ES2267526T3 - Nuevo procedimiento para la preparacion de 1-fenil-(2-piridil) etanamina. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II): con un compuesto de fórmula (III): en presencia de un hexametildisilazuro metálico, y opcionalmente resolver después los enantiómeros del compuesto (I), y formar una sal farmacéuticamente aceptable.
Description
Nuevo procedimiento para la preparación de
1-fenil-(2-piridil)etanamina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento mejorado para la preparación de ciertos agentes
farmacéuticos.
El documento EP 0633879 B1 describe compuestos
que se afirma que tienen actividad antagonista del receptor de
NMDA. El compuesto conocido como
(S)-1-fenil-2-(2-piridil)etanamina
es de particular interés, especialmente para el tratamiento de la
apoplejía. Sin embargo, los procedimientos descritos en el documento
EP 0633879 B1 para la preparación de este compuesto sufren ciertas
desventajas, por ejemplo, requieren el uso de
butil-litio, que no es conveniente usar a gran
escala.
Ahora se ha desarrollado un nuevo procedimiento
para la preparación de
(S)-1-fenil-2-(2-piridil)etanamina,
que evita la necesidad del uso de butil-litio y es,
por lo tanto, más adecuado para uso comercial. Puesto que el
procedimiento de la invención elimina la necesidad de usar
butil-litio, también tiene por lo tanto la ventaja
adicional de que no sufre problemas medioambientales asociados con
la emisión de butano. Además, se ha encontrado sorprendentemente
que el procedimiento de la invención se puede llevar a cabo con sólo
una cantidad catalítica de base [con respecto a la
2-picolina de fórmula (II)], en lugar de una
cantidad estequiométrica de base como se usa en el documento EP
0633879 B1. En general, el procedimiento reivindicado es, por lo
tanto, más eficaz, más seguro, respeta el medioambiente y es más
barato que el del documento EP 0633879 B1.
En un primer aspecto, la invención proporciona
por lo tanto un procedimiento para la preparación de un compuesto
de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
que
comprende:
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
- con un compuesto de fórmula (III):
- en presencia de un hexametildisilazuro metálico, y opcionalmente resolver después los enantiómeros del compuesto (I), y formar una sal farmacéuticamente aceptable.
Un compuesto de fórmula (III) se puede preparar
a partir de benzaldehído y un hexametildisilazuro metálico,
preferiblemente hexametildisilazuro de litio (LHMDS).
Preferiblemente, el compuesto de fórmula (III) se prepara a
temperatura reducida, esto es, por debajo de 35ºC, y preferiblemente
por debajo de 25ºC.
La reacción de los compuestos (II) y (III) se
lleva a cabo de forma adecuada a temperatura elevada, por ejemplo a
alrededor de 40ºC. La reacción se puede llevar a cabo en un
disolvente inerte, preferiblemente en un disolvente etéreo, tal
como t-butilmetiléter, y más preferiblemente
tetrahidrofurano. Preferiblemente, el hexametildisilazuro metálico
es hexametildisilazuro de litio (LHMDS), y esta base se usa en una
cantidad catalítica con respecto a la 2-picolina
(2-metilpiridina) de fórmula (II), por ejemplo a
alrededor de 10% en moles. El tratamiento ácido de la mezcla de
reacción da el compuesto requerido de fórmula (I).
Los compuestos de la invención pueden formar
solvatos y sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de
fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácidos con ácidos,
tales como ácidos convencionales, farmacéuticamente aceptables, por
ejemplo ácidos málico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, acético,
fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico,
trifluoroacético y metanosulfónico. Las sales preferidas son las
sales de malato e hidrocloruro.
Las sales particularmente preferidas son
aquellas que se pueden preparar usando ácidos quirales para dar
sales de un único enantiómero del compuesto (I), como se describe
en el documento EP 0691957 B1. Preferiblemente, el compuesto
racémico de fórmula (I) se trata con ácido
(S)-málico para dar (S)-malato de
(S)-1-fenil-2-(2-piridil)etanamina.
La invención se ilustra mediante el siguiente
ejemplo.
Ejemplo
Se añadió gota a gota en nitrógeno, con
enfriamiento, una disolución de hexametildisilazuro de litio (1100
ml de una disolución 1,0 M en tetrahidrofurano, 1,1 moles) a una
disolución agitada de benzaldehído (102 ml, 1,0 mol) en
tetrahidrofurano (305 ml), mientras se mantiene la temperatura por
debajo de 25ºC. La disolución resultante se dejó agitar a 20ºC
durante 30 minutos antes de la adición de 2-picolina
(101 ml, 1,0 mol) en una sola porción, seguido de más
tetrahidrofurano (102 ml). La mezcla de reacción se calentó entonces
hasta 40ºC durante 30 minutos, y después se mantuvo a 40ºC durante
90 minutos. La disolución se enfrió entonces hasta 20ºC durante 10
minutos, y se añadió gota a gota a una disolución de ácido
clorhídrico conc. (420 ml, 5,0 moles) en agua desmineralizada (900
ml), con enfriamiento para mantener la temperatura entre 10 y 20ºC.
La mezcla resultante (pH 1) se dejó agitar a 20ºC durante 15
minutos, y después las capas se separaron. La fase acuosa inferior
se separó y se lavó con acetato de etilo (2 x 900 ml), después se
basificó por adición de una disolución de hidróxido sódico (200 g,
5,0 moles) en agua desmineralizada (830 ml), con enfriamiento para
mantener la temperatura en el intervalo de 10 a 20ºC. La mezcla
resultante (pH 12) se agitó entonces a 20ºC durante 15 minutos,
después se extrajo con acetato de etilo (2 x 800 ml). La disolución
de acetato de etilo se añadió entonces a una disolución de ácido
S-málico (120,7 g, 0,9 moles) en etanol (1060 ml),
seguido de la adición de un cristal de siembra del compuesto del
título (0,2 g). Esta mezcla se agitó durante 30 minutos a 20ºC,
después se enfrió hasta 0ºC, y se agitó durante 20 horas a 0ºC. La
suspensión se filtró y se lavó con etanol (530 ml) para dar un
sólido blanco que se secó en un horno de vacío a 40ºC toda la noche
para dar (S)-malato de
(S)-\alpha-fenil-2-piridinetanamina
(119,07 g, 35,8%) como un sólido blanco, idéntico al material
conocido.
Claims (5)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo:
que
comprende:
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
- con un compuesto de fórmula (III):
- en presencia de un hexametildisilazuro metálico, y opcionalmente resolver después los enantiómeros del compuesto (I), y formar una sal farmacéuticamente aceptable.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el hexametildisilazuro metálico es hexametildisilazuro de
litio.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 o
según la reivindicación 2, en el que los compuestos (II) y (III) se
hacen reaccionar en un disolvente etéreo.
4. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el hexametildisilazuro de litio
se usa en una cantidad catalítica con respecto al compuesto de
fórmula (II).
5. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que la relación molar de compuesto
(II) a hexametildisilazuro de litio es alrededor de 10:1.
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