NO320810B1 - Fremgangsmate for fremstilling av forbindelser og forbindelsene (S)-1-fenyl-2-(2-pyridyl)etanamin og (S)-fenyl-2-(2-pyridyl)etanamin (S)-malatsalt. - Google Patents

Fremgangsmate for fremstilling av forbindelser og forbindelsene (S)-1-fenyl-2-(2-pyridyl)etanamin og (S)-fenyl-2-(2-pyridyl)etanamin (S)-malatsalt. Download PDF

Info

Publication number
NO320810B1
NO320810B1 NO20014889A NO20014889A NO320810B1 NO 320810 B1 NO320810 B1 NO 320810B1 NO 20014889 A NO20014889 A NO 20014889A NO 20014889 A NO20014889 A NO 20014889A NO 320810 B1 NO320810 B1 NO 320810B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
ethanamine
pyridyl
compounds
compound
Prior art date
Application number
NO20014889A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20014889D0 (no
NO20014889L (no
Inventor
Milvyn Giles
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO20014889D0 publication Critical patent/NO20014889D0/no
Publication of NO20014889L publication Critical patent/NO20014889L/no
Publication of NO320810B1 publication Critical patent/NO320810B1/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02Silicon compounds
    • C07F7/08Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av visse forbindelser og (S)-l-fenyl-2-(2-pyridyl)etanamin og (S)-l-fenyl-2-(2-pyridyl)etanamin (S)-malatsalt fremstilt ved fremgangsmåten.
EP 0 633 879 Bl beskriver forbindelser som sies å ha en NMDA reseptor antagonist aktivitet. Forbindelsen kjent som (S)-l-fenyl-2-(2-pyridyl)etanamin er av spesielle interesse, særlig for behandling av slag. Imidlertid lider prosessen som beskrevet i EP 0 633 879 Bl for fremstilling av denne forbindelse, av visse mangler, for eksempel ved at den krever bruken av butyllitium som ikke er gunstig å anvende i stor målestokk.
Det er nå utviklet en ny fremgangsmåte for fremstilling av (S)-l-fenyl-2(2-pyridyl)etanamin som unngår behovet for anvendelse av butyllitium og som derfor er mer egnet for kommersiell anvendelse. Fordi prosessen ifølge oppfinnelsen eliminerer behovet for å anvende butyllitium har den derfor også den ytterligere fordel at den ikke lider under miljøproblemer i forbindelse med butanemisjonen. Videre er det overraskende funnet at fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan gjennomføres med kun en katalytisk mengde base [i forhold til 2-pikolin med formel (II)] i stedet for en støkiometrisk mengde base som benyttet i EP 0 633 879 Bl. Totalt sett er derfor den her krevede prosess mer effektiv, sikrere, miljømessige gunstige og også rimeligere enn den ifølge EP 0 633 879 Bl.
I et første aspekt tilveiebringer oppfinnelsen derfor en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav:
og som kjennetegnes ved at den omfatter: omsetning av en forbindelse med formel (II) med en forbindelse med formel (III):
i nærvær av et metallheksametyldisilazid og eventuelt derefter oppløsning av enantiomerene av forbindelse (I) og tildanning av et farmasøytisk akseptabelt salt.
En forbindelse med formel (III) kan fremstilles fra benzoaldehyd og et metallheksametyldisilazid, fortrinnsvis litiumheksametyldisilazid (LHMDS). Fortrinnsvis fremstilles forbindelsen med formel (III) ved redusert temperatur, det vil si under 35 °C og fortrinnsvis under 25 °C.
Reaksjonen mellom forbindelsene (II) og (HI) gjennomføres hensiktsmessig ved forhøyt temperatur, for eksempel rundt 40 °C. Reaksjonen kan gjennomføres i et inert opp-løsningsmiddel og fortrinnsvis i et eterisk oppløsningsmiddel som t-butylmetyleter eller helst tetrahydrofuran. Fortrinnsvis er metallheksametyldisilazidet litiumheksametyldisilazid (LHMDS) og denne base benyttes i en katalytisk mengde i forhold til 2-pikolin (2-metylpyridin) med formel (II), for eksempel rundt 10 mol%. Sur opparbeiding av reaksjonsblandingen gir den ønskede forbindelse med formel (I).
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan danne farmasøytisk akseptable solvater og salter. Forbindelsene med formel (I) kan danne syreaddisjonssalter med syrer, for eksempel konvensjonelle, farmasøytiske akseptable salter med eple-, salt-, hydrobrom-, fosfor-, edikk-, fumar-, salisyl-, sitron-, melke-, mandel-, vin-, trifluoredikk- og metansulfonsyre. Foretrukne salter er malat- og hydrokloridsaltende.
Særlig foretrukne salter er de som kan fremstilles ved bruk av chirale syrer for å gi salter av en enkel enantiomer av forbindelse (I) som beskrevet i EP 0 691 957 Bl. Fortrinnsvis blir den racemiske forbindelse med formel (I) behandlet med (S)-eplesyre for å gi (S)-l-fenyl-2-(2-pyridyl)etanamin (S)-malat.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen (S)-l-fenyl-2-(2-pyridyl)etanamin og salter derav, særlig (S)-malatsaltet, fremstilt ved bruk av den her beskrevne fremgangsmåte.
Oppfinnelsen skal illustreres ved hjelp av det følgende eksempel.
Eksempel
( S)- a- fenvl- 2- pvridinetanamin ( S)- malat
En oppløsning av litiumheksametyldisilazid (1100 ml av en 1,0 M oppløsning i tetrahydrofuran, 1,1 mol) ble dråpevis og under nitrogen og under avkjøling, satt til en omrørt oppløsning av benzaldehyd (102 ml, 1,0 mol) i 305 ml tetrahydrofuran mens temperaturen ble holdt under 25 °C. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved 20 °C i 30 minutter før tilsetning av 2-pikolin (101 ml, 1,0 mol) i en porsjon fulgt av ytterligere 102 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet til 40 °C i løpet av 30 minutter og så holdt ved 40 °C i 90 minutter. Oppløsningen ble så avkjølt til 20 °C i løpet av 10 minutter og dråpevis satt til en oppløsning av konsentrert saltsyre og (420 ml, 5,0 mol) i 900 ml demineralisert vann under avkjøling for å holde temperaturen mellom 10 og 20 °C. Den resulterende blanding, (pH 1) ble omrørt ved 20 °C i 15 minutter hvoretter sjiktene ble separert. Den nedre vandige fase ble separert og vasket med 2 x 900 ml etylacetat og så gjort basisk ved tilsetning av en oppløsning av natrium-hydroksyd (200 g, 5,0 mol) i 830 ml demineralisert vann under avkjøling for å holde temperaturen i området 10 til 20 °C. Den resulterende blanding, (pH 12) ble så omrørt ved 20 °C i 15 minutter og så ekstrahert med 2 x 800 ml etylacetat. Etylacetatopp-løsningen ble så satt til en oppløsning av S-melkesyre (120,7 g 0,9 mol) i 1060 ml etanol, fulgt av poding med 0,2 g av tittelforbindelsen. Denne blanding ble omrørt i 30 minutter ved 20 °C og så avkjølt til 0 °C og omrørt i 20 timer ved 0 °C. Suspensjonen ble filtrert og vasket med 530 ml etanol og man oppnådde et hvitt faststoff som tørket i en vakuumovn ved 40 °C over natten for å gi 119,07 g tilsvarende 35,8% (S)-cc-fenyl-2-pyridinetanamin (S)-malat som et hvitt fast stoff, identiske med kjent materiale.

Claims (7)

1. En fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav: karakterisert ved at den omfatter: omsetning av en forbindelse med formel (II): med en forbindelse med formel (III): i nærvær av et metallheksametyldisilazid og eventuelt derefter oppløsning av enantiomerene av formel (I) og tildanning av et farmasøytisk akseptabelt salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at metallheksametyldisilazidet er litiumheksametyldisilazid.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert v e d at forbindelsene (II) og (HI) omsettes i et eterisk oppløsningsmiddel.
4. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at litiumheksametyldisilazid benyttes i en katalytisk mengde med henblikk på forbindelsen med formel (II).
5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at molforholdet forbindelse (II): litiumheksametyldisilazid er rundt 10:1.
6. (S)-l-fenyl-2-(2-pyridyl) etanamin eller et salt derav, fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5.
7. (S)-l-fenyl-2-(2-pyridyl) etanamin (S)-malatsalt, fremstilt i henhold til en fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5.
NO20014889A 1999-04-15 2001-10-08 Fremgangsmate for fremstilling av forbindelser og forbindelsene (S)-1-fenyl-2-(2-pyridyl)etanamin og (S)-fenyl-2-(2-pyridyl)etanamin (S)-malatsalt. NO320810B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9901340A SE9901340D0 (sv) 1999-04-15 1999-04-15 Novel process
PCT/SE2000/000713 WO2000063175A2 (en) 1999-04-15 2000-04-14 Novel process

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20014889D0 NO20014889D0 (no) 2001-10-08
NO20014889L NO20014889L (no) 2001-10-08
NO320810B1 true NO320810B1 (no) 2006-01-30

Family

ID=20415222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20014889A NO320810B1 (no) 1999-04-15 2001-10-08 Fremgangsmate for fremstilling av forbindelser og forbindelsene (S)-1-fenyl-2-(2-pyridyl)etanamin og (S)-fenyl-2-(2-pyridyl)etanamin (S)-malatsalt.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6518432B1 (no)
EP (1) EP1492769B1 (no)
JP (1) JP4676064B2 (no)
KR (1) KR100663811B1 (no)
CN (1) CN1138759C (no)
AT (1) ATE333444T1 (no)
AU (1) AU773962B2 (no)
BR (1) BR0009795B1 (no)
CA (1) CA2367410C (no)
DE (1) DE60029493T2 (no)
ES (1) ES2267526T3 (no)
IL (2) IL145585A0 (no)
NO (1) NO320810B1 (no)
NZ (1) NZ514586A (no)
SE (1) SE9901340D0 (no)
TW (1) TWI248433B (no)
WO (1) WO2000063175A2 (no)
ZA (1) ZA200108374B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA106056C2 (uk) 2008-12-24 2014-07-25 Астразенека Аб Сполуки 2-метил-1-феніл-2-(піридин-2-іл)пропан-1-аміну та їх застосування для лікування депресії
CA2928004C (en) 2013-11-05 2022-04-12 Astrazeneca Ab Nmda antagonist prodrugs

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9320273D0 (en) * 1993-04-01 1993-11-17 Fisons Corp Compound useful in therapy
US5455259A (en) * 1987-02-06 1995-10-03 Fisons Corporation Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
PT612314E (pt) * 1991-10-30 2000-06-30 Astra Ab Derivados de etilamina 2-heterociclicos e seu uso como produtos farmaceuticos
KR100259567B1 (ko) 1992-04-03 2000-07-01 클래스 빌헬름슨 신경변성 질환 치료용 1-페닐-2-(2-피리디닐)에틸아민 에난티오머

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000063175A2 (en) 2000-10-26
EP1492769A2 (en) 2005-01-05
JP2003524625A (ja) 2003-08-19
AU773962B2 (en) 2004-06-10
KR20010113799A (ko) 2001-12-28
BR0009795B1 (pt) 2011-12-27
CN1370145A (zh) 2002-09-18
DE60029493T2 (de) 2007-01-11
NZ514586A (en) 2003-09-26
ATE333444T1 (de) 2006-08-15
KR100663811B1 (ko) 2007-01-03
CA2367410A1 (en) 2000-10-26
SE9901340D0 (sv) 1999-04-15
JP4676064B2 (ja) 2011-04-27
ES2267526T3 (es) 2007-03-16
CN1138759C (zh) 2004-02-18
NO20014889D0 (no) 2001-10-08
IL145585A (en) 2006-12-31
BR0009795A (pt) 2002-01-08
US6518432B1 (en) 2003-02-11
ZA200108374B (en) 2003-08-06
AU4444700A (en) 2000-11-02
NO20014889L (no) 2001-10-08
TWI248433B (en) 2006-02-01
WO2000063175A3 (en) 2004-11-11
EP1492769B1 (en) 2006-07-19
IL145585A0 (en) 2002-11-10
CA2367410C (en) 2009-08-11
DE60029493D1 (de) 2006-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20060142583A1 (en) Processes and intermediates for resolving piperidyl acetamide stereoisomers
NO151322B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2(5-metyl-4-imidazolyl-metyltio)etylamino-(no2-heterocyklisk gruppe) forbindelser
US4792562A (en) N-(pyrrol-1-yl)pyridinamines having memory enhancing activity
EP1409460B1 (en) Novel synthesis of heteroarylamine intermediate compounds
NO320810B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av forbindelser og forbindelsene (S)-1-fenyl-2-(2-pyridyl)etanamin og (S)-fenyl-2-(2-pyridyl)etanamin (S)-malatsalt.
AU2016387566A1 (en) An improved process for the preparation of Regorafenib
KR20000068174A (ko) N-[(1-n-부틸-4-피페리딜)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a] 인돌-10-카르복사미드 및 그의 염의 제조방법 및 그의 제조 중간체
WO1981001407A1 (en) Novel halophenyl-pyridyl-allylamine derivatives
NO140186B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye 2-(2-pyridyl)-3-(p-klorfenyl)-propylaminer
IE922004A1 (en) AMINOMETHYL-SUBSTITUTED 2,3-DIHYROPYRANO[2,3-b]PYRIDINES,¹PROCESS FOR THEIR PREPARTION AND THEIR USE IN MEDICAMENTS
US5032599A (en) N-(pyrrol-l-yl)pyridinamines
EP4186890A1 (en) Preparation of n-benzyl-2-(5-bromo-pyridin-2-yl)-acetamide for the synthesis of tirbanibulin
MXPA01010129A (es) Proceso novedoso para la preparacion de ciertos compuestos de piridilo
WO2007035003A1 (ja) 光学活性なピペラジン化合物の製造方法
JP5080050B2 (ja) 光学活性なピペラジン化合物の製造方法
IL142760A (en) Method for producing 4-Ä(2',5'-diamino-6'- halopyrimidine-4' -yl) aminoÜ-cyclopent -2- enyl-methanols
US5194618A (en) N-(pyrrol-1-yl)pyridinamines
JPH07103098B2 (ja) 1‐置換(s)‐および(r)‐2‐アミノメチルピロリジン類の有効な立体保存的合成およびその中間体
KR100738229B1 (ko) 신규한 피롤리디닐피리딘 유도체
WO2000063174A1 (en) Novel process
JPH10231288A (ja) 2−クロロ−4−アミノメチルピリジンの製造方法
US20030135046A1 (en) Synthesis of heteroarylamine intermediate compounds
JPH085887B2 (ja) ピロロ[2,3−dピリミジン誘導体
NO117429B (no)
IL101257A (en) 2,4- and 2,5-pyridine dicboxamides Method of preparation and use of pharmaceuticals based on these compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees