DE10150610A1 - Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Amidbasen - Google Patents
Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über AmidbasenInfo
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Abstract
Verfahren zur Herstellung von organischen Verbindungen durch Umsetzung von Halogenaliphaten (I) mit Lithiummetall unter Bildung eines Lithiumalkyls (II), anschließender oder gleichzeitiger Deprotonierung eines sekundären Amins (III) unter Bildung einer lithiierten Amidbase (IV), und weiterer Reaktion mit aromatischen Verbindungen der Formel (V) unter Bildung des entsprechenden Lithiumaromaten (VI) DOLLAR F1 worin die Substituenten R, R¶1-5¶, X¶1-5¶, L¶1¶ und L¶2¶ folgende Bedeutung haben: DOLLAR A R steht für Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre Alkylreste mit 2 bis 12 C-Atomen, die gegebenenfalls mit einem Rest aus der folgenden Gruppe substituiert sind: {Phenyl, substituiertes Phenyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylthio} substituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl mit 3 oder 8 C-Atomen, DOLLAR A Hal = Fluor, Chlor, Brom oder Iod; DOLLAR A X¶1-5¶ stehen unabhängig voneinander für Kohlenstoff oder Stickstoff, oder jeweils zwei benachbarte Atome X¶1¶, X¶2¶, X¶3¶, X¶4¶ oder X¶5¶ können gemeinsam O, S, NH oder NR symbolisieren, DOLLAR A die Reste R¶1-5¶ stehen für Substituenten aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, CF¶3¶, primäre, sekundäre oder tertiäre, cyclische oder acyclische Alkylreste mit 2 bis 12 C-Atomen, bei denen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch F ersetzt sind, substituierte cyclische oder acyclische gegebenenfalls substituierte Alkylgruppen, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylamino, Arylamino, Diarylamino, Phenyl, substituiertes Phenyl, ...
Description
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von organischen Verbindungen durch Erzeugung von Aryllithiumverbindungen und deren Umsetzung mit geeigneten Elektrophilen, wobei zunächst durch Umsetzung von Halogenaliphaten mit Lithiummetall ein Lithiumalkyl generiert wird (Schritt 1 in Gleichung I), das anschließend oder gleichzeitig zur Deprotonierung eines primären oder sekundären Amins eingesetzt wird (Schritt 2 in Gleichung I), mit dem wiederum aromatische Verbindungen unter Bildung der gewünschten Lithiumaromaten deprotoniert werden können (Schritt 3 in Gleichung I), wobei diese gegebenenfalls abschließend mit einem entsprechenden Elektrophil zur Reaktion gebracht werden können. Schritt 1 Erzeugung der Base
Schritt 2 Herstellung der Amidbase
Schritt 3 Lithiierung durch Deprotonierung
- Der Aufschwung der metallorganischen Chemie, insbesondere derjenige des Elementes Lithium, in der Herstellung von Verbindungen für die pharmazeutische und agrochemische Industrie sowie für zahlreiche weitere Anwendungen ist in den vergangenen Jahren beinahe exponentiell verlaufen, wenn man die Anzahl der Anwendungen oder die Menge entsprechend hergestellter Produkte gegen eine Zeitachse aufträgt. Wesentliche Gründe hierfür sind die immer komplexer werdenden Strukturen der benötigten Feinchemikalien für die Bereiche Pharma und Agro einerseits sowie das fast unbegrenzte Synthesepotential der Lithiumorganyle für den Aufbau komplexer organischer Strukturen andererseits.
- Beinahe jede lithiumorganische Verbindung lässt sich über das moderne Arsenal der metallorganischen Chemie leicht erzeugen und mit fast jedem Elektrophil zum jeweils gewünschten Produkt umsetzen. Dabei werden die meisten Lithiumorganyle auf einem der folgenden Wege generiert:
- 1. Zweifellos der wichtigste Weg ist der Halogen-Metall-Austausch, bei dem meist Bromaromaten mit n-Butyllithium bei tiefen Temperaturen umgesetzt werden
- 2. Durch Umsetzung von Brom- oder Iodaromaten mit Lithiummetall lassen sich ebenfalls sehr viele Li-Organyle herstellen
- 3. sehr bedeutsam ist des weiteren die Deprotonierung von organischen Verbindungen mit Lithiumalkylen (z. B. BuLi) oder Lithiumamiden (z. B. LDA oder LiNSi)
- Daraus folgt schon, dass für den größten Teil dieser Chemie der Einsatz von käuflichen Alkyllithium-Verbindungen oder Lithiumamiden wie beispielsweise Lithium-bis(trimethylsilyl)amid erforderlich ist. Die Synthese von n-BuLi und verwandten Lithiumaliphaten einerseits sowie von Lithiumamiden andererseits ist technisch aufwendig und erfordert sehr viel Know-How, wodurch n-Butyllithium, s- Butyllithium, tert.-Butyllithium, LDA und "LiNSi" (Lithium-bis(trimethylsilyl)amid) und ähnliche Moleküle nur - an industriellen Maßstäben gemessen - sehr teuer angeboten werden. Dies ist der wichtigste, aber bei weitem nicht der einzige Nachteil dieser ansonsten sehr vorteilhaft und breit einsetzbaren Reagenzien.
