EP1087932A1 - Katalytisch titan(iv)-oxid vermittelte geminale unsymmetrische dialkylierung von carbonsäureamiden - Google Patents

Katalytisch titan(iv)-oxid vermittelte geminale unsymmetrische dialkylierung von carbonsäureamiden

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EP1087932A1
EP1087932A1 EP99932701A EP99932701A EP1087932A1 EP 1087932 A1 EP1087932 A1 EP 1087932A1 EP 99932701 A EP99932701 A EP 99932701A EP 99932701 A EP99932701 A EP 99932701A EP 1087932 A1 EP1087932 A1 EP 1087932A1
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EP
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dioxide
atoms
group
metal
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Withdrawn
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EP99932701A
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Herwig Buchholz
Urs Welz-Biermann
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Merck Patent GmbH
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to a method for asymmetrical disubstitution of carboxamides on the geminal carbonyl carbon atom by means of Grignard reagents in the presence of titanium dioxide and the compounds of the general formula (I) prepared by this method
  • H, A, Ar, -Si (R 6 ) 3 , -Sn (R 6 ) 3 , -SR 7 , -OR 7 , -NR 8 R 9 or R 1 and R 2 or R 1 and R 3 or R 8 and R 9 can be connected to one another and together form a cyclic ring with 3 to 8 carbon atoms, which optionally contains, in addition to nitrogen, at least one further heteroatom selected from the group -S-, -O- and -NR 6 -,
  • R 4 and R 5 are different and independently of one another A, Ar,
  • R 8 and R 9 have the meanings given or R 8 and R 9 or R 4 and
  • R 5 can be connected to one another and together form a cyclic ring with 3 to 8 C atoms, which optionally also has at least one hetero atom selected from the group -S-,
  • -O- and -NR 6 - may contain;
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 independently of one another A or Ar
  • A is a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 10 C-
  • Atoms straight-chain or branched alkenyl radical with 2 to 10 carbon atoms, or straight-chain or branched alkynyl radical with 2-10 carbon atoms or substituted or unsubstituted cycloalkyl radical with 3-8 carbon atoms, mono- or polyunsaturated cycloalkyl radical with 3-8 carbon atoms and
  • Ar is a substituted or unsubstituted aryl radical with 6-20 C
  • R 2 or R 1 and R 3 or R 8 and R 9 can be connected to one another and together form a cyclic ring with 3 to 8 C atoms, which optionally also has at least one further heteroatom selected from the group -S-, -O- and -NR 6 - contains,
  • R 4 and R 5 independently of one another A, Ar, -Si (R 6 ) 3 , -Sn (R 6 ) 3 , -SR 7 , - OR 7 , -NR 8 R 9 , where R 8 and R 9 have the meanings given have or R 8 and R 9 or R 4 and R 5 can be connected to one another and together form a cyclic ring having 3 to 8 C atoms, which optionally also has at least one hetero atom selected from the group -S-, -O in addition to a nitrogen atom - and -NR 6 - may contain;
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 independently of one another A or Ar
  • A is a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 10 carbon atoms, straight-chain or branched alkenyl radical with 2 to
  • R 1 , R 2 and R 3 have the meanings given for formula (I), by reaction with a nucleophilic reagent of the general form (lilac) and (IIIb) or a nucleophilic reagent of the general formula (IIIc)
  • R 4 and R 5 have the meaning given for formula (I), and
  • the process is carried out in the presence of catalytic amounts of a metal oxide selected from the group consisting of titanium dioxide, zirconium dioxide and hafnium dioxide.
  • the invention also relates to a corresponding process which is carried out in the presence of a cocatalyst.
  • the present invention therefore also includes a process in which metal isopropylates and alkylsilyl halides are used as cocatalysts; namely metal isopropylates of the general formula (IV) and alkylsilyl halides of the general formula (V)
  • M 'AI Ca, Na, K, Si or Mg, preferably Mg or Na
  • s is an integer from 1 to 4 and the oxidation state of the metal
  • R 4 , R and X have the meanings given above
  • carboxamides of the general formula (II) can be reacted with good yields in the process described here, in which R 1 , R 2 and R 3 can independently assume the following meanings:
  • a ie branched or unbranched alkyl having 1 to 10 carbon atoms such as methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, sec- or t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and their suitable Isomers, or cycloalkyl with 3-8 C atoms, such as cyciopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl or corresponding methyl- or ethyl-substituted cycloalkyl groups or mono- or polyunsaturated cycloalkyl groups, such as cyclopentenyl or cyclopentadienyl or branched or unbranched alkenyl having 2 to 10 C atoms, such as allyl, vinyl, isoprop
  • Aralkenyl or aralkynyl where in each case the aryl, alkenyl and alkynyl group can assume the given meanings, such as in phenylethynyl.
  • R 4 and R 5 preferably represent an alkyl radical having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, sec- or t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, Decyl and its suitable isomers, or cycloalkyl with 3-8 C atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl or corresponding methyl- or ethyl-substituted cycloalkyl groups or mono- or polyunsaturated cycloalkyl groups, such as cyclopentenyl or cyclopentadienyl or branched or unbranched alkenyl with 2 to 10 C atoms, such as allyl, vinyl, isopropenyl,
  • aryl radicals with 6 to 20 C atoms optionally unsubstituted or mono- or polysubstituted, such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, monosubstituted or polysubstituted by substituents selected from the group NO 2 , F, Cl, Br, NH 2 , NHA, NA 2 , OH and OA, where A can have the meanings given above, can be single, multiple or fully halogenated, preferably fluorinated, or
  • aralkyl radicals with 7 to 20 carbon atoms such as benzyl
  • substituents selected from the group NO 2 , F, Cl, Br, NH 2 , NHA, NA 2 , OH and OA, where A is the can have meanings given above, can be single, multiple or fully halogenated, preferably fluorinated
  • radicals R 4 and R 5 in the general formula (IIIc) can represent an alkyl having 2-7 C atoms, so that the reaction according to the invention gives a compound of the general formula (I) in which the radicals R 4 and R 5 form a cyclic ring with 3 to 8 atoms.
  • R 4 and R 5 particularly preferably have the meaning of a
  • Alkyl radicals e.g. Methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, sec- or t-butyl, pentyl, hexyl, one or cycloalkyl, e.g. Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or an aryl radical, such as e.g. Phenyl, or an aralkyl radical, e.g. Benzyl.
  • the radical Z in the general formulas (purple) and (IIIb) preferably represents a radical MgX with X for Cl or Br or the radical Z for lithium.
  • the radical X in the general formula (IIIc) preferably represents Cl or Br.
  • Grignard compounds such as: methyl magnesium bromide, ethyl magnesium bromide, n- or i-propyl magnesium bromide, i-, sec- or tert-butyl magnesium bromide, n-hexyl magnesium bromide, cyclohexyl magnesium chloride, are particularly preferred,
  • Metal isopropylates and alkylsilyl halides are suitable as cocatalysts in this reaction. These are in particular metal isopropylates of the general formula (IV) and alkylsilyl halides of the general formula (V)
  • M 'AI Ca, Na, K, Si or Mg, preferably Mg or Na
  • s is an integer from 1 to 4 and the oxidation state of the metal
  • Metal isopropylates are preferably used, in which s is an integer from 1 to 4 and the oxidation state of the metal and M 'is AI, Ca, Na, K, Si or Mg. Mg or Na are particularly preferred.
  • Alkylsilyl halides in which R denotes alkyl having 1 to 6 C atoms are preferably used. Those in which R is alkyl with 1 to 3 C atoms and X is chlorine are particularly preferred.
  • silicon compounds are suitable as cocatalysts:
  • metal dioxide selected from the group consisting of titanium dioxide, zirconium dioxide and hafnium dioxide
  • metal dioxide selected from the group consisting of titanium dioxide, zirconium dioxide and hafnium dioxide
  • Powdered titanium (IV) dioxide is preferably used. In the simplest case, this can be a technical quality. In order to be able to ensure simple separation after the reaction has taken place, it is advantageous to choose a quality which is not too finely divided.
  • the pre-dried metal dioxide preferably titanium dioxide, is used as a suspension in a suitable, pre-dried solvent. Suitable solvents are e.g. aliphatic or aromatic hydrocarbons or ethers.
  • Solvents selected from the group consisting of toluene, THF, n-hexane, benzene and diethyl ether are preferably used, which are dried before the reaction by methods known to the person skilled in the art. Drying can be done with
  • Magnesium sulfate, calcium chloride, sodium, potassium hydroxide or other methods can be used.
  • a preferred embodiment of the process according to the invention is that the titanium dioxide used as catalyst in an amount of 1 to 15, preferably 1, 5 to 14, in particular 2 to 10, and very particularly preferably 3 to 6 mol%, based on one mol of the amide used as starting material is presented in the form of a suspension which is adjusted to a temperature of 10 to 30 ° C., preferably to 15-25 ° C., particularly preferably to a temperature of about 20 ° C.
  • the starting material is either as such in liquid form or dissolved in a solvent, selected from the group toluene, THF, n-hexane, benzene and diethyl ether slowly added dropwise with stirring. Then one of the amount of cocatalyst to be reacted, if necessary also in a solvent, is added dropwise.
  • the reaction mixture obtained is stirred for a short time, ie for a few minutes, at a constant temperature.
  • a mixture consisting of equal amounts of two different Grignard reagents is then slowly added to the reaction mixture thus obtained such that a substitution of the geminal carbonyl carbon atom by two different substituents, i. H. thus an asymmetrical substitution of the geminal carbonyl carbon atom can take place.
  • the addition of the nucleophilic reagents according to the invention should take place so slowly that the temperature of the reaction mixture does not exceed 50.degree. It is advantageous if the addition of the nucleophilic reagents, i. H. the Grignard reagents or the lithium compounds are mixed thoroughly, preferably with vigorous stirring.
  • the nucleophilic reagents used preferably Grignard reagents, are added in an amount of 1.05 to 1.5 moles per mole of reactant reactant.
  • the Grignard reagents are preferably added in an amount of 1.1 to 1.3 mol, based on 1 mol of starting material. If a nucleophilic reagent or Grignard reagent of the general formula (IIIc) is used, it is added to the reaction solution corresponding to twice the number of reactive groups, only in equimolar amounts based on the starting material.
  • the reaction mixture is stirred for a while at a constant temperature until the reaction is complete.
  • the Grignard reagents are prepared in situ by reacting magnesium with a compound of the general formula (purple ') and (IIIb') or (IIIc '), in which R 4 , R 5 and X have the meanings given above.
  • the general formula (purple ') and (IIIb') or (IIIc ') have the meanings given above.
  • the amount of magnesium is 2 to 5 times the molar amount, preferably 2.8 to 3.2 times the molar amount, based on the compounds of the general formula (II) used as starting material and the amount of the compound of the general formula (lilac '), (lllb') and (lllc ') 1 to 1.9 times the molar amount, preferably 1.1 to 1.3 times the molar amount based on the compound of the general formals (II).
  • asymmetrically substituted amino compounds of the general formula (I) can be prepared with good or satisfactory yields within reasonable reaction times.
  • the reaction times can be considerably shortened, in the best case to one hour, without thereby reducing the yields achieved to have to.
  • a catalyst system consisting of a metal dioxide, selected from the group consisting of titanium dioxide, zirconium dioxide and hafnium dioxide, as a catalyst and a compound of the general formulas (IV), (V) or (VI) with the meanings given above is also an object of the present invention .
  • this catalyst system in the preparation of the asymmetrically substituted compounds of the general formula (I).
  • reaction mixture can be worked up in a manner known to the person skilled in the art.
  • the products can be used as salts with the help of hydrochloric acid solutions such.
  • hydrochloric acid solutions such.
  • a suitable amount of saturated ammonium chloride solution and water can be added and stirring is continued intensively for several hours (1-3 hours).
  • the resulting precipitate is separated off and washed with a little ether, preferably diethyl ether.
  • the filtrate is made basic (pH> 10) by adding a suitable alkali, such as a NaOH, KOH, sodium or potassium carbonate solution, preferably sodium hydroxide solution.
  • a suitable alkali such as a NaOH, KOH, sodium or potassium carbonate solution, preferably sodium hydroxide solution.
  • the phases that form are then separated and the aqueous phase is extracted several times (e.g. three times with 30 ml each in the above special case) with diethyl ether.
  • the combined organic phases are washed with (e.g. 15 ml) saturated sodium chloride solution and can be dried over potassium carbonate, magnesium sulfate or sodium sulfate and filtered.
  • the products can be purified in various ways by methods known to those skilled in the art, e.g. in the following way:
  • the organic phase is washed several times with a 0.5 M acid solution, preferably an aqueous hydrochloric acid solution, extracted.
  • the extract obtained is adjusted to pH> 10 using lyes, preferably 2 M sodium hydroxide solution, and extracted at least once, preferably several times, with diethyl ether.
  • the organic phases obtained in this way, which contain the reaction product, can optionally be dried over potassium carbonate, magnesium sulfate or sodium sulfate and freed from the organic solvent under vacuum.
  • the Grignard reagents can also be replaced by the corresponding lithium compounds.
  • the corresponding lithium compounds like the Grignard compounds, can be prepared according to methods generally known to those skilled in the art and can be reacted according to the invention in the same manner as described above.
  • the compounds of general formula (I) prepared according to the invention can, for. B. as intermediates for the production of sulfur- or selenium-containing amines for the chiral catalysis of diethylzinc syntheses (literature: Werth, Thomas; Tetrahedron Lett. 36; 1995, 7849-7852, Werth, Thomas et all. Helv. Chim. Acta 79, 1996, 1957-1966) can be used.
  • Titanium (IV) oxide induced asymmetrical dialkylation of carboxamides with two different Grignard reagents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur unsymmetrischen Disubstitution von Carbonsäureamiden am geminalen Carbonyl-C-Atom mittels zweier unterschiedlicher Grignard-Reagenzien in Gegenwart von Titandioxid.

Description

Kataly tisch Titan(IV)-oxid vermittelte geminale unsymmetrische Dialkylierung von Carbonsäureamiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur unsymmetrischen Disubstitution von Carbonsäureamiden am geminalen Carbonyl-C-Atom mittels Grignard-Reagenzien in Gegenwart von Titandioxid und die durch dieses Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander
H, A, Ar, -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7, -NR8R9 oder R1 und R2 bzw. R1 und R3 oder R8 und R9 miteinander verbunden sein können und gemeinsam einen cyclischen Ring bilden mit 3 bis 8 C-Atomen, der gegebenenfalls neben Stickstoff noch wenigstens ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe -S-, -O- und -NR6- enthält,
R4 und R5 verschieden sind und unabhängig voneinander A, Ar,
-Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7, -NR8R9 , worin R8 und R9 die gegebenen Bedeutungen haben oder R8 und R9 oder R4 und
R5 miteinander verbunden sein können und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden, welcher gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe -S-,
-O- und -NR6- enthalten kann;
R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander A oder Ar,
A ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 10 C-
Atomen, geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 10 C-Atomen, oder geradkettiger oder verzweigter Alkinylrest mit 2-10 C-Atomen oder substituierter oder unsubstituierter Cycloalkylrest mit 3 - 8 C-Atomen, ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylrest mit 3 - 8 C-Atomen und
Ar ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 6 - 20 C-
Atomen bedeuten.
In Untersuchungen über Titan-vermittelte Alkylierungen von
Carbonylfunktionen wurden neben Monoalkylierungen auch geminale Dialkylierungen mittels diverser Titanreagenzien einbezogen. Vor allem interessierte hierbei die geminale Dimethylstrukutr, die häufig als ein Bestandteil in Terpenen und Steroiden zu finden ist. Es zeigte sich, daß eine Vielzahl von Ketonen mit Hilfe von (CH3)2TiCI2 methyliert werden kann (M. T. Reetz, J. Westermann, R. Steinbach, J. Chem. Soα, Chem.
Commun. (1981) 237; M. T. Reetz, J. Westerman, S. H. Kyung, Chem. Ber. (1985) 118, 1050). Jedoch sind bisher keine Untersuchungen bekannt zur Übertragung anderer Alkylbausteine mittels verschiedener Titanreagenzien.
Geminal unsymmetrische dialkylierte Amide sind durch die Umsetzungen mit zwei verschiedenen Grignard-Reagenzien bekannt (F. Kuffner, S. Sattler-Dornbach, W. Seifried, Mh. Chem. (1962) 93, 469). Bei ebenfalls beschriebenen Titan-vermittelten Alkylierungen handelt es sich um geminale Dimethylierungen von reinen Ketonen und Aldehyden.
Bei bisher beschriebenen unsymmetrischen Dialkylierungen von Amiden, die mit Hilfe von zwei unterschiedlichen Grignard-Reagenzien erfolgten, werden die Produkte meist nur als Nebenprodukte erhalten in Ausbeuten im Bereich von etwa 5 bis 15 % erhalten.
Tabelle 1
Es ist bisher jedoch keine Methode bekannt, welche generell geeignet wäre unterschiedlich substituierte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in hohen Ausbeuten herzustellen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein preiswertes, einfach durchzuführendes Verfahren zur Verfügung zu stellen, durch das aus Amiden der allgemeinen Formel (II)
worin R1 , R2 und R3 die oben gegebenen Bedeutungen haben, in hohen Ausbeuten am geminalen Carbonyl-C-Atom unsymmetrisch substituierte Verbindungen der oben gegebenen allgemeinen Formel (I) erhalten werden.
Die Lösung der Aufgabe erfolgt durch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander
H, A, Ar, -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7, -NR8R9 oder R1 und
R2 bzw. R1 und R3 oder R8 und R9 miteinander verbunden sein können und gemeinsam einen cyclischen Ring bilden mit 3 bis 8 C-Atomen, der gegebenenfalls neben Stickstoff noch wenigstens ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe -S-, -O- und -NR6- enthält,
R4 und R5 unabhängig voneinander A, Ar, -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, - OR7, -NR8R9 , worin R8 und R9 die gegebenen Bedeutungen haben oder R8 und R9 oder R4 und R5 miteinander verbunden sein können und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden, welcher gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe -S-, -O- und -NR6- enthalten kann;
R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander A oder Ar,
A ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 10 C- Atomen, geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis
10 C-Atomen, oder geradkettiger oder verzweigter Alkinylrest mit 2-10 C-Atomen oder substituierter oder unsubstituierter Cycloalkylrest mit 3 - 8 C-Atomen, ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylrest mit 3 - 8 C-Atomen und Ar ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 6 - 20 C-
Atomen bedeuten,
aus Verbindungen der Formel (II)
worin R1, R2 und R3 die für Formel (I) gegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit einem nukleophilen Reagenz der allgemeinen Form (lila) und (lllb) oder einem nukleophilen Reagenz der allgemeinen Formel (lllc)
Z-R4 (lila)
Z-R° (lllb)
Z-R4-R5-Z (lllc)
worin
R4 und R5 die für Formel (I) gegebene Bedeutung hat, und
Z Li oder MgX mit
X Hai und
Hai Cl, Br, oder I
bedeuten,
wobei letztere(s) in situ erzeugt oder direkt zugegeben werden (wird). Erfindungsgemäß wird das Verfahren in Gegenwart von katalytischen Mengen eines Metalloxids, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Zirconiumdioxid und Hafniumdioxid, durchgeführt.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein entsprechendes Verfahren, das in Gegenwart eines Cokatalysators durchgeführt wird. Die vorliegende Erfindung schließt daher auch ein Verfahren ein, zu dessen Durchführung Metallisopropylate und Alkylsilylhalogenide als Cokatalysatoren verwendet werden; und zwar Metallisopropylate der allgemeinen Formel (IV) und Alkylsilylhalogenide der allgemeinen Formel (V)
M'(s+)(0-iPropyl)s (IV)
R3SiX (V)
oder der allgemeinen Formel (VI)
Ro-(X)m-Si-Y-(Si)p-(X)q-R0 (VI)
worin
M' AI, Ca, Na, K, Si oder Mg, vorzugsweise Mg oder Na
s eine ganze Zahl von 1 bis 4 und die Oxidationsstufe des Metalls
R Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen
X F, Cl, Br, CN
m 0, 1 ,
n I bis 10,
o 0, 2, 3,
p 0, 1
und q 0, 1
bedeuten, mit der Maßgabe, daß 0=3 und Y≠(CH2)n, wenn m=0.
Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein Verfahren, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1 -15 mol-% eines Metalloxids ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Zirconiumdioxid und Hafniumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, und gegebenenfalls ein Cokatalysator bei Raumtemperatur unter 0 Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der
Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether, vorlegt,
b) eine Lösung, enthaltend ein nukleophiles Reagenz der allgemeinen Formel (lila) und (lllb) oder ein nukleophiles Reagenz der allgemeinen Formel (lllc), 5 worin
R4, R und X die oben gegebenen Bedeutungen haben
zutropft und Q c) unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet
oder daß man, wenn Z = MgX
a') Magnesiumspäne, ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1 - 15 mol-% eines Metalloxids ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, " Zirconiumdioxid und Hafniumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid bei Raumtemperatur unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether vorlegt,
b') zwei in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, 30 n-Hexan, Benzol und Diethylether, aufgenommene Alkylhalogenide der allgemeinen Formel (lila') und (lllb') X-R4 (lila')
X-R5 (lllb')
oder ein in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether, aufgenommenes Alkylhalogenid der allgemeinen Formel (lllc')
X-R4-R5-X (lllc')
worin jeweils R4, R5 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zutropft,
c') unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet.
Versuche haben gezeigt, daß mit zwei nukleophilen Reagenzien der allgemeinen Formel (lila) und (lllb), welche Grignard-Reagenzien sein können und entweder in situ erzeugt oder als solche zum Reaktionsgemisch hinzugegeben werden, Carbonsäureamide der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart von katalytischen Mengen Titandioxid, Zirconiumdioxid oder Hafniumdioxid in einfacher Weise zu unsymmetrisch substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden können.
Erfindungsgemäß können nach dem hier beschriebenen Verfahren Carbonsäureamide der allgemeinen Formel (II) mit guten Ausbeuten umgesetzt werden in denen R1, R2 und R3 unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen annehmen können:
H oder
A d. h. verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, sec- oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl sowie deren geeigneten Isomere, oder Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, wie Cyciopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl bzw. entsprechende Methyl- oder Ethyl-substituierte Cycloalkylgruppen oder ein- oder mehrfach ungesättigte Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentenyl oder Cyclopentadienyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Allyl, Vinyl, Isopropenyl, Propenyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Ethinyl, Propinyl oder
Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen wahlweise unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, wie Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, ein- oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe N02, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH und OA, wobei A die oben angegebenen Bedeutungen haben kann, einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann, oder
Aralkenyl bzw. Aralkinyl, wobei jeweils die Aryl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe die gegebenen Bedeutungen annehmen könne, wie z.B. in Phenylethinyl.
Gute Ausbeuten werden insbesondere auch mit Carbonsäureamiden erzielt, in denen R1 und R2 oder R1 und R3 gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3-8 C-Atomen bilden, der neben Stickstoff weitere Heteroatome, wie -S-, -O- oder -NR6- enthält. Besonders bevorzugt sind hier Verbindungen, in denen durch R1 und R2 oder R1 und R3 ein einfacher cyclischer Ring gebildet wird, der den Stickstoff des Carbonsäureamids einschließt oder in denen R und R oder R und R einen cyclischen Ring bilden, der ein Sauerstoffatom als weiteres Heteroatom enthält.
In dieser Weise werden also hohe Ausbeuten erzielt, wenn eine Verbindung wie z.B.
als Edukt eingesetzt wird.
Als nukleophile Reagenzien können Grignard- oder Lithium-organische Verbindungen der allgemeinen Formeln (lila) und (lllb) oder ein nukleophiles Reagenz der allgemeinen Formel (lllc) verwendet werden, in denen die Reste,
R4 und R5 vorzugsweise für einen Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen stehen, wie Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, sec- oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl sowie deren geeigneten Isomere, oder Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl bzw. entsprechende Methyl- oder Ethyl-substituierte Cycloalkylgruppen oder ein- oder mehrfach ungesättigte Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentenyl oder Cyclopentadienyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Allyl, Vinyl, Isopropenyl, Propenyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Ethinyl, Propinyl
oder
für Arylreste mit 6 bis 20 C-Atomen wahlweise unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, wie Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, ein- oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe N02, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH und OA, wobei A die oben angegebenen Bedeutungen haben kann, einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann, oder
für Aralkylreste mit 7 bis 20 C-Atomen, wie Benzyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe N02, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH und OA, wobei A die oben angegebenen Bedeutungen haben kann, einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann
für Aralkenyl- bzw. Aralkinylreste, wobei jeweils die Aryl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe die gegebenen Bedeutungen annehmen können, wie z.B. in Phenylethinyl. Weiterhin können die Reste R4 und R5 in den allgemeinen Formeln (lila) und (lllb) für , -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7, -NR8R9 , worin R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander die oben gegebenen Bedeutungen annehmen können oder R8 und R9 miteinander verbunden sind und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C- Atomen bilden, welcher gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe -S-, -O- und -NR6- enthalten kann;
oder
die Reste R4 und R5 in der allgemeinen Formel (lllc) können für ein Alkyl mit 2-7 C-Atomen stehen, so daß durch die erfindungsgemäße Reaktion eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) entsteht, in der die Reste R4 und R5 einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 Atomen bilden. Besonders bevorzugt nimmt R4 und R5 die Bedeutung eines
Alkylrestes, wie z.B. Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, sec- oder t- Butyl, Pentyl, Hexyl, eines oder Cycloalkylrestes, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder eines Arylrestes, wie z.B. Phenyl, oder eines Aralkylrestes, wie z.B. Benzyl an.
Der Rest Z in den allgemeinen Formeln (lila) und (lllb) steht vorzugsweise für einen Rest MgX mit X für Cl oder Br oder der Rest Z für Lithium.
Der Rest X in der allgemeinen Formel (lllc) steht vorzugsweise für für Cl oder Br.
Besonders bevorzugt werden erfindungsgemäß Grignardverbindungen wie: Methylmagnesiumbromid, Ethylmagnesiumbromid, n- oder i-Propyl- magnesiumbromid, i-, sec- oder tert-Butylmagnesiumbromid, n- Hexylmagnesiumbromid, Cyclohexylmagnesiumchlorid,
Allylmagnesiumbromid, Vinylmagnesiumbromid, Cyclopentylmagnesiumbromid,Cyclopentylmagnesiumchlorid, Phenylmagnesiumbromid, Benzylmagnesiumchlorid für die Umsetzung eingesetzt.
Es wurde weiterhin festgestellt, daß die erfindungsmäßen geminalen unsymmetrischen Dialkylierungsreaktionen nur durch Zugabe eines
Cokatalysators bereits bei Raumtemperatur einsetzen und in relativ kurzer Reaktionszeit zur vollständigen Umsetzung der Edukte führen.
Als Cokatalysatoren sind in dieser Reaktion Metallisopropylate und Alkylsilylhalogenide geeignet. Insbesondere sind dieses Metallisopropylate der allgemeinen Formel (IV) und Alkylsilylhalogenide der allgemeinen Formel (V)
M,(s+)(0-iPropyl)s (IV)
R3SiX (V)
oder der allgemeinen Formel (VI)
Ro-(X)m-Si-Y-(Si)p-(X)q-Ro (VI)
worin
M' AI, Ca, Na, K, Si oder Mg, vorzugsweise Mg oder Na
s eine ganze Zahl von 1 bis 4 und die Oxidationsstufe des Metalls
R Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen
X F, Cl, Br, CN
m 0, 1 ,
n 1 bis 10,
o 0, 2, 3,
P 0, 1 und
q 0, 1
bedeuten, mit der Maßgabe, daß 0=3 und Y≠(CH2)n, wenn m=0.
Vorzugsweise werden Metallisopropylate verwendet, in denen s eine ganze Zahl von 1 bis 4 und die Oxidationsstufe des Metalls bedeutet und M' AI, Ca, Na, K, Si oder Mg bedeutet. Insbesondere bevorzugt werden Mg oder Na.
Vorzugsweise werden Alkylsilylhalogenide verwendet, in denen R Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet. Insbesondere bevorzugt werden solche, in denen R Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und X Chlor bedeuten.
Insbesondere sind u.a. die folgenden Siliziumverbindungen als Cokatalysatoren geeignet:
(CH3)3SiCI
(CH3)2CISi(CH2)2SiCI(CH3)2
(CH3)2CISi(CH2)3CN
[(CH3)3Si]20
[(CH3)3Si]2NH und
[(CH3)3Si]2
Es wurde gefunden, daß die Zugabe von 0,7 bis 1 ,2 Mol, insbesondere 0,9 bis 1 ,1 Mol eines Cokatalysators bezogen auf ein Mol Edukt zu verbesserten Ergebnissen wie z.B. höheren Ausbeuten, niedrigere Reaktionstemperatur oder kürzeren Reaktionszeiten führt.
Wie anhand von Beispielen gezeigt werden kann, ist unter günstigen Bedingungen eine vollständige Umsetzung des Carbonsäureamids gemäß Λ ΛΛ,_r_ro_r-, O 99/65857
- 14 -
der allgemeinen Reaktionsgleichung (Gl. 1) bereits nach einer Stunde erfolgt:
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann handelsübliches Metalldioxid, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Zirconiumdioxid und Hafniumdioxid als Katalysator verwendet werden. Vorzugsweise wird pulverförmiges Titan(IV)-dioxid verwendet. Hierbei kann es sich im einfachsten Falle um eine technische Qualität handeln. Um nach erfolgter Reaktion eine einfache Abtrennung gewährleisten zu können, ist es vorteilhaft, einen nicht zu feinteilige Qualität zu wählen. Das durch Erhitzen vorgetrocknete Metalldioxid, vorzugsweise Titandioxid wird als Suspension in einem geeigneten, vorgetrockneten Lösungsmittel eingesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe oder Ether. Vorzugsweise werden Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether verwendet, die nach dem Fachmann bekannten Methoden vor der Reaktion getrocknet werden. Das Trocknen kann mit
Hilfe von Magnesiumsulfat, Calciumchlorid, Natrium, Kaliumhydroxid oder durch andere Methoden erfolgen.
Eine bevorzugte Durchführungsform der erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß das als Katalysator verwendete Titandioxid in einer Menge von 1 bis 15, vorzugsweise 1 ,5 bis 14, insbesondere 2 bis 10, und ganz besonders bevorzugt 3 bis 6 mol-% bezogen auf ein Mol des als Edukt verwendeten Amids in Form einer Suspension vorgelegt wird, welche auf eine Temperatur von 10 bis 30 °C, vorzugsweise auf 15 - 25 °C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur von etwa 20 °C, eingestellt wird. Unter Inertgasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) wird das Edukt entweder als solches in flüssiger Form oder gelöst in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether unter Rühren langsam zugetropft. Anschließend wird eine der umzusetzende Menge Cokatalysator, falls notwendig ebenfalls in einem Lösungsmittel, zugetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird für kurze Zeit, d. h. für wenige Minuten bei konstant gehaltener Temperatur gerührt.
Zu dem so erhaltenen Reaktionsgemisch wird anschließend ein Gemisch, bestehend aus gleichen Mengen zweier unterschiedlicher Grignard- Reagenzien, so langsam zugegeben, daß ein Substitution des geminalen Carbonyl-C-Atoms durch zwei unterschiedliche Substituenten, d. h. also eine unsymmetrische Substitution des geminalen Carbonyl-C-Atoms erfolgen kann. Die Zugabe der erfindungsgemäßen, nach dem Fachmann allgemein bekannten Methoden hergestellten, nukleophilen Reagenzien, sollte so langsam erfolgen, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches 50 °C nicht übersteigt. Es ist vorteilhaft, wenn die Zugabe der nukleophilen Reagenzien , d. h. der Grignard-Reagenzien oder der Lithiumverbindungen unter guter Durchmischung, bevorzugt unter intensivem Rühren erfolgt. Um das Reaktionsgleichgewicht auf die Seite des gewünschten unsymmetrisch substituierten Produkts zu verschieben, werden die verwendeten nukleophilen Reagenzien, vorzugsweise Grignard-Reagenzien, in einer Menge von 1 ,05 bis 1 ,5 Mol pro Mol reagierendem Edukt hinzugefügt.
Vorzugsweise werden die Grignard-Reagenzien in einer Menge von 1 ,1 bis 1 ,3 Mol bezogen auf 1 Mol Edukt hinzugefügt. Wird ein nukleophiles Reagenz, bzw. Grignard-Reagenz, der allgemeinen Formel (lllc) eingesetzt, wird es entsprechend der doppelten Zahl an reaktiven Gruppen lediglich in äquimolaren Mengen bezogen auf das Edukt zur Reaktionslösung hinzugefügt.
Nach Beendigung der Zugabe der Grignard-Reagenzien wird das Reaktionsgemisch bis zur vollständigen Umsetzung noch einige Zeit bei konstanter Temperatur nachgerührt. Eine andere Variante der erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß die Grignard-Reagenzien in situ hergestellt werden, indem Magnesium mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (lila') und (lllb') oder (lllc') umgesetzt wird, worin R4, R5 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben. Vorzugsweise beträgt bei der in situ Herstellung der
Grignardverbindungen die Menge an Magnesium die 2- bis 5-fache molare Menge, vorzugsweise 2,8- bis 3,2-fache molare Menge, bezogen auf die als Edukt eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und die Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (lila'), (lllb') und (lllc') die 1-bis 1 ,9-fache molare Menge, bevorzugt 1 ,1- bis 1 ,3-fache molare Menge bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formale (II).
Gemäß der erfindungsgemäßen Synthese gelingt es so unsymmetrisch substituierte Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (I) mit guten, bzw. zufriedenstellenden Ausbeuten innerhalb angemessenen Reaktionszeiten herzustellen. Vorteilhafter Weise können durch Zugabe eines der Katalysatoren in Verbindung mit einem der beschriebenen Cokatalysatorverbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (V) oder (VI) die Reaktionszeiten erheblich verkürzt werden, im günstigsten Fall auf eine Stunde, ohne damit eine Verringerung der erzielten Ausbeuten hinnehmen zu müssen.
Somit ist die Verwendung eines Katalysatorsystems bestehend aus einem Metalldioxid, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Zirconiumdioxid und Hafniumdioxid, als Katalysator und einer Verbindung der allgemeinen Formeln (IV), (V) oder (VI) mit den oben gegebenen Bedeutungen ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Ebenso wie die Verwendung dieses Katalysatorsystems bei der Herstellung der unsymmetrisch substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Beispielsweise werden 5 mmol Edukt bei 20 °C unter Inertgasatmosphäre zu einer Suspension von 3 mol-% Titan(IV)-oxid in 40 ml getrocknetem Tetra hydrofu ran unter Rühren zugetropft. Zu diesem Gemisch werden 5 mmol Cokatalysator, ebenfalls aufgenommen in getrocknetem Tetrahydrofuran, langsam unter Rühren zugegeben. Es wird für 5 Minuten bei 20 °C nachgerührt und anschließend ein Gemisch von jeweils 6 mmol zweier unterschiedlicher Grignard-Reagenzien so langsam zugegeben, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 50 °C ansteigt. Bis zur vollständigen Umsetzung wird noch für eine Stunde nachgerührt.
Nach der erfindungsgemäßen Umsetzung kann die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches in einer dem Fachmann bekannten Weise erfolgen.
Dabei können die Produkte als Salze mit Hilfe von Salzsäurelösungen z. B. einer 1 molaren, etherischen Salzsäurelösung, ausgefällt und abfiltriert, und, wenn nötig, durch Umkristallisation gereinigt werden.
Zur Entfernung der Lewissäure kann beispielsweise eine geeignete Menge gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und Wasser zugegeben und für mehrere Stunden (1-3 Stunden) intensiv weiter gerührt werden. Der entstehende Niederschlag wird abgetrennt und mit wenig Ether, vorzugsweise Diethylether, nachgewaschen. Das Filtrat wird durch Zugabe einer geeigneten Lauge, wie einer NaOH-, KOH-, Natrium- oder Kaliumcarbonatlösung, vorzugsweise Natriumhydroxidlösung basisch (pH>10) eingestellt. Die sich bildenden Phasen werden anschließend getrennt und die wäßrige Phase mehrere Male (z.B. im oben gegebenen Spezialfall dreimal mit je 30 ml) mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit (z. B. 15 ml) gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und können über Kaliumcarbonat, Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat getrocknet und filtriert werden.
Die Produkte können auf verschiedenen Wegen nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgereinigt werden, wie z.B. in folgender Weise:
1. Sie werden als Hydrochloride mit 1 M etherischer Salzsäurelösung ausgefällt und abfiltriert (das erhaltene Produkt wird, wenn nötig, durch Umkristallisation gereinigt).
2. Die organische Phase wird mehrere Male mit einer 0,5 M Säurelösungen, vorzugsweise einer wässrigen Salzsäurelösung, extrahiert. Das gewonnene Extrakt wird mit Hilfe von Laugen, vorzugsweise 2 M Natronlauge, auf pH>10 eingestellt und mindestens einmal, vorzugsweise mehrmals, mit Diethylether extrahieren. Die dabei gewonnenen organischen Phasen, die das Reaktionsprodukt enthalten, können ggf. über Kaliumcarbonat, Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat getrocknet und von dem organischen Lösungsmittel unter Vakuum befreit werden.
Weiterhin ist es möglich, das Reaktionsprodukt zu isolieren, indem man das organische Lösungsmittel im Vakuum entfernt und den verbleibenden Rückstand zur Isolierung des Reaktionsproduktes säulenchromatographisch auftrennt.
Anstatt der in der oben gegebenen allgemeinen Beschreibung der Verfahrensdurchführung können die Grignard-Reagenzien ebenfalls durch die entsprechenden Lithiumverbindungen ersetzt werden. Die entsprechenden Lithiumverbindungen können, wie auch die Grignardverbindungen, nachdem Fachmann allgemein bekannten Methoden hergestellt werden und können in gleicher Weise wie oben beschrieben, erfindungsgemäß umgesetzt werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können z. B. als Zwischenprodukte zur Herstellung von Schwefel- oder Selen-enthaltenden Aminen für die chirale Katalyse von Diethylzink Synthesen (Literatur: Werth, Thomas; Tetrahedron Lett. 36; 1995, 7849 - 7852, Werth, Thomas et all. Helv. Chim. Acta 79, 1996, 1957-1966) verwendet werden.
Zur Veranschaulichung und zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung werden im folgenden Beispiele gegeben. Diese sind jedoch aufgrund der allgemeinen Gültigkeit des beschriebenen Erfindungsprinzips nicht geeignet, den Schutzbereich der vorliegenden Anmeldung nur auf diese Beispiele zu reduzieren. Beispiele
Titan(IV)-oxid induzierte unsymmetrische Dialkylierung von Carbonsäureamiden mit zwei unterschiedlichen Grignard-Reagenzien
Nach der Gleichung 1 wiedergegebenen Reaktion wurden folgende Reaktionen unter Einsatz von einem Äquivalent (CH3)3SiCI als Cokatalysator durchgeführt:
tor
5
0
5
[3] Ei Tabelle 2: Ti02-induzierte Umsetzung von Carbonsäureamiden mit R4MgXund R5MgX

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (D
worin
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander
H, A, Ar, -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7, -NR8R9 oder R1 und
R2 bzw. R1 und R3 oder R8 und R9 miteinander verbunden sein können und gemeinsam einen cyclischen Ring bilden mit 3 bis 8 C-Atomen, der gegebenenfalls neben Stickstoff noch wenigstens ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe -S-, -O- und -NR6- enthält,
R4 und R5 verschieden sind und unabhängig voneinander A, Ar, -
Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7, -NR8R9 , worin R8 und R9 die gegebenen Bedeutungen haben oder R8 und R9 oder R4 und
R5 miteinander verbunden sein können und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden, welcher gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe -S-, -O- und -NR6- enthalten kann.
R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander A oder Ar,
A ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 10 C-
Atomen, geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis
10 C-Atomen, oder geradkettiger oder verzweigter
Aikinylrest mit 2-10 C-Atomen oder substituierter oder unsubstituierter Cycloalkylrest mit 3 - 8 C-Atomen, ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylrest mit 3 - 8 C-Atomen und
Ar ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 6 - 20
C-Atomen
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
wobei
R1, R2 und R3 die für die Formel (I) oben gegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit einem Reagenz der allgemeinen Formel (lila) und (lllb) oder einem nukleophilen Reagenz der allgemeinen Formel (lllc)
Z-R4 (lila)
Z-Rs (lllb)
Z-R4-R5-Z (lllc)
worin
R4 und R5 die für Formel (I) gegebene Bedeutung hat, und
Z Li oder MgX mit
X Hai und
Hai Cl, Br, oder I bedeuten, welche(s) in situ erzeugt oder direkt zugegeben werden (wird).
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß es in Gegenwart katalytischer Mengen eines Metalldioxid, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Zirconiumdioxid und Hafniumdioxid, durchgeführt wird.
3. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 2 dadurch gekennzeichnet, daß es in Gegenwart eines Cokatalysators durchgeführt wird.
4. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es in Gegenwart eines Metallisopropylats oder eines Alkylsilylhalogenids als Cokatalysators durchgeführt wird.
5. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Cokatalysator ein Metallisopropylat der allgemeinen Formel (IV) oder ein Alkylsilylhalogenid der allgemeinen Formel (V)
M'(s+)(0-iPropyl)s (IV)
R3SiX (V)
oder der allgemeinen Formel (VI)
Ro-(X)m-Si-Y-(Si)p-(X)q-Ro (VI)
worin
M' AI, Ca, Na, K, Si oder Mg, vorzugsweise Mg oder Na
s eine ganze Zahl von 1 bis 4 und die Oxidationsstufe des
Metalls
R Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen
X F, Cl, Br, CN
m 0, 1 , n 1 bis 10,
o 0, 2, 3,
P 0, 1
und
q 0, 1
bedeuten, mit der Maßgabe, daß 0=3 und Y≠(CH2)n, wenn m=0, verwendet wird.
6. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden
Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß Titandioxid als Katalysator verwendet wird.
7. Verfahren gemäß der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1-15 mol-% eines Metalldioxid, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Zirconiumdioxid und Hafniumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, und gegebenenfalls der Cokatalysator bei 10- 30°C unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether, vorlegt,
b) eine Lösung, enthaltend zwei nukleophile Reagenzien der allgemeinen Formel (lila) und (lllb) oder enthaltend ein nukleophiles Reagenz der allgemeinen Formel (lllc),
Z-R4 (lila)
Z-R5 (lllb)
oder
Z-R4-R5-Z (M wonn
R4 und R5 die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben
die in den vorhergehenden Ansprüchen gegebenen Bedeutungen hat,
zutropft und
c) unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet
oder daß man, wenn Z = MgX
a') Magnesiumspäne , ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1-15 mol-% eines Metalldioxid, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Zirconiumdioxid und Hafniumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, und gegebenenfalls der Cokatalysator bei 10- 30°C unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether, vorlegt,
b') zwei in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether, aufgenommene Alkylhalogenide der allgemeinen Formeln (lila') und (lllb') oder ein in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether, aufgenommenes Alkylhalogenid der allgemeinen Formel (lllc')
X-R4 (lila')
X-Ra (lllb')
oder
X-R -R3-X (lllc')
worin
R4 und R5 die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben und Xdie in den vorhergehenden Ansprüchen gegebenen Bedeutungen hat,
zutropft,
c') unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Verfahrensschritt a) bzw. a') bei einer Temperatur von 15 bis 25 °C durchgeführt wird.
9. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Verfahrensschritt a) bzw. a') bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
10. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß als nukleophile Reagenzien Lithiumverbindungen der allgemeinen Formeln (lila) und (lllb) oder (lllc) verwendet werden, worin R4 und R5 die in Anspruch 1 oder Anspruch 7 gegebenen Bedeutungen haben kann.
11. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als nukleophile Reagenzien der allgemeinen Formeln (lila) und (lllb) oder (lllc) verwendet werden, in denen R4 und R5 Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, i-, sec-, oder tert- Butyl, n-Hexyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Alllyl, Vinyl, Phenyl, oder Benzyl bedeutet.
12. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (II) umgesetzt wird, worin R1, R2 und R3 unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, i-, sec-, oder tert-Butyl, n-Hexyl, Phenyl, oder Benzyl bedeuten.
13. Katalysatorsystem bestehend aus einem Metalldioxid, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Zirconiumdioxid und Hafniumdioxid und einem Cokatalysator der allgemeinen Formel (IV), (V)
M,(s+)(0-iPropyl)s (IV) RsSiX (V)
oder der allgemeinen Formel (VI)
Ro-(X)m-Si-Y-(Si)p-(X)q-R0 (VI)
worin
M' AI, Ca, Na, K, Si oder Mg, vorzugsweise Mg oder Na
s eine ganze Zahl von 1 bis 4 und die Oxidationsstufe des
Metalls
R Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen
X F, Cl, Br, CN
m 0, 1 ,
n 1 bis 10,
o 0, 2, 3,
P 0, 1
und
q 0, 1
bedeuten, mit der Maßgabe, daß 0=3 und Y≠(CH2)n, wenn m=0, verwendet wird.
14. Katalysatorsystem gemäß Anspruch 13, enthaltend eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe
Na(OiPr)
Mg(OiPr)2
AI(OiPr)3
(CH3)3SiCI (CH3)2CISi(CH2)2SiCI(CH3)2
(CH3)2CISi(CH2)3CN
[(CH3)3Si]20
[(CH3)3Si]2NH und
[(CH3)3Si]2 als Cokatalysator.
15. Katalysatorsystem gemäß Anspruch 13 enthaltend Titandioxid als Metalldioxid.
16. Verwendung eines Katalysatorsystems gemäß der Ansprüche 13 bis 15 in einem Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12.
EP99932701A 1998-06-18 1999-06-18 Katalytisch titan(iv)-oxid vermittelte geminale unsymmetrische dialkylierung von carbonsäureamiden Withdrawn EP1087932A1 (de)

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