NO803835L - Fremgangsmaate for fremstilling av n-substiuerte alfa-aminosyrer - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av n-substiuerte alfa-aminosyrer

Info

Publication number
NO803835L
NO803835L NO803835A NO803835A NO803835L NO 803835 L NO803835 L NO 803835L NO 803835 A NO803835 A NO 803835A NO 803835 A NO803835 A NO 803835A NO 803835 L NO803835 L NO 803835L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
respect
group
stated
Prior art date
Application number
NO803835A
Other languages
English (en)
Inventor
Harry Ferres
Original Assignee
Beecham Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group Ltd filed Critical Beecham Group Ltd
Publication of NO803835L publication Critical patent/NO803835L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører en klasse av N-substituerte a-aminosyrer som er potensielt anvendelige ved behandling av aterosklerose.
Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåter for fremstilling av slike forbindelser, samt farmasøytiske preparater som omfatter dem.
N-substituerte a-aminosyrer, spesielt N-benzyl-a-aminosyrer, har vært i utstrakt bruk som beskyttede derivater for anvendelse i peptidsyntese. Imidlertid er relativt få enkle aminosyrederivater blitt undersøkt med hensyn på bioaktivitet.
De N-substituerte DL-aminosyrer av formel (I) er kjent fra J. Pharm. Soc. Japan, 1978 , 9J3 (7) 869-879 .
hvor R er fenyl og Ra er benzyl, 4-klorbenzyl, 2-hydroksy-benzyl, a-C1QH7CH2-, 3-C10H7CH2- og cyklo-CgH^-; og hvor R er hydrogen og Ra er benzyl og 4-klorbenzyl.
Biologiske tester, inklusive antibakteriell aktivitet
og innvirkning på sentralnerve-, sirkulasjons- og muskel-system ble utført. Imidlertid åpenbarer publikasjonen at ingen av forbindelsene viste særlig aktivitet.
Det er nå funnet at en klasse av N-substituerte aminosyrer, hvorav mange er nye forbindelser, fremkaller en mer gunstig sammensetning av lipoproteiner i blodstrømmen, dvs.
at de enten er spesielt hyper-a-lipoproteinemiske [dvs. at de hever blodspeilene til høytetthets-lipoproteiner . (HDL)],
med en viss hypo-(3-lipoproteinemisk oppførsel [dvs. lavere blodspeil av lavtetthets-lipoproteinene (LDL) og/eller lipoproteinene med meget lav tetthet (VLDL)] eller øver begge effekter .
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen et a-aminosyre-derivat av formel (II) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en sådan ester eller bioforløper for dette:
hvor R"*" representerer en eventuelt substituert aryl-,
aralkyl-, aromatisk heterocyklisk eller aromatisk heterocyklyl-alkylgruppe,og R<2>representerer en fenylgruppe som eventuelt er substituert med C^_g-alkyl, halogen,.hydroksy, trifluormetyl eller metylendioksy, på den betingelse at hvis R^ er benzyl, R 2er fenyl, 4-klorfenyl, 2-hydroksyfenyl, ci-C^qH^-eller ^~c^qH7~'sa er forbindelsen av formel (II) ikke i DL-formen.
Fortrinnsvis representerer R fenyl eller benzyl som eventuelt er substituert med halogen, lavere alkyl eller hydroksyl, eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som inneholder ett eller flere nitrogen-, oksygen- eller svovelatomer og eventuelt substituert med lavere alkylen, eller en bicyklisk aromatisk heterocyklisk gruppe som inneholder ett, eller flere nitrogen-, oksygen- eller svovelatomer.
Foretrukne R^-grupper er indolylmetyl eller 2-pikolyl. *
2
En foretrukken R -gruppe er 4-halogenfenylgruppen, spesielt 4-klorfenyl.
Forbindelser av formel (II) inneholder minst ett asymet-risk karbonatom (merket med a) og kan derfor eksistere i to optisk aktive former, D-formen og L-formen eller som en optisk inaktiv racemat. Inkludert innen oppfinnelsens ramme er derfor de i alt vesentlig rene optiske isomerer, racematen og blandinger derav.
Forbindelsene (II) er fortrinnsvis i den i alt vesent-lige rene L-form.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptabel bioforløper" som er anvendt ovenfor, krever forklaring. Det er naturligvis vanlig praksis i farmasøytisk kjemi å overvinne en viss uønsket fysisk eller kjemisk egenskap ved drogen ved å omdanne drogen til et kjemisk derivat som ikke lider av den uønskede egenskap, men som ved administrering til et dyr eller et menneske, omdannes tilbake til mor-drogen. Hvis f.eks. drogen ikke absorberes godt når den gir til dyret eller pa-sienten, ad oral vei, kan det være mulig å omdanne drogen til et kjemisk derivat som absorberes godt og som i serumet eller vevet gjenomdannes til mor-drogen. Hvis f.eks. drogen er ustabil i løsning, kan det være mulig å fremstille et kjemisk derivat av drogen som er stabilt og kan administre-res i løsning, men som gjenomdannes i legemet slik at mor-drogen tilveiebringes. Den farmasøytiske kjemiker er vel vitende om muligheten for å overvinne iboende mangler hos en droge ved kjemiske modifikasjoner som bare er temporære og som er reversible ved administrering til dyret eller pasi-enten.
For formålet med denne beskrivelse betyr betegnelsen "farmasøytisk akseptabel bioforløper" for en droge en forbindelse som har en strukturformel som er forskjellig fra den droge som ikke desto mindre, ved administrering til et dyr eller et menneske, omdannes i pasientens legeme til drogen.
Egnede farmasøytisk akseptable bioforløpere inkluderer in vivo-hydrolyserbare estergrupper.
Eksempler på gruppér som hydrolyseres lett i legemet og produserer morsyren, inkluderer acyloksyalkylgrupper, f.eks. acetoksymetyl-, pivaloyloksymetyl-, a-acetoksyetyl-, a-acet-oksybenzyl- og a-pivaloyloksyetylgrupper; alkoksykarbonyloksy-alkylgrupper, f.eks. etoksykarbonyloksymetyl og a-etoksykarbo-nyloksyetyl; dialkylaminoalkylgrupper, f.eks. dimetylamino-metyl, dimetylaminoetyl, dietylaminometyl eller dietylam.ino-etyl; og laktongrupper, f.eks. ftalidyl.
Egnede karboksylsyresalter av forbindelsen (II) inkluderer alkalimetallsalter, f.eks. litium-, natrium- og V kaliumsalter, andre metallsalter, f.eks. barium-, kalsium-, aluminium- eller ammonium- eller substituert-ammoniumsalter.
Egnede syreaddisjonssalter av forbindelsen (II) inkluderer uorganiske salter, f.eks. sulfat, nitrat, fosfat og borat, hydrohalogenider, f. eks., hydroklorid, hydrobromid og hydrojodid, og organiske syreaddisjonssalter f.eks.,
acetat, oksalat, tartrat, maleat, citrat, suksihat, benzoat, askorbat, metansulfonat og p-toluensulfonat.
Foretrukne estere av forbindelsene av formel (II) er lavere alkylestere, spesielt metylesteren.
En undergruppe av forbindelser innen oppfinnelsens ramme omfatter forbindelser av formel (III) eller et farmasøy-tisk akseptabelt salt, en sådan ester eller bioforløper for dette:
2 4
hvor R er som definert med hensyn til formel (II), R er fenyl som eventuelt er substituert med halogen eller hydroksy, en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som inneholder et eller flere nitrogen-, oksygen- eller svovelatomer, eller en bicyklisk aromatisk heterocyklisk gruppe som inneholder et eller flere nitrogen-, oksygen- eller svovelatomer, x og y er hver et helt tall fra 1 til 4, og Z er et oksygen- eller svovelatom eller er en binding.
Fortrinnsvis er R 4fenyl, 4-hydroksyfenyl, 4-klorfenyl,
indolyl eller pyridyl. Fortrinnsviser"x og Y hver 1 eller 2.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles
- ved å omsette en aminoforbindelse av formel (IV):
hvor R er som definert med hensyn til formel (II), og hvilke som helst reaktive grupper deri kan. være beskyttet, og R er hydrogen eller en karboksyt-blokkerende gruppe, med en karbo-nylforbindelse av formel (V): hvor R 2 er.som definert med hensyn til formel (II), og eventuelle reaktive grupper kan være beskyttet, fulgt av reduksjon av den resulterende Schiff's base med et egnet hydridisk redu-serende middel, eller hydrogen i nærvær av en katalysator; og deretter om nødvendig, utførelse av et eller flere av føl-gende trinn: I) fjerning av en eventuell karboksylblokkerende gruppe R x; II) fjerning av eventuelle beskyttende grupper på R 1 eller R 2; III) omdannelse av produktet til et farmasøytisk akseptabelt salt, en sådan ester eller en farmasøytisk akseptabel bioforløper. Egnede karboksylblokkerende derivater for gruppen -CO^R xi formel (II) inkluderer salter og esterderivater av karboksylsyren. Derivatet er fortrinnsvis et som lett kan splittes i et senere trinn under reaksjonen. Egnede salter inkluderer tertiære aminsalter, f.eks. slike med tri-lavere-alkylaminer, N-etylpiperidin, 2,6-lutidin, pyridin, N-metyl-pyrrolidin, dimetylpiperazin.
Egnede esterdannende karboksylblokkerende grupper er slike som kan fjernes under konvensjonelle betingelser. Slike grupper for R inkluderer metyl, etyl, benzyl, p-metoksy-benzyl, 2,4,6-trimetylbenzyl, 3,5-di-t-butyl-4-hydroksybenzyl, benzoylmetyl, p-nitrobenzyl, 4-pyridylmetyl, 2,2,2-trikloretyl, 2,2,2-tribrometyl, t-butyl,t-amyl, difenylmetyl, trifenylmetyl, adamantyl, 2-benzyloksyfenyl, 4-metyltiofenyl, tetrahydrofur-2-yl, tetrahydropyran-2-yl, pentaklorfenyl, p-toluens-lfonyl-étyl, metoksymetyl, en silyl-, stannyl- eller fosforholdig gruppe, f.eks. som beskrevet ovenfor, eller et in vivo-hydro-lyserbart ester-radikal så som definert ovenfor.
Karboksylgruppen kan utvikles fra hvilken som helst av de ovennevnte estere ved vanlige metoder som er aktuelle for den spesielle R x-gruppe, f.eks. syre- og basekatalysert hydrolyse,, eller ved enzymisk katalysert hydrolyse eller ved hydrogener ing.
Dannelsen av Schiffs base utføres i et organisk løs-ningsmiddel eller en løsningsmiddelblanding og, avhengig av stabiliteten til Schiff's base, kan den isoleres og renses eller delvis renses før reduksjon.
Valget av organisk løsningsmiddel og reaksjonsbetingelser vil være influert av løseligheten og reaktiviteten hos utgangsmaterialene og den resulterende Schiff's base. Reaksjonen utføres vanligvis i et hydrokarbon- eller eterløsnings-middel ved en moderat temperatur, dvs. over romtemperatur, idet tilbakeløpskjølingstemperatur for løsningsmidlet velges for be-kvemmelighets skyld.
Det tidsrom i hvilket reaksjonen tillates å skride frem er avhengig av de spesielle utgangsmaterialer som anvendes. Reaksjonen forløp kan følges ved konvensjonelle metoder, f. eks. tynnsjiktkromatografi, og avsluttes når en optimal meng-de av produkt er til stede i reaksjonsblandingen.
Egnede hydridiske reduksjonsmidler for reduksjon av Schiff's base inkluderer na tr iurnborhydr id og boran-tr imetyl-: ' aminkompleks. Egnede reaksjonsløsningsmidler og reaksjonsbetingelser er omtalt i H. 0. House: "Modern Synthetic Reactions", 2. utgave, 2. kapitel.
Egnede katalysatorer for anvendelse i den katalytiske hydrogenering av Schiff's base inkluderer platinaoksyd og Raney-nikkel.
I slike tilfeller hvor Schiffs base er ustabil eller hvor isolering av Schiffs base er uønsket, kan aminoforbin-delsen av formel (IV) og karbonylforbindelsen av formel (V) oppløses eller suspenderes i organisk løsningsmiddel, blandes og reduseres in situ med et hydridisk reduksjonsmiddel. Egnede hydridiske reduksjonsmidler. inkluderer natriumcyanoborhydrid som fortrinnsvis anvendes i et protisk løsningsmiddel, f. eks.en alkohol, særlig metanol.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (VI):
1 x hvor R er som definert, med hensyn til formel (II) og R er som definert med hensyn til formel (IV), med en forbindelse av formel (VII):
hvor R 2er som definert med hensyn til formel (II), fulgt av reduksjon av adduktet.
En ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen omfatter omsetning av en aminoforbindelse av formel (IV) som definert ovenfor, med en forbindelse av formel (VIII):
hvor R 2 er som definert med hensyn til formel (II), og eventuelle reaktive grupper kan være beskyttet, og X er et halo-genid; og deretter, om nødvendig, utførelse av trinnene (I)-(III) som beskrevet ovenfor. Fortrinnsvis er X klorid, bro-mid eller jodid.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan også fremstilles ved reduksjon med et hydridisk reduksjonsmiddel av en N-acylforbindelse av formel (IX):
12
hvor R og R er som definert med hensyn til formel (II),
x
R er hydrogen eller en karboksylblokkerende gruppe og deretter, om nødvendig, utførelse av et eller flere av trinnene (I)-(III) som beskrevet tidligere.
Egnede hydridiske reduksjonsmidler inkluderer boran-dimetylsulfidkomplekset som gjerne anvendes i eterløsnings-midler, f.eks. tetrahydrofuran.
N-acylforbindelsene av formel (IX) kan fremstilles ved omsetning av en aminoforbindelse av formel (VI) som definert
ovenfor, hvor aminogruppen eventuelt er substituert med en gruppe som tillater acylering å finne sted, og hvor RX er hydrogen eller en karboksylblokkerende gruppe, med et N-acy-leringsmidervat av en syre av formel (X):
hvor R 2 er som definert med hensyn til formel (II) ovenfor.-Egnede grupper som tillater acylering å finne sted og som eventuelt er til stede på aminogruppen i utgangsmaterialet av formel (X) inkluderer N-silyl-, N-stannyl- og N-fosfor-grupper, f.eks. trialkylsilylgrupper, f.eks. trimetylsilyl.
Et reaktivt N-acyleringsderivat av syren (X) anvendes
i ovennevnte prosess. Valget av reaktivt derivat vil naturligvis være inlfuert av den kjemiske natur av substituentene i syren.
Egnede N-acyleringsderivater inkluderer et syrehalogenid, fortrinnsvis syrekloridet eller -bromidet. Acylering med et syrehalogenid kan utføres i nærvær av et syrebindingsmid-del, f.eks. tertiært amin(f.eks. trietylamin eller dimetylami-lin), en uorganisk båse (f.eks. kalsiumkarbonat eller natrium-■ bikarbonat) eller et oksiran, som binder hydrogenhalogenid som frigjøres i acyleringsreaksjonen. Oksiranet er fortrinnnsvis et (C^_g)-1,2-alkylenoksyd, f.eks. etylenoksyd eller propylen-oksyd.
Syrehalogenidet kan fremstilles ved omsetning av syren (X) eller et salt derav med et halogenerings-(f.eks. klorerings-eller bromerings-)middel, f.eks. fosforpentaklorid, tionyl-klorid eller oksalylklorid.
Alternativt kan N-acyleringsderivatet av syren (X) være et symmetrisk eller blandet anhydrid. Egnede blandede anhyd-rider er alkoksymaursyreanhydrider.
Alternative N-acyleringsderivater av syren (X) er syreazidet, eller aktiverte estere, f.eks. estere med 2-merkaptopyr.idin, cyanometanol, p-nitrof enyl, 2 , 4-dinitrof enyl, tiofenyl, halogenfenoler, inklusive pentaklorfenol, monomet-oksyfenol eller 8-hydroksykinolin; eller amider, f.eks. N-acylsakkariner eller N-acylftalimider eller en alkylidenimino-ester fremstilt ved omsetning av syren (X) med et oksim.
Andre reaktive N-acyleringsderivater av syren (X) inkluderer det reaktive mellomprodukt dannet ved omsetning in situ med et kondenseringsmiddel, f.eks. et karbodiimid, f.eks. N,N-dietyl-, dipropyl- eller diisopropylkarbodiimid,. eller N,N'-dicykloheksylkarbodiimid. Kondensasjonsreaksjonen utføres fortrinnsvis i et organisk reaksjonsmedium, f.eks. metylenklorid, dimetylformamid, acetonitril, alkohol, benzen, dioksan eller tetrahydrofuran.
For å bringe forbindelsene i henhold til oppfinnelsen til anvendelse som legemidler presenteres de som farmasøytiske preparater i et utvalg av doseringsformer.
Oppfinelsen inkluderer derfor også et farmasøytisk pre-parat som omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient sammen med en forbindelse av formel (II) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller bioforløper for denne.
Preparatene kan tillages for administrering ad hvilken som helst vei, selv om oraladministreririg foretrekkes. Preparatene kan være i form av tabletter., kapsler, pulver, gra-nulat, hostepastiller eller flytende preparater, f.eks. orale eller steril-parenterale løsninger eller suspensjoner.
Enhetsdosepresentasjonsformer for oral administrering kan være tabletter og kapsler' og kan inneholde konvensjonelle eksipienter, f.eks. bindemidler, f.eks. sirup, akasiegummi, gelatin, sorbitol, tragant eller polyvinylpyrrolidon; fyll-stoffer, f.eks. laktose, sukker, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbitol eller glycin; tabletteringssmøremidler, f.eks. magnesiumstearat; smuldremidler, f.eks. stivelse eller natrium-stivelseglykollat eller farmasøytisk akseptable fuktemidler, f.eks. natriumlaurylsulfat. Tablettene kan belegges ved metoder som er velkjente i normal farmasøytisk praksis. Orale flytende preparater kan være i form av f.eks. vandige eller oljeaktige suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer, eller de kan presenteres som et tørt produkt for rekonstituering med vann eller annen egnet bærer før bruk. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle addi-tiver, f.eks. suspenderingsmidler, f.eks. sorbitol, sirup, me-tylcellulose, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetyl-cellulose, aluminiumstearatgel eller hydrogenert spiselig fett, emulgeringsmidler, f.eks. lecitin, sorbitanmonooleat eller akasiegummi; ikke-vandige legemiddelbærere (som kan inklude-re spiselige oljer), f.eks. mandelolje, fraksjonert kokosnøtt-olje, oljeaktige estere, f.eks. glycerol, propylenglykol, eller etylalkohol; konserveringsmidler, f.eks. metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre, og om ønsket konvensjonelle aromastoffer eller farvemidler.
For parenteral. administrering fremstilles væskeformige enhetsdoseformer under anvendelse av forbindelsen og en steril legemiddelbærer, og avhengig av den konsentrasjon som anvendes<*>kan disse suspenderes eller oppløses i legemiddelbæreren. Ved fremstilling av løsninger kan forbindelsen bli oppløst i vann for injeksjon og filtersteriliseres før fylling i en egnet glassbeholder eller ampulle og forsegling. Fordelaktig kan slike hjelpestoffer som et lokal-anestetikum, konserverings-middel og pufringsmidler oppløses i legemiddelbæreren. For å forsterke stabiliteten kan preparatet fryses etter fylling i glassbeholderen og vannet fjernes under vakuum. Parenterale suspensjoner fremstilles på i alt vesentlig samme måte med unn-. tagelse av at forbindelsen suspenderes i legemiddelbæreren istedenfor å bli oppløst og at sterilisering ikke kan foretas ved filtrering. Forbindelsen kan steriliseres ved eksponering for.etylenoksyd før suspendering i den sterile legemiddelbærer. Fordelaktig inkluderes et overflateaktivt middel eller fukte-middel i preparatet for å gjøre fordelingen av forbindelsen ensartet på en enklere måte.
Preparatene kan inneholde fra 0,1 til 99 vekt%, fortrinnsvis fra 10 til 60 vekt%, av det aktive materiale, avhengig av administreringsmetoden. Den dosering som anvendes for behandling av voksne personer, vil naturligvis være avhengig av de dose-responsive karakteristika for den spesielle aktive ingrediens, men vil normalt ligge i området 50 mg til 5 g/dag.
Følgende eksempler illustrerer fremstilling av forbindelsene.
Eksempel. 1
Fremstilling av N-( 3, 4- metylendioksybenzyl)- L- fenylalanin
Til en blanding av L-fenylalanin (3,3 g, 20mM) og piperonal (3,0 g, 20mM) i metanol (.2 0 ml) ble det tilsatt natriumcyanoborhydrid (1,26 g, 20mM) porsjonsvis i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, surgjort med 10 % saltsyre og deretter justert til pH 6 med 10 % natriumhydroksydløsning. Utfellingsproduk-tet ble filtrert fra, vasket med vann og metanol og deretter tørket under vakuum slik at man fikk N-(3,4-metylendioksyben-zyl)-L-fenylalanin (3,7 g, 62 %) som et hvitt mikrokrystallinsk faststoff, smp. 226°(spaltes).
(Funnet: C. 67, 75; H: 5,97; 4,70 %. C17H17NC>4 krever:
C". 68,21; J: 5,73; N: 4,67 % v ,(KBr) , 1620 cm"<1>
« ITldK S
[a]p = +27,5° i 6N HCl/AcOH 1,1. 6 (d -TFA) 3,5 (2H,m),
4,5 (3H, m) , 6,02 (2H, s), 6,84 (3H, m) , 7,18 (5H, m) .
Eksempel 2
Fremstilling av N-( 4- klorbenzyl)- L- fenylalanin
En blanding av L-fenylalanin (20 g, 0,12M) og 4-klor-benzylaldehyd (16,9 g, 0,12M) i metanol (300 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, og så ble natriumcyanoborhydrid (7,6 g, 0,12M) tilsatt, alt på én gang. Reaksjons-• blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Utfell-ingsproduktet ble så filtrert fra og vasket godt med metanol og vann og tørket under vakuum slik at man fikk N-(4-klorbenzyl)-L-fenylalanin (20 g, 58 %) som et hvitt mikrokrystallinsk faststoff, smp. 229-300° (spaltes).
(Funnet: C: 65, 96; H: 5,65; N: 4,77; Cl: .12,39 C,,H,,C1N0„ krever: C: 66,32; H: 5,56; N: 4,83; Cl: 12,24 %). 16 162.
Vmaks(KBr) 1620°m<1*>[Ct]D° = +30'47° 1 6NHCDAC0H, 1:1 6 (d^-TFA), 3,45 (2H,m), 4,45 (3H m), 7,4 (9H, m).
Forbindelsene fra eksemplene 3 til 10 ble fremstilt ved anvendelse av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 2.
Eksempel 3
N-( 4- klorbenzyl)- D- fenylalanin
Smp. 222-224° (spaltes). (Funnet: C: 66,12; H: 5,18;
4,76; Cl 12,58 % C,,H,rC1N0~ krever: C: 66,32; H:
16 16 2 _, pn 5,56; N: 4,83; Cl: 12,34 %). v mak. s (KBr) 1620 cm . La]^ D= -* -29,6° i 6N HCl)AcOH, 1:1. 6 (d^-TFRA) 3,46 (2H, m), 4,40 (3H, m), 7,30 (9H, m).
Eksempel 4
N-( 4- brombenzyl)- L- fenylalanin
Smp. 226-228° (spaltes). '(Funnet: C: 57,28; H: 4,90;
N: 4,35; Br: 23,60 % C6H16BrN02 krever:- C: 57,49; H: 4,83; N: 4,18; (Br23,91).^maks (KBr) 1570 cm"1. ^ a^ ° + 27,0° i 6N I-ICDAcOH, 1:1. 6 (d -TFA) , 3,5 (2H, m), 4,45 (3H, m) , 7,3 (9H, m) .
