WO2003033505A1 - Verfahren zur metallorganischen herstellung organischer zwischenprodukte über lithiumamidbasen - Google Patents

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WO2003033505A1
WO2003033505A1 PCT/EP2002/011053 EP0211053W WO03033505A1 WO 2003033505 A1 WO2003033505 A1 WO 2003033505A1 EP 0211053 W EP0211053 W EP 0211053W WO 03033505 A1 WO03033505 A1 WO 03033505A1
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substituted
lithium
radicals
alkyl
phenyl
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PCT/EP2002/011053
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Detlef Wehle
Klaus Forstinger
Andreas Meudt
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Clariant Gmbh
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/02—Lithium compounds

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of organic compounds by producing aryllithium compounds and reacting them with suitable electrophiles, a lithium alkyl being first generated by reacting haloaliphatics with lithium metal (step 1 in equation I), which is then or simultaneously used to deprotonate a primary or secondary amine is used (step 2 in equation I), with which in turn aromatic compounds can be deprotonated to form the desired lithium aromatics (step 3 in equation I), these optionally concluding with
  • Step 1 creating the base
  • Step 2 making the amide base
  • Step 3 lithiation by deprotonation
  • Lithium organyle for the construction of complex organic structures on the other hand.
  • Li organyls can also be prepared by reacting aromatic bromine or iodine aromatics with lithium metal
  • n-, s- and tert-butyllithium either butanes (deprotonation), butyl halides (halogen-metal exchange, 1 equivalent of BuLi) or butene and butane (halogen-metal exchange) are formed on the one hand and in the case of use lower alkylamides alkylamines which are gaseous at room temperature and escape the reaction mixtures during the required hydrolytic work-ups.
  • complex exhaust gas purification or corresponding combustion devices are also required to meet the strict legal immission regulations.
  • the specialized companies offer alternatives such as n-hexyllithium or lithium bis (trimethylsilyl) amide, which do not produce butanes or amines that are gaseous at room temperature, but are significantly more expensive.
  • alkyl lithium compounds Due to the high reactivity of alkyl lithium compounds or lithium amides towards ethers, which are almost always solvents for the subsequent reactions, alkyl lithium compounds can in most cases not be offered in these solvents.
  • the manufacturers offer a wide range of such compounds of various concentrations in a wide variety of hydrocarbons, they do, for example Halogen-metal exchanges in pure hydrocarbons do not occur, so that one necessarily has to work in mixtures of ethers and hydrocarbons. Therefore, after hydrolysis, water-containing mixtures of ethers and hydrocarbons are obtained, the separation of which is complex and in many cases cannot be carried out economically. For large-scale industrial production, however, recycling the solvents used is an essential requirement.
  • the present invention achieves all of these objects and relates to a process for the preparation of organic compounds by reacting haloaliphates (I) with lithium metal to form a lithium alkyl (II) (step 1 in equation I), and subsequent or simultaneous deprotonation of a secondary amine (III ) to form a lithiated amide base (IV) (step 2 in equation I), and further reaction with aromatic compounds of the formula (V) to form the corresponding lithium aromatic (VI) (step 3 in equation I). If appropriate, these lithium aromatics (VI) can finally be reacted with an appropriate electrophile (equation I), Step 1: creating the base
  • Step 2 making the amide base
  • Step 3 lithiation by deprotonation
  • R represents methyl, primary, secondary or tertiary alkyl radicals having two to 12 carbon atoms, which are optionally substituted by a radical from the following group ⁇ phenyl, substituted phenyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, dialkylamino, alkylthio ⁇ substituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl with 3 to 8 carbon atoms,
  • X 1 - 5 independently of one another represent carbon or one or more groupings X 5 5 R 1 . 5 can mean nitrogen or two adjacent ones Leftovers X ⁇ . 5 R 1-5 can together represent O (furans), S (thiophenes), NH or NR '(pyrroles), where R ' is -C 5 alkyl, S 2 -phenyl, SO 2 -p-tolyl or benzoyl stands.
  • Preferred compounds of formula (V) which can be reacted by the process according to the invention are e.g. Benzenes, pyridines, pyrimidines, pyrazines, pyridazines, furans, thiophenes, N-substituted pyrroles, benzofurans or naphthalenes;
  • the radicals R 1- represent substituents from the group ⁇ hydrogen, methyl, CF 3 , primary, secondary or tertiary, cyclic or acychic alkyl radicals having 2 to 12 carbon atoms, in which one or more hydrogen atoms have been replaced by F, alkoxy , Dialkylamino, alkylamino, arylamino, diarylamino, phenyl, substituted phenyl, alkylthio, diarylphosphino, dialkylphosphino, dialkyl- or diarylaminocarbonyl, monoalkyl- or monoarylaminocarbonyl, CO 2 " , hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, heteroaryl or CN, fluorine or chlorine ⁇ Residues R 1-5 optionally form together a fused aromatic or aliphatic ring;
  • the residues L1 and L2 are, independently of one another, the same or different and stand for hydrogen, with the proviso that both residues L1 and L2 do not simultaneously denote hydrogen, or for methyl, primary, secondary or tertiary alkyl residues with two to 12 carbon atoms, the are optionally substituted with a radical from the following group ⁇ phenyl, substituted phenyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, dialkylamino, alkylthio ⁇ , or for substituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl having 3 to 8 C atoms, trimethylsilyl, trialkylsilyl, phenyldialkylsilyl or Diphenylalkylsilyl.
  • Steps 1, 2 and 3 can be carried out in the process according to the invention either in succession or in one reaction step (one-pot reaction) by simultaneously adding the compounds (I), lithium, (IM) and (V).
  • the lithium organyls (VI) produced by deprotonation of the aromatic compounds (V) with the amide bases generated in situ can be reacted with any electrophilic compounds by methods of the prior art.
