 1 and R 2 form a cycloalkyl ring which may optionally contain, in addition to N, at least one further hetero atom, preferably N, O or S, are as follows: 1-pyrrolidinyl, 1-imidazolinyl, 1 -Pyrazolinyl, 1 -piperidyl, 1-piperazinyl, 4-morpholinyl, 4-thiamorpholinyl.
  • R ⁇ and R ⁇ radicals are particularly preferably each independently
  • R3 particularly preferably represents hydrogen.
  • R 4 and R ⁇ are described below, where halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine and aryl is phenyl, naphthyl, anthryl or phenanthryl:
  • R 4 and R5 can be the same or different and independently of one another stand for alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, which can have the same meaning as described for R 1 and R 2, or for an aryl group (with the proviso that such an aryl group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C- .Q- alkyl group and a C-
  • R 4 and R ⁇ are particularly preferably phenyl, benzyl, p-tolyl. m-tolyl, 4-fluorophenyl, 4-fluoro-3-methylphenyl, 4-chlorophenyl, 4-methoxyphenyl, 2,6-
  • a combinatorial library in the sense of the present invention contains at least five, preferably at least seven different amines of the general formula (I).
  • the preparation of the amines of the general formula (I) is described below.
  • the preparation of the compounds of the general formula (I) is not particularly restricted. However, it has been found that the compounds of the general formula (I) can preferably be prepared by one of the following processes.
  • Rl, R ⁇ and R ⁇ have the meaning given above and R ⁇ particularly preferably represents hydrogen or a methyl group, in a suitable solvent with a compound of the general formula (III)
  • Y for F, CI, Br and I
  • Aryl radical with CQ - C o, preferably for an isopropyl radical, has the meaning given above and n is an integer from 1 to 3.
  • a cycloalkyl with C 3 - Cs one Aryl radical with Cß - C 2 o, an aryl radical substituted by fluorine, chlorine, bromine, iodine to five times, an alkenyl radical with C 2 - CI Q, an alkynyl radical with C 2 - C-io.
  • a compound of the general formula (III) is used as the Grignard compound or organolithium compound for the reaction.
  • the radical R 4 preferably represents a C-
  • R4 radical is particularly preferably a methyl or cyclopropyl radical.
  • R 4 and R 5 preferably have at most one hydrogen atom in the position.
  • the radical Z in the general formula (III) preferably represents a radical
  • the reaction is preferably also carried out using an organotitanium compound.
  • organotitanium compounds are preferably compounds of the general formula (IV-a) shown above, where n is an integer from 1 to 3, preferably 3, Y is CI, Br or I, the radicals R '", the same or different, one Alkyl radical with C-
  • R ⁇ Ti (OiPr) 3 is particularly preferably used as the organotitanium compound, where iPr stands for an isopropyl radical.
  • Methyl, phenyl, cyclopropyl or p-fluorophenyl-tri-isopropyl titanates are very preferably used.
  • the compounds of the general formulas (III) and (IV) should each be used in amounts of 0.7 to 1.3, preferably 0.9 to 1.1 equivalents. based on the compound of general formula (II).
  • the reaction is preferably carried out in a suitable solvent for the compounds of the general formulas (II) and (III) and (IV-a), preferably in a suitable organic solvent, such as, for. B. an aliphatic or aromatic hydrocarbon or ether, preferably toluene, tetrahydrofuran, n-hexane, cyclohexane, benzene or diethyl ether.
  • a suitable organic solvent such as, for. B. an aliphatic or aromatic hydrocarbon or ether, preferably toluene, tetrahydrofuran, n-hexane, cyclohexane, benzene or diethyl ether.
  • a solution of the compound of the general formula (II) and (IV) and the cocatalyst are very particularly preferably introduced and the compounds of the general formula (III) are metered in slowly. It is advantageous if the Grignard or lithium compounds are added as a solution in the solvents mentioned and are preferably added dropwise to the reaction mixture. It is also advantageous to stir the reaction mixture during the entire reaction.
  • the process for the preparation of amino compounds of the general formula (I) is preferably carried out at room temperature, i.e. H. at 20 to 25 C, carried out under an inert gas atmosphere.
  • the symmetrically or asymmetrically substituted amino compounds can be purified and isolated in the usual way.
  • the products can be used as salts with the help of hydrochloric acid solutions such.
  • hydrochloric acid solutions such.
  • Compounds of the present invention can also be prepared by reacting a compound of the general formula (II) shown above, in which R1, R2 and R ⁇ have the meanings given for formula (I), with a nucleophilic reagent of the general formula (III), where R 4 has the meanings given for formula (I), in the presence of catalytic amounts of a metal oxide, selected from the group consisting of titanium dioxide, hafnium dioxide and zirconium dioxide.
  • the process can also be carried out in the presence of a cocatalyst, where alkylsilyl halides can be used as cocatalysts; namely alkylsilyl halides of the general formula (V)
  • the use of the cocatalyst suppresses the ⁇ and / or ⁇ elimination which is usually observed in titanium alkyls which have ⁇ and / or ⁇ hydrogen atoms.
  • Amounts of titanium dioxide, hafnium dioxide or zirconium dioxide can be converted in a simple manner to symmetrically substituted but also unsymmetrically substituted compounds of the general formula (I).
  • carboxamides of the general formula (II) can be reacted with good yields in which R1, R2 can independently assume the following meanings: H or A, ie branched or unbranched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, sec- or t-butyl, pentyl , Hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and their suitable isomers, or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl or corresponding methyl- or ethyl-substituted cycloalkyl groups or mono- or polyunsaturated cycloalkyl groups, such as cyclopenteny
  • Cyclopentadienyl or branched or unbranched alkenyl having 2 to 10 carbon atoms such as allyl, vinyl, isopropenyl, propenyl or branched or unbranched alkynyl having 2 to 10 carbon atoms, such as ethinyl, propynyl or aryl having 6 to 20 carbon atoms optionally unsubstituted or mono- or polysubstituted, such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, monosubstituted or polysubstituted by substituents selected from the group NO 2 , F, CI, Br, NH 2 , NHA, NA 2 , OH, and OA, where A can have the meanings given above, can be simple, multiply or fully halogenated, preferably fluorinated, or aralkyl having 7 to 20 C atoms, such as benzyl, optionally mono- or polysubstituted by substituent
  • R 1 and R 2 together form a cyclic ring with 3 - 8 C atoms, which in addition to nitrogen contains further heteroatoms, such as - S-, -O- or -N-.
  • Compounds in which R1 and R 2 form a simple cyclic ring which includes the nitrogen of the carboxamide or in which R 1 and R 2 form a cyclic ring which contains an oxygen atom as a further hetero atom are particularly preferred here.
  • Grignard or lithium compounds of the general formula (III) in which the radicals R 4 are preferably an alkyl radical having 1 to 10 C atoms, such as methyl, ethyl, n- or i-propyl, n, can be used as the nucleophilic reagent -, sec- or t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and their suitable isomers, or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, Cycloheptyl, cyclooctyl or corresponding methyl- or ethyl-substituted cycloalkyl groups or mono- or polyunsaturated cycloalkyl groups, such as cyclopentenyl or cyclopentadienyl or for branched or
  • Grignard compounds such as methylmagnesium bromide, ethylmagnesium bromide, n- or i-propylmagnesium bromide, i-, sec- or tert-butylmagnesium bromide, n-hexylmagnesium bromide, cyclohexylmagnesium chloride, allylmagnesium magnesium bromide, cyclomidomomagnesium bromide, cyclomidomagnesium bromide, cyclomagnesium bromide, cyclomagnesium bromide, cyclomagnesium bromide, cyclomagnesium bromide, cyclomagnesium bromide, cyclomagnesium bromide, cyclomagnesium bromide, cyclomagnesium bromide, cyclomagnesium bromide, cyclohexyl magnesium bromide, vinyl amyl magnesium bromide, Implementations.
  • Alkylsilyl halides are suitable as co-catalysts in this reaction.
  • these are the alkylsilyl halides of the general formula (V) or of the general formula (VI) described above.
  • Alkylsilane halides are preferably used in which R'V is alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Particularly preferred are those in which R1 is alkyl with 1 to 3 carbon atoms and X is chlorine.
  • Dried commercially available metal oxide selected from the group consisting of titanium dioxide, hafnium dioxide and zirconium dioxide, can be used as the catalyst for carrying out the process.
  • Powdered titanium (IV) oxide (TiO 2 ) is preferably used. In the simplest case, this can be a technical quality. In order to be able to ensure simple separation after the reaction has taken place, it is advantageous to choose a quality which is not too finely divided.
  • the metal oxide, preferably titanium dioxide, which has been predried by heating, is used as a suspension in a suitable, likewise predried organic solvent. Suitable solvents are e.g. B. aliphatic or aromatic hydrocarbons or ethers.
  • Solvents selected from the group consisting of toluene, tetrahydrofuran, n-hexane, cyclohexane, benzene and diethyl ether are preferably used, which are dried before the reaction by methods known to those skilled in the art. Drying can be done using magnesium sulfate, calcium chloride, sodium, KOH or other methods.
  • a preferred embodiment of the method is that the titanium (IV) oxide used as catalyst in an amount of 1-15, preferably 1.5 to 14, in particular 2 to 10, and very particularly preferably 3-6 mol%, based on a mole of the amide used as starting material is initially introduced in the form of a suspension which is adjusted to a temperature of 10-30 C, preferably 15-25 C, particularly preferably a temperature of approximately 20 C. Under an inert gas atmosphere (nitrogen or argon), the starting material is either as such in liquid form or dissolved in a solvent selected from the group consisting of toluene, tetrahydrofuran and n-hexane.
  • nucleophilic reagent ie the Grignard reagent or the lithium compound
  • the nucleophilic reagent used preferably a Grignard reagent
  • the Grignard reagent is preferably added in an amount of 2.2 to 2.6 mol based on 1 mol of starting material.
  • the reaction mixture is stirred for a while at a constant temperature until the reaction is complete.
  • the Grignard reagent is prepared in situ by reacting magnesium with an appropriate halide.
  • the amount of magnesium is preferably 2 to 5 times the molar amount, preferably 2.8 to 3.2 times the molar amount, based on the compounds of the general formula (II) used as starting material and the amount of the halide is 2 to 3.8 times the molar amount, preferably 2.2 to 2.6 times the molar amount, based on the compound of the general formula (II).
  • the reaction temperature can be adjusted to approximately 80 ° C., preferably 60 to 70 ° C., in particular 75 ° C., after the addition of the nucleophilic reagent has been completed and thorough mixing has taken place.
  • 5 mmol of educt are added dropwise at 20 ° C. under an inert gas atmosphere to a suspension of 3 mol% of titanium (IV) oxide in 40 ml of dried tetrahydrofuran with stirring.
  • 5 mmol of cocatalyst, likewise taken up in dried tetrahydrofuran, are slowly added to this mixture with stirring.
  • the mixture is stirred for 5 minutes at 20 C and then 12 mmol of a Grignard reagent is added so slowly that the temperature of the reaction mixture does not rise above 50 C.
  • the mixture is stirred for an hour until the reaction is complete.
  • the reaction mixture can be worked up in a manner known to those skilled in the art.
  • the products can be used as salts with the help of hydrochloric acid solutions, e.g. B. 1 molar ethereal hydrochloric acid solutions, precipitated and filtered, and if necessary, purified by recrystallization.
  • a suitable amount of saturated ammonium chloride solution and water can be added, for example, and stirring is continued intensively for several hours (1-3 hours).
  • the resulting precipitate is separated off and washed with a little dried ether, preferably diethyl ether.
  • the filtrate is made basic (pH> 10) by adding a suitable alkali, such as a NaOH, KOH, sodium or potassium carbonate solution, preferably sodium hydroxide solution.
  • the phases that form are then separated and the aqueous phase is extracted several times (eg three times with 30 ml each in the special case given above) with diethyl ether.
  • the combined organic phases are washed with (eg 15 ml) saturated sodium chloride solution and can be dried over potassium carbonate, magnesium sulfate or sodium sulfate and filtered.
  • the products can be purified in various ways according to methods known to the person skilled in the art, such as e.g. B. in the manner described above.
  • the Grignard reagents can also be replaced by the corresponding lithium compounds.
  • the corresponding lithium compounds can, like the Grignard compounds, after the
  • the reaction takes place in the presence of an organotitanium compound as a catalyst, which is present in an amount of 0.5 to 5 mol%, preferably 1 to 3.5
  • R v identically or differently mean an alkyl radical having 1 to 10 C atoms or an aryl radical having 6 to 20 C atoms.
  • organotitanium compounds in which RV is isopropyl are preferably used.
  • the organotitanium compound used is particularly preferably Ti (Oi-Pr) 4, where i-Pr corresponds to an isopropyl radical.
  • the symmetrically substituted amine compounds of the general formula (I) prepared are preferably not only in the presence of a catalyst, but can also in the presence of a compound of one of the general formulas (V) or (VI) shown above or a compound of the general formula (VII)
  • M ' is Al, Ca, Na, K, Si or Mg, preferably Mg or Na
  • m is an integer from 1 to 4 and the oxidation state of the metal, prepared as a cocatalyst.
  • a cocatalyst is added to the reaction mixture, it should be used in amounts of 0.7 to 1.2, preferably 0.9 to 1.1 equivalents, based on the compound of the general formula (II).
  • R 4 and R5 have the meanings given above, where, Z Li or MgX with
  • Shark CI, Br or I mean which are generated in situ or added directly.
  • this process is carried out by carrying it out in the presence of catalytic amounts of a metal oxide selected from the group consisting of titanium dioxide, hafnium dioxide and zirconium dioxide.
  • the catalyst is preferably used in the presence of a cocatalyst, in particular in the presence of an alkylsilane halide as cocatalyst.
  • Suitable alkylsilane halides are the compounds of the general formula (V) or of the general formula (VI) described above.
  • titanium dioxide is used as the catalyst for carrying out the process.
  • the process is characterized in that a) a carboxamide of the general formula (II), 1-15 mol% of a metal oxide selected from the group titanium (IV) oxide, hafnium dioxide, zirconium dioxide, based on the carboxamide, and optionally the Co-catalyst at 10 - 30 C under an inert gas atmosphere in a solvent selected from the group consisting of toluene, THF, hexanes, benzene and diethyl ether, b) a solution containing at least two nucleophilic reagents of the general formulas (purple) and (IIIb), in which R 4 and R5 have the meanings given above, or in which the radicals R 4 and R ⁇ are linked to one another and a group with 2 to 7 form C atoms or in which R 4 and R 4 are optionally from the group via a hetero atom
  • R 4 and R5 have the meanings given above, are added dropwise, c ') is allowed to react further with stirring and is worked up in a conventional manner after the reaction has ended.
  • Process step a) or a ') is carried out at a temperature of 15 to 25 C, preferably at room temperature.
  • a catalyst system consisting of a metal oxide selected from the group consisting of titanium dioxide, hafnium dioxide and has proven to be particularly advantageous Zirconium dioxide, and a co-catalyst of the general formula (V) or (VI) described above.
  • This catalyst system preferably contains a compound selected from the group
  • a catalyst system containing titanium dioxide as the metal oxide is very particularly preferably used.