Eksempel 5
N-( 3- trifluormetylbenzyl)- L- fenylalanin
Smp. 208-210° (spaltet). (Funnet: C: 63,48; H: 5,19; N: 4,3<3><%>C17H16F3N02 krever: C: 63,15; H: 4,99; N: 4,33%).<V>maks (KBr/ 1620 cm"<1.>+33,8° i 6N HCl/AcOH 1:1.
6(d -TFA), 3,5 (2H, m) 4,5 (3H, m), 7,5 (9H, m).
Eksempel 6
N-( 4- hydroksybenzyl)- L- fenylalanin
Smp.. 224-226° (spaltes). (Funnet: C: 71,07; H: 6,32; N:
5,11 % C,CH,.7NC' krever: C: 70,83; H: 6,32; N:. 5,16%).Vmaks(KBr) 1780 cm [ot]D +20'7° 1 6N HCDAcOH 1:1 6 (TFA) 3,5 (2H, m) , 4,4 (3H, m) , 7,2 (9H, m) ..
Eksempel 7
N-( 4- klorbenzyl)- DL- 4- klorfenylalanin
Smp. 214-217° (Funnet: C: 59,07; H: 4,70; N: 4,49; Cl: 21,58 % C16H15C12'N02 krever: C: 59 , 27; H: 4,66; N: 4,32;
Cl: 21,87<%>).<v>maks (KBr) 1605 cm"<1.>6(d^-TFA), 3,43 (3H, m), 4,43 (3H, m) 7,26 (8H, 2 overlappende ABq).
Eksempel 8
N-( 4- klorbenzyl)- S- benzyl- L- cystein
Smp. 201-202° (Funnet: C: 59, 98 ; II: 5,44; N: 4,22; Cl: 10,82; S: 9,48 % Cn-IL oClN0,,S krever: C: 60,80; H: 5,40; 1 / 1 o . z _ i N: 4,17; Cl: 10,56; S: 9,5<3><%>).vmaks (<K>Br) 1610 cm [a]20= +21,8° i 6NHC1/ACOH 1:1. 6 (TFA) 3,2 (2H, m), 3,7 (2H, s) , 4,0 (1H, br s) , 4,2- (2H, m) , 7,4 (9H, m) . Eksempel 9 N-( 4- klorbenzyl)- L- a- aminobenzeneddiksyre
Smp. 212-213°. (Funnet: C: 64,9; H:4,94; N: 5,08;
Cl:12,84 % C H .C1NO- krever: 65,34; H: 5,08; N: 5,08;,Cl:12,8<7><%>(.<v>maks (<K>Br)1565 cm X. I«]^<u>= +127,99 i 6NHC1/ACOH 1:1. 6 ( TFA- d^ 4,4 (2H, s) 5,25 (1H, s), 7,5 (9H, m).
Eksempel 10
N-( 4- klorbenzyl)- D- a- aminobenzeneddiksyre
Smp. 214-215°. (Funnet: C: 64,79; H: 5,07; N: 5,36; Cl: 13,13 % C15H14C1N02 krever: C: 65,34; H: 5,08; N: 5,08;
Cl: 12,87 %). vmaks(KBr) 1565 cm"<1>. 1* 1q°= _125>82° 1 6NHC1/ACOH 1:1. 6(TFA-dx) 4,4 (2H, s), 5,25 (1H, s), 7,5 (9H, m).
Eksempel 11
• Fremstilling av DL- 2-( 4- klorbenzylamino)- 3-( 2- pyridyl)-propionsyre
En blanding av DL-(3- ( 2-pyridyl) -alanindihydrobromid
(4,94 g, 15mM) i vann (50 ml) ble nøytralisert (til pH 7) med fast natriumkarbonat. Metanol (25 ml), 4-klorbenzaldehyd (2,81 g, 20mM) og natriumcyanoborhydrid (4,0 g, 64 mM) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Det hvite utfellingsprodukt som dannet seg ble filtrert fra, vasket med vann og metanol og tørket slik at man fikk (DL-2-(4-klorbenzylamino)-3-(2-pyridyl)-propionsyre
(1,5 g 34 %) i form av et hvitt mikrokrystallinsk faststoff, smp. 214-215°.
(Funnet: C: 61,63; II: 5,15; N: 9,27; Cl: 12,15 %: C15H15C1N2°2 krever C: 61/96; II: 5,20; N: 9,64; Cl: 12,20<%>).<v>maks (<K>Br) 1612 cm"<1>. 6 (d -TFA), 4,13 (2H, m), 4,63 (2H, m), 4,86 (1H, m), 7,47 (4H, S), 8,13 (2H, m)
og 8,70 (2H, m).
Forbindelsen fra eksempel 12 ble også fremstilt ved anvendelse av den metode som er beskrevet i eksempel 11.
Eksempel 12
DL- 2-( 4- klorbenzylamino)- 3-( 4- pyridyl)- propionsyre
sublimerer ved 250-253°. (Funnet: C: 61,76; H: 5,02; N: 9,50; Cl: 12,24%. C, cHn CC1N~C< krever: C: 61,90; H: 5,20;
lb ib z 2 _,
N: 9,64; Cl': 12,20%). v . (KBr) 1615 cm . 6 (d -TFA) maks - 1
3,87 (2H, m), 4,56 (2H, S), 4,80 (1H, m), 7,45 (4H, S), 8-13 (2H, d, J6Hz). og 8,78 (2H, d, J6Hz).
Eksempel 13 '
En alternativ metode for fremstilling av DL- 2-( 4- klor-benzylamino) - 3-( 2- pyridyl)- propionsyre
En blanding av DL-3-(2-pyridyl)alanin-hydrobromid (12,3 g, 37 mM) i vann (100 ml) ble nøytralisert (til pH 7) ved røring med overskudd av en forhåndsvasket ionebytteharpiks "Amberlite" IR-45 (OH). Filtrering og inndampning av filtratet til tørrhet ga den frie aminosyre (5,1 g, 30mM), smp. 208-210°C (Lit. smp. 209-212°C *") . Den frie aminosyre (5,1 g, 30mM) ble gjenopp-+G.Slater og A.W. Somerville, Tetrahedron, 2_3 2823 (1967). løst i vann (100 ml) og metanol (b0 ml), 4-klorbenzaldehyd (4,5 g, 30mM) og natriumcyanoborhydrid (6,0 g) ble tilsatt. Etter røring av blandingen ved romtemperatur i 18 timer ble det tette, hvite utfellingsprodukt filtrert fra, vasket méd vann og metanol og tørket slik at man fikk DL-2-(4-klorbenzyl-amino)-3-(2-pyridyl)-propionsyre i form av et hvitt, mikrokrystallinsk faststoff (2,4 g, 27 %). Fysikalske konstanter og spektraldata var identiske med dem som er gitt for eksempel 11.
Eksempel 14
N- 4- klorbenzyl- DL- tryptofan
En blanding av DL-tryptofanmetylester (4,2 g, 19mM) og 4-klorbenzaldehyd (2,48 g, 18mM i benzen . (100 ml) ble oppvar-met under tilbakeløpskjøling under anvendelse av en Dean og Stark-apparatur i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble av-kjølt og innsampet til tørrhet slik at man fikk den rå Schiffs base, 8 g, %aks (<K>Br) 638, 1730, 330 cm"<1.>Denne ble hydrogenert ved atmosfæretrykk i metanol (100 ml) med platinaoksyd (200 mg) som katalysator inntil en ekvivalent hydrogen var blitt absorbert. Katalysatoren ble filtrert fra og løsningsmidlet inndampet slik at man fikk N-4-klorbenzyl-DL-tryptofanmetylester (6 g) i form av en gul olje som krystalliserte ved henstand, smp. 96,97°, vmaks(<K>Br)
1730 cm"<1>.
Hydrolyse av metylesteren ble utført under oppvarmning under tilbakeløp i 2 timer med vandig metanolisk natrium-hydroksyd (1,5 g, NaOH i 100 ml, 50 % H20/MrOH). Reaksjonsblandingen ble avkjølt, metanolen fjernet under redusert trykk og den resterende vandige løsning fortynnet til 100 ml. Løsningen ble ekstrahert med kloroform for fjerning av for-urensninger, og vannsjiktet ble surgj.ort med 2N saltsyre.
■Det utfelte produkt ble filtrert, vasket godt med vann og tørket under vakuum slik at man fikk rent N-4-klorbenzyl-DL-tryptofan (2,6 g, 45 %) i form av -et hvitt faststoff,
smp. 223-228° (spaltes). (Funnot: C: 65,50; H: 5,19;
NH: : 85,,2314; ; CNl: : 810,5,822 ; %C. l: M+1032,878 . %C ; 1M 00H,1._3/ C29lN)/ _. 0v o £. mkrakevse(KrB: r) C1: 57655,,75;
1585, 3485 cm<-1>. 6 (dg-DMSO), 3,1 (2H, m) 3,4 (1H, m) ,'
3,88 (2H, d, J = 3Hz), 6,0 (2H, bred s, D2<D utskiftbar) , 7,25 (9H, m) 10,82 (1H, s, D20 utskiftbar).
Den følgende forbindelse ble også fremstilt ved den metode som er beskrevet i eksempel 14.
Eksempel 15
( DL)- 2-( 4- klorbenzylamino)- 4- fenylsmørsyre
Smp. 236-237° (Funnet: C: 67,10; H: 5,97; N:4,82; Cl: 11,98%. C17HigClN02 krever: C: 67,21;. H: 6,64; N: 4,61;
Cl: 12,25%). vmaks(KBr) 1580 cm"1. 6 (d^-TFA). 2,5 (2H, m) , '2,95 (2H, m), 4,2 (3H, m), 7,25 (9H, m).
Eksempel 16
Fremstilling av i alt vesentlig racemisert N-( 4- klo. rbenzyl)-g- aininobenzeneddiksyre
Optisk ren L-2-aminobenzeneddiksyre ([a]2^= +154,5° i
IN HC1) ble omdannet til metylesterhydrokloridet ved behandling med tilbakeløpende metanolisk hydrogenklorid. Aminoeste-ren, frigjort fra hydrokloridsaltet ved hjelp av fortynnet natriumbikarbonatløsning, ble omdannet til N-(4-klorbenzyl)-a-aminobenzeneddiksyre som beskrevet i eksempel 14;
smp. 250° (Funnet: C: 64,72; H: 4,95; N: 4,98; Cl: 13,24%. C, CH...C1N0- krever: C: 65, 34 ; H: 5,08; N: 5,08; Cl: 12,87%).
15 14 2
Vaks (KBr) 1585 cm<1>'[aJD°= +i'28° 1 6N HCDAcOH 1:1. 6 (d^-TFA) 4,4 (2H, s), 5,28 (1H, s), 7,5 (9H, m).
Eksempel 17
N- 4- klorbenzyl- tyrosin
Med utgangspunkt i L-tyrosin og ved å gå frem som angitt i eksempel 16, ble N-4-klorbenzyl-tyrosin fremstilt, smp.
220-222°C (spaltes), la]<20>= 4,06° i 6N HCDAcOH 1:1. (Funnet: C: 62,36; H: 4,94; N: 4,44; Cl: 11,36%. C,,H,„N0oCl
16 16 3
krever: C: 62,85; II: 5,28; N: 4,58; Cl: 11,60%).<v>maks(KBr) 1585 cm"<1>; 5(d,-TFA), 3,40 (2H, m) , 4,40 (3H, m), 7,03 (4H, A2B2, J 7Hz), 7,30 (4H, A2B2, J 7Hz)..
