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worin R 9 für Wasserstoff oder eine C1-C4 Alkanoylgruppe steht und R 10 Wasserstoff, Halogen oder eine C-C Alkylgruppe bedeutet ; oder
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worin R eine C1-C4 Alkyl-, C2-C4 Alkenyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe bedeutet ; und B für Vinylen oder Äthinylen (-CH=CH-bzw.-C=C-) steht, und von deren Säureadditionssalzen.
Zu denC-CAlkylgruppen gehören Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl und t-Butylgruppen; zu den
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Benzolring einen der obigen Substituenten tragen können. Als Halogen kann Fluor, Chlor, Brom oder Jod verwendet werden.
Aus der brit. Patentschrift Nr. 881, 893 ist #- (4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-butyrophenon, in dem also für B die Gruppe-CH-CH steht, und seine Nützlichkeit als Depressionsmittel für das Zentralnervensystem bekannt. Es hat sich nun gezeigt, dass die erfindungsgemäss erhältlichen olefinischen sowie die acetylenischen Arylketone leicht zu diesen gesättigten Arylketonen der allgemeinen Formel (I) hydriert werden können und diese daher sehr vorteilhafte Zwischenprodukte darstellen. Darüber hinaus wurde gefunden, dass diese olefinischen und acetylenischen Arylketone selbst verschiedene nützliche Eigenschaften aufweisen und an sich als analgetische, antientzündliche, psychotrope, autonomotrope und/oder antifungaleMittel verwendetwerden können.
Besonders hervorzuheben ist, dass die olefinischen Arylketone der Formel (I) eine stärkere depressive Wirkung auf das Zentralnervensystem haben als die entsprechenden gesättigten Arylketone.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht nun darin, dass man einen olefinischen oder acetylenischen Arylalkohol der allgemeinen Formel
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Bevorzugtermassen wird ein olefinischer Arylalkohol der allgemeinen Formel (II), in welcher B für Vinylen steht, oxydiert.
Das folgende Reaktionsschema veranschaulicht das erfindungsgemässe Verfahren sowie jene Verfahren, die zum Ausgangspunkt der Formel (II) führen.
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Der acetylenische Arylalkohol (II) wird z. B. hergestellt, indem man Benzaldehyd (III) mit einem Grignard Reagens (EV) umsetzt.
Die Umsetzung kann nach einer herkömmlichen Methode vor sich gehen und wird vorzugsweise in einem
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(z. B. Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan,tan, Benzol, Toluol) durchgeführt. Die Umsetzung kann unter Trockeneiskuhlung oder Rückflussbedingungen vor sich gehen, wird jedoch meist bei Raumtemperatur durchgeführt. Wenn die Umsetzung beendet ist, kann das gewünschte Produkt isoliert und in gewohnter Weise gereinigt werden.
Der acetylenischeArylalkohol (II) kann auch hergestellt werden, indem man acetylenische Alkohol (V) mit einem Amin (VI) in Gegenwart von Formaldehyd umsetzt.
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spielsweise verwendet werden : Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Isoamylalkohol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthylenglykoldimethyläther, Äthylenglykolmonomethyläther, usw. Als Katalysator können beispielsweise verwendet werden : Kupfer (II) chlorid, Kupfer (I) chlorid, Kupfer (II) sulfat, Kupfer (I) acetat, Eisen (III) chlorid, usw.
Bei der obigen Umsetzung kann der als Ausgangsstoff verwendete acetylenische Alkohol (V) durch ein beliebiges chemisches Äquivalent ersetzt werden, beispielsweise durch eine Verbindung der Formel
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aus der Umsetzungsmischung getrennt.
Das olefinische Arylketon (Ia) kann auf anderem Wege aus dem acetylenischen Arylalkohol (VI) über das acetylenische Arylketon (Ib) hergestellt werden.
Der acetylenische Arylalkohol (VII) wird oxydiert und das erhaltene acetylenische Arylketon (Ib) wird dann semroydriert. DieOxydation 1Índ die semi-Hydrierung können im wesentlichen wie oben beschrieben durchgeführt werden.
Das erfindungsgemäss erhältliche olefinische oder acetylenische Arylketon kann hydriert werden, wodurch man das entsprechende gesättigte Arylketon erhält.
Die Hydrierung kann nach einem herkömmlichen katalytischen Hydrierungsverfahren durchgeführt werden, zweckmässig in einem alkoholischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators (z. B. Palladium, Nickel) um Raumtemperatur unter etwa 1 bis 4 at.
Alle Verbindungen, deren Herstellung oben beschrieben wurden, nämlich das gesättigte Arylketon, das olefinische Arylketon (Ia), der olefinische Arylalkohol (Vill), das acetylenische Arylketon (Ib) und der acetyle-
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ditionssalze bilden. Gewünschtenfalls können diese Säureadditionssalze den oben beschriebenen Umsetzungen unterworfen werden.
Unter den Säureadditionssalzen sind natürlich jene besonders nützlich, die pharmazeutisch anwendbar sind. Solche Salze werden durch Umsetzung einer freien Base dieser Verbindungen mit einer ein pharmazeutisch annehmbares Anion aufweisenden Säure erhalten. Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbares Anion" bezieht sich auf ein nicht-toxisches Anion einer der einfachen Säuren, die therapeutisch verwendet werden, um basische medizinische Mittel zu neutralisieren, wenn die Salze derselben therapeutische Anwendung finden sollen. Zu diesen Säuren gehören anorganische und organische Säuren, z. B. die Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel-, Bernstein-, Phosphor-, Malein-, Wein-, Citronensäure, Glycolinsäure u. a.
