JPH085887B2 - ピロロ[2,3−dピリミジン誘導体 - Google Patents
ピロロ[2,3−dピリミジン誘導体Info
- Publication number
- JPH085887B2 JPH085887B2 JP20274888A JP20274888A JPH085887B2 JP H085887 B2 JPH085887 B2 JP H085887B2 JP 20274888 A JP20274888 A JP 20274888A JP 20274888 A JP20274888 A JP 20274888A JP H085887 B2 JPH085887 B2 JP H085887B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- hydrogen
- lower alkyl
- pyrrolo
- alkyl group
- Prior art date
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- Expired - Lifetime
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は動物の末消神経系及び中枢神経系の神経疾患
の治療剤として有用な新規ピロロ[2,3−d]ピリミジ
ン誘導体に関する。
の治療剤として有用な新規ピロロ[2,3−d]ピリミジ
ン誘導体に関する。
〈従来の技術〉 本願出願人の出願に係る特許協力条約に基づく国際出
願(出願番号JP87/00120)の明細書にも記載した如く、
神経疾患、即ち中枢神経系及び末消神経系疾患の治療に
おいて、後者の治療剤は世界的にわずかしか実用に供さ
れていないのが現状である。
願(出願番号JP87/00120)の明細書にも記載した如く、
神経疾患、即ち中枢神経系及び末消神経系疾患の治療に
おいて、後者の治療剤は世界的にわずかしか実用に供さ
れていないのが現状である。
特開昭61-65873号公報および該国際出願で引用されて
いる特開昭59-144765号、同59-144766号、同59-155316
号、国際公開WO85/00168号の各公報にはある種のピペラ
ジニルピリミジン誘導体が開示されている。しかしなが
ら、これらの公知文献には本発明のピロロ[2,3−d]
ピリミジン誘導体が神経細胞再生の効果を有しあるいは
末梢神経障害、精神病ではない中枢神経障害等へ適用し
得ることは何ら記載も示唆もなされていない。
いる特開昭59-144765号、同59-144766号、同59-155316
号、国際公開WO85/00168号の各公報にはある種のピペラ
ジニルピリミジン誘導体が開示されている。しかしなが
ら、これらの公知文献には本発明のピロロ[2,3−d]
ピリミジン誘導体が神経細胞再生の効果を有しあるいは
末梢神経障害、精神病ではない中枢神経障害等へ適用し
得ることは何ら記載も示唆もなされていない。
〈発明が解決しようとする問題点〉 それ故、本発明の目的は、神経疾患用治療薬として有
用な新規化合物を提供することにある。
用な新規化合物を提供することにある。
本発明の他の目的は、神経細胞再生、修復の効果を有
する神経疾患用治療薬として有用な化合物を提供するこ
とにある。
する神経疾患用治療薬として有用な化合物を提供するこ
とにある。
本発明のさらに他の目的は、末梢神経の障害疾患へ適
用し得る神経疾患治療薬として有用な化合物を提供する
ことにある。
用し得る神経疾患治療薬として有用な化合物を提供する
ことにある。
本発明のさらに他の目的は、神経伝達物質の作用系、
代謝系などの異常が第一義的関与を行つているとみなさ
れている精神病とは異なる中枢神経の障害疾患へ適用し
うる神経疾患治療薬として有用な化合物を提供すること
にある。
代謝系などの異常が第一義的関与を行つているとみなさ
れている精神病とは異なる中枢神経の障害疾患へ適用し
うる神経疾患治療薬として有用な化合物を提供すること
にある。
〈問題点を解決するための手段と作用〉 本発明は、一般式[I] (式中、R1は水素、ベンジル基、低級アシル基、低級ア
ルコキシルカルボニル基又は3,4−メチレンジオキシフ
エニルメチル基であり、 R2は水素、低級アルキル基又は低級アルコキシル基置換
低級アルキル基であり、 R3は水素、低級アルキル基又は低級アルコキシルカルボ
ニルメチル基であり、 R4およびR5はそれぞれ水素又は低級アルキル基である。
ルコキシルカルボニル基又は3,4−メチレンジオキシフ
エニルメチル基であり、 R2は水素、低級アルキル基又は低級アルコキシル基置換
低級アルキル基であり、 R3は水素、低級アルキル基又は低級アルコキシルカルボ
ニルメチル基であり、 R4およびR5はそれぞれ水素又は低級アルキル基である。
但し、R2が水素もしくは低級アルキル基であるときは
R3、R4およびR5の少なくとも一つは水素以外の基である
かあるいはR1は水素もしくはベンジル基以外の基であ
る。)で表わされる2−ピペラジノ−6−オキソ(7H)
ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体又はその薬学的に
許容される塩である。
R3、R4およびR5の少なくとも一つは水素以外の基である
かあるいはR1は水素もしくはベンジル基以外の基であ
る。)で表わされる2−ピペラジノ−6−オキソ(7H)
ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体又はその薬学的に
許容される塩である。
一般式[I]において、R2、R3、R4およびR5の低級ア
ルキル基としては炭素数1ないし5のものが好ましく、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチルおよびペ
ンチル基類等を例示することができる。またR1の低級ア
シル基としては炭素数2ないし4のものが好ましく、例
えばアセチル、プロピオニル、ブチロイル、イソブチロ
イル等を例示することができる。またR1の低級アルコキ
シルカルボニル基およびR2の低級アルコキシル基置換低
級アルキル基の各置換低級アルコキシル基としては例え
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等を例示
することができる。該R2の置換低級アルキル基としても
前記で例示したものを例示できる。以上の各例示の基の
内では炭素数1ないし2のものが好ましい。
ルキル基としては炭素数1ないし5のものが好ましく、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチルおよびペ
ンチル基類等を例示することができる。またR1の低級ア
シル基としては炭素数2ないし4のものが好ましく、例
えばアセチル、プロピオニル、ブチロイル、イソブチロ
イル等を例示することができる。またR1の低級アルコキ
シルカルボニル基およびR2の低級アルコキシル基置換低
級アルキル基の各置換低級アルコキシル基としては例え
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等を例示
することができる。該R2の置換低級アルキル基としても
前記で例示したものを例示できる。以上の各例示の基の
内では炭素数1ないし2のものが好ましい。
前記化合物[I]の薬学的に許容しうる塩類として
は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、
リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、
クエン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、メタンスルホン酸
塩、p−トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸
塩などの薬学的に許容しうるアニオンを含む非毒性酸付
加塩を形成する酸から形成される塩類もしくはそれらの
水和物および第4級アンモニウム(又はアミン)塩類も
しくはそれらの水和物を含む。
は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、
リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、
クエン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、メタンスルホン酸
塩、p−トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸
塩などの薬学的に許容しうるアニオンを含む非毒性酸付
加塩を形成する酸から形成される塩類もしくはそれらの
水和物および第4級アンモニウム(又はアミン)塩類も
しくはそれらの水和物を含む。
一般式[I]で表わされる化合物の中で好ましいもの
としては次表に示すものを挙げることができる。なお表
中の化合物番号が100番以上のものは前記国際出願(出
願番号JP87/00120)において用いられている化合物番号
と同じである。
としては次表に示すものを挙げることができる。なお表
中の化合物番号が100番以上のものは前記国際出願(出
願番号JP87/00120)において用いられている化合物番号
と同じである。
前表に記載以外の他の物性のいくつかについては、国
際出願(出願番号JP87/00120)に記載されている。
際出願(出願番号JP87/00120)に記載されている。
[製法] 本発明の化合物の製法は国際出願(出願番号JP87/001
20)に記載されている。該国際出願に記載のない化合物
についても該記載に準じて合成することができる。例え
ば化合物番号(1)は参考例1〜3および実施例1に記
載する方法により、また化合物番号(2)は実施例2に
記載する方法によりそれぞれ合成することができる。
20)に記載されている。該国際出願に記載のない化合物
についても該記載に準じて合成することができる。例え
ば化合物番号(1)は参考例1〜3および実施例1に記
載する方法により、また化合物番号(2)は実施例2に
記載する方法によりそれぞれ合成することができる。
〈発明の効果〉 本発明の一般式[I]で表わされる化合物は、国際出
願(出願番号JP87/00120)の明細書36頁ないし38頁、80
頁ないし108頁に記載のように神経疾患用治療薬として
有用である。
願(出願番号JP87/00120)の明細書36頁ないし38頁、80
頁ないし108頁に記載のように神経疾患用治療薬として
有用である。
参考例1 2−(2−(4−ベンジルピペラジノ)−4−ヒドロキ
シピリミジン−5−イル)プロピオン酸エチル (1)メチルコハク酸ジエチル18.82g(0.10mol)、
ギ酸エチル14.82g(0.20mol)のジメチルホルムアミド9
0mlの溶液に、氷冷下t-BuOK13.20g(90%、0.11mol)の
ジメチルホルムアミド60mlの溶液を30分間で滴下した。
氷冷下3時間、さらに室温で22時間、撹拌した後濃縮し
水を加え、濃塩酸で酸性(pH2)にした。この水溶液を
エーテルで抽出しエーテル層は水洗し、さらに飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸
ナトリウムを濾過後、濃縮することにより2−ホルミル
−3−メチルコハク酸ジエチル22.22gを得た。
シピリミジン−5−イル)プロピオン酸エチル (1)メチルコハク酸ジエチル18.82g(0.10mol)、
ギ酸エチル14.82g(0.20mol)のジメチルホルムアミド9
0mlの溶液に、氷冷下t-BuOK13.20g(90%、0.11mol)の
ジメチルホルムアミド60mlの溶液を30分間で滴下した。
氷冷下3時間、さらに室温で22時間、撹拌した後濃縮し
水を加え、濃塩酸で酸性(pH2)にした。この水溶液を
エーテルで抽出しエーテル層は水洗し、さらに飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸
ナトリウムを濾過後、濃縮することにより2−ホルミル
−3−メチルコハク酸ジエチル22.22gを得た。
(2)t-BuOK11.55g(0.103mol)のt−ブタノール16
5mlの溶液に1−アミジノ−4−ベンジルピペラジン27.
5g(0.103mol)を加え、さらに2−ホルミル−3−メチ
ルコハク酸ジエチル22.20g(0.103mol)のt−ブタノー
ル55mlの溶液を15分間で滴下した。この混合物を3時間
還流したのち、t−ブタノールを濃縮し水を加えクロロ
ホルムで抽出した。クロロホルムは硫酸マグネシウムで
乾燥後、濾過し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーで精製することにより、標記化合物6.68
gを結晶として得た(収率18%)。
5mlの溶液に1−アミジノ−4−ベンジルピペラジン27.
5g(0.103mol)を加え、さらに2−ホルミル−3−メチ
ルコハク酸ジエチル22.20g(0.103mol)のt−ブタノー
ル55mlの溶液を15分間で滴下した。この混合物を3時間
還流したのち、t−ブタノールを濃縮し水を加えクロロ
ホルムで抽出した。クロロホルムは硫酸マグネシウムで
乾燥後、濾過し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーで精製することにより、標記化合物6.68
gを結晶として得た(収率18%)。
融点145-148℃1 H‐NMRスペクトル(CDCl3溶液、δppm) 1.16(3H、t,J=7Hz)、1.37(3H、d、J=7Hz)、2.5
2(4H、m)、3.54(1H、q、J=7Hz)、3.65(2H、
s)、3.73(4H、m)、4.04(2H、q、J=7Hz)、7.3
3(5H、s)、7.68(1H、s)。
2(4H、m)、3.54(1H、q、J=7Hz)、3.65(2H、
s)、3.73(4H、m)、4.04(2H、q、J=7Hz)、7.3
3(5H、s)、7.68(1H、s)。
参考例2 2−(2−(4−ベンジルピペラジノ)−4−クロロピ
リミジン−5−イル)プロピオン酸エチル 2−(2−(4−ベンジルピペラジノ)−4−ヒドロ
キシピリミジン−5−イル)プロピオン酸エチル6.75g
(18.2mmol)とオキシ塩化リン51gの混合物を2.5時間還
流し、反応終了後過剰のオキシ塩化リンを留去した。残
渣にクロロホルムを加え、さらに飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え1時間撹拌した。クロロホルム層を分離
し硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮することによ
り標記化合物7.09gを油状物として得た(収率100%)。1 H‐NMRスペクトル(CDCl3溶液、δppm) 1.24(3H、t,J=7Hz)、1.48(3H、d、J=7Hz)、2.4
9(4H、m)、3.56(2H、s)、3.83(5H、m)、4.16
(2H、q、J=7Hz)、7.35(5H、s)、8.20(1H、
s)。
リミジン−5−イル)プロピオン酸エチル 2−(2−(4−ベンジルピペラジノ)−4−ヒドロ
キシピリミジン−5−イル)プロピオン酸エチル6.75g
(18.2mmol)とオキシ塩化リン51gの混合物を2.5時間還
流し、反応終了後過剰のオキシ塩化リンを留去した。残
渣にクロロホルムを加え、さらに飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え1時間撹拌した。クロロホルム層を分離
し硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮することによ
り標記化合物7.09gを油状物として得た(収率100%)。1 H‐NMRスペクトル(CDCl3溶液、δppm) 1.24(3H、t,J=7Hz)、1.48(3H、d、J=7Hz)、2.4
9(4H、m)、3.56(2H、s)、3.83(5H、m)、4.16
(2H、q、J=7Hz)、7.35(5H、s)、8.20(1H、
s)。
参考例3 2−(4−ベンジルピペラジノ)−5,6−ジヒドロ−5
−メチル−6−オキソ(7H)ピロロ[2,3−d]ピリミ
ジン 2−(2−(4−ベンジルピペラジノ)−4−クロロ
ピリミジン−5−イル)プロピオン酸エチル7.59g(19.
5mmol)、エタノール20ml、11.2%アンモニア/エタノ
ール溶液6.00g(39.4mmol)の混合物を耐圧容器中で190
℃で18時間、反応した。エタノールを減圧留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し、さら
にトルエンから再結晶することにより、標記化合物3.11
gを結晶として得た(収率53%)。
−メチル−6−オキソ(7H)ピロロ[2,3−d]ピリミ
ジン 2−(2−(4−ベンジルピペラジノ)−4−クロロ
ピリミジン−5−イル)プロピオン酸エチル7.59g(19.
5mmol)、エタノール20ml、11.2%アンモニア/エタノ
ール溶液6.00g(39.4mmol)の混合物を耐圧容器中で190
℃で18時間、反応した。エタノールを減圧留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し、さら
にトルエンから再結晶することにより、標記化合物3.11
gを結晶として得た(収率53%)。
融点190-193℃1 H‐NMRスペクトル(CDCl3溶液、δppm) 1.44(3H、d,J=7Hz)、2.50(4H、m)、3.45(1H、
q、J=7Hz)、3.56(2H、s)、3.82(4H、m)、7.3
5(5H、s)、7.96(1H、s)、8.99(1H、br)。
q、J=7Hz)、3.56(2H、s)、3.82(4H、m)、7.3
5(5H、s)、7.96(1H、s)、8.99(1H、br)。
実施例1 5,6−ジヒドロ−5−メチル−6−オキソ−2−ピペラ
ジノ(7H)ピロロ[2,3−d]ピリミジン 2−(4−ベンジルピペラジノ)−5,6−ジヒドロ−
5−メチル−6−オキソ(7H)ピロロ[2,3−d]ピリ
ミジン2.97g(9.18mmol)を、溶媒としてエタノール30m
lを用い、10%Pd/C 0.30gの存在下70℃で水素転化し
た。触媒を濾過後、濃縮し酢酸エチルで洗浄することに
より、標記化合物1.82gを結晶として得た(収率85
%)。
ジノ(7H)ピロロ[2,3−d]ピリミジン 2−(4−ベンジルピペラジノ)−5,6−ジヒドロ−
5−メチル−6−オキソ(7H)ピロロ[2,3−d]ピリ
ミジン2.97g(9.18mmol)を、溶媒としてエタノール30m
lを用い、10%Pd/C 0.30gの存在下70℃で水素転化し
た。触媒を濾過後、濃縮し酢酸エチルで洗浄することに
より、標記化合物1.82gを結晶として得た(収率85
%)。
融点200-204℃1 H‐NMRスペクトル(DMSO-d6‐CDCl3溶液、δppm) 1.36(3H、d,J=7Hz)、2.80(4H、m)、3.37(1H、
q、J=7Hz)、3.69(4H、m)、7.92(1H、s)。
q、J=7Hz)、3.69(4H、m)、7.92(1H、s)。
実施例2 5,6−ジヒドロ−5−メチル−6−オキソ−2−ピペラ
ジノ(7H)ピロロ[2,3−d]ピリミジンの塩酸塩 5,6−ジヒドロ−5−メチル−6−オキソ−2−ピペ
ラジノ(7H)ピロロ[2,3−d]ピリミジン1.00g(4.29
mmol)を、エタノール30mlに加熱溶解し濃縮酸を0.44g
(4.34mmol)を加え室温で一夜撹拌した。生成した結晶
を濾過しアセトンで洗浄することにより、標記化合物0.