- Aufgrund der extremen Empfindlichkeit und in konzentrierten Lösungen pyrophorer Natur solcher Lithiumverbindungen müssen bei den in der industriellen Großproduktion angestrebten Größenordnungen (Jahresproduktionsmengen zwischen 5 und 500 Tonnen) sehr aufwendige logistische Systeme für Transport, Einspeisung in die Dosiervorlage und Dosierung aufgebaut werden, die hohen Investitionen in das Anlagevermögen entsprechen.
- Des weiteren entstehen bei den Umsetzungen von n-, s- und tert.-Butyllithium entweder Butane (Deprotonierungen), Butylhalogenide (Halogen-Metallaustausch, 1 Äquivalent BuLi) oder Buten und Butan (Halogen-Metall-Austausch) einerseits sowie im Falle der Verwendung niederer Alkylamide Alkylamine, die bei Raumtemperatur gasförmig sind und bei den erforderlichen hydrolytischen Aufarbeitungen den Reaktionsmischungen entweichen. Dadurch werden zusätzlich auch noch aufwendige Abgasaufreinigungen oder entsprechende Verbrennungsvorrichtungen erforderlich, um den strengen gesetzlichen Immissionsvorschriften zu genügen. Als Ausweg bieten die spezialisierten Unternehmen Alternativen wie n-Hexyllithium oder Lithium-bis(trimethylsilyl)amid an, die zwar keine Butane bzw. bei Raumtemperatur gasförmigen Amine entstehen lassen, dafür aber nochmals deutlich teurer sind.
- Ein weiterer Nachteil ist das Anfallen komplexer Lösungsmittelgemische nach der Aufarbeitung. Aufgrund der hohen Reaktivität von Alkyllithium-Verbindungen oder Lithiumamiden gegenüber Ethern, die fast immer Lösungsmittel für die Folgeumsetzungen sind, können Alkyllithium-Verbindungen in den meisten Fällen nicht in diesen Lösungsmitteln angeboten werden. Die Hersteller bieten zwar eine breite Palette solcher Verbindungen verschiedenster Konzentrationen in verschiedensten Kohlenwasserstoffen an, allerdings laufen beispielsweise Halogen- Metall-Austausche in reinen Kohlenwasserstoffen nicht ab, so dass man zwangsläufig in Gemischen aus Ethern und Kohlenwasserstoffen arbeiten muß. Daher erhält man nach Hydrolyse wasserhaltige Gemische aus Ethern und Kohlenwasserstoffen, deren Auftrennung aufwendig ist und in vielen Fällen gar nicht ökonomisch durchführbar ist. Für eine industrielle Großproduktion ist allerdings die Rückführung der verwendeten Lösungsmittel unabdingbare Voraussetzung.
- Aus den genannten Gründen wäre es daher sehr wünschenswert, ein Verfahren zu haben, bei dem die zur Deprotonierung einzusetzenden Lithiumbasen ausgehend von den billigen Rohstoffen Halogenalkan und Lithiummetall bzw. Halogenalkan, Lithiummetall und Amin in einem Ether erzeugt und dabei gleichzeitig oder anschließend mit dem zu deprotonierenden aromatischen Substrat umgesetzt wird, da durch diese Vorgehensweise alle oben genannten Nachteile der "klassischen" Erzeugung von Lithiumaromaten umgangen werden könnten.
- Die vorliegende Erfindung löst alle diese Aufgaben und betrifft ein Verfahren zur Herstellung von organischen Verbindungen durch Umsetzung von Halogenaliphaten (I) mit Lithiummetall unter Bildung eines Lithiumalkyls (II) (Schritt 1 in Gleichung I), und anschließender oder gleichzeitiger Deprotonierung eines sekundären Amins (III) unter Bildung einer lithiierten Amidbase (IV) (Schritt 2 in Gleichung I), und weiterer Reaktion mit aromatischen Verbindungen der Formel (V) unter Bildung des entsprechenden Lithiumaromaten (VI) (Schritt 3 in Gleichung I). Diese Litiumaromaten (VI) können gegebenenfalls abschