NO117429B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av disubstituerte amider av M-fenyl-«-(2-pyridyl)-j/-disubstituert aminosmørsyre.

Denne oppfinnelse angår fremstilling

av en ny gruppe av forbindelser og spesielt en fremgangsmåte til fremstilling av disubstituerte amider av a-fenyl-a- (2-pyridyl)-y-disubstituert aminosmørsyre og syreaddisjons- og kvaternære salter derav, som kan representeres ved den følgende alminnelige formel:

hvor Ri betegner H, Cl, Br, lavere alkyl eller lavere alkoksy, og hvor Rl> og Rx står for dialkylamino-, piperidin-, morfolin- eller pyrrolidingrupper.

Det er vel kjent, at antihistaminer av propylamintypen er terapeutisk meget nyt-tige for behandling av allergiske sykdommer. Spesielt er 3-fenyl-3-(2'-pyridyl)-l-dimetylaminopropan, 3- (p-klorf enyl) -3-(2'-pyridyl)-dimetylaminopropan, og 3-(p-bromfenyl)-3- (2'-pyridyl)-dimetylamino-propan typiske eksempler på stoffer av propylamintypen som har funnet stor kli-nisk anvendelse til behandling av forskjellige allergiske sykdommer. Foruten disse er analoge forbindelser som inneholder en piperidin- eller pyrrolidingruppe, og liknende, funnet å være potente antihista-miniske stoffer.

De stoffer som representeres av den alminnelige formel I har vist seg å være for-delaktige mellomprodukter ved fremstilling av de ovennevnte antihistaminer av pro-pylamintype. De har farmakologiske egen-skaper, f. eks. antihistamin- og antipas-modisk aktivitet.

Bortsett fra at de er terapeutisk nyt-tige i og for seg kan amidene I ved en ny rekke av transformasjoner på en fordelak-tig og økonomisk måte tjene til fremstilling av de ovennevnte kjente antihistaminstof-fer.

Søkerne har således funnet at amidene av formelen I kan hydrolyseres og dekar-boksyleres uten at det samtidig opptrer au-tokondensasjon, og dette på en lett og økonomisk måte, med gode utbytter av kjente terapeutisk aktive forbindelser. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen skaffer således, på grunn av selve sin egenart, en ny vei ad hvilken disse terapeutisk aktive stoffer kan fremstilles.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelser av formelen I er karakterisert ved at et stoff av formelen

kondenseres med et 2-halogenpyridin og med et stoff av formelen RnCH-CIL-halo-

gen, i vilkårlig rekkefølge i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel.

De følgende likninger viser forskjellige I

rekkefølger av reaksjoner ved fremstilling av forbindelsene

Forbindelsene som representeres av III kan omdannes til forbindelser av formelen I, på den ovenfor angitte måte. Det er å bemerke, at de to tilsynelatende suk-sessive kondensasjoner kan skje med eller uten isolering av de dannede mellomprodukter. Videre er å merke, at det foretrekkes å benytte natriumamider, som grunn-leggende kondensasjonsmidler, selv om andre midler kan anvendes med fordel, f. eks. natriumhydrid, litiumamid, kalium-amid og lavere alkyl-Grignard-reagenser som f. eks. etylmagnesiumbromid.

Som angitt ovenfor er det ikke nød-vendig å isolere de dannede mellomprodukter og ennvidere kan kondensasjonene ut-føres i vilkårlig rekkefølge. Som vist i lik-ningene kan det disubstituerte amid (III) først kondenseres med et 2-pyridylhalo-genid og det derved erholdte reaksjonspro-dukt kondenseres med et disubstituert aminoetylhalogenid (likning A). Alternativt kan det disubstituerte aminoetylhalogenid innføres først og det derved erholdte produkt kondenseres med et 2-pyridylhalo-genid (likning B). Søkerne har også funnet, at både 2-pyridylhalogenidet og det disubstituerte aminoetylhalogenid kan tilsettes samtidig til forbindelser av typen III, uten at dette i noen vesentlig grad påvirker kvaliteten eller utbyttet av de erholdte amider av formelen I.

Kondensasjonene blir hensiktsmessig utført i et inert oppløsningsmiddel, og det foretrekkes å benytte oppløsningsmidler som vannfri toluol, bensol, eter osv., eller passende blandinger av disse.

De forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen blir fortrinnsvis be-nyttet i form av tereapeutisk anvendbare syreaddisjons- og kvaternære salter, f. eks. som hydroklorider, maleater, tartrater, citrater, metjodider, etbromider, dimetyl-sulfater osv. Syreaddisjonssaltene fremstilles som regel ved at det tilsettes en ekvivalent mengde av syre. Ved tilsetning av et annet oppløsningsmiddel, som f. eks. eter, felles syreaddisjonssaltet ut. Alternativt kan de basiske amider løses opp i et ikke polart oppløsningsmiddel, f. eks. eter, og settes til en oppløsning av syren i eter, hvoretter det derved dannede salt faller ut. De kvaternære salter fremstilles hensiktsmessig i bensol eller eter ved at man blan-der ekvimolekylare mengder av det basiske amid I og vedkommende kvaterniserende middel, metylbromid, metylklorid, etylbro-mid, dimetylsulfat osv. Både syretilset-nings- og kvaternærsaltene renses ved om-krystallisering fra etylacetat, isopropyl-acetat eller blandinger av absolutt alkohol og eter.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1.

Fremstilling av a-( p- klorfenyl) - a-( 2- pyridyl)- y- dimetylaminosmørsyre-dimetylamid.

Det nødvendige mellomprodukt, p-klorfenyleddiksyre-dimetylamid, fremstilles på følgende måte: Til en avkjølt og om-rørt oppløsning av 600 g dimetylamin i 5 liter vannfri bensol settes det dråpevis 906 g p-klorfenyl-acetylklorid med en slik has-tighet at reaksjonstemperaturen holdes under 20°. Blandingen får stå natten over, hvoretter det dråpevis tilsettes 2 liter vann, og lagene skiller seg fra hinannen. Bensol-oppløsningen tørkes og konsentreres, hvoretter resten destilleres i vakuum og det fås 925 g av dimetylamidet, som koker ved 160 —180°/4 mm.

Det erholdte dimetylamid omdannes til det videre mellomprodukt, a-(p-klorfenyl)-a-(2-pyridyl)-eddiksyredimetylamid, på følgende måte: Til en oppløsning av 0,5 mol p-klorfenyleddiksyre-dimetylamid i 500 ml vannfri toluol settes det 0,55 mol natriumamid, hvoretter blandingen opphetes i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Derpå av-kjøles blandingen til under 85° C og det tilsettes dråpevis 0,5 mol 2-brompyridin, hvoretter blandingen opphetes med tilbake-løpskjøling i nye 4 timer. Etter avkjøling blir blandingen helt ut i vann, og toluol-oppløsnin<g>en skilles fra, tørkes og konsentreres til en rest. Denne rest destilleres og gir det ønskede mellomprodukt, med kokepunkt 190—195°/1—2 mm.

Til en oppløsning av 0,5 mol a-(p-klorf enyl) -o- (2-pyridyl) -eddiksyredimetylamid i 500 ml vannfri bensol settes det 0,55 mol natriumamid og blandingen opphetes i 2 timer med tilbakeløpskjøling. Reaksjonstemperaturen senkes deretter til 30° C, hvoretter det tilsettes 0,5 mol p-dimetyl-aminoetyl-klorid, og reaksjonstemperaturen holdes på 30—35° i ytterligere 2 timer, hvoretter blandingen opphetes med til-bakeløpskjøling i 7 timer. Etter avkjøling blir alkylasjonsblandingen helt ut i vann, bensollaget skilles fra og konsentreres til det fåes en rest. Resten destilleres i vakuum og man får smørsyrediamidet i henhold til dette eksempel, med kokepunkt 205—210°/1—2 mm.

Alternativt kan forbindelsen i henhold til dette eksempel fremstilles på følgende måte: Vedkommende mellomprodukt, «-(p-klorfenyl)-Y-dimetylamin-smørsyredi-metylamid, av kokepunkt 150—152°/1—2

mm, syntetiseres av 0,5 mol p-klorfenyl-

eddiksyre-dimetylamid, 0,55 mol natriumamid, 300 ml vannfri bensol og 0,5 mol (3-dimetylamino-etylklorid, som analogt beskrevet ovenfor. Det erholdte reaksjons-produkt behandles med natriumamid og 2-brompyridin i henhold til den foran beskrevne metode, og gir det ønskede produkt.

Eksempel 2:

Fremstilling av a- f enyl- a-( 2- pyridyl)- y- dimetylamino- smørsyre- dimetylamid.

Det nødvendige mellomprodukt, a-fenyl-ix- (2-pyridyl)-eddiksyredimetylamid som koker ved 185—190°/1—2 mm, fåes på samme måte som beskrevet i eks. 1, når man anvender fenyleddiksyre som utgangsmateriale i stedet for p-klorfenyl-eddiksyre-dimetylamid. Ved reaksjon mellom det således erholdte mellomprodukt med natriumamid og (3-dimetylamino-etylklorid, på den i eks. 1 beskrevne måte, får man den i det foreliggende eksempel ønskede forbindelse, som koker ved 200—205°/l—2 mm.