  • carbon electrophiles for example, C
  • C linkages can be made, by reaction with
  • Boron compounds can be made, and reaction with halogen or alkoxysilanes opens up an efficient route to organosilanes.
  • fluorine, chlorine, bromine or iodine aliphates can be used as halogen aliphates of the formula (I), since lithium metal in ethereal solvents reacts easily with all halogen aliphates and in almost all cases with quantitative yields.
  • Chlorine or bromoaliphatics are preferably used here, since iodine compounds are often expensive, fluorine compounds lead to the formation of LiF, which can lead to material problems in later aqueous work-ups as HF. In special cases, however, such halides can also be used advantageously.
  • Alkyl halides which are converted into liquid alkanes after deprotonation of the amine are preferably used. Chloro- or bromocyclohexane, benzyl chloride, tert-butyl chloride, chlorhexanes or chlorheptanes are particularly preferably used.
  • Suitable ethereal solvents are, for example, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, di-n-butyl ether, diisopropyl ether or anisole; THF is preferably used.
  • the preferred reaction temperatures are in the range from -100 to + 25 ° C, temperatures from -65 to -25 ° C are particularly preferred.
  • Preferred amines (III) are those which carry sterically demanding substituents, since with such amines almost only basic but no nucleophilic properties are observed, which means that any nucleophilic side reactions can be suppressed.
  • Amines from the group of tert-butylamine, diisopropylamine, bis (trimethylsilyl) amine, diisobutylamine and dicyclohexylamine are preferred; diisopropylamine, dicyclohexylamine and bis (trimethylsilyl) amine are particularly preferred. In most cases, it is possible to work with very high concentrations of organolithium compounds. Concentrations of the aliphatic, amidic or aromatic are preferred
  • either a) haloalkane (I), amine (III) and aromatic substrate (V) are metered in simultaneously or as a mixture to lithium metal in the ether, or b) haloalkane and amine are metered in simultaneously or as a mixture to lithium metal in the ether and after the aromatic to be deprotonated is metered into the formation of the amide.
  • the lithium aliphatic initially forms, which then immediately deprotonates the amine, which in turn immediately deprotonates the aromatics after its formation.
  • variant b) is to be used in cases where the basicity of RLi is sufficiently strong to deprotonate the aromatics directly. Since differences in the regioselectivities are very often observed when comparing the deprotonation of substituted aromatics with alkyl lithium compounds on the one hand and lithium amides on the other hand, side reactions are to be feared in this case when variant a) is used. In individual cases it is also possible to first generate the alkyl lithium compound in ether by reaction of the haloaliphate and lithium, then to add the amine and only then to add the aromatic substrate. Surprisingly, we have found that in the two preferred embodiments a) and b) higher yields are observed in many cases than if appropriate commercial amide bases are used to deprotonate the aromatic substrate.
  • the lithium can be used in the present process as a dispersion, powder, chips, sand, granules, pieces, bars or in another form, the size of the lithium particles not being quality-relevant, but rather only influencing the reaction times. Smaller particle sizes are therefore preferred, for example granules, powders or dispersions.
  • the amount of lithium added is 1.95 to 2.5 mol, preferably 1.98 to 2.15 mol, per mole of halogen to be reacted.
  • Aromatics (V) which can be used for deprotonation are all compounds which are sufficiently acidic to be able to be deprotonated under the conditions according to the invention.
  • aromatics which carry acidifying substituents in particular aromatics which are substituted by alkoxy, F, Cl, substituted amino, CN, heteroaryl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, CF 3 or alkyl radicals in which one or more hydrogen atoms are replaced by F are to be emphasized here or are substituted with similar radicals.
  • the reaction with the electrophile can either take place after the production of the lithiated compound (VI) or, as already described above, in a one-pot process by simultaneous addition to the reaction mixture with the compound of the formula (V).
  • the carbon electrophiles come in particular from one of the following categories (the products in brackets):
  • Aryl or alkyl cyanates (benzonitriles) oxirane, substituted oxiranes (ArCH 2 CH 2 OH, ArCR 2 CR 2 OH) with R R 1 (identical or different)
  • Immonium salts aromatic amines
  • aromatic amines halogen aromatics
  • aryl triflates aryl sulfonates
  • Alkali and alkaline earth salts of carboxylic acids (ArCHO for formates, ArCOCH3 for
  • Alkylating agent Ar-alkyl
  • Compounds of the formula BW 3 are used as boron electrophiles, in which W is independently of one another the same or different radicals from the following group: (CrC 6 alkoxy), fluorine, chlorine, bromine, iodine, N (C 1 -C 6 -Alkyl) 2 or S (CC 5 -alkyl).
  • Trialkoxyboranes, BF 3 * OR 2 , BF 3 * THF, BCI 3 or BBr 3 are preferred, trialkoxyboranes being particularly preferred.
  • SiW 4 Compounds of the formula SiW 4 are used as silicon electrophiles, where W independently of one another represents identical or different radicals from the following group: (Ci-C ⁇ -alkoxy), fluorine, chlorine, bromine, iodine, N (-C-C ⁇ -alkyl) ) 2 or S (CrC 5 alkyl). Preference is given to tetraalkoxysilanes, tetrachlorosilanes or substituted alkyl or aryl halosilanes or substituted alkyl or aryl alkoxysilanes.
  • the method according to the invention opens up a very economical method for carrying out the transformation of aromatic hydrogen into any residues in a very economical way.
  • the work-ups are generally aqueous, with either water or aqueous mineral acids being metered in or the reaction mixture being metered into water or aqueous mineral acids.
  • the pH of the product to be isolated is set here, ie usually a slightly acidic pH. This is also important because in the acidic range the amine bases pass into the aqueous phase as ammonium salts and can therefore be separated very easily.
  • the reaction products are obtained, for example, by extraction and evaporation of the organic phases, alternatively the organic solvents can also be distilled off from the hydrolysis mixture and the product which then precipitates can be obtained by filtration.
  • the purities of the products from the processes according to the invention are generally high, but for special applications (pharmaceutical precursors) a further purification step can be carried out, for example by recrystallization from Addition of small amounts of activated carbon may be necessary.
  • the yields of the reaction products are 70 to 99%, typical yields are in particular 85 to 95%.
  • reaction mixture After stirring for 30 minutes at -50 ° C., the reaction mixture is added to 120 g of water, the pH is adjusted to 5.3 with 37% HCl and THF and cyclohexane are distilled off at 45 ° C. in vacuo. It is extracted three times with 75 ml of dichloromethane each time, the combined organic extracts are dried over sodium sulfate, filtered through a short silica gel column and evaporated to dryness. 20.8 g of 2,4-bis (trifluoromethyl) benzaldehyde (0.086 mol, 86%) remain as a yellowish liquid, HPLC purity> 97% a / a.
  • 2-Lithiobenzotrifluorid was prepared by stirring benzotrifluoride (0.25 mol), hexamethyldisilazane (0.27 mol), lithium granules (0.53 mol), 1-chlorohexane (0.26 mol) and 380 g THF at - for 9 hours. 50 ° C.
  • the dark solution obtained was metered into a solution of 0.75 mol of acetic anhydride in 150 g of THF at -50 ° C. in the course of 2 hours with vigorous stirring.
  • 2- (trifluoromethyl) acetophenone is obtained as a slightly yellowish liquid in a yield of 83%. Examples 3 to 5
  • o-Cyanophenylboronic acid was prepared by reacting cyclohexyl chloride (0.1 mol) and bis (trimethylsilylamine) (0.1 mol) with lithium granules (0.22 mol) in THF (100 ml) at -65 ° C (11 h), Then add 0.1 mol of benzonitrile and stir for one hour at -65 ° C and finally add 0.13 mol of trimethyl borate. The product is obtained by aqueous work-up by thawing the reaction mixture and adding it to 100 g of ice water.

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von organischen Verbindungen durch Umsetzung von Halogenaliphaten I mit Lithiummetall unter Bildung eines Lithiumalkyls II, anschließender oder gleichzeitiger Deprotonierung eines sekundären Amins III unter Bildung einer lithiierten Amidbase IV, und weiterer Reaktion mit aromatischen Verbindungen der Formel V unter Bildung des entsprechenden Lithiumaromaten VI GLEICHUNG I, worin die Substituenten R, R 1-5, X1-5, L1, und L2 folgende Bedeutung haben: R steht für Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre Alkylreste mit zwei bis 12 C­Atomen, die gegebenenfalls mit einem Rest aus der folgenden Gruppe substituiert sind: {Phenyl, substituiertes Phenyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylthio} substituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, Hai = Fluor, Chlor, Brom oder lod X1-5 stehen unabhängig voneinander für Kohlenstoff oder eine oder mehrere Gruppierungen X1-5 R1-5 können Stickstoff bedeuten oder jeweils zwei benachbarte Reste X1-5 R1-5 können gemeinsam für O, S, NH oder NR' stehen, wobei R' für C1-C5 -Alkyl, S02-Phenyl, S02-p-Tolyl oder Benzoyl steht die Reste R1-5 stehen für Substituenten aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, CF3, primäre, sekundäre oder tertiäre, cyclische oder acyclische Alkylreste mit 2 bis 12 C-Atomen bei denen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch F ersetzt sind, substituierte cyclische oder acyclische gegebenenfalls substituierte Alkylgruppen, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylamino, Arylamino, Diarylamino, Phenyl, substituiertes Phenyl, Alkylthio, Diarylphosphino, Dialkylphosphino, Dialkyl- oder Diarylaminocarbonyl, Monoalkyl- oder Monoarylaminocarbonyl, C02-9 Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Heteroaryl, CN, Fluor oder Chlor} oder jeweils zwei benachbarte Reste R1-5 bilden gegebenenfalls zusammen einem aromatischen oder aliphatischen Ring die Reste L1 und L2 sind unabhängig voneinander gleich oder verschieden und stehen für Wasserstoff, mit der Maßgabe, dass nicht beide Reste L1 und L2 gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, oder für Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre Alkylreste mit zwei bis 12 C-Atomen, die gegebenenfalls mit einem Rest aus der folgenden Gruppe substituiert sind {Phenyl, substituiertes Phenyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylthio}, oder für substituiertes Alkyl&com

Description

Beschreibung
VERFAHREN ZUR METALLORGANISCHEN HERSTELLUNG ORGANISCHER ZWISCHENPRODUKTE ÜBE LITHIUMAMIDBASEN
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von organischen Verbindungen durch Erzeugung von Aryllithiumverbindungen und deren Umsetzung mit geeigneten Elektrophilen, wobei zunächst durch Umsetzung von Halogenaliphaten mit Lithiummetall ein Lithiumalkyl generiert wird (Schritt 1 in Gleichung I), das anschließend oder gleichzeitig zur Deprotonierung eines primären oder sekundären Amins eingesetzt wird (Schritt 2 in Gleichung I), mit dem wiederum aromatische Verbindungen unter Bildung der gewünschten Lithiumaromaten deprotoniert werden können (Schritt 3 in Gleichung I), wobei diese gegebenenfalls abschließend mit
Schritt 1: Erzeugung der Base
Lithium R-Hal *- R— Li
Schritt 2: Herstellung der Amidbase
Figure imgf000003_0001
Schritt 3: Lithiierung durch Deprotonierung
Figure imgf000003_0002
(GLEICHUNG I) einem entsprechenden Elektrophil zur Reaktion gebracht werden können.
Der Aufschwung der metallorganischen Chemie, insbesondere derjenige des Elementes Lithium, in der Herstellung von Verbindungen für die pharmazeutische und agrochemische Industrie sowie für zahlreiche weitere Anwendungen ist in den vergangenen Jahren beinahe exponentiell verlaufen, wenn man die Anzahl der Anwendungen oder die Menge entsprechend hergestellter Produkte gegen eine Zeitachse aufträgt. Wesentliche Gründe hierfür sind die immer komplexer werdenden Strukturen der benötigten Feinchemikalien für die Bereiche Pharma und Agro einerseits sowie das fast unbegrenzte Synthesepotential der
Lithiumorganyle für den Aufbau komplexer organischer Strukturen andererseits.
Beinahe jede lithiumorganische Verbindung lässt sich über das moderne Arsenal der metallorganischen Chemie leicht erzeugen und mit fast jedem Elektrophil zum jeweils gewünschten Produkt umsetzen. Dabei werden die meisten Lithiumorganyle auf einem der folgenden Wege generiert:
(1 ) Zweifellos der wichtigste Weg ist der Halogen-Metall-Austausch, bei dem meist Bromaromaten mit n-Butyllithium bei tiefen Temperaturen umgesetzt werden
(2) durch Umsetzung von Brom- oder lodaromaten mit Lithiummetall lassen sich ebenfalls sehr viele Li-Organyle herstellen
(3) sehr bedeutsam ist des weiteren die Deprotonierung von organischen Verbindungen mit Lithiumalkylen (z.B. BuLi) oder Lithiumamiden (z.B. LDA oder LiNSi)
Daraus folgt schon, dass für den größten Teil dieser Chemie der Einsatz von käuflichen Alkyllithium-Verbindungen oder Lithiumamiden wie beispielsweise Lithium-bis(trimethylsilyl)amid erforderlich ist. Die Synthese von n-BuLi und verwandten Lithiumaliphaten einerseits sowie von Lithiumamiden andererseits ist technisch aufwendig und erfordert sehr viel Know-How, wodurch n-Butyllithium, s-Butyllithium, tert.-Butyllithium, LDA und „LiNSi" (Lithium-bis(trimethylsilyl)amid) und ähnliche Moleküle nur- an industriellen Maßstäben gemessen - sehr teuer angeboten werden. Dies ist der wichtigste, aber bei weitem nicht der einzige Nachteil dieser ansonsten sehr vorteilhaft und breit einsetzbaren Reagenzien.
Aufgrund der extremen Empfindlichkeit und in konzentrierten Lösungen pyrophorer Natur solcher Lithiumverbindungen müssen bei den in der industriellen Großproduktion angestrebten Größenordnungen (Jahresproduktionsmengen zwischen 5 und 500 Tonnen) sehr aufwendige logistische Systeme für Transport, Einspeisung in die Dosiervorlage und Dosierung aufgebaut werden, die hohen Investitionen in das Anlagevermögen entsprechen.
Des weiteren entstehen bei den Umsetzungen von n-, s- und tert.-Butyllithium entweder Butane (Deprotonierungen), Butylhalogenide (Halogen-Metallaustausch, 1 Äquivalent BuLi) oder Buten und Butan (Halogen-Metall-Austausch) einerseits sowie im Falle der Verwendung niederer Alkylamide Alkylamine, die bei Raumtemperatur gasförmig sind und bei den erforderlichen hydrolytischen Aufarbeitungen den Reaktionsmischungen entweichen. Dadurch werden zusätzlich auch noch aufwendige Abgasaufreinigungen oder entsprechende Verbrennungsvorrichtungen erforderlich, um den strengen gesetzlichen Immissionsvorschriften zu genügen. Als Ausweg bieten die spezialisierten Unternehmen Alternativen wie n-Hexyllithium oder Lithium-bis(trimethylsilyl)amid an, die zwar keine Butane bzw. bei Raumtemperatur gasförmigen Amine entstehen lassen, dafür aber nochmals deutlich teurer sind.
Ein weiterer Nachteil ist das Anfallen komplexer Lösungsmittelgemische nach der Aufarbeitung. Aufgrund der hohen Reaktivität von Alkyllithium-Verbindungen oder Lithiumamiden gegenüber Ethern, die fast immer Lösungsmittel für die Folgeumsetzungen sind, können Alkyllithium-Verbindungen in den meisten Fällen nicht in diesen Lösungsmitteln angeboten werden. Die Hersteller bieten zwar eine breite Palette solcher Verbindungen verschiedenster Konzentrationen in verschiedensten Kohlenwasserstoffen an, allerdings laufen beispielsweise Halogen-Metall-Austausche in reinen Kohlenwasserstoffen nicht ab, so dass man zwangsläufig in Gemischen aus Ethern und Kohlenwasserstoffen arbeiten muss. Daher erhält man nach Hydrolyse wasserhaltige Gemische aus Ethern und Kohlenwasserstoffen, deren Auftrennung aufwendig ist und in vielen Fällen gar nicht ökonomisch durchführbar ist. Für eine industrielle Großproduktion ist allerdings die Rückführung der verwendeten Lösungsmittel unabdingbare Voraussetzung.
Aus den genannten Gründen wäre es daher sehr wünschenswert, ein Verfahren zu haben, bei dem die zur Deprotonierung einzusetzenden Lithiumbasen ausgehend von den billigen Rohstoffen Halogenalkan und Lithiummetall bzw. Halogenalkan, Lithiummetall und Amin in einem Ether erzeugt und dabei gleichzeitig oder anschließend mit dem zu deprotonierenden aromatischen Substrat umgesetzt wird, da durch diese Vorgehensweise alle oben genannten Nachteile der „klassischen" Erzeugung von Lithiumaromaten umgangen werden könnten.
Die vorliegende Erfindung löst alle diese Aufgaben und betrifft ein Verfahren zur Herstellung von organischen Verbindungen durch Umsetzung von Halogenaliphaten (I) mit Lithiummetall unter Bildung eines Lithiumalkyls (II) (Schritt 1 in Gleichung I), und anschließender oder gleichzeitiger Deprotonierung eines sekundären Amins (III) unter Bildung einer lithiierten Amidbase (IV) (Schritt 2 in Gleichung I), und weiterer Reaktion mit aromatischen Verbindungen der Formel (V) unter Bildung des entsprechenden Lithiumaromaten (VI) (Schritt 3 in Gleichung I). Diese Lithiumaromaten (VI) können gegebenenfalls abschließend mit einem entsprechenden Elektrophil zur Reaktion gebracht werden (Gleichung I), Schritt 1: Erzeugung der Base
Lithium R-Hal *- R_Li
I II
Schritt 2: Herstellung der Amidbase
R-Li + H-N *- R-H + Li— N
X X
II III IV
Schritt 3: Lithiierung durch Deprotonierung
Figure imgf000007_0001
IV V VI
(GLEICHUNG I)
R steht für Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre Alkylreste mit zwei bis 12 C-Atomen, die gegebenenfalls mit einem Rest aus der folgenden Gruppe substituiert sind {Phenyl, substituiertes Phenyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylthio} substituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen,
Hai = Fluor, Chlor, Brom oder lod bedeuten,
X1-5 stehen unabhängig voneinander für Kohlenstoff oder eine oder mehrere Gruppierungen Xι_5 R1.5 können Stickstoff bedeuten oder jeweils zwei benachbarte Reste Xι.5 R1-5 können gemeinsam für O (Furane), S (Thiophene), NH oder NR' (Pyrrole) stehen, wobei R' für Cι-C5-Alkyl, Sθ2-Phenyl, SO2-p-Tolyl oder Benzoyl steht.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (V), die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren umgesetzt werden können sind z.B. Benzole, Pyridine, Pyrimidine, Pyrazine, Pyridazine, Furane, Thiophene, N-substituierte Pyrrole, Benzofurane oder Naphthaline;
die Reste R1- stehen für Substituenten aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, CF3, primäre, sekundäre oder tertiäre, cyclische oder acychsche Alkylreste mit 2 bis 12 C-Atomen, bei denen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch F ersetzt sind, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylamino, Arylamino, Diarylamino, Phenyl, substituiertes Phenyl, Alkylthio, Diarylphosphino, Dialkylphosphino, Dialkyl- oder Diarylaminocarbonyl, Monoalkyl- oder Monoarylaminocarbonyl, CO2 ", Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Heteroaryl, CN, Fluor oder Chlor} oder jeweils zwei benachbarte Reste R1-5 bilden gegebenenfalls zusammen einen ankondensierten aromatischen oder aliphatischen Ring;
die Reste L1 und L2 sind unabhängig voneinander gleich oder verschieden und stehen für Wasserstoff, mit der Maßgabe, dass nicht beide Reste L1 und L2 gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, oder für Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre Alkylreste mit zwei bis 12 C-Atomen, die gegebenenfalls mit einem Rest aus der folgenden Gruppe substituiert sind {Phenyl, substituiertes Phenyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylthio}, oder für substituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, Trimethylsilyl, Trialkylsilyl, Phenyldialkylsilyl oder Diphenylalkylsilyl.
Die Schritte 1, 2 und 3 können nach dem erfindungsgemäßen Verfahrens entweder nacheinander oder in einem Reaktionsschritt (Eintopfreaktion) durch gleichzeitige Zugabe der Verbindungen (I), Lithium, (IM) und (V) durchgeführt werden. Die durch Deprotonierung der aromatischen Verbindungen (V) mit den in situ generierten Amidbasen hergestellten Lithiumorganyle (VI) können mit beliebigen elektrophilen Verbindungen nach Verfahren des Standes der Technik umgesetzt werden. Durch Umsetzung mit Kohlenstoff-Elektrophilen können beispielsweise C,C-Verknüpfungen vorgenommen werden, durch Umsetzung mit
Borverbindungen können Boronsäuren hergestellt werden, und durch Umsetzung mit Halogen- oder Alkoxysilanen wird ein effizienter Weg zu Organosilanen erschlossen.
Als Halogenaliphaten der Formel (I) können alle verfügbaren oder herstellbaren Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodaliphaten eingesetzt werden, da Lithiummetall in etherischen Lösungsmitteln mit allen Halogenaliphaten leicht und in fast allen Fällen mit quantitativen Ausbeuten reagiert. Bevorzugt werden hierbei Chlor- oder Bromaliphaten eingesetzt, da lodverbindungen oft teuer sind, Fluorverbindungen zur Bildung von LiF führen, das bei späteren wässrigen Aufarbeitungen als HF zu Werkstoffproblemen führen kann. In Spezialfällen können aber auch solche Halogenide vorteilhaft einsetzbar sein.
Es werden bevorzugt solche Alkylhalogenide eingesetzt, die nach der Deprotonierung des Amins zu flüssigen Alkanen umgesetzt werden. Besonders bevorzugt werden Chlor- oder Bromcyclohexan, Benzylchlorid, tert.-Butylchlorid, Chlorhexane oder Chlorheptane eingesetzt.
Geeignete etherische Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Di-n-butylether, Diisopropylether oder Anisol, bevorzugt wird THF eingesetzt.
Aufgrund der hohen Reaktivität der Alkyl- und Aryllithiumverbindungen, insbesondere auch gegenüber den als Lösungsmittel eingesetzten Ethern, liegen die bevorzugten Reaktionstemperaturen im Bereich von -100 bis +25°C, besonders bevorzugt sind Temperaturen von -65 bis -25°C. Als Amine (III) werden bevorzugt solche eingesetzt, die sterisch anspruchsvolle Substituenten tragen, da bei solchen Aminen fast nur noch basische, aber keine nucleophilen Eigenschaften mehr beobachtet werden, wodurch eventuelle nucleophile Nebenreaktionen unterdrückt werden können. Bevorzugt werden Amine aus der Gruppe tert.-Butylamin, Diisopropylamin, Bis(trimethylsilyl)amin, Diisobutylamin und Dicyclohexylamin, besonders bevorzugt sind Diisopropylamin, Dicyclohexylamin und Bis(trimethylsilyl)amin. Es kann in den meisten Fällen bei recht hohen Konzentrationen an lithiumorganischen Verbindungen gearbeitet werden. Bevorzugt sind Konzentrationen der aliphatischen, amidischen bzw. aromatischen
Zwischenprodukte (II), (IV) und (VI) im Bereich von 5 bis 30 Gew.-% insbesondere 12 bis 25 Gew.-%.
In den beiden bevorzugten Ausführungsformen werden entweder a) Halogenalkan (I), Amin (III) und aromatisches Substrat (V) gleichzeitig oder als Mischung zu Lithiummetall im Ether zudosiert oder b) Halogenalkan und Amin gleichzeitig oder als Mischung zu Lithiummetall im Ether dosiert und nach der Bildung des Amids der zu deprotonierende Aromat zudosiert. Bei der Eintopfvariante a) bildet sich zunächst der Lithiumaliphat, der dann sofort das Amin und dieses wiederum direkt nach seiner Bildung den Aromaten deprotoniert. Diese Variante ist in den Fällen vorteilhaft, bei denen die Basizität der Alkyllithiumverbindung nicht ausreicht, um den Aromaten zu deprotonieren, so dass hier keine Nebenreaktionen zu befürchten sind. Die Variante b) ist in den Fällen anzuwenden, wenn die Basizität von RLi ausreichend stark ist, um den Aromaten direkt zu deprotonieren. Da sehr häufig Unterschiede in den Regioselektivitäten beim Vergleich der Deprotonierung substituierter Aromaten mit Alkyllithiumverbindungen einerseits und Lithiumamiden andererseits beobachtet werden, sind in diesem Fall bei Einsatz der Variante a) Nebenreaktionen zu befürchten. Es ist in Einzelfällen auch möglich, zunächst durch Reaktion des Halogenaliphaten und Lithium die Alkyllithiumverbindung in Ether zu erzeugen, anschließend das Amin zuzusetzen und danach erst das aromatische Substrat zuzudosieren. Überraschenderweise haben wir gefunden, dass bei den beiden bevorzugten Ausführungsformen a) bzw. b) in vielen Fällen höhere Ausbeuten beobachtet werden, als wenn man entsprechende käufliche Amidbasen zur Deprotonierung des aromatischen Substrats einsetzt.
Das Lithium kann im vorliegenden Verfahren als Dispersion, Pulver, Späne, Sand, Granalien, Stücke, Barren oder in anderer Form eingesetzt werden, wobei die Größe der Lithiumpartikel nicht qualitätsrelevant ist, sondern lediglich die Reaktionszeiten beeinflusst. Daher sind kleinere Partikelgrößen bevorzugt, beispielsweise Granalien, Pulver oder Dispersionen. Die zugesetzte Lithiummenge beträgt je Mol umzusetzenden Halogens 1,95 bis 2,5 mol, bevorzugt 1,98 bis 2,15 Mol.
In allen Fällen können durch Zusatz organischer Redoxsysteme, beispielsweise Biphenyl, 4,4'-Di-tert.-butylbiphenyl oder Anthracen, deutliche Steigerungen der Reaktionsgeschwindigkeiten beobachtet werden.
Der Zusatz solcher Systeme erwies sich vor allem dann als vorteilhaft, wenn die Lithiierungszeiten ohne diese Katalyse > 12 h waren.
Für die Deprotonierung einsetzbare Aromaten (V) sind alle Verbindungen, die ausreichend acide sind, um unter den erfindungsgemäßen Bedingungen deprotoniert werden zu können. Hier sind insbesondere alle die Aromaten hervorzuheben, die acidifizierende Substituenten tragen, also insbesondere Aromaten, die mit Alkoxy, F, Cl, substituiertes Amino, CN, Heteroaryl, Aminoalkyl, Hydroxyalkyl, CF3 oder Alkylresten, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch F ersetzt oder mit ähnlichen Resten substituiert sind. Die Wirkungsweise solcher Reste ist darin begründet, dass diese Substituenten die Koordination des Lithiumions der aliphatischen Base ermöglichen, wodurch das Gegenion R" dann sehr leicht in ortho-Stellung deprotonieren kann. Aufgrund der sehr hohen Basizität von Amidbasen sind zahlreiche weitere Aromaten deprotonierbar. Die erfindungsgemäß generierten Lithiumaromaten (VI) können nach den dem Fachmann geläufigen Methoden mit elektrophilen Verbindungen umgesetzt werden, wobei insbesondere Kohlenstoff-, Bor- und Silicium-Elektrophile im Hinblick auf die benötigten Zwischenprodukte für die pharmazeutische und agrochemische Industrie von Interesse sind.
Die Umsetzung mit dem Elektrophil kann entweder nach der Erzeugung der lithiierten Verbindung (VI) oder, wie bereits vorher beschrieben, im Eintopfverfahren durch gleichzeitige Zugabe zur Reaktionsmischung mit der Verbindung der Formel (V) erfolgen.
Die Kohlenstoff-Elektrophile stammen insbesondere aus einer der folgenden Kategorien (in Klammern jeweils die Produkte):
Aryl- oder Alkylcyanate (Benzonitrile) Oxiran, substituierte Oxirane (ArCH2CH2OH, ArCR2CR2OH) mit R = R1 (gleich oder verschieden)
Azomethine (ArCR1 2-NRΗ)
Nitroenolate (Oxime)
Immoniumsalze (Aromatische Amine) Halogenaromat, Aryltriflate, andere Arylsulfonate (Biaryle)
Kohlendioxid (ArCOOH)
Kohlenmonoxid (Ar-CO-CO-Ar)
Aldehyde, Ketone (ArCHR1-OH, ArCR1 2-OH; α,ß-ungesättigte Aldehyde/Ketone (ArCH(OH)-Vinyl, CR1(OH)-Vinyl) Ketene (ARC(=O)CH3 bei Keten, ArC(=0)-R1 bei substituierten Ketenen)
Alkali- und Erdalkalisalze von Carbonsäuren (ArCHO bei Formiaten, ArCOCH3 bei
Acetaten, ArR1CO bei R1COOMet)
Aliphatische Nitrile (ArCOCH3 bei Acetonitril, ArR1CO bei R1CN)
Aromatische Nitrile (ArCOAr') Amide (ArCHO bei HCONR2, ArC(=O)R bei RCONR' 2)
Ester (Ar2C(OH)R1) oder
Alkylierungsmittel (Ar-Alkyl). Als Bor-Elektrophile werden Verbindungen der Formel BW3 eingesetzt, worin W für unabhängig voneinander für gleiche oder verschiedene Reste aus der folgenden Gruppe steht: (CrC6-Alkoxy), Fluor, Chlor, Brom, lod, N(C1-C6-Alkyl)2 oder S(C C5-Alkyl). Bevorzugt sind dabei Trialkoxyborane, BF3 *OR2, BF3*THF, BCI3 oder BBr3, besonders bevorzugt Trialkoxyborane.
Als Silicium-Elektrophile werden Verbindungen der Formel SiW4 eingesetzt, worin W unabhängig voneinander für gleiche oder verschiedene Reste aus der folgenden Gruppe steht: (Ci-Cβ-Alkoxy), Fluor, Chlor, Brom, lod, N(Cι-Cβ-Alkyl)2 oder S(CrC5-Alkyl) .Bevorzugt sind dabei Tetraalkoxysilane, Tetrachlorsilane oder substituierte Alkyl- bzwr Aryl-Halogensilane oder substituierte Alkyl- bzw. Aryl- Alkoxysilane.
Das erfindungsgemäße Verfahren eröffnet eine sehr ökonomische Methode, um die Transformation von aromatischem Wasserstoff in beliebige Reste auf einem sehr wirtschaftlichen Weg zu bewerkstelligen.
Die Aufarbeitungen geschehen im allgemeinen wässrig, wobei entweder Wasser bzw. wässrige Mineralsäuren zudosiert werden oder die Reaktionsmischung auf Wasser bzw. wässrige Mineralsäuren dosiert wird. Zur Erzielung bester Ausbeuten wird hier jeweils der pH-Wert des zu isolierenden Produkts eingestellt, also für gewöhnlich ein leicht saurer pH-Wert. Dies ist auch deswegen wichtig, weil im sauren Bereich die Aminbasen als Ammoniumsalze in die wässrige Phase übergehen und so sehr einfach abgetrennt werden können. Die Reaktionsprodukte werden beispielsweise durch Extraktion und Eindampfen der organischen Phasen gewonnen, alternativ können auch aus der Hydrolysemischung die organischen Lösungsmittel abdestilliert und das dann ausfallende Produkt durch Filtration gewonnen werden.
Die Reinheiten der Produkte aus den erfindungsgemäßen Verfahren sind im allgemeinen hoch, für Spezialanwendungen (Pharmavorprodukte) kann allerdings noch ein weiterer Aufreinigungsschritt, beispielsweise durch Umkristallisation unter Zusatz geringer Mengen Aktivkohle, erforderlich werden. Die Ausbeuten an den Reaktionsprodukten betragen 70 bis 99 %, typische Ausbeuten sind insbesondere 85 bis 95 %.
Das erfindungsgemäße Verfahren soll durch die nachfolgenden Beispiele erläutert werden, ohne die Erfindung darauf zu beschränken:
Beispiel 1
Herstellung von 2,4-Bis(trifluormethyl)benzaldehyd
Eine Mischung aus 11 ,85 g Chlorcyclohexan (0,10 mol), 6,6 g Diisopropylamin (0,11 mol), 21,4 g 1 ,3-Bis(trifluormethyl)benzol (0,10 mol) wird zu einer Suspension von 15 g Lithiumgranalien (0,22 mol) in 300 g THF bei -50°C zugetropft, wobei als Dosierzeit 2 Stunden gewählt wurde. Nach einem per GC bestimmten Umsatz des Chlorcyclohexans von > 97 % (insgesamt 12 h) werden bei der gleichen Temperatur 14,0 g N,N-Diethylformamid (0,139 mol) in 15 Minuten bei -50°C zugetropft. Nach 30-minütigem Nachrühren bei -50°C wird die Reaktionsmischung auf 120 g Wasser gegeben, der pH mit 37 % HCI auf 5,3 eingestellt und THF und Cyclohexan bei 45°C im Vakuum abdestilliert. Man extrahiert dreimal mit jeweils 75 ml Dichlormethan, trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat, filtriert über eine kurze Kieselgelsäule und dampft zur Trockene ein. Es verbleiben 20,8 g 2,4-Bis(trifluormethyl)- benzaldehyd (0,086 mol, 86 %) als gelbliche Flüssigkeit, HPLC-Reinheit > 97 % a/a.
Beispiel 2 Herstellung von 2-(Trifluormethyl)acetophenon
2-Lithiobenzotrifluorid wurde hergestellt durch 9-stündiges Rühren von Benzotrifluorid (0,25 mol), Hexamethyldisilazan (0,27 mol), Lithiumgranalien (0,53 mol), 1 -Chlorhexan (0,26 mol) und 380 g THF bei -50°C. Die erhaltene dunkle Lösung wurde unter starkem Rühren in 2 h in eine Lösung von 0,75 mol Acetanhydrid in 150 g THF bei -50°C dosiert. Nach der wässrigen Aufarbeitung, Trocknung mit Natriumsulfat und Destillation erhält man 2-(Trifluormethyl)- acetophenon als leicht gelbliche Flüssigkeit in einer Ausbeute von 83 %. Beispiele 3 bis 5
Herstellung von 2-(Trifluormethyl)acetophenon (Variation der "Hilfsbase" RLi)
rsuch RHal Amin Ausbeute
2 1-HexCI (Me3Si)2NH 83
3 cHexCI (Me3Si)2NH 82
4 cHexCI iPr2NH 77
5 cHexCI tBuNH2 71
Me = Methyl; iPr = iso-Propyl; Hex = Hexyl; cHex = Cyclohexyl; tBu = tert.-Butyl
Beispiel 6
Herstellung von o-Cyanophenylboronsäure
o-Cyanophenylboronsäure wurde hergestellt durch Umsetzung von Cyclohexylchlorid (0,1 mol) und Bis(trimethylsilylamin) (0,1 mol) mit Lithiumgranalien (0,22 mol) in THF (100 ml) bei -65°C (11 h), anschließender Zugabe von 0,1 mol Benzonitril und einstündigem Nachrühren bei -65°C und abschließender Zugabe von 0,13 mol Trimethylborat. Das Produkt wird durch wässrige Aufarbeitung gewonnen, indem die Reaktionsmischung aufgetaut und auf 100 g Eiswasser gegeben wird. Nach Einstellen des pH-Wertes auf 4,5 mit 37 % HCI bei 0°C trennt man die organische Phase ab, extrahiert die wässrige noch zweimal mit jeweils 75 g Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat. Nach dem Eindampfen zur Trockene verbleibt o-Cyanophenylboronsäure als beigefarbener Feststoff, Ausbeute 48 %.

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von organischen Verbindungen durch Umsetzung von Halogenaliphaten (I) mit Lithiummetall unter Bildung eines Lithiumalkyls (II), anschließender oder gleichzeitiger Deprotonierung eines sekundären Amins (III) unter Bildung einer lithiierten Amidbase (IV), und weiterer Reaktion mit aromatischen Verbindungen der Formel (V) unter Bildung des entsprechenden Lithiumaromaten (VI)
Schritt 1 : Erzeugung der Base
Lithium R-Hal *~ R— Li
I II
Schritt 2: Herstellung der Amidbase
R-Li + H-N *- R-H + Li— N
X X
II III IV
Schritt 3: Lithiierung durch Deprotonierung
Figure imgf000017_0001
IV V VI
(GLi_EC IlCHπUUNI G | IN; worin die Substituenten R, Rι-5, X1-5, L^ und L2 folgende Bedeutung haben:
R steht für Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre Alkylreste mit zwei bis 12 C- Atomen, die gegebenenfalls mit einem Rest aus der folgenden Gruppe substituiert sind: {Phenyl, substituiertes Phenyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylthio} substituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen,
Hai = Fluor, Chlor, Brom oder lod;
X-ι-5 stehen unabhängig voneinander für Kohlenstoff oder eine oder mehrere Gruppierungen X-ι-5 Rι-5 können Stickstoff bedeuten oder jeweils zwei benachbarte Reste X-ι-5 R1-5 können gemeinsam für O, S, NH oder NR' stehen, wobei R' für
C C5-Alkyl, S02-Phenyl, S02-p-Tolyl oder Benzoyl steht;
die Reste R-ι-5 stehen für Substituenten aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, CF3, primäre, sekundäre oder tertiäre, cyclische oder acychsche Alkylreste mit 2 bis 12 C-Atomen bei denen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch F ersetzt sind, substituierte cyclische oder acychsche gegebenenfalls substituierte Alkylgruppen, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylamino, Arylamino, Diarylamino, Phenyl, substituiertes Phenyl, Alkylthio, Diarylphosphino, Dialkylphosphino, Dialkyl- oder Diarylaminocarbonyl, Monoalkyl- oder Monoarylaminocarbonyl, CO2 ", Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Heteroaryl, CN, Fluor oder Chlor} oder jeweils zwei benachbarte Reste R1-5 bilden gegebenenfalls zusammen einem aromatischen oder aliphatischen Ring;
die Reste L1 und L2 sind unabhängig voneinander gleich oder verschieden und stehen für Wasserstoff, mit der Maßgabe, dass nicht beide Reste L1 und L2 gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, oder für Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre Alkylreste mit zwei bis 12 C-Atomen, die gegebenenfalls mit einem Rest aus der folgenden Gruppe substituiert sind {Phenyl, substituiertes Phenyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylthio}, oder für substituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, Trimethylsilyl, Trialkylsilyl, Phenyldialkylsilyl oder Diphenylalkylsilyl.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von -100 bis +25°C durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindungen der Formel (I) Chlor- oder Bromcyclohexan, Benzylchlorid,
Chlorhexane oder -heptane eingesetzt werden.
4. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die zuzusetzende Lithiummenge pro Mol umzusetzendes Halogen (I) im Bereich von 1 ,95 bis 2,5 mol liegt.
5. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem etherischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
6. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Reaktion organische Redoxsysteme zugegeben werden.
7. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Amine (III) aus der Gruppe tert.-Butylamin, Diisopropylamin, Bis(trimethylsilyl)amin, Diisobutylamin und Dicyclohexylamin eingesetzt werden.
8. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der aliphatischen, amidischen oder aromatischen Zwischenprodukte (II), (IV) und (VI) im Bereich von 5 bis 30 Gew.-% liegt.
9. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Schritte 1 , 2 und 3 nacheinander oder in einem Reaktionsschritt (Eintopfreaktion) durch gleichzeitige Zugabe der Verbindungen (I), Lithium, (III) und (V) durchgeführt wird.
10. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formeln (VI) anschließend mit einem Elektrophil umgesetzt werden.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion als Eintopfreaktion durchgeführt wird und das Elektrophil gleichzeitig mit der Verbindung der Formel (V) der Reaktionsmischung zugegeben wird.
12. Verfahren nach Anspruch 10 und/oder 11 , dadurch gekennzeichnet, dass als Elektrophile Kohlenstoff-, Bor- oder Siliciumverbindungen eingesetzt werden.
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