Tiertests haben gezeigt, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen pharmazeutische Wirkungen haben. Insbesondere die olefinischen Arylketone und die olefinischen Arylalkohole zeigen verschiedene depressive Wirkungen auf das ZNS. Einige der Verbindungen sind bei konditionierter Responsvermeidung bei der Ratte wirksamer als Chlorpromazin. Sie besitzen auch Wirkungen, die jenen von Methamphetamin
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und Apomorphin stark entgegengesetzt sind. Diese Verbindungen und die acetylenischen Arylketone lb und die acetylenischen Arylalkohole VII zeigerr auch Wirkungen, die sie als analgetische, anti-entzündliche, autonomotrope und/oder anüfungale Mittel wirksam erscheinen lassen.
Jede der Verbindungen kann nach an sich bekannten Methoden in eine für die Verabreichung brauchbare Form gebracht werden. Für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten können sie mit Trägern, Verdünnungs-, Schmiermitteln, Füllstoffen und/oder Bindemitteln, wie Lactose, Sucrose, Kalziumphosphat, Stärke, Talk, Casein, Magnesiumstearat, Methylcellulose, Polyglykolen, Tragacanth u. dgl., manchmal zusammenmit Stabilisierungsmitteln und Emulgiermitteln gemischt werden. Die erhaltene Mischung kann in gewohnter Weise zu Tabletten, Kapseln, Pillen, Ampullen u. dgl. verarbeitet werden. Die normale orale Dosis des aktiven Bestandteiles liegt zwischen etwa 0, 1 mg und etwa 1000 mg täglich.
Die Erfindung wird an Hand der nun folgenden Beispiele näher beschrieben, die sie jedoch nicht be- schränken. Abkürzungen, die in den Beispielen verwendet werden, haben die gewohnte Bedeutung.
Herstellung der Ausgangsverbindungen :
Beispiel1 :ZueinerLösungvonÄthylmagnesiumbromid(320mg)inwasserfreiemTetrahydrofuran (5 ml), hergestellt aus Magnesium (150 mg) und Äthylbromid (300 mg) in bekannter Weise, wurde eine Lösung von 1-Propargyl-4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin (3,0 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) bei 60C zugegeben, und die Mischung wurde 15 min bei 35 bis 400C gerührt. Zu der erhaltenen Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von p-Chlorbenzaldehyd (385 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) unter Eiskühlung zugegeben.
Die erhaltene Mischung wurde 20 min bei 5 bis 9 C gehalten und 1 h bei
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(4 ml), Wasser (2 ml) und 37% Formalin (1, 3 g) wurden eine Lösung von 3- (p-Fluorphenyl)-3-hydroxy-1- - propin (l, 5 g) in Dioxan (4 ml) und eine Lösung von Kupfer (II) sulfat (Pentahydrat) (80 mg) in Wasser (2 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei 110 C 30 sec lang erhitzt und nach dem Abkühlen auf konzentriertes wässeriges Ammoniak gegossen. Die erhaltene Mischung wurde mit Äther extra-
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wurden ehromatographiert.1- [4- (p-Fluorphenyl) -4-hydroxy-2-butinyl]-4- (p-chlorphenyl) -4-hydro îperidin, Fp. 145 bis146, 20C. 1-[4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-butinyl]-4- (p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin,v OHneat 3350 cm,
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3350 cm-1.
Ausführungsbeispiele :
Beispiel 1 : Eine Mischung von 1-[4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-butinyl]-4- (p-chlorphenyl)-4- -hydroxypiperidin (0,25 g) in Chloroform (5 ml) und Mangandioxyd (2, 5 g) wurde bei Raumtemperatur 8h lang gerührt. Filtrieren der Mischung und Konzentrieren des Filtrats ergab 1- [4- (p-Chlorphenyl)-4-oxo- -2-butinyl]-4- (p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin (0,15 g) als kristallines Material. Fp. 143 bis 1450C (aus Chloroform).
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In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten :
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Chloroform).
8- [4- (p-Fluorphenyl) -4-oxo-2-butiny]J-1-phenyl-1, 3, 8-triazaspiro [4, 5] decan-4-on, Fp. 169bis 1760C (aus Chloroform). l- [4- (p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butLnyI]-4- (2-keto-l-benzimidazohnylpiperidin, Fp. 182, 5 bis 187 C (aus Chloroform).
1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butinyl]-4-(m-trifluormethylphenyl)-4-hydroxypiperidin, Fp. 82, 5 bis 85,0 C (aus n-Hexan-Benzol).
Beispiel 2 : Eine Mischung von N- [4- (p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-butenyl]-3-azabicyclo [3,2,2]- -nonan (1, 15 g) in Chloroform (70 ml) und Mangandioxyd (10 g) wurde bei Raumtemperatur 5 h lang gerührt.
Filtrieren der anorganischen Stoffe und Konzentrieren des Filtrates ergab N- [4- (p-Fluorphenyl)-4-oxo-2- -butenyl)-3-azabicyclo [3,2,2] nonan (0, 8 g) als blassgelbe Nadeln. Fp. 51 bis 51, 50C.
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:1- [4- (p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butenyl]-4- (o-methoxyphenyl)-piperazin, Fp. 89,5 bis 91, 50C.
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