MXPA01010129A - Proceso novedoso para la preparacion de ciertos compuestos de piridilo - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona a un proceso novedoso para la preparación de ciertos compuestos de piridilo farmacéuticamente activos.

Description

PROCESO NOVEDOSO PARA LA PREPARACIÓN DE CIERTOS COMPUESTOS DE PIRIDILO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a un proceso mejorado para la preparación de ciertos agentes medicinales. La Patente EP 0 633 879 Bl discute compuestos que tiene actividad antagonista receptora NMDA. Es de particular interés el compuesto conocido como (S)-l-fenil- 2- (2-piridil)etanamina, especialmente para el tratamiento de la apoplejía. Sin embargo, los procesos discutidos en la Patente EP 0 633 879 para la preparación de este compuesto sufren de ciertas desventajas, por ejemplo, requiere el uso de butil litio que no es conveniente utilizar a gran escala. Actualmente se ha desarrollado un nuevo proceso para la preparación de (S) -l-fenil-2- (2-piridil)etanamina el cual evita la necesidad de utilizar butil litio y por lo tanto es más conveniente para el uso comercial. Ya que el proceso de la invención elimina la necesidad de utilizar butil litio por consiguiente también tiene la ventaja adicional que no sufre de problemas ambientales asociados con la emisión de butano. Además, sorprendentemente se ha encontrado que el proceso de la invención puede llevarse a cabo solo con una cantidad catalítica de la base [con respecto a la 2-picolina con fórmula (II)] en lugar de una REF: 133338 cantidad estequiométrica de la base como se utiliza en la Patente EP 0 633 879 Bl . Por lo tanto la totalidad del proceso reivindicado es más eficiente, seguro, ambientalmente más seguro y más barato que el consiguiente de la Patente EP 0 633 879 Bl. Por lo tanto en un primer aspecto la invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: que comprende : la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula ( I II ) ("0 en presencia de un hexametildisilazuro metálico y opcionalmente a partir de este resolviendo los enantiómeros del compuesto (I) y formando una sal farmacéuticamente aceptable. Un compuesto de fórmula (III) puede prepararse a partir del benzaldehido y un hexametildisilazuro metálico, preferentemente hexametildisilazuro de litio (LHMDS) . Preferentemente el compuesto de fórmula (III) se prepara a una temperatura reducida, que es, menor de 35 °C y preferentemente por debajo de 25 °C. La reacción de los compuestos (II) y (III) se realiza adecuadamente a temperatura elevada, por ejemplo, aproximadamente 40 °C. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente inerte, preferentemente en un solvente etéreo como t-butil metil éter o más preferentemente tetrahidrofurano. Preferentemente el hexametildisilazuro metálico es hexametildisilazuro de litio (LHMDS) y esta base se utiliza con una cantidad catalítica con respecto a la 2-picolina (2-metilpiridina) de fórmula (II), por ejemplo, aproximadamente 10 % mol. El desarrollo ácido de la mezcla de reacción provee el compuesto requerido de fórmula ( I) . Los compuestos de la invención pueden formar solvatos y sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar las sales de adición acidas con ácidos, como ácidos convencionales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, los ácidos málico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico, trifluoroacético y metanosulfónico. Las sales preferidas son las sales de malato y clorhidrato. Las sales particularmente preferidas son aquéllas que pueden prepararse utilizando los ácidos quirales para dar las sales de un enantiómero simple del compuesto (I) como se discute en la Patente EP 0 691 957 Bl. Preferentemente el compuesto racémico de fórmula (I) se trata con (S)-ácido maleico para dar (S) -malato de (S) -l-fenil-2- (2-piridil ) etanamina . Otro aspecto de la invención provee (S) -l-fenil-2 (2-piridil) etanamina y las sales de la misma, particularmente la sal de (S) -malato, cuando se prepara utilizando los procesos descritos en la presente. La invención se ilustra por el siguiente ejemplo.

" Ejemplo (S) -malato de (S) -a-fenil-2-piridinoetanamina Una solución de hexametildisilazida de litio (1100 ml de una solución 1.0 M en tetrahidrofurano, 1.1 mol) se adicionó gota a gota bajo nitrógeno con enfriamiento a una solución agitada de benzaldehido (102 ml, 1.0 mol) en tetrahidrofurano (305 ml) mientras se mantiene la temperatura por debajo de 25 °C. Se permitió agitar la solución resultante a 20 °C durante 30 minutos previo a la adición de 2-picolina (101 ml, 1.0 mol) en una porción seguida por más tetrahidrofurano (102 ml) . La mezcla de reacción después se calentó a 40 °C durante 30 minutos y después se mantuvo a 40 °C durante 90 minutos. La solución después se enfrió a 20 °C durante 10 minutos y después se adicionó gota a gota a una solución de ácido clorhídrico concentrado (420 ml, 5.0 mol) en agua desmineralizada (900ml) con enfriamiento a fin de mantener la temperatura entre 10 y 20 °C. La mezcla resultante (pH 1) se permitió agitar a 20 °C durante 15 minutos y después se sepan las capas. Se separó la fase acuosa inferior y se lavó con acetato de etilo (2 x 900 ml), después se volvió básica con la adición de una solución de hidróxido de sodio (200g, 5.0 mol) en agua desmineralizada (830 ml) con enfriamiento a fin de mantener la temperatura en el rango de 10 a 20 °C. La mezcla resultante (pH 12) después se agitó a 20 °C durante 15 minutos, después se extrajo con acetato de etilo (2 x 800 ml) . Después se adicionó el acetato de etilo a una solución de S-ácido málico (120.7g, 0.9 mol) en etanol (1060 ml), seguido por la adición de un cristal del compuesto del título (0.2 g) . Esta mezcla se agitó durante 30 minutos a 20 °C, después se enfrió a 0 °C y se agitó durante 20 horas a 0 °C. Se filtró y se lavó la suspensión con etanol (530 ml) para dar un sólido blanco que se secó en un horno a vacío a 40 °C durante toda la noche para dar (S) -malato de (S)-a-fenil-2-piridinoetanamina (119.07 g, 35.8 %) como un sólido blanco, idéntico al material conocido. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente invención.

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones .w 1. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente de la misma: caracterizado porque comprende: la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III)
2. (Hl) en presencia de un hexametildisilazuro metálico y opcionalmente a partir de este resolviendo los enantiómeros del compuesto (I) y formando una sal farmacéuticamente aceptable. 2. Un proceso de conformidad con la Reivindicación 1, caracterizado porque la hexametildisilazida metálica es hexa etildisilazida de litio. 3. Un proceso de conformidad con la Reivindicación 1 ó Reivindicación 2, caracterizado porque los compuestos
3. (II) y (III) se hacen reaccionar en un solvente etéreo.
4. 4. Un proceso de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se utiliza la hexametildisilazida de litio con una cantidad catalítica con respecto al compuesto de fórmula (II). 5. Un proceso de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la relación molar del compuesto (II) con la hexametildisilazida <¿e litio es aproximadamente 10:1. 6. La AS)-l-fenil-2- (2-piridil) etanamina o una sal de la misma cuando se prepara de conformidad con un proceso de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5. 7. El (S) -malato de (S) -l-fenil-2- (2-piridil) etanamina o una sal del mismo cuando se prepara de conformidad con un proceso de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a
5. 5.