Eksempel 3:

Fremstilling av a-( p- klorfenyl) - a- ( 2- pyridyl) - y- dimetyl- aminosmørsyre- dietylamid.

Det nødvendige mellomprodukt, p-klorfenyl-eddiksyre-dimetylamid, fremstilles på samme måte som i eks. 1, idet man anvender 920 g dietylamin i stedet for dimetylamidet.

Det således erholdte dietylamid omdannes til mellomproduktet a- (p-klorf enyl) - a-(2-pyridyl)-eddiksyre-dietylamid av kp. 183—185/1—2 mm på den i eks. 1 beskrevne måte. Dette produkt behandles med natriumamid og [3-dimetylaminoetyl på den i eks. 1 beskrevne måte, og man får den i det foreliggende eksempel ønskede forbindelse, som har kp. 205—210°/1—2 mm.

Eksempel 4:

Fremstilling av N-[ a( p- bromf enyl- a- ( 2-pyridyl)- y- dimetylaminobutyryl]- piperidin.

Det nødvendige mellomprodukt N-(p-bromfenylacetyl) -piperidin fremstilles av p-bromfenyl-acetylklorid og piperidin, analogt med den i eks. 1 beskrevne måte; dets kp. er 185—200°/3 mm.

Det således erholdte piperidin omdannes til mellomproduktet N-[«-(p-bromfenyl)- a-(2-pyridyl) -acetyl] -piperidin med kp. 210—230°/l mm ved reaksjon med 2-brompyridin, på den i eks. 1 beskrevne mate. Ved alkylering av det sistnevnte med dimetylaminoetylklorid, på den foran beskrevne måte, får man det i det foreliggende eksempel ønskede N-substituerte piperidin, som har kp. 220—225°/l mm.

Eksempel 5.

Fremstilling av a-( p- klorfenyl)- a-( 2- pyridyl )- y- pyrrolidinsmørsyre- dimetylamid.

Ved reaksjon mellom a-(p-klorfenyl)-a-(2-pyridyl)-eddiksyredimetylamid, erholdt som i eks. 1, og (5-pyrrolidinetylklorid, på liknende måte som i eks. 1, får man det i nærværende eksempel ønskede amid, som har kp. 210—21571 mm.

Eksempel 6.

Fremstilling av a-)' enyl- a-( 2- pyridyl)

morfolin- smørsyre- dimetylamid.

Ved å erstatte p-dimetylaminoetylklorid med p-morfolinetylklorid i eks. 2 får man det i nærværende eksempel ønskede stoff, som har kp. 220—225°/2 mm.

Eksempel 7.

Fremstilling av a-( p- bromfenyl)- a-( 2- pyridyl )- y- piperidinsmørsyre- dietylamid.

Det nødvendige mellomprodukt p-bromfenyl-eddiksyre-dietylamid fremstilles av p-bromfenylacetylklorid og dietylamin på liknende måte som i f. eks. 3; dets kokepunkt er 180—185°/2 mm.

Det således erholdte dietylamid omdannes til mellomproduktet a-(p-bromfenyl) -a- (2-pyridyl) -eddiksyre-dietylamid med kp. 190—200°/l mm, ved reaksjon med 2-brom-pyridin på den i eks. 1 beskrevne måte.

Ved alkylering av det således erholdte mellomprodukt med |3-piperidinetylklorid analogt med f. eks. 1, får man den i det foreliggende eksempel ønskede forbindelse, som har kp. 210—215°/1 mm.

Eksempel 8:

Fremstilling av N-[ a-( p- klorf enyl)- a-( 2-pyridyl)- y- piperidinbutyryl]- pyrrolidin.

Det nødvendige mellomprodukt, N-(p-klorfenyl-acetyl)-pyrrolidin fremstilles av p-^klorienylacetyl-klorid og pyrrolidin på analog måte som i eks. 1; dets kp. er 175— 185V2 mm.

Dette produkt omdannes til N-[a-(p-klorfenyl)-a-(2-pyridyl (-acetyl]-pyrrolidin med kp. 200—207°/l mm ved reaksjon med 2-brompyridin, på den i eks. 1 beskrevne måte. Ved alkylering av produktet med (5-piperidinetylklorid på foran beskrevet måte, får man det i det foreliggende eksempel ønskede produkt, med kp. 215—225°/l mm.

Eksempel 9:

Fremstilling av a-( p- metylfenyl) a-( 2- pyridyl )- y- dimetylaminosmørsyre- dimetylamid. Det primære mellomprodukt, p-metylfenyl-eddiksyre-dimetylamid, med kp. 145 —155°/3 mm, fremstilles på analog måte som i eks. 1, idet man anvender p-metylfenyl-acetylklorid.

Ved den i eks. 1 beskrevne arbeids-måte omdannes det således erholdte dimetylamid til a-(p-metylfenyl)-a-(2-pyridyl)-eddiksyre-dimetylamid, kp. 180—185°/1 mm som igjen omdannes til den i det foreliggende eksempel ønskede forbindelse, som har kp. 185—190°/1 mm-

Alternativt kan den i dette eksempel ønskede forbindelse fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 0,5 mol p-metylfenyleddiksyre-dimetylamid i 500 ml vannfri toluol settes det 0,55 mol natriumamid, og den resulterende blanding oppvarmes i 2 timer med tilbakeløpskjøling. Blandingen avkjøles til under 85° og deretter tilsettes en blanding av 0,5 mol 2-klorpyridin og 0,5 mol (3-dimetyl-amino-etylklorid, hvoretter den resulterende blanding oppvarmes i ytterligere 4 timer med tilbakeløpskjøling. Etter avkjøling helles reaksjonsblandingen i vann og to-luoloppløsningen skilles fra, tørkes og inn-dampes til en rest. Ved å destilleres i vakuum gir denne rest den ønskede forbindelse.

Eksempel 10:

Fremstilling av a-( o- klor f enyl)- a-( 2- pyri dyl)- y- dimetylaminosmørsyre- dimetyl amid.

Ved å anvende o-klorfenyleddiksyre som utgangsmateriale i fremgangsmåten ifølge eks. 1 får man a-(o-klorfenyl)-a-(2-pyridyl)-eddiksyredimetylamid, kp. 185

—190°/1 mm. Ved alkylering av dette på foran beskreven måte med (5-dimetylamino-

etylklorid fås den ønskede forbindelse, som har kp. 205—210°/2 mm.

Eksempel 11: Fremstilling av a- ( m- metoksyfenyl) - a-( 2- pyridyl) - y- dimetylaminosmørsyre-dimetylamid.

Den ønskede forbindelse fåes ved å arbeide som i eks. 1 med m-metoksyfenyl-eddiksyre som utgangsmateriale. Kp. 210— 220°/3 mm.

Eksevxpel 12: Fremstilling av a-( p- metoksyfenyl)- a-( 2-pyridyl)- y- dimetylaminosmørsyre- dimetyl amid.

Ved å anvende p-metoksyfenyleddik-syre som utgangsmateriale og arbeide som i eks. 1 fås den ønskede forbindelse; kp. 208—214V2 mm.

Eksempel 13: Syreaddisjonssalter av amider I.

Syreaddisjonssaltene av forbindelsen i eksemplene 1 til 12 fremstilles på konven-sjonell måte ved å blande ekvivalente mengder av det basiske amid og syren. Ek-sempelvis fås hydrokloridet av det første eksempel som et hvitt, krystallinsk fast stoff ved å blande en ekvivalent av amidet og en ekvivalent av klorvannstoff i vannfri eter. Det således erholdte hydroklorid omkrystalliseres fra vannfri etanol-eter-blandinger. Maleatet, citratet, osv. fremstilles på liknende måte.

Eksempel 14: Kvaternære salter av amider I.

De basiske amider i eksemplene 1 til 12 gir oppløst i vannfri bensol eller eter ved behandling med metylbromid, etylklorid, dimetylsulfat, osv. hvite krystallinske kvaternære salter, som kan renses ved omkry-stallisering fra absolutt alkohol og alhohol-eterblandinger. Ved denne generelle ar-beidsmåte er det blitt fremstilt metobro-midet av a- (p-klorfenyl-a- (2-pyridyl)-y-dimetylaminosmørsyre-dimetylamid, eto-bromidet av a-fenyl-«-(2-pyridyl)-y-dime-tylaminosmørsyre-dimetylamid, metoklori-det av N-[a-(p-klorfenyl)-a-(2-pyridyl)-y-piperidinobutyryl]-pyrrolidin, etc.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av lisubstituerte amider av a-fenyl-«-(2-Dyridyl) -y-disubstituert aminosmørsyre ned den generelle formel: hvilken Ri betegner H, Cl, Br, lavere alkyl :ller lavere alkoksy, og Rs og R:i betegnér avere dialkylamino, piperidino, pyrrolidino :ller morfolino, karakterisert ved at en for- jindelse av formelen kondenseres med et 2-halogen-pyridin og en forbindelse av formelen R;i-CH^CHi;--halogenid i vilkårli<g >rekkefølge i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, fortrinsvis et alkaliamid.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved, at kondensasjonen med et 2-halogen-pyridin og en forbindelse av formelen RsCHoCHa-halogenid utføres i en eneste operasjon.