EP1874786A2 - Mehrfach substituierte ferrocene - Google Patents

Mehrfach substituierte ferrocene

Info

Publication number
EP1874786A2
EP1874786A2 EP06754872A EP06754872A EP1874786A2 EP 1874786 A2 EP1874786 A2 EP 1874786A2 EP 06754872 A EP06754872 A EP 06754872A EP 06754872 A EP06754872 A EP 06754872A EP 1874786 A2 EP1874786 A2 EP 1874786A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
group
atoms
formulas
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06754872A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Benoît PUGIN
Xiangdong Feng
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Solvias AG
Original Assignee
Solvias AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvias AG filed Critical Solvias AG
Publication of EP1874786A2 publication Critical patent/EP1874786A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F17/00—Metallocenes
    • C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic Table

Definitions

  • the present invention relates to monohalogenated ferrocenes having at least 2 further substituents in a cyclopentadienyl ring, and to a process for their preparation.
  • Coordinating or monodentate ligands are important for metal complexes of transition metals, for example, the TM-8 metals of the periodic system of chemical elements, which are often used as catalysts in coupling reactions in organic chemistry.
  • the activity and selectivity of a catalyst can be influenced, whereby the number and type of substituents and their position to the coordinating group play an essential role.
  • chiral ligands for stereoselective catalytic reactions such as may be realized with the ferrocene scaffold.
  • Ferrocenes have proved to be a valuable backbone for monodentate ligands, but in a cyclopentadienyl ring multiply substituted ferrocenes are difficult to access.
  • D. W. Slocum et al. For example, in the Journal of the Chemical Society, Chemical Communications Volume 23 (1974), pages 967-968 describe a lithiation of 1-methyl-2-chloro-ferrocene with Li-butyl in the ortho-direction to the chlorine atom, and the further reaction with benzophenone or methyl iodide to form 1,2,3-substituted ferrocenes.
  • a first subject of the invention are compounds of the formulas I and II in the form of enantiomerically pure diastereomers or a mixture of diastereomers,
  • R'i is C r C 4 alkyl or phenyl and n is 0 or an integer from 1 to 5;
  • Ri is a hydrogen atom, a hydrocarbon radical having 1 to 20 C atoms, secondary phosphino, a mercaptan radical having 1 to 20 C atoms in the hydrocarbon radical, or a SiIyI rest with 3 Ci-Ci 2 hydrocarbon radicals;
  • R 2 is the monovalent radical of an electrophilic organic compound;
  • Xi is F, Cl, Br or I;
  • Y is vinyl, methyl, ethyl, -CH 2 -OR, -CH 2 -N (C r C 4 -alkyl) 2 , or a C, S or P-bonded metals of metallating reagents in the ortho position X 1 directing, represents chiral group; and R represents an aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or aromatic-aliphatic hydrocarbon radical having 1 to 18 carbon atoms, unsubstituted or substituted with Ci-C4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, F or CF substituted.
  • Some examples of R are methyl, ethyl, n Propyl, n-butyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, tetrahydrofuryl, phenyl, benzyl, furanyl and furanylmethyl.
  • Xi is particularly preferably Br.
  • R'i as alkyl, it may be, for example, methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, i- or t-butyl, with methyl being preferred.
  • n is 0 (and R'i is thus a hydrogen atom).
  • R 1 may preferably contain 1 to 12, more preferably 1 to 8 and particularly preferably 1 to 4 C atoms.
  • the hydrocarbon radicals may be C 1 -C 4 -alkyl, C 5 -C 6 -cycloalkyl, C 5 -C 6 -cycloalkyl-C 1 -C 4 -alkyl, phenyl, or benzyl.
  • the hydrocarbon radicals may contain substituents that are inert to metallating reagents. Examples are -C 4 alkyl, dC 4 alkoxy and Ci-C4 alkylthio Al.
  • R 1 is H, or as alkyl C r C 4 alkyl, particularly preferably methyl.
  • the hydrocarbon radical preferably contains 1 to 12, more preferably 1 to 8 and particularly preferably 1 to 6 C atoms.
  • the mercaptan radical may correspond, for example, to the formula RooS-, in which R 00 may independently have the meaning of R 1 as the hydrocarbon radical, including the preferences.
  • the silyl radical Ri may contain identical or different hydrocarbon radicals and preferably correspond to the formula R 0 iRo 2 Ro 3 Si, R 0 i, R 02 and R 03 independently of one another are C 1 -C 12 -alkyl, unsubstituted or with C r C 4 - alkyl or C r C 4 -alkoxy-substituted C 6 -C 0 aryl, or C 7 -C 2 -Aralkyl mean.
  • R O i, R 02 and R 03 may be linear or branched as alkyl and the alkyl preferably contains 1 to 8 and particularly preferably 1 to 4 C atoms.
  • R 0 i, R 02 and R 03 may be, for example, phenyl or naphthyl as aryl and benzyl or phenylethyl as aralkyl.
  • Some examples of R O i, R 02 and R 03 are methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, i- or t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, Phenyl, benzyl, methylphenyl, methylbenzyl, methoxyphenyl, dimethoxyphenyl and methoxybenzyl.
  • silyl groups R O Ro iR O2 3 Si- are trimethylsilyl, tri-n-butylsilyl, t-butyldimethylsilyl, 2,2,4,4, -Tetramethylbut-4-yl-dimethylsilyl and triphenylsilyl.
  • the secondary phosphine group Ri may contain two identical or two different hydrocarbon radicals.
  • the secondary phosphine group Ri contains two identical hydrocarbon radicals.
  • a preferred secondary phosphine is one in which the phosphine group two identical or different radicals selected from the group linear or branched Ci-Ci 2 alkyl; tes the unsubstituted or C r C 6 alkyl or C r C 6 -alkoxy-substituted C 5 -C 2 cycloalkyl or C 5 -C 2 -Cyc- Ioalkyl-CH 2 -; Phenyl, naphthyl, furyl or benzyl; or -C 6 alkyl, trifluoromethyl, -C 6 - alkoxy, trifluoromethoxy, (C 6 H 5) 3 Si, (C r Ci 2 alkyl) 3 Si, secondary amino or substituted phenyl or benzyl includes.
  • Examples of P substituents as alkyl, which preferably contains 1 to 6 C atoms, are methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, and the isomers of pentyl and hexyl ,
  • Examples of P substituents as optionally substituted with alkyl cycloalkyl are cyclopentyl, cyclohexyl, methyl and ethylcyclohexyl, and dimethylcyclohexyl.
  • P substituents as alkyl and alkoxy-substituted phenyl and benzyl are methylphenyl, dimethylphenyl, trimethylphenyl, ethylphenyl, methylbenzyl, methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, trimethoxyphenyl, trifluoromethylphenyl, bis-trifluoromethylphenyl, tris-trifluoromethylphenyl, trifluoromethoxyphenyl, bis-trifluoromethoxyphenyl and 3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl.
  • Preferred secondary phosphine groups are those which are identical radicals selected from the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl, unsubstituted or substituted by 1 to 3 C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy. or cyclopentyl or cyclohexyl, benzyl and especially phenyl which are unsubstituted or substituted by 1 to 3 Ci-C 4 alkyl, CrC 4 alkoxy, C r C 4 fluoroalkyl or C r C 4 -Fluoralko- xy contain.
  • the secondary phosphino group preferably corresponds to the formula -PR 3 R 4 , in which R 3 and R 4 independently of one another represent a hydrocarbon radical having 1 to 18 C atoms which is unsubstituted or substituted by C 1 -C 6 -alkyl, trifluoromethyl, C 1 -C 6 alkoxy, xy Trifluormetho-, (CrC 4 alkyl) 2 amino, (C 6 H 5) 3 Si, (CrCl 2 alkyl) 3 Si, and / or contains heteroatoms O.
  • R 3 and R 4 independently of one another represent a hydrocarbon radical having 1 to 18 C atoms which is unsubstituted or substituted by C 1 -C 6 -alkyl, trifluoromethyl, C 1 -C 6 alkoxy, xy Trifluormetho-, (CrC 4 alkyl) 2 amino, (C 6 H 5) 3 Si, (CrCl 2 alkyl) 3 Si, and
  • R 3 and R 4 are preferably identical radicals selected from the group linear or branched Ci-C 6 -alkyl, unsubstituted or substituted by one to three C r C 4 alkyl or C r C 4 alkoxy-substituted cyclopentyl or cyclohexyl, furyl, unsubstituted or substituted by one to three CrC 4 - alkyl or C r C 4 alkoxy substituted benzyl, and in particular unsubstituted or substituted with one to three CrC 4 alkyl, CrC 4 alkoxy, dC 4 fluoroalkyl or dC 4 fluoroalkoxy substituted phenyl.
  • R 3 and R 4 are identical radicals selected from the group consisting -C 6 - alkyl, cyclopentyl, cyclohexyl, furyl, and unsubstituted or substituted by one to three alkyl 4 CrC, Ci-C 4 -alkoxy and / or C r C 4- fluoroalkyl-substituted phenyl.
  • the secondary phosphine group Ri may be cyclic secondary phosphino, for example those of the formulas
  • the substituents may be bonded in one or both of the ⁇ -positions to the P atom to introduce chiral C atoms.
  • the substituents in one or both ⁇ -positions are it is preferably dC 4 -alkyl or benzyl, for example methyl, ethyl, n- or i-propyl, benzyl or -CH 2 -O-C 1 -C 4 -alkyl or -CH 2 -OC 6 -C 1 O -aryl.
  • Substituents in the ⁇ , ⁇ positions may be, for example, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, benzyloxy, or -O-CH 2 -O-, -O-CH (C 1 -C 4 -alkyl) - O-, and -OC (C r C 4 alkyl) 2 -O- act.
  • Some examples are methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, -O-CH (methyl) -O-, and -OC (methyl) 2 -O-
  • the cyclic phosphine radicals can be C-chiral, P-chiral or C- and P-chiral.
  • an aliphatic 5- or 6-membered ring or benzene may be fused.
  • the cyclic secondary phosphino may for example correspond to the formulas (indicated only one of the possible diastereomers),
  • radicals R 'and R " is C 1 -C 4 -alkyl, for example methyl, ethyl, n- or i-propyl, benzyl, or -CH 2 -O-C 1 -C 4 -alkyl or -CH 2 -OC 6 -Ci O -aryl and R 'and R "are the same or different.
  • R 1 preferably denotes, as phosphine, non-cyclic secondary phosphine selected from the group -P (C 1 -C 6 -alkyl) 2 , -P (C 5 -C 8 -cycloalkyl) 2 , -P (C 7 -C 8 bicycloalkyl) 2j -P (C 5 -C 8 cycloalkyl) 2j -P (o-furyl) 2j -P (C 6 H 5 ) 2j -P [2- (C 1 -C 4) -cycloalkyl] C 6 alkyl) C 6 H 4 ] 2j -P [3- (C 1 -C 6 -alkyl) C 6 H 4 ] 2j -P [4- (C 1 -C 6 -alkyl) C 6 H 4 ] 2j - P [2- (C 1 -C 6 -alkoxy) C 6 H 4 ]
  • Some specific examples are -P (CH 3 ) 2 , -P (iC 3 H 7 ) 2 , -P (nC 4 H 9 ) 2 , -P (iC 4 H 9 ) 2 , -P (tC 4 H 9 ) 2 , -P (C 5 H 9 ), -P (C 6 Hn) 2 , -P (norbornyl) 2j -P (o-furyl) 2j -P (C 6 H 5 ) 2jP [2- (methyl) C 6 H 4 ] 2j P [3- (methyl) C 6 H 4 ] 2> -P [4- (methyl) C 6 H 4 ] 2> -P [2- (methoxy) C 6 H 4 ] 2> -P [3- (methoxy) C 6 H 4 ] 2> -P [4- (methoxy) -C 6 H 4 J 2 , -P [3- (trifluoromethyl) C 6 H 4 ] 2j
  • R ' is methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, phenoxy, benzyloxy, methoxy-methyl, ethoxymethyl or
  • a radical of an electrophilic compound is understood as meaning any reactive reagent which can be bound with replacement of a metal bound to the cyclopentadienyl ring, with optionally co-used catalysts and only in a subsequent step after addition of the reagent (for example hydrolysis) monovalent radicals R 2 can be formed.
  • reagents are widely known in organometallic chemistry and described for metallated aromatic hydrocarbons, see, for example, V. Snieckus, Chem. Rev., 90 (1990) 879-933; Manfred Schlosser (Editor), Organo-metalics in Synthesis, A.
  • Examples of reactive electrophilic compounds for forming radicals R 2 are: halogens (Cl 2 , Br 2 , I 2 ), interhalogens (Cl-Br, Cl-I) and aliphatic, perhalogenated hydrocarbons (CI 3 C-CCI 3 or BrF 2 C-CF 2 Br, N-fluoro-bis (phenyl) sulfonylamine) to introduce F, Cl, Br or I; CO 2 for the introduction of the carboxyl group -CO 2 H;
  • Di- (C 1 -C 4 -alkyl) carboxamides to introduce a group -C (O) -R x ; optionally substituted in the group R x with secondary phosphino aldehydes to introduce a group -CH (OH) -R x or paraformaldehyde to introduce the group -CH 2 OH; optionally in the group R x or R a substituted with secondary phosphino symmetric or unsymmetrical ketones to introduce a group -C (OH) R x R 3 , wherein R a independently ig has the same meaning as R x , or R x and R 3 together form a cycloaliphatic ring having 3 to 8 ring members;
  • Halohydrocarbons and halohydrocarbons with different reactive halogen atoms especially combinations of chlorine with bromine or iodine, bromine with iodine or two bromine or iodine atoms, for the introduction of hydrocarbon and heterocarbon hydrogen radicals (for example Ci-Ci 8 alkyl, C 6 -Ci 4 -aryl, C 7 -C 4 -aralkyl); Alkenyl halides, especially chlorides, bromides and iodides, for the introduction of alkenyl groups such as AIIyI and vinyl;
  • Tri (Ci-C 8 alkyl) silyl halides chlorides, bromides) for introducing the group Tn (-C 8 - alkyl) Si-;
  • Di- (C 1 -C 8 -alkyl) silyl dihalides (chlorides, bromides) for the introduction of the divalent group - (C 1 -C 8 -alkyl) 2 Si - to which two radicals of the formula I (in place of M) are bonded
  • Secondary phosphine monohalides (chlorides, bromides) for the introduction of secondary phosphine groups, such as for example the introduction of the group RsR 4 P- (diphenylphosphino, di (methylphenyl) phosphino, di-cyclohexylphosphino and di-t-butylphosphino)
  • Di (secondary amino) phosphine monohalides (chlorides, bromides) for the introduction of di (secondary amino) phosphine groups, for example di (dimethylamine) phosphino, di (diethylamine) phosphino, N, N-diethylcyclohexyl
  • Phosphoric acid ester monohalides for introduction of phosphonic acid ester groups such as (CH 3 O) 2 (O) P-, (C 2 H 5 O) (O) P-, (cyclohexylO) 2 (O) P-, (Ethylendioxyl) (O) P-;
  • Phosphorous acid ester monohalides for the introduction of phosphorous acid ester groups such as (CH 3 O) 2 P-, (C 2 H 5 O) P-, (cyclohexylO) 2 P-, (ethylenedioxy) P-;
  • Secondary arsine monohalides for introduction of secondary arsenic groups such as diphenylarsino, di (methylphenyl) arsino, di-cyclohexylarsino and di-t-butylarsino); organic disulfides R-SS-R to introduce the group -SR;
  • S 8 Sulfur (S 8 ) to introduce the -SH group; and optionally substituted ferrocenyl monohalides (chlorides, bromides, iodides).
  • radicals R 2 are F, -Cl, -Br, C 1 -C 4 -alkyl, phenyl, benzyl, (C r C 4 --AlkVl) 3 Si, RS- with R equal to dC 4 -alkyl or phenyl, and secondary phosphino.
  • the chiral atom is preferably attached at the 1, 2 or 3 position to the cyclopentadienyl-Y bond.
  • the group Y may be optionally substituted open-chain radicals having a total of 1 to 20 and preferably 1 to 12 atoms, or cyclic radicals having 4 or 8 ring atoms and a total of 4 to 20 and preferably 4 to 16 atoms, wherein the atoms selected are from the group C, O, S, N and P, where C atoms are saturated with hydrogen.
  • the group Y may, for example, be a sulfoxyl radical of the formula -S * (OO) -Ri 0 , in which R 10 is C -C 8 -alkyl and preferably C 2 -C 6 -alkyl, or C 5 -C 8 - Cycloalkyl or C 6 -C 10 aryl.
  • R 10 is C -C 8 -alkyl and preferably C 2 -C 6 -alkyl, or C 5 -C 8 - Cycloalkyl or C 6 -C 10 aryl.
  • Some examples are methylsulfoxyl, ethylsulfoxyl, n- or i-propylsulfoxyl and n-, i- or t-butylsulfoxyl, and phenylsulfoxyl.
  • the group Y may be for example of the formula -HC * R 5 R 6 (* with the chiral atom indicated) in which R 5 represents -C 8 alkyl, C 5 -C 8 cycloalkyl, phenyl or benzyl, R 6 is -OR 7 or -NR 8 R 9 , R 7 is dC 8 -alkyl, C 5 -C 8 -cycloalkyl, phenyl or benzyl, and R 8 and R 9 are identical or different and are C 1 -C 8 -alkyl, C 5 - C 8 cycloalkyl phenyl or benzyl, or R 8 and R 9 together with the N atom form a five- to eight-membered ring.
  • R 5 is preferably C r C 4 alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl and phenyl.
  • R 7 is preferably C 1 -C 4 -alkyl, for example methyl, ethyl, n-propyl and n- or i-butyl.
  • R 8 and R 9 are preferably identical radicals and preferably C r C 4 alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl and n- or i-butyl and together tetramethylene, pentamethylene or 3-oxa-1, 5-pentylene
  • Particularly preferred groups of the formula -HCR 5 R 6 are 1-methoxy-eth-1-yl, 1-dimethylamino-eth-1-yl and 1- (dimethylamino) -1-phenyl-methyl.
  • the alkyl group is preferably linear alkyl, and most preferably methyl or ethyl.
  • R is preferably an alkyl group, preferably linear alkyl, and most preferably methyl or ethyl.
  • Y represents a residue without a chiral ⁇ -C atom
  • it is attached to the cyclopentadienyl ring via a C atom, either directly or via a bridging group.
  • the bridging group can be, for example, methylene, ethylene or an imine group.
  • Cyclic radicals are preferably saturated, and are particularly preferably with -C 4 -alkyl, (Ci-C 4 -alkyl) 2 NCH 2 -, (Ci-C 4 alkyl) 2 NCH 2 CH 2 -, Ci -C 4 -alkoxymethyl or C 1 -C 4 -alkoxyethyl-substituted N-, O- or N, O-heterocycloalkyl having a total of 5 or 6 ring atoms.
  • Open-chain radicals are preferably bonded via a CH 2 group to the cyclopentadienyl ring and the radicals are conducted preferably from amino acids or ephedrine.
  • R 11 is C 1 -C 4 -alkyl, phenyl, (C 1 -C 4 -alkyl) 2 NCH 2 -, (C 1 -C 4 -alkyl) 2 NCH 2 CH 2 -, C 1 -C 4 -alkoxy - represents methyl or C 1 -C 4 alkoxyethyl.
  • R 11 is particularly preferably methoxymethyl or dimethylamino methyl.
  • P-bonded chiral groups Y are preferably with BH 3 - protected diaminophosphino wherein to the phosphorus atom in ⁇ -position to the N atom with -C 4 alkyl, C 1 -C 4 -alkyl koxymethyl or C 1 -C 4 -alkyl koxyethyl substituted N-heterocycloalkyl having a total of 4, 5, 6 or 7 ring atoms or a 1, 2-diamino-C 4 -C 7 cycloalkyl, or in which the phosphorus atom, an N, N'-substituted diamine is bonded together with the P atom forms an NPN heterocycloaliphatic ring with 4 to 7 ring atoms and further substituents can be bound to carbon atoms.
  • Suitable open-chain substituents on the phosphorus atom are, for example, -N (C 1 -C 4 -alkyl) C 2 -C 4 -alkylene-N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 .
  • diamino phosphino correspond to the formulas:
  • R 12 and R 13 are the same or different and are preferably the same, and -C 4 alkyl, dC xyethyl 4 -alcohol, mean (C r C 4 alkyl) 2 N-ethyl,
  • Ri 4 and R 15 are the same or different and are preferably the same, and are H, C 1 -C 4 -alkyl, phenyl or methylphenyl, and
  • Z is H, -C 4 alkyl, -C 4 alkoxy, -C 4 alkylthio, -N (-C 4 alkyl) 2j phenyl, phenoxy, methyl or thoxyphenyl methoxyphenoxy stands. Some further examples of Z are methyl, ethyl,
  • Diaminophosphino groups are conveniently protected with borane (BH 3 ), which can be easily removed.
  • BH 3 borane
  • P-linked chiral groups Y may also be P (V) radicals, for example the structural element -O-P (O) -N-, where the O and N atoms are substituted by monovalent hydrocarbon radicals or the O and N atoms are linked to an optionally substituted C 2 -C 4 -alkylene chain.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of compounds of formulas I and II, comprising the steps: a) reacting a compound of formula III
  • R'i, n and Ri have the meanings given above and one of R 1 is a hydrogen atom, Y has the meaning given above, with the exception of Y meaning vinyl, methyl, ethyl, or
  • R'i, n and Ri have the meanings given above and both Ri are hydrogen atoms
  • Y represents a C, S or P-bonded metals of metallating reagents in the ortho position X 1 directing, chiral group , first with at least equivalent amounts of lithium alkyl or a magnesium starting compound and then with at least equivalent amounts of a halogenating reagent to give a compound of the formulas IV or V, n
  • X 1 is F, Cl, Br or I
  • M is Li or -MgX 2 and X 2 is Cl, Br or I,
  • the metallation of ferrocenes according to process step a) are known reactions which are described, for example, by T. Hayashi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 53 (1980), pages 1138 to 1151 or in Jonathan Clayden Organolithium: Selectivity for Synthesis (Tetrahedron Organic Chemistry Series), Pergamon Press (2002).
  • the alkyl in the lithium alkyl may contain, for example, 1 to 4 carbon atoms. Often lithium methyl and lithium butyl is used.
  • Magnesium Grignard compounds are preferably those of the formula (C 1 -C 4 -alkyl) MgX 0 , in which X 0 denotes Cl, Br or I.
  • the reaction is advantageously carried out at low temperatures, for example from 20 to -100 0 C, preferably from 0 to -80 0 C.
  • the reaction time is about from 1 to 20 hours.
  • the reaction is advantageously carried out under an inert protective gas, for example nitrogen or noble gases such as argon.
  • solvents may be used alone or in combination of at least two solvents.
  • solvents are aliphatic, cycloaliphatic and aromatic hydrocarbons and open-chain or cyclic ethers. Specific examples are petroleum ether, pentane, hexane, cyclohexane, methylcyclohexane, benzene, toluene, xylene, diethyl ether, dibutyl ether, tert-butyl methyl ether, ethylene glycol dimethyl or diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane.
  • halogenation in process step a) is generally carried out directly after the metallation in the same reaction mixture, wherein similar reaction conditions are maintained as in the metallation.
  • At least equivalent amounts in the context of the invention means the use of preferably 1 to 1.4 equivalents of a halogenating reagent.
  • Halogenating reagents are, for example, halogens (Cl 2 , Br 2 , I 2 ), interhalogens (Cl-Br, Cl-I) and aliphatic, perhalogenated hydrocarbons (CI 3 C-CCI 3 , Br 2 HC-CHBr 2 or BrF 2 C- CF 2 Br) to introduce Cl, Br or I; or N-fluoro-bis (phenyl) sulfonylamine for the introduction of fluorine.
  • halogens Cl 2 , Br 2 , I 2
  • interhalogens Cl-Br, Cl-I
  • aliphatic, perhalogenated hydrocarbons CI 3 C-CCI 3 , Br 2 HC-CHBr 2 or BrF 2 C- CF 2 Br
  • the metallation of process step a) and the halogenation are regioselective and the compounds of the formulas IM and IV are obtained in high yields.
  • the reaction is also stereoselective due to the presence of the chiral group Y. Further, if any necessary, optical isomers can also be separated at this stage, for example, chromatographically using chiral columns.
  • the ferrocene skeleton is again metallated regioselectively in the same cyclopentadienyl ring in the ortho position to the halogen atom X 1 , metal amides already being sufficient to substitute the acidic H atom in the ortho position for the halogen atom X 1 .
  • At least equivalent amounts in the context of the invention means the use of 1 to 5 equivalents of an aliphatic Li secondary amide or of an X 2 Mg secondary amide per CH group in the cyclopentadienyl ring of the ferrocene.
  • Aliphatic Li secondary amide or X 2 Mg secondary amide can be derived from secondary amines containing from 2 to 18, preferably from 2 to 12, and most preferably from 2 to 10, carbon atoms.
  • the aliphatic radicals bonded to the N-atom may be alkyl, cycloalkyl or cycloalkyl-alkyl, or may be N-heterocyclic rings having from 4 to 12, and preferably 5 to 7, carbon atoms. Examples of radicals attached to the N atom are methyl, ethyl, n- and i-propyl, n-butyl, pentyl, hexyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cyclohexylmethyl.
  • N-heterocyclic rings are pyrrolidine, piperidine, morpholine, N-methylpiperazine, 2,2,6,6-tetramethylpiperidine, and azanorbornane.
  • the amides correspond to the formulas Li-N (C 3 -C 4 -alkyl) 2 or X 2 Mg-N (C 3 -C 4 -alkyl) 2 , in which alkyl is in particular i-propyl.
  • the amides correspond to Li (2,2,6,6-tetramethylpiperidine).
  • step c) residues of electrophilic compounds are introduced with substitution of M.
  • the reaction is conveniently carried out at low temperatures, for example 20 to -100 ° C, preferably 0 to -80 ° C.
  • the reaction is advantageously carried out under an inert protective gas, for example noble gases such as argon or else nitrogen.
  • an inert protective gas for example noble gases such as argon or else nitrogen.
  • solvents may be used alone or in combination of at least two solvents.
  • solvents are aliphatic, cycloaliphatic and aromatic hydrocarbons and open-chain or cyclic ethers. Specific examples are petroleum ether, pentane, hexane, heptane, cyclohexane, methylcyclohexane, benzene, toluene, xylene, diethyl ether, dibutyl ether, tertiary butyl methyl ether, ethylene glycol dimethyl or diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane.
  • the isolation of the compounds of the formulas I and II can be carried out by methods known per se, such as, for example, extraction, filtration and distillation. After isolation, the compounds can be purified, for example by distillation, recrystallization or by chromatographic methods. The compounds of the formulas I and II are obtained in good overall yields and high optical purities.
  • 1-vinyl-2-halo-ferrocene preferably 1-vinyl-2-bromo-ferrocene and optionally subsequent hydrogenation of the vinyl formed to the ethyl group.
  • the reaction conditions are described in the examples.
  • the 1-vinyl or 1-ethyl-2-bromo-ferrocenes thus obtainable can then be used as starting compounds in process step b).
  • Rn -C 4 -alkyl, phenyl (Ci-C 4 -alkyl) 2 NCH 2 -, (Ci-C 4 -alkyl) 2 NCH 2 CH 2 -, Ci -C 4 -alkyl or C koxymethyl -C 4 -alkyl koxyethyl represents.
  • Rn is particularly preferably methoxymethyl or dimethylaminomethyl. Quaternization is conveniently carried out with alkyl halides (alkyl iodides), for example methyl iodide.
  • the compounds of formulas I and II which contain a coordinating group such as secondary phosphino are useful as monodentate ligands for metal complexes of transition metals, for example the TM-8 metals of the periodic system of chemical elements used as catalysts in coupling reactions in the organic chemistry can be used.
  • a coordinating group such as secondary phosphino
  • a thiol group or a secondary phosphine group is preferably bound.
  • R 1 can be lithiated in the meaning of hydrogen with lithium bases and subsequently reacted with an electrophilic organic compound, wherein the organic compound can serve to introduce a coordinating group if no coordinating group is present in the ferrocene.
  • Xi can be lithiated in the meaning of bromine or iodine with a lithium alkyl and then reacted with an electrophilic organic compound, wherein the organic compound can serve to introduce a coordinating group, if in the ferrocene yet no coordinating group is present.
  • the group Y When the group Y is diaminophosphino, it may be converted to a secondary phosphine group by, a) if present, removing the borane group, then cleaving the diamino groups to form a -PCI 2 group or -PBr 2 group, and then with an organometallic compound (Grignard reagent) which Cl or Br atoms substituted with a hydrocarbon radical to the secondary phosphine, or b) the diamino radicals cleaved to form a -PCI 2 group or -PBr 2 group, and then with an organometallic compound (Grignard reagent) substituted the Cl or Br atoms with a hydrocarbon radical to the secondary phosphine, and then removed the borane group.
  • the removal of the borane group only in the last reaction stage offers the advantage that reaction-sensitive groups remain protected.
  • the cleavage of the borane group can be carried out, for example, by addition of reagents such as, for example, secondary amines with C 1 -C 4 -alkyl groups, morpholine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -un- dec-7-ene (DBU), 1,4- Diazabicyclo [2.2.2] octane to the dissolved compound of formula IM, sufficiently long stirring at temperatures of 20 to 70 0 C, and removing the volatile components advantageously carried out in vacuo.
  • reagents such as, for example, secondary amines with C 1 -C 4 -alkyl groups, morpholine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -un- dec-7-ene (DBU), 1,4- Diazabicyclo [2.2.2] octane to the dissolved compound of formula IM, sufficiently long stirring at temperatures of 20 to 70 0 C, and removing the volatile components advantageously carried out in
  • -PCI 2 group or -PBr 2 groups are also known and described, for example, by A. Longeau et al. in Tetrahedron: Asymmetry, 8 (1997) pages 987-990. It is expedient to use organic solutions of HCl or HBr as reagent in, for example, ethers which are added at low temperatures (for example -20 to 30 ° C.) to give compounds of the formulas I or II with or without a borane group.
  • the Grignard reagents may be mono- or di-Li, -CIMg, -BrMg or -IMg hydrocarbons, which are generally added in excess, for example up to 5 equivalents per halogen atom.
  • the reaction is carried out in solution, using solvents as mentioned above for the metallation.
  • the reaction can be carried out at temperatures of -80 to 80 ° C.
  • -PCI 2 groups or -PBr 2 groups can be hydrogenated in a manner known per se, for example with Li (AIH 4 ), and the phosphine group can then be converted into a cyclic, secondary phosphine group with, for example, cyclic sulfates such as butylene or propylene sulfate be transferred.
  • cyclic sulfates such as butylene or propylene sulfate
  • coordinating groups are to replace bromine or iodine atoms Xi in the cyclopentadienyl ring with a secondary phosphine group or a thiorest.
  • X 1 is bromine or iodine
  • the compounds of the formulas I or II are also valuable intermediates for preparing chelating chiral ligands for transition metals.
  • TMP 2,2,6,6-tetramethylpiperidine
  • TBME tert-butyl methyl ether
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • ETOH ethanol
  • EA ethyl acetate
  • eq equivalents.
  • Example A1 1 - [(dimethylamino) eth-1-yl] -2-bromo-3-methyl-ferrocene (A1) of the formula
  • Li-TMP lithium tetramethylpiperidinide
  • the other fraction contains the compound 1 - [(dimethylamino) eth-1-yl] -2-bromo-3- (diphenylphosphino) ferrocene.
  • Example A5 1 - [(Dimethylamino) eth-1-yl] -2-bromo-3 (dicyclohexylphosphino) ferrocene (A5) of the formula
  • the reaction mixture is cooled to -78 0 C, and is added 6.00 ml (26.9 mmol) dicyclohexylphosphine to. After further stirring for 2.5 hours at -78 0 C 150 ml of water are added and then the organic phase isolated. Acidify the aqueous phase with saturated ammonium chloride solution and extract with 100 ml of TBME. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and freed from the solvent. The resulting brown oil is purified by chromatography [silica gel, acetone: heptane (1: 2)]. 9.75 g (82%) of the title compound are obtained as a brown oil.
  • Example A6 1 - [(Dimethylamino) eth-1-yl] -2- (diphenylphosphino) -5-bromo-ferrocene (A6) of the formula
  • Example A7 1 - [(Dimethylamino) eth-1-yl] -2- (diphenylphosphino) -4-trimethylsilyl-5-bromoforrocene (A7) of the formula
  • the workup is carried out by adding water, adjusting the pH to 7-8 by adding saturated NaHCO 3 solution and extraction, first with ethyl acetate and then with methylene chloride.
  • the organic phases are combined, dried with sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator to dryness.
  • Example A14 1 - [(Dimethylamino) eth-1-yl] -2-bromo-3 (di-ortho-anisylphosphino) ferrocene (A14) of the formula
  • Example A15 substitution bromine atom application: 1 - [(dimethylamino) eth-1-yl] -2- (benzyl-1-hydroxy) -3 (di-ortho-anisylphosphino) -ferrocene (A15) of the formula
  • Example A18 1-ethyl-2-bromo-3 (diphenylphosphino) ferrocene (A18) of the formula
  • Example A20 If one proceeds analogously to Example A20 and uses compound A21 instead of compound A19, the title compound A22 is obtained.

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Abstract

Verbindungen der Formeln (I) und (II) in Form von enantiomerenreinen Diastereomeren oder einem Gemisch von Diastereomeren, worin R'1 C1-C4-Alkyl bedeutet und n für 0 steht oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt; R1 ein Wasserstoffatom, ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 C-Atomen, Sekundärphosphino, ein Mercaptanrest mit 1 bis 20 C-Atomen im Kohlenwasserstoffrest, oder einen Silylrest mit 3 C1-C12-Kohlenwasserstoffresten bedeutet; R2 der monovalente Rest einer elektrophilen organischen Verbindung ist; X1 für F, Cl, Br oder I steht; und Y Vinyl, Methyl, Ethyl, -CH2-N(C1-C4-Alkyl)2, -CH2-OR mit R gleich Kohlenwasserstoffrest, oder eine C-, S- oder P-gebundene, Metalle von Metallierungsreagenzien in die Orthostellung X1 dirigierende, chirale Gruppe darstellt, sind koordinerende Liganden für Metallkomplexe von Übergangsmetallen als homogene Katalysatoren für Kupplungsreaktionen und Zwischenprodukte zur Herstellung bidentater Liganden.

Description

Mehrfach substituierte Ferrocene
Die vorliegende Erfindung betrifft monohalogenierte Ferrocene mit wenigstens 2 weiteren Substituenten in einem Cyclopentadienylring, und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Koordinierende beziehungsweise monodentate Liganden sind für Metallkomplexe von Übergangsmetallen, zum Beispiel den TM-8 Metallen des periodischen Systems der chemischen Elemente, von Bedeutung, die häufig als Katalysatoren bei Kupplungsreaktionen in der organischen Chemie eingesetzt werden. Mit den Liganden kann die Aktivität und Selektivität eines Katalysators beinflusst werden, wobei die Anzahl und Art der Substituenten und deren Position zur koordinierenden Gruppe eine wesentliche Rolle spielen. Es besteht daher grosses Interesse an substituierten und koordinierenden Liganden, mit denen man die Eigenschaften eines Katalysatorsystems beeinflussen und auf ausgewählte Substrate optimieren kann. Weiterhin besteht ein besonderer Bedarf an chiralen Liganden für stereoselektive, katalytische Reaktionen, wie sie zum Beispiel mit dem Ferrocengerüst verwirklicht werden können.
Ferrocene haben sich als wertvolles Grundgerüst für monodentate Liganden erwiesen, wobei jedoch in einem Cyclopentadienylring mehrfach substituierte Ferrocene nur schwer zugänglich sind. D. W. Slocum et al. beschreiben zum Beispiel im Journal of the Chemical Society, Chemical Communications Volume 23 (1974), Seiten 967-968 eine Lithiierung von 1-Methyl- 2-chlor-ferrocen mit Li-Butyl in der Orthosteilung zum Chloratom, und der weiteren Umsetzung mit Benzophenon oder Methyliodid unter Bildung von 1,2,3-substituierten Ferrocenen. I. R. Butler et al. erwähnen in Inorganic Chemistry Communications 1999, 2(9), Seiten 424- 427 eine Lithiierung in Orthosteilung zum Bromatom in 1 ,1'-Dibromferrocen mit einem Lithiumamid. Diese beiden Gesamtreaktion sind jedoch nicht stereoselektiv. N. D'Antona et al. beschreiben in Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15(24) Seiten 3835-3840 die Lithiierung von 1-[(1-Dimethylamino)-eth-1-yl]ferrocen mit Lithiumbutyl in Orthosteilung, nachfolgende Einführung einer t-Butylthiogruppe und deren stereoselektive Oxidation zum Sulfoxid. Erst das chirale Sulfoxid erlaubt eine erneute stereosei ktive Lithiierung in Orthostellung zur Sulfoxidgruppe und die nachfolgende Reaktion mit Methyliodid führt zu einem 1,2,3- substituierten Ferrocen.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass man Ferrocene mit insgesamt 3 oder 4 Substituenten in einem Cyclopentadienylring in einfacher Weise stereoselektiv herstellen kann. Man geht dazu von Ferrocenen aus, die in einem Cyclopentadienylring einen chiralen Sub- stituenten enthalten, der in an sich bekannter Weise eine Metallierung stereoselektiv in Or- thostellung ermöglicht. Auf diese Weise werden mit der Synthese direkt Diastereomere in hohen optischen Ausbeuten erhalten, so dass aufwendige Trennoperationen vermeidbar sind. In so metallierten Ferrocenen kann dann in an sich ebenfalls bekannter Weise das Metall mit Halogen substituiert werden.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass solche halogenierten Ferrocene erneut schonend und sogar stereoselektiv mit Metallbasen metalliert werden. Die nachfolgende Umsetzung mit elektrophilen organischen Verbindungen führt zu mehrfach substituierten Verbindungen, die sogar noch weiter modifiziert werden können, zum Beispiel mittels Einführung einer koordinierenden Gruppe, wenn keine vorhanden ist.
Ein erster Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formeln I und Il in Form von en- antiomerenreinen Diastereomeren oder einem Gemisch von Diastereomeren,
worin
R'i CrC4-Alkyl oder Phenyl bedeutet und n für 0 steht oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt;
Ri ein Wasserstoffatom, ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 C-Atomen, Sekundärphos- phino, ein Mercaptanrest mit 1 bis 20 C-Atomen im Kohlenwasserstoffrest, oder einen SiIyI- rest mit 3 Ci-Ci2-Kohlenwasserstoffresten bedeutet; R2 der monovalente Rest einer elektrophilen organischen Verbindung ist; Xi für F, Cl, Br oder I steht;
Y Vinyl, Methyl, Ethyl, -CH2-OR, -CH2-N(CrC4-Alkyl)2, oder eine C-, S- oder P-gebundene, Metalle von Metallierungsreagenzien in die Orthostellung X1 dirigierende, chirale Gruppe darstellt; und R ein aliphatischer, cycloaliphatischer, aromatischer oder aromatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 18 C-Atomen bedeutet, der unsubstituiert oder mit Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, F oder CF3 substituiert ist.
R kann als Kohlenwasserstoffrest zum Beispiel Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Cyclo- alkyl-alkyl, Heterocycloalkyl-alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl) mit Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe O, S, -N= oder -N(CrC4-Alkyl) sein, wobei zyklische Reste bevorzugt 5 bis 7 Ringglieder, Alkyl bevorzugt 1 bis 6 C-Atome und „alkyl" in zyklischen Resten bevorzugt 1 oder 2- C-Atome enthalten. Einige Beispiele für R sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Cyclohexyl, Cyclohexyl-methyl, Tetrahydrofuryl, Phenyl, Benzyl, Furanyl und Fura- nylmethyl.
Xi steht besonders bevorzugt für Br.
Bei R'i als Alkyl kann es sich zum Beispiel um Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i- oder t-Bu- tyl handeln, wobei Methyl bevorzugt ist. Bevorzugt steht n für 0 (und R'i ist damit ein Wasserstoffatom).
Ri kann als Kohlenwasserstoffrest bevorzugt 1 bis 12, bevorzugter 1 bis 8 und besonders bevorzugt 1 bis 4 C-Atome enthalten. Bei den Kohlenwasserstoffresten kann es sich um d- C4-Alkyl, C5-C6-Cycloal kyl, C5-C6-Cycloalkyl-Ci -C4-Al kyl, Phenyl, oder Benzyl handeln. Die Kohlenwasserstoffreste können Substituenten enthalten, die gegenüber Metallierungsrea- genzien inert sind. Beispiele sind CrC4-Alkyl, d-C4-Alkoxy und Ci -C4-Al kylthio.
In einer bevorzugten Ausführungsform stellt Ri H, oder als Akyl CrC4-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl, dar.
Im Mercaptanrest Ri enthält der Kohlenwasserstoffrest bevorzugt 1 bis 12, bevorzugter 1 bis 8 und besonders bevorzugt 1 bis 6 C-Atome. Der Merkaptanrest kann zum Beispiel der Formel RooS- entsprechen, worin R00 unabhängig die Bedeutung von R1 als Kohlenwasserstoffrest haben kann, einschliesslich der Bevorzugungen.
Der Silylrest Ri kann gleiche oder verschiedene Kohlenwasserstoffreste enthalten und bevorzugt der Formel ROiRo2Ro3Si- entsprechen, ROi, R02 und R03 unabhängig voneinander C1-C12- Alkyl, unsubstituiertes oder mit CrC4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy substituiertes C6-Ci0-Aryl oder C7-Ci2-Aralkyl bedeuten. ROi, R02 und R03 können als Alkyl linear oder verzweigt sein und das Alkyl enthält bevorzugt 1 bis 8 und besonders bevorzugt 1 bis 4 C-Atome. ROi, R02 und R03 können als Aryl zum Beispiel Phenyl oder Naphthyl und als Aralkyl Benzyl oder Phenylethyl sein. Einige Beispiele für ROi, R02 und R03 sind Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i- oder t- Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Phenyl, Benzyl, Methyl- phenyl, Methylbenzyl, Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl und M ethoxy benzyl. Einige bevorzugte Beispiele für Silylgruppen ROiRO2Ro3Si- sind Trimethylsilyl, Tri-n-butylsilyl, t-Butyl- dimethylsilyl, 2,2,4,4,-Tetramethylbut-4-yl-dimethylsilyl und Triphenylsilyl.
Die sekundäre Phosphingruppe Ri kann zwei gleiche oder zwei verschiedene Kohlenwasserstoffreste enthalten. Bevorzugt enthält die sekundäre Phosphingruppe Ri zwei gleiche Kohlenwasserstoffreste.
Die Kohlenwasserstoffreste können unsubstituiert oder substituiert sein und und/oder Hete- roatome ausgewählt aus der Gruppe O, S, -N= oder N(CrC4-Alkyl) enthalten. Sie können 1 bis 22, bevorzugt 1 bis 12, und besonders bevorzugt 1 bis 8 C-Atome enthalten. Ein bevorzugtes Sekundärphosphin ist jenes, worin die Phosphingruppe zwei gleiche oder verschiedene Reste, ausgewählt aus der Gruppe lineares oder verzweigtes Ci-Ci2-Alkyl; unsubstituier- tes oder mit CrC6-Alkyl oder CrC6-Alkoxy substituiertes C5-Ci2-Cycloalkyl oder C5-Ci2-CyC- Ioalkyl-CH2-; Phenyl, Naphthyl, Furyl oder Benzyl; oder mit CrC6-Alkyl, Trifluormethyl, CrC6- Alkoxy, Trifluormethoxy, (C6H5)3Si, (CrCi2-Alkyl)3Si, oder Sekundäramino substituiertes Phenyl oder Benzyl, enthält.
Beispiele für P-Substituenten als Alkyl, das bevorzugt 1 bis 6 C-Atome enthält, sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, und die Isomeren von Pentyl und Hexyl. Beispiele für P-Substituenten als gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Cycloalkyl sind Cyclo- pentyl, Cyclohexyl, Methyl- und Ethylcyclohexyl, und Dimethylcyclohexyl. Beispiele für P-Substituenten als mit Alkyl, und Alkoxy substituiertes Phenyl und Benzyl sind Methyl- phenyl, Dimethylphenyl, Trimethylphenyl, Ethylphenyl, Methylbenzyl, Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Trimethoxyphenyl, Trifluormethylphenyl, Bis-trifluormethylphenyl, Tris- trifluormethylphenyl, Trifluormethoxyphenyl, Bis-trifluormethoxyphenyl und 3,5-Dimethyl-4- methoxyphenyl.
Bevorzugte sekundäre Phosphingruppen sind solche, die gleiche Reste ausgewählt aus der Gruppe CrC6-Alkyl, unsubstituiertes oder mit 1 bis 3 d-C4-Alkyl oder d-C4-Alkoxy substitu- iertes Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Benzyl und besonders Phenyl, die unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 bis 3 Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Fluoralkyl oder CrC4-Fluoralko- xy, enthalten.
Die Sekundärphosphinogruppe entspricht bevorzugt der Formel -PR3R4, worin R3 und R4 unabhängig voneinander einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 18 C-Atomen darstellen, der unsubstituiert oder substituiert ist mit Ci-C6-Alkyl, Trifluormethyl, Ci-C6-Alkoxy, Trifluormetho- xy, (CrC4-Alkyl)2amino, (C6H5)3Si, (CrCi2-Alkyl)3Si, und/oder Heteroatome O enthält.
Bevorzugt sind R3 und R4 gleiche Reste, ausgewählt aus der Gruppe lineares oder verzweigtes Ci-C6-Alkyl, unsubstituiertes oder mit ein bis drei CrC4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy substituiertes Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Furyl, unsubstituiertes oder mit ein bis drei CrC4- Alkyl oder CrC4-Alkoxy substituiertes Benzyl, und insbesondere unsubstituiertes oder mit ein bis drei CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, d-C4-Fluoralkyl oder d-C4-Fluoralkoxy substituiertes Phenyl.
Besonders bevorzugt bedeuten R3 und R4 gleiche Reste, ausgewählt aus der Gruppe CrC6- Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Furyl, und unsubstituiertes oder mit ein bis drei CrC4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy und/oder CrC4-Fluoralkyl substituiertes Phenyl.
Bei der Sekundärphosphingruppe Ri kann es sich um zyklisches Sekundärphosphino handeln, zum Beispiel solchen der Formeln
die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind mit CrC8-Alkyl, C4-C8-Cycloalkyl, d-Ce-Alkoxy, Ci -C4-Al koxy-Ci -C4-Al kyl, Phenyl, CrC4-Alkyl- oder Ci -C4-Al koxyphenyl, Benzyl, CrC4-Alkyl- oder Ci -C4-Al koxybenzyl, Benzyloxy, CrC4-Alkyl- oder CrC4-Alkoxybenzyl- oxy, oder CrC4-Alkyliden-dioxyl.
Die Substituenten können in einer oder beiden α-Stellungen zum P -Atom gebunden sein, um chirale C-Atome einzuführen. Bei den Substituenten in einer oder beiden α-Stellungen han- delt es sich bevorzugt um d-C4-Alkyl oder Benzyl, zum Beispiel um Methyl, Ethyl, n- oder i- Propyl, Benzyl oder -CH2-O-Ci -C4-Al kyl beziehungsweise -CH2-O-C6-Ci O-Aryl.
Bei Substituenten in den ß,γ-Stellungen kann es sich zum Beispiel um CrC4-Alkyl, CrC4-AI- koxy, Benzyloxy, oder -0-CH2-O-, -O-CH(CrC4-Alkyl)-O-, und -O-C(CrC4-Alkyl)2-O- handeln. Einige Beispiele sind Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, -O-CH(Methyl)-O-, und -O-C(Methyl)2-O-
Je nach Art der Substitution und Anzahl der Substituenten können die zyklischen Phosphin- reste C-chiral, P-chiral oder C- und P-chiral sein.
An zwei benachbarte C-Atome in den Resten der obigen Formeln kann ein aliphatischer 5- oder 6-Ring oder Benzol ankondensiert sein.
Das zyklische Sekundärphosphino kann zum Beispiel den Formeln (nur eines der möglichen Diastereomeren angegeben) entsprechen,
worin die Reste R' und R" für CrC4-Alkyl, zum Beispiel Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, Benzyl, oder -CH2-O-Ci -C4-Al kyl beziehungsweise -CH2-O-C6-Ci O-Aryl stehen, und R' und R" gleich oder voneinander verschieden sind.
In den Verbindungen der Formeln I und Il bedeutet Ri als Phosphin bevorzugt nicht-zyklisches Sekundärphosphin ausgewählt aus der Gruppe -P(CrC6-Alkyl)2, -P(C5-C8-Cycloalkyl)2, -P(C7-C8-Bicycloal kyl)2j -P(C5-C8-Cycloalkyl)2j -P(o-Furyl)2j -P(C6H5)2j -P[2-(Ci-C6-Alkyl)C6H4]2j -P[3-(Ci-C6-Alkyl)C6H4]2j -P[4-(Ci-C6-Alkyl)C6H4]2j -P[2-(Ci-C6-Alkoxy)C6H4]2j -P[3-(Ci-C6-Alko- xy)C6H4]2> -P[4-(CrC6-Alkoxy)C6H4]2j -P[2-(Trifluormethyl)C6H4]2j -P[3-(Trifluormethyl)C6H4]2j -P[4-(Trifluomnethyl)C6H4]2j -P[3J5-Bis(trifluornnethyl)C6H3]2j -P[3J5-Bis(Ci-C6-Alkyl)2C6H3]2j -P[S1S-BiS(Ci-C6-AIkOXy)2C6Hs]2, und -P[3J5-Bis(Ci-C6-Alkyl)2-4-(CrC6-Alkoxy)C6H2]2j oder zyklisches Phosphin, ausgewählt aus der Gruppe
das unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert ist mit CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, d- C4-Al koxy-Ci -C2-Al kyl, Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, oder CrC4-Alkyliden-dioxyl.
Einige spezifische Beispiele sind -P(CH3)2, -P(i-C3H7)2, -P(n-C4H9)2, -P(i-C4H9)2, -P(t-C4H9)2, -P(C5H9), -P(C6Hn)2, -P(Norbomyl)2j -P(o-Furyl)2j -P(C6H5)2j P[2-(Methyl)C6H4]2j P[3-(Me- thyl)C6H4]2> -P[4-(Methyl)C6H4]2> -P[2-(Methoxy)C6H4]2> -P[3-(Methoxy)C6H4]2> -P[4-(Methoxy)- C6H4J2, -P[3-(Trifluormethyl)C6H4]2j -P[4-(Trifluormethyl)C6H4]2j -P[3,5-Bis(trifluormethyl)- C6H3J2, -P[3,5-Bis(methyl)2C6H3]2, -P[3,5-Bis(methoxy)2C6H3]2, und -P[3,5-Bis(methyl)2-4-(me- thoxy)C6H2]2, und solche der Formeln
— P
worin
R' Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Methoxy-methyl, Ethoxymethyl oder
Benzyloxymethyl darstellt und R" die gleiche Bedeutung wie R' hat. Im Rahmen der Erfindung wird unter einem Rest einer elektrophilen Verbindung jedes reaktive Reagenz verstanden, das unter Ersatz eines am Cyclopentadienylring gebundenen Metalls gebunden werden kann, wobei gegebenenfalls Katalysatoren mitverwendet und erst in einer Folgestufe nach Addition des Reagenz (zum Beispiel Hydrolyse) monovalente Reste R2 gebildet werden können. Solche Reagenzien sind in der metallorganischen Chemie vielfach bekannt und für metallierte aromatische Kohlenwasserstoffe beschrieben, siehe zum Beispiel V. Snieckus, Chem. Rev., 90 (1990) 879-933; Manfred Schlosser (Editor) , Organo- metalics in Synthesis, A. Manual, second edition, John Wiley & Sons, LTD, (2002); Organoli- thiums: Selectivity for Synthesis (Tetrahedron Organic Chemistry Series ) Kapitel 6 & 7, Per- gamon Press (2002) und Kagan, H. B., et al., J. Org. Chem., 62 (1997) 6733-45 (Beispiele für das Einführen einer Auswahl von möglichen elektrophilen Verbindungen an metallierte Ferrocene).
Beispiele für reaktive elektrophile Verbindungen zur Bildung von Resten R2 sind: Halogene (Cl2, Br2, I2), lnterhalogene (Cl-Br, Cl-I) und aliphatische, perhalogenierte Kohlenwasserstoffe (CI3C-CCI3 oder BrF2C-CF2Br, N-Fluor-bis-(phenyl)-sulfonylamin) zur Einführung von F, Cl, Br oder I; CO2 zur Einführung der Carboxylgruppe -CO2H;
Chlor- oder Bromcarbonate [CI-C(O)-ORx] zur Einführung einer Carboxylatgruppe, wobei Rx ein Kohlenwasserstoffrest (Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Hete- roaralkyl) mit 1 bis 18, bevorzugt 1 bis 12 und besonders bevorzugt 1 bis 8 C-Atomen ist, der unsubstituiert oder mit inerten Substituenten wie zum Beispiel Sekundärphosphino, Di(CrC8- Alkyl)2N-, -C(O)-OCi -C8-Al kyl, oder -OCrC8-Alkyl substituiert ist (als inerte Substituenten werden auch reaktive Gruppen wie zum Beispiel Cl, Br oder I umfasst, wenn gleichzeitig gegenüber einem Metall oder einer Metallgruppe in Verbindungen der Formel I reaktivere Gruppen, wie zum Beispiel -CHO, vorliegen, oder wenn gleichzeitig Cl und Br, Cl und I oder Br und I in einem vorzugsweise aromatischen Kohlenwasserstoffrest gebunden sind); Di-(Ci-C4-Alkyl)formamide, zum Beispiel Dimethylformamid oder Diethylformamid, zur Einführung der Gruppe -CH(O);
Di-(Ci-C4-Alkyl)carbonsäureamide zur Einführung einer Gruppe -C(O)-Rx; gegebenenfalls in der Gruppe Rx mit Sekundärphosphino substituierte Aldehyde zur Einführung einer Gruppe -CH(OH)-Rx oder Paraformaldehyd zur Einführung der Gruppe -CH2OH; gegebenenfalls in der Gruppe Rx oder Ra mit Sekundärphosphino substituierte symmetrische oder unsymmetrische Ketone zur Einführung einer Gruppe -C(OH)RxR3, worin Ra unabhäng- ig die gleiche Bedeutung wie Rx hat, oder Rx und R3 zusammen einen cycloaliphatischen Ring mit 3 bis 8 Ringgliedern bildet;
Epoxide zur Einführung einer Gruppe -C-C-OH, in der die C-Atome mit H oder R substituiert sein können;
Eschen mosersalz der Formel (CH3)2N+=CH2xl- zur Einführung der Gruppe CH2-N(CHs)2; lmine Rx-CH=N- Ra zur Einführung der Gruppe -CH(R)-NH Ra, worin Ra unabhängig die gleiche Bedeutung wie Rx hat, oder Rx und Ra zusammen einen cycloaliphatischen Ring mit 3 bis 8 Ringgliedern bildet; Rx und Ra sind nicht gleichzeitig Wasserstoff; lmine Rx-C(Rb)=N-Ra zur Einführung der Gruppe -C(Rx)(Rb)-NH Ra, worin Ra unabhängig die gleiche Bedeutung wie Rx hat, oder Rx und Ra zusammen einen cycloaliphatischen Ring mit 3 bis 8 Ringgliedern bildet, Rb unabhängig die Bedeutung von Rx hat, oder Rx und Rb zusammen einen cycloaliphatischen Ring mit 3 bis 8 Ringgliedern bildet; Kohlenwasserstoff- und Heterokohlenwasserstoffmonohalogenide, besonders -Chloride, -bromide und -iodide zur Einführung von Kohlenwasserstoff- und Heterokohlenwasserstoff- resten (zum Beispiel CrCi8-Alkyl, C6-Ci4-Aryl, C7-Ci4-Aralkyl);
Halogenkohlenwasserstoffe und Halogenheterokohlenwasserstoffe mit unterschiedlich reaktiven Halogenatomen, besonders Kombinationen von Chlor mit Brom oder lod, Brom mit lod oder zwei Brom- oder lodatomen, zur Einführung von Kohlenwasserstoff- und Heterokohlen- wasserstoffresten (zum Beispiel Ci-Ci8-Alkyl, C6-Ci4-Aryl, C7-Ci4-Aralkyl); Alkenylhalogenide, besonders -Chloride, -bromide und -iodide, zur Einführung von Alkenyl- gruppen wie zum Beispiel AIIyI und Vinyl;
Tri-(Ci-C8-Alkyl)silylhalogenide (Chloride, Bromide) zur Einführung der Gruppe Tn-(CrC8- Alkyl)-Si-;
Di-(d-C8-Alkyl)silyldihalogenide (Chloride, Bromide) zur Einführung der bivalenten Gruppe -(CrC8-AIkVl)2Si-, an die zwei Reste der Formel I (an Stelle von M) gebunden sind; Sekundärphosphinmonohalogenide (Chloride, Bromide) zur Einführung von Sekundärphos- phingruppen, wie zum Beispiel zur Einführung der Gruppe RsR4P- (Diphenylphosphino, Di- (methylphenyl)phosphino, Di-cyclohexylphosphino und Di-t-butylphosphino); Di(sekundäramino)phosphinmonohalogenide (Chloride, Bromide) zur Einführung von Di(se- kundäramino)phosphingruppen wie zum Beispiel Di(dimethylamin)phosphino, Di(diethyl- amin)phosphino, N.N-Diethyl-cyclohexylendiaminphosphino;
Phosphorsäureestermonohalogenide (Chloride, Bromide) zur Einführung von Phosphon- säureestergruppen wie zum Beispiel (CH3O)2(O)P-, (C2H5O)(O)P-, (CyclohexylO)2(O)P-, (Ethylendioxyl)(O)P-; Phosphorigsäureestermonohalogenide (Chloride, Bromide) zur Einführung von Phosphorig- säureestergruppen wie zum Beispiel (CH3O)2P-, (C2H5O)P-, (CyclohexylO)2P-, (Ethylendiox- yl)P-;
Sekundärarsinmonohalogenide (Chloride, Bromide) zur Einführung von Sekundärarsingrup- pen, wie zum Beispiel Diphenylarsino, Di(methylphenyl)arsino, Di-cyclohexylarsino und Di-t- butylarsino); organische Disulfide R-SS-R zur Einführung der Gruppe -SR;
Schwefel (S8) zur Einführung der Gruppe -SH; und gegebenenfalls substituierte Ferrocenylmonohalogenide (Chloride, Bromide, lodide).
Bevorzugte Reste R2 sind Halogenid (-F, -Cl, -Br, -I), -CO2H, -C(O)-ORx, -C(O)-R, -CH=O, -CH(OH)-Rx, -CH2OH, CrCi8-Alkyl, (Ci-C8-Alkyl)3Si-, Sekundärphosphino (wie zuvor für Ri beschrieben, einschliesslich der Bevorzugungen) und RxS-, wobei Rx Alkyl, Cycloalkyl, Cyc- loalkyl-alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl mit 1 bis 12 und bevorzugt 1 bis 8 C-Ato- men ist.
Besonders bevorzugte Reste R2 sind F, -Cl, -Br, CrC4-Alkyl, Phenyl, Benzyl, (CrC4- AIkVl)3Si-, RS- mit R gleich d-C4-Alkyl oder Phenyl, und Sekundärphosphino.
Bei der orthodirigierenden, chiralen Gruppe Y ist das chirale Atom vorzugsweise in 1-, 2- oder 3-Stellung zur Bindung Cyclopentadienyl-Y gebunden. Bei der Gruppe Y kann es sich um gegebenenfalls substituierte offen kettige Reste mit insgesamt 1 bis 20 und bevorzugt 1 bis 12 Atomen, oder zyklische Reste mit 4 oder 8 Ringatomen und insgesamt 4 bis 20 und bevorzugt 4 bis 16 Atomen handeln, wobei die Atome ausgewählt sind aus der Gruppe C, O, S, N und P, wobei C-Atome mit Wasserstoff gesättigt sind.
Die Gruppe Y kann zum Beispiel ein Sulfoxylrest der Formel -S*(=O)-Ri0 sein, worin R10 Ci -C8-Al kyl und bevorzugt C2-C6-Al kyl, oder C5-C8-Cycloalkyl oder C6-Ci o-Aryl bedeutet. Einige Beispiele sind Methylsulfoxyl, Ethylsulfoxyl, n- oder i-Propylsulfoxyl und n-, i- oder t- Butylsulfoxyl, und Phenylsulfoxyl.
Die Gruppe Y kann zum Beispiel der Formel -HC*R5R6 (mit * ist das chirale Atom gekennzeichnet) entsprechen, worin R5 CrC8-Alkyl, C5-C8-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl darstellt, R6 für -OR7 oder -NR8R9 steht, R7 d-C8-Alkyl, C5-C8-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, und R8 und R9 gleich oder verschieden sind und CrC8-Alkyl, C5-C8-Cycloalkyl Phenyl oder Benzyl darstellen oder R8 und R9 zusammen mit dem N-Atom einen fünf- bis achtgliedri- gen Ring bilden. R5 ist bevorzugt CrC4-Alkyl wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl und Phenyl. R7 bedeutet bevorzugt d-C4-Alkyl wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl und n- oder i-Butyl. R8 und R9 bedeuten bevorzugt gleiche Reste und stellen bevorzugt CrC4-Alkyl wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl und n- oder i-Butyl und zusammen Tetramethylen, Pentamethylen oder 3-Oxa-1 ,5-pentylen dar. Besonders bevorzugte Gruppen der Formel -HCR5R6 sind 1-Methoxy-eth-1-yl, 1-Dimethylamino-eth-1-yl und 1-(Dimethylamino)-1-phe- nyl-methyl.
Wenn Y eine achirale, orthodirigierende Gruppe -CH2-N(d-C4-Alkyl) darstellt, dann handelt es sich bei der Alkylgruppe bevorzugt um lineares Alkyl, und ganz besonders bevorzugt um Methyl oder Ethyl.
Wenn Y eine achirale, orthodirigierende Gruppe -CH2-OR ist, dann handelt es sich bei R bevorzugt um eine Alkylgruppe, bevorzugt um lineares Alkyl, und ganz besonders bevorzugt um Methyl oder Ethyl.
Wenn Y einen Rest ohne chirales α-C-Atom darstellt, so ist er über ein C-Atom entweder direkt oder über eine Brückengruppe an den Cyclopentadienylring gebunden. Die Brückengruppe kann zum Beispiel Methylen, Ethylen oder eine Imingruppe sein. An die Brückengruppe gebundene zyklische Reste sind vorzugsweise gesättigt und stellen besonders bevorzugt mit CrC4-AIkVl, (Ci-C4-AIkYl)2NCH2-, (Ci-C4-Alkyl)2NCH2CH2-, Ci -C4-Al koxymethyl oder Ci -C4-Al koxyethyl substituiertes N-, O- oder N,O-Heterocycloalkyl mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen dar. Offenkettige Reste sind bevorzugt über eine CH2-Gruppe an den Cyclopentadienylring gebunden und die Reste leiten sich bevorzugt von Aminosäuren oder Ephedrin ab. Einige bevorzugte Beispiele sind:
worin R11 C1-C4-AIkYl, Phenyl, (C1-C4-AIkYl)2NCH2-, (C1-C4-AIkYl)2NCH2CH2-, C1-C4-AIkOXy- methyl oder C1 -C4-Al koxyethyl darstellt. Besonders bevorzugt ist R11 Methoxymethyl oder Di- methyla m i no methyl .
P-gebundene chirale Gruppen Y sind bevorzugt mit BH3- geschütztes Diaminophosphino, worin an das Phosphoratom in α-Stellung zum N-Atom mit CrC4-Alkyl, C1 -C4-Al koxymethyl oder C1 -C4-Al koxyethyl substituiertes N-Heterocycloalkyl mit insgesamt 4, 5, 6 oder 7 Ringatomen oder ein 1 ,2-Diamino-C4-C7-cycloalkyl gebunden ist, oder worin an das Phosphoratom ein N,N'-substituiertes Diamin gebunden ist, das zusammen mit dem P-Atom einen N-P-N-heterocycloaliphatischen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen bildet und an C-Atome weitere Substituenten gebunden sein können. Geeignete offenkettige Substituenten am Phosphoratom sind zum Beispiel -N(C1-C4-Alkyl)-C2-C4-Alkylen-N(C1-C4-Alkyl)2.
Besonders bevorzugtes Diaminophosphino entsprechen den Formeln:
— P [N(CH3)-CH2CH2-N(CH3)2]2
worin R12 und R13 gleich oder verschieden und bevorzugt gleich sind, und CrC4-Alkyl, d-C4-Alko- xyethyl, (CrC4-Alkyl)2N-ethyl bedeuten,
Ri4 und R15 gleich oder verschieden und bevorzugt gleich sind, und H, CrC4-Alkyl, Phenyl oder Methyl phenyl darstellen, und
Z für H, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, -N(CrC4-Alkyl)2j Phenyl, Phenoxy, Me- thoxyphenyl oder Methoxyphenoxy steht. Einige weitere Beispiele für Z sind Methyl, Ethyl,
Methoxy, Ethoxy, Methylthio und Dimethylamino.
Diaminophosphinogruppen werden zweckmässig mit Boran (BH3) geschützt, das leicht wieder entfernt werden kann.
Bei P-gebundenen chiralen Gruppen Y kann es sich auch um P(V)- Reste handeln, zum Beispiel mit dem Strukturelement -0-P(O)-N- handeln, wobei die O- und N-Atome mit monovalenten Kohlenwasserstoffresten substituiert sind oder die O- und N-Atome mit einer gegebenenfalls substituierten C2-C4-Al kylen kette verknüpft sind.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I und II, umfassend die Schritte: a) Umsetzung einer Verbindung der Formel III
worin
(a1) R'i, n und Ri die zuvor angegebenen Bedeutungen haben und eines der R1 für ein Wasserstoffatom steht, Y die zuvor angegebene Bedeutung hat, mit Ausnahme von Y in der Bedeutung Vinyl, Methyl, Ethyl, oder
(a2) R'i, n und Ri die zuvor angegebenen Bedeutungen haben und beide Ri für Wasserstoffatome stehen, und Y eine C-, S- oder P-gebundene, Metalle von Metallierungs- reagenzien in die Orthostellung X1 dirigierende, chirale Gruppe darstellt, zuerst mit wenigstens äquivalenten Mengen Lithiumalkyl oder einer Magnesium-Grig- nardverbindung und dann mit wenigstens äquivalenten Mengen eines Halogenierungs- reagenzes zu einer Verbindung der Formeln IV oder V, n
worin X1 für F, Cl, Br oder I steht, b) Umsetzung einer Verbindung der Formeln IV oder V, oder einer Verbindung der Formeln IV oder V mit Y in der Bedeutung Vinyl, Methyl, Ethyl, mit wenigstens äquivalenten Mengen eines aliphatischen Li-Sekundäramides oder eines Halogen-Mg-Sekundär- amides zu Verbindungen der Formeln VI oder VII,
worin M für Li oder -MgX2 steht und X2 Cl, Br oder I bedeutet,
C) Umsetzung einer Verbindung der Formeln VI oder VII mit einer elektrophilen organischen Verbindung zur Einführung des monovalenten Restes R2 unter Bildung der Verbindungen der Formeln I oder II.
Bei der Metallierung von Ferrocenen gemäss der Verfahrensstufe a) handelt es sich um bekannte Reaktionen, die zum Beispiel von T. Hayashi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 53 (1980), Seiten 1138 bis 1151 oder in Jonathan Clayden Organolithiums: Selectivity for Synthesis (Tetrahedron Organic Chemistry Series), Pergamon Press (2002) beschrieben sind. Das Alkyl im Lithiumalkyl kann zum Beispiel 1 bis 4 C-Atome enthalten. Häufig wird Lithiummethyl und Lithiumbutyl verwendet. Bei Magnesium-Grignardverbindungen handelt es sich bevorzugt um solche der Formel (Ci-C4-Alkyl)MgX0, worin X0 Cl, Br oder I bedeutet.
Wenigstens äquivalente Mengen bedeutet im Rahmen der Erfindung die Verwendung von 1 bis 1 ,5 Äquivalenten Li-Alkyl oder einer Magnesium-Grignardverbindung pro =CH-Gruppe in Orthosteilung der Gruppe Y im Cyclopentadienylring. Die Reaktion wird zweckmässig bei niedrigen Temperaturen durchgeführt, zum Beispiel 20 bis -100 0C, bevorzugt 0 bis -80 0C. Die Reaktionszeit beträgt etwa von 1 bis zu 20 Stunden. Die Reaktion wird vorteilhaft unter einem inerten Schutzgas durchgeführt, zum Beispiel Stickstoff oder Edelgasen wie Argon.
Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln durchgeführt. Solche Lösungsmittel können alleine oder als Kombination aus wenigstens zwei Lösungsmitteln eingesetzt werden. Beispiele für Lösungsmittel sind aliphatische, cycloaliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe sowie offenkettige oder cyclische Ether. Spezifische Beispiele sind Petrolether, Pentan, Hexan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, XyIoI, Diethyl- ether, Dibutylether, Tertiärbutylmethylether, Ethylenglykoldimethyl- oder -diethylether, Tetra- hydrofuran und Dioxan.
Verbindungen der Formel IM sind bekannt oder nach bekannten beziehungsweise analogen Verfahren herstellbar. Man geht von mono-lithierten Ferrocenen aus, die man mit einer Verbindung Y-Halogen (Halogen ist F, Cl und bevorzugt Br oder I, Y ist nicht Methyl, Ethyl oder Vinyl) umsetzt. Im Anschluss an die Reaktion kann in eine Diaminophosphinogruppe in an sich bekannter Weise das Boran BH3, wenn dessen Anwesenheit gewünscht ist, eingeführt werden, zum Beispiel durch Umsetzung der Reaktionsmischung mit einem Borankomplex wie BH3S(CH3)2. Diaminophosphinochloride oder -bromide sind bekannt oder aus Phosphor- trichlorid durch Umsetzung mit Aminen oder Diaminen in an sich bekannter Weise erhältlich.
Die Halogenierung in der Verfahrensstufe a) wird im allgemeinen direkt im Anschluss nach der Metallierung im gleichen Reaktionsgemisch durchgeführt, wobei ähnliche Reaktionsbedingungen wie bei der Metallierung eingehalten werden. Wenigstens äquivalenten Mengen bedeutet im Rahmen der Erfindung die Verwendung von bevorzugt 1 bis 1 ,4 Äquivalenten eines Halogenierungsreagenzes. Halogenierungsreagenzien sind zum Beispiel Halogene (Cl2, Br2, I2), lnterhalogene (Cl-Br, Cl-I) und aliphatische, perhalogenierte Kohlenwasserstoffe (CI3C-CCI3, Br2HC-CHBr2 oder BrF2C-CF2Br) zur Einführung von Cl, Br oder I; oder N-Fluor- bis-(phenyl)-sulfonylamin zur Einführung von Fluor.
Die Metallierung der Verfahrensstufe a) und die Halogenierung verlaufen regioselektiv und die Verbindungen der Formeln IM und IV werden in hohen Ausbeuten erhalten. Die Reaktion ist durch die Anwesenheit der chiralen Gruppe Y auch stereoselektiv. Ferner, falls überhaupt notwendig, können optische Isomere auf dieser Stufe auch getrennt werden, zum Beispiel chromatographisch mit Hilfe chiraler Säulen.
In der Verfahrensstufe b) wird das Ferrocengerüst erneut im gleichen Cyclopentadienylring regioselektiv in Orthostellung zum Halogenatom X1 metalliert, wobei bereits Metallamide genügen, um das acide H-Atom in Orthostellung zum Halogenatom X1 zu substituieren. Wenigstens äquivalente Mengen bedeutet im Rahmen der Erfindung die Verwendung von 1 bis 5 Äquivalenten eines aliphatischen Li-Sekundäramides oder eines X2Mg-Sekundäramid pro CH-Gruppe im Cyclopentadienylring des Ferrocens.
Aliphatisches Li-Sekundäramid oder X2Mg-Sekundäramid kann sich von Sekundäraminen ableiten, die 2 bis 18, bevorzugt 2 bis 12, und besonders bevorzugt 2 bis 10 C-Atome enthalten. Bei den an das N-Atom gebundenen aliphatischen Resten kann es sich um Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-alkyl handeln, oder es kann sich um N-heterocyclische Ringe mit 4 bis 12, und bevorzugt 5 bis 7 C-Atomen handeln. Beispiele für an das N-Atom gebundene Reste sind Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, und Cyclohexylmethyl. Beispiele für N-heterocyclische Ringe sind Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, N-Methylpiperazin, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin, und Azanorbornan. In einer bevorzugten Ausführungsform entsprechen die Amide den Formeln Li-N(C3-C4-AIkVl)2 oder X2Mg- N(C3-C4-AIkVl)2, worin Alkyl insbesondere i-Propyl ist. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform entsprechen die Amide Li(2,2,6,6-Tetramethylpiperidin).
In der Verfahrensstufe c) werden Reste elektrophiler Verbindungen eingeführt unter Substitution von M. Beispiele für unterschiedliche elektrophile Verbindungen sind zuvor angegeben worden. Wenigstens äquivalente Mengen bedeutet im Rahmen der Erfindung die Verwendung von 1 bis 1 ,2 Äquivalenten reaktiver elektrophiler Verbindung pro reagierender =CM- Gruppe in einer aromatischen Verbindung. Es kann jedoch auch ein deutlicher Überschuss von bis zu 2,5 Äquivalenten eingesetzt werden.
Die Reaktion wird zweckmässig bei niedrigen Temperaturen durchgeführt, zum Beispiel 20 bis -100 °C, bevorzugt 0 bis -80 °C. Die Reaktion wird vorteilhaft unter einem inerten Schutzgas durchgeführt, zum Beispiel Edelgasen wie Argon oder auch Stickstoff. Nach Zugabe der reaktiven elektrophilen Verbindung lässt man zweckmässig auf Raumtemperatur erwärmen oder man erwärmt auf erhöhte Temperaturen, zum Beispiel bis zu 100 0C und bevorzugt bis zu 50 °C, und rührt einige Zeit unter diesen Bedingungen zur Vervollständigung der Reaktion.
Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln durchgeführt. Solche Lösungsmittel können alleine oder als Kombination aus wenigstens zwei Lösungsmitteln eingesetzt werden. Beispiele für Lösungsmittel sind aliphatische, cycloaliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe sowie offenkettige oder cyclische Ether. Spezifische Beispiele sind Petrolether, Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, XyIoI, Diethylether, Dibutylether, Tertiärbutylmethylether, Ethylenglykoldimethyl- oder -diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan.
Die Isolierung der Verbindungen der Formeln I und Il kann nach an sich bekannten Methoden wie zum Beispiel Extraktion, Filtration und Destillation vorgenommen werden. Nach der Isolierung können die Verbindungen gereinigt werden, zum Beispiel durch Destillation, Um- kristallisation oder mit chromatographischen Methoden. Die Verbindungen der Formeln I und Il werden in guten Gesamtausbeuten und hohen optischen Reinheiten erhalten.
Verbindungen der Formeln I und II, worin Y Vinyl oder Ethyl bedeutet, können zum Beispiel durch Eliminierung von Aminen in 1-[(Dialkylamino)eth-1-yl]-2-halogen-ferrocenen, zum Beispiel 1-[(Dimethylamino)eth-1-yl]-2-brom-ferrocen der Formel
zu 1-Vinyl-2-halogen-ferrocen, bevorzugt 1-Vinyl-2-brom-ferrocen und gegebenenfalls nachfolgender Hydrierung der gebildeten Vinyl- zur Ethylgruppe, hergestellt werden. Die Reaktionsbedingungen sind in den Beispielen beschrieben. Die so erhältlichen 1 -Vinyl- beziehungsweise 1-Ethyl-2-brom-ferrocene können dann als Ausgangsverbindungen in der Verfahrensstufe b) eingesetzt werden.
Verbindungen der Formeln I und II, worin Y die Gruppe -CH2-N(Ci-C4-Alkyl)2 bedeutet, sind zum Beispiel durch Substitution eines quatemierten CH2-gebundenen chiralen Sekundär- aminrestes mit HN(CrC4-Alkyl)2 erhältlich. Beispiele für solche CH2-gebundenen Sekundär- aminreste sind jene der Formeln 6H1 "5 worin
Rn CrC4-AIkYl, Phenyl (Ci-C4-AIkYl)2NCH2-, (Ci-C4-AIkYl)2NCH2CH2-, Ci -C4-Al koxymethyl oder Ci -C4-Al koxyethyl darstellt. Besonders bevorzugt ist Rn Methoxymethyl oder Dime- thylaminomethyl. Eine Quarternierung wird zweckmässig mit Alkylhalogeniden (Alkyliodiden), zum Beispiel Methyliodid durchgeführt.
Verbindungen der Formeln I und II, worin Y Methyl bedeutet, können aus bekannten [siehe T. Arantani et al., Tetrahedron 26 (1970), Seiten 5453-5464 und T. E. Picket et al., J. Org. Chem. 68 (2003), Seiten 2592-2599] 1-Methyl-2-brom-ferrocen als Ausgangsverbindung für die Metallierung gemäss Verfahrenstsufe b) erhalten werden.
Verbindungen der Formeln I und II, worin Y -CH2-OR bedeutet, sind erhältlich, indem man zunächst 1-(CrC4-Alkyl)2NCH2-2-halogen-ferrocen mit Carbonsäureanhydriden, zum Beispiel Essigsäureanhydrid, zu 1-Acyloxy-CH2-2-halogen-ferrocen acoxyliert (zum Beispiel 1-Acetyloxy-CH2-), und dann diese Zwischenprodukte mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart von Basen oder mit Alkalimetallalkoholaten zu 1 -RO-CH2-2-halogen-ferrocen umsetzt, die dann in der Verfahrensstufe b) eingesetzt werden können. Verbindungen der Formeln I und II, worin Y -HCR5-OR7 bedeutet, sind auf analoge Weise durch Modifikation der Gruppe Y gleich -HCR5-N(CrC4-Alkyl)2 mit Alkoholen HOR7 erhältlich.
Die Regioselektivität bei der Metallierung in Orthostellung zum Bromatom für die nachfolgende Einführung von Elektrophilen bleibt überraschend auch bei Anwesenheit der Gruppen Vinyl, Methyl, Ethyl, -CH2-OR und (CrC4-Alkyl)2NCH2- im wesentlichen erhalten.
Die Verbindungen der Formeln I und II, welche eine koordinierende Gruppe wie zum Beispiel Sekundärphosphino enthalten, eignen sich als monodentate Liganden für Metall komplexe von Übergangsmetallen, zum Beispiel den TM-8 Metallen des periodischen Systems der chemischen Elemente, die als Katalysatoren bei Kupplungsreaktionen in der organischen Chemie verwendet werden können. So ist von T. E. Pickett in J. Org. Chem. 2003, 68, Seiten 2592 bis 2599 die Herstellung von 1-Methyl-2-sekundärphosphin-ferrocenen als voluminöse Liganden für Palladium katalysierte Reaktionen beschrieben. AIs koordinierende Gruppe ist bevorzugt ein Thiolrest oder eine sekundäre Phosphingruppe gebunden. Die Verbindungen der Formeln I und II, die keine koordinierende Gruppe aufweisen, können nach bekannten Methoden in einfacher Weise modifiziert werden, um eine koordinierende Gruppe einzuführen. Zum Beispiel kann R1 in der Bedeutung von Wasserstoff mit Lithiumbasen lithiiert und anschliessend mit einer elektrophilen organischen Verbindung umgesetzt werden, wobei die organische Verbindung zur Einführung einer koordinierenden Gruppe dienen kann, wenn im Ferrocen noch keine koordinierende Gruppe vorhanden ist. Xi kann in der Bedeutung von Brom oder lod mit einem Lithiumalkyl lithiiert und dann mit einer elektrophilen organischen Verbindung umgesetzt werden, wobei die organische Verbindung zur Einführung einer koordinierenden Gruppe dienen kann, wenn im Ferrocen noch keine koordinierende Gruppe vorhanden ist.