Eksempel 18
. Fremstilling av N-( 4- klorbenzyl)- L- fenylalaninmetylester
Trietylamin (3,2 ml, 2,48 g, 23,18 mM) ble tilsatt til L-fenylalaninmetylesterhydroklorid (5 g, 23,18 mmol) i eta-nol (70 ml) og blandingen omrørt kort. Til denne løsning ble 4-klorbenzaldehyd (3,24 g, 23,18 mM) og Adams-katalysator (300 mg) tilsatt og blandingen hydrogenert ved atmosfæretrykk og romtemperatur. Etter at en ekvivalent hydrogen var blitt absorbert, ble reaksjonen stanset, "Celite" tilsatt og blandingen filtrert gjennom "Celite". Inndampning av løsningsmid-let ga en olje som ble fordelt mellom vann og eter, det organiske sjikt ble vasket godt med vann og deretter tørket (vannfritt MgSO^). Fjerning av tørkemidlet og løsningsmid-let ga N-(4-klorbenzyl)-L-fenylalaninmetylester i form av en olje (5,8 g, 68 %). (Funnet: M<+>303,1051. C17H18C1N02krever 303, 1026) .
<v>maks(film) 1745 cm"1. (CHC13), 1,85 (1H, s), 3,0 (2H, d, J=6Hz), 3,5 (1H, ABX, J = 6Hz, JAB = 1Hz), 3,75 (5H, m)
7, 2 (9H, m) .
Eksempel 19
N-( 4- klorbenzyl)- L- fenylalaninmetylesterhydroklorid
N-(4-klorbenzyl)-L-fenylalaninmetylester (1,1 g) fra
det foregående eksempel i tørr eter (20 ml) ble behandlet med tørr eter mettet med hydrogenklorid inntil det ikke dannet seg ytterligere utfelling. Faststoffet ble filtrert fra og re-krystallisert ut fra isopropylalkohol/tørr dietyleter slik at man fikk N-(4-klorbenzyl)-L-fenylalaninmetylesterhydroklorid i form av hvite nåler (0,82 g, 66 %) smp. 148-150° (Funnet: C: 60,12; H: 5,28; N: 4,11; Cl: 20,82 %. C17HigCl2N2C>2krever: C: 60,00; H: 5,63; N: 4,12; Cl:20,84 %).<v>maks(KBr) 1750 cm"<1>. [a]p°= +32,94° i 6NHCI/A0OH, 1:1)
6(CDCl.j), 3,6 (6H, singlett på en kompleks multiplett) 4,18 (2H, s) , 7,4 (9H, m) .
For hvert av de ovennevnte eksempler kan de andre optiske former av forbindelsene (L-, D- eller DL-) fremstilles under anvendelse av en passende optisk form (L-, D- eller DL-) av aminosyrereaktant. Således kan N-(4-klorbenzyl)-D-fenylalanin fremstilles under anvendelse av D-fenylalanin istedenfor L-fenylalanin. i eksempel 2. Likeledes kan L- eller D-2-(4-klorbenzylamino)-3-(2-pyridyl)-propionsyre fremstilles ved anvendelse av D- eller L-3~(2-pyridyl)-alanin istedenfor DL-3-(2-pyridyl)-alanin i eksempel 11.
Biologiske data
•Forbindelsene fra de ovenstående eksempler ble testet med hensyn på effekter på serumlipider in vivo under anvendelse av normolipidémiske rotter.
Protokoll
Hann-Sprague-Dawley-rotter, 80-100 g, ble randomisert inn i grupper av 8 etter 5-7 dager med f6ring på diett. Forbindelsene ble gitt til rottene i en konsentrasjon av
0,1 % av den pulveriserte diett<+>(tilnærmet 100 mg/kg/dag),
med mindre annet er angitt. Kontrollgruppene ble f6ret bare med dietten. Ved slutten av eksperimentet, dvs. etter 7 dager, ble rottene avlivet, og deres individuelle totale serum-kolesterol og triglycerid målt i mg/100 ml under anvendelse av en Technicon Autoanalyser. Høytetthets-lipoproteinfraksjonen av (HDL)-kolesterol, som ble oppnådd fra serumet ved utfelling med heparin-manganklorid, ble bare målt på oppsamlede prø-ver fra gruppe.
Resultatene er vist i tabell 1 nedenunder.
+ Modell A fikk en Oxoid-diett
Modell B fikk en semi-syntetisk diett som var rik på
sukrose og kolesterol.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II) eller et farmasøytisk, akseptabelt salt, en sådan ester eller en bioforløper for denne:
hvor R <1> representerer en eventuelt substituert aryl-, aralkyl-, aromatisk heterocyklisk eller aromatisk heterocyklylalkyl-gruppe, og R <2> representerer en fenylgruppe som eventuelt er substituert med C^ _g-alkyl, halogen, hydroksy, trifluormetyl eller metylendioksy, under den forutsetning at når R <1> er benzyl, R 2 er fenyl, 4-klorfenyl, 2-hydroksyfenyl, a-C qH^-eller P-C^^ H^ -, så er forbindelsen av formel (II) ikke i DL-formen, karakterisert ved å omsette en aminoforbindelse av formel (IV):
hvor R er som definert med hensyn til formel (II) og eventuelle reaktive grupper deri kan være beskyttet, og R er hydrogen eller en karboksyblokkerende gruppe, med en karbo-nylforbindelse av formel (V):
hvor R 2 er som definert med hensyn til formel (II) og eventuelle reaktive grupper kan være beskyttet, fulgt av reduksjon av den resulterende Schiffs base med et egnet hydridisk reduksjonsmiddel, eller hydrogen i nærvær av en katalysator; og deretter, om nødvendig, utførelse av et eller flere av de følgende trinn: I) fjerne en eventuell karboksylblokkerende gruppe R ; 1 2 II) fjerne eventuelle beskyttende grupper på R eller R ; III) omdanne produktet til et farmasøytisk akseptabelt salt, en sådan ester eller en farmasøytisk akseptabel bio-forløper.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II) som angitt i krav 1, karakterisert ved å omsette en forbindelse av formel (VI):
1 x hvor R er som definert med hensyn til formel (II) og R er som definert med hensyn til formel (IV), med en forbindelse av formel (VII):
hvor R 2 er som definert med hensyn til formel (II), fulgt av reduksjon av adduktet.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II) som angitt i krav 1, karakterisert ved å omsette en aminoforbindelse av formel (IV) som definert i krav 1 med en forbindelse av formel (VIII):
hvor R 2er som definert med hensyn til formel (II), og eventuelle reaktive grupper kan være beskyttet, og X er et halo-genid; og deretter, om nødvendig, utførelse av trinnene (I)-(III) som beskrevet i krav 1.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II) som angitt i krav 1, karakterisert ved å redusere med et hydridisk reduksjonsmiddel en N-acylforbindelse av formel (IX):
hvor R 1 og R 2 er som definert med hensyn til formel (II), R er hydrogen eller en karboksylblokkerende gruppe, og deretter, om nødvendig, utførelse av et eller flere av trinnene (I)-(III) som beskrevet i krav 1.
5. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at det anvendes forbindelser hvor R <1> representerer fenyl eller benzyl eventuelt substituert med halogen, lavere alkyl eller hydroksyl, eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som inneholder et eller flere nitrogen-, oksygen- eller svovelatomer og eventuelt substituert med lavere alkylen, eller en bicyklisk aromatisk heterocyklisk gruppe som inneholder et eller flere nitrogen-, oksygen- eller svovelatomer.
6. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at det anvendes forbindelser hvor R 2 er en 4-halogenfenylgruppe.
7. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 6, karakterisert ved at det anvendes forbindelser hvor R <1> er en indolylmetyl- eller 2-pikolyl-gruppe.
8. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 7, karakterisert ved at forbindelsen av formel (II) fremstilles i sin optisk aktive L-form.
NO803835A 1979-12-19 1980-12-17 Fremgangsmaate for fremstilling av n-substiuerte alfa-aminosyrer NO803835L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7943794 1979-12-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO803835L true NO803835L (no) 1981-06-22

Family

ID=10509949

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO803835A NO803835L (no) 1979-12-19 1980-12-17 Fremgangsmaate for fremstilling av n-substiuerte alfa-aminosyrer

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0031653A1 (no)
JP (1) JPS5692843A (no)
AU (1) AU6546780A (no)
DK (1) DK541580A (no)
ES (4) ES8301460A1 (no)
GR (1) GR72257B (no)
IL (1) IL61675A0 (no)
NO (1) NO803835L (no)
ZA (1) ZA807795B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0067641A3 (en) * 1981-06-17 1983-03-09 Beecham Group Plc Amino acids
US5245046A (en) * 1988-11-14 1993-09-14 The Upjohn Company α-amino-indole-3-acetic acids useful as anti-diabetic, anti-obesity and anti-atherosclerotic agents
EP0375133A1 (en) * 1988-11-14 1990-06-27 The Upjohn Company Alpha-amino-indole-3-acetic acids useful as anti-diabetic, anti-obesity and anti-atherosclerotic agents
JPH04501722A (ja) * 1988-11-14 1992-03-26 ジ・アップジョン・カンパニー 抗―糖尿病、抗―肥満症および抗―アテローム性動脈硬化症薬として有用なα―アミノ―インドール―３―酢酸
US5163131A (en) * 1989-09-08 1992-11-10 Auspex Systems, Inc. Parallel i/o network file server architecture
KR101317947B1 (ko) * 2013-07-04 2013-10-16 이영우 실린더 검사장치

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3950542A (en) * 1967-02-21 1976-04-13 L'oreal Cysteamine derivatives for oral treatment of seborrhea

Also Published As

Publication number Publication date
ES507915A0 (es) 1982-10-01
IL61675A0 (en) 1981-01-30
ES8308302A1 (es) 1983-01-01
ES507917A0 (es) 1982-11-01
ZA807795B (en) 1982-01-27
EP0031653A1 (en) 1981-07-08
ES497907A0 (es) 1982-05-01
DK541580A (da) 1981-06-20
ES8307205A1 (es) 1982-11-01
GR72257B (no) 1983-10-06
ES8301460A1 (es) 1982-05-01
JPS5692843A (en) 1981-07-27
ES507916A0 (es) 1983-01-01
AU6546780A (en) 1981-06-25
ES8306096A1 (es) 1982-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5672598A (en) Lactam-containing hydroxamic acids
CA1328333C (en) Amino acid derivatives
BE1006343A5 (fr) Derives de l&#39;indole.
US9018258B2 (en) Substituted 1-benzylcycloalkylcarboxylic acids and the use thereof
Bey et al. Analogs of ornithine as inhibitors of ornithine decarboxylase. New deductions concerning the topography of the enzyme's active site
DE69522676T2 (de) Naphtalen-derivate als prostaglandin i2 agonisten
DE69005286T2 (de) Peptide mit tachykininantagonistischer Aktivität, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
US5554633A (en) Substituted amines as tachykinin receptor antagonists
FI78684B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cis, endo-2-azabicyklo-/5.3.0/-dekan-3- karboxylsyraderivat och mellanprodukter.
JPH08511028A (ja) Ｐ物質拮抗剤としてのベンジルオキシキヌクリジン
JPH05503719A (ja) ペプチジル誘導体
JPS6323186B2 (no)
JP2000516252A (ja) １，４―複素環式メタロプロテアーゼ阻害剤
IE51918B1 (en) Bicyclic compounds their production and use
RU2212404C2 (ru) Производные индола и фармацевтические композиции, включающие их
JPH08505375A (ja) 置換基をもつトリオール類
US4443464A (en) (+)-2-[1-(2,6-Dichlorophenoxy)-ethyl]-1,3-diazacyclopent-2-ene and the method for the treatment of human beings suffering from nervous disarrangements, in particular migraine
EP0787716B1 (en) Isoprene derivatives
TW200524578A (en) Protease inhibitors
US6110933A (en) Amino acid derivatives and their use as phospholipase A2 inhibitor
NO803835L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av n-substiuerte alfa-aminosyrer
DE69231350T2 (de) Indolizinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
JPH089580B2 (ja) アミノアルコ−ル、その製造法およびその用途
JPH05504970A (ja) 尿素誘導体類、それらの製造およびそれらを含有している薬用生成物
JP2650739B2 (ja) 分割化アミノピロリジン神経防護剤