  • titanium (IV) oxide (TiO) as a suspension in a suitable, dried solvent is selected from the group consisting of toluene, tetrahydrofuran (THF), hexanes, benzene and diethyl ether in an amount of 1 to 15 mol%, preferably 3-13 mol%, based on the amount of the reacting amide.
  • the suspension is adjusted to a temperature of 15 to 30 C, preferably to about 20 C.
  • the starting material is selected from the group consisting of tetrahydrofuran, toluene, tetrahydrofuran (THF), hexanes, benzene and
  • the Grignard reagents are used in an amount of 1.1 to 1.3 mol, based on 1 mol of starting material. After the addition of the Grignard reagent has ended, the reaction mixture obtained is stirred at constant temperature for some time to complete the reaction.
  • Compounds of the present invention are advantageously prepared by reacting a compound of the general formula (II) shown above, where R1, R 2 and R 3 have the meaning given above, in a suitable solvent with at least one compound of the general formula (III- a) and (III-b) in the presence of an organotitanium compound of the general formula (IV-b) as catalyst.
  • are preferably suitable for the reaction o.
  • the organotitanium compound used is particularly preferably Ti (OiPr) 4, where iPr stands for an isopropyl radical.
  • the asymmetrically substituted amine compounds of the general formula (I) prepared according to the invention are preferably not only prepared in the presence of a catalyst, but also in the presence of a compound of one of the general formulas (V), (VI) or (VII) as a cocatalyst.
  • the process for the preparation of symmetrically or asymmetrically substituted amino compounds of the general formula (1) is preferably carried out at room temperature, i.e. H. at 20 to 25 C, carried out under an inert gas atmosphere.
  • symmetrically or asymmetrically substituted amino compounds of the general formula (I) can be prepared with sufficient yields within reasonable reaction times, the enamine reaction with elimination and the cyclization reaction with ⁇ -hydride elimination being largely avoided.
  • products of the cyclization reaction with ⁇ -hydride elimination can be prepared by not using a cocatalyst in the process described above.
  • the symmetrically or asymmetrically substituted amino compounds can be purified and isolated in a conventional manner, such as. B. described above.
  • the amines of the general formula (I) can be used as pure substances or a number of different ones can be used as a combinatorial library in a combinatorial synthesis in which the amines are reacted with one or more reactants in order to create modified amines of the general formula (I).
  • the structural element of the geminal substitution of the amines is preferably obtained.
  • those amines can advantageously be that have already been shown to be effective in a biological screening process.
  • amines of the general formula (I) with biological activity in the creation of modified amines, it is possible to achieve an improved activity by combinatorial synthesis.
  • the process can be carried out catalytically.
  • Suitable carrier substances are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral or rectal) or parenteral administration or for application in the form of an inhalation spray and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, polyethylene glycols, glycerol triacetate and other fatty acid glycerides, gelatin, soy lecithin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc or cellulose. Tablets, coated tablets, capsules, syrups, juices or drops are used in particular for oral use; of particular interest are coated tablets and capsules with enteric coatings or capsule shells.
  • Suppositohen are used for rectal administration, solutions, preferably oily or aqueous solutions, furthermore suspensions, emulsions or implants for parenteral administration.
  • sprays can be used which contain the active ingredient either dissolved or suspended in a propellant gas mixture (e.g. chlorofluorocarbons).
  • the active ingredient is expediently used in micronized form, it being possible for one or more additional physiologically acceptable solvents to be present, for. B. ethanol.
  • Inhalation solutions can be administered using standard inhalers.
  • the active ingredients claimed according to the invention can also be lyophilized and the lyophilizates obtained, for. B. can be used for the preparation of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, colorants and / or flavorings. If desired, they can also contain one or more other active ingredients, e.g. B. one or more vitamins, diuretics, anti-inflammatory drugs.
  • the compounds of the formula (I) or (Ia) according to the invention are generally administered in analogy to other known, commercially available preparations, but in particular in analogy to the compounds described in US Pat. No. 4,880,804. preferably in dosages between about 1 mg and 1 g, in particular between 50 and 500 mg per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.1 and 50 mg / kg, in particular 1 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each individual patient depends on a variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of excretion, combination of drugs and Severity of the respective disease to which the therapy applies. Oral application is preferred. The invention will now be described by way of examples.
  • Titanium (IV) oxide induced symmetric dialkylation of carboxamides with Grignard reagents.
  • Tsoei 5 2 Ti0 2 - ⁇ cuz_ € • r ⁇ 5 Ur ⁇ s ⁇ izu ⁇ g vc ⁇ C £ ⁇ ⁇ c ⁇ s. lure ⁇ iTii ⁇ er. rr.i R McX
  • the products can be cleaned in various ways (see Table 6):
  • the organic phase is extracted twice with 40 ml of a 0.5 M HCl solution. This extract is adjusted to pH> 10 with 2 M NaOH solution and extracted again with three times 30 ml of dried diethyl ether. The combined organic phases are dried over potassium carbonate and the solvent is removed under vacuum.
  • the amides shown in Tables 7 to 9 below are presented in THF under argon with the catalyst (for example Ti (OiPr) 4) and the cocatalyst (for example (CH3) 3SiCI).
  • the various Grignard reagents are then added simultaneously if possible.
  • the mixture is stirred further and worked up as described above.
  • the synthesis conditions correspond to the individual syntheses described above, except that several amides are initially introduced and several different Grignard reagents are added simultaneously if possible.
  • the amounts of substance were chosen so that the addition of all amides corresponds to the molar amount of the addition of all Grignard reagents. This ensures that all conceivable products can be preserved.
  • the results are shown in Tables 7-9.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung kombinatorischer Bibliotheken arylsubstituierter Amine umfassend mindestens zwei verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Bibliotheken geminal substituierter Amine, welche mindestens einen eine Arylgruppe aufweisenden Substituenten R?4 oder R5¿ besitzen, sowie die spezielle Verwendung dieser Amine als Zwischenstufen in der kombinatorischen Wirkstoffsynthese oder als Wirkstoffe in Arzneimitteln.

Description

Verfahren zur Herstellung kombinatorischer Bibliotheken arylsubstituierter Amine
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung kombinatorischer Bibliotheken arylsubstituierter Amine umfassend mindestens zwei ver- schiedeneVerbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000002_0001
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Bibliotheken geminal substituierter Amine, welche mindestens einen eine Arylgruppe aufweisenden Sub- _. ,. stituenten R4 oder R5 besitzen, sowie die spezielle Verwendung dieser Amine als Zwischenstufen in der kombinatorischen Wirkstoffsynthese oder als Wirkstoffe in Arzneimitteln.
Es ist bekannt durch kombinatorische Synthese, ausgehend von mehreren verschiedenen Ausgangsverbindungen, Stoffbibliotheken herzustellen, die ein Gemisch aus verschiedenen Reaktionsprodukten enthalten. Einerseits ist es dann durch geeignetes Screening einer Bibliothek möglich, biologisch aktive Reaktionsprodukte zu identifizieren, die dann anschließend gezielt hergestellt werden können. Andererseits kann eine Bibliothek aber auch wieder η t. in einer weiteren kombinatorischen Synthese eingesetzt werden. Durch
Kombination dieser beiden Möglichkeiten können neue Wirkstoffklassen erschlossen werden.
Voraussetzung für die kombinatorische Synthese von Wirkstoffbibliotheken _-π ist die Zugänglichkeit von geeigneten Ausgangsverbindungen, die entweder bereits ein biologisch aktives Strukturelement enthalten oder dieses durch die kombinatorische Synthese bilden. Ferner müssen die Ausgangsverbindungen geeignet sein möglichst viele der denkgesetzlich möglichen Reaktionsprodukte in jeweils möglichst gleicher Ausbeute bereitzustellen, um beim Scree- „<. ning den Einfluss der Konzentration der einzelnen Verbindungen zu vermindern und eine möglichst vollständige kombinatorische Bibliothek zu schaffen. Aufgabe der Erfindung ist es daher neue Verbindungen bereitzustellen, die ein spezielles biologisch aktives Strukturelement enthalten und die einzeln oder als Bibliothek in der kombinatorischen Synthese von Wirkstoffen eingesetzt werden können.
Diese Aufgabe wird durch die Bereitstellung eines Amins der folgenden Formel (I) als Reinstoff oder in einer Stoffbibliothek im Gemisch mit mehreren verschiedenen Aminen der Formel (I), gelöst.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine kombinatorische Bibliothek umfassend mindestens zwei verschieden substituierte Amine der allgemeinen Formeln (I)
Figure imgf000003_0001
worin
R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig von einander H oder A, verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit Ci bis Cι0, verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit Ci bis Cio, Aryl mit C6 bis C20, ein- oder mehrfach durch A, N02, F, CI, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C7 bis C2o, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, NH2, NHA, NA2,OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsul- finyl, Aralkylsulfonyl, oder
X R , - R,2 gemeinsam
Cycloalkylring mit C2 bis C_, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai oder Ci- bis C3-alkyl substituiert ist,
Methyl- oder Ethyl-substituierter Cycloalkylring mit C4 bis C10, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai oder d- bis C3-alkyl substituiert ist, ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylring mit C3 bis Cβ, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai oder C bis C3-alkyl substituiert ist
R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl,
R4 und R5 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander
H, A, verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit Ci bis Cι0, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai substituiert verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit Ci bis C-io, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai substituiert, wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch Ci- bis C6-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hai, Ci- bis C6-Alkylthio, d- bis Ce-Alkylsulfinyl, d- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2l d- bis Cβ-Alkylamino, C bis C6-Alkoxyamino, Di(C bis C3-alkyl)-Amino, N-(C bis C3-alkyl)-N-(Cr bis C3-alkoxy)- amino, N(Cι-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(Cι-bis C6-alkyl)amino N(Cι-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(Crbis C6-alkoxy)amino, Tri-Cr bis C6-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann, Aryl mit C6 bis C20, ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C bis C2o, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, N02, F, CI, Br, NH2, NHA, NA2,OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Aryisulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsul- finyl, Aralkylsulfonyl, oder einer der Reste R4 oder R5 Bindung in einer Doppelbindung, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der beiden Reste R4 oder R5 eine Arylgruppe enthält,
wobei
A verzweigtes oder unverzweigtes Akyl mit Ci bis C10, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai, NO2l NH2, NH-(C1-C6-alkyl), N(Cι-Cβ-alkyl)2, OH, O-(Cι-Cβ-alkyl), C C6-alkyl-thio, Cι-C6-alkyl-sulfinyl, d-Ce-alkyl-sulfonyl, CN, NH-(Cι-C6-alkoxy), N-(Cι-C3-alkyl)-N-(Cι-C3-alkoxy)amino, N-(Cι-C6-alkylsulfonyl)-N-(Cι-C6-alkyl)amino, N-(Cι-C6-aIkylsulfonyl)-N-(Cι-C6-alkoxy)amino, Tri- d-Cβ-alkylsilyl, Triarylsilyl substituiert,
Cycloalkyl mit C3 bis Cs, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai substituiert,
Methyl- oder Ethyl-substituiertes Cycloalkyl mit C bis C10, ein- oder mehrfach ungesättigtes Cycloalkyl mit C3 bis Cβ
Aryl bzw. Ar gegebenenfalls ein oder mehrfach durch die bei A gegebenen Sub stituienten substituiertes
Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, Pyridyl,
Pyrrolidinyl oder Indolyl, und Hai F, CI, Br, I bedeuten, oder deren Salze.
Insbesondere ist im Rahmen der Erfindung eine entsprechende kombinatori- sehe Bibliothek zu verstehen, welche mindestens zwei verschieden substituierte Amine wie aufgeführt umfaßt, worin R3 für Wasserstoff oder Methyl steht.
In den Rahmen der Erfindung fällt insbesondere eine kombinatorische Bi- bliothek, welche mindestens zwei entsprechende verschieden substituierte Amine enthält, wohn jeweils R4 und R^ verschieden sind, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der beiden Reste R4 oder R5 eine Arylgruppe enthält.
Insbesondere ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung eine kombinatori- sehe Bibliothek umfassend zwei bis 100 verschieden substituierte Amine, wie beschrieben, wobei
1 2
R und R gleich sind und
R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl, R4 H, A, verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit Ci bis C10, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai substituiert verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit Ci bis Cι0, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai substituiert, wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch
Cr bis C6-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hai, Ci- bis Cβ-Alkylthio, Ci- bis C6-Alkylsulfinyl, Ci- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2, Ci- bis Cβ-Alkylamino, Ci- bis Cβ-Alkoxyamino, Di(Cι- bis C3-alkyl)-Amino, N-(d- bis C3-alkyl)-N-(d- bis C3-alkoxy)- amino, N(Cι-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(Cι-bis C6-alkyl)amino N(Cι-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(Cι-bis C6-alkoxy)amino, Tri-Ci- bis Cβ-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann und R5 Aryl mit C6 bis C20, ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, CF3, NH2, NHA, NA2l OH, OA, substituiertes Aryl bedeuten.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni- gen kombinatorische Bibliotheken, umfassend zwei bis 100 verschieden substituierte Amine gemäß der allgemeinen Formel (I), in denen die Reste jeweils eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen haben. Einigee bevorzugte Gruppen von Verbindungenen solcher kombinatorischen bibliotheken können durch die folgenden Teilformeln aus- gedrückt werden, die der alllgemeinen Formel (I) entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
1 2
I. R und R gemeinsam ein
Cycloalkylring mit C2 bis Cβ ist, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai oder Ci- bis C3- alkyl substituiert ist,
Methyl- oder Ethyl-substituierter Cycloalkylring mit C4 bis Cι0 ist, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai oder d- bis C3-alkyl substituiert ist, ein-oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylring mit C3 bis C8 ist, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai oder Ci- bis C3-alkyl substituiert ist, und R3, R4 und R5 die vorher gegebenen Bedeutungen habenj
II. R1 H oder A, verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit Ci bis C10, verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit Ci bis C10,
2
R Aryl mit C6 bis C20, ein- oder mehrfach durch A, NO2l F, CI, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiertes Aryl bedeuten und R3, R4 und R5 die die vorher gegebenen Bedeutungen haben,
III. R1 H oder A, verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit Ci bis C10, verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit Ci bis Cι0,
2
R Aralkyl mit C bis C2o, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, NH2l NHA, NA2,OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeu- tungen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Aryisulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio,
Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, bedeuten und
R3, R4 und R5 die vorher gegebenen Bedeutungen haben,
IV. R Aryl mit C6 bis C20, ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiertes Aryl,
2
R Aralkyl mit C7 bis C2o, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, NH2, NHA, NA2,OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Be- deutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Aryisulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, bedeuten und
R3, R4 und R5 die vorher gegebenen Bedeutungen haben,
V. R Aralkyl mit C7 bis C2o, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, NH2, NHA, NA2,OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen
2
R Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Aryisulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, bedeuten und R3, R4 und R5 die vorher gegebenen Bedeutungen haben,
1 2
VI. wobei die Reste R und R die unter I. bis V. gegebenen Bedeutun- gen haben und
R4 H, A, verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit Ci bis C10, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai substituiert verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit Ci bis C10, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai substituiert, wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch
Ci- bis C6-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hai, d- bis Cβ-Alkylthio, C bis Cβ-Alkylsulfinyl, C bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2, Ci- bis Cβ-Alkylamino, d- bis Cβ-Alkoxyamino, Di(Cr bis C3-alkyl)-Amino, N-(d- bis Ca-alky -N-Cd- bis C3-alkoxy)- amino, N(Cι-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(Cι-bis C6-alkyl)amino N(d-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(Cι-bis C6-alkoxy)amino, Tri-Cr bis C6-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann und R5 Aralkyl mit C bis C2o, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, NH2, NHA, NA2,OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen, Aryloxy.Arylthio, Arylsulfinyl, Aryisulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio,
Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl bedeuten,
1 2
VII. wobei die Reste R und R die unter I. bis V. gegebenen Bedeutungen haben und R4 und R5
Aryl mit C6 bis C20, ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, CF3, NH2, NHA,
NA2, OH, OA substituiertes Aryl bedeuten,
1 2
VIII. wobei die Reste R und R die unter I. bis V. gegebenen Bedeutungen haben und
R4 Aryl mit C6 bis C2o, ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiertes Aryl und R5 Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, NH2, NHA, NA2,OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Be- deutungen,
Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Aryisulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl bedeuten.
, Λ 1 2 iθ IX. wobei die Reste R und R die unter I. bis V. gegebenen Bedeutungen haben und R4 und R5
Aralkyl mit C7 bis C2o, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, NH2, NHA, NA2,OH, OA substituiert
15 Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen,
Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Aryisulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl
20 bedeuten.
Insbesondere sind solche kombinatorische Bibliothen, umfassend zwei bis 100 verschieden substituierte Amine der allgemeinen Formel (I), Gegenstand der Erfindung,
1 2
25 wobei R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, (2-Methyl-)butyl, (3-Methyl-)butyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, (2-Methyl-)pentyl,
30 (3-Methyl-)pentyl, (4-Methyl-)pentyl, (l-Ethyl-)butyl, (2-Ethyl-)butyl,
1-(3,3-Dimethyl-)butyl, 1-(2,2-Dimethyl-)butyl, Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, Isobutenyl, Ethinyl,
35 Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl
Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, , p-Fluorophenyl, Benzyl
2-Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl, Trimethylsilyl, Trimethylsilylmethyl oder zusammen mit dem N, an das sie gebunden
1 -Pyrrolidinyl, 1-lmidazolinyl, 1-Pyrazolinyl, 1- Piperidyl, 1-Piperazinyi, 4-Methylpipehdyl oder 4-Morpholinyl, 4-Thiamorpholinyl, R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl, R4 und R5 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander
H, Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, (2-Methyl-)butyl, (3-Methyl-)butyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, (2-Methyl-)pentyl, (3-Methyl-)pentyl, (4-Methyl-)pentyl, (l-Ethyl-)butyl, (2-Ethyl-)butyl, 1-(3,3-Dimethyl-)butyl, 1-(2,2-Dimethyl-)butyl,
Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl,
Isobutenyl,
Ethinyl,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, , p-Fluorophenyl, 4-Fluoro-3-methyl-phenyl, p-Chlorphenyl, p- Methoxyphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2-Methyl-2-phenyl-propyl, 1-Phenylethynyl, 4-Dimethylaminophenyl, 3-Aminophenyl, Benzyl 2-Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
Trimethylsilyl, Trimethylsilylmethyl oder
R4 und J RR55 zusammen Styryl bedeuten.
Weiterhin sind Amine der allgemeinen Formel (I) Gegenstand der Erfindung, deren Reste R1 und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Ring bilden, der ausgewählt ist aus der Gruppe von 1- Pyrrolidinyl, 1-lmidazolinyl, 1-Pyrazolinyl, 1 -Piperidyl, 1-Piperazinyl, 4- Morpholinyl, 4-Thiamorpholinyl, während die Reste R4 und R5 die oben gegebenen Bedeutungen haben. Bevorzugt sind entsprechende Amine, worin R^ und R2 jeweils einzeln unabhängig voneinander für Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, Phe- nyl, Benzyl, 2-Pyridyl oder Trimethylsilyl, oder zusammen mit dem Stickstof- fatom an das sie gebunden sind für 1 -Pyrrolidinyl, 1 -Piperidyl, 4-
Methylpiperidyl, oder 4-Morpholinyl stehen.
Insbesondere weisen die erfindungsgemäßen Amine mindestens einen Rest R4 oder R^ auf, welcher für Phenyl, Benzyl, p-Tolyl, m-Tolyl, 4-Fluorphenyl, 4-Fluor-3-Methylphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,6-
Dimethylphenyl, 2-Methyl-2-phenylethyl, 3-Phenyl-prop-2-ynyl, 4- Dimethylaminophenyl, Naphtalen-1-yl oder 3-Aminophenyl steht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere auch ein Verfahren zur Herstellung einer kombinatorischen Bibliothek umfassend mindestens zwei verschiedene symmetrisch oder gegebenenfalls unsymmetrisch substituierte Amine der allgemeinen Formeln (I)
Figure imgf000012_0001
indem mindestens zwei verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000012_0002
worin
1 2
R , R gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander
H, A, verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit Ci bis do, verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit Ci bis do, Aryl mit C6 bis C20, ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, CF3, NH2, NHA, NA2,
OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, NH2, NHA, NA2,OH, OA substituiert
Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen,
Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Aryisulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsul- finyl, Aralkylsulfonyl, oder
1 2 R , R zusammen
Cycloalkylring mit C2 bis Cβ, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai oder Ci- bis C3-alkyl substituiert ist,
Methyl- oder Ethyl-substituierter Cycloalkylring mit C4 bis C10, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai oder Ci- bis C3-alkyl substituiert ist, ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylring mit C3 bis Cs, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai oder Ci- bis C3-alkyl substituiert ist A verzweigtes oder unverzweigtes Akyl mit d bis C10. gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai, NO2, NH2, NH-(d-C6-alkyl), N(d-C6-alkyl)2, OH, O-(d-C6-alkyl), d-C6-alkyl-thio, d-Ce-alkyl-sulfinyl, d-C6-alkyl-sulfonyl, CN, NH-(d-C6-alkoxy), N-(C C3-alkyl)-N-(Cι-C3-alkoxy)amino, N-Cd-Ce-alkylsulfonyO-N-CCi-Ce-alky amino,
N-(Cι-C6-alkylsulfonyl)-N-(Cι-C6-alkoxy)amino, Tri- CrC6-alkylsilyl, Triarylsilyl substituiert, Cycloalkyl mit C3 bis C8, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai substituiert,
Methyl- oder Ethyl-substituiertes Cycloalkyl mit C bis C10, ein- oder mehrfach ungesättigtes Cycloalkyl mit C3 bis Cs
Aryl bzw. Ar gegebenenfalls ein oder mehrfach durch die bei A gegebenen Sub stituienten substituiertes Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, Pyridyl,
Pyrrolidinyl oder Indolyl, und Hai F, CI, Br, I
R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl bedeuten,
mit mindestens einer nukleophilen Verbindung der allgemeinen Formel (lila)
Z — R4 (lila)
und/oder mindestens einer nukleophilen Verbindung der allgemeinen Formel (Mb)
Z — R5 (lllb)
und/oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IVa)
R5TiY3-π(OR1")n (IVa)
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander H, A, verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit Ci bis C10, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai substituiert verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit Ci bis e Gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai substituiert, wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch d- bis C6-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hai, Ci- bis C6-Alkylthio, d- bis Ce-Alkylsulfinyl, d- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2, Ci- bis Cβ-Alkylamino, d- bis Cβ-Alkoxyamino, Di(Cι- bis C3-alkyl)-Amino, N-(d- bis C3-alkyl)-N-(d- bis C3-alkoxy)- amino, N(Cι-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(d-bis C6-alkyl)amino N(Cι-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(Cι-bis C6-alkoxy)amino, Tri-Ci- bis C6-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann,
Figure imgf000015_0001
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C7 bis C2o, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, NH2, NHA, NA2,OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen
Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Aryisulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der beiden Reste R4 oder R5 eine Arylgruppe enthält, und
Z Li oder MgX mit
X Hai und
Hai CI, Br oder 1
Y F, CI, Br oder 1
R.ι. Alkyl mit C1-C10, Aryl mit C6-C2o oder ein- bis fünffach durch
Y substituiertes Aryl mit Cβ-C2o und n 1 ,2 oder 3
bedeuten, in einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel in Gegenwart einer Titan-.Hafnium- oder Zirkoniumverbindung und gegebenenfalls in Gegenwart eines Cokatalysators in einer parallelen Reaktion umgesetzt werden, mit der Maßgabe daß Verbindungen der allgemeinen
Formeln (lllb) und (IVa) nicht gemeinsam in einem Reaktionsgemische eingesetzt werden, und gegebenenfalls die als Reaktionsprodukte gebildeten Amine aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden werden.
Geeignete, in diesem erfindungsgemäßen Verfahren einsetzbare Orga- notitanverbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) R5TiY3-n(OR"l)n (IVa),
worin
Rm iso-Propyl,
R5 Methyl, Phenyl, Cyclopropyl, p-Fluorophenyl und n 3 bedeuten.
Als Lösungsmittel kann im erfindungsgemäßen Verfahren ein Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol und Diethylether oder ein Gemisch, bestehend aus mindestens zweien dieser Lösungsmittel, verwendet werden.
Vorzugsweise erfolgt die Reaktion in Gegenwart eines Metalloxids als Kataly- sator, ausgewählt aus der Gruppe Titanoxid, Hafniumoxid und Zirkoniumdioxid oder einer Organotitanverbindung der allgemeinen Formel (IVb)
Figure imgf000016_0001
worin n 1 , 2, 3, 4,
X CI, Br, I und
Rv gleich oder verschieden ein CrCio-alkyl oder Aryl mit
6 bis 20 C-Atomen bedeuten, und eines Cokatalysators der allgemeinen Formel (V)
Rlv 3SiX (V)
oder der allgemeinen Formel (VI)
RIVo-(X)mSi-Y-(Si)p-(X)q-RIVo (VI)
worin
Rιv d-Cio-alkyl oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen
X F, CI, Br, I, CN
Y (CH2)n, O, NH, Bindung, m 0, 1 n 1 bis 10, o 0, 1 , 2, 3,
P 0, 1 und q 0, 1 mit der Maßgabe, daß o = 3 und Y≠(CH2)n, wenn m = 0 bedeuten, oder der allgemeinen Formel (VII)
M'(m+)(Oi-Pr)m, (VII) worin M' AI, Ca, Na, K, Si, Mg m 1 , 2, 3, 4 bedeuten bei einer Temperatur von 10 bis 30° C unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt wird, wobei der Katalysator in einer Menge von 0,5 bis 15 mol-% bezogen auf das
Edukt der allgemeinen Formel (II) und der Cokatalysator in einer Menge von
0,7 bis 1 ,2 Äquivalenten bezogen auf das Edukt der allgemeinen Formel (II) verwendet wird..
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß auch ein Verfahren, , zu dessen Durchführung eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe NaOi-Pr Mg(Oi-Pr)2 (CH3)3SiCI
(CH3)2CISi(CH2)2SiCi(CH3)2 (CH3)2CISi(CH2)3CN, [(CH3)3Si]2O, [(CH3)3Si]2NH und [(CH3)3Si]2 als Cokatalysator verwendet wird.
Gute Ergebnisse werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erzielt, indem die als Edukte eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formeln (lila) und (lllb) jeweils in gleichen Mengen im Überschuß von mindestens 1 ,05 mol bis 1 ,5 mol prol mol Edukt der allgemeinen Formel (II) eingesetzt werden, oder wenn (lila) und (lllb) identisch sind, in einer Menge von 2,1 bis 3 mol pro 1 mol Edukt der allgemeinen Formel (II) eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der oder eines in einer kombinatorischen Bibliothek gemäß der Ansprüche 1 bis 18 enthaltenen Amine(s) als Zwischenprodukt(e) bei der Herstellung von Wirkstoffen.
Es somit wurde gefunden, dass überraschenderweise die geminale Substitution eines vorzugsweise tertiären Amins nicht nur biologische Aktivität bereitstellen kann, sondern deren Herstellung gleichzeitig auch vorteilhafte Eigenschaften bei der kombinatorischen Wirkstoffsynthese aufweist. Ferner wird somit ein Verfahren vorgeschlagen, bei dem eine Vielzahl von Aminen der allgemeinen Formel (I) als Stoffbibliothek hergestellt werden können.
Figure imgf000018_0001
wobei Rl und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils einzeln unabhängig voneinander für substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Aryl oder Trialkylsilyl stehen oder R1 und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen substituierten oder unsubstituierten Cycloalkylring bilden können, der neben dem Stickstoffatom noch mindestens ein weiteres Heteroatom enthalten kann, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel,
R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff und Methyl, das gegebenfalls mit 1-3
Fluoratomen substituiert sein kann,
R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und jeweils einzeln unabhängig voneinander für Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder für ein mit substituiertem oder un- substituiertem Aryl substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, oder Alkinyl stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R4 oder R^ eine Arylguppe enthält; oder ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz, davon.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind wertvoll als - Sympathikomimetika mit anregender Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbesondere bei der Behandlung von Depressionen, Fettsucht, Müdigkeit, allergischen Störungen und Nasenschleimhautentzündungen.
Alkyl steht vorzugsweise für C-|_-|o-Alkyl, noch bevorzugter für C2_s-Alkyl. Cycloalkyl steht vorzugsweise für C3_8-Cycloalkyl, noch bevorzugter für C _
7-Cycloalkyl. Alkenyl steht vorzugsweise für C2_ι o-Alkenyl, noch bevorzugter für C2_8-Alkenyl. Cycloalkenyl steht vorzugsweise für C3_8-Cycloalkenyl, noch bevorzugter für C3_7-Cycloalkenyl. Alkinyl steht vorzugsweise für C2_ 10-Alkinyl, noch bevorzugter für C2_8-Alkinyl.
Aryl steht vorzugsweise für Phenyl, Naphtyl, Anthryl oder Phenanthryl.
Spezielle Beispiele für einen Arylrest sind Phenyl, Benzyl, p-Tolyl, m-Tolyl, 4- Fluorphenyl, 4-Fluor-3-Methylphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,6- Dimethylphenyl, 2-Methyl-2-phenylethyl, 3-Phenyl-prop-2-ynyl, 4-
Dimethylaminophenyl, Naphtalen-1-yl und 3-Aminophenyl.
Spezielle Beispiele für einen Alkylrest sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pen- tyl, Hexyl. Spezielle Beispiele für einen Cycloalkylrest sind Cyclopropyl. Cy- clobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl. Spezielle Beispiele für einen Alkenylrest sind Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl Isobute- nyl.
Beispiele für R^ und R^ werden im folgenden beschrieben, wobei Halogen für Fluor, Chlor, Brom bzw. lod steht.
R1 und R2 können gleich oder verschieden sein und unabhängig voneinander für eine C-^-Alkylgruppe, eine C3_7-Cycloalkylgruppe, eine mit einer C _7-Cycloalkylgruppe substituierte C-|_6-Alkylgruppe, eine C3_ 7-Cycloalkenylgruppe, eine mit einer C3_7-Cycloalkenylgruppe substituierte
Cι_6-Alkylgruppe, eine C2_8-Alkenylgruppe, eine C2_8-Alkinylgruppe, eine mit einer Cι_6-Alkoxygruppe substituierte C-|_6-Alkylgruppe, eine mit einer C2_6-Alkenyloxygruppe substituierte C-|_6-Alkylgruppe, eine mit einer C2_ 6-Alkinyloxygruppe substituierte C-|_6-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Dioder Polyhalogen-C-|_6-alkoxygruppe substituierte Cι_6-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2_6-alkenyloxygruppe substituierte C-|_
6-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- und Polyhalogen-C2. 6-Alkinyloxygruppe substituierte C-μö-Alkylgruppe, eine mit einer C-|_ 6-Alkylthiogruppe substituierte Cι_6-Alkylgruppe, eine mit einer C-|_6- Alkyl- sulfinylgruppe substituierte Cι_6-Alkylgruppe, eine mit einer C-|_6- Alkylsul- fonylgruppe substituierte Cι_6- Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalo- gen-C-|_8-Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2-8- Alkenylgrup- pe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2_8- Alkinylgruppe, eine mit einer Cy- anogruppe substituierte C-μß-Alkylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2_6-Alkenylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2_ g-Alkinylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte Cι_g- Alkylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2_6-Alkenylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2_6-Alkinylgruppe, eine mit einer C-j. 6-Alkylaminogruppe substituierte C-ι_6-Alkylgruppe, eine mit einer C<|_6- Al- koxyaminogruppe substituierte Cι_6-Alkylgruppe, eine mit einer Di(Cι_ - al- kyl)aminogruppe substituierte C-|_6-Alkylgruppe, eine mit einer N-(Cι_3- al- kyl)-N- (Cι_3.-alkoxy)aminogruppe substituierte Cι_6-Alkylgruppe, eine mit einer N-(Cι_6-Alkylsulfonyl)-N-(Cι_6-alkyl)aminogruppe substituierte C<|_ 5-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C-ι_6-Alkylsulfonyl)-N-(C-|_6- al- koxy)aminogruppe substituierte C-|.6-Alkylgruppe, eine mit einer Tri-C-ι_ 5-Alkylsilylgruppe substituierte C-i.ß-Alkylgruppe, eine mit einer T arylsilyl- gruppe substituierte C-i.ö-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Cι_6- Alkylgruppe und einer Cι_6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylgruppe substituierte Cι_6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C-\ .Q- Alkylgruppe und einer Cι_6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylgruppe substituierte C2_7-
Alkenylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylgruppe substitu- ierte sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C-|_6- Alkylgruppe und einer Cι_ 6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylgruppe substituierte C2_ 5-Alkinylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylgruppe substituiert werden kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C-].Q- Alkylgruppe und einer Cι_6- Al- koxygruppe), eine mit einer Phenoxygruppe substituierte Cι_6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenoxygruppe substituiert sein kann mit einer oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C-|_6-Alkylgruppe und einer Cι_6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylthiogruppe substituierte C-|_6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass ei- ne solche Phenylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren
Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C*\ .Q- Alkylgruppe und einer Cι_6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylsulfinylgruppe substituierte C-|_6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenyl- sulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C-ι_6- Alkylgruppe und einer Cι_6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylsulfonylgruppe substituierte C-ι_6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1.5- Alkylgruppe und einer C-j. 6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzyloxygruppe substituierte C<|_6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Benzyloxy- gruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C-|_6-Alkylgruppe und einer Cι_6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylthiogruppe substituierte C-|_6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Ben- zylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, ei- ner Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C-i .Q- Alkylgruppe und einer C-i.ß-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylsulfinylgruppe substituierte C-|_ 6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Benzylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituen- ten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C-|_6-Alkylgruppe und einer C-μß-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylsulfonylgruppe substituierte C-| _Q- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Benzylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C- .Q- Alkylgruppe und einer Cι_5-Alkoxygruppe), eine mit einer Aminogruppe, die mit einer Cι_4-Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, substituierte C-|. ß-Alkylgruppe, stehen.
Beispiele für Ringe, die vorliegen, wenn die Reste Rl und R2 einen Cycloalkylring, der ggf. neben N noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise N, O oder S enthalten kann, bilden sind wie folgt: 1 -Pyrrolidinyl, 1- Imidazolinyl, 1-Pyrazolinyl, 1 -Piperidyl, 1-Piperazinyl, 4-Morpholinyl, 4- Thiamorpholinyl.
Besonders bevorzugt stehen die Reste R^ und R^ jeweils einzeln unabhängig voneinander für
Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, Phenyl, Benzyl, 2-Pyridyl oder Trimethylsilyl, oder zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind für 1 -Pyrrolidinyl, 1 -Piperidyl, 4-Methylpiperidyl, oder 4-Morpholinyl.
R3 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff.
Beispiele für R4 und R^ werden im folgenden beschrieben, wobei Halogen für Fluor, Chlor, Brom bzw. lod steht und Aryl für Phenyl, Naphtyl, Anthryl oder Phenanthryl steht:
R4 und R5 können gleich oder verschieden sein und unabhängig voneinan- der für Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl stehen, das diessel- be Bedeutung haben kann wie für R^ und R2 beschrieben wurde, oder für eine Arylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C-\ .Q- Alkylgruppe und einer C-|_6-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylgruppe substituierte C-|_6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C<|_ 6- Alkylgruppe und einer Cι_6-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylgruppe substitu- ierte C2_7-Alkenylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylgruppe substituierte sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C-|_6- Alkylgruppe und einer C<|_ 6-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylgruppe substituierte C2_6-Alkinylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylgruppe substituiert werden kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C-|_6- Alkylgruppe und einer C-|_6- Alkoxygruppe), eine mit einer Aryloxygruppe substituierte C-ι_6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass ei- ne solche Aryloxygruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Cι_ 6-Alkylgruppe und einer C-|_6-Alkoxygruppe), einer mit einer Arylthiogruppe substituierte C-\ .Q- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylthio- gruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C-|_6- Alkylgruppe und einer C-|_6-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylsulfinylgruppe substituierte C-|_6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C-) .Q- Alkylgruppe und einer C-μß-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylsulfonylgruppe substituierte C-|_6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C-| _Q- Alkylgruppe und einer C-|_6-Alkoxygruppe), eine mit einer Ben- zyloxygruppe substituierte C-ι_6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Arylgruppe einer solchen Benzyloxygruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, beste- hend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C-|_6-Alkylgruppe und einer C-|_6-Alkoxygruppe), eine mit einer Ben- zylthiogruppe substituierte C-|_6- Alkylgruμr _; (mit der Maßgabe, dass die Arylgruppe einer solchen Benzylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, beste- hend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C-μß- Alkylgruppe und einer C-μβ-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylsulfinylgruppe substituierte C-|_6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Arylgruppe einer solchen Benzylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, be- stehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C-ι_6-Alkylgruppe und einer C-|_6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylsulfonylgruppe substituierte C<|_6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Arylgruppe einer solchen Benzylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Cι_6- Alkylgruppe und einer C-i.g-Alkoxygruppe), stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R4 oder R§ eine Arylguppe enthält.
Besonders bevorzugt stehen R4 und R^ für Phenyl, Benzyl, p-Tolyl. m-Tolyl, 4-Fluorphenyl, 4-Fluor-3-Methylphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,6-
Dimethylphenyl, 2-Methyl-2-phenylethyl, 3-Phenyl-prop-2-ynyl, 4- Dimethylaminophenyl, Naphtalen-1-yl und 3-Aminophenyl.
Eine kombinatorische Bibliothek im Sinne der vorliegenden Erfindung enthält mindestes fünf, vorzugsweise mindestens sieben verschiedene Amine der allgemeinen Formel (I).
Im folgenden wird die Herstellung der Amine der allgemeinen Formel (I) beschrieben. Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist nicht besonders eingeschränkt. Es wurde jedoch gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorzugsweise nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden können.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, insbesondere geminal symmetrisch substituierte Amine der Formel (I), bei denen R4 und R§ dieselbe Bedeutung haben, werden vorteilhafterweise hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000025_0001
wobei Rl , R^ und R^ die oben angegebene Bedeutung haben und R^ besonders bevorzugt für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht , in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
Z-R4 (IM)
worin der Rest Z für einen Rest MgX mit X = CI, Br oder J, oder Li steht und R4 die oben angegebene Bedeutung hat, und gegebenenfalls mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV-a)
R5TiY3-n (ORlH)n (IV-a)
wobei Y für F, CI, Br und I, die Reste R'" für einen Alkylrest mit C-|-Cι o> einen Arylrest mit CQ - C2Q oder einen durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod ein- bis fünffach substituierten Arylrest mit CQ - C o, bevorzugt für einen iso-Propylrest,
Figure imgf000025_0002
die oben angegebene Bedeutung hat und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
Für die Umsetzung eignen sich vorzugsweise Carbonsäureamide, bei denen die Reste Rl und R2, gleich oder verschieden, für einen Alkylrest mit C-| - C-J O- einen durch Fluor ein- oder mehrfach substituierten, einschließlich perfluorierten Alkylrest mit Ci - C-I Q. einen Cycloalkylrest mit C3 - Cs, einen Arylrest mit Cß - C2o, einen durch Fluor, Chlor, Brom, Jod ein- bis fünffach substituierten Arylrest, einen Alkenylrest mit C2 - C-I Q, einen Alkinylrest mit C2 - C-io. einen Cycloalkylring aus den Resten R1 und R2 mit C3 - Cs, der neben Stickstoff ggf. noch als weiteres Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, stehen.
Ganz besonders bevorzugt werden ais Carbonsäureamide der Formel (II) folgende Verbindungen eingesetzt:
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
Als Grignardverbindung oder lithiumorganische Verbindung wird für die Umsetzung eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) verwendet. In dieser allgemeinen Formel (III) steht der Rest R4 vorzugsweise für einen C-| - CI Q Alkylrest, einen durch Fluor ein- oder mehrfach substituierten, einschließlich perfluorierten C-| - C-J Q Alkylrest, einen C3 - CQ Cycloalkylrest, einen C2- C-^o Alkenylrest, einen C2 - C-J Q Alkinylrest, oder einen Rest -C(R")(R')CH2R, wobei R" für -Si(R)3, Sn(R)3, -SR, -OR, -NRR'stehen, wobei R bzw. R', gleich oder verschieden, für einen C<| - C-^ Q Alkylrest, einen durch Fluor ein- oder mehrfach substituierten, einschließlich perfluorierten C-| - C-J O Alkylrest, einen Alkenylrest mit C2 - C<|n. einen Alkinylrest mit C2 - CI Q. einen Cycloal- kylrest mit C3 - CQ, bedeuten. Insbesondere bevorzugt steht der Rest R4 für einen Methyl- oder Cyclopropyl-Rest. R4 und R5 weisen vorzugsweise in - Position höchstens ein Wasserstoffatom auf.
Der Rest Z in der allgemeinen Formel (III) steht vorzugsweise für einen Rest
-MgX mit X für CI oder Br oder der Rest Z steht für Lithium.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise auch noch mit einer Organotitanverbin- dung. Als Organotitanverbindungen eignen sich vorzugsweise Verbindungen der oben gezeigten allgemeinen Formel (IV-a) wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 3, vorzugsweise 3 ist, Y für CI, Br oder I steht, die Reste R'", gleich oder verschieden, einen Alkyl-Rest mit C-| - C-|o oder ein Arylrest mit CQ - C2o, bevorzugt Isopropyl bedeuten, und R5, gleich oder verschieden von R4, die für R4 angegebene Bedeutung hat.
Besonders bevorzugt wird als Organotitanverbindungen R^Ti(OiPr)3 verwendet, wobei iPr für einen Isopropylrest steht.
Ganz bevorzugt werden Methyl-, Phenyl-, Cyclopropyl- oder p-Fluorophenyl-tri-lsopropyltitanate eingesetzt.
Für die Umsetzung sollten die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und (IV) jeweils in Mengen von 0,7 bis 1 ,3, bevorzugt 0,9 bis 1 ,1 Äquivalenten. bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II), vorliegen.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel für die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III) und (IV-a) durchgeführt, vorzugsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. ei- nem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff oder Ether, vorzugsweise Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Diethylether.
Ganz besonders bevorzugt wird eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) und (IV) und der Cokatalysator vorgelegt und die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) langsam zudosiert. Dabei ist es vorteilhaft, wenn die Zugabe der Grignard- oder Lithiumverbindungen als Lösung in den genannten Lösungsmitteln vorliegt und vorzugsweise durch Zutropfen dem Reaktionsgemisch zugegeben wird. Weiterhin ist es vorteilhaft, während der gesamten Umsetzung das Reaktionsgemisch zu rühren.
Das Verfahren zur Herstellung von Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (I) wird vorzugsweise bei Raumtemperatur, d. h. bei 20 bis 25 C, unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.
Nach der Umsetzung können die symmetrisch oder unsymmetrisch substituierten Aminoverbindungen in üblicher Weise gereinigt und isoliert werden.
Dabei können die Produkte als Salze mit Hilfe von Salzsäurelösungen z. B. 1 molare, etherische Salzsäurelösungen, ausgefällt und abfiltriert, und, wenn nötig, durch Umkristallisation gereinigt werden.
Es ist auch möglich, die Produkte aus der organischen Phase mit Hilfe von Säurelösungen, vorzugsweise einer wäßrigen Salzsäurelösung, zu extrahieren, das gewonnene Extrakt mit Hilfe von Laugen, vorzugsweise Natronlauge, auf einen pH > 10 zu stellen und mindestens einmal, vorzugsweise mehrmals, mit getrocknetem Diethylether zu extrahieren. Die dabei gewonnenen organischen Phasen, die das Reaktionsprodukt enthalten, können ggf. getrocknet (über Kaliumcarbonat) und von dem organischen Lösungsmittel unter Vakuum befreit werden. Weiterhin ist es möglich, das Reaktionsprodukt zu isolieren, indem man das organische Lösungsmittel mit Hilfe vom Vakuum entfernt und den verbleibenden Rückstand zur Isolierung des Reaktionsproduktes säulenchromato- graphisch auftrennt.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der oben dargestellten allgemeinen Formel (II) worin R1 , R2 und R^ die für Formel (I) gegebenen Bedeutungen haben, mit einem nukleophilen Reagenz der allgemeinen Formel (III), wobei R4 die für Formel (I) gegebenen Bedeutungen hat, in Gegenwart von katalyti- sehen Mengen eines Metalloxids, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid. Das Verfahren kann auch in Gegenwart eines Co-Katalysators durchgeführt werden, wobei Alkylsilylhalogenide als Co-Katalysatoren verwendet werden können; und zwar Alkylsilylhalogenide der allgemeinen Formel (V)
R' 3SiX (V) oder der allgemeinen Formel (VI)
RIVo-(X)mSi-Y-(Si)p-(X)9-RIVo (VI)
worin
Rιv Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen,
X F, CI, Br, I, CN, Y (CH2)n, O, NH, Bindung, m 0,1 , n 1 bis 10, o 0,2,3, p 0,1 und q 0,1 bedeuten, mit der Maßgabe, dass o = 3 und Y (CH2)n, wenn m = 0.
Überraschenderweise wird durch die Verwendung des Cokatalysators die üb- licherweise bei Titanalkylen, die α- und/oder ß-Wasserstoffatome aufweisen, beobachtete α- und/oder ß-Eliminierung unterdrückt.
Entsprechend kann das Verfahren auch durchgeführt werden indem man
a) ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1 -15 mol-% eines Metalloxids ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, und gegebenenfalls einen Cokatalysator bei Raumtemperatur unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether, vorlegt, b) eine Lösung, enthaltend ein nukleophiles Reagenz der allgemeinen Formel (III) zutropft und
c) unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet,
oder dass man, wenn Z = MgX a') Magnesiumspäne, ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1 - 15 mol-% eines Katalysators ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, bei Raumtemperatur unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether vorgelegt,
b') ein in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-
Hexan, Benzol und Diethylether, aufgenommenes Alkylhalogenid der allgemeinen Formel (Hl')
X-R4 (III')
worin R4 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, zutropft,
c') unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet.
Versuche haben gezeigt, dass mit einem nukleophilen Reagenz der allgemeinen Formel (III), das ein Grignardreagenz sein kann und entweder in situ erzeugt oder als solches zum Reaktionsgemisch hinzugegeben wird, Car- bonsäureamide der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart von katalytischen
Mengen Titandioxid, Hafniumdioxid oder Zirconiumdioxid in einfacher Weise zu symmetrisch substituierten aber auch zuunsymmetrisch substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden können.
Es können nach dem hier beschriebenen Verfahren Carbonsäureamide der allgemeinen Formel (II) mit guten Ausbeuten umgesetzt werden, in denen Rl , R2 unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen annehmen können: H oder A d. h. verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, sec- oder t-Butyl, Pentyl, He- xyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl sowie deren geeigneten Isomere, oder Cycloalkyl mit 3 - 8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl bzw. entsprechende Methyl- oder Ethyl-substituierte Cycloalkylgruppen oder ein- oder mehrfach ungesättigte Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentenyl oder
Cyclopentadienyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Allyl, Vinyl, Isopropenyl, Propenyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Ethinyl, Pro- pinyl oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen wahlweise unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, wie Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, ein- oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe NO2, F, CI, Br, NH2, NHA, NA2, OH, und OA, wobei A die oben gegebenen Bedeutungen haben kann, einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann, oder Aralkyl mit 7 bis 20 C-Atomen, wie Benzyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe NO2, F, CI, Br, NH2, NHA, NA2, OH, und OA, wobei A die oben genannten Bedeutungen annehmen kann und gegebenenfalls einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann, oder Aralkenyl bzw. Aralkinyl, wobei jeweils die Aryl-, Alkenyl- und Al- kinylgruppe die gegebenen Bedeutungen annehmen können, wie z. B. in Phenylethinyl, und R3 für Wasserstoff oder Methyl steht.
Gute Ausbeuten werden insbesondere auch mit Carbonsäureamiden erzielt, in denen
R1 und R2 gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 - 8 C-Atomen bilden, der neben Stickstoff weitere Heteroatome, wie - S-, -O- oder -N- enthält. Besonders bevorzugt sind hier Verbindungen, in denen durch R1 und R2 ein einfacher cyclischer Ring gebildet wird, der den Stickstoff des Carbonsäureamids einschließt oder in denen R^ und R2 einen cyclischen Ring bilden, der ein Sauerstoffatom als weiteres Heteroatom enthält.
In dieser Weise werden also hohe Ausbeuten erzielt, wenn Verbindungen wie z. B.
Figure imgf000032_0001
als Edukt eingesetzt werden.
Als nukleophiles Reagenz können Grignard- oder Lithiumverbindungen der allgemeinen Formel (III) verwendet werden, in denen die Reste, R4 vorzugsweise für einen Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen stehen, wie Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, sec- oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Hep- tyl, Octyl, Nonyl, Decyl sowie deren geeigneten Isomere, oder Cycloalkyl mit 3 - 8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cy- clopentyl, Cy- clohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl bzw. entsprechende Methyl- oder Ethyl-substituierte Cycloalkylgruppen oder ein- oder mehrfach ungesättigte Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentenyl oder Cyclopentadienyl oder für verzweigte oder unverzweigte Alkenylreste mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Allyl, Vinyl, Isopropenyl, Propenyl oder verzweigte oder unverzweigte Alkinylreste mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Ethinyl, Propinyl stehen. Besonders bevorzugt werden Grignardverbindungen wie Methylmagnesium- bromid, Ethylmagnesiumbromid, n- oder i-Propylmagnesiumbromid, i-, sec-, oder tert-Butylmagnesiumbromid, n-Hexylmagnesiumbromid, Cyclohexylma- gnesiumchlorid, Allylmagnesiumbromid, Vinylmagnesiumbromid, Cyclopen- tylmagnesiumbromid, Cyclopentylmagnesiumchlorid, Allylmagnesiumbromid für die Umsetzungen eingesetzt. Es wurde festgestellt, dass die geminalen symmetrischen Dialkylierungsreak- tionen nur durch Zugabe eines Cokatalysators bereits bei Raumtemperatur einsetzen und in relativ kurzer Reaktionszeit zur vollständigen Umsetzung der Edukte führen. Als Co-Katalysatoren sind in dieser Reaktion Alkylsilylhaloge- nide geeignet. Insbesondere sind dieses die oben beschriebenen Alkylsilylhalogenide der allgemeinen Formel (V) oder der allgemeinen Formel (VI).
Vorzugsweise werden Alkylsilanhalogenide verwendet, in denen R'V Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet. Insbesondere bevorzugt werden solche, in denen RlV Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und X Chlor bedeuten.
Insbesondere sind u. a. die folgenden Siliziumverbindungen als Co- Katalysatoren geeignet:
(CH3)3SiCI, (CH3)2CISi(CH2)2SiCi(CH3)2
(CH3)2CISi(CH2)3CN,
[(CH3)3Si]2O,
[(CH3)3Si]2NH und
[(CH3)3Si]2
Es wurde gefunden, dass die Zugabe von 0,7 bis 1 ,2 Mol, insbesondere 0,9 bis 1 ,1 Mol, eines Co-Katalysators bezogen auf ein Mol Edukt zu verbesserten Ergebnissen wie z. B. höheren Ausbeuten, niedrigere Reaktionstemperatur oder kürzeren Reaktionszeiten führt.
Wie anhand von Beispielen gezeigt werden kann, ist unter günstigen Bedingungen eine vollständige Umsetzung des Carbonsäureamids bereits nach einer Stunde erfolgt.
Zur Durchführung des Verfahrens kann getrocknetes handelsübliches Metalloxid, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, als Katalysator verwendet werden. Vorzugsweise wird pulverförmiges Titan(IV)oxid (TiO2) verwendet. Hierbei kann es sich im einfachsten Fall um eine technische Qualität handeln. Um nach erfolgter Reaktion eine einfache Abtrennung gewährleisten zu können, ist es vorteilhaft, eine nicht zu feinteili- ge Qualität zu wählen. Das durch Erhitzen vorgetrocknete Metalloxid, vorzugsweise Titandioxid, wird als Suspension in einem geeigneten, ebenfalls vorgetrockneten organischen Lösungsmittel eingesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe oder Ether. Vorzugsweise werden Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol und Diethylether verwendet, die nach dem Fachmann bekannten Methoden vor der Reaktion getrocknet werden. Das Trocknen kann mit Hilfe von Magnesiumsulfat, Calciumchlorid, Natrium, KOH oder durch andere Methoden erfolgen.
Eine bevorzugt Durchführungsform des Verfahrens besteht darin, dass das als Katalysator verwendete Titan(IV)-oxid in einer Menge von 1-15, vorzugsweise 1 ,5 bis 14, insbesondere 2 bis 10, und ganz besonders bevorzugt 3- 6mol-% bezogen auf ein Mol des als Edukt verwendeten Amids in Form einer Suspension vorgelegt wird, welche auf eine Temperatur von 10 - 30 C, vorzugsweise auf 15 - 25 C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur von etwa 20 C, eingestellt wird. Unter Inertgasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) wird das Edukt entweder als solches in flüssiger Form oder gelöst in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan,
Cyclohexan, Benzol und Diethylether unter Rühren langsam zugetropft. Anschließend wird eine der umzusetzenden Menge Edukt entsprechende Menge Cokatalysator, falls notwendig ebenfalls aufgenommen in einem Lösungsmittel, zugetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird für kurze Zeit, d. h. für wenige Minuten bei konstant gehaltener Temperatur gerührt. Zu dem so erhaltenen Reaktionsgemisch wird anschließend so viel nukleophiles Reagenz der allgemeinen Formel (III), insbesondere ein Grignardreagenz, langsam im Überschuß zugegeben, dass eine Substitution des geminalen Carbonyl- C-Atoms durch zwei gleiche Substituenten, d. h. also eine symme- frische Substitution des geminalen Carbonyl-C-Atoms erfolgen kann. Die Zugabe eines erfindungsgemäßen, nach dem Fachmann allgemein bekannten Methoden hergestellten, nukleophilen Reagenzes, sollte so langsam erfolgen, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches 50 C nicht übersteigt. Es ist vorteilhaft, wenn die Zugabe des nukleophilen Reagenzes, d. h. des Grignardreagenzes oder der Lithiumverbindung unter guter Durchmischung, bevorzugt unter intensivem Rühren erfolgt. Um das Reaktionsgleichgewicht auf die Seite des gewünschten symmetrisch substituierten Produkts zu verschieben, wird das verwendete nukleophile Reagenz, vorzugsweise ein Grignardreagenz, in einer Menge von 2,1 bis 3 Mol pro Mol reagierendem Edukt hinzugefügt. Vorzugsweise wird das Grignardreagenz in einer Menge von 2,2 bis 2,6 Mol bezogen auf 1 Mol Edukt hinzugefügt.
Nach Beendigung der Zugabe des Grignardreagenzes wird das Reaktionsgemisch bis zur vollständigen Umsetzung noch einige Zeit bei konstanter Temperatur nachgerührt.
Eine andere Variante dieses Verfahrens besteht darin, dass das Grignardreagenz in situ hergestellt wird, indem Magnesium mit einem entsprechenden Halogenid umgesetzt wird. Vorzugsweise beträgt bei der in situ Herstellung der Grignardverbindungen die Menge an Magnesium die 2- bis 5-fache molare Menge, vorzugsweise 2,8- bis 3,2- fache molare Menge, bezogen auf die als Edukt eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und die Menge des Halogenids die 2- bis 3,8-fache molare Menge, bevorzugt 2,2- bis 2,6-fache molare Menge bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II).
Wird dem Reaktionsgemisch kein Co-Katalysator hinzugefügt, kann die Reaktionstemperatur, nachdem die Zugabe des nukleophilen Reagenzes abgeschlossen ist und eine gute Durchmischung erfolgt ist, auf etwa 80 C, vorzugsweise auf 60 bis 70 C, insbesondere auf 75 C eingestellt werden. Beispielsweise werden 5 mmol Edukt bei 20 C unter Inertgasatmosphäre zu einer Suspension von 3 mol-% Titan(IV)-oxid in 40 ml getrocknetem Tetrahydrofuran unter Rühren zugetropft. Zu diesem Gemisch werden 5 mmol Co-Katalysator, ebenfalls aufgenommen in getrocknetem Tetrahydrofuran, langsam unter Rühren zugegeben. Es wird für 5 Minuten bei 20 C nachge- rührt und anschließend 12 mmol eines Grignardreagenzes so langsam zugegeben, dass die Temperatur des Reaktionsgemischs nicht über 50 C ansteigt. Bis zur vollständigen Umsetzung wird noch für eine Stunde nachgerührt. Nach der Umsetzung kann die Aufarbeitung des Reaktionsgemischs in einer dem Fachmann bekannten Weise erfolgen. Die Produkte können als Salze mit Hilfe von Salzsäurelösungen, z. B. 1 molare etherische Salzsäurelösungen, ausgefällt und abfiltriert werden, und wenn nötig, durch Umkristallisation gereinigt werden.
Zur Entfernung der Lewis-Säure kann beispielsweise eine geeignete Menge gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und Wasser zugegeben und für mehrere Stunden (1 - 3 Stunden) intensiv weiter gerührt werden. Der entstehende Niederschlag wird abgetrennt und mit wenig getrocknetem Ether, vorzugsweise Diethylether, nachgewaschen. Das Filtrat wird durch Zugabe einer ge- eigneten Lauge, wie einer NaOH-, KOH-, Natrium- oder Kaliumcarbonatlö- sung, vorzugsweise Natriumhydroxidiösung basisch (pH>10) eingestellt. Die sich bildenden Phasen werden anschließend getrennt und die wäßrige Phase mehrere Male (z. B. im oben gegebenen Spezialfall dreimal mit je 30 ml) mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit (z. B. 15 ml) gesättigter Natriumchloridiösung gewaschen und können über Kalium- carbonat, Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat getrocknet und filtriert werden.
Die Produkte können auf verschiedenen Wegen nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgereinigt werden, wie z. B. in oben beschriebener Weise.
Anstatt der in der oben gegebenen allgemeinen Beschreibung der Verfahrensdurchführung können die Grignardreagenzien ebenfalls durch die entsprechenden Lithiumverbindungen ersetzt werden. Die entsprechenden Lithi- umverbindungen können, wie auch die Grignardverbindungen, nach dem
Fachmann allgemein bekannten Methoden hergestellt werden und können in gleicher Weise wie oben beschrieben, umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer Organotitanverbindung als Kataly- sator, welcher in einer Menge von 0,5 bis 5 Mol-%, vorzugsweise 1 bis 3,5
Mol-%, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt wird.
Als Organotitanverbindungen eignen sich vorzugsweise auch Verbindungen der allgemeinen Formel (IV-b)
TiX4.n(OR )n worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4,
X CI, Br, I und
Rv gleich oder verschieden ein Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen oder ei nen Arylrest mit 6 bis 20 C-Atomen bedeuten.
Vorzugsweise werden solche Organotitanverbindungen eingesetzt, in denen RV Isopropyl bedeutet.
Besonders bevorzugt wird als Organotitanverbindung Ti(Oi-Pr)4 verwendet, wobei i-Pr einem Isopropylrest entspricht. Die hergestellten symmetrisch substituierten Aminverbindungen der allgemeinen Formel (I) werden vorzugsweise nicht nur in Gegenwart eines Katalysators, sondern können auch in Ge- genwart einer Verbindung gemäß einer der oben gezeigten allgemeinen Formeln (V) oder (VI) bzw. einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
M'(m+) (Oi-Pr)m (VII)
worin M' für AI, Ca, Na, K, Si oder Mg, vorzugsweise Mg oder Na steht, m eine ganze Zahl von 1 bis 4 und die Oxidationsstufe des Metalls bedeutet, als Cokatalysator hergestellt.
Ganz besonders bevorzugt werden als Cokatalysatoren folgende Verbindun- gen eingesetzt:
NaOi-Pr, Mg(Oi-Pr)2, (CH3)3SiCI
Sofern ein Cokatalysator dem Reaktionsgemisch zugegeben wird, sollte dieser in Mengen von 0,7 bis 1 ,2, bevorzugt 0,9 bis 1 ,1 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II), eingesetzt werden.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die geminal unsymmetrisch substituiert sind, werden vorteilhafterweise hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der oben dargestellten allgemeinen Formel (II) worin R1 , R2 und R3 die für Formel (I) gegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit mindestens zwei nukleophilen Reagenzien der allgemeinen Formel (lila) und
(lllb)
Z-R4 (lila)
Z-R5 (lllb)
worin
R4 und R5 die oben gegebenen Bedeutungen haben, wobei, Z Li oder MgX mit
X Hai und
Hai CI, Br oder I bedeuten, welche in situ erzeugt oder direkt zugegeben werden. Insbesondere erfolgt die Durchführung dieses Verfahrens indem es in Gegenwart katalytischer Mengen eines Metalloxids, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirkoniumdioxid, durchgeführt wird.
Vorzugsweise wird der Katalysator in Gegenwart eines Co-Katalysators eingesetzt wird, insbesondere in Gegenwart eines Alkylsilanhalogenids als Co-Katalysators.
Geeignete Alkylsilanhalogenide sind die oben beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (V) oder der allgemeinen Formel (VI). Insbesondere wird zur Durchführung des Verfahrens Titandioxid als Katalysator verwendet.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1 - 15 mol-% eines Metalloxids ausgewählt aus der Gruppe Titan(IV)-oxid, Hafniumdioxid, Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, und gegebenenfalls der Co-Katalysator bei 10 - 30 C unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, Hexane, Benzol und Diethylether, vorlegt, b) eine Lösung, enthaltend mindestens zwei nukleophile Reagenzien der allgemeinen Formeln (lila) und (lllb) , worin R4 und R5 die oben gegebenen Bedeutungen haben, oder worin die Reste R4 und R^ miteinander verbunden sind und eine Gruppe mit 2 bis 7 C-Atome bilden oder worin gegebenenfalls R4 und R§ über ein Heteroatom aus der Gruppe
-O-, -NH-, -S- miteinander verbunden sind und gemeinsam eine Gruppe mit 2 bis 6 C-Atomen bilden und X die vorhergehend gegebenen Bedeutungen hat, zutropft und c) unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet oder dass man, wenn Z = MgX a') Magnesiumspäne, ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1 -15 ιmol-% eines Metalloxids, ausgewählt aus der Gruppe Ti- tan(IV)-oxid, Hafniumdioxid, Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbon- säureamid, bei einer Temperatur von 10 bis 30 C der Gruppe Toluol,
THF, Hexane, Benzol und Diethylether vorlegt, b') mindestens zwei verschiedene in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, Hexane, Benzol und Diethylether, aufgenommene Alkylhalogenide der allgemeinen Formeln (lila1) und (lllb1)
X-R4 (lila')
X-R5 (lllb')
worin jeweils
R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zutropft, c') unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet.
Der Verfahrensschritt a) bzw. a') wird bei einer Temperatur von 15 bis 25 C durchgeführt, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Als besonders vorteilhaft erweist sich ein Katalysatorsystem bestehend aus einem Metalloxid, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, und einem oben beschriebenen Co-Katalysator der allgemeinen Formel (V) oder(VI).
Dieses Katalysatorsystem enthält vorzugsweise eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe
(CH3)3SiCI,
(CH3)2CISi(CH2)2SiCI(CH3)
(CH3)2CISi(CH2)3CN,
[(CH3)3Si2]2O [(CH3)3Si2]2NH und
[(CH3)3Si2]2 als Co-Katalysator.
Ganz besonders bevorzugt wird ein Katalysatorsystem verwendet, enthaltend Titandioxid als Metalloxid.
Versuche haben gezeigt, dass durch Reaktion von Carbonsäureamiden mit zwei unterschiedlichen Grignardreagenzien in Gegenwart von Titan(IV)-oxid (TiO2) eine Umsetzung bereits unter Einsatz katalytischer Mengen des Titan- reagenzes stattfindet. Weiterhin wurde auch gefunden, dass die gewünschten geminalen unsymmetrischen Dialkylierungsreaktionen bei Raumtemperatur nur durch Zugabe eines Cokatalysators einsetzen. Unter erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen erfolgt eine vollständige Umsetzung der Carbonsäureamide in sehr kurzen Reaktionszeiten. Wird mit geringen Mengen Edukt gearbeitet, ist die Reaktion nach spätestens einer Stunde beendet.
Zur Durchführung des Verfahrens wird Titan(IV)-oxid (TiO ) als Suspension in einem geeigneten, getrockneten Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran (THF), Hexane, Benzol und Diethylether in einer Menge von 1 bis 15 mol-%, vorzugsweise 3-13 mol-%, bezogen auf die Menge des reagierenden Amids vorgelegt. Die Suspension wird auf eine Temperatur von 15 bis 30 C, vorzugsweise auf etwa 20 C, eingestellt. Unter Inertgasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) wird das Edukt, entweder als solches in flüssiger Form oder gelöst in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Tetrahydrofuran, Toluol, Tetrahydrofuran (THF), Hexane, Benzol und
Diethylether unter Rühren langsam zugetropft. Eine der umzusetzenden Menge Edukt entsprechende Menge Cokatalysator, ebenfalls aufgenommen in einem getrockneten Lösungsmittel, wird zugetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird für kurze Zeit, d. h. für wenige Minuten, unter Beibehaltung der Temperatur gerührt. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wird dann ein Gemisch, bestehend aus gleichen Mengen zweier unterschiedlicher Grignardreagenzien, so langsam zugegeben, dass die Temperatur des Reaktionsgemischs nicht über 50 C steigt. Um möglichst eine vollständige Umsetzung des Edukts zu erzielen, werden die Grignardreagenzien jeweils im Überschuß zugegeben. Vorzugsweise werden die Grignardreagenzien jeweils in einer Menge von mindestens 1 ,05 mol bis 1 ,5 mol pro 1 mol Edukt eingesetzt. Insbesondere werden die Grignardreagenzien in einer Menge von 1 ,1 bis 1 ,3 mol bezogen auf 1 mol Edukt eingesetzt. Nach beendeter Zugabe des Grignardreagenzes wird zur vollständigen Umsetzung das erhaltene Reaktionsgemisch bei konstanter Temperatur noch einige Zeit nachgerührt.
Beispielsweise werden 5 mmol Edukt bei 20 C unter Inertgasatmosphäre zu einer Suspension von 3 ιmol-% Titan(IV)-oxid in 40 ml getrocknetem Tetrahydrofuran unter Rühren zugetropft. Zu diesem Gemisch werden 5 mmol Cokatalysator, ebenfalls aufgenommen in getrocknetem Tetrahydrofuran, lang- sam unter Rühren zugegeben. Es wird für 5 Minuten bei 20 C nachgerührt und anschließend 6 mmol zweier unterschiedlicher Grignardreagenzien so langsam zugegeben, dass die Temperatur des Reaktionsgemischs nicht über 50 C ansteigt. Bis zur vollständigen Umsetzung wird noch für eine Stunde nachgerührt.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, werden vorteilhafterweise hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der oben dargestellten allgemeinen Formel (II) wobei R1 , R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, in einem geeigneten Lösungsmittel mitmindestens je einer Verbindung der oben bezeichneten allgemeinen Formel (lll-a) und (lll-b) in Anwesenheit einer Or- ganotitanverbindung der allgemeinen Formel (IV-b) als Katalysator.
Für die Umsetzung eignen sich vorzugsweise Carbonsäureamide, bei denen die Reste R1 und R2, gleich oder verschieden, für Wasserstoff, einen Alkyl- rest mit C-|-C-| o. einen Cycloalkylrest mit C3-C8, einen Arylrest mit C6-C2Q, einen Alkenylrest mit C2-Cιo. einen Alkinylrest mit C -C-| Q. einen Cycloalkyl- ring aus den Resten R^ und R2 bzw. R2 und R3 mit C3-C8, der neben Stickstoff ggf. noch als weiteres Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Atom enthalten kann, und die Reste R und R' für einen Alkylrest mit C-i-C-io. einen Cycloalkylrest mit C3-C6 oder einen Arylrest mit C6-C2o ste- hen.
Besonders bevorzugt wird als Organotitanverbindungen Ti(OiPr)4, verwendet, wobei iPr für einen Isopropylrest steht.
Die erfindungsgemäß hergestellten unsymmetrisch substituierten Aminverbindungen der allgemeinen Formel (I) werden vorzugsweise nicht nur in Gegenwart eines Katalysators, sondern auch in Gegenwart einer Verbindung gemäß einer der allgemeinen Formeln (V), (VI) oder (VII) als Cokatalysator hergestellt.
Ganz besonders bevorzugt werden als Cokatalysatoren folgende Verbindungen eingesetzt:
NaOiPr, Mg(OiPr)2, (CH3)3SiCI
Das Verfahren zur Herstellung von symmetrisch oder unsymmetrisch substituierten Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (1 ) wird vorzugsweise bei Raumtemperatur, d. h. bei 20 bis 25 C, unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.
Gemäß der Synthese gelingt es, symmetrisch oder unsymmetrisch substituierte Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (I) mit ausreichenden Ausbeuten innerhalb angemessenen Reaktionszeiten herzustellen, wobei die Enaminreaktion unter -Eliminierung und die Cyclisierungsreaktion unter ß-Hydrideliminierung weitgehend vermieden wird.
Andererseits können Produkte der Cyclisierungsreaktion unter ß-Hydrideliminierung hergestellt werden, indem in dem oben beschriebenen Verfahren kein Cokatalysator eingesetzt wird. Nach der Umsetzung können die symmetrisch oder unsymmetrisch substituierten Aminoverbindungen in üblicher Weise gereinigt und isoliert werden, wie z. B. oben beschrieben.
Bei der kombinatorischen Synthese der Amine der allgemeinen Formel (I) werden eine Verbindung oder mehrere verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und/oder mehrere verschiedene Verbindungen der Formeln (III) bzw. (IV) eingesetzt. Es wurde gefunden, dass auf diese Weise eine kombinatorische Bibliothek erhalten werden kann, die im Gemisch meh- rere Amine der allgemeinen Formel (I) enthält. Bevorzugt werden 1-10 verschiedene Verbindungen der Formel (II) mit mindestens drei verschiedene Verbindungen der Formel (III) umgesetzt.
Es wurde gefunden, dass die kombinatorische Synthese der Amine der all- gemeinen Formel (I) oft alle denkgesetzlich möglichen Reaktionsprodukte bereitstellt, so dass mit einem Ansatz eine nahezu vollständige kombinatorische Bibliothek geschaffen werden kann, die als solche in einem Screening eingesetzt werden kann. Ferner wurde gefunden, dass die einzelnen Reaktionsprodukte in jeweils vergleichbaren Mengen hergestellt werden, so dass der Einfluss der Konzentration jeder einzelnen Verbindung beim Screening der Bibliothek im günstigsten Fall vernachlässigt werden kann.
Es ist möglich die Bibliotheken der Amine der allgemeinen Formel (I) einem Screening auf biologische Wirksamkeit zu unterwerfen, um solche Amine zu isolieren und zu identifizieren, die besondere Wirkstoffeigenschaften aufweisen.
Die Amine der allgemeinen Formel (I) können als Reinstoffe oder mehrere verschiedene können als kombinatorische Bibliothek in einer kombinatori- sehen Synthese eingesetzt werden bei der die Amine mit einem oder mehreren Reaktionspartnern umgesetzt werden, um modifizierte Amine der allgemeinen Formel (I) zu schaffen. Vorzugsweise wird dabei das Strukturelement der geminalen Substitution der Amine erhalten.
Bei der kombinatorischen Synthese zur Schaffung von modifizierten Aminen der allgemeinen Formel (I) können vorteilhafterweise diejenigen Amine ein- gesetzt werden, die sich in einem biologischen Screeningverfahren bereits als wirksam erwiesen haben. Durch den Einsatz von Aminen der allgemeinen Formel (I) mit biologischer Wirksamkeit bei der Schaffung von modifizierten Aminen besteht die Möglichkeit durch kombinatorischen Synthese eine ver- besserte Wirksamkeit zu erreichen.
Durch wiederholte Screening- und Syntheseschritte besteht die Möglichkeit die Wirksamkeit der Amine der allgemeinen Formel (I) gezielt zu steigern.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von synthetischen kombinatorische Bibliotheken bietet insbesondere folgende Vorteile:
1. Es lassen sich eine große Anzahl verschiedener Amine herstellen, die in ähnlichen Mengen im Reaktionsgemisch vorliegen.
2. Das Verfahren kann katalytisch geführt werden.
3. Es ist nicht erforderlich, die Ausgangsverbindungen zu trägem, wie dies bei der kombinatorischen Synthese ausgehend von Aminosäuren re- gelmäßig der Fall ist.
4. Es können einfach zugängliche Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw (l-a) und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können daher zur Herstellung pharmazeutischer Präparate verwendet werden, indem man sie zusammen mit mindestens einem Träger- oder Hilfsstoff und, falls erwünscht, mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in die geeignete Dosierungsform bringt. Die so erhaltenen Zube- reitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale oder rektale) oder parenterale Applikation oder für die Applikation in Form eines Inhalationssprays eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispiels- weise Wasser, pflanzliche öle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Glycerin- triacetat und andere Fettsäureglyceride, Gelatine, Sojalecithin, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk oder Cellulose. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen; von Interesse sind speziell Lacktabletten und Kapseln mit ma- gensaftresistenten Überzügen bzw. Kapselhüllen. Zur rektalen Anwendung dienen Suppositohen, zur parenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die Applikation als Inhalations-Spray können Sprays verwendet werden, die den Wirkstoff entweder gelöst oder suspendiert in einem Treibgasgemisch (z. B. Fluorchlorkohlenwasserstoffen) enthalten. Zweckmäßig verwendet man den Wirkstoff dabei in mikronisierter Form, wobei ein oder mehrere zusätzliche physiologisch verträgliche Lösungsmittel zugegen sein können, z. B. Ethanol. Inhalationslösungen können mit Hilfe üblicher Inhalato- ren verabfolgt werden. Die erfindungsgemäß beanspruchten Wirkstoffe können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisie- rungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmo- tischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe ent- halten, z. B. ein oder mehrere Vitamine, Diuretika, Antiphlogistika.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel (I) bzw. (l-a) werden in der Regel in Analogie zu anderen bekannten, im Handel erhältlichen Präparaten, insbesondere aber in Analogie zu den in der US-PS- 4 880 804 be- sch ebenen Verbindungen verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 mg und 1 g, insbesondere zwischen 50 und 500 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0.1 und 50 mg/kg, insbesondere 1 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden einzelnen Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinem Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist be- vorzugt. Jetzt wird die Erfindung anhand von Beispielen beschrieben.
Beispiele 1-6:
Zu einer Lösung von 5,5 mmol der in der Tabelle 1 angegebenen Organoti- tanverbindung, in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wird bei 20 C unter einer Stickstoffatmosphäre 5 mmol des in der Tabelle 1 angegebenen Amids zugetropft. Es wird 5 min bei 20 C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden dann 5,5 mmol des in der Tabelle 1 angegebenen Grignardreagenzien so langsam zugegeben, daß das Reaktionsgemisch nicht über 50 C erwärmt wird. Anschließend wird bei der in Tabelle 1 angegebenen Reaktionstemperatur während der in der Tabelle 1 angegebenen Reaktionszeit gerührt, bis die Umsetzung abgeschlossen ist.
Aufarbeitung der Reaktionsprodukte:
Zur Entfernung der Lewis-Säure wird unter heftigem Rühren (1 Stunde) 15 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und 15 ml Wasser zugegeben. Möglicher entstehender Niederschlag wird über Nutsche / Saugflasche abgesaugt und der Filterrückstand mit 2 mal 20 ml getrocknetem Diethylether gewaschen. Das Filtrat wird durch Zugabe von Natriumhydroxid-Lösung basisch (pH>10) eingestellt. Anschließend werden die Phasen im Scheidetrichter getrennt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit je 30 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und die abgetrennte organische Phase über Kaliumcar- bonat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abrotiert. Der Rückstand wird an 20 g Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch Heptan/tert- Butylmethylether 50/1 chromatographiert. TABELLE 1
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Figure imgf000047_0001
Beispiel 7
Titan(IV)-oxid induzierte symmetrische Dialkylierung von Carbonsäureamiden mit Grignardreagenzien.
Nach der durch Geichung 1 wiedergegebenen Reaktion wurden das in Tabelle 2 aufgeführte Produkte unter Einsatz von einem Äquivalent (CH3)3SiCI als Co-Katalysator hergestellt:
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Tsoei 5 2: Ti02-ιπcuz_€ •rτ5 UrπsΞizuπg vcπ C £ι~cπs. lureΞiTiiαer. rr.i R McX
Beispiele 8 bis 11 :
Zu einer Lösung von 3 mol% Ti(O-i-Propyl)4, bezogen auf das in der Tabelle 3 angegebene Amid, in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran werden bei 20 C unter einer Stickstoffatmosphäre 5 mmol des in der Tabelle 3 angegebenen Amids und 5 mmol C(CH3)3SiCI3 als Cokatalysator zugetropft. Es wird 5 min bei 20 C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden dann 12 mmol des in der Tabelle 3 angegebenen Grignardreagenz so langsam zugegeben, daß das Reaktionsgemisch nicht über 50 C erwärmt wird. Anschließend wird bei der in Tabelle 3 angegebenen Reaktionstemperatur während der in der Tabelle 3 angegebenen Reaktionszeit gerührt, bis die Umsetzung abgeschlossen ist.
Beispiel 8-a:
Abweichend davon werden im Beispiel 8-a 15 mmol Magnesiumspäne in 10 ml Tetrahydrofuran bei 20 C unter einer Stickstoffatmosphäre vorgelegt. Da- zu werden 10 mol%, bezogen auf das in der Tabelle 3 angegebene Amid, Ti(O-iPropyl)4 und 5 mmol des in der Tabelle 3 angegebenen Amids in Tetrahydrofuran gelöst, zugegeben. Dazu werden 12 mmol Phenylbromid langsam zugetropft, so daß das Gemisch leicht siedet. Während der Reaktionszeit von 1 Stunde und 25 C Reaktionstemperatur wird nach vorheriger Zuga- be von 5 mmol des oben angegebenen Cokatalysators nach 1 Stunde das in der Tabelle 3 dargelegte Produkt mit der in der Tabelle 3 angegebenen Ausbeute erhalten. Die Aufarbeitung der Reaktionsprodukte erfolgt wie bei den Beispielen 1-4.
TABELLE 3
Figure imgf000050_0001
(CH3)3SiCl. Beispiele 12 bis 14
Die Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen wurden durch Titan(IV)oxid induzierte unsymmetrische Disubstitution von Carbonsäureamiden mit unterschiedlichen Grignardreagenzmischungen hergestellt.
Figure imgf000051_0001
[3] Einsatz von einem Equivalent (CH3) SιCl als Cckataiysattoor
Aus den experimentellen Befunden läßt sich extrapolieren, dass sich in einer Suspension von TiO2 in Tetrahydrofuran (Einsatz von 13 mol% des Ti-Reagenzes bezüglich des Amids) unter Zugabe von jeweils einem Equi- valent zweier unterschiedlicher Grignardreagenzien, alle Carbonsäureamide zu den entsprechenden geminal unsymmetrisch dialkylierten tertiären Amine umsetzen lassen.
Die Aufarbeitung erfolgte wie bereits bei den vorstehenden Beispielen.
Beispiele 15 bis 17
Zu einer Lösung von 3 mol% Ti(OiPr)4, bezogen auf das in der Tabelle 5 angegebene Amid, in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wird bei 20 C unter einer Stickstoffatmosphäre 5 mmol des in der Tabelle 6 angegebenen Amids und 5 mmol (CH3)3SiCI als Cokatalysator zugetropft. Es wird 5 min bei 20 C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden dann 12 mmol bzw. jeweils 6 mmol der in der Tabelle 6 angegebenen Grignardreagenzien so langsam zugegeben, daß das Reaktionsgemisch nicht über 50 C erwärmt wird. Anschließend wird bei der in Ta- belle 6 angegebenen Reaktionstemperatur während der in der Tabelle 5 angegebenen Reaktionszeit gerührt, bis die Umsetzung abgeschlossen ist.
Abweichend davon werden im Beispiel 17 15 mmol Magnesiumspäne in 10 ml Tetrahydrofuran bei 20 C unter einer Stickstoffatmosphäre vorgelegt. Da- zu werden 3 mol%, bezogen auf das in der Tabelle 1 angegebene Amid,
Ti(OiPr)4 und 5 mmol des in der Tabelle 5 angegebenen Amids in Tetrahydrofuran gelöst, zugegeben. Dazu werden jeweils 6 mmol Methylbromid bzw. Phenylbromid langsam zugetropft, so daß das Gemisch leicht siedet. Während der Reaktionszeit von 1 Stunde und 25 C Reaktionstemperatur wird nach vorheriger Zugabe von 5 mmol des oben angegebenen Cokatalysators nach 1 Stunde das in der Tabelle 5 dargelegte Produkt mit der in der Tabelle 5 angegebenen Ausbeute erhalten.
Die Aufarbeitung der Reaktionsprodukte erfolgt wie bei den Beispielen 1-8 TABELLE 5
Figure imgf000053_0001
Mε = Methyl Ph = Phenyl ιPr = iso-Propyl Eπ = Eaπzyl Cokst = (CK3)3SiCI
Beispiele 18 bis 105
Folgende Amine der allgemeinen Formel (I) wurden nach folgender allgemeiner Arbeitsvorschrift hergestellt und massenspektroskopisch identifiziert.
Zu einer Lösung eines Titanorganyls Ti(OiPr)4 (3 mol% in Bezug auf eingesetztes Amid) in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden bei 20 C unter Inertgasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) 5 mmol Edukt (1), entweder als Flüssigkeit oder als Lösung in Tetrahydrofuran zugetropft. Es wird dem Re- aktionsgemisch zusätzlich 5 mmol des Cokatalysators CH3SiCI zugegeben und 5 min bei 20 C gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden dann 12 mmol eines Aryl-Grignardreagenzes (bei der unsymmetrischen Dialkylierung ein Gemisch aus jeweils 6 mmol zweier unterschiedlicher Grignardreagenzien (2a und 2b), wobei mindestens einer der Grignardreagenzien einen Arylrest enthalt) so langsam zugegeben, daß sich das Gemisch nicht über 50 C erwärmt. Es werden 15 ml gesättigte Ammoniumchlorid Lösung und 15 ml Wasser zugegeben und weiter heftig für 1-3 Stunden gerührt. Der entstehende Niederschlag wird abgetrennt und mit wenig getrocknetem Diethylether nachgewaschen. Das Filtrat wird durch Zugabe von 15% Natriumhydroxid Lösung basisch (pH>10) eingestellt. Anschließend werden die Phasen getrennt und die wäßrige Phase wird dreimal mit je 30 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 15 ml gesättigter Natriumchlorid Lsg. gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert.
Die Produkte können auf verschiedene Wege aufgereinigt werden (siehe Tabelle 6):
1. Die organische Phase wird zweimal mit 40 ml einer 0,5 M HCI Lösung extrahiert. Dieses Extrakt wird mit 2 M NaOH Lösung auf pH>10 eingestellt und nochmals mit dreimal 30 ml getrocknetem Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Kaliuncarbonat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen.
2. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand wird durch äulenchromatographie isoliert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand wird unter Vakuum destilliert.
TABELLE 6
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DfoenzyHl- :sH3ιM 357.5 341 (4) | r - CZ ], 250 (100) benzyl- 1-methyl- Or-CäEu], 159 (1), 145 (2). 130 butyl)-amiα (2), 117(2), 106 (4), 91( 1) [C-Hτ1, 65 (9) [CäHfl,
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Beispiel 154 bis 156
Herstellung einer kombinatorischen Bibliothek
Mit folgender allgemeiner Vorschrift wurden verschiedene Bibliotheken dargestellt:
Die in den folgenden Tabellen 7 bis 9 gezeigten Amide werden in THF unter Argon mit dem Katalysator (z.B. Ti(OiPr)4) und dem Cokatalysator (z.B. (CH3)3SiCI) vorgelegt. Darauf werden möglichst gleichzeitig die verschiede- nen Grignardreagenzien zugegeben. Das Gemisch wird weiter gerührt und wie oben beschrieben aufgearbeitet. Die Synthesebedingungen entspricht den oben beschriebenen Einzelsynthesen, nur dass mehrere Amide vorgelegt werden und mehrere verschiedene Grignardreagenzien möglichst gleichzeitig zugegeben werden. Die Stoffmengen wurden dabei so gewählt werden, dass die Addition aller Amide der molaren Menge der Addition aller Grignardreagenzien entspricht. So ist gewährleistet, dass alle denkbaren Produkte erhalten werden können. Die Ergebnisse werden in den Tabellen 7 bis 9 gezeigt.
TABELLE 7
Figure imgf000068_0001
mögliche Produkte:
Figure imgf000068_0002
TABELLE 8
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000069_0003
finden
Figure imgf000069_0005
Figure imgf000069_0004
Tabelle 9
Figure imgf000070_0001
mögliche Produkte:
Figure imgf000070_0002
\o % r,e% 3.<<%

Claims

Patentansprüche
1. Kombinatorische Bibliothek umfassend mindestens zwei verschieden substituierte Amine der allgemeinen Formeln (I)
Figure imgf000071_0001
worin
R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig von einander H oder A, verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit Ci bis C-io, verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit Ci bis C10,
Aryl mit C6 bis C2o, ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C bis C2o, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, NH2, NHA, NA2,OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Aryisulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, oder
X R , Γ R2 gemeinsam
Cycloalkylring mit C2 bis Cβ, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai oder C6- bis C3-alkyl substituiert ist,
Methyl- oder Ethyl-substituierter Cycloalkylring mit C4 bis C10, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der
Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai oder C bis C3-alkyl substituiert ist, ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylring mit C3 bis Cs, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai oder d- bis C3-alkyl substituiert ist
R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl,
R4 und R5 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander H, A, verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit C-i bis Cι0, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai substituiert verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit Ci bis C10, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai substituiert, wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch C bis C6-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hai, d- bis Cβ-Alkylthio, Cr bis Ce-Alkylsulfinyl, d- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2] Cr bis Cβ-Alkylamino, d- bis Cβ-Alkoxyamino, Di(d- bis C3-alkyl)-Amino, N-(C bis C3-alkyl)-N-(C bis C3-alkoxy)- amino, N(Crbis C-6-alkylsulfonyl)-N-(Crbis C6-alkyl)amino N(Crbis C6-alkylsulfonyl)-N-(Crbis C6-alkoxy)amino, Tri-d- bis Cβ-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann, Aryl mit C6 bis C20, ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C7 bis C2o, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, NH2, NHA, NA2,OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Aryisulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, oder einer der Reste R4 oder R5 Bindung in einer Doppelbindung, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der beiden Reste R4 oder R5 eine Arylgruppe enthält,
wobei A verzweigtes oder unverzweigtes Akyl mit Ci bis Cι0, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai, NO2, NH2, NH-(d-C6-alkyl), N(C C6-alkyl)2, OH, O-(d-C6-alkyl), Cι-C6-alkyl-thio, d-Ce-alkyl-sulfinyl, d-C6-alkyl-sulfonyl, CN, NH-(d-C6-alkoxy), N-(d-C3-alkyl)-N-(CrC3-alkoxy)amino,
N-(CrC6-alkylsulfonyl)-N-(CrC6-alkyl)amino, N-(Cι-C6-alkylsulfonyl)-N-(CrC6-alkoxy)amino, Tri- CrCβ-alkylsilyl, Triarylsilyl substituiert, Cycloalkyl mit C3 bis C8, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai substituiert,
Methyl- oder Ethyl-substituiertes Cycloalkyl mit C bis C10, ein- oder mehrfach ungesättigtes Cycloalkyl mit C3 bis Cs Aryl bzw. Ar gegebenenfalls ein oder mehrfach durch die bei A gegebenen Sub stituienten substituiertes
Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl, und Hai F, CI, Br, I bedeuten, oder deren Salze.
2. Kombinatorische Bibliothek umfassend mindestens zwei verschieden substituierte Amine gemäß Anspruch 1 , worin R^ für Wasserstoff oder Methyl steht.
3. Kombinatorische Bibliothek umfassend mindestens zwei verschieden substituierte Amine gemäß Anspruch 1 oder 2, worin jeweils R4 und R^ verschieden sind, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der beiden Q Reste R4 oder R5 eine Arylgruppe enthält.
4. Kombinatorische Bibliothek umfassend zwei bis 100 verschieden substituierte Amine gemäß der Ansprüche 1 bis 3, wobei
1 2 5 R und R gleich sind und
R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl, R4 H, A, verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit Ci bis C10, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai substituiert verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit Ci bis do, gege- benenfalls ein- oder mehrfach durch Hai substituiert, wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch d- bis C6-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hai, C bis C6-Alkylthio, d- bis C6-Alkylsulfinyl, d- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2, d- bis C6-Alkylamino, Cr bis C6-Alkoxyamino, Di(Cr bis
C3-alkyl)-Amino, N-(d- bis C3-alkyl)-N-(d- bis C3-alkoxy)- a ino, N(d-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(Crbis C6-alkyl)amino N(Crbis C6-alkylsulfonyl)-N-(Crbis C6-alkoxy)amino, Tri-Cr bis Cö-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann und
R5 Aryl mit C6 bis C20, ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl bedeuten. Kombinatorische Bibliothek umfassend zwei bis 100 verschieden substituierte Amine gemäß der Ansprüche 1 bis 3, wobei
1 2
R und R gemeinsam ein
Cycloalkylring mit C2 bis C8 ist, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai oder Cr bis C3- alkyl substituiert ist,
Methyl- oder Ethyl-substituierter Cycloalkylring mit C bis C10 ist, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai oder d- bis C3-alkyl substituiert ist, ein-oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylring mit C3 bis Ca ist, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai oder - bis C3-alkyl substituiert ist, und
R3, R4 und R5 die in Anspruch 4 gegebenen Bedeutungen haben.
6. Kombinatorische Bibliothek umfassend zwei bis 100 verschieden substituierte Amine gemäß der Ansprüche 1 bis 3, wobei
R H oder A, verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit Ci bis do, verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit Ci bis do, R Aryl mit C6 bis C20, ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, CF3, NH2, NHA,
NA2, OH, OA substituiertes Aryl bedeuten und R3, R4 und R5 die in Anspruch 4 gegebenen Bedeutungen haben.
7. Kombinatorische Bibliothek umfassend zwei bis 100 verschieden substituierte Amine gemäß der Ansprüche 1 bis 3, wobei
R H oder A, verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit Ci bis do, verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit Ci bis do,
2
R Aralkyl mit C7 bis C2o, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, NH2, NHA, NA2,OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeu- tungen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Aryisulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, bedeuten und
R3, R4 und R5 die in Anspruch 4 gegebenen Bedeutungen haben.
8. Kombinatorische Bibliothek umfassend zwei bis 100 verschieden substituierte Amine gemäß der Ansprüche 1 bis 3, wobei
R Aryl mit C6 bis C20, ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiertes Aryl,
2
R Aralkyl mit C7 bis C2o, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, NH2, NHA, NA2,OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Aryisulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, bedeuten und
R3, R4 und R5 die in Anspruch 4 gegebenen Bedeutungen haben.
9. Kombinatorische Bibliothek umfassend zwei bis 100 verschieden substituierte Amine gemäß der Ansprüche 1 bis 3, wobei
1
R Aralkyl mit C7 bis C2o, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, NH2, NHA, NA2,OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen
2
R Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Aryisulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, bedeuten und R3, R4 und R5 die in Anspruch 4 gegebenen Bedeutungen haben.
10. Kombinatorische Bibliothek umfassend zwei bis 100 verschieden substituierte Amine gemäß der Ansprüche 1 bis 3,
1 2 wobei die Reste R und R die in den Ansprüchen 4 bis 9 gegebenen Bedeutungen haben und R4 H, A, verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit Ci bis C10, gege- benenfalls ein- oder mehrfach durch Hai substituiert verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit Ci bis do, gege- benenfalls ein- oder mehrfach durch Hai substituiert, wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch d- bis C6-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hai, Cr bis Cβ-Alkylthio, Cr bis Ce-Alkylsulfinyl, Cr bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2,
Cr bis Cβ-Alkylamino, Cr bis Cβ-Alkoxyamino, Di(d- bis C3-alkyl)-Amino, N-(d- bis C3-alkyl)-N-(Cr bis C3-alkoxy)- amino, N(Crbis C6-alkylsulfonyl)-N-(Crbis C6-alkyl)amino N(d-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(Crbis C6-alkoxy)amino, Tri-d- bis Cθ-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann und
R5 Aralkyl mit C bis C2o, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, NH2, NHA, NA2,OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutun- gen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen,
Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Aryisulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl bedeuten.
11. Kombinatorische Bibliothek umfassend zwei bis 100 verschieden substituierte Amine gemäß der Ansprüche 1 bis 3,
1 2 wobei die Reste R und R die in den Ansprüchen 4 bis 9 gegebenen Bedeutungen haben und R4 und R5 Aryl mit C6 bis C20, ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiertes Aryl bedeuten.
12. Kombinatorische Bibliothek umfassend zwei bis 100 verschieden substituierte Amine gemäß der Ansprüche 1 bis 3,
1 2 wobei die Reste R und R die in den Ansprüchen 4 bis 9 gegebenen Bedeutungen haben und R4 Aryl mit C6 bis C20, ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA substituiertes Aryl und
R5 Aralkyl mit C7 bis C2o, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, NH2, NHA, NA2,OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen,
Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Aryisulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl bedeuten.
13. Kombinatorische Bibliothek umfassend zwei bis 100 verschieden substituierte Amine gemäß der Ansprüche 1 bis 3,
1 2 wobei die Reste R und R die in den Ansprüchen 4 bis 9 gegebenen Bedeutungen haben und
R4 und R5
Aralkyl mit C bis C2o, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, NH2, NHA, NA2,OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutun- gen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen,
Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Aryisulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl bedeuten.
14. Kombinatorische Bibliothek umfassend zwei bis 100 verschieden substituierte Amine gemäß der Ansprüche 1 bis 3,
1 2 wobei R und R gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, (2-Methyl-)butyl, (3-Methyl-)butyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, (2-Methyl-)pentyl, (3-Methyl-)pentyl, (4-Methyl-)pentyl, (l-Ethyl-)butyl, (2-Ethyl-)butyl, 1-(3,3-Dimethyl-)butyl, 1-(2,2-Dimethyl-)butyl, Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl,
Isobutenyl, Ethinyl,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl
Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, , p-Fluorophenyl, Benzyl
2-Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl,
Trimethylsilyl, Trimethylsilylmethyl oder zusammen mit dem N, an das sie gebunden
1 -Pyrrolidinyl, 1-lmidazolinyl, 1-Pyrazolinyl, 1- Piperidyl, 1-Piperazinyl, 4-Methylpipehdyl oder 4-Morpholinyl,
4-Thiamorpholinyl, R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl,
R4 und R5 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander
H, Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, (2-Methyl-)butyl,
(3-Methyl-)butyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, (2-Methyl-)pentyl, (3-Methyl-)pentyl, (4-Methyl-)pentyl, (l-Ethyl-)butyl, (2-Ethyl-)butyl, 1 -(3,3-Dimethyl-)butyl, 1 -(2,2-Dimethyl-)butyl, Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, Isobutenyl,
Ethinyl,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, , p-Fluorophenyl, 4-Fluoro-3-methyl-phenyl, p-Chlorphenyi, p- Methoxyphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2-Methyl-2-phenyl-propyl,
1-Phenylethynyl, 4-Dimethylaminophenyl, 3-Aminophenyl, Benzyl
2-Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl, Trimethylsilyl, Trimethylsilylmethyl oder
R R44 uunndd RRJ5 zusammen Styryl bedeuten
15. Amin nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Ring bilden, der ausgewählt ist aus der Gruppe von 1 -Pyrrolidinyl, 1-lmidazolinyl, 1- Pyrazolinyl, 1 -Piperidyl, 1-Piperazinyl, 4-Morpholinyl, 4-Thiamorpholinyl.
16. Amin nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei mindestens ein Rest aus R4 oder R^ für eine Arylgruppe,
17. Amin nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R^ und R2 jeweils einzeln unabhängig voneinander für Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso- Butyl, Phenyl, Benzyl, 2-Pyridyl oder Trimethylsilyl, oder zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind für 1 -Pyrrolidinyl, 1-
Piperidyl, 4-Methylpiperidyl, oder 4-Morpholinyl stehen.
18. Amin nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei mindestens ein Rest aus R4 und R5 für Phenyl, Benzyl, p-Tolyl, m-Tolyl, 4-Fluorphenyl, 4-Fluor-3- Methylphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2-
Methyl-2-phenylethyl, 3-Phenyl-prop-2-ynyl, 4-Dimethylaminophenyl, Naphtalen-1-yl oder 3-Aminophenyl steht.
19. Verfahren zur Herstellung einer kombinatorischen Bibliothek umfassend mindestens zwei verschiedene symmetrisch oder gegebenenfalls unsymmetrisch substituierte Amine der allgemeinen Formeln (I)
Figure imgf000080_0001
oder deren physiologisch verträglichen Salze, indem mindestens zwei verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000080_0002
worin 1 2
R , R gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander H, A, verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit Ci bis C10, verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit Ci bis Cιo,
Figure imgf000081_0001
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, CF3, NH2, NHA, NA2, OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C7 bis C20, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, NH2, NHA, NA2,OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutungen,
Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen Bedeutungen Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Aryisulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, oder
1 2
R , R zusammen
Cycloalkylring mit C2 bis C8, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai oder Cr bis C3-alkyl substituiert ist,
Methyl- oder Ethyl-substituierter Cycloalkylring mit C bis C10, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai oder d- bis C3-alkyl substituiert ist, ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylring mit C3 bis Cs, der gegebenenfalls neben N ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O und S aufweist, und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai oder d- bis C3-alkyl substituiert ist A verzweigtes oder unverzweigtes Akyl mit Ci bis Cι0, gegebenen- falls ein- oder mehrfach durch Hai, NO2, NH2, NH-(d-C6-alkyl),
N(d-C6-alkyl)2, OH, O-(d-C6-alkyl), d-C6-alkyl-thio, d-Ce-alkyl-sulfinyl, d-C6-alkyl-sulfonyl, CN, NH-(CrC6-alkoxy), N-(CrC3-alkyl)-N-(C C3-alkoxy)amino, N-(CrC6-alkylsulfonyl)-N-(CrC6-alkyl)amino, N-(CrC6-alkylsulfonyl)-N-(CrC6-alkoxy)amino,
Tri- CrC-e-alkylsilyl, Tharylsilyl substituiert,
Cycloalkyl mit C3 bis C8, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai substituiert,
Methyl- oder Ethyl-substituiertes Cycloalkyl mit C4 bis Cι0, ein- oder mehrfach ungesättigtes Cycloalkyl mit C3 bis C8
Aryl bzw. Ar gegebenenfalls ein oder mehrfach durch die bei A gegebenen Sub stituienten substituiertes
Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthryl, Indyl, Fluorenyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Indolyl, und Hai F, CI, Br, I
R3 H, Methyl, ein- bis dreifach durch F substituiertes Methyl bedeuten,
mit mindestens einer nukleophilen Verbindung der allgemeinen Formel (lila)
Z — R4 (lila)
und/oder mindestens einer nukleophilen Verbindung der allgemeinen
Formel (lllb)
Z — R5 (lllb)
und/oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IVa)
R5TiY3-n(ORIM)n (IVa)
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander
H, A, verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit d bis do, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hai substituiert verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit Ci bis C10, gege- benenfalls ein- oder mehrfach durch Hai substituiert, wobei sowohl A, Alkenyl als auch Alkinyl durch d- bis C6-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, C2- bis C6-Alkinyl-, oxy, ein- oder mehrfach durch Hai, d- bis C6-Alkylthio, Cr bis C6-Alkylsulfinyl, d- bis C6-Alkylsulfonyl, Cyano, NO2, Cr bis C6-Alkylamino, d- bis C6-Alkoxyamino, Di(Cr bis C3-alkyl)-Amino, N-(d- bis C3-alkyl)-N-(d- bis C3-alkoxy)- amino, N(d-bis C6-alkylsulfonyl)-N-(d-bis C6-alkyl)amino N(Crbis C6-alkylsulfonyl)-N-(d-bis C6-alkoxy)amino, Tri-Cr bis C6-alkylsilyl Triarylsilyl substituiert sein kann,
Figure imgf000083_0001
ein- oder mehrfach durch A, NO2, F, CI, Br, CF3, NH2, NHA,
NA2,OH, OA, substituiertes Aryl
Aralkyl mit C7 bis C2o, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch A, N02, F, CI, Br, NH2, NHA, NA2,OH, OA substituiert Aralkenyl, mit den für Aryl und Alkenyl gegebenen Bedeutun- gen, Aralkinyl, mit den für Aryl und Alkinyl gegebenen
Bedeutungen Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfinyl, Aryisulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der beiden Reste R4 oder R5 eine Arylgruppe enthält, und
Z Li oder MgX mit
X Hai und
Hai CI, Br oder 1
Y F, CI, Br oder 1
R"1 Alkyl mit d-Cιo, Aryl mit C6-C20 oder ein- bis fünffach durch
Y substituiertes Aryl mit C6-C20 und n 1 ,2 oder 3
bedeuten, in einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel in Gegenwart einer Titan-, Hafnium- oder Zirkoniumverbindung und gegebenenfalls in Gegenwart eines Cokatalysators in einer parallelen Reaktion umgesetzt werden, mit der Maßgabe daß Verbindungen der allgemeinen Formeln (lllb) und (IVa) nicht gemeinsam in einem Reaktionsgemische eingesetzt werden, und gegebenenfalls die als Reaktionsprodukte gebildeten Amine aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden werden..
20. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß als Organotitanverbindungen Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa)
R5TiY3. .n(OR'")n (IVa),
eingesetzt werden, worin
Rm iso-Propyl,
R5 Methyl, Phenyl, Cyclopropyl, p-Fluorophenyl und n 3 bedeuten.
21. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß ein Lö- sungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran, n-
Hexan, Cyclohexan, Benzol und Diethylether oder ein Gemisch, bestehend aus mindestens zweien dieser Lösungsmittel, verwendet wird.
22. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines Metalloxids als Katalysator ausgewählt aus der Gruppe Titanoxid, Hafniumoxid und Zirkoniumdioxid oder einer Organo- titanverbindung der allgemeinen Formel (IVb)
TiX4-n(ORv)n (IVb) worin n 1 , 2, 3, 4,
X CI, Br, I und
Rv gleich oder verschieden ein Cι-Cιo-alkyl oder Aryl mit
6 bis 20 C-Atomen bedeuten, und eines Cokatalysators der allgemeinen Formel (V) Rlv 3SiX (V) oder der allgemeinen Formel (VI)
R >ι,vvo-(X)mSi-Y-(Si)p-(X)q-R IlVv 0 (VI)
worin
Rιv d-Cio-alkyl oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen
X F, CI, Br, I, CN
Y (CH2)n, O, NH, Bindung, m 0, 1 n 1 bis 10,
0 0, 1 , 2, 3,
P 0, 1 und q 0, 1 mit der Maßgabe, daß o = 3 und Y≠(CH2)n, wenn m = 0 bedeuten, oder der allgemeinen Formel (VII)
M'(m+)(Oi-Pr)m, (VII) worin
M' AI, Ca, Na, K, Si, Mg m 1 , 2, 3, 4 bedeuten bei einer Temperatur von 10 bis 30° C unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt wird, wobei der Katalysator in einer Menge von 0,5 bis 15 mol-% bezogen auf das Edukt der allgemeinen Formel (II) und der Cokatalysator in einer Menge von 0,7 bis 1 ,2 Äquivalenten bezogen auf das Edukt der allgemeinen Formel (II) verwendet wird..
23. Verfahren gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß eine
Verbindung ausgewählt aus der Gruppe
NaOi-Pr
Mg(Oi-Pr)2 (CH3)3SiCI
(CH3)2CISi(CH2)2SiCi(CH3)2 (CH3)2CISi(CH2)3CN, [(CH3)3Si]2O, [(CH3)3Si]2NH und [(CH3)3Si]2 als Cokatalysator verwendet wird.
24. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formeln (lila) und (lllb) jeweils in gleichen Mengen im Überschuß von mindestens 1 ,05 mol bis 1 ,5 mol prol mol Edukt der allgemeinen Formel (II) eingesetzt werden, oder wenn (lila) und (lllb) identisch sind in einer Menge von 2,1 bis 3 mol pro 1 mol Edukt der allgemeinen Formel (II) eingesetzt werden.
25. Verwendung eines in einer kombinatorischen Bibliothek gemäß der Ansprüche 1 bis 18 enthaltenen Amins als Zwischenprodukt bei der Herstellung von Wirkstoffen.
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