Wenn die Gruppe Y Diaminophosphino bedeutet, kann diese in eine sekundäre Phosphingruppe umgewandelt werden, indem man, a) wenn vorhanden, die Borangruppe entfernt, dann die Diaminoreste unter Bildung einer -PCI2-Gruppe oder -PBr2-Gruppe abspaltet, und danach mit einer metallorganischen Verbindung (Grignardreagenz) die Cl- beziehungsweise Br-Atome mit einem Kohlenwasserstoffrest zum Sekundärphosphin substituiert, oder b) die Diaminoreste unter Bildung einer -PCI2-Gruppe oder -PBr2-Gruppe abspaltet, und danach mit einer metallorganischen Verbindung (Grignardreagenz) die Cl- beziehungsweise Br-Atome mit einem Kohlenwasserstoffrest zum Sekundärphosphin substituiert, und dann die Borangruppe entfernt. Die Entfernung der Borangruppe erst in der letzten Reaktionsstufe bietet den Vorteil, dass reaktionsempfindliche Gruppen geschützt bleiben.
Die Abspaltung der Borangruppe kann zum Beispiel durch Zugabe von Reagenzien wie zum Beispiel sekundären Aminen mit CrC4-Alkylgruppen, Morpholin, 1,8-Diazabicyclo[5,4.0]-un- dec-7-en (DBU), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]-octan zur gelösten Verbindung der Formel IM, ausreichend langes Rühren bei Temperaturen von 20 bis 70 0C, und Entfernen der flüchtigen Bestandteile vorteilhaft im Vakuum erfolgen. Methoden für das Entfernen von Boran sind zum Beispiel von M. Ohff et al. in Synthesis (1998), Seite 1391 beschrieben.
Die Bildung von -PCI2-Gruppe oder -PBr2-Gruppen ist ebenfalls bekannt und zum Beispiel von A. Longeau et al. in Tetrahedron: Asymmetry, 8 (1997) Seiten 987-990 beschrieben. Als Reagenz verwendet man zweckmässig organische Lösungen von HCl oder HBr in zum Bei- spiel Ethern, die man bei niedrigen Temperaturen (zum Beispiel -20 bis 30 °C) zu gelösten Verbindungen der Formeln I oder Il mit oder ohne Borangruppe gibt.
Bei den Grignardreagenzien kann es sich um Mono- oder Di-Li-, -CIMg-, -BrMg- oder -IMg- Kohlenwasserstoffe handeln, die im allgemeinen im Überschuss zugegeben werden, zum Beispiel bis zu 5 Äquivalent pro Halogenatom. Die Reaktion wird in Lösung durchgeführt, wobei Lösungsmittel wie zuvor für die Metallierung erwähnt eingesetzt werden können. Die Reaktion kann bei Temperaturen von -80 bis 80 °C durchgeführt werden.
-PCI2-Gruppen oder -PBr2-Gruppen können in an sich bekannter Weise hydriert werden, zum Beispiel mit Li(AIH4), und die Phosphingruppe kann dann mit zum Beispiel zyklischen Sulfaten wie Butylen- oder Propylensulfat in eine zyklische, sekundäre Phosphingruppe übergeführt werden. Die Isolierung der Monophosphine kann nach zuvor beschriebenen Verfahren vorgenommen werden.
Eine andere Möglichkeit zur Einführung koordinierender Gruppen (wenn keine solche Gruppe vorhanden ist) besteht darin, Brom- oder lodatome Xi im Cyclopentadienylring mit einer sekundären Phosphingruppe oder einem Thiorest zu ersetzen. Hierzu kann man in an sich bekannter weise Verbindungen der Formeln I oder II, worin X1 Brom oder lod bedeutet, zuerst mit Alkyllithium lithieren (Ersatz von Br, I) und dann mit sekundären Phosphinhalogeni- den oder organischen Disulfiden umsetzen.
Ferner besteht die Möglichkeit, in der Gruppe Y sekundäre, offenkettige oder zyklische Amin- gruppen in an sich bekannter Weise mit einem sekundären Phosphin zu substituieren, wenn das Ferrocen noch keine koordinierende Gruppe enthält.
Die Verbindungen der Formeln I oder Il sind auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung chelierender, chiraler Liganden für Übergangsmetalle.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.
A) Herstellung von mehrfach substituierten Ferrocenen 1-[(Dimethylamino)eth-1-yl]-ferrocen ist kommerziell erhältlich 1-[(Dimethylamino)eth-1-yl]-2-brom-ferrocen der Formel wird wie in der Literatur beschrieben hergestellt: J. W Han et al. HeIv. Chim. Acta, 85 (2002) 3848 - 3854. Die Verbindung ist nachfolgend als V1 bezeichnet. 1 -[(Dimethylamino)eth-I -yl]-2-diphenylphosphino-ferrocen der Formel
wird wie in der Literatur beschrieben hergestellt: T. Hayashi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 53 (1980) 1138-1151. Die Verbindung ist nachfolgend als V2 bezeichnet. Die Reaktionen werden unter Inertgas (Argon) durchgeführt. Die Reaktionen und Ausbeuten sind nicht optimiert.
Abkürzungen: TMP = 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin; TBME= tert-Butyl-methylether; DMF = N.N-Dimethylformamid; ETOH = Ethanol; EA = Ethylacetat; eq = Äquivalente.
Herstellung einer Li-TMP Lösung:
Zu einer Lösung von 3,05 ml (18 mMol) 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin in 10 ml THF werden bei 0 °C 10,5 ml (16,8 mMol) einer 1,6 M n-Butyllithium-Lösung in Hexan zugetropft. Die Kühlung wird entfernt und das Reaktionsgemisch noch während 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung kann direkt weiterverwendet werden.
Beispiel A1 : 1-[(Dimethylamino)eth-1-yl]-2-brom-3-methyl-ferrocen (A1) der Formel
Zu einer Lösung von 2,015 g (6 mMol) V1 in 20 ml TBME wird unter Rühren bei -78 °C eine Lösung von Lithium-tetramethylpiperidinid (Li-TMP) [Zusammensetzung: 3,05 ml (18 mMol) TMP und 10,5 ml (16,8 mMol) n-Butyllithium (n-Bu-Li), 1,6M in Hexan in 10 ml THF] zugetropft und das Reaktionsgemisch zunächst während 10 Minuten bei -78 0C und anschlies- send während etwa 3 Stunden bei -40 °C gerührt. Nach erneutem Abkühlen auf -78 °C wer- den 1 ,12 ml (18 mMol) Methyljodid zugegeben und 1 Stunde bei -78 °C weitergerührt. Dann lässt man die Temperatur innerhalb von 70 Minuten bis auf -10 0C ansteigen und gibt 10 ml Wasser zu. Unverzüglich danach wird unreagiertes Methyljodid unter reduziertem Druck bei Raumtemperatur abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird mit einer Ammoniumchlorid-Lösung (0,5 n) und TBME extrahiert. Die organischen Phasen werden gesammelt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel 60; Laufmittel Essigsäure- ethylester) wird die Titelverbindung A1 als oranges öl mit einer Ausbeute von 90 % erhalten. Das Produkt enthält noch etwas Ausgangsverbindung. 1H-NMR (C6D6, 300 MHz), charakteristische Signale: 3,88 [s, 5H, Cyclopentadien (cp)], 2,16 (s, 6H, N(CH3J2), 1 ,93 (s, 3H, cp- CH3), 1 ,34 (d, 3H, C(NMe2)CH3).
Beispiel A2 (Anwendung Substitution Bromatom): 1 -[(Dimethylamino)eth-I -yl]-2-(diphenyl- phosphino)-3-methyl-ferrocen (A2) der Formel
Zu einer Lösung von 1 ,9 g (5,42 mMol) A1 in 19 ml TBME werden unter Rühren bei 0 °C über einen Zeitraum von 8 Minuten 4,1 ml (6,5 mMol) n-Bu-Li (1,6 M Lösung in Hexan) getropft und das Reaktionsgemisch während einer Stunde bei 00C weitergerührt. Dann werden 1,4 ml (7,6 mMol) Diphenylphosphinchlorid zugetropft und das Reaktionsgemisch ohne Kühlung über Nacht gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt durch Extraktion mit Wasser / Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel 60; Laufmittel EA mit 0,5% Triethylamin) wird die Titelverbindung erhalten. Mit einer Um- kristallisation aus EtOH werden Verunreinigungen entfernt und man erhält die Titelverbindung als gelb-oranges Pulver in 54% Ausbeute. 1H-NMR (C6D6, 300 MHz), charakteristische Signale: 7,74 - 7,69 (m, 2 H), 7,44 - 7,39 (m, 2H), 7,13 - 7,04 (m, 6H), 4,01 (s, 5H, cp), 1 ,82 (s, 6H, N(CH3J2), 1 ,56 (s, 3H, Cp-CH3), 1,08 (d, 3H, C(NMe2)CH3). 31P-NMR (C6D6, 121 MHz): -15,9. Beispiel A3: 1-[(Dimethylamino)eth-1-yl]-2,3-dibrom-ferrocen (A3) der Formel
Zu einer Lösung von 246 mg (0,733 mMol) V1 in 1 ml THF wird unter Rühren bei -78 °C eine Li-TMP Lösung [Zusammensetzung: 0,37 ml (2,2 mMol) TMP und 1,28 ml (2,05 mMol) n-Bu- Li (1 ,6M in Hexan) in 2,5 ml THF] zugetropft und das Reaktionsgemisch zunächst während 10 Minuten bei -78 ° und anschliessend während 3 Stunden bei -40 °C gerührt. Nach erneutem Abkühlen auf -78 0C werden 0,27 ml (2,2 mMol) 1 ,2-Dibromtetrafluoroethan zugegeben und 1,5 Stunden bei -78 °C weitergerührt. Dann werden 3 ml Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch mit TBME extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck abdestilliert. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel 60; Laufmittel = Aceton) wird die Titelverbindung als orange-braunes öl mit einer Ausbeute von 62% der Theorie erhalten. 1H-NMR (C6D6, 300 MHz), charakteristische Signale: 4,17 (m, 1H), 3,93 (s, 5H, cp), 3,71 (q, 1 H), 3,64 (m, 1H), 2,06 (s, 6H, N(CH3J2), 1 ,17 (d, 3H, C(NMe2)CH3).
Beispiel A4 (Anwendung Substitution Bromatom): 1 -[(Dimethylamino)eth-I -yl]-2-(diphenyl- phosphino)-3-bromo-ferrocen (A4) der Formel
Zu einer Lösung von 171 mg (0,411 mMol) A3 in 2 ml TBME werden unter Rühren bei -78 °C 0,27 ml (0,432 mMol) n-Bu-Li (1 ,6 M Lösung in Hexan) getropft und das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei -78 °C weitergerührt. Dann werden 0,092 ml (0,49 mMol) Diphenylphosphin- chlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch 0,5 Stunden bei -78 °C gerührt. Die Kühlung wird entfernt und das Reaktionsgemisch wird über Nacht weitergerührt gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt durch Zugabe von Wasser und Extraktion mit Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck abdestilliert. Säulenchromatographie (Kieselgel 60; Laufmittel = zuerst Essigsäureethylester, dann Aceton) liefert zwei Hauptfraktionen. Eine Fraktion enthält die Titelverbindung als orange-gelbes Produkt. 1H-NMR (C6D6, 300 MHz), charakteristische Signale: 7,90 - 7,84 (m, 2 H), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 7,18 - 7,0 (m, 6H), 4,34 (d, 1 H)1 4,02 (S1 5H1 cp), 4,01 - 3,94 (m, 2H), 1 ,80 (s, 6H, N(CH3J2), 0,96 (d, 3H, C(NMe2)CH3). 31P-NMR (C6D6, 121 MHz): -14,3.
Die andere Fraktion enthält die Verbindung 1-[(Dimethylamino)eth-1-yl]-2-bromo-3-(diphenyl- phosphino)-ferrocen. 1H-NMR (C6D6, 300 MHz), charakteristische Signale: 7,65 - 7,59 (m, 2 H), 7,38 - 7,32 (m, 2H), 7,11 - 7,0 (m, 6H), 4,02 (s, 5H, cp), 2,18 (s, 6H, N(CH3J2), 1 ,32 (d, 3H, C(NMe2)CH3). 31P-NMR (C6D6, 121 MHz): -18,4.
Beispiel A5: 1-[(Dimethylamino)eth-1-yl]-2-bromo-3(dicyclohexylphosphino)-ferrocen (A5) der Formel
11 ,2 ml (66,9 mmol) 2,2-6,6-Tetramethylpiperidin (98 %) werden in 100 ml absolutem THF gelöst und auf 0 0C gekühlt. Man tropft 40,0 ml (64,7 mmol) n-Bu-Li Lösung (1,6 M in Hexan) zu. Anschliessend wird eine Stunde bei 0 °C gerührt (Lösung A). 7,46 g (22,3 mmol, 1 ,0 eq) V1 werden in 60 ml absolutem THF gelöst und auf -60 0C gekühlt (Lösung B). Dann wird Lösung A während 30 Minuten zu Lösung B getropft während 1 ,5 Stunden gerührt, wobei man die Temperatur auf -40 0C ansteigen lässt. Die Reaktionsmischung wird auf -78 0C gekühlt, und man gibt 6,00 ml (26,9 mmol) Dicyclohexylphosphinchlorid zu. Nach weiteren 2,5 Stunden Rühren bei -78 0C werden 150 ml Wasser zugegeben, und man isoliert danach die organische Phase. Man säuert die wässrige Phase mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung an und extrahiert mit 100 ml TBME. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene braune öl wird chromatographisch [Silicagel, Aceton : Heptan (1 :2)] gereinigt. Man erhält 9,75 g (82%) der Titelverbindung als braunes öl. 1H-NMR (C6D6, 300 MHz), charakteristische Signale: 4,05 (s, 5H, cp), 2,16 (s, 6H, N(CH3J2), 1 ,35 (d, 3H, C(NMe2)CH3). 31P-NMR (C6D6, 121 MHz): - 9,3 (s).
Beispiel A6: 1-[(Dimethylamino)eth-1-yl]-2-(diphenylphosphino)-5-bromo-ferrocen (A6) der Formel
Eine Lösung von 2 g (4,55 mMol) V2 in 10 ml TBME wird unter Rühren auf -50 °C gekühlt. Zu diesem Gemisch tropft man innerhalb 30 Minuten 4 ml t-Bu-Li (1 ,5 M in Hexan). An- schliessend lässt man die Temperatur langsam auf 0 °C ansteigen. Dabei wird eine homogene Lösung erhalten. Nach 1 Stunde Rühren bei 0 0C wird die Temperatur auf -70 0C gesenkt und es werden 1 ,66 g 1 ,2-Dibrom-tetrafluoroethan gelöst in 3 ml TBME über einen Zeitraum von 20 Minuten zugetropft. Anschliessend lässt man die Temperatur langsam auf Raumtemperatur steigen und rührt das Reaktionsgemisch dann über Nacht. Das Reaktionsgemisch wird mit 5 ml Wasser versetzt und mehrmals mit TBME extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck wird die Titelverbindung in 84% Ausbeute als orange-brauner Feststoff erhalten. 1H-NMR (C6D6, 300 MHz), charakteristische Signale: 7,61 - 7,56 (m, 2 H), 7,31 - 7,26 (m, 2H), 7,10 - 7,01 (m, 6H), 4,46 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,91 (s, 5H, cp), 3,73 (m, 1H), 1 ,97 (s, 6H, N(CHs)2), 1 ,60 (d, 3H, C(NMe2)CH3). 31P-NMR (C6D6, 121 MHz): -20,9.
Beispiel A7: 1 -[(Dimethylamino)eth-I -yl]-2-(diphenylphosphino)-4-trimethylsilyl-5-bromo- ferrocen (A7) der Formel
Zu einer Lösung von 504 mg (0,97 mMol) A6 in 2 ml THF wird unter Rühren bei -70 °C eine Li-TMP Lösung [Zusammensetzung: 0,5 ml (2,9 mMol) TMP, 1 ,7 ml (2,71 mMol) n-Bu-Li, 1 ,6M in Hexan, 3 ml THF] getropft und das Reaktionsgemisch zunächst während 10 Minuten bei -70 0C und anschliessend während 2,5 Stunden bei -40 0C gerührt. Nach erneutem Abkühlen auf -78 °C werden 0,2 ml (1,45 mMol) Trimethylchlorsilan zugegeben und 1 ,5 Stunden bei -400C weitergerührt. Dann wird die Reaktion durch Zugabe von 3 ml Wasser abgebrochen und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden gesammelt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck abdestilliert. Nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel 60; Laufmittel = Heptan / TBME 4:1) wird die Titelverbindung als Feststoff mit einer Ausbeute von 75% erhalten. Die Umkristallisation in Methanol liefert ein gelbes kristallines Produkt. 1H-NMR (C6D6, 300 MHz), charakteristische Signale: 7,68 - 7,63 (m, 2 H), 7,35 - 7,30 (m, 2H), 7,10 - 6,98 (m, 6H), 4,52 (m, 1H), 3,99 (s, 5H, cp), 3,92 (s, 1H), 1 ,99 (s, 6H, N(CH3J2), 1 ,62 (d, 3H, C(NMe2)CH3), 0,32 (s, 9H, Si(CH3J3). 31P-NMR (C6D6, 121 MHz): -20,3 (s). Beispiel A8 (Anwendung Substitution Bromatom): 1 -[(Dimethylamino)eth-I -yl]-2-(diphenyl- phosphino)-4-trimethylsilyl-ferrocen (A8) der Formel
Zu einer Lösung von 98 mg (0,165 mMol) A7 in 1,5 ml TBME werden bei 0 °C unter Rühren 0,11 ml n-Bu-Li (1 ,6 M Lösung in Hexan) zugetropft und 1 Sunde bei 0 °C weitergerührt. Nach Zugabe von 10 Mikroliter Wasser wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser / TBME extrahiert, die organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck abdestilliert. Die Titelverbindung ist >95% rein und die Ausbeute ist praktisch quantitativ. 1H-NMR (C6D6, 300 MHz), charakteristische Signale: 7,80 - 7,74 (m, 2 H), 7,42 - 7,36 (m, 2H), 7,14 - 6,99 (m, 6H), 4,35 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,03 (m, 1 H), 3,95 (s, 5H, cp), 1,89 (s, 6H, N(CHs)2), 1 ,15 (d, 3H, C(NMe2)CH3), 0,185 (s, 9H, Si(CH3)3). 31P-NMR (C6D6, 121 MHz): -21 ,1 (s).
Beispiel A9 (Anwendung Substitution Bromatom): Herstellung von 1-[(Dimethylamino)eth-1- yl]-2-(diphenylphosphino)-4-trimethylsilyl-5-formyl-ferrocen (A9) der Formel
Zu einer Lösung von 226 mg (0,38 mMol) A7 in 3 ml TBME werden bei 0 °C unter Rühren 0,26 ml n-Bu-Li (1 ,6 M Lösung in Hexan) getropft und 1 Stunde bei 0 °C weitergerührt. Nach Zugabe von 38 Mikroliter DMF und nach 15 Minuten weiteren 0,5 ml DMF wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser / TBME extrahiert, die organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck abdestilliert. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie (Kieselgel 60; Laufmittel = Heptan/TBME 4 : 1). 1H-NMR (C6D6, 300 MHz), charakteristische Signale: 10,67 (s, 1H, CHO), 7,66 - 7,60 (m, 2 H), 7,36 - 7,32 (m, 2H), 7,1 - 6,98 (m, 6H), 4,03 (m, 1H), 3,94 (s, 5H, cp), 3,73 (m, 1 H), 1.80 (s, 6H, N(CH3J2), 1 ,55 (d, 3H, C(NMe2)CH3), 0,43 (s, 9H, Si(CH3J3). 31P-NMR (C6D6, 121 MHz): -23,6 (s). Beispiel A10: Herstellung von 1-[(Dimethylamino)eth-1-yl]-2-bromo-3(diphenylphosphino)- ferrocen (A10) der Formel
Es wird analog Beispiel A5 verfahren. Anstelle von Dicyclohexylphosphinchlorid wird Diphe- nylphosphinchlorid verwendet. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt (Silikagel 60; Laufmittel = Ethylacetat mit 2% Triethylamin). Die Titelverbindung wird als oranger Feststoff mit einer Ausbeute von 73% erhalten. 1H-NMR (C6D6, 300 MHz), charakteristische Signale: 7,62 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,11-6,99 (m, 6H), 4,03 (s, 5H), 3,96 (m, 1 H), 3,90 (q, 1H), 3,65 (m, 1 H), 2,19 (s, 6H), 1,31 (d, 3H). 31P-NMR (C6D6, 121 MHz): -18,4 (s).
Beispiel A11 (Anwendung Substitution Bromatom): 1 -[(Dimethylamino)eth-I -yl]-2-carboxyl-3- (diphenylphosphino)-ferrocen (A11) der Formel
Zu einer Lösung von 1 ,0 g (1 ,92 mMol) A10 in 30 ml TBME werden unter Rühren bei -20 °C 1,44 ml (2.31 mMol) n-Bu-Li (1,6 M Lösung in Hexan) getropft und das Reaktionsgemisch während 2 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt. Dann wird auf -78 °C gekühlt und das Reaktionsgemisch mit einer Kanüle tropfenweise in einen Kolben transferiert, welcher ebenfalls auf -78 °C gekühlt ist und einen Magnetrührer und etwa 1 g Trockeneis enthält. Nach vollständiger Zugabe wird die Kühlung entfernt und über Nacht weitergerührt. Die Aufarbeitung erfolgt durch Versetzen mit Wasser, Einstellen des pH's auf 7-8 durch Zugabe von gesättigter NaHCO3 Lösung und Extraktion, zuerst mit Ethylacetat und anschliessend mit Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel 60; Laufmittel = Zuerst Methylenchlorid / Methanol 10:1 , dann 1 :1) wird die Titelverbindung A11 als braunes Material mit einer Ausbeute von 57% erhalten. 1H-NMR (CD3OD, 300 MHz), charakteristische Signale: 7,43 - 7,12 (diverse m, 10 aromatische H), 4,90 (q, 1H), 4,51 (m, 1 H), 4,26 (s, 5H), 3,55 (m, 1 H), 1,58 (d, 3H). 31P-NMR (CD3OD, 121 MHz): -17,2 (S). Beispiel A12 (Anwendung Substitution Bromatom): 1 -[(Dimethylamino)eth-I -yl]-2-formyl- 3(diphenylphosphino)-ferrocen (A12) der Formel
Zu einer Lösung von 2,0 g (3,84 mMol) A10 in 30 ml TBME werden unter Rühren bei 0 °C
2.8 ml (4,6 mMol) n-Bu-Li (1,6 M Lösung in Hexan) getropft und das Reaktionsgemisch während einer Stunde bei dieser Temperatur weitergerührt. Dann werden langsam über einen Zeitraum von 30 Min. 0.63 ml (0,76 mMol) Dimethylformamid (DMF) zugetropft. Es wird ca. 30 Min. bei 00C weitergerührt, dann wird das Kühlbad entfernt und man lässt auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Wasser versetzt und mit Ethyl- acetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigter wässriger NaCI gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel 60; Laufmittel = EA / Heptan 1 :1 mit 1% Triethylamin) wird die Titelverbindung A12 als rot-oranger Schaum mit einer Ausbeute von >95% erhalten. 1H-NMR (C6D6, 300 MHz), charakteristische Signale: 10,47 (d, 1H), 7,60 - 6,98 (diverse m, 10 aromatische H), 4,24 (q, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,94 (s, 5H), 3,82 (m, 1H),
2.09 (s, 6H), 1,18 (d, 3H). 31P-NMR (C6D6, 121 MHz): -19,1 (s).
Beispiel A13 (Anwendung Substitution Bromatom): 1 -[(Dimethylamino)eth-I -yl]-2-hydroxy- methyl-3(diphenylphosphino)-ferrocen (A13) der Formel
Es wird analog Beispiel A12 verfahren und anstelle von DMF mit Paraformaldehyd umgesetzt. Die Titelverbindung wird nach chromatographischer Reinigung (Silikagel 60; Laufmittel = EA mit 1% Triethylamin) als oranger Feststoff erhalten. 1H-NMR (C6D6, 300 MHz), charakteristische Signale: 7,72 - 6,98 (diverse m, 10 aromatische H), 4,91 (m, 2H), 3,99 (m, 1 H), 3,84 (q, 1 H), 3,81 (s, 5H), 3,70 (m, 1 H), 1 ,92 (s, 6H), 0,90 (d, 3H). 31P-NMR (C6D6, 121 MHz): -19,9 (S). Beispiel A14: 1 -[(Dimethylamino)eth-I -yl]-2-bromo-3(di-ortho-anisylphosphino)-ferrocen (A14) der Formel
Es wird analog Beispiel A5 verfahren und anstelle von Dicyclohexylphosphinchlorid Di-ortho- anisylphosphinchlorid verwendet. Das Rohprodukt wird zuerst chromatographisch (Silikagel 60; Laufmittel = Toluol mit 1% Triethylamin) und anschliessend durch Umkristallisation aus Methanol (MeOH) gereinigt. Die Titelverbindung wird als gelber Feststoff mit einer Ausbeute von 64% erhalten. 1H-NMR (C6D6, 300 MHz), charakteristische Signale: 7,36 - 6,36 (div. m, 8 arom. H), 4,17 (s, 5H, cp), 4.02 (m, 1 H), 3,95 (m, 1 H), 3,47 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,24 (s, 6H, N(CHs)2), 1 ,37 (d, 3H). 31P-NMR (C6D6, 121 MHz): -44,2 (s).
Beispiel A15 (Anwendung Substitution Bromatom): 1 -[(Dimethylamino)eth-I -yl]-2-(benzyl-1 - hydroxy)-3(di-ortho-anisylphosphino)-ferrocen (A15) der Formel
Es wird analog Beispiel A12 verfahren und anstelle von DMF mit Benzaldehyd bei -70 °C umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung (Silikagel 60; Laufmittel = zuerst Heptan /
EA 1 :1 mit 2% Triethylamin, dann Ethylacetat mit 2% Triethylamin) wird die Titelverbindung als Gemisch von 2 Diastereomeren in einer Ausbeute von 62% erhalten.
Diastereomer 1 (Hauptprodukt):
1H-NMR (C6D6, 300 MHz), charakteristische Signale: 3,64 (s, 5H, cp), 3,53 (s, 3H, 0-CH3),
3,14 (s, 3H, 0-CH3), 2,06 (s, 6H, N(CH3J2), 0,90 (d, 3H). 31P-NMR (C6D6, 121 MHz): -46,8 (s).
Diastereomer 2:
1H-NMR (C6D6, 300 MHz), charakteristische Signale: 4,13 (s, 5H, cp), 3,40 (s, 3H, 0-CH3),
3,06 (s, 3H, 0-CH3), 1,96 (s, 6H, N(CH3J2), 1.01 (d, 3H). 31P-NMR (C6D6, 121 MHz): -48,0 (s). Beispiel A16: 1-Vinyl-2-brom-3(diphenylphosphino)-ferrocen (A16) der Formel
a) Herstellung von 1-Vinyl-2-brom-ferrocen (V3) der Formel
5,21 g (15,5 mMol) der Verbindung V1 in 30 ml Essigsäureanhydrid werden unter Rühren während 4 Stunden auf 135 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Wasser / Toluol extrahiert. Die organischen Phasen werden gesammelt, mit Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel im Rotationsverdampfer unter Vakuum (20 Torr) vollständig abdestilliert. Das Rohprodukt wird bei Bedarf noch chromatographisch gereinigt (Silikagel 60, Laufmittel = Heptan). Die Verbindung V3 wird als rotbraunes OeI in einer Ausbeute von 80% erhalten. 1H-NMR (C6D6, 300 MHz) charakteristische Signale: δ 6.89 (m, 1 H), 5.38 (m, 1 H), 5.08 (m, 1H), 4.28 (m, 1 H), 4.16 (m, 1H), 3.94 (s, 5H), 3.80 (m, 1 H).
b) Herstellung von Verbindung A16
1 ,75 ml (10,3 mmol) 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin werden in 10 ml absolutem THF gelöst und auf 0 °C gekühlt. Man tropft 6,4 ml (10,3 mmol) n-Bu-Li Lösung (1,6 M in Hexan) zu. Dann wird eine Stunde bei 0 0C gerührt (Lösung A). 1g (3,4 mmol) Verbindung V3 werden in 30 ml absolutem THF gelöst und auf -60 °C gekühlt (Lösung B). Dann wird Lösung A während 15 Minuten zu Lösung B getropft und während 1 ,5 Stunden gerührt, wobei man die Temperatur auf -40 °C hält. Die Reaktionsmischung wird auf -78 °C gekühlt, und man gibt 0,82 ml (4,4 mmol) Diphenylphosphinchlorid zu. Nach weiteren 2,5 Stunden Rühren bei -78 °C wird das Reaktionsgemisch bei ca. -40 °C mit etwas Wasser versetzt und mit gesättigter, wäss- riger Ammoniumchlorid-Lösung und TBME extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird chromatographisch (Silikagel 60; Laufmittel = Ethylacetat / Heptan 1 :20) gereinigt. Man erhält die Titelverbindung als brauner Feststoff in einer Ausbeute von 90%. 1H-NMR (C6D6, 300 MHz), charakteristische Signale: 7,60-6,98 (diverse m, 8 aromatische H), 6,74 (m, 1 H), 5,41 (m, 1 H), 5,08 (m, 1 H), 4,35 (m, 1 H), 3,98 (s, 5H), 3,72 (m, 1 H). 31P-NMR (C6D6, 121 MHz): -18,6. Beispiel A17 (Anwendung Substitution Bromatom): 1-Vinyl-2-trimethylsilyl-3-(diphenylphos- phino)-ferrocen (A17) der Formel
Zu einer Lösung von 250 mg (0,51 mMol) V3 in 10 ml TBME werden unter Rühren bei -60 °C 0,4 ml (0,65 mMol) n-Bu-Li (1,6 M Lösung in Hexan) getropft. Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde weitergerührt und man lässt während dieser Zeit die Temperatur auf 0 0C ansteigen. Nach weiteren 45 Minuten Rühren bei 0 0C wird auf -78 0C gekühlt und es werden langsam 102 mg Trimethylchlorsilan zugegeben. Das Kühlbad wird entfernt, man lässt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt über Nacht. Das Reaktionsgemisch wird mit 5 ml gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel 60; Laufmittel = Ethylacetat / Heptan 1 :20) wird die Titelverbindung A17 als rotoranger Schaum mit einer Ausbeute von 82% erhalten. 1H-NMR (C6D6, 300 MHz), charakteristische Signale: 7,56-6,97 (diverse m, 10 aromatische H), 6,85 (m, 1 H), 5,36 (m, 1 H), 5,02 (m, 1 H), 4,65 (m, 1 H), 3,98 (s, 5H), 0,45 (m, 9H). 31P-NMR (C6D6, 121 MHz): -16,8.
Beispiel A18: 1-Ethyl-2-brom-3(diphenylphosphino)-ferrocen (A18) der Formel
a) Herstellung von 1 -Ethyl-2-brom-ferrocen (V4) der Formel
Eine Lösung von 7,1 g (24,4 mMol) der Verbindung V3 in 35 ml THF wird in Gegenwart von 0,7 g Katalysator (5% RhIC, Engelhard) in einer Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) intensiv gerührt, bis kein Wasserstoff mehr verbraucht wird. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Argon gesetzt und der Katalysator abfiltriert. Nach Nachwaschen mit etwas THF wird das Filtrat im Rotationsverdampfer vollständig vom Lösungsmittel befreit. Die Verbindung V4 fällt in quantitativer Ausbeute als oranges OeI an. 1H-NMR (C6D6, 300 MHz) charakteristische Signale: δ 4,24 (m, 1H), 3,96 (s, 5H), 3,77 (m, 1 H), 3,71 (m, 1 H), 2,42 - 2,23 (m, 2H), 1 ,05 (t, 3H).
b) Herstellung von Verbindung A18
Die Verbindung A18 wird analog Beispiel A16b hergestellt. Nach Lithiierung der Verbindung V4 mit Li-TMP wird diese mit Diphenylphosphinchlorid umgesetzt. Die Titelverbindung wird nach chromatographischer Reinigung (Silikagel 60; Laufmittel = Heptan / EA 20 : 1) als brauner Feststoff erhalten (Ausbeute 59%). 1H-NMR (C6D6, 300 MHz) charakteristische Signale: δ 7,62 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,1 - 6,9 (m, 6H), 3,99 (s, 5H), 3,94 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 2,47 - 2,26 (m, 2H), 1 ,07 (t, 3H). 31P-NMR (C6D6, 121 MHz): δ -18,2 (s).
Beispiel A19: Herstellung von 1-Diethylamino-2-brom-3-trimethylsilylferrocen (A19) der Formel
a) Herstellung von 1-(α-Methoxymethyl-pyrrolinin-N-yl)methyl-2-brom-ferrocen V5 der Formel
OCH,
/
Zu einer Lösung von 5 g (16 mMol) (α-Methoxymethyl-pyrrolinin-N-yl)methyl-ferrocen (siehe L. Xiao et al., Synthesis, 8 (1999) 1354-1362) in 100 ml TBME werden unter Rühren bei 0 0C 13 ml (20,8 mMol) n-Bu-Li (1,6 M Lösung in Hexan) getropft. Es wird 3 Stunden bei 0 0C weitergerührt. Dann wird auf -78 °C gekühlt und es werden 5,2 g (20 mMol) 1 ,2-Dibromtetra- fluoroethan zugegeben. Das Kühlbad wird entfernt und man lässt die Temperatur langsam auf Raumtemperatur ansteigen. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Wasser versetzt und mit EA extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel 60; Laufmittel = EA / Heptan 1 :5) wird die orange Verbindung V5 in einer Ausbeute von 80% erhalten. 1H-NMR (C6D6, 300 MHz) charakteristische Signale: δ 4,38 (01, 1H), 4,18 (m, 1 H), 4,11 (s, 5H), 3,34 (s, 3H).
b) Herstellung von 1-Diethylaminomethyl-2-brom-ferrocen (V6) der Formel
Zu einer Lösung von 532 mg (1,36 mMol) Verbindung V5 in 2 ml Acetonitril werden 0,26 ml (4 mMol) Methyljodid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann werden das Lösungsmittel und das überschüssige Mehtyljodid unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 7ml Acetonitril wieder gelöst und zusammen mit 0,3 ml (2,7 mMol) Diethylamin in einer Druckampulle über Nacht bei 100 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt (Silikagel 60; Laufmittel = EA mit 0.2% Triethylamin). Die Verbindung V6 wird als rotbraunes OeI mit einer Ausbeute von 90% isoliert.
1H-NMR (C6D6, 300 MHz), charakteristische Signale: δ 4,25 (m, 1 H), 4,09 (m, 1 H), 3,96 (s, 5H), 3,75 (m, 1H), 3,74-3,46 (m, 2H), 2,54-3,46 (m, 4H), 1 ,02 (t, 6H).
c) Herstellung der Titelverbindung A19
0,19 ml (1,1 mmol) 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin werden in 1,5 ml absolutem THF gelöst und auf 0 0C gekühlt. Man tropft 0,64 ml (1,0 mmol) n-Bu-Li Lösung (1,6 M in Hexan) zu. An- schliessend wird eine Stunde bei 0 0C gerührt (Lösung A). 128 mg (0,36 mmol) Verbindung V6 werden in 0,5 ml absolutem THF gelöst und auf -60 °C gekühlt (Lösung B). Dann wird Lösung A während 15 Minuten zu Lösung B getropft und während 1 ,5 Stunden gerührt, wobei man die Temperatur auf -40 °C hält. Die Reaktionsmischung wird auf -78 °C gekühlt, und man gibt 0,14 ml (1 ,1 mmol) Chlortrimethylsilan zu. Nach weiteren 0,5 Stunden Rühren bei -78 °C wird das Reaktionsgemisch bei ca. -40°C mit etwas Wasser versetzt und mit TBME extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird chromatographisch (Silikagel 60; Laufmittel = TBME) gereinigt. Man erhält die orange Titelverbindung A19 in einer Ausbeute von 75%. 1H-NMR (C6D6, 300 MHz), charakteristische Signale: δ 4,29 (m, 1H), 4,00 (s, 5H), 3,86 (m, 1H), 3,70-3,50 (m, 2H), 2,50 (m, 4H), 1,01 (t, 6H), 0,36 (s, 9H). Beispiel A20 (Anwendung Substitution Bromatom): Herstellung von 1-Diethylamino-2-diphe- nylphosphino-3-trimethylsilylferrocen (A20) der Formel
Zu einer Lösung von 120 mg (0,29 mMol) der Verbindung A19 in 2 ml TBME werden unter Rühren bei 0 °C 0,21 ml (0,33 mMol) n-Bu-Li (1,6 M Lösung in Hexan) getropft und dann das Reaktionsgemisch während einer Stunde bei dieser Temperatur weitergerührt. Dann werden langsam 0,067 ml (0,36 mMol) Diphenylphosphinchlorid zugetropft. Es wird etwa 30 Minuten bei 0 0C weitergerührt, danach wird das Kühlbad entfernt und man lässt auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird mit 5 ml Wasser versetzt und mit TBME extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigter wässeriger NaCI gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Die chromatographische Reinigung (Kieselgel 60; Laufmittel = TBME) ergibt die Titelverbindung A20 als rot-orangen Schaum mit einer Ausbeute von 75%. 1H-NMR (C6D6, 300 MHz), charakteristische Signale: δ 7,77 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,13-7,00 (m, 6H), 4,72 (m, 1 H), 4,25 (m, 1 H), 4,12 (s, 5H), 2,93-2,73 (m, 2H), 2,45-2,22 (m, 4H), 0,83 (t, 3H), 0,40 (m, 9H). 31P-NMR (C6D6, 121 MHz): δ -12,8 (S).
Beispiel A21 : Herstellung von 1-Diethylamino-2-brom-3-methylferrocen (A21) der Formel
Wenn man analog Beispiel A19c verfährt und anstelle von Chlortrimethylsilan Methyliodid einsetzt, erhält man die Titelverbindung A21.
Beispiel A22 (Anwendung Substitution Bromatom): Herstellung von 1-Diethylamino-2-diphe- nylphosphino-3-methylferrocen (A22) der Formel
Wenn man analog Beispiel A20 verfährt und anstelle der Verbindung A19 die Verbindung A21 einsetzt, erhält man die Titelverbindung A22.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formeln I und Il in Form von enantiomerenreinen Diastereomeren oder einem Gemisch von Diastereomeren,
n
worin
R'i CrC4-Alkyl oder Phenyl bedeutet und n für 0 steht oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt;
Ri ein Wasserstoffatom, ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 C-Atomen, Sekundärphos- phino, ein Mercaptanrest mit 1 bis 20 C-Atomen im Kohlenwasserstoffrest, oder einen SiIyI- rest mit 3 Ci-Ci2-Kohlenwasserstoffresten bedeutet; R2 der monovalente Rest einer elektrophilen organischen Verbindung ist; Xi für F, Cl, Br oder I steht;
Y Vinyl, Methyl, Ethyl, -CH2-OR, -CH2-N(CrC4-Alkyl)2j oder eine C-, S- oder P-gebundene, Metalle von Metallierungsreagenzien in die Orthostellung X1 dirigierende, chirale Gruppe darstellt; und
R ein aliphatischer, cycloaliphatischer, aromatischer oder aromatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 18 C-Atomen bedeutet, der unsubstituiert oder mit CrC4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, F oder CF3 substituiert ist.
2. Verbindungen gemäss Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Ri als Kohlenwasserstoffrest 1 bis 12 C-Atome enthält.
3. Verbindungen gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Ri H, oder d-C4-Alkyl darstellt.
4. Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Kohlenwasserstoffrest im Mercaptanrest Ri bevorzugt 1 bis 12 C-Atome enthält.
5. Verbindungen gemäss Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Silylrest Ri der Formel ROiRO2Ro3Si- entspricht, worin ROi, R02 und R03 unabhängig voneinander CrCi2-Alkyl, unsubstituiertes oder mit d-C4-Alkyl oder d-C4-Alkoxy substituiertes C6-Ci0-Aryl oder C7-Ci2-Aralkyl bedeuten.
6. Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die sekundäre Phos- phingruppe Ri zwei gleiche oder verschiedene Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 22 C-Ato- men enthält, die unsubstituiert oder substituiert sind und die keine und/oder Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe O, S, -N= oder N(CrC4-Alkyl) enthalten.
7. Verbindungen gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die sekundäre Phos- phingruppe zwei gleiche oder verschiedene Reste, ausgewählt aus der Gruppe lineares oder verzweigtes CrCi2-Alkyl; unsubstituiertes oder mit CrC6-Alkyl oder CrC6-Alkoxy substituiertes C5-Ci2-Cycloalkyl oder C5-Ci2-Cycloalkyl-CH2-; Phenyl, Naphthyl, Furyl oder Benzyl; oder mit Ci-C6-Alkyl, Trifluormethyl, CrC6-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C6Hs)3Si, (CrCi2-Alkyl)3Si, oder Sekundäramino substituiertes Phenyl oder Benzyl, enthält.
8. Verbindungen gemäss Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Sekun- därphosphingruppe Ri um zyklisches Sekundärphosphino der Formeln
handelt, die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind mit CrC8-Alkyl, C4-C8- Cycloalkyl, CrC6-Alkoxy, Ci -C4-Al koxy-Ci -C4-Al kyl, Phenyl, CrC4-Alkyl- oder CrC4-Alkoxy- phenyl, Benzyl, d-C4-Alkyl- oder Ci -C4-Al koxybenzyl, Benzyloxy, d-C4-Alkyl- oder d-C4- Alkoxybenzyloxy, oder d-d-Alkyliden-dioxyl.
9. Verbindungen gemäss Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Xi für Br steht.
10. Verbindungen gemäss Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R2 Haloge- nid, -C(O)OH, -C(O)-OR, -C(O)-R, -CH=O, -CH(OH)-R, -CH2OH, CrCi8-Alkyl, (CrC8-AI- kyl)3Si-, Sekundärphosphino und RS- bedeutet, wobei R Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl mit 1 bis 12 C-Atomen ist.
11. Verbindungen gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass R2 F, -Cl, -Br, CrC4- Alkyl, Phenyl, Benzyl, (Ci-C4-Alkyl)3Si-, RS- mit R gleich CrC4-Alkyl oder Phenyl, oder Sekundärphosphino darstellt.
12. Verbindungen gemäss Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass bei der orthodirigie- renden, chiralen Gruppe Y das chirale Atom in 1-, 2- oder 3-Stellung zur Bindung Cyclopen- tadienyl-Y gebunden ist.
13. Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Gruppe Y um offenkettige Reste mit insgesamt 1 bis 20 Atomen, oder zyklische Reste mit 4 oder 7 Ringatomen und insgesamt 4 bis 20 und bevorzugt 4 bis 16 Atomen handelt, wobei die Atome ausgewählt sind aus der Gruppe C, O, S, N und P, wobei C-Atome mit Wasserstoff gesättigt sind.
14. Verbindungen gemäss Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe Y der Formel -HC*R5R6 entspricht, worin * für ein chirales C-Atom steht, R5 CrC8-Alkyl, C5-C8- Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl darstellt, R6 für -OR7 oder -NR8R9 steht, R7 d-C8-Alkyl, C5- C8-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, und R8 und R9 gleich oder verschieden sind und CrC8-Alkyl, C5-C8-Cycloal kyl Phenyl oder Benzyl darstellen oder R8 und R9 zusammen mit dem N-Atom einen fünf- bis achtgliedrigen Ring bilden.
15. Verbindungen gemäss Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe Y 1-Me- thoxy-eth-1-yl, 1-Dimethylamino-eth-1-yl oder 1-(Dimethylamino)-1-phenyl-methyl bedeutet.
16. Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y einen Rest ohne chirales α-C-Atom darstellt, der über ein C-Atom entweder direkt oder über eine Brückengruppe, bevorzugt Methylen, Ethylen oder eine Imingruppe, an den Cyclopentadienylring gebunden ist.
17. Verbindungen gemäss Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass an die Brückengruppe zyklische Reste gebunden sind, ausgewählt aus mit CrC4-Alkyl, (Ci-C4-Alkyl)2NCH2-, (Ci-C4-AIkVl)2NCH2CH2-, Ci -C4-Al koxymethyl oder Ci -C4-Al koxyethyl substituiertem N-, O- oder N,O-Heterocycloalkyl mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen, oder Y offenkettige Reste darstellt, die bevorzugt über eine CH2-Gruppe an den Cyclopentadienylring gebunden sind, und die Reste sich von Aminosäuren oder Ephedrin ableiten.
18. Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y ein Rest der Formeln
ist, worin R11 C1-C4-AIkYl, Phenyl, (C1-C4-AIkYl)2NCH2-, (C1-C4-AIkYl)2NCH2CH2-, C1-C4-AIkOXy- methyl oder C1 -C4-Al koxyethyl darstellt.
19. Verbindungen gemäss Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass P-gebundene chirale Gruppen Y gegebenenfalls mit BH3 geschütztes Diaminophosphino sind, worin an das Phosphoratom in α-Stellung zum N-Atom mit CrC4-Alkyl, C1 -C4-Al koxymethyl oder C1-C4-AIkOXy- ethyl substituiertes N-Heterocycloalkyl mit insgesamt 4, 5, 6 oder 7 Ringatomen oder ein 1,2- Diamino-C4-C7-cycloalkyl gebunden ist, oder worin an das Phosphoratom ein N,N'-substitu- iertes Diamin gebunden ist, das zusammen mit dem P-Atom einen N-P-N-heterocycloalipha- tischen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen bildet.
20. Verbindungen gemäss Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Y den Formeln entspricht:
— P [N(CHj)-CH ,CH2-N(CH3)J2
worin
R12 und R13 gleich oder verschieden und bevorzugt gleich sind, und Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alko- xyethyl, (CrC4-Alkyl)2N-ethyl bedeuten,
Ri4 und R15 gleich oder verschieden und bevorzugt gleich sind, und H, CrC4-Alkyl, Phenyl oder Methyl phenyl darstellen, und
Z für H, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, -N(CrC4-Alkyl)2j Phenyl, Phenoxy, Me- thoxyphenyl oder Methoxyphenoxy steht. Einige weitere Beispiele für Z sind Methyl, Ethyl,
Methoxy, Ethoxy, Methylthio und Dimethylamino.
21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I und Il gemäss Anspruch 1 , umfassend die Schritte: a) Umsetzung einer Verbindung der Formel IM
worin (a1) R'i, n und Ri die zuvor angegebenen Bedeutungen haben und eines der R1 für ein Wasserstoffatom steht, Y die zuvor angegebene Bedeutung hat, mit Ausnahme von Y in der Bedeutung Vinyl, Methyl, Ethyl, oder
(a2) R'i, n und Ri die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, beide Ri für Wasserstoffatome stehen, und Y eine C-, S- oder P-gebundene, Metalle von Metallierungsrea- genzien in die Orthostellung X1 dirigierende, chirale Gruppe darstellt, zuerst mit mindestens äquivalenten Mengen Lithiumalkyl oder einer Magnesium-Grig- nardverbindung und dann mit wenigstens äquivalenten Mengen eines Halogen ierungs- reagenzes zu einer Verbindung der Formeln IV oder V,
worin X1 für F, Cl, Br oder I steht, b) Umsetzung einer Verbindung der Formeln IV oder V, oder einer Verbindung der Formeln IV oder V mit Y in der Bedeutung Vinyl, Methyl, Ethyl, mit wenigstens äquivalenten Mengen eines aliphatischen Li-Sekundäramides oder eines Halogen-Mg-Se- kundäramides zu Verbindungen der Formeln VI oder VII,
worin M für Li oder -MgX2 steht und X2 Cl, Br oder I bedeutet, c) Umsetzung einer Verbindung der Formeln VI oder VII mit einer elektrophilen organischen Verbindung zur Einführung des monovalenten Restes R2 unter Bildung der Verbindungen der Formeln I oder II.
22. Verfahren gemäss Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass sich das aliphatische Li- Sekundäramid oder X2Mg-Sekundäramid von Sekundäraminen ableitet, die 2 bis 18 C-Atome enthalten.
23. Verfahren gemäss Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den an das N-Atom der Sekundäramine gebundenen aliphatischen Resten um Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-alkyl handelt, oder dass es sich bei den Sekundäraminen um N-heterocyclische Ringe mit 4 bis 12 C-Atomen handelt.
24. Verfahren gemäss Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Amide den Formeln Li-N(C3-C4-Alkyl)2 oder X2Mg-N(C3-C4-Alkyl)2 entsprechen.
25. Verfahren gemäss Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Amide Li-N(i-Propyl)2 Li(2,2,6,6-Tetramethylpiperidin) sind.
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