WO1999065855A2 - Kombinatorische bibliotheken geminal substituierter amine - Google Patents

Kombinatorische bibliotheken geminal substituierter amine Download PDF

Info

Publication number
WO1999065855A2
WO1999065855A2 PCT/EP1999/004255 EP9904255W WO9965855A2 WO 1999065855 A2 WO1999065855 A2 WO 1999065855A2 EP 9904255 W EP9904255 W EP 9904255W WO 9965855 A2 WO9965855 A2 WO 9965855A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
substituted
alkyl
alkyl group
aryl
Prior art date
Application number
PCT/EP1999/004255
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO1999065855A3 (de
Inventor
Herwig Buchholz
Urs Welz-Biermann
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19827165A external-priority patent/DE19827165A1/de
Priority claimed from DE19827166A external-priority patent/DE19827166A1/de
Priority claimed from DE19827161A external-priority patent/DE19827161A1/de
Priority claimed from DE19827164A external-priority patent/DE19827164A1/de
Priority claimed from DE19827163A external-priority patent/DE19827163A1/de
Priority claimed from DE19844194A external-priority patent/DE19844194A1/de
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of WO1999065855A2 publication Critical patent/WO1999065855A2/de
Publication of WO1999065855A3 publication Critical patent/WO1999065855A3/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/023—Preparation; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0201—Oxygen-containing compounds
    • B01J31/0211—Oxygen-containing compounds with a metal-oxygen link
    • B01J31/0212—Alkoxylates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0235—Nitrogen containing compounds
    • B01J31/0237—Amines
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0272—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing elements other than those covered by B01J31/0201 - B01J31/0255
    • B01J31/0274—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing elements other than those covered by B01J31/0201 - B01J31/0255 containing silicon
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/66—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from or via metallo-organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to the discovery of new lead structures based on combinatorial libraries.
  • the present invention relates to combinatorial libraries of geminally substituted amines, processes for the preparation of these combinatorial libraries, and special uses of these amines as intermediates in combinatorial drug synthesis or as drugs in drugs.
  • Form synthesis a simple process for the parallel production of as many of the reaction products possible on the basis of the starting compounds used in large quantities Structural diversity and in the same possible yield in order to create the most complete combinatorial library possible and to reduce the influence of the concentration of the individual compounds during screening, a simple method for isolating the reaction products in a form which allows use in screening.
  • the lead structures found must be suitable for further processing simply and inexpensively into orally administrable, biologically stable, clinically useful medicinal products.
  • peptides have the disadvantage of low bioavailability, low stability in vivo and very high costs. Although a large number of peptides can be produced, the variety of structures is limited by natural or easily produced amino acid building blocks and the linear structure of the peptides.
  • R 1 , R 2 and R 3 may be the same or different and represent hydrogen or a substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl or aryl group, -Si (R) 3 , -Sn (R) 3 , -SR, -OR, -NRR ', or the radicals R 1 and R 2 or R 2 and R 3 are a cycloalkyl ring which may optionally contain, in addition to N, at least one further heteroatom, preferably N, O or S, form;
  • radicals R 4 and R 5 identical or different, for a substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl or aryl group, -Si (R) 3 , -Sn (R) 3 , -SR, - OR, -NRR ', or the radicals R 4 and R 5 form a cycloalkyl ring which may optionally contain, in addition to N, at least one further heteroatom, preferably N, 0 or S,
  • R and R 'in the definition of the radicals R 1 to R s can each be the same or different and for a substituted or unsubstituted alkyl radical or a substituted or unsubstituted
  • the geminal substitution of a preferably tertiary amine can not only provide biological activity, but that its production also has advantageous properties in the production of combinatorial substance libraries.
  • the combinatorial libraries can be used as a simple and inexpensive source of chemical structural diversity from which new lead structures with desired ligand affinity or enzyme-inhibitory activity can be selected, these lead structures being able to be further optimized using combinatorial or conventional methods.
  • a process is also proposed in which a large number of amines of the general formula (I) can be prepared as a substance library.
  • alkyl is preferably C ,. 10 alkyl, more preferred for C ⁇ alkyl.
  • Cycloalkyl is preferably C 3 . 8 -Cycloalkyi, more preferred for C 3 . 7- cycloalkyl.
  • Alkenyl is preferably C 2 . 10 alkenyl, more preferred for C 2 . 8 alkenyl.
  • Cycloalkenyl is preferably C 3.8 cycloalkenyl, more preferably C 3 . 7- cycloalkenyl.
  • Alkynyl is preferably C 2 . 10 alkynyl, more preferred for C 2.8 alkynyl.
  • Aryl is preferably phenyl, naphthyl, anthryl or phenanthryl.
  • R 1 , R 2 and R 3 are described below, where halogen is fluorine, Chlorine, bromine or iodine is:
  • R ⁇ R 2 and R 3 may be the same or different and independently of one another for a hydrogen atom, a C L g alkyl group, a C 3 . 7- cycloalkyl group, one substituted with a C 3 _ 7 -cycloalkyl group a C 3 . 7- cycloalkenyl group, a C 3 -C 7 -alkyl group substituted by a C 3. 7 -cycloalkenyl group, a C 2 . 8 alkenyl group, a C 2.8 alkynyl group, one with a one substituted with a C 2.6 alkenyloxy group one with a mono-, di- or polyhalo-C ,.
  • g -alkyl group a C, .- alkylsulfonyl group substituted by C, .e -alkyl group, a mono-, dioder a mono-, di- or polyhalo-C 2.8 alkenyl group, a mono-, di- or polyhalo-C 2 . 8 - alkynyl group, a C, .g -alkyl group substituted with a cyano group, a C 2 substituted with a cyano group.
  • ⁇ - alkyl group a C 2 substituted with a nitro group.
  • 6 -Alkynyl group a C, substituted by a C 1-4 alkylamino group.
  • a C 1-4 alkyl group substituted with an aryl group (provided that such an aryl group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C,. 6 - alkyl group and one a C 2 substituted with an aryl group.
  • ⁇ - alkyl group (with the proviso that such a phenoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C Lg alkyl group and a C L g- Alkoxy group), a C ⁇ - alkyl group substituted by an arylthio group (with the proviso that such an arylthio group may be substituted by one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C , 6 -.
  • aryl group of such a benzyloxy group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a and a C 1 .
  • a C 1-4 alkyl group substituted by a benzylthio group (with the proviso that the aryl group of such a benzylthio group may be substituted by one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a Nitro group, one one substituted with a benzylsulfinyl group (with the proviso that the aryl group of such a benzylsulfinyl group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, one and one , a C substituted with a benzylsulfonyl group.
  • rings which are present when the radicals R 1 and R 2 or R 2 and R 3 form a cycloalkyl ring which, in addition to N, may optionally contain at least one further heteroatom, preferably N, 0 or S, are as follows: 1-pyrrolidinyl, 1-imidazolinyl, 1-pyrazolinyl, 1-piperidyl, 1-piperazinyl, 4-morpholinyl, 4-thiamorpholinyl.
  • the radicals R 1 and R 2 particularly preferably do not represent a hydrogen atom.
  • the radical R 3 is particularly preferably a hydrogen atom or a methyl group which can be substituted by 1 to 3 fluorine atoms.
  • R 4 and R 5 are described below, where halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine:
  • R 4 and R 5 may be the same or different and independently of one another represent a hydrogen atom a C 3 . 7- cycloalkyl group, one with a C 3 . 7- Cycloalkyl group substituted a C 3 . 7- cycloalkenyl group, a C 3 -C 7 -alkyl group substituted by a C 3. 7 -cycloalkenyl group, a C 2 . 8 alkenyl group, a C 2.8 alkynyl group, one substituted with a C Lg alkoxy group one with a C 2 .
  • g- alkylthio group substituted C ⁇ -alkyl group one with a C ⁇ - alkylsulfinyl group substituted C ⁇ g -alkyl group, one with a C, alkylsulfonyl group substituted.
  • e -Alkenyl group a C 2. ⁇ -alkynyl group substituted with a cyano group, a C, ⁇ - alkyl group substituted with a nitro group, a C 2 substituted with a nitro group.
  • Aryl group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, one
  • Aryl group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, one
  • Halogen atom a trifluoromethyl group, a nitro group, a C ,. ⁇ - alkyl group and a C, . ⁇ -
  • Alkoxy group one substituted with a phenoxy group (with the proviso that such a phenoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, one and a C L g alkoxy group), a C 1-4 alkyl group substituted with an arylthio group (with the proviso that such an arylthio group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group , a nitro group, a C ⁇ 6 alkyl group and a
  • C 1.6 alkoxy group a C, ⁇ - alkyl group substituted with an arylsulfinyl group (with the proviso that such an arylsulfinyl group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, one Nitro group, a C 6 alkyl group and a C L g alkoxy group), one with a
  • Arylsulfonyl group substituted C ,. 6 - alkyl group (with the proviso that such
  • Arylsulfonyl group can be substituted with one or more substituents which are selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C 1-4 alkyl group and a C 1 -C. 6 -alkoxy group), a C, ⁇ - substituted by a benzyloxy group
  • Alkyl group (provided that the aryl group of such a benzyloxy group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C 1-4 alkyl group and one
  • the amines of the present invention are geminally symmetrically or asymmetrically alkylated amines of the general formula (I) in which the radicals R 2 and R 3 , identical or different, for hydrogen, alkyl, one or more times alkyl substituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine, including perhalogenated alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl substituted one or more times by fluorine, chlorine, bromine or iodine, aryl, aryl monosubstituted to pentasubstituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine , Alkenyl, alkynyl, -Si (R) 3 , -Sn (R) 3 , -SR, -OR, -NRR ', or the radicals R 1 and R 2 or R 2 and R 3 are a cycloalkyl ring which may can form at least one further heteroatom,
  • radicals R 4 and R 5 the same or different, for alkyl, alkyl substituted one or more times by fluorine, chlorine, bromine or iodine, including perhalogenated alkyl, cycloalkyl, one or more times by fluorine, chlorine, bromine or iodine substituted cycloalkyl, aryl, aryl, alkenyl, alkynyl which is mono- to pentasubstituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine, or a radical -C (R ") (R ') CH 2 R, where the radical R" is -Si (R) 3 , -Sn (R) 3 , -SR, - OR.-NRR ', stands,
  • R and R 'in the definition of the radicals R 1 to R 5 can in each case be the same or different and, for an alkyl radical which is mono- or polysubstituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine, alkenyl, alkynyl, Aryl or aryl radicals substituted one to five times by fluorine, chlorine, bromine or iodine, and the radicals R 4 and R 5 in the j8 position may each have a maximum of one hydrogen atom.
  • a second group is the amines of the present invention are geminal symmetrically alkylated amines of the general formula (I) where R 4 and R 5 therefore have the same meaning and in which
  • H, A, Ar, -Si (R 6 ) 3 , -Sn (R ⁇ ) 3 , -SR 7 , -OR 7 , -NR 8 R 9 or R 1 and R 2 or R 1 and R 3 or R 8 and R 9 can be connected to one another and together form a cyclic ring with 3 to 8 C atoms, which optionally contains, in addition to nitrogen, at least one further heteroatom selected from the group -S-, -0- and -N-,
  • R 4 A Ar -Si (R 6 ) 3 , -Sn (R 6 ) 3 , -SR 7 , -OR 7 , -NR 8 R 9 , wherein R 8 and R 9 have the meanings given or R 8 and R 9 or two radicals R 4 and R 5 can be connected to one another and together form a cyclic ring having 3 to 8 C atoms, in which, if appropriate, in addition to a nitrogen atom, at least one hetero atom selected from the group -S-, O- and -N , may be included;
  • R e , R 7 , R 8 and R 9 independently of one another A or Ar
  • the amines of the present invention are geminally symmetrically alkylated amines of the general formula (I), R 4 and R 5 therefore having the same meaning and in which
  • H, A, Ar, -Si (R 6 ) 3 , -Sn (R 6 ) 3 , -SR 7 '-OR 7 , -NR 8 R 9 or R 1 R 2 or R 1 and R 3 or R 8 and R 9 can be connected to one another and together form a cyclic ring with 3 to 8 carbon atoms, which optionally contains at least one further heteroatom in addition to nitrogen, selected from the group -S-, -O- and -N-, contains
  • R 4 A Ar, -Si (R 6 ) 3 , -Sn (R 6 ) 3 , -SR 7 , -OR 7 , -NR 8, R 9 , wherein R 8 and R 9 have the meanings given or R 3 and R 9 are bonded to one another and together form a cyclic ring having 3 to 8 carbon atoms, which optionally contains, in addition to a nitrogen atom, at least one heteroatom selected from the group -S-, -O- and -N; -C (R 10 ) (R 3 ) CH 2 R 9 , wherein R 8 , R 9 and R 10 have the meanings given; or wherein two radicals R 4 and R 5 are connected to one another and together form a cyclic ring with 3 to 8 C atoms, which optionally contains, in addition to a nitrogen atom, at least one hetero atom selected from the group -S-, -0- and -N , with the proviso that R 4 and R 5 each have a maximum
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 independently of one another A or Ar
  • A is a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 10 C atoms, straight-chain or branched alkenyl radical with 2 to 10 C atoms, or straight-chain or branched alkynyl radical with 2-10 C atoms or substituted or unsubstituted cycloalkyl radical with 3 - 8 C atoms, mono- or polyunsaturated cycloalkyl radical with 3 - 8 carbon atoms and
  • Ar is a substituted or unsubstituted aryl radical with 6-20 C atoms.
  • the amines of the present invention are geminally asymmetrically alkylated amines of the general formula (I), where R 4 and R 5 are therefore different and in which R 1 , R 2 , R 3 , R ⁇ R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 have the same meanings as described for the amines from the second group of the present invention.
  • the amines of the present invention are geminally asymmetrically alkylated amines of the general formula (I) where the radicals
  • R 1 , R 2 and R 3 the same or different, for
  • R 1 and R 2 or R 2 are hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, alkenyl, alkynyl, -Si (R) 3 , -Sn (R) 3 , -SR, -OR, -NRR ', or the radicals R 1 and R 2 or R 2, and R 3 is a cycloalkyl ring which may also be in addition to N. can form at least one further heteroatom, preferably N, O or S,
  • R and R 'in the definition of the radicals R 1 to R 5 can each be the same or different and for one
  • R 4 and R 5 may each have a maximum of one hydrogen atom in the j3 position.
  • the amines of the present invention are geminally asymmetrically alkylated amines of the general formula (I) where the radicals
  • R 1 , R 2 and R 3 the same or different, for
  • radicals R 1 and R 2 or R 2 and R 3 forms a cycloalkyl ring which may optionally contain, in addition to N, at least one further heteroatom, preferably N, 0 or S.
  • the radicals are hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, alkenyl, alkynyl, -Si (R) 3 , -Sn (R) 3 , -SR, -OR, -NRR ', or the radicals R 1 and R 2 or R 2 and R 3 forms a cycloalkyl ring which may optionally contain, in addition to N, at least one further heteroatom, preferably N, 0 or S.
  • the radicals are hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, alkenyl, alkynyl, -Si (R) 3 , -Sn (R) 3 , -SR, -OR, -NRR ', or the radicals R 1 and R 2 or R 2
  • R 4 and R 5 the same or different, for
  • R and R 'in the definition of the radicals R 1 to R 5 can each be the same or different and for one
  • R 3 particularly preferably denotes hydrogen or a methyl group or the radicals R 1 and R 2 do not represent a hydrogen atom.
  • the present invention also provides amines of the following general formula (Ia) wherein R ⁇ R 2 , R 4 and R 5 have the meanings indicated above or preferably R 1 and R 2 each independently represent ethyl or hexyl or together with the nitrogen atom to which they are attached represent a piperidinyl group; and R 4 and R 5 are each independently or together hydrogen, methyl, butyl or hexyl.
  • a combinatorial library in the sense of the present invention contains at least five, preferably at least seven different amines of the general formula (I) or (I-a).
  • combinatorial libraries with amines of the general formula (I) can preferably be prepared by one of the following processes.
  • R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above and R 3 particularly preferably represents hydrogen or a methyl group, in a suitable solvent with one or more compounds of the general formula (III)
  • Y for F, Cl, Br and I
  • Aryl radical having C 6 -C 20 , preferably an iso-propyl radical, R 5 has the meaning given above and n is an integer from 1 to 3 in order to create a combinatorial library of the present invention.
  • a compound of the general formula (III) is used as the Grignard compound or organolithium compound for the reaction.
  • the radical R 4 is preferably a C, -C 10 alkyl radical, a fluorine or polysubstituted by fluorine, including perfluorinated C, - C 10 alkyl radical, a C 3 - C 6 cycloalkyl radical, a C.
  • R or R ' identical or different, for a C, - C 10 alkyl radical, a fluorine or polysubstituted by fluorine, including perfluorinated C, - C 10 alkyl radical, an alkenyl radical with C 2 - C 10 , a Alkynyl radical with C 2 -C 10 , a cycloalkyl radical with C 3 -C ⁇ , an aryl radical with C ⁇ -C 20 or an aryl mono- to pentasubstituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • R or R ' identical or different, for a C, - C 10 alkyl radical, a fluorine or polysubstituted by fluorine, including perfluorinated C, - C 10 alkyl radical, an alkenyl radical with C 2 - C 10 , a Alkynyl radical with C 2 -C 10 , a cycloalkyl radical with
  • the radical M in the general formula (III) preferably represents a radical -MgX with X for Cl or Br or the radical M for lithium.
  • the reaction is preferably also carried out with an organotitanium compound.
  • Suitable organotitanium compounds are preferably compounds of the general formula (IV-a)
  • n is an integer from 1 to 3, preferably 3,
  • Y is Cl, Br or J
  • the radicals R ' identical or different, mean an alkyl radical with C, -C 10 or an aryl radical with C 6 -C 20 , preferably isopropyl, and
  • R 5 identical or different from R 4 , has the meaning given for R 4 .
  • R 5 Ti (OiPr) 4 is particularly preferably used as the organotitanium compound, where iPr stands for an isopropyl radical.
  • Methyl, phenyl, cyclopropyl or p-fluorophenyl-tri-isopropyl titanates are very preferably used.
  • the compounds of the general formula (III) and (IV-a) should each be used in amounts of 0.7 to 1.3, preferably 0.9 to 1.1 equivalents, based on the compound of the general formula (II) , are available.
  • the reaction is preferably carried out in a suitable solvent for the compounds of the general formulas (II) and (III) and (IV-a), preferably in a suitable organic solvent, such as, for. B. an aliphatic or aromatic hydrocarbon or ether, preferably toluene, tetrahydrofuran, n-hexane, cyclohexane, benzene or diethyl ether.
  • a suitable organic solvent such as, for. B. an aliphatic or aromatic hydrocarbon or ether, preferably toluene, tetrahydrofuran, n-hexane, cyclohexane, benzene or diethyl ether.
  • a solution of the compound of the general formula (IV) with the catalyst is very particularly preferably introduced and the compounds of the general formula (II) and then (IV) are metered into this solution. It is advantageous if the addition of the Grignard or lithium compounds is present as a solution in the solvents mentioned and is preferably added to the reaction mixture by dropwise addition. It is also advantageous to stir the reaction mixture during the entire reaction.
  • the process for the preparation of symmetrically or asymmetrically substituted tertiary amino compounds of the general formula (I) is preferably carried out at room temperature, i.e. H. at 20 to 25 ° C, carried out under an inert gas atmosphere.
  • the symmetrically or asymmetrically substituted amino compounds can be purified and isolated in the usual way.
  • the products can be used as salts with the help of hydrochloric acid solutions such.
  • hydrochloric acid solutions such.
  • reaction product by removing the organic solvent with the aid of a vacuum and separating the remaining residue by column chromatography to isolate the reaction product.
  • R 4 has the meanings given for formula (I), and
  • the process is carried out in the presence of catalytic amounts of a metal oxide selected from the group consisting of titanium dioxide, hafnium dioxide and zirconium dioxide.
  • the process can also be carried out in the presence of a cocatalyst, where alkylsilyl halides can be used as cocatalysts, namely alkylsilyl halides of the general formula (V)
  • Catalyst selected from the group consisting of titanium dioxide, hafnium dioxide and zirconium dioxide, based on the carboxamide, at room temperature in an inert gas atmosphere in one Solvents selected from the group consisting of toluene, THF, n-hexane, benzene and diethyl ether,
  • carboxamides of the general formula (II) can be reacted with good yields, in which R 1 , R 2 and R 3 can independently assume the following meanings:
  • branched or unbranched alkyl having 1 to 10 carbon atoms such as methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, sec- or t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and their suitable isomers , or cycloalkyl with 3 - 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl or corresponding methyl- or ethyl-substituted cycloalkyl groups or mono- or polyunsaturated cycloalkyl groups, such as cyclopentenyl or cyclopentadienyl or branched or unbranched alkenyl with 2 to 10 carbon atoms, such as allyl, vinyl, Isoprop
  • Aralkenyl or aralkynyl where in each case the aryl, alkenyl and alkynyl group can assume the meanings given, such as. B. in phenylethynyl.
  • R 4 preferably represents an alkyl radical having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, sec- or t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like suitable isomers, or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl or corresponding methyl- or ethyl-substituted cycloalkyl groups or mono- or polyunsaturated cycloalkyl groups, such as cyclopentenyl or cyclopentadienyl or
  • alkenyl radicals with 2 to 10 carbon atoms such as allyl, vinyl, isopropenyl, propenyl or
  • branched or unbranched alkynyl radicals having 2 to 10 carbon atoms such as ethinyl, propynyl or, for aryl radicals having 6 to 20 carbon atoms, optionally unsubstituted or mono- or polysubstituted, such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryi, monosubstituted or polysubstituted by
  • A can assume the meanings mentioned above and can optionally be simple, multiply or fully halogenated, preferably fluorinated, or for aralkyl radicals having 7 to 20 carbon atoms, such as benzyl, optionally mono- or polysubstituted by substituents selected from the group NO 2 , F, Cl, Br, NH 2 , NHA, NA ⁇
  • A can have the meanings given above and can optionally be simple, multiply or completely halogenated, preferably fluorinated, or for aralkenyl or aralkynyl radicals, where the aryl, alkenyl and alkynyl groups each assume the meanings given can, such as B. in phenylethynyl.
  • radicals R 4 in the general formula (III-a) can be - Si (R 6 ) 3 , -Sn (R 6 ) 3 , -SR 7 , -OR 7 , -NR 3 R 9 , in which R e , R 7 , R 8 and R 9 independently of one another have the meanings given above, or R 3 and R 9 can be linked to one another and together form a cyclic ring having 3 to 8 C atoms, in which, if appropriate, in addition to a nitrogen atom, at least one hetero atom, can be selected from the group -S-, -O- and -N; or two R 4 radicals in the general formula (III-b) can represent an alkyl having 2-7 C atoms, so that the reaction according to the invention produces a compound of the general formula (I) in which two R 4 radicals are one Form a cyclic ring with 3 to 8 carbon atoms.
  • R 4 particularly preferably takes the meaning of an alkyl radical, such as. B. methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, sec- or t-butyl, pentyl, hexyl, or a cycloalkyl radical, such as. B. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or an aryl radical, such as. B. phenyl, or an aralkyl radical, such as. B. Benzyl.
  • an alkyl radical such as. B. methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, sec- or t-butyl, pentyl, hexyl, or a cycloalkyl radical, such as. B. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or an aryl radical
  • the radical Z in the general formulas (III-a) or (III-b) preferably stands for a MgX radical with X for Cl or Br or the Z radical stands for lithium.
  • Grignard compounds such as methyl magnesium bromide, ethyl magnesium bromide, n- or i-propyl magnesium bromide, i-, sec-, or tert-butyl magnesium bromide, nH exyl mag nesiu mbromide, cyclohexyl mag nesi u mchl ori d, al lyl magylomomidium are particularly preferred , Cyclopentylmagnesiumchlorid, Phenylmagnesiumbromid, Benzylmagnesiumchlorid, Allylmagnesiumbromid used for the reactions.
  • Alkylsilyl halides are suitable as co-catalysts in this reaction.
  • these are the alkylsilyl halides of the general formula (V) or of the general formula (VI) described above.
  • Alkylsilane halides in which R denotes alkyl having 1 to 6 carbon atoms are preferably used. Those in which R is alkyl with 1 to 3 C atoms and X is chlorine are particularly preferred.
  • Dried commercially available metal oxide selected from the group consisting of titanium dioxide, hafnium dioxide and zirconium dioxide, can be used as the catalyst for carrying out the process.
  • Powdered titanium (IV) oxide (Ti0 2 ) is preferably used. In the simplest case, this can be a technical quality. In order to be able to ensure simple separation after the reaction has taken place, it is advantageous to choose a quality which is not too finely divided.
  • the metal oxide, preferably titanium dioxide, predried by heating is used as a suspension in a suitable, likewise predried organic solvent.
  • suitable solvents are e.g. B. aliphatic or aromatic hydrocarbons or ethers.
  • Solvents selected from the group consisting of toluene, tetrahydrofuran, n-hexane, cyclohexane, benzene and diethyl ether are preferably used, which are dried before the reaction by methods known to those skilled in the art. Drying can be done using magnesium sulfate, calcium chloride, sodium, KOH or other methods.
  • a preferred embodiment of the process consists in that the titanium (IV) oxide used as catalyst is present in an amount of 1-15, preferably 1.5 to 14, in particular 2 to 10, and very particularly preferably 3-6 mol% to a mole of the amide used as starting material is introduced in the form of a suspension which is adjusted to a temperature of 10-30 ° C., preferably to 15-25 ° C., particularly preferably to a temperature of approximately 20 ° C.
  • the starting material is slowly added dropwise either as such in liquid form or dissolved in a solvent selected from the group consisting of toluene, tetrahydrofuran, n-hexane, cyclohexane, benzene and diethyl ether with stirring. Then an amount of cocatalyst corresponding to the amount of starting material to be reacted, if necessary also taken up in a solvent, is added dropwise. The reaction mixture obtained is stirred for a short time, ie for a few minutes, at a constant temperature.
  • nucleophilic reagent of the general formula (III-a) or (III-b), in particular a Grignard reagent is slowly added in excess to the reaction mixture thus obtained that a substitution of the geminal carbonyl carbon atom by two identical substituents, that is, a symmetrical substitution of the geminal carbonyl carbon atom can take place.
  • nucleophilic reagent should be done so slowly that the temperature of the reaction mixture does not exceed 50 ° C. It is advantageous if the nucleophilic reagent, ie the Grignard reagent or the lithium compound, is added with thorough mixing, preferably with intensive stirring.
  • the nucleophilic reagent used preferably a Grignard reagent
  • the nucleophilic reagent used is added in an amount of 2.1 to 3 moles per mole of reactant reactant.
  • the Grignard reagent is preferably added in an amount of 2.2 to 2.6 mol based on 1 mol of starting material. If a nucleophilic reagent or Grignard reagent of the general formula (III-b) is used for the reaction, it is added to the reaction solution in an equimolar amount based on the starting material used, corresponding to twice the number of reactive groups.
  • the reaction mixture is stirred for a while at a constant temperature until the reaction is complete.
  • the Grignard reagent is prepared in situ by reacting magnesium with a compound of the general formula (III-a ') or (III-b'), in which R 4 and X have the meanings given above .
  • the amount of magnesium is preferably 2 to 5 times the molar amount, preferably 2.8 to 3.2 times the molar amount, based on the compounds of the general formula (II) used as starting material and the amount of the compound of the general formula (III-a ') or (III-b') is 2 to 3.8 times the molar amount, preferably 2.2 to 2.6 times the molar amount, based on the compound of the general formula (II).
  • the reaction temperature can be adjusted to approximately 80 ° C., preferably 60 to 70 ° C., in particular 75 ° C., after the addition of the nucleophilic reagent has been completed and thorough mixing has taken place.
  • reaction mixture can be worked up in a manner known to those skilled in the art.
  • the products can be used as salts with the help of hydrochloric acid solutions, e.g. B. 1 molar ethereal hydrochloric acid solutions, precipitated and filtered, and if necessary, purified by recrystallization.
  • hydrochloric acid solutions e.g. B. 1 molar ethereal hydrochloric acid solutions
  • a suitable amount of saturated ammonium chloride solution and water can be added and stirring is continued intensively for several hours (1-3 hours).
  • the resulting precipitate is separated off and washed with a little dried ether, preferably diethyl ether.
  • the filtrate is made basic (pH> 10) by adding a suitable alkali, such as a NaOH, KOH, sodium or potassium carbonate solution, preferably sodium hydroxide solution.
  • a suitable alkali such as a NaOH, KOH, sodium or potassium carbonate solution, preferably sodium hydroxide solution.
  • the phases that form are then separated and the aqueous phase is extracted several times (eg three times with 30 ml each in the special case given above) with diethyl ether.
  • the combined organic phases are washed with (e.g. 15 ml) saturated sodium chloride solution and can be dried over potassium carbonate, magnesium sulfate or sodium sulfate and filtered.
  • the products can be purified in various ways according to methods known to the person skilled in the art, such as e.g. B. in the manner described above.
  • the Grignard reagents can also be replaced by the corresponding lithium compounds.
  • the corresponding lithium compounds like the Grignard compounds, can be prepared by methods generally known to the person skilled in the art and can be reacted in the same manner as described above.
  • Carboxylic acid amides in which the R 2 and R 3 radicals are the same or different for hydrogen, an alkyl radical with 1 to 10 C atoms, a cycloalkyl radical with 3 to 8 C atoms, an aryl radical with 6 to 20 C atoms, an alkenyl radical with 2 to 10 C atoms, an alkynyl radical with 2 to 10 C atoms, a cycloalkyl ring from the radicals R 1 and R 2 or R 2 and R 3 with 3 to 8 C atoms, which may optionally contain a nitrogen, oxygen or sulfur atom as a further heteroatom, and the radicals R 3 and R 9 for an alkyl radical with 1 to 10 C atoms, a cycloalkyl radical with 3 to 8 C atoms or an aryl radical having 6 to 20 carbon atoms.
  • a compound of the general formula (III) is used for the reaction, in which the radicals R 4 each preferably have an aryl radical for an alkyl radical with 1 to 10 C atoms, a cycloalkyl radical with 3 to 8 C atoms 6 to 20 carbon atoms, an alkenyl radical with 2 to 10 carbon atoms, an alkynyl radical with 2 to 10 carbon atoms or a radical -C (R 10 ) (R 9 ) CH 2 R 8 with the meaning given above, where R 9 and R 8 can be the same or different and represent an alkyl radical with 1 to 10 C atoms, an alkenyl radical with 2 to 10 C atoms, an alkynyl radical with 2 to 10 C atoms, a cycloalkyl radical with 3 to 8 C atoms Atoms or an aryl radical having 6 to 20 carbon atoms.
  • the R 4 radicals are preferably a methyl, phenyl or
  • Methylmagnesium bromide, phenylmagnesium bromide, benzylmagnesium chloride Methylmagnesium bromide, phenylmagnesium bromide, benzylmagnesium chloride.
  • the compound of the general formula (III) is used in an amount of 0.7 to 1.2, preferably 0.9 to 1.1 equivalents, based on the amount of starting material of the general formula (II) used.
  • the reaction takes place in the presence of an organotitanium compound as a catalyst, which is used in an amount of 0.5 to 5 mol%, preferably 1 to 3.5 mol%, based on the compound of the general formula (II).
  • Suitable organotitanium compounds are preferably compounds of the general formula (IV-b)
  • n is an integer from 1 to 4,
  • R " is an alkyl radical with 1 to 10 C atoms or an aryl radical with 6 to 20
  • C atoms mean.
  • Organotitanium compounds in which R "is isopropyl are preferably used.
  • Ti (0-i-propyl) 4 is particularly preferably used as the organotitanium compound, where i-propyl corresponds to an isopropyl radical.
  • the symmetrically substituted amine compounds of the general formula (I) prepared according to the invention are preferably not only in the presence of a catalyst, but can also in the presence of a compound of one of the general formulas (V), (VI) or (VII) (R 12 ) 3 SiX (V)
  • radicals R 12 are the same or different, are an alkyl or aryl radical and X is F, Cl, Br, J, preferably Cl.
  • R 12 and X have the meanings given above and o is an integer from 1 to 12,
  • M ' is Al, Ca, Na, K, Si or Mg, preferably Mg or Na
  • m is an integer from 1 to 4 and the oxidation state of the metal are prepared as a cocatalyst.
  • a cocatalyst is added to the reaction mixture, it should be used in amounts of 0.7 to 1.2, preferably 0.9 to 1.1 equivalents, based on the compound of the general formula (II).
  • the reaction is preferably carried out in a suitable solvent for the compounds of the general formulas (II) and (III), preferably in a suitable organic solvent, such as, for. B. an aliphatic or aromatic hydrocarbon or ether, preferably toluene, tetrahydrofuran, n-hexane, cyclohexane, benzene or diethyl ether.
  • a suitable organic solvent such as, for. B. an aliphatic or aromatic hydrocarbon or ether, preferably toluene, tetrahydrofuran, n-hexane, cyclohexane, benzene or diethyl ether.
  • a solution of the compound of the general formula (II) with the catalyst is very particularly preferably introduced and the compound of the general formula (III) is metered into this solution and, if appropriate, the cocatalyst is added.
  • the addition of the Grignard or lithium compounds is present as a solution in the solvents mentioned and is preferably added to the reaction mixture by dropwise addition. It is also advantageous to stir the reaction mixture during the entire reaction. It is also possible to prepare the compound of the general formula (III), provided that they are Grignard reagents, in situ by reacting magnesium with a compound of the formula (IN '). Magnesium and compounds of the general formulas (III ')
  • the amount of magnesium is preferably 2 to 4, preferably 2.8 to 3.2 equivalents, based on the compound of the general formula (II) and the amount of the compound of the general formula (III ') 1 , 8 to 2.8 equivalents, preferably 2.2 to 2.6 equivalents, based on the compound of the general formula (II).
  • the process for the preparation of symmetrically substituted amino compounds of the general formula (I) is preferably carried out at room temperature, i.e. H. at 20 to 25 ° C, carried out under an inert gas atmosphere. If no cocatalyst is used in the reaction, temperatures of up to 80 ° C., preferably 65 ° C., can also be set as the reaction temperature.
  • the symmetrically substituted amino compounds can be purified and isolated in the usual way.
  • R 4 and R 5 have the meanings given above, where,
  • the catalyst is preferably used in the presence of a cocatalyst, in particular in the presence of an alkylsilane halide as cocatalyst.
  • Suitable alkylsilane halides are the compounds of the general formula (V) or of the general formula (VI) described above.
  • titanium dioxide is used as the catalyst for carrying out the process
  • Metal oxide selected from the group titanium (IV) oxide, hafnium dioxide, zirconium dioxide, based on the carboxamide, at a temperature of 10 to 30 ° C. of the group toluene,
  • R 4 and R 5 have the meanings given above, or in which R 4 and R 5 are bonded to one another and form a group with 2 to 7 C atoms or in which R 4 and R 5 are optionally via a hetero atom from the group -0-, -NH-, -S- are connected to one another and together form a group with 2 to 6 carbon atoms and X has the meanings given in the preceding claims, added dropwise, c ') can be reacted with stirring and after the reaction has ended in the customary manner worked up.
  • Process step a) or a ') is carried out at a temperature of 15 to 25 ° C, preferably at room temperature.
  • lithium compounds of the general formulas (III-a), (III-c) or (III-d) can also be used as nucleophilic reagents, in which
  • R 4 and R 5 are different and dependent on each other
  • R 8 and R 9 or R 4 and R 5 can be connected to one another and together form a cyclic ring with 3 to 8 C atoms, in which, if appropriate, in addition to a nitrogen atom, at least one
  • Heteroatom selected from the group -S-, -O- and -N may be included; mean.
  • the nucleophilic reagents used are, in particular, compounds of the general formulas (III-a), (III-c) or (III-d) in which R 4 and R s are different and include methyl, ethyl n- or i- Propyl, i-, sec-, or tert-butyl, n-hexyl, cyclopentyl, allyl, phenyl or benzyl mean.
  • a catalyst system consisting of a metal oxide selected from the group consisting of titanium dioxide, hafnium dioxide and zirconium dioxide and a cocatalyst of the general formula (V) or the general formula (VI) described above has proven particularly advantageous.
  • This catalyst system preferably contains a compound selected from the group
  • a catalyst system containing titanium dioxide as metal oxide is very particularly preferably used.
  • carboxylic acid amides with two different Grignard reagents in the presence of titanium (IV) oxide (Ti0 2 )
  • a reaction takes place using catalytic amounts of the titanium reagent.
  • the desired geminal asymmetrical dialkylation reactions start at room temperature only by adding a cocatalyst.
  • the carboxamides are completely converted in very short reaction times. If small quantities of starting material are used, the reaction is complete after one hour at the latest:
  • titanium (IV) oxide (Ti0 2 ) as a suspension in a suitable, dried solvent, selected from the group of toluene, tetrahydrofuran (THF), hexanes, benzene and diethyl ether in an amount of 1 to 15 mol%, preferably 3-13 mol%, based on the amount of the reacting amide, presented.
  • a suitable, dried solvent selected from the group of toluene, tetrahydrofuran (THF), hexanes, benzene and diethyl ether in an amount of 1 to 15 mol%, preferably 3-13 mol%, based on the amount of the reacting amide, presented.
  • the suspension is adjusted to a temperature of 15 to 30 ° C, preferably to about 20 ° C.
  • the starting material either as such in liquid form or dissolved in a solvent, selected from the group consisting of tetrahydrofuran, toluene, tetrahydrofuran (THF), hexanes, benzene and diethyl ether, is slowly added dropwise with stirring.
  • a solvent selected from the group consisting of tetrahydrofuran, toluene, tetrahydrofuran (THF), hexanes, benzene and diethyl ether
  • An amount of cocatalyst corresponding to the amount of starting material to be reacted, likewise taken up in a dried solvent, is added dropwise.
  • the reaction mixture obtained is stirred for a short time, ie for a few minutes, while maintaining the temperature.
  • a mixture consisting of equal amounts of two different Grignard reagents is then added to the reaction mixture obtained so slowly that the temperature of the reaction mixture does not rise above 50.degree.
  • the Grignard reagents are added in excess.
  • the Grignard reagents are preferably used in an amount of at least 1.05 mol to 1.5 mol per 1 mol of starting material.
  • the Grignard reagents are used in an amount of 1.1 to 1.3 mol, based on 1 mol of starting material.
  • the radicals R and R ' is an alkyl radical having 0, -0, 0, a cycloalkyl radical with C 3 -C 6 or an aryl radical having C 3 -C 20 stand.
  • the radicals R 4 and R 5 each preferably represent a C, -C, 0 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 20 aryl , a C 2 -C 10 alkenyl radical, a C 2 -C 10 alkynyl radical or a radical -C (R ") (R ') CH 2 R with the meaning given above, where R or R', identical or different, for is an alkyl radical with CC, 0 , an alkenyl radical with C 2 -C, 0 , an alkynyl radical with C 2 -C 10 , a cycloalkyl radical with C 3 -C e or an aryl radical with C 6 -C 20.
  • the radicals are preferably R 4 and R 5 represent a methyl, phenyl or benzyl radical.
  • the radicals M in the general formulas (III-a) and (III-c) preferably represent a radical -MgX with X for Cl or Br or the radicals M for lithium.
  • the compounds of the general formula (III-a) and (III-c) should each be used in amounts of 0.7 to 1.2, preferably 0.9 to 1.1 equivalents, based on the compound of the general formula ( II).
  • the reaction takes place in the presence of an organotitanium compound as a catalyst, which is preferably used in amounts of 0.5 to 5 mol%, preferably 1 to 3.5 mol%, based on the compound of the general formula (II).
  • n is an integer from 1 to 4,
  • Y is Cl, Br or I
  • the radicals R "' identical or different, are an alkyl radical with C 1 -C 10 or an aryl radical with C 6 -C 20 , preferably isopropyl.
  • the organotitanium compound used is particularly preferably Ti (OiPr) 4 , where iPr stands for an isopropyl radical.
  • asymmetrically substituted amine compounds of the general formula (I) prepared according to the invention are preferably not only in the presence of a catalyst, but also in the presence of a compound of one of the general formulas (V), (VI) or (VII),
  • R , v 3 SiZ (V) where the radicals R ⁇ v , identical or different, represent an alkyl or aryl radical and Z represents F, Cl, Br, I, preferably Cl,
  • A is Al, Ca, Na, K, Si or Mg, preferably Mg or Na and m is an integer from 1 to 4 and the oxidation state of the metal and iPr is isopropyl, prepared as a cocatalyst.
  • the radical R ⁇ v preferably denotes an alkyl radical with C, -C 10 or an aryl radical with C 6 -C 20 , particularly preferably an alkyl radical with C, -C 3 .
  • Isopropylates, the metals specified in the formula (VII), in particular magnesium or sodium, or alkylsilane halides of the general formula (V) or (VI) are very particularly preferred as cocatalyst compounds , the radicals R ⁇ v being an alkyl radical having C 1 -C e and Z stand for Cl.
  • a cocatalyst is added to the reaction mixture, it should be used in amounts of 0.7 to 1.2, preferably 0.9 to 1.1 equivalents, based on the compound of the general formula (II).
  • the reaction is preferably carried out in a suitable solvent for the compounds of the general formulas (II) and (III) and (IV), preferably in a suitable organic solvent, such as, for. B. an aliphatic or aromatic hydrocarbon or ether, preferably toluene, tetrahydrofuran, n-hexane, cyclohexane, benzene or diethyl ether.
  • a suitable organic solvent such as, for. B. an aliphatic or aromatic hydrocarbon or ether, preferably toluene, tetrahydrofuran, n-hexane, cyclohexane, benzene or diethyl ether.
  • a solution of the compound of the general formula (II) with the catalyst is very particularly preferably introduced and the compounds of the general formula (III) and (IV) to this solution metered in and possibly added the cocatalyst. It is advantageous if the addition of the Grignard or lithium compounds is present as a solution
  • the amount of magnesium is preferably 2 to 4, preferably 2.8 to 3.2 equivalents, based on the compound of the general formula (II) and the amount of the compounds of the general formula (III-a ' ) and (III-c ') each 0.9 to 1.4 equivalents, preferably 1.1 to 1.3 equivalents, based on the compound of the general formula (II).
  • the process for the preparation of asymmetrically substituted amino compounds of the general formula (I) is preferably carried out at room temperature, i.e. H. at 20 to 25 ° C, carried out under an inert gas atmosphere. If no cocatalyst is used in the reaction according to the invention, temperatures of up to 80 ° C., preferably 65 ° C., can also be set as the reaction temperature.
  • the asymmetrically substituted amino compounds can be purified and isolated in a conventional manner, such as. B. was described above.
  • the radicals R 4 and R 5 each preferably represent a C, -C, 0 alkyl group, a C 3 -C 3 cycloalkyl, C 8 -C 22 alkylaryl radical a C 2 -C 0 alkenyl radical, a C 2 -C 10 alkynyl radical or a -C (R ") (R ') CH 2 R radical with the meaning given above, where R or R', identical or different, for an alkyl radical with C, -C, 0 , an alkenyl radical with C 2 -C, 0 , an alkynyl radical with C 2 -C 10 , a cycloalkyl radical with C 3 -C 6 or an aryl radical
  • radicals R 4 and R 5 always have at least two ⁇ -hydrogens, the radicals R 4 and R 5 preferably being an alkyl, alkenyl or Cycloalkyl radical, such as an isopropyl, cyclopentyl, vinyl, ethyl or cyclohexyl radical.
  • radicals M in the general formulas (III-a) and (III-c) preferably represent a radical -MgX with X for Cl or Br or the radicals M for lithium.
  • the compounds of the general formula (III-a) and optionally (III-b) should be used in amounts of 1.6 to 2.4, preferably 1.8 to 2.2 equivalents, based on the compound of the general formula (II), are present, with the use of a compound of the general formula (III-c) in each case half of the equivalents.
  • the reaction according to the invention takes place in the presence of an organotitanium compound as a catalyst, which is preferably used in amounts of 0.5 to 5 mol%, preferably 1 to 3.5 mol%, based on the compound of the general formula (II).
  • Suitable organotitanium compounds are preferably compounds of the general formula (IV-b)
  • n is an integer from 1 to 4
  • Y is Cl, Br or I
  • R "' the same or different, an alkyl radical with C, -C, 0 or an aryl radical with C 6 - C 20 , preferably isopropyl.
  • the organotitanium compound used is particularly preferably Ti (OiPr) 4 , where iPr stands for an isopropyl radical.
  • substituted amine compounds of the general formula (I) prepared are preferably not only in the presence of a catalyst, but also in the presence of a compound of one of the general formulas (V), (VI) or (VII)
  • R 1 identical or different, represent an alkyl or aryl radical and Z represents F, Cl, Br, I, preferably Cl,
  • A is Al, Ca, Na, K, Si or Mg, preferably Mg or Na
  • m is an integer from 1 to 4 and the oxidation state of the metal is, iPr is isopropyl, prepared as a cocatalyst.
  • the radical R 1 preferably denotes an alkyl radical with C, -C, 0 or an aryl radical with C 8 -C 20 , particularly preferably an alkyl radical with C, -C 3 .
  • Isopropylates of the metals specified in the formula (VII), in particular of magnesium or sodium, or alkylsilane halides of the general formula (V) or (VI) are very particularly preferred as cocatalyst compounds, the radicals R IV being an alkyl radical having C 1 -C 6 and Z stand for Cl.
  • the cocatalyst is used in amounts of 0.7 to 1.2, preferably 0.9 to 1.1 equivalents, based on the compound of the general formula (II).
  • the compounds of the general formula (Ia) can be prepared by not using a cocatalyst in the process described above, provided that the compound of the formula (III) / 3 has hydrogen atoms.
  • the symmetrically or asymmetrically substituted amino compounds can be purified and isolated in a conventional manner, such as. B. described above.
  • the amines of the general formula (I) can be used as pure substances or a number of different ones can be used as a combinatorial library in a combinatorial synthesis in which the amines are reacted with one or more reactants in order to create modified amines of the general formula (I).
  • the structural element of the geminal substitution of the amines is preferably obtained.
  • modified amines of the general formula (I) it is advantageously possible to use those amines which have already been found to be effective in a biological screening process.
  • amines of the general formula (I) with biological activity in the creation of modified amines, it is possible to achieve an improved activity by combinatorial synthesis.
  • They can be produced by a process that can be carried out catalytically.
  • the products can be cleaned using one of the following methods: 1. They are precipitated as hydrochlorides with 1 M ethereal hydrochloric acid solution and filtered off (the product obtained is, if necessary, purified by recrystallization).
  • the organic phase is extracted twice with 40 ml of a 0.5 M HCl solution. This extract is adjusted to pH> 10 with 2 M NaOH solution and extracted again with three times 30 ml of dried diethyl ether. The combined organic phases are dried over potassium carbonate and the solvent is removed under vacuum.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Kombinatorische Bibliothek, umfassend Amine der allgemeinen Formel (I), wobei R?1, R2 und R3¿ gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl, Alkinyl oder Arylgruppe, -Si(R)¿3?, -Sn(R)3, -SR, -OR, -NRR' stehen oder die Reste R?1 und R2 bzw. R2 und R3¿ einen Cycloalkylring, der ggf. neben N noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise N, O oder S enthalten kann, bilden; die Reste R?4 und R5¿, gleich oder verschieden, für eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl, Alkinyl oder Arylgruppe, -Si(R)¿3?, -Sn(R)3, -SR, -OR, -NRR' stehen oder die Reste R?4 und R5¿ einen Cycloakylring, der ggf. neben N noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise N, O oder S enthalten kann, bilden, wobei R und R' in der Definition der Reste R?1 bis R5¿ jeweils gleich oder verschieden sein können und für einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest stehen.

Description

KOMBINATORISCHE BIBLIOTHEKEN GEMINAL SUBSTITUIERTER AMINE
Die vorliegende Erfindung betrifft das Auffinden neuer Leitstrukturen ausgehend von kombinatorischen Bibliotheken. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung kombinatorische Bibliotheken geminal substituierter Amine, Verfahren zur Herstellung dieser kombinatorischen Bibliotheken, sowie spezielle Verwendungen dieser Amine als Zwischenstufen in der kombinatorischen Wirkstoffsynthese oder als Wirkstoffe in Arzneimitteln.
Leitstrukturen, die keine Peptide sind und eine Affinität für einen Rezeptor oder ein Enzym aufweisen, werden herkömmlicherweise durch das Massenscreening einer Vielzahl von Verbindungen gefunden. Naturstoffgemische oder Sammlungen synthetisch hergestellter Reinstoffe dienen dabei traditionell als Quelle chemischer Strukturvielfalt. Die Verwendung von Naturstoffgemischen wird dabei unter ethischen und praktischen Gesichtspunkten immer problematischer, weil die Organismen aus denen die Naturstoffgemische stammen, oft vom Aussterben bedroht sind und die Suche nach neuen Leitstrukturen das Überleben der entsprechenden Arten bedrohen würde. Andererseits sind die chemischen Stoffsammlungen, die von pharmazeutischen Firmen angelegt werden, hinsichtlich der Strukturvielfalt und des Umfangs begrenzt. Überdies enthalten diese Sammlungen regelmäßig nur eine Auswahl aus der möglichen Strukturvieifalt, weil die einzelnen Stoffe ursprünglich im Hinblick auf eine spezielle biologische Aktivität hergestellt wurden. Schliesslich sind solche Stoffsammlungen nur für einen begrenzten Personenkreis zugänglich.
Es ist bekannt durch kombinatorische Synthese, ausgehend von mehreren verschiedenen Ausgangsverbindungen, Stoffbibliotheken herzustellen, die ein Gemisch aus verschiedenen Reaktionsprodukten enthalten. Einerseits ist es dann durch geeignetes Screening der Bibliothek möglich, neue biologisch aktive Leitstrukturen zu identifizieren, die dann anschließend gezielt hergestellt und gegebenenfalls optimiert werden können. Andererseits kann die kombinatorische Bibliothek aber auch wieder in einer weiteren kombinatorischen Synthese eingesetzt werden. Durch Kombination dieser beiden Möglichkeiten können neue Leitstrukturen gefunden werden.
Voraussetzung für die kombinatorische Synthese von Leitstrukturen enthaltende Stoffbibliotheken ist die einfache Zugänglichkeit von geeigneten Ausgangsverbindungen, die entweder bereits ein biologisch aktives Strukturelement aufweisen oder dieses durch die kombinatorische
Synthese bilden, ein einfaches Verfahren zur parallelen Herstellung möglichst vieler der aufgrund der eingesetzten Ausgangsverbindungen denkgesetzlich möglichen Reaktionsprodukte in großer Strukturvielfalt und in jeweils möglichst gleicher Ausbeute, um eine möglichst vollständige kombinatorische Bibliothek zu schaffen und um beim Screening den Einfluss der Konzentration der einzelnen Verbindungen zu vermindern, eine einfache Methode zur Isolierung der Reaktionsprodukte in einer Form, die einen Einsatz in einem Screening erlaubt.
Ferner müssen die aufgefundenen Leitstrukturen geeignet sein, einfach und kostengünstig in oral , verabreichbare, biologisch stabile, klinisch brauchbare Arzneimittel weiterverarbeitet zu werden.
Aus dem Stand der Technik ist die Herstellung von kombinatorischen Peptidbibliotheken bekannt. Peptide haben jedoch den Nachteil einer geringen biologischen Verfügbarkeit, einer geringen Stabilität in vivo und sehr hoher Kosten. Obwohl eine grosse Anzahl von Peptiden herstellbar ist, wird die Strukturvielfalt durch natürliche bzw. einfach herstellbare Aminosäure-Bausteine und den linearen Aufbau der Peptide beschränkt.
Aus dem Stand der Technik ist die Herstellung von Stoffbibliotheken mit Verbindungen aus kleinen Molekülen bekannt, wobei die Ausgangsverbindungen zur Synthese auf einem Feststoff geträgert werden müssen. So offenbart die US-A 5,786,448 kombinatorische Bibliotheken aus zyklischen Harnstoff- oder Thioharnstoffverbindungen. Diese Verbindungen leiten sich jedoch von Peptidstrukturen ab, so dass sich die mögliche Strukturvielfalt nicht weit von derjenigen der Peptide entfernen kann.
Aufgabe der Erfindung ist es daher brauchbare kombinatorische Bibliotheken von Verbindungen bereitzustellen, die nicht-peptidische Leitstrukturen mit einem speziellen biologisch aktiven Strukturelement enthalten, und die in einem Screening oder einer weiteren kombinatorischen Synthese von Wirkstoffen eingesetzt werden können, wobei die Verbindungen eine Strukturvielfalt ermöglichen, die entfernt von derjenigen der Peptide liegt.
Diese Aufgabe wird durch die Bereitstellung einer Stoffbibliothek aus einem Gemisch mehrerer verschiedener Amine der folgenden Formel (I) gelöst,
Figure imgf000004_0001
wobei R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl, Alkinyl oder Arylgruppe, -Si(R)3, -Sn(R)3, -SR, -OR, -NRR', stehen oder die Reste R1 und R2 bzw. R2 und R3 einen Cycloalkylring, der ggf. neben N noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise N, O oder S enthalten kann, bilden;
die Reste R4 und R5, gleich oder verschieden, für eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl, Alkinyl oder Arylgruppe, -Si(R)3, -Sn(R)3, -SR, -OR, -NRR', stehen oder die Reste R4 und R5 einen Cycloalkylring, der ggf. neben N noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise N, 0 oder S enthalten kann, bilden,
wobei R und R' in der Definition der Reste R1 bis Rs jeweils gleich oder verschieden sein können und für einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten
Arylrest stehen.
Es wurde gefunden, dass überraschenderweise die geminale Substitution eines vorzugsweise tertiären Amins nicht nur biologische Aktivität bereitstellen kann, sondern dass deren Herstellung gleichzeitig auch vorteilhafte Eigenschaften bei der Herstellung von kombinatorischen Stoffbibliotheken aufweist. Die kombinatorischen Bibliotheken sind brauchbar als einfach und billig herstellbare Quelle chemischer Strukturvielfalt aus der neue Leitstrukturen mit gewünschter Ligandenaffinität oder Enzym- inhibitorischer Aktivität ausgewählt werden können, wobei diese Leitstrukturen mit kombinatorischen oder herkömmlichen Methoden weiter optimiert werden können. Ferner wird ein Verfahren vorgeschlagen, bei dem eine Vielzahl von Aminen der allgemeinen Formel (I) als Stoffbibliothek hergestellt werden können.
In dieser Beschreibung steht Alkyl vorzugsweise für C,.10-Alkyl, noch bevorzugter für C^-Alkyl. Cycloalkyl steht vorzugsweise für C3.8-Cycloalkyi, noch bevorzugter für C3.7-Cycloalkyl. Alkenyl steht vorzugsweise für C2.10-Alkenyl, noch bevorzugter für C2.8-Alkenyl. Cycloalkenyl steht vorzugsweise für C3.8-Cycloalkenyl, noch bevorzugter für C3.7-Cycloalkenyl. Alkinyl steht vorzugsweise für C2.10-Alkinyl, noch bevorzugter für C2.8-Alkinyl. Aryl steht vorzugsweise für Phenyl, Naphtyl, Anthryl oder Phenanthryl.
Bevorzugte Beispiele für R1, R2 und R3 werden im folgenden beschrieben, wobei Halogen für Fluor, Chlor, Brom bzw. lod steht:
R\ R2 und R3 können gleich oder verschieden sein und unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine CLg-Alkylgruppe, eine C3.7-Cycloalkylgruppe, eine mit einer C3_ 7-Cycloalkylgruppe substituierte
Figure imgf000006_0001
eine C3.7-Cycloalkenylgruppe, eine mit einer C3. 7-Cycloalkenylgruppe substituierte C^-AIkylgruppe, eine C2.8-Alkenylgruppe, eine C2.8-Alkinylgruppe, eine mit einer
Figure imgf000006_0002
eine mit einer C2.6-Alkenyloxygruppe substituierte
Figure imgf000006_0003
eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C,.e-alkoxygruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2.6-alkenyloxygruppe substituierte CLg-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- und Polyhalogen-C2.6-Alkinyloxygruppe substituierte CLg-Alkylgruppe, eine mit einer C^ e-Alkylthiogruppe substituierte
Figure imgf000006_0004
Alkylsulfinylgruppe substituierte C,. g-Alkylgruppe, eine mit einer C,^- Alkylsulfonylgruppe substituierte C,.e- Alkylgruppe, eine Mono-, Dioder
Figure imgf000006_0005
eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2.8- Alkenylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2.8- Alkinylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C,.g-Alkylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2.β-Alkenylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2.g-Alkinylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C,.β- Alkylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2.6-Alkenylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2. 6-Alkinylgruppe, eine mit einer C^-Alkylaminogruppe substituierte C,.β-Alkylgruppe, eine mit einer C,^- Alkoxyaminogruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer Di(C,.3- alkyl)aminogruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C,.3- alkyl)-N- (C1.3.-alkoxy)aminogruppe substituierte C^g-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C,.g-Alkylsulfonyl)-N-(C1.g-alkyl)aminogruppe substituierte C 6-Alkylgruppe, eine mit einer
Figure imgf000006_0006
alkoxy)aminogruppe substituierte C g-Alkylgruppe, eine mit einer Tri-CLg-Alkylsilylgruppe substituierte CLg-Alkylgruppe, eine mit einer Triarylsilylgruppe substituierte
Figure imgf000006_0007
eine Arylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C^g- Alkylgruppe und einer C1.6-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylgruppe substituierte C^-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.6- Alkylgruppe und einer
Figure imgf000006_0008
eine mit einer Arylgruppe substituierte C2.7-Alkenylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylgruppe substituierte sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,^- Alkylgruppe und einer
Figure imgf000006_0009
eine mit einer Arylgruppe substituierte C2.6-Alkinylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylgruppe substituiert werden kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.β- Alkylgruppe und einer C^- Alkoxygruppe), eine mit einer Phenoxygruppe substituierte C,.β-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenoxygruppe substituiert sein kann mit einer oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer CLg-Alkylgruppe und einer CLg-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylthiogruppe substituierte C^- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.6- Alkylgruppe und einer C^g-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylsulfinylgruppe substituierte C,.6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.β- Alkylgruppe und einer C,.g-Alkoxygrupp), eine mit einer Arylsulfonylgruppe substituierte C,.6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C^- Alkylgruppe und einer C,. β-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzyloxygruppe substituierte C,.e- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Arylgruppe einer solchen Benzyloxygruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer
Figure imgf000007_0001
und einer C1.6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylthiogruppe substituierte C^- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Arylgruppe einer solchen Benzylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer
Figure imgf000007_0002
eine mit einer Benzylsulfinylgruppe substituierte
Figure imgf000007_0003
(mit der Maßgabe, dass die Arylgruppe einer solchen Benzylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer
Figure imgf000007_0005
und einer
Figure imgf000007_0004
, eine mit einer Benzylsulfonylgruppe substituierte C,.6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Arylgruppe einer solchen Benzylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.6- Alkylgruppe und einer C1.6-Alkoxygruppe), eine mit einer Aminogruppe, die mit einer C,.4-Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, substituierte C,.g-Alkylgruppe, stehen. Beispiele für Ringe, die vorliegen, wenn die Reste R1 und R2 bzw. R2 und R3 einen Cycloalkylring, der ggf. neben N noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise N, 0 oder S enthalten kann, bilden sind wie folgt: 1-Pyrrolidinyl, 1-lmidazolinyl, 1-Pyrazolinyl, 1-Piperidyl, 1-Piperazinyl, 4- Morpholinyl, 4-Thiamorpholinyl.
Besonders bevorzugt stehen die Reste R1 und R2 nicht für ein Wasserstoff atom.
Besonders bevorzugt ist der Rest R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, die mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein kann.
Beispiele für R4 und R5 werden im folgenden beschrieben, wobei Halogen für Fluor, Chlor, Brom bzw. lod steht:
R4 und R5 können gleich oder verschieden sein und unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine
Figure imgf000008_0001
eine C3.7-Cycloalkylgruppe, eine mit einer C3. 7-Cycloalkylgruppe substituierte
Figure imgf000008_0002
eine C3.7-Cycloalkenylgruppe, eine mit einer C3. 7-Cycloalkenylgruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine C2.8-Alkenylgruppe, eine C2.8-Alkinylgruppe, eine mit einer CLg-Alkoxygruppe substituierte
Figure imgf000008_0003
eine mit einer C2.6-Alkenyloxygruppe substituierte
Figure imgf000008_0004
eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C^g-alkoxygruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhaiogen-C2.6-alkenyloxygruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- und Polyhalogen-C2.6-Alkinyloxygruppe substituierte
Figure imgf000008_0005
eine mit einer C,. g-Alkylthiogruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer C^- Alkylsulfinylgruppe substituierte C^ g-Alkylgruppe, eine mit einer
Figure imgf000008_0006
Alkylsulfonylgruppe substituierte C,.6- Alkylgruppe, eine Mono-, Dioder Polyhalogen-C^-Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2.8- Alkenylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2.8- Alkinylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C,.g-Alkylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2.e-Alkenylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2.β-Alkinylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C,^- Alkylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2.6-Alkenylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2_ 6-Alkinylgruppe, eine mit einer
Figure imgf000008_0008
substituierte
Figure imgf000008_0007
eine mit einer C,.β- Alkoxyaminogruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer Di(C,.3- alkyl)aminogruppe substituierte C^g-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C,.3- alkyl)-N- (C,.3.-alkoxy)aminogruppe substituierte C, .6-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C1.6-Alkylsulfonyl)-N-(C1.6-alkyl)aminogruppe substituierte C,. 6-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C1.6-Alkylsulfonyl)-N-(C,.6- alkoxy)aminogruppe substituierte C,. e-Alkylgruppe, eine mit einer
Figure imgf000008_0009
substituierte
Figure imgf000008_0010
eine mit einer Triarylsilylgruppe substituierte CLg-Alkylgruppe, eine Arylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche
Arylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer
C,.6- Alkylgruppe und einer
Figure imgf000009_0001
eine mit einer Arylgruppe substituierte C,. g-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C^- Alkylgruppe und einer CLg-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylgruppe substituierte C2.7-Alkenylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche
Arylgruppe substituierte sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer
C,.6- Alkylgruppe und einer CLg-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylgruppe substituierte C2. g-Alkinylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylgruppe substituiert werden kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem
Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.β- Alkylgruppe und einer C,.β-
Alkoxygruppe), eine mit einer Phenoxygruppe substituierte
Figure imgf000009_0002
(mit der Maßgabe, dass eine solche Phenoxygruppe substituiert sein kann mit einer oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer
Figure imgf000009_0003
und einer CLg-Alkoxygruppe), einer mit einer Arylthiogruppe substituierte C^- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C^6- Alkylgruppe und einer
C1.6-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylsulfinylgruppe substituierte C,^- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.6- Alkylgruppe und einer CLg-Alkoxygrupp) , eine mit einer
Arylsulfonylgruppe substituierte C,.6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche
Arylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C^- Alkylgruppe und einer C,.6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzyloxygruppe substituierte C,^-
Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Arylgruppe einer solchen Benzyloxygruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C^-Alkylgruppe und einer
C1.6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylthiogruppe substituierte C^- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Arylgruppe einer solchen Benzylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren
Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.β- Alkylgruppe und einer C^-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylsulfinylgruppe substituierte C^-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Arylgruppe einer solchen Benzylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C^-Alkylgruppe und einer CLg-Alkoxygruppe) , eine mit einer Benzylsulfonylgruppe substituierte C,^- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Arylgruppe einer solchen Benzylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C^- Alkylgruppe und einer CLg-Alkoxygruppe), eine mit einer Aminogruppe, die mit einer
Figure imgf000010_0001
stehen.
Im folgenden werden bevorzugte Gruppen der Amine der vorliegenden Erfindung beschrieben.
Bei einer ersten Gruppe handelt es sich bei den Aminen der vorliegenden Erfindung um geminal symmetrisch oder unsymmetrisch alkylierte Amine der allgemeinen Formel (I) worin die Reste R\ R2 und R3, gleich oder verschieden, für Wasserstoff, Alkyl, ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod substituiertes Alkyl, einschließlich perhalogeniert.es Alkyl, Cycloalkyl, ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod substituiertes Cycloalkyl, Aryl, durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod ein- bis fünffach substituiertes Aryl, Alkenyl, Alkinyl, -Si(R)3, -Sn(R)3, -SR, -OR, -NRR', stehen oder die Reste R1 und R2 bzw. R2 und R3 einem Cycloalkylring, der ggf. neben N noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise N, O oder S enthalten kann, bilden,
die Reste R4 und R5, gleich oder verschieden, für Alkyl, ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod substituiertes Alkyl, einschließlich perhalogeniert.es Alkyl, Cycloalkyl, ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod substituiertes Cycloalkyl, Aryl, durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod ein- bis fünffach substituiertes Aryl, Alkenyl, Alkinyl, oder einen Rest -C(R")(R')CH2R stehen, worin der Rest R" für -Si(R)3, -Sn(R)3, -SR, - OR.-NRR', steht,
wobei R und R' in der Definition der Reste R1 bis R5 jeweils gleich oder verschieden sein können und für einen Alkyl-, durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod ein- oder mehrfach substituierten Alkyl-Rest, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod ein- bis fünffach substituierten Aryl-Rest stehen, und wobei die Reste R4 und R5 in der j8-Position jeweils maximal ein Wasserstoffatom aufweisen dürfen.
Bei einer zweiten Gruppe handelt es sich bei den Aminen der vorliegenden Erfindung um geminal symmetrisch alkylierte Amine der allgemeinen Formel (I) wobei R4 und R5 daher dieselbe Bedeutung haben und worin
R\ R2 und R3 unabhängig voneinander
H, A, Ar, -Si(R6)3, -Sn(Rβ)3, -SR7, -OR7, -NR8R9 oder R1 und R2 bzw. R1 und R3 oder R8 und R9 miteinander verbunden sein können und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen, der gegebenenfalls neben Stickstoff noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe -S-, -0- und -N- enthält,
R4 A, Ar -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7, -NR8R9, worin R8 und R9 die gegebenen Bedeutungen haben oder R8 und R9 oder zwei Reste R4 und R5 miteinander verbunden sein können und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden, worin gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe -S-, O- und -N, enthalten sein kann;
Re, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander A oder Ar
A geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 10 C Atomen, geradkettiger oder verzweigter
Alkenylrest mit 2 bis 10 C-Atomen, oder geradkettiger oder verzweigter Alkinyl- rest mit 2-10 C-Atomen oder substituierter oder unsubstituierter Cycloalkylrest mit 3 - 8 C-Atomen, ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylrest mit 3 - 8 C-Atomen und
Ar substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 6 - 20 C Atomen
bedeuten.
Bei einer dritten Gruppe handelt es sich bei den Aminen der vorliegenden Erfindung um geminal symmetrisch alkylierte Amine der allgemeinen Formel (I), wobei R4 und R5 daher dieselbe Bedeutung haben und worin
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander
H, A, Ar, -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7' -OR7, -NR8R9 oder R1 R2 bzw. R1 und R3 oder R8 und R9 miteinander verbunden sein können und gemeinsam einen cyclischen Ring bilden mit 3 bis 8 C-Atomen, der gegebenenfalls neben Stickstoff noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe -S-, -O- und -N-, enthält,
R4 A, Ar, -Si(R6)3, -Sn (R6)3, -SR7, -OR7, -NR8, R9, worin R8 und R9 die gegebenen Bedeutungen haben oder R3 und R9 miteinander verbunden sind und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden, welcher gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe -S-, -O- und -N, enthält; -C(R10)(R3)CH2R9, worin R8, R9 und R10 die gegebenen Bedeutungen haben; oder wobei zwei Reste R4 und R5 miteinander verbunden sind und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden, welcher gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe -S-, -0- und -N, enthält, mit der Maßgabe, dass R4 und R5 in ß-Position jeweils maximal ein Wasserstoffatom aufweisen.
R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander A oder Ar,
R10 -Si(R6)3 -Sn (R6)3, -SR7, -OR7, -NR8R9, worin R3 und R9 die gegebenen Bedeutungen haben oder R8 und R9 miteinander verbunden sind und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden, welcher gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe -S-, -0- und -N, enthält,
A ein geradkettiger oder verzweigter Alkyirest mit 1 bis 10 C Atomen, geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 10 C-Atomen, oder geradkettiger oder verzweigter Alkinylrest mit 2-10 C-Atomen oder substituierter oder unsubstituierter Cycloalkylrest mit 3 - 8 C-Atomen, ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylrest mit 3 - 8 C-Atomen und
Ar ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 6 - 20 C Atomen bedeuten.
Bei einer vierten Gruppe handelt es sich bei den Aminen der vorliegenden Erfindung um geminal unsymmetrisch alkylierte Amine der allgemeinen Formel (I), wobei R4 und R5 daher verschieden sind und worin R1, R2, R3, R\ R5, R6, R7, R8 und R9 dieselben Bedeutungen haben wie für die Amine aus der zweiten Gruppe der vorliegenden Erfindung beschrieben wurde.
Bei einer fünften Gruppe handelt es sich bei den Aminen der vorliegenden Erfindung um geminal unsymmetrisch alkylierte Amine der allgemeinen Formel (I) wobei die Reste
R1, R2 und R3, gleich oder verschieden, für
Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl,-Si(R)3, -Sn(R)3, -SR, -OR, -NRR', stehen oder die Reste R1 und R2 bzw. R2, und R3 einen Cycloalkylring, der ggf. neben N noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise N, O oder S enthalten kann, bilden,
die Reste R4 und R5, verschieden, für
Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, oder einen Rest -C(R')(R")CH2R stehen, wobei der Rest R" für -Si(R)3, -Sn(R)3, -SR, -OR.-NRR', stehen,
wobei R und R' in der Definition der Reste R1 bis R5 jeweils gleich oder verschieden sein können und für einen
Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Aryl-Rest stehen, und wobei die Reste
R4 und R5 in der j3-Position jeweils maximal ein Wasserstoffatom aufweisen dürfen.
Bei einer sechsten Gruppe handelt es sich bei den Aminen der vorliegenden Erfindung um geminal unsymmetrisch alkylierte Amine der allgemeinen Formel (I) wobei die Reste
R1, R2 und R3, gleich oder verschieden, für
Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl,-Si(R)3, -Sn(R)3, -SR, -OR, -NRR', stehen oder die Reste R1 und R2 bzw. R2 und R3 einen Cycloalkylring, der ggf. neben N noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise N, 0 oder S enthalten kann, bilden.die Reste
R4 und R5, gleich oder verschieden, für
Alkyl, Cycloalkyl, Alkylaryl, Alkenyl, Alkinyl, oder einen Rest -C(R' )(R" )CH2R stehen, wobei der Rest R" für -Si(R)3, -Sn(R)3, -SR, -OR, -NRR', steht, wobei
R und R' in der Definition der Reste R1 bis R5 jeweils gleich oder verschieden sein können und für einen
Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Aryl-Rest stehen, und wobei die Reste R4und R5 in der -Position jeweils mindestens zwei Wasserstoffatome aufweisen,
Bei den Aminen der ersten bis sechsten Gruppe bedeutet R3 besonders bevorzugt Wasserstoff oder eine Methylgruppe bzw. die Reste R1 und R2 stehen nicht für ein Wasserstoffatom.
Die vorliegende Erfindung stellt auch Amine der folgenden allgemeinen Formel (l-a) bereit,
Figure imgf000014_0001
wobei R\ R2, R4 und R5 die oben bezeichneten Bedeutungen haben oder vorzugsweise R1 und R2 jeweils einzeln unabhängig voneinander für Ethyl oder Hexyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind für eine Piperidinylgruppe stehen; und R4 und R5 jeweils einzeln unabhängig voneinander oder zusammen für Wasserstoff, Methyl, Butyi oder Hexyl stehen.
Eine kombinatorische Bibliothek im Sinne der vorliegenden Erfindung enthält mindestes fünf, vorzugsweise mindestens sieben verschiedene Amine der allgemeinen Formel (I) bzw. (l-a).
Im folgenden wird die Herstellung der kombinatorischen Bibliotheken mit Aminen der allgemeinen Formel (I) und (l-a) beschrieben.
Es wurde gefunden, dass die kombinatorischen Bibliotheken mit Aminen der allgemeinen Formel (I) vorzugsweise nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden können.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, insbesondere aus der ersten Gruppe, werden vorteilhafterweise hergestellt durch Umsetzung einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000014_0002
wobei R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und R3 besonders bevorzugt für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht, in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
M-R4 (III) worin der Rest M für einen Rest MgX mit X = Cl, Br oder I, oder Li steht und R4 die oben angegebene Bedeutung hat, und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV-a)
R5TiY3.n (OR'")n (IV-a)
wobei Y für F, Cl, Br und I, die Reste R'" für einen Alkylrest mit 0,-0,0, einen Arylrest mit Cs - C20 oder einen durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod ein- bis fünffach substituierten Arylrest mit C6 - C20, bevorzugt für einen iso-Propylrest, stehen, R5 die oben angegebene Bedeutung hat und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, um eine kombinatorische Bilbiothek der vorliegenden Erfindung zu schaffen.
Für die Umsetzung eignen sich vorzugsweise Carbonsäureamide, bei denen die Reste R1, R2 und R3, gleich oder verschieden, für Wasserstoff, einen Alkylrest mit C, - C10, einen durch Fluor ein- oder mehrfach substituierten, einschließlich perfluorierten Alkylrest mit C, - C10, einen Cycloalkylrest mit C3 - C8, einen Arylrest mit C6 - C20, einen durch Fluor, Chlor, Brom, Jod ein- bis fünffach substituierten Arylrest, einen Alkenylrest mit C2 - C10, einen Alkinylrest mit C2 - C10, einen Cycloalkylring aus den Resten R1 und R2 bzw. R2 und R3 mit C3 - Cβ, der neben Stickstoff ggf. noch als weiteres Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, und die Reste R und R' für einen Alkylrest mit C, - C10, einen Cycloalkylrest mit C3 - C6 oder einen Arylrest mit C6-C20 stehen.
Ganz besonders bevorzugt werden als Carbonsäureamide der Formel (II) folgende Verbindungen eingesetzt:
Figure imgf000015_0001
Als Grignardverbindung oder lithiumorganische Verbindung wird für die Umsetzung eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) verwendet. In dieser allgemeinen Formel (III) steht der Rest R4 vorzugsweise für einen C, - C10 Alkylrest, einen durch Fluor ein- oder mehrfach substituierten, einschließlich perfluorierten C, - C10 Alkylrest, einen C3 - C6 Cycloalkylrest, einen C6 - C20 Arylrest, einen durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod ein- bis fünffach substituierten Arylrest, einen C2- C10 Alkenylrest, einen C2 - C10 Alkinylrest, oder einen Rest -C(R")(R')CH2R mit der oben angegebenen Bedeutung, wobei R bzw. R', gleich oder verschieden, für einen C, - C10 Alkylrest, einen durch Fluor ein- oder mehrfach substituierten, einschließlich perfluorierten C, - C10 Alkylrest, einen Alkenylrest mit C2 - C10, einen Alkinylrest mit C2 - C10, einen Cycloalkylrest mit C3 - Cβ, einen Arylrest mit Cβ - C20 oder einen durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod ein- bis fünffach substituierten Aryl, bedeuten. Insbesondere bevorzugt steht der Rest R4 für einen Methyl-, Phenyl-, Cyclopropyl- oder p-Fluorophenyl-Rest.
Der Rest M in der allgemeinen Formel (III) steht vorzugsweise für einen Rest -MgX mit X für Cl oder Br oder der Rest M für Lithium.
Besonders bevorzugt werden folgende Grignardverbindungen für die Umsetzung eingesetzt:
Methylmagnesiumbromid Phenylmagnesiumbromid p-Fluorophenylmagnesiumbromid Cyclopropylmagnesiumbromid
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise auch noch mit einer Organotitanverbindung.
Als Organotitanverbindungen eignen sich vorzugsweise Verbindungen der allgemeinen Formel (IV-a)
R5TiY3.n(ORlll)n (IV-a)
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3, vorzugsweise 3 ist,
Y Cl, Br oder J bedeutet, die Reste R'", gleich oder verschieden, einen Alkyl-Rest mit C, - C10 oder ein Arylrest mit C6 - C20, bevorzugt Isopropyl bedeuten, und
R5, gleich oder verschieden von R4, die für R4 angegebene Bedeutung hat.
Besonders bevorzugt wird als Organotitanverbindungen R5 Ti(OiPr)4 verwendet, wobei iPr für einen Isopropylrest steht.
Ganz bevorzugt werden Methyl-, Phenyl-, Cyclopropyl- oder p-Fluorophenyl-tri-lsopropyltitanate eingesetzt. Für die Umsetzung sollten die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und (IV-a) jeweils in Mengen von 0,7 bis 1 ,3, bevorzugt 0,9 bis 1 ,1 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II), vorliegen.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel für die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III) und (IV-a) durchgeführt, vorzugsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff oder Ether, vorzugsweise Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Diethylether.
Ganz besonders bevorzugt wird eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit dem Katalysator vorgelegt und die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und dann (IV) zu dieser Lösung zudosiert. Dabei ist es vorteilhaft, wenn die Zugabe der Grignard- oder Lithiumverbindungen als Lösung in den genannten Lösungsmitteln vorliegt und vorzugsweise durch Zutropfen dem Reaktionsgemisch zugegeben wird. Weiterhin ist es vorteilhaft, während der gesamten Umsetzung das Reaktionsgemisch zu rühren.
Das Verfahren zur Herstellung von symmetrisch oder unsymmetrisch substituierten tertiären Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (I) wird vorzugsweise bei Raumtemperatur, d. h. bei 20 bis 25°C, unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.
Gemäß der Synthese gelingt es, symmetrisch oder unsymmetrisch substituierte tertiäre Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (I) mit zufriedenstellenden Ausbeuten innerhalb angemessenen Reaktionszeiten herzustellen.
Nach der Umsetzung können die symmetrisch oder unsymmetrisch substituierten Aminoverbindungen in üblicher Weise gereinigt und isoliert werden.
Dabei können die Produkte als Salze mit Hilfe von Salzsäurelösungen z. B. 1 molare, etherische Salzsäurelösungen, ausgefällt und abfiltriert, und, wenn nötig, durch Umkristaliisation gereinigt werden.
Es ist auch möglich, die Produkte aus der organischen Phase mit Hilfe von Säurelösungen, vorzugsweise einer wäßrigen Salzsäurelösung, zu extrahieren, das gewonnene Extrakt mit Hilfe von Laugen, vorzugsweise Natronlauge, auf einen pH > 10 zu stellen und mindestens einmal, vorzugsweise mehrmals, mit getrocknetem Diethylether zu extrahieren. Die dabei gewonnenen organischen Phasen, die das Reaktionsprodukt enthalten, können ggf. getrocknet (über Kaliumcarbonat) und von dem organischen Lösungsmittel unter Vakuum befreit werden.
Weiterhin ist es möglich, das Reaktionsprodukt zu isolieren, indem man das organische Lösungsmittel mit Hilfe vom Vakuum entfernt und den verbleibenden Rückstand zur Isolierung des Reaktionsproduktes säulenchromatographisch auftrennt.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, insbesondere aus der zweiten Gruppe, werden vorteilhafterweise hergestellt durch Umsetzung einer oder mehrerer Verbindungen der oben dargestellten allgemeinen Formel (II) worin R , R2 und R3 die für Formel (I) gegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit mindestens einem nukieophilen Reagenz der allgemeinen Formel (lll-a) oder (lll-b)
Z-R4 (lll-a)
Z-R4R4-Z (lll-b) worin
R4 die für Formel (I) gegebenen Bedeutungen hat, und
Z Li oder MgX mit
X Hai und
Hai Cl, Br oder I bedeuten, wobei letztere(s) in situ erzeugt oder direkt zugegeben werden (wird), um eine kombinatorische
Bibliothek der vorliegenden Erfindung zu schaffen.
Das Verfahren wird in Gegenwart von katalytischen Mengen eines Metalloxids, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, durchgeführt.
Das Verfahren, kann auch in Gegenwart eines Co-Katalysators durchgeführt werden, wobei Alkylsilylhalogenide als Co-Katalysatoren verwendet werden können, und zwar Alkylsilylhalogenide der allgemeinen Formel (V)
R3SiX (V) oder der allgemeinen Formel (VI)
R0-(X)mSi-Y-(Si)p-(X)9-R0 (VI)
worin
R Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen,
X F, Cl, Br, I, CN,
Y (CH2)n, 0, NH, Bindung, m 0, 1 , n 1 bis 10, o 0, 2, 3,
P 0, 1 und q 0, 1 bedeuten, mit der Maßgabe, dass o = 3 und Y ≠ (CH2)n, wenn m = 0.
Entsprechend kann das Verfahren auch durchgeführt werden indem man
a) mindestens ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1 -15 mol-% eines Metalloxids, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, und gegebenenfalls einen Co-Katalysator bei Raumtemperatur unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether, vorlegt,
b) eine Lösung, enthaltend ein oder mehrere nukleophile Reagenzien der allgemeinen Formel (lll-a) oder (lll-b) zutropft und
c) unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet,
oder dass man, wenn Z = MgX
a') Magnesiumspäne, ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1 - 15 mol-% eines
Katalysators, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, bei Raumtemperatur unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether, vorgelegt,
b') ein in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n- Hexan, Benzol und Diethylether, aufgenommenes Alkylhalogenid der allgemeinen Formel (lila') oder (lllb')
X-R4 (lll-a') oder X-R4-R4-X (lll-b1)
worin R4 und X die oben gegebenen Bedeutungen haben, zutropft,
c') unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet.
Versuche haben gezeigt, dass mit einem nukleophilen Reagenz der allgemeinen Formel (lll-a) oder (III- b), welches ein Grignardreagenz sein kann und entweder in situ erzeugt oder als solches zum Reaktionsgemisch hinzugegeben wird, Carbonsäureamide der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart von katalytischen Mengen Titandioxid, Hafniumdioxid oder Zirconiumdioxid in einfacher Weise zu symmetrisch substituierten aber auch unsymmetrisch substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden können.
Es können nach dem hier beschriebenen Verfahren Carbonsäureamide der allgemeinen Formel (II) mit guten Ausbeuten umgesetzt werden, in denen R1, R2 und R3 unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen annehmen können:
H oder
d. h. verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, sec- oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl sowie deren geeigneten Isomere, oder Cycloalkyl mit 3 - 8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl bzw. entsprechende Methyl- oder Ethyl-substituierte Cycloalkylgruppen oder ein- oder mehrfach ungesättigte Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentenyl oder Cyclopentadienyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Allyl, Vinyl, Isopropenyl, Propenyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Ethinyl, Propinyl oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen wahlweise unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, wie Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, ein- oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe N02, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, und OA, wobei A die oben gegebenen Bedeutungen haben kann, einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann, oder Aralkyl mit 7 bis 20 C-Atomen, wie Benzyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe N02, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA;,, OH, und OA, wobei A die oben genannten Bedeutungen annehmen kann und gegebenenfalls einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann, oder
Aralkenyl bzw. Aralkinyl, wobei jeweils die Aryl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe die gegebenen Bedeutungen annehmen können, wie z. B. in Phenylethinyl.
Gute Ausbeuten werden insbesondere auch mit Carbonsaureamiden erzielt, in denen R1 und R2 oder R1 und R3 gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 - 8 C-Atomen bilden, der neben Stickstoff weitere Heteroatome, wie - S-, -O- oder -N- enthält. Besonders bevorzugt sind hier Verbindungen, in denen durch R1 und R2 oder R1 und R3 ein einfacher cyclischer Ring gebildet wird, der den Stickstoff des Carbonsäureamids einschließt oder in denen R1 und R2 oder R1 und R3 einen cyclischen Ring bilden, der ein Sauerstoffatom als weiteres Heteroatom enthält.
In dieser Weise werden also hohe Ausbeuten erzielt, wenn Verbindungen wie z. B.
Figure imgf000021_0001
als Edukt eingesetzt werden.
Als nukleophiles Reagenz können Grignard- oder Lithiumverbindungen der allgemeinen Formeln (lll-a) oder (lll-b) verwendet werden, in denen die Reste, R4 vorzugsweise für einen Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen stehen, wie Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, sec- oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl sowie deren geeigneten Isomere, oder Cycloalkyl mit 3 - 8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cy- clopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl bzw. entsprechende Methyl- oder Ethyl-substituierte Cycloalkylgruppen oder ein- oder mehrfach ungesättigte Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentenyl oder Cyclopentadienyl oder
für verzweigte oder unverzweigte Alkenylreste mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Allyl, Vinyl, Isopropenyl, Propenyl oder
verzweigte oder unverzweigte Alkinylreste mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Ethinyl, Propinyl oder für Arylreste mit 6 bis 20 C-Atomen wahlweise unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, wie Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryi, ein- oder mehrfach substituiert durch
Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe N02, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, und OA, wobei
A die oben genannten Bedeutungen annehmen kann und gegebenenfalls einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann, oder für Aralkylreste mit 7 bis 20 C-Atomen, wie Benzyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe N02, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA^
OH, und OA, wobei A die oben genannten Bedeutungen annehmen kann und gegebenenfalls einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann, oder für Aralkenyl- bzw. Aralkinylreste, wobei jeweils die Aryl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe die gegebenen Bedeutungen annehmen können, wie z. B. in Phenylethinyl.
Weiterhin können die Reste R4 in der aligemeinen Formel (lll-a) für - Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7, -NR3R9stehen, worin Re, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander die oben gegebenen Bedeutungen haben oder R3 und R9 miteinander verbunden sein können und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden, worin gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe -S-, -O- und -N enthalten sein kann; oder zwei R4 Reste in der allgemeinen Formel (lll-b) können für ein Alkyl mit 2 - 7 C-Atomen stehen, so dass durch die erfindungsgemäße Reaktion eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) entsteht, in der zwei Reste R4 einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden. Besonders bevorzugt nimmt R4 die Bedeutung eines Alkylrestes, wie z. B. Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, sec- oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl, oder eines Cycloalkylrestes, wie z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder eines Arylrestes, wie z. B. Phenyl, oder eines Aralkylrestes, wie z. B. Benzyl an.
Der Rest Z in den allgemeinen Formeln (lll-a) oder (lll-b) steht vorzugsweise für einen Rest MgX mit X für Cl oder Br oder der Rest Z steht für Lithium.
Besonders bevorzugt werden Grignardverbindungen wie Methylmagnesiumbromid , Ethylmagnesiumbromid, n- oder i-Propylmagnesiumbromid, i-, sec-, odertert-Butylmagnesiumbromid, n-H exyl mag nesiu mbromid , Cyclohexyl mag nesi u mchl ori d , Al lyl mag nesi umb romid , Vinylmagnesiumbromid, Cyclopentylmagnesiumbromid , Cyclopentylmagnesiumchlorid , Phenylmagnesiumbromid, Benzylmagnesiumchlorid, Allylmagnesiumbromid für die Umsetzungen eingesetzt.
Es wurde festgestellt, dass die geminalen symmetrischen Dialkylierungsreaktionen nur durch Zugabe eines Co- Katalysators bereits bei Raumtemperatur einsetzen und in relativ kurzer Reaktionszeit zur vollständigen Umsetzung der Edukte führen. Als Co-Katalysatoren sind in dieser Reaktion Alkylsilylhalogenide geeignet. Insbesondere sind dieses die oben beschriebenen Alkylsilylhalogenide der allgemeinen Formel (V) oder der allgemeinen Formel (VI).
Vorzugsweise werden Alkylsilanhalogenide verwendet, in denen R Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet. Insbesondere bevorzugt werden solche, in denen R Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und X Chlor bedeuten.
Insbesondere sind u. a. die folgenden Siliziumverbindungen als Co-Katalysatoren geeignet:
(CH3)3SiCI,
(CH3)2CISi(CH2)2SiCi(CH3)2
(CH3)2CISi(CH2)3CN,
[(CH3)3Si]20,
[(CH3)3Si]2NH und
[(CH3)3Si]2
Es wurde gefunden, dass die Zugabe von 0,7 bis 1 ,2 Mol, insbesondere 0,9 bis 1 ,1 Mol, eines Co-Katalysators bezogen auf ein Mol Edukt zu verbesserten Ergebnissen, wie z. B. höheren Ausbeuten, niedrigere Reaktionstemperatur oder kürzeren Reaktionszeiten führt.
Wie anhand von Beispielen gezeigt werden kann, ist unter günstigen Bedingungen eine vollständige Umsetzung des Carbonsäureamids bereits nach einer Stunde erfolgt.
Zur Durchführung des Verfahrens kann getrocknetes handelsübliches Metailoxid, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, als Katalysator verwendet werden. Vorzugsweise wird pulverförmiges Titan(IV)oxid (Ti02) verwendet. Hierbei kann es sich im einfachsten Fall um eine technische Qualität handeln. Um nach erfolgter Reaktion eine einfache Abtrennung gewährleisten zu können, ist es vorteilhaft, eine nicht zu feinteilige Qualität zu wählen.
Das durch Erhitzen vorgetrocknete Metailoxid, vorzugsweise Titandioxid, wird als Suspension in einem geeigneten, ebenfalls vorgetrockneten organischen Lösungsmittel eingesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe oder Ether. Vorzugsweise werden Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol und Diethylether verwendet, die nach dem Fachmann bekannten Methoden vor der Reaktion getrocknet werden. Das Trocknen kann mit Hilfe von Magnesiumsulfat, Calciumchlorid, Natrium, KOH oder durch andere Methoden erfolgen.
Eine bevorzugt Durchführungsform des Verfahrens besteht darin, dass das als Katalysator verwendete Titan(IV)-oxid in einer Menge von 1-15, vorzugsweise 1 ,5 bis 14, insbesondere 2 bis 10, und ganz besonders bevorzugt 3-6 mol-% bezogen auf ein Mol des als Edukt verwendeten Amids in Form einer Suspension vorgelegt wird, welche auf eine Temperatur von 10 - 30 °C, vorzugsweise auf 15 - 25 °C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur von etwa 20 °C, eingestellt wird. Unter Inertgasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) wird das Edukt entweder als solches in flüssiger Form oder gelöst in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol und Diethylether unter Rühren langsam zugetropft. Anschließend wird eine der umzusetzenden Menge Edukt entsprechende Menge Co-Katalysator, falls notwendig ebenfalls aufgenommen in einem Lösungsmittel, zugetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird für kurze Zeit, d. h. für wenige Minuten bei konstant gehaltener Temperatur gerührt. Zu dem so erhaltenen Reaktionsgemisch wird anschließend so viel nukleophiles Reagenz der allgemeinen Formel (lll-a) oder (lll-b), insbesondere ein Grignardreagenz, langsam im Überschuß zugegeben, dass eine Substitution des geminalen Carbonyl- C-Atoms durch zwei gleiche Substituenten, d. h. also eine symmetrische Substitution des geminalen Carbonyl-C-Atoms erfolgen kann. Die Zugabe eines erfindungsgemäßen, nach dem Fachmann allgemein bekannten Methoden hergestellten, nukleophilen Reagenzes, sollte so langsam erfolgen, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches 50 °C nicht übersteigt. Es ist vorteilhaft, wenn die Zugabe des nukleophilen Reagenzes, d. h. des Grignardreagenzes oder der Lithiumverbindung unter guter Durchmischung, bevorzugt unter intensivem Rühren erfolgt. Um das Reaktionsgleichgewicht auf die Seite des gewünschten symmetrisch substituierten Produkts zu verschieben, wird das verwendete nukleophile Reagenz, vorzugsweise ein Grignardreagenz, in einer Menge von 2,1 bis 3 Mol pro Mol reagierendem Edukt hinzugefügt. Vorzugsweise wird das Grignardreagenz in einer Menge von 2,2 bis 2,6 Mol bezogen auf 1 Mol Edukt hinzugefügt. Wird ein nukleophiles Reagenz, bzw. Grignardreagenz, der allgemeinen Formel (lll-b) zur Reaktion eingesetzt, wird es entsprechend der doppelten Zahl an reaktiven Gruppen lediglich in der äquimolaren Menge bezogen auf das eingesetzte Edukt zur Reaktionslösung hinzugefügt.
Nach Beendigung der Zugabe des Grignardreagenzes wird das Reaktionsgemisch bis zur vollständigen Umsetzung noch einige Zeit bei konstanter Temperatur nachgerührt.
Eine andere Variante dieses Verfahrens besteht darin, dass das Grignardreagenz in situ hergestellt wird, indem Magnesium mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (lll-a') oder (lll-b') umgesetzt wird, worin R4 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben. Vorzugsweise beträgt bei der in situ Herstellung der Grignardverbindungen die Menge an Magnesium die 2- bis 5-fache molare Menge, vorzugsweise 2,8- bis 3,2- fache molare Menge, bezogen auf die als Edukt eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und die Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (III- a') oder (lll-b') die 2- bis 3,8-fache molare Menge, bevorzugt 2,2- bis 2,6-fache molare Menge bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II).
Wird dem Reaktionsgemisch kein Co-Katalysator hinzugefügt, kann die Reaktionstemperatur, nachdem die Zugabe des nukleophilen Reagenzes abgeschlossen ist und eine gute Durchmischung erfolgt ist, auf etwa 80 °C, vorzugsweise auf 60 bis 70 °C, insbesondere auf 75 °C eingestellt werden.
Gemäß der Synthese gelingt es so symmetrisch substituierte Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (I) mit guten, bzw. zufriedenstellenden Ausbeuten innerhalb angemessener Reaktionszeiten herzustellen. Vorteilhafterweise können durch Zugabe eines der genannten Katalysatoren in Verbindung mit einem der beschriebenen Co- Katalysatorverbindungen der allgemeinen Formeln (V) oder (VI) die Reaktionszeiten erheblich verkürzt werden, im günstigsten Fall auf eine Stunde, ohne damit eine Verringerung der erzielten Ausbeuten hinnehmen zu müssen. Beispielsweise werden 5 mmol Edukt bei 20 °C unter Inertgasatmosphäre zu einer Suspension von 3 mol-% Titan (IV) -oxid in 40 ml getrocknetem Tetrahydrofuran unter Rühren zugetropft. Zu diesem Gemisch werden 5 mmol Co-Katalysator, ebenfalls aufgenommen in getrocknetem Tetrahydrofuran, langsam unter Rühren zugegeben. Es wird für 5 Minuten bei 20 °C nachgerührt und anschließend 12 mmol eines Grignardreagenzes so langsam zugegeben, dass die Temperatur des Reaktionsgemischs nicht über 50 °C ansteigt. Bis zur vollständigen Umsetzung wird noch für eine Stunde nachgerührt.
Nach der Umsetzung kann die Aufarbeitung des Reaktionsgemischs in einer dem Fachmann bekannten Weise erfolgen.
Die Produkte können als Salze mit Hilfe von Salzsäurelösungen, z. B. 1 molare etherische Salzsäurelösungen, ausgefällt und abfiltriert werden, und wenn nötig, durch Umkristallisation gereinigt werden.
Zur Enffernung der Lewis-Säure kann beispielsweise eine geeignete Menge gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und Wasser zugegeben und für mehrere Stunden (1 - 3 Stunden) intensiv weiter gerührt werden. Der entstehende Niederschlag wird abgetrennt und mit wenig getrocknetem Ether, vorzugsweise Diethylether, nachgewaschen. Das Filtrat wird durch Zugabe einer geeigneten Lauge, wie einer NaOH-, KOH-, Natrium- oder Kaliumcarbonatlösung, vorzugsweise Natriumhydroxidiösung basisch (pH>10) eingestellt. Die sich bildenden Phasen werden anschließend getrennt und die wäßrige Phase mehrere Male (z. B. im oben gegebenen Spezialfall dreimal mit je 30 ml) mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit (z. B. 15 ml) gesättigter Natriumchloridiösung gewaschen und können über Kaliumcarbonat, Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat getrocknet und filtriert werden.
Die Produkte können auf verschiedenen Wegen nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgereinigt werden, wie z. B. in oben beschriebener Weise.
Anstatt der in der oben gegebenen allgemeinen Beschreibung der Verfahrensdurchführung können die Grignardreagenzien ebenfalls durch die entsprechenden Lithiumverbindungen ersetzt werden. Die entsprechenden Lithiumverbindungen können, wie auch die Grignardverbindungen, nach dem Fachmann allgemein bekannten Methoden hergestellt werden und können in gleicher Weise wie oben beschrieben, umgesetzt werden.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, insbesondere aus der dritten Gruppe, werden vorteilhafterweise hergestellt durch Umsetzung einer oder mehrerer Verbindungen der aligemeinen Formel (II) worin R1, R2 und R3 die oben gegebenen Bedeutungen haben, in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
M-R4 (III)
worin der Rest M für einen Rest MgX mit X = Cl, Br oder l oder Li steht und der Rest R4 die oben angegebene Bedeutung hat, in Anwesenheit einer Organotitanatverbindung als Katalysator, um eine kombinatorische Bibliothek der vorliegenden Erfindung bereitzustellen.
Für die Umsetzung eignen sich vorzugsweise Carbonsäureamide, bei denen die Reste R\ R2 und R3 gleich oder verschieden für Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen, einen Arylrest mit 6 bis 20 C-Atomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 10 C-Atomen, einen Alkinylrest mit 2 bis 10 C- Atomen, einen Cycloalkylring aus den Resten R1 und R2 bzw. R2 und R3 mit 3 bis 8 C-Atomen, der neben Stickstoff ggf. noch als weiteres Heteroatom einen Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Atom enthalten kann, und die Reste R3 und R9 für einen Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen oder einen Arylrest mit 6 bis 20 C- Atomen stehen.
Ganz besonders bevorzugt werden als Carbonsäureamide gemäß der allgemeinen Formel (II) folgende Verbindungen als Edukte eingesetzt:
Figure imgf000027_0001
Als Grignardverbindung oder Lithiumorganische Verbindung wird für die Umsetzung eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) verwendet, worin die Reste R4 jeweils vorzugsweise für einen Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen, einen Arylrest mit 6 bis 20 C-Atomen, einen Alkenyltrest mit 2 bis 10 C-Atomen, einen Alkinylrest mit 2 bis 10 C-Atomen oder einen Rest -C(R10)(R9)CH2R8 mit der oben gegebenen Bedeutung, wobei R9 und R8 gleich oder verschieden sein können und für einen Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 10 C-Atomen, einem Alkinylrest mit 2 bis 10 C- Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen oder einen Arylrest mit 6 bis 20 C-Atomen stehen. Vorzugsweise stehen die Reste R4 für einen Methyl-, Phenyl- oder Benzyl-Rest. Der Rest M steht in der allgemeinen Formel (III) vorzugsweise für einen Rest -MgX mit X für Cl oder Br. M kann aber auch für Lithium stehen.
Besonders bevorzugt werden folgende Grignardverbindungen für die erfindungsgemäße Umsetzung eingesetzt:
Methylmagnesiumbromid, Phenylmagnesiumbromid, Benzylmagnesiumchlorid.
Für die Umsetzung wird die Verbindung der allgemeinen Formel (III) in einer Menge von 0,7 bis 1 ,2, bevorzugt 0,9 bis 1 ,1 Äquivalenten, bezogen auf eingesetzte Menge Edukt der allgemeinen Formel (II), eingesetzt.
Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer Organotitanverbindung als Katalysator, welcher in einer Menge von 0,5 bis 5 Mol-%, vorzugsweise 1 bis 3,5 Mol-%, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt wird.
Als Organotitanverbindungen eignen sich vorzugsweise Verbindungen der allgemeinen Formel (IV-b)
TiX4.n (OR")n (IV-b)
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4,
X Cl, Br, I und
R" gleich oder verschieden ein Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen oder Arylrest mit 6 bis 20
C-Atomen bedeuten. Vorzugsweise werden solche Organotitanverbindungen eingesetzt, in denen R" Isopropyl bedeutet. Besonders bevorzugt wird als Organotitanverbindung Ti(0-i-Propyl)4 verwendet, wobei i-Propyl einem Isopropylrest entspricht.
Die erfindungsgemäß hergestellten symmetrisch substituierten Aminverbindungen der allgemeinen Formel (I) werden vorzugsweise nicht nur in Gegenwart eines Katalysators, sondern können auch in Gegenwart einer Verbindung gemäß einer der allgemeinen Formeln (V), (VI) oder (VII) (R12)3SiX (V)
worin die Reste R12 gleich oder verschieden, für einen Alkyl- oder Arylrest und X für F, Cl, Br, J, bevorzugt für Cl, stehen.
(R12)2XSi(CH2)0SiX(R12)2 (VI)
worin R12 und X die oben genannten Bedeutungen besitzen und o eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist,
M-(m+) (Oi-Propyl)m (VII)
worin M' für AI, Ca, Na, K, Si oder Mg, vorzugsweise Mg oder Na steht, m eine ganze Zahl von 1 bis 4 und die Oxidationsstufe des Metalls bedeutet, als Cokatalysator hergestellt werden.
Ganz besonders bevorzugt werden als Cokatalysatoren folgende Verbindungen eingesetzt:
NaOiPropyl,
Mg(OiPropyl)2,
(CH3)3SiCI
Sofern ein Cokatalysator dem Reaktionsgemisch zugegeben wird, sollte dieser in Mengen von 0,7 bis 1 ,2, bevorzugt 0,9 bis 1 ,1 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der aligemeinen Formel (II), eingesetzt werαen.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel für die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III) durchgeführt, vorzugsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. einen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff oder Ether, vorzugsweise Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Diethylether. Ganz besonders bevorzugt wird eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit dem Katalysator vorgelegt und die Verbindung der allgemeinen Formel (III) zu dieser Lösung zudosiert und ggf. der Cokatalysator hinzugefügt. Dabei ist es vorteilhaft, wenn die Zugabe der Grignard- oder Lithiumverbindungen als Lösung in den genannten Lösungsmitteln vorliegt und vorzugsweise durch Zutropfen dem Reaktionsgemisch zugegeben wird. Weiterhin ist es vorteilhaft, während der gesamten Umsetzung das Reaktionsgemisch zu rühren. Es ist auch möglich, die Verbindung der allgemeinen Formel (III), sofern sie Grignardreagenzien sind, in situ herzustellen, indem man Magnesium mit einer Verbindung der Formel (IN') umsetzt. Bei der in situ Herstellung wird Magnesium und Verbindungen der allgemeinen Formeln (III')
R4X (III')
umgesetzt, worin die Reste X und R4 die oben angegebene Bedeutung haben. Vorzugsweise beträgt bei dieser in situ Herstellung der Grignardverbindungen die Menge an Magnesium 2 bis 4, vorzugsweise 2,8 bis 3,2 Äquivalente, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II) und die Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (III') 1 ,8 bis 2,8 Äquvialente, bevorzugt 2,2 bis 2,6 Äquvialente, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II).
Das Verfahren zur Herstellung von symmetrisch substituierten Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (I) wird vorzugsweise bei Raumtemperatur, d. h. bei 20 bis 25°C, unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt. Sofern bei der Umsetzung kein Cokatalysator mitverwendet wird, können auch Temperaturen bis 80°C, vorzugsweise 65°C, als Reaktionstemperatur eingestellt werden.
Gemäß der Synthese gelingt es, symmetrisch substituierte Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (I) mit zufriedenstellenden Ausbeuten innerhalb angemessenen Reaktionszeiten herzustellen, wobei die Reaktionszeiten durch Einsatz der genannten Katalysator- und Cokatalysatorverbindungen bis auf eine Stunde verkürzt werden können, ohne dass ein nennenswerter Rückgang der Ausbeute der genannten Aminoverbindungen zu beobachten ist.
Nach der Umsetzung können die symmetrisch substituierten Aminoverbindungen in üblicher Weise gereinigt und isoliert werden.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, insbesondere aus der vierten Gruppe, werden vorteilhafterweise hergestellt durch Umsetzung einer oder mehrerer Verbindung der oben dargestellten allgemeinen Formel (II) worin R1, R2 und R3 die für Formel (I) gegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit mindestens zwei nukleophilen Reagenzien der allgemeinen Formel (lll-a) und (lll-c) oder mindestens einem nukleophilen Reagenz der allgemeinen Formel (lll-d)
M-R4 (lll-a) M-R5 (lll-c)
M-R4-R5-M (lll-d)
worin
R4 und R5 die oben gegebenen Bedeutungen haben, wobei,
M Li oder MgX mit
X Hai und
Hai Cl, Br oder 1 bedeuten, welche(s) in situ erzeugt oder direkt zugegeben werden (wird). Insbesondere erfolgt die
Durchführung dieses Verfahrens indem es in Gegenwart katalytischer Mengen eines Metalloxids, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirkoniumdioxid, durchgeführt wird.
Vorzugsweise wird der Katalysator in Gegenwart eines Co-Katalysators eingesetzt wird, insbesondere in Gegenwart eines Alkylsilanhalogenids als Co-Katalysators.
Geeignete Alkylsilanhalogenide sind die oben beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (V) oder der allgemeinen Formel (VI).
Insbesondere wird zur Durchführung des Verfahrens Titandioxid als Katalysator verwendet
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man
a) mindestens ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1 - 15 mol-% eines Metalloxids, ausgewählt aus der Gruppe Titan (IV)-oxid, Hafniumdioxid, Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, und gegebenenfalls der Co-Katalysator bei 10 - 30 °C unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, Hexane, Benzol und Diethylether, vorlegt, b) eine Lösung, enthaltend mindestens ein nukleophiles Reagenz der oben gezeigten allgemeinen Formeln (lll-a) und (lll-c) oder mindestens ein nukleophiles Reagenz der allgemeinen Formel (lll-d), worin R4 und R5 die oben gegebenen Bedeutungen haben, oder worin die Reste R4 und R5 miteinander verbunden sind und eine Gruppe mit 2 bis 7 C-Atome bilden oder worin gegebenenfalls R4 und R5 über ein Heteroatom aus der Gruppe -O-, -NH-, -S- miteinander verbunden sind und gemeinsam eine Gruppe mit 2 bis 6 C-Atomen bilden und
X die vorhergehend gegebenen Bedeutungen hat, zutropft und c) unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet oder dass man, wenn Z = MgX a') Magnesiumspäne, ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1 -15 mol-% eines
Metalloxids, ausgewählt aus der Gruppe Titan(IV)-oxid, Hafniumdioxid, Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, bei einer Temperatur von 10 bis 30 °C der Gruppe Toluol,
THF, Hexane, Benzol und Diethylether vorlegt, b') zwei verschiedene in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, Hexane,
Benzol und Diethylether, aufgenommene Alkylhalogenide der aligemeinen Formeln (lila') und
(«IC)
X-R4 (lll-a')
X-R5 (lll-c')
oder ein in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, Hexane, Benzol und Diethylether, aufgenommenes Alkylhalogenid der allgemeinen Formeln (lll-d')
X-R4-R5-X (lll-d') worin jeweils
R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder worin R4 und R5 miteinander verbunden sind und eine Gruppe mit 2 bis 7 C-Atome bilden oder worin gegebenenfalls R4 und R5 über ein Heteroatom aus der Gruppe -0-, -NH-, -S- miteinander verbunden sind und gemeinsam eine Gruppe mit 2 bis 6 C-Atomen bilden und X die in den vorhergehenden Ansprüchen gegebenen Bedeutungen hat, zutropft, c') unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet.
Der Verfahrensschritt a) bzw. a') wird bei einer Temperatur von 15 bis 25 °C durchgeführt, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Bei dem Verfahren können als nukleophile Reagenzien auch Lithiumverbindungen der allgemeinen Formeln (lll-a), (lll-c) oder (lll-d) verwendet werden, worin
R4 und R5 verschieden sind und abhängig voneinander
A, Ar -Si(R6)3, -Sn(R5)3, -SR7, -OR7, -NR8R9, worin R8 und R9 die gegebenen Bedeutungen haben oder
R8 und R9 oder R4 und R5 miteinander verbunden sein können und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden, worin gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein
Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe -S-, -O- und -N, enthalten sein kann; bedeuten.
Bei diesem Verfahren werden als nucleophile Reagenzien insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formeln (lll-a), (lll-c) oder (lll-d) verwendet, in denen R4 und Rs unterschiedlich sind und u. a. Methyl, Ethyl n- oder i-Propyl, i-, sec-, oder tert-Butyl, n-Hexyl, Cylopentyl, Allyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten.
Bei diesem Verfahren wird insbesondere eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (II) umgesetzt, in der R1, R2 und R3 unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl n- oder i-Propyl, i-, sec-, oder tert-Butyl, n-Hexyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten.
Als besonders vorteilhaft erweist sich ein Katalysatorsystem bestehend aus einem Metailoxid, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, und einem oben beschriebenen Cokatalysator der allgemeinen Formel (V) oder der allgemeinen Formel (VI).
Dieses Katalysatorsystem enthält vorzugsweise eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe
(CH3)3SiCI,
(CH3)2CISi(CH2)2SiCI(CH3)
(CH3)2CISi(CH2)3CN,
[(CH3)3Si2]20.
[(CH3)3Si2]2NH und
[(CH3)3Si2]2 als Co-Katalysator.
Ganz besonders bevorzugt wird ein Katalysatorsystem verwendet, enthaltend Titandioxid als Metailoxid. Versuche haben gezeigt, dass durch Reaktion von Carbonsaureamiden mit zwei unterschiedlichen Grignardreagenzien in Gegenwart von Titan(IV)-oxid (Ti02) eine Umsetzung bereits unter Einsatz katalytischer Mengen des Titanreagenzes stattfindet. Weiterhin wurde auch gefunden, dass die gewünschten geminalen unsymmetrischen Dialkylierungsreaktionen bei Raumtemperatur nur durch Zugabe eines Cokatalysators einsetzen. Unter erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen erfolgt eine vollständige Umsetzung der Carbonsäureamide in sehr kurzen Reaktionszeiten. Wird mit geringen Mengen Edukt gearbeitet, ist die Reaktion nach spätestens einer Stunde beendet:
Zur Durchführung des Verfahrens wird Titan(IV)oxid (Ti02) als Suspension in einem geeigneten, getrockneten Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran (THF), Hexane, Benzol und Diethylether in einer Menge von 1 bis 15 mol-%, vorzugsweise 3-13 mol-%, bezogen auf die Menge des reagierenden Amids, vorgelegt. Die Suspension wird auf eine Temperatur von 15 bis 30 °C, vorzugsweise auf etwa 20°C, eingestellt. Unter Inertgasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) wird das Edukt, entweder als solches in flüssiger Form oder gelöst in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Tetrahydrofuran, Toluol, Tetrahydrofuran (THF), Hexane, Benzol und Diethylether, unter Rühren langsam zugetropft. Eine der umzusetzenden Menge Edukt entsprechende Menge Cokatalysator, ebenfalls aufgenommen in einem getrockneten Lösungsmittel, wird zugetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird für kurze Zeit, d. h. für wenige Minuten, unter Beibehaltung der Temperatur gerührt. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wird dann ein Gemisch, bestehend aus gleichen Mengen zweier unterschiedlicher Grignardreagenzien, so langsam zugegeben, dass die Temperatur des Reaktionsgemischs nicht über 50°C steigt. Um möglichst eine vollständige Umsetzung des Edukts zu erzielen, werden die Grignardreagenzien jeweils im Überschuß zugegeben. Vorzugsweise werden die Grignardreagenzien jeweils in einer Menge von mindestens 1 ,05 mol bis 1 ,5 mol pro 1 mol Edukt eingesetzt. Insbesondere werden die Grignardreagenzien in einer Menge von 1 ,1 bis 1 ,3 mol bezogen auf 1 mol Edukt eingesetzt. Nach beendeter Zugabe des Grignardreagenzes wird zur vollständigen Umsetzung das erhaltene Reaktionsgemisch bei konstanter Temperatur noch einige Zeit nachgerührt.
Beispielsweise werden 5 mmol Edukt bei 20 °C unter Inertgasatmosphäre zu einer Suspension von 3 mol-% Titan (IV) -oxid in 40 ml getrocknetem Tetrahydrofuran unter Rühren zugetropft. Zu diesem Gemisch werden 5 mmol Cokatalysator, ebenfalls aufgenommen in getrocknetem Tetrahydrofuran, langsam unter Rühren zugegeben. Es wird für 5 Minuten bei 20 °C nachgerührt und anschließend 6 mmol zweier unterschiedlicher Grignardreagenzien so langsam zugegeben, dass die Temperatur des Reaktionsgemischs nicht über 50 °C ansteigt. Bis zur vollständigen Umsetzung wird noch für eine Stunde nachgerührt. Verbindungen der vorliegenden Erfindung, insbesondere aus der vierten Gruppe, werden vorteilhafterweise hergestellt durch Umsetzung einer oder mehrerer Verbindungen der oben dargestellten allgemeinen Formel (II) wobei R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, in einem geeigneten Lösungsmittel mit je mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (lll-a) und (lll-c)
M-R4 (lll-a) M-R5 (lll-c)
wobei die Reste M, gleich oder verschieden, jeweils für einen Rest MgX mit X = Cl, Br oder I, oder Li stehen, und R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, in Anwesenheit einer Organotitanverbindung als Katalysator.
Für die Umsetzung eignen sich vorzugsweise Carbonsäureamide, bei denen die Reste R\ R2 und R3, gleich oder verschieden, für Wasserstoff, einen Alkylrest mit CrC10, einen Cycloalkylrest mit C3-C8, einen Arylrest mit C6-C20, einen Alkenylrest mit C2-C,0, einen Alkinylrest mit C2-C10, einen Cycloalkylring aus den Resten R1 und R2 bzw. R2 und R3 mit C3-C8, der neben Stickstoff ggf. noch als weiteres Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Atom enthalten kann, und die Reste R und R' für einen Alkylrest mit 0,-0,0, einen Cycloalkylrest mit C3-C6 oder einen Arylrest mit C3-C20 stehen.
Ganz besonders bevorzugt werden als Carbonsäureamide der Formel (II) folgende Verbindungen eingesetzt:
Figure imgf000035_0001
Als Grignardverbindungen oder Lithiumorganische Verbindungen.werden für die Umsetzung jeweils eine Verbindung der allgemeinen Formel (lll-a) und (lll-c) verwendet, die unterschiedliche sein müssen. In diesen allgemeinen Formeln (lll-a) und (lll-c) stehen die Reste R4 und R5 jeweils vorzugsweise für einen C,-C,0 Alkylrest, einen C3-C6 Cycloalkylrest, einen C6-C20 Arylrest, einen C2-C10 Alkenylrest, einen C2-C10 Alkinylrest oder einen Rest -C(R")(R')CH2R mit der oben angegebenen Bedeutung, wobei R bzw. R', gleich oder verschieden, für einen Alkylrest mit C C,0, einen Alkenylrest mit C2-C,0, einen Alkinylrest mit C2-C10, einen Cycloalkylrest mit C3-Ce oder einen Arylrest mit C6-C20, bedeuten. Vorzugsweise stehen die Reste R4 und R5für einen Methyl-, Phenyl- oder Benzyl-Rest. Die Reste M in den allgemeinen Formel (lll-a) und (lll-c) stehen vorzugsweise für einen Rest -MgX mit X für Cl oder Br oder die Reste M für Lithium.
Besonders bevorzugt werden folgende Grignardverbindungen für die erfindungsgemäße Umsetzung eingesetzt:
Methylmagnesiumbromid, Phenylmagnesiumbromid, Benzylmagnesiumchlorid,
Für die Umsetzung sollten die Verbindungen der allgemeinen Formel (lll-a) und (lll-c) jeweils in Mengen von 0, 7 bis 1 ,2, bevorzugt 0,9 bis 1 ,1 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II), vorliegen.
Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer Organotitanverbindung als Katalysator, der vorzugsweise in Mengen von 0,5 bis 5 mol%, vorzugsweise 1 bis 3,5 mol%, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II), eingesetzt wird.
Ais Organotitanverbindungen eignen sich vorzugsweise Verbindungen der allgemeinen Formel (IV-b)
TiY4.n(ORIM)n (iv-b)
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
Y Cl, Br oder I bedeutet, und die Reste R"', gleich oder verschieden, einen Alkyl-Rest mit C,-C10 oder ein Aryl-Rest mit C6-C20, bevorzugt Isopropyl, bedeuten.
Besonders bevorzugt wird als Organotitanverbindungen Ti(OiPr)4, verwendet, wobei iPr für einen Isopropylrest steht.
Die erfindungsgemäß hergestellten unsymmetrisch substituierten Aminverbindungen der allgemeinen Formel (I) werden vorzugsweise nicht nur in Gegenwart eines Katalysators, sondern auch in Gegenwart einer Verbindung gemäß einer der allgemeinen Formeln (V), (VI) oder (VII),
(R,v)3SiZ (V) wobei die Reste Rιv, gleich oder verschieden, für einen Alkyl oder Aryl-Rest und Z für F, Cl, Br, I, bevorzugt Cl stehen,
(Rlv)3ZSi(CH2)0SiZ(R'v)2 (VI)
wobei o eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist und Z und die Reste Rιv wie vorstehend definiert sind,
Am+(OiPr)m (VII)
wobei A für AI, Ca, Na, K, Si oder Mg, vorzugsweise Mg oder Na steht und m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und die Oxidationsstufe des Metalls bedeutetund iPr für Iso-Propyl steht, als Cokatalysator hergestellt.
Vorzugsweise bedeutet der Rest Rιv einen Alkylrest mit C,-C10 oder einen Arylrest mit C6-C20, besonders bevorzugt einen Alkylrest mit C,-C3. Ganz besonders bevorzugt werden als Cokatalysatorverbindungen Isopropylate, der in der Formel (VII) angegebenen Metalle, insbesondere von Magnesium oder Natrium, oder Alkylsilanhalogenide der allgemeinen Formel (V) oder (VI), wobei die Reste Rιv für einen Alkylrest mit C,-Ce und Z für Cl stehen.
Ganz besonders bevorzugt werden als Cokatalysatoren folgende Verbindungen eingesetzt:
NaOiPr, Mg(OiPr)2, (CH3)3SiCI
Sofern ein Cokatalysator dem Reaktionsgemisch zugegeben wird, sollte dieser in Mengen von 0,7 bis 1 ,2, bevorzugt 0,9 bis 1 ,1 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II), eingesetzt werden.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel für die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III) und (IV) durchgeführt, vorzugsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff oder Ether, vorzugsweise Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Diethylether. Ganz besonders bevorzugt wird eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit dem Katalysator vorgelegt und die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und (IV) zu dieser Lösung zudosiert und ggf. der Cokatalysator hinzugefügt. Dabei ist es vorteilhaft, wenn die Zugabe der Grignard- oder Lithiumverbindungen als Lösung in den genannten Lösungsmitteln vorliegt und vorzugsweise durch Zutropfen dem Reaktionsgemisch zugegeben wird. Weiterhin ist es vorteilhaft, während der gesamten Umsetzung das Reaktionsgemisch zu rühren.
R4-X (lll-a') und R5-X (lll-c')
Es ist auch möglich, die Verbindungen der allgemeinen Formel (lll-a) und/oder (lll-c), sofern sie Grignardreagenzien sind, in situ herzustellen, indem man Magnesium mit jeweils einer Verbindung der Formel (lll-a') und (lll-c') umsetzt. Bei der in-situ Herstellung wird Magnesium und Verbindungen der allgemeinen Formeln (lll-a') und (lll-c') umgesetzt, worin die Reste X, R4 und Rs die oben angegebene Bedeutung haben.
Vorzugsweise beträgt bei dieser in situ Herstellung der Grignardverbindungen die Menge an Magnesium 2 bis 4, vorzugsweise 2,8 bis 3,2 Äquivalente, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II) und die Menge der Verbindungen der allgemeinen Formel (lll-a') und (lll-c') jeweils 0,9 bis 1 ,4 Äquivalente, bevorzugt 1 ,1 bis 1 ,3 Äquivalente, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II).
Das Verfahren zur Herstellung von unsymmetrisch substituierten Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (I) wird vorzugsweise bei Raumtemperatur, d. h. bei 20 bis 25°C, unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt. Sofern bei der erfindungsgemäßen Umsetzung kein Cokatalysator mitverwendet wird, können auch Temperaturen bis 80°C, vorzugsweise 65°C, als Reaktionstemperatur eingestellt werden.
Gemäß dieser Synthese gelingt es, unsymmetrisch substituierte Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (I) mit hohen Ausbeuten innerhalb angemessenen Reaktionszeiten herzustellen, wobei die Reaktionszeiten durch Einsatz der genannten Katalysator- und Cokatalysatorverbindungen bis auf 1 Stunde verkürzt werden können, ohne dass ein nennenswerter Rückgang der Ausbeute der genannten Aminoverbindungen zu beobachten ist.
Nach der Umsetzung können die unsymmetrisch substituierten Aminoverbindungen in üblicher Weise gereinigt und isoliert werden, wie z. B. oben beschrieben wurde. Verbindungen der vorliegenden Erfindung, insbesondere aus der sechsten Gruppe, werden vorteiihafterweise hergestellt durch Umsetzung einer oder mehrerer Verbindungen der oben aufgeführten allgemeinen Formel (II) worin R\ R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, in einem geeigneten Lösungsmittel mit mindestens einer Verbindung der oben dargestellten allgemeinen Formel (lll-a) und ggf. einer Verbindung der oben dargestellten allgemeinen Formel (lll-b) worin die Reste M, gleich oder verschieden, für einen Rest MgX mit X = Cl, Br oder I, oder Li jeweils stehen, und die Reste R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, in Anwesenheit einer Organotitanverbindung als Katalysator und einer weiteren metallorganischen Verbindung als Cokatalysator.
Für die Umsetzung eignen sich vorzugsweise Carbonsäureamide, bei denen die Reste R1, R2 und R3, gleich oder verschieden, für Wasserstoff, einen Alkylrest mit CrC10, einen Cycloalkylrest mit C3-C8, einen Arylrest mit CB-C20, einen Alkenylrest mit C2-C10, einen Alkinylrest mit C2-C10, einen Cycloalkylring aus den Resten R1 und R2 bzw. R2 und R3 mit C3-Ca, der neben Stickstoff ggf. noch als weiteres Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Atom enthalten kann, und die Reste R und R' für einen Alkylrest mit C,-C,0, einen Cycoalkylrest mit C3-C6 oder einen Arylrest mit C6-C20 stehen.
Ganz besonders bevorzugt werden als Carbonsäureamide der Formel (II) folgende Verbindungen eingesetzt:
Figure imgf000039_0001
Als Grignardverbindungen oder Lithiumorganische Verbindungen werden für die Umsetzung eine Verbindung der allgemeinen Formel (lll-a) und ggf. (lll-c) verwendet, die für die unsymmetrische Substitution unterschiedlich sein müssen. In diesen allgemeinen Formeln (lll-a) und (lll-c) stehen die Reste R4 und R5 jeweils vorzugsweise für einen C,-C,0 Alkylrest, einen C3-C3 Cycloalkylrest, einen C8-C22 Alkylarylrest, einen C2-C,0 Alkenylrest, einen C2-C10 Alkinylrest oder einen Rest -C(R")(R')CH2R mit der oben angegebenen Bedeutung, wobei R bzw. R', gleich oder verschieden, für einen Alkylrest mit C,-C,0, einen Alkenylrest mit C2-C,0, einen Alkinylrest mit C2-C10, einen Cycloalkylrest mit C3-C6 oder einen Arylrest mit C6-C20, bedeuten. Die Reste R4 und R5 weisen immer mindestens zwei ß-Wasserstoffe auf. Vorzugsweise stehen die Reste R4 und R5 für eine Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkyl-Rest, wie einen Isopropyl-, Cyclopentyl-, Vinyl-, Ethyl- oder Cyclohexyl-Rest.
Die Reste M in den allgemeinen Formeln (lll-a) und (lll-c) stehen vorzugsweise für einen Rest -MgX mit X für Cl oder Br oder die Reste M für Lithium.
Besonders bevorzugt werden folgende Grignardverbindungen für die Umsetzung eingesetzt:
Isopropyl MgBr, Vinyl MgBr, Ethyl MgBr, Cyclopentyl MgBr oder Mischungen daraus.
Für die Umsetzung sollten die Verbindungen der allgemeinen Formel (lll-a) und ggf. (lll-b) in Mengen von 1 ,6 bis 2,4, bevorzugt 1 ,8 bis 2,2 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II), vorliegen, wobei beim Einsatz einer Verbindung der allgemeinen Formel (lll-c) jeweils die Hälfte der Äquivalente einzusetzen ist.
Die erfindungsgemäße Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer Organotitanverbindung als Katalysator, der vorzugsweise in Mengen von 0,5 bis 5 mol%, vorzugsweise 1 bis 3,5 mol%, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II), eingesetzt wird.
Als Organotitanverbindungen eignen sich vorzugsweise Verbindungen der allgemeinen Formel (IV-b)
TiY,n(ORn,)m (IV-b)
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, Y Cl, Br oder I bedeutet, und die Reste R"', gleich oder verschieden, einen Alkyl-Rest mit C,-C,0 oder ein Aryl-Rest mit C6-C20, bevorzugt Isopropyl bedeuten.
Besonders bevorzugt wird als Organotitanverbindungen Ti(OiPr)4, verwendet, wobei iPr für einen Isopropylrest steht.
Die hergestellten substituierten Aminverbindungen der allgemeinen Formel (I) werden vorzugsweise nicht nur in Gegenwart eines Katalysators, sondern auch in Gegenwart einer Verbindung gemäß einer der allgemeinen Formeln (V), (VI) oder (VII)
(Rlv)3SiZ (V) worin die Reste Rιv, gleich oder verschieden, für einen Alkyl oder Aryl-Rest und Z für F, Cl, Br, I, bevorzugt Cl stehen,
(Rlv)2ZSi(CH2)0SiZ(Rlv)2 (VI)
wobei o eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist und Z und die Reste R'v wie vorstehend definiert sind,
Am+(OiPr)m (VII)
worin A für AI, Ca, Na, K, Si oder Mg, vorzugsweise Mg oder Na steht, m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und die Oxidationsstufe des Metalls bedeutet, iPr für Iso-Propyl steht, als Cokatalysator hergestellt.
Vorzugsweise bedeutet der Rest Rιv einen Alkylrest mit C,-C,0 oder einen Arylrest mit C8-C20, besonders bevorzugt einen Alkylrest mit C,-C3. Ganz besonders bevorzugt werden als Cokatalysatorverbindungen Isopropylate der in der Formel (VII) angegebenen Metalle, insbesondere von Magnesium oder Natrium, oder Alkylsilanhalogenide der allgemeinen Formel (V) oder (VI), wobei die Reste Rlvfür einen Alkylrest mit C,-C6 und Z für Cl stehen, eingesetzt.
Ganz besonders bevorzugt werden als Cokatalysatoren folgende Verbindungen eingesetzt:
NaOiPr,
Mg(OiPr)2,
(CH3)3SICI
Der Cokatalysator wird in Mengen von 0,7 bis 1 ,2, bevorzugt 0,9 bis 1 ,1 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II), eingesetzt.
Gemäß der Synthese gelingt es, symmetrisch oder unsymmetrisch substituierte Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (I) mit ausreichenden Ausbeuten innerhalb angemessenen Reaktionszeiten herzustellen, wobei die Cyclisierungsreaktion unter ß-Hydrideliminierung weitgehend vermieden wird.
Andererseits können die Verbindungen der allgemeinen Formel (l-a) hergestellt werden, indem in dem oben beschriebenen Verfahren kein Cokatalysator eingesetzt wird, sofern die Verbindung der Formel (III) /3-Wasserstoffatome aufweist.
Nach der Umsetzung können die symmetrisch oder unsymmetrisch substituierten Aminoverbindungen in üblicher Weise gereinigt und isoliert werden, wie z. B. oben beschrieben.
Bei der kombinatorischen Synthese der Amine der allgemeinen Formel (I) werden eine Verbindung oder mehrere verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und/oder mehrere verschiedene Verbindungen der Formeln (lll-a) und ggf. (lll-b) oder (lll-d) eingesetzt. Es wurde gefunden, dass auf diese Weise eine kombinatorische Bibliothek erhalten werden kann, die im Gemisch mehrere Amine der allgemeinen Formel (I) enthält. Bevorzugt werden 1-10 verschiedene Verbindungen der Formel (II) mit mindestens zwei Verbindungen der Formeln (lll-a) - (lll-d) umgesetzt.
Es ist möglich die Bibliotheken der Amine der allgemeinen Formel (I) einem Screening auf biologische Wirksamkeit zu unterwerfen, um solche Amine zu isolieren und zu identifizieren, die besondere Wirkstoffeigenschaften aufweisen.
Die Amine der allgemeinen Formel (I) können als Reinstoffe oder mehrere verschiedene können als kombinatorische Bibliothek in einer kombinatorischen Synthese eingesetzt werden bei der die Amine mit einem oder mehreren Reaktionspartnern umgesetzt werden, um modifizierte Amine der allgemeinen Formel (I) zu schaffen. Vorzugsweise wird dabei das Strukturelement der geminalen Substitution der Amine erhalten.
Bei der kombinatorischen Synthese zur Schaffung von modifizierten Aminen der allgemeinen Formel (I) können vorteilhafterweise diejenigen Amine eingesetzt werden, die sich in einem biologischen Screeningverfahren bereits als wirksam erwiesen haben. Durch den Einsatz von Aminen der allgemeinen Formel (I) mit biologischer Wirksamkeit bei der Schaffung von modifizierten Aminen besteht die Möglichkeit durch kombinatorischen Synthese eine verbesserte Wirksamkeit zu erreichen.
Durch wiederholte Screening- und Syntheseschritte besteht die Möglichkeit die Wirksamkeit der Amine der allgemeinen Formel (I) gezielt zu steigern.
Die erfindungsgemäßen synthetischen kombinatorische Bibliotheken bieten insbesondere folgende Vorteile:
Sie enthalten eine große Anzahl verschiedener Amine, die in ähnlichen Mengen in der Bibliothek vorliegen.
Sie können nach einem Verfahren hergestellt werden, das katalytisch geführt werden kann.
Es ist nicht erforderlich, die Ausgangsverbindungen zur Herstellung der Bibliotheken zu trägem, wie dies bei der kombinatorischen Synthese beispielsweise ausgehend von Aminosäuren regelmäßig der Fall ist.
Es können einfach zugängliche Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Jetzt wird die Erfindung anhand von Beispielen beschrieben.
Beispiele 1 bis 3
Bibliotheken mit Aminen der allgemeinen Formel (l) wurden nach folgender allgemeiner Arbeitsvorschrift hergestellt und massenspektroskopisch identifiziert.
Zu einer Lösung eines Titanorganyls Ti(OiPr)4 (3 bzw. 100 mol% in Bezug auf eingesetztes Amid in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden bei 20°C unter Inertgasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) 5 mmol Edukt (II), entweder als Flüssigkeit oder als Lösung in Tetrahydrofuran zugetropft. Im Falle der Substanzen der allgemeinen Formel (I), wird dem Reaktionsgemisch zusätzlich 5 mmol des Cokatalysators (CH3)3SiCI zugegeben. Es wird 5 min bei 20°C gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden dann 12 mmol der Grignardreagenzien (III) möglichst gleichzeitig so langsam zugegeben, dass sich das Gemisch nicht über 50°C erwärmt. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 15 ml gesättigte Ammoniumchlorid Lösung und 15 ml Wasser zugegeben und weiter heftig für 1-3 Stunden gerührt. Der entstehende Niederschlag wird abgetrennt und mit wenig getrocknetem Diethylether nachgewaschen. Das Filtrat wird durch Zugabe von 15% Natriumhydroxid Lösung basisch (pH>10) eingestellt. Anschließend werden die Phasen getrennt und die wäßrige Phase wird dreimal mit je 30 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 15 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert.
Die Produkte können nach einer der folgenden Methoden aufgereinigt werden: 1. Sie werden als Hydrochloride mit 1 M etherischer Salzsäurelösung ausgefällt und abfiltriert (das erhaltene Produkt wird, wenn nötig, durch Umkristallisation gereinigt).
2. Die organische Phase wird zweimal mit 40 ml einer 0,5 M HCI Lösung extrahiert. Dieses Extrakt wird mit 2 M NaOH Lösung auf pH>10 eingestellt und nochmals mit dreimal 30 ml getrocknetem Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen.
3. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie isoliert.
4. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand wird unter Vakuum destilliert.
Die Ergebnisse werden in den Tabelle 1 - 3 gezeigt.
Tabelle 1
Figure imgf000045_0001
mögliche Produkte:
Figure imgf000045_0002
Tabelle 2
Figure imgf000046_0001
mögliche Produkte
Figure imgf000046_0002
18,4% 4,0 % 19,7% Tabelle 3
Figure imgf000047_0001
mögliche Produkte
Figure imgf000047_0002
7,5 % 8,9 % 6.2 %
Figure imgf000047_0003
7,0 % 5,6 % 9,1 %

