DE60029493T2 - Neues verfahren zur herstellung von 1-phenyl-2-(2-pyridyl)ethanamin - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung bestimmter medizinischer Mittel.
- In der
EP 0 633 879 B1 werden Verbindungen beschrieben, die NMDA-rezeptorantagonistische Wirkung aufweisen sollen. Die unter der Bezeichnung (S)-1-Phenyl-2-(2-Pyridyl)ethanamin bekannte Verbindung ist von besonderem Interesse, insbesondere zur Behandlung von Schlaganfall. Die in derEP 0 633 879 B1 zur Herstellung dieser Verbindung beschriebenen Verfahren sind jedoch mit bestimmten Nachteilen behaftet, beispielsweise der Notwendigkeit der Verwendung von Butyllithium, dessen Anwendung in großem Maßstab nicht zweckmäßig ist. - Es wurde nun ein neues Verfahren zur Herstellung von (S)-1-Phenyl-2-(2-Pyridyl)ethanamin entwickelt, das die Notwendigkeit der Verwendung von Butyllithium vermeidet und daher besser für die kommerzielle Verwendung geeignet ist. Da sich bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Verwendung von Butyllithium erübrigt, weist es den zusätzlichen Vorteil auf, daß es nicht an den mit der Emission von Butan verbundenen Umweltproblemen leidet. Ferner wurde überraschenderweise gefunden, daß das erfindungsgemäße Verfahren nicht mit einer stöchiometrischen Menge Base wie in der
EP 0 633 879 B1 , sondern mit nur einer katalytischen wirksamen Menge Base [bezogen auf das 2-Picolin der Formel (II)] durchgeführt werden kann. Insgesamt ist das beanspruchte Verfahren daher effizienter, sicherer, umweltfreundlicher und billiger als das Verfahren gemäß derEP 0 633 879 B1 . - Gegenstand der Erfindung ist daher in einer ersten Ausgestaltung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon:bei dem man:
eine Verbindung der Formel (II):in Gegenwart eines Metallhexamethyldisilazids mit einer Verbindung der Formel (III):
umsetzt und gegebenenfalls danach die Enantiomere der Verbindung (I) trennt und ein pharmazeutisch annehmbares Salz bildet.
- Eine Verbindung der Formel (III) ist aus Benzaldehyd und einem Metallhexamethyldisilazid, vorzugsweise Lithiumhexamethyldisilazid (LHMDS) erhältlich. Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel (III) bei verringerter Temperatur, d.h. unter 35°C und vorzugsweise unter 25°C, hergestellt.
- Die Umsetzung der Verbindungen (II) und (III) wird zweckmäßigerweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei etwa 40°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem etherischen Lösungsmittel, wie t-Butylmethylether oder besonders bevorzugt Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Metallhexamethyldisilazid um Lithiumhexamethyldisilazid (LHMDS), und diese Base wird in einer katalytisch wirksamen Menge, bezogen auf das 2-Picolin-(2-methylpyridin) der Formel (II), beispielsweise etwa 10 Mol-%, verwendet. Durch saure Aufarbeitung der Reaktionsmischung erhält man die gewünschte Verbindung der Formel (I).
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können pharmazeutisch annehmbare Solvate und Salze bilden. Die Verbindungen der Formel (I) können mit Säuren, wie herkömmlichen pharmazeutisch annehmbaren Säuren, beispielsweise Äpfelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Mandelsäure, Weinsäure, Trifluoressigsäure und Methansulfonsäure, Säureadditionssalze bilden. Bevorzugte Salze sind die Malat- und Hydrochloridsalze.
- Besonders bevorzugt sind diejenigen Salze, die mit chiralen Säuren hergestellt werden können und Salze eines Einzelenantiomers der Verbindung (I) ergeben, wie in der
EP 0 691 957 B1 beschrieben. Vorzugsweise behandelt man die razemische Verbindung der Formel (I) mit (S)-Äpfelsäure, wobei man (S)-1-Phenyl-2-(2-pyridyl)ethanamin-(S)-Malat erhält. - Die Erfindung wird anhand des folgenden Beispiels erläutert.
- Beispiel
- (S)-α-Phenyl-2-pyridinethanamin-(S)-Malat
- Eine Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid (1100 ml einer 1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran, 1,1 mol) wurde unter Stickstoff und Kühlung zu einer gerührten Lösung von Benzaldehyd (102 ml 1,0 mol) in Tetrahydrofuran (305 ml) getropft, wobei die Temperatur unter 25°C gehalten wurde. Die erhaltene Lösung wurde 30 Minuten bei 20°C rühren gelassen und dann in einer Portion mit 2-Picolin (101 ml, 1,0 mol) gefolgt von weiterem Tetrahydrofuran (102 ml) versetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung über einen Zeitraum von 30 Minuten auf 40°C erhitzt und dann 90 Minuten bei 40°C gehalten. Danach wurde die Lösung über einen Zeitraum von 10 Minuten auf 20°C abgekühlt und zu einer Lösung von konz. Salzsäure (420 ml, 5,0 mol) in vollentsalztem Wasser (900 ml) getropft, wobei so gekühlt wurde, daß die Temperatur zwischen 10 und 20°C gehalten wurde. Die erhaltene Mischung (pH 1) wurde 15 Minuten 20°C rühren gelassen, wonach die Schichten getrennt wurden. Die untere wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Essigethylester (2 × 900 ml) gewaschen und dann durch Zugabe einer Lösung von Natriumhydroxid (200 g, 5,0 mol) in vollentsalztem Wasser (830 ml) basisch gestellt, wobei so gekühlt wurde, daß die Temperatur im Bereich von 10 bis 20°C gehalten wurde. Die erhaltene Mischung (pH 12) wurde dann 15 Minuten bei 20°C gerührt und dann mit Essigsäureethylester (2 × 800 ml) extrahiert. Die Essigsäureethylesterlösung wurde dann zu einer Lösung von S-Äpfelsäure (120,7 g, 0,9 mol) in Ethanol (1060 ml) gegeben, wonach ein Keim der Titelverbindung (0,2 g) zugegeben wurde. Diese Mischung wurde 30 Minuten bei 20°C gerührt, dann auf 0°C abgekühlt und 20 Stunden bei 0°C gerührt. Die Suspension wurde filtriert und mit Ethanol (530 ml) gewaschen, was einen weißen Feststoff ergab, der im Vakuumofen über Nacht bei 40°C getrocknet wurde, was (S)-α-Phenyl-2-pyridinethanamin-(S)-Malat (119,07 g, 35,8%) in Form eines mit bekannter Substanz identischen weißen Feststoffs ergab.
Claims (5)
- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon:bei dem man: eine Verbindung der Formel (II):
in Gegenwart eines Metallhexamethyldisilazids mit einer Verbindung der Formel (III):
umsetzt und gegebenenfalls danach die Enantiomere der Verbindung (I) trennt und ein pharmazeutisch annehmbares Salz bildet.
- Verfahren nach Anspruch 1, bei dem es sich bei dem Metallhexamethyldisilazid um Lithiumhexamethyldisilazid handelt.
- Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem man die Verbindungen (II) und (III) in einem etherischen Lösungsmittel umsetzt.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem man das Lithiumhexamethyldisilazid in einer katalytischen Menge, bezogen auf die Verbindung der Formel (II), verwendet.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem das Molverhältnis von Verbindung (II) zu Lithiumhexamethyldisilazid etwa 10:1 beträgt.
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