75gを結晶として得た(収率65%)。
ジノ(7H)ピロロ[2,3−d]ピリミジンの塩酸塩 5,6−ジヒドロ−5−メチル−6−オキソ−2−ピペ
ラジノ(7H)ピロロ[2,3−d]ピリミジン1.00g(4.29
mmol)を、エタノール30mlに加熱溶解し濃縮酸を0.44g
(4.34mmol)を加え室温で一夜撹拌した。生成した結晶
を濾過しアセトンで洗浄することにより、標記化合物0.
75gを結晶として得た(収率65%)。
融点>300℃1 H‐NMRスペクトル(DMSO-d6‐CDCl3溶液、δppm) 1.37(3H、d,J=7Hz)、3.21(4H、m)、3.50(1H、
q、J=7Hz)、4.04(4H、m)、8.07(1H、s)、9.5
8(1H、br)、11.38(1H、br)。
q、J=7Hz)、4.04(4H、m)、8.07(1H、s)、9.5
8(1H、br)、11.38(1H、br)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 粟屋 昭 神奈川県横浜市戸塚区矢部町1541番地 (72)発明者 中野 卓雄 神奈川県横浜市戸塚区上郷町2231番地の20 (72)発明者 堀込 和利 千葉県茂原市萩原町1丁目103番地 (72)発明者 佐々木 忠之 千葉県茂原市東郷2142番地 (72)発明者 水智 彰 千葉県茂原市東郷2141番地 (72)発明者 小林 昶 千葉県茂原市東郷2141番地
Claims (1)
- 【請求項1】一般式[I] (式中、R1は水素、ベンジル基、低級アシル基、低級ア
ルコキシルカルボニル基又は3,4−メチレンジオキシフ
エニルメチル基であり、 R2は水素、低級アルキル基又は低級アルコキシル基置換
低級アルキル基であり、 R3は水素、低級アルキル基又は低級アルコキシルカルボ
ニルメチル基であり、 R4およびR5はそれぞれ水素又は低級アルキル基である。 但し、R2が水素もしくは低級アルキル基であるときは
R3、R4およびR5の少なくとも一つは水素以外の基である
かあるいはR1は水素もしくはベンジル基以外の基であ
る。) で表わされる2−ピペラジノ−6−オキソ(7H)ピロロ
[2,3−d]ピリミジン誘導体又はその薬学的に許容さ
れる塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP20274888A JPH085887B2 (ja) | 1987-08-06 | 1988-08-16 | ピロロ[2,3−dピリミジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP19526787 | 1987-08-06 | ||
JP20274888A JPH085887B2 (ja) | 1987-08-06 | 1988-08-16 | ピロロ[2,3−dピリミジン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6479183A JPS6479183A (en) | 1989-03-24 |
JPH085887B2 true JPH085887B2 (ja) | 1996-01-24 |
Family
ID=26509018
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP20274888A Expired - Lifetime JPH085887B2 (ja) | 1987-08-06 | 1988-08-16 | ピロロ[2,3−dピリミジン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH085887B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005514926A (ja) | 2002-01-14 | 2005-05-26 | ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・イリノイ | 新規ほ乳類多分化能幹細胞および組成物、その調製方法および投与方法 |
-
1988
- 1988-08-16 JP JP20274888A patent/JPH085887B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6479183A (en) | 1989-03-24 |
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