Claims

Patentansprüche
1. Kombinatorische Bibliothek, umfassend Amine der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000048_0001
wobei R\ R und R3 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl, Alkinyl oder Arylgruppe, -Si(R)3, -Sn(R)3, -SR, -OR, -NRR', stehen oder die Reste R1 und R2 bzw. R2 und R3 einen Cycloalkylring, der ggf. neben N noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise N, 0 oder S enthalten kann, bilden;
die Reste R4 und R5, gleich oder verschieden, für eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl, Alkinyl oder Arylgruppe, -Si(R)3, -Sn(R)3, -SR, -OR, -NRR', stehen oder die Reste R4 und R5 einen Cycloalkylring, der ggf. neben N noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise N, 0 oder S enthalten kann, bilden.
wobei R und R' in der Definition der Reste R bis R5 jeweils gleich oder verschieden sein können und für einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest stehen.
2. Kombinatorische Bibliothek nach Anspruch 1 , wobei die Reste R1 und R2 nicht für ein Wasserstoffatom stehen.
3. Kombinatorische Bibliothek nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Rest R3 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, die mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein kann, steht.
4. Kombinatorische Bibliothek nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R1 , R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C,.8-Alkylgruppe, eine C3.7-Cycloalkylgruppe, eine mit einer C3.7-Cycloalkylgruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe, eine C3.7-Cycloalkenylgruppe, eine mit einer C3. 7-Cycloalkenylgruppe substituierte C,.e-Alkylgruppe, eine C2.8-Alkenylgruppe, eine C2. 8-Alkinylgruppe, eine mit einer C^-Alkoxygruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe, eine mit einer C2.e-Alkenyloxygruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe, eine mit einer C2. g-Alkinyloxygruppe substituierte C,.β-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C,.6-alkoxygruppe substituierte C,.β-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2.6-alkenyloxygruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- und Polyhalogen-C2.6-Alkinyloxygruppe substituierte C,.8-Alkylgruppe, eine mit einer C,. g-Alkylthiogruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe, eine mit einer C,.6- Alkylsulfinylgruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe, eine mit einer C,.e- Alkylsulfonylgruppe substituierte C,.6- Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C,.8-Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2.8- Alkenylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2.8- Alkinylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C,.β-Alkylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2.6-Alkenylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2. g-Alkinylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C,.6- Alkylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2.6-Alkenylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2. 6-Alkinylgruppe, eine mit einer C,.6-Alkylaminogruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe, eine mit einer C,.6- Alkoxyaminogruppe substituierte C,.β-Alkylgruppe, eine mit einer Di(C,_3- alkyl)aminogruppe substituierte C,.g-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C,.3- alkyl)-N- (C,.3.- alkoxy)aminogruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C,.e-Alkylsulfonyl)-N-(C,. 6-alkyl)aminogruppe substituierte C,.β-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C,.6-Alkylsulfonyl)-N-(C,. 6- alkoxy)aminogruppe substituierte C,.β-Alkylgruppe, eine mit einer Tri-C,.β-Alkylsilylgruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe, eine mit einer Triarylsilylgruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe, eine Arylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.6- Alkylgruppe und einer C,.6-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylgruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.6- Alkylgruppe und einer C,. g-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylgruppe substituierte C2.7-Alkenylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylgruppe substituierte sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.β- Alkylgruppe und einer C,. 6-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylgruppe substituierte C2.6-Alkinylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylgruppe substituiert werden kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.e- Alkylgruppe und einer C,.e- Alkoxygruppe), eine mit einer Phenoxygruppe substituierte C,.e-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenoxygruppe substituiert sein kann mit einer oder mehreren .- Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.6-Alkylgruppe und einer C,. 6-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylthiogruppe substituierte C,.β- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.β- Alkylgruppe und einer C,. g-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylsulfinylgruppe substituierte C,.6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.6- Alkylgruppe und einer C,.6-Alkoxygrupp), eine mit einer Arylsulfonylgruppe substituierte C,.6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Haiogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.e- Alkylgruppe und einer C,.β-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzyloxygruppe substituierte C,.6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Arylgruppe einer solchen Benzyloxygruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,. g-Alkylgruppe und einer C,.6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylthiogruppe substituierte C,. 6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Arylgruppe einer solchen Benzylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.β- Alkylgruppe und einer C,.6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylsulfinylgruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Arylgruppe einer solchen Benzylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.6-Alkylgruppe und einer C,. g-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylsulfonylgruppe substituierte C,.β- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Arylgruppe einer solchen Benzylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.β- Alkylgruppe und einer C,.β-Alkoxygruppe), eine mit einer Aminogruppe, die mit einer C,. 4-Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, substituierte C,.6-Alkylgruppe, stehen oder wobei die Reste R1 und R2 bzw. R2 und R3 einen Cycloalkylring, der ggf. neben N noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise N, 0 oder S enthalten kann, bilden, der ausgewählt ist aus der Gruppe von 1-PyrrolidinyI, 1-lmidazolinyl, 1 -Pyrazolinyl, 1-Piperidyl, 1 -Piperazinyl, 4-Morpholinyl und 4-Thiamorpholinyl.
Kombinatorische Bibliothek nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C,.8-Alkylgruppe, eine C3.7-Cycioalkylgruppe, eine mit einer C3.7-Cycloalkylgruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe, eine C3.7-Cycloalkenylgruppe, eine mit einer C3. 7-Cycloalkenylgruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe, eine C2.8-Alkenylgruppe, eine C2. 8-Alkinylgruppe, eine mit einer C,.6-Alkoxygruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe, eine mit einer C2.6-Alkenyloxygruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe, eine mit einer C2. 6-Alkinyloxygruppe substituierte C,.g-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C,.β-alkoxygruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2.6-alkenyloxygruppe substituierte CLg-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- und Polyhalogen-C2.β-Alkinyloxygruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe, eine mit einer C,. 6-Alkylthiogruppe substituierte
Figure imgf000051_0001
eine mit einer C,.6- Alkylsulfinylgruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe, eine mit einer C,.6- Alkylsulfonylgruppe substituierte C,.6- Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C,.8-Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2.8- Alkenylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2.8- Alkinylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte
Figure imgf000051_0002
eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2.6-Alkenylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2. g-Aikinylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C,.e- Alkylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2.6-Alkenylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2_ 6-Alkinylgruppe, eine mit einer C,.6-Alkylaminogruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe, eine mit einer C,.6- Alkoxyaminogruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe, eine mit einer Di(C,.3- alkyl)aminogruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C,.3- alkyl)-N- (C,.3.- alkoxy)aminogruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C,.6-Alkylsulfonyl)-N-(Cι. 6-alkyl)aminogruppe substituierte C,.e-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C,.g-Alkylsulfonyl)-N-(C,. 6- alkoxy)aminogruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe, eine mit einer Tri-C,.6-Alkylsilylgruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe, eine mit einer Triarylsilylgruppe substituierte C,.g-Alkylgruppe, eine Arylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.6- Alkylgruppe und einer C,.6-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylgruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.6- Alkylgruppe und einer C,. g-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylgruppe substituierte C2.7-Alkenylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylgruppe substituierte sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Haiogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.β- Alkylgruppe und einer C,. g-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylgruppe substituierte C2.β-Alkinylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylgruppe substituiert werden kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.6- Alkylgruppe und einer C,^- Alkoxygruppe), eine mit einer Phenoxygruppe substituierte C,.β-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenoxygruppe substituiert sein kann mit einer oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.6-Alkylgruppe und einer C,. g-Alkoxygruppe), einer mit einer Arylthiogruppe substituierte C,.6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.6- Alkylgruppe und einer C,_ 6- Alkoxygruppe), eine mit einer Arylsulfinylgruppe substituierte C,.6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.6- Alkylgruppe und einer C,.β-Alkoxygrupp), eine mit einer Arylsulfonylgruppe substituierte C,.e- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.6- Alkylgruppe und einer C,.6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzyloxygruppe substituierte C,.β- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Arylgruppe einer solchen Benzyloxygruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,. g-Alkylgruppe und einer C,.6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylthiogruppe substituierte C,. 6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Arylgruppe einer solchen Benzylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.6- Alkylgruppe und einer C,.8-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylsulfinylgruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Arylgruppe einer solchen Benzylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.6-Alkylgruppe und einer C,. g-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylsulfonylgruppe substituierte C,.e- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Arylgruppe einer solchen Benzylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.6- Alkylgruppe und einer C,.6-Alkoxygruppe), eine mit einer Aminogruppe, die mit einer C,. 4-Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, substituierte C,.6-Alkylgruppe, stehen.
Kombinatorische Bibliothek nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die mindestens 5 verschiedene Amine, insbesondere mindestens 7 verschiedene Amine der allgemeinen Formel (i) enthält.
Verwendung einer kombinatorischen Bibliothek nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in einem Screeningverfahren.
PCT/EP1999/004255 1998-06-18 1999-06-18 Kombinatorische bibliotheken geminal substituierter amine WO1999065855A2 (de)

Applications Claiming Priority (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19827167.0 1998-06-18
DE19827165A DE19827165A1 (de) 1998-06-18 1998-06-18 Katalytisch Titan(IV)-oxid-vermittelte geminale unsymmetrische Dialkylierung von Carbonsäureamiden
DE19827166A DE19827166A1 (de) 1998-06-18 1998-06-18 Verfahren zur katalytischen Disubstitution von Carbonsäureamiden mit wenigstens einem Grignardreagenz
DE19827164.6 1998-06-18
DE19827166.2 1998-06-18
DE19827161A DE19827161A1 (de) 1998-06-18 1998-06-18 Verfahren zur katalytischen, symmetrischen Disubstitution von Carbonsäureamiden mit Grignardreagenzien
DE19827164A DE19827164A1 (de) 1998-06-18 1998-06-18 Katalytisch Titan(IV)-oxid vermittelte geminale symmetrische Dialkylierung von Carbonsäureamiden
DE19827161.1 1998-06-18
DE19827167 1998-06-18
DE19827165.4 1998-06-18
DE19827163A DE19827163A1 (de) 1998-06-18 1998-06-18 Verfahren zur katalytischen, unsymmetrischen Disubstitution von Carbonsäureamiden mit 2 unterschiedlichen Grignardreagenzien
DE19827163.8 1998-06-18
DE19844194A DE19844194A1 (de) 1998-06-18 1998-09-26 Verfahren zur symmetrischen oder unsymmetrischen Disubstitution von Carbonsäureamiden mit Organotitanaten und Grignardreagenzien
DE19844194.0 1998-09-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO1999065855A2 true WO1999065855A2 (de) 1999-12-23
WO1999065855A3 WO1999065855A3 (de) 2003-12-11

Family

ID=27561759

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1999/004256 WO1999065318A2 (de) 1998-06-18 1999-06-18 Germinal substituierte amine
PCT/EP1999/004258 WO1999065864A2 (de) 1998-06-18 1999-06-18 Geminal substituierte amine
PCT/EP1999/004255 WO1999065855A2 (de) 1998-06-18 1999-06-18 Kombinatorische bibliotheken geminal substituierter amine
PCT/EP1999/004257 WO1999065863A1 (de) 1998-06-18 1999-06-18 Verfahren zur herstellung von kombinatorischen aminbibliotheken

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1999/004256 WO1999065318A2 (de) 1998-06-18 1999-06-18 Germinal substituierte amine
PCT/EP1999/004258 WO1999065864A2 (de) 1998-06-18 1999-06-18 Geminal substituierte amine

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1999/004257 WO1999065863A1 (de) 1998-06-18 1999-06-18 Verfahren zur herstellung von kombinatorischen aminbibliotheken

Country Status (3)

Country Link
EP (2) EP1088029A1 (de)
JP (2) JP2003524588A (de)
WO (4) WO1999065318A2 (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001044160A2 (de) * 1999-12-14 2001-06-21 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung kombinatorischer aminbibliotheken
WO2001044161A2 (de) * 1999-12-17 2001-06-21 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung kombinatorischer bibliotheken arylsubstituierter amine

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112013004585B1 (pt) * 2010-09-20 2021-09-08 Merck Sharp & Dohme Corp Lipídeo catiônico, composição de lnp, e, uso de um lipídeo catiônico
GB201208775D0 (en) 2012-05-18 2012-07-04 Uni I Oslo Chemical compounds

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB807835A (en) * 1955-07-01 1959-01-21 Thomae Gmbh Dr K New tertiary amines and their salts and process for their preparation
GB921943A (en) * 1959-11-25 1963-03-27 Lilly Co Eli Anti-hypertensive compositions
US4020059A (en) * 1975-06-02 1977-04-26 Nippon Shokubai Kagaku Kogyo Co., Ltd. Process for preparing tertiary amines
DE2725245A1 (de) * 1976-06-03 1977-12-15 Labaz Methylaminderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische oder veterinaermedizinische zusammensetzungen
DE2657476A1 (de) * 1976-12-18 1978-06-22 Basf Ag Morpholinderivate
WO1998000398A1 (en) * 1996-06-28 1998-01-08 University Of Southern California Method for the synthesis of amines and amino acids with organoboron derivatives
EP0818431A1 (de) * 1996-06-14 1998-01-14 Eli Lilly And Company Kombinatorisches Verfahren unter Verwendung von Fängerverbindungen zur Herstellung von Bibliotheken von sekundären Aminverdindungen

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB807835A (en) * 1955-07-01 1959-01-21 Thomae Gmbh Dr K New tertiary amines and their salts and process for their preparation
GB921943A (en) * 1959-11-25 1963-03-27 Lilly Co Eli Anti-hypertensive compositions
US4020059A (en) * 1975-06-02 1977-04-26 Nippon Shokubai Kagaku Kogyo Co., Ltd. Process for preparing tertiary amines
DE2725245A1 (de) * 1976-06-03 1977-12-15 Labaz Methylaminderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische oder veterinaermedizinische zusammensetzungen
DE2657476A1 (de) * 1976-12-18 1978-06-22 Basf Ag Morpholinderivate
EP0818431A1 (de) * 1996-06-14 1998-01-14 Eli Lilly And Company Kombinatorisches Verfahren unter Verwendung von Fängerverbindungen zur Herstellung von Bibliotheken von sekundären Aminverdindungen
WO1998000398A1 (en) * 1996-06-28 1998-01-08 University Of Southern California Method for the synthesis of amines and amino acids with organoboron derivatives

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 53, no. 15, 10. August 1959 (1959-08-10) Columbus, Ohio, US; abstract no. 14031c, A. H. WRAGG ET AL.: "Rearrangement of amine oxides." Seite 14031; Spalte 1; XP002118305 & JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY.,1958, Seiten 4075-4064, LETCHWORTH GB *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 66, no. 21, 22. Mai 1967 (1967-05-22) Columbus, Ohio, US; abstract no. 94892e, RYOHEI ODA ET AL.: "The reaction of amide chlorides with grignard reagents and LiAlH4." Seite 8880; Spalte 1; XP002118304 & NIPPON KAGAKU ZASSHI, Bd. 87, Nr. 11, 1966, Seiten 1236-1238, *
FRANK G. RIDDELL ET AL.: "Intramolecular motions....." JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 2.,1996, Seiten 493-504, XP002118208 LETCHWORTH GB *
KUFFNER ET AL.: "]ber hochverzeigte aliphatische Verbindungen." MONATSHEFTE F]R CHEMIE , Bd. 82, 1951, Seiten 330-335, XP002117674 *
KUFFNER F. ET AL.: "]ber hochverzweigte aliphatische Verbindungen" MONATSHEFTE F]R CHEMIE, Bd. 93, 1962, Seiten 499-475, XP002117676 *
N. MAXIM ET AL.: "Sur la méthode de Bouveault ...." BULLETIN DE LA SOCIETE CHIMIQUE DE FRANCE., Bd. 5, Nr. 3, 1936, Seiten 1084-1093, XP002117677 SOCIETE FRANCAISE DE CHIMIE. PARIS., FR ISSN: 0037-8968 *
R. LUKÈS ET AL.: "]ber die Spaltung verzweigter terti{rer Basen II." COLLECTION CZECHOSLOVAK CHEMICAL COMMUNICATIONS, Bd. 25, 1960, Seiten 461-464, XP002117678 *
R. LUKÈS ET AL.: "Die Spaltung verzweigter, optisch aktiver terti{rer basen" COLLECTION CZECHOSLOVAK CHEMICAL COMMUNICATIONS, Bd. 24, 1959, Seiten 110-115, XP002117675 in der Anmeldung erw{hnt *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001044160A2 (de) * 1999-12-14 2001-06-21 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung kombinatorischer aminbibliotheken
WO2001044160A3 (de) * 1999-12-14 2002-03-07 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung kombinatorischer aminbibliotheken
WO2001044161A2 (de) * 1999-12-17 2001-06-21 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung kombinatorischer bibliotheken arylsubstituierter amine
WO2001044161A3 (de) * 1999-12-17 2002-04-11 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung kombinatorischer bibliotheken arylsubstituierter amine

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002518366A (ja) 2002-06-25
WO1999065855A3 (de) 2003-12-11
WO1999065864A2 (de) 1999-12-23
WO1999065864A3 (de) 2003-05-22
WO1999065863A1 (de) 1999-12-23
WO1999065318A3 (de) 2003-04-17
EP1087929A1 (de) 2001-04-04
EP1088029A1 (de) 2001-04-04
WO1999065318A2 (de) 1999-12-23
JP2003524588A (ja) 2003-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1087928A1 (de) Katalytisch titan(iv)-oxid vermittelte geminale symmetrische dialkylierung von carbonsäureamiden
DE60100321T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 11-Amino-3-chlor-6,11-dihydro-5,5-dioxo-6-methyl-dibenzo[c,f][1,2]-thiazepin und Anwendung zur Synthese von Thianeptin
DE69725675T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Metallocenen
EP0918744B1 (de) Racemattrennung von ketamin
DE60104614T2 (de) Verfahren zur herstellung von alkoxy- oder arylmethoxy-aroxyethanen
DE60317092T2 (de) Katalytisches verfahren zur herstellung von hydromorphone und hydrocodone
WO1999065855A2 (de) Kombinatorische bibliotheken geminal substituierter amine
EP1087931A1 (de) Verfahren zur symmetrischen und unsymmetrischen disubstitution von carbonsäureamiden mit organotitanaten und grignard-reagenzien
EP0005821B1 (de) Indanaminderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und Arzneimittel, welche diese enthalten
WO2001044161A2 (de) Verfahren zur herstellung kombinatorischer bibliotheken arylsubstituierter amine
DE2946545A1 (de) Verfahren zur gewinnung der enantiomeren formen von 4-cyan-1-(n-methyl-n-(2'-((3'',4'',-dimethoxyphenyl))-aethyl)-amino)-5-methyl-4-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-hexan und dessen salzen
CH631969A5 (de) Verfahren zur herstellung von aminen.
DE69727753T2 (de) Neue Organometallverbindungen
EP1087933A1 (de) Verfahren zur katalytischen, symmetrischen disubstitution von carbonsäureamiden mit grignard-reagenzien
DE2943192A1 (de) Verfahren zur herstellung von indolin-derivaten
WO2001044160A2 (de) Verfahren zur herstellung kombinatorischer aminbibliotheken
WO1999065860A1 (de) Verfahren zur katalytischen disubstitution von carbonsäureamiden mit wenigstens einem grignard-reagenz
WO1999065857A1 (de) Katalytisch titan(iv)-oxid vermittelte geminale unsymmetrische dialkylierung von carbonsäureamiden
WO1999065858A1 (de) Verfahren zur katalytischen, unsymmetrischen disubstitution von carbonsäureamiden mit zwei unterschiedlichen grignard-reagenzien
EP1174435B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Platin-Alkenylpolysiloxan-Komplexen, insbesondere von Platin-Divinyltetramethyldisiloxan
EP0688763B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Hydroxycarbonsäureaniliden
CH651544A5 (de) Verfahren zur herstellung von alpha-cyanobenzylestern.
DE60029493T2 (de) Neues verfahren zur herstellung von 1-phenyl-2-(2-pyridyl)ethanamin
DE19844194A1 (de) Verfahren zur symmetrischen oder unsymmetrischen Disubstitution von Carbonsäureamiden mit Organotitanaten und Grignardreagenzien
EP0307669A2 (de) Verfahren zur Herstellung von Amminsalzen des Aluminiumjodids

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): JP KR US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
122 Ep: pct application non-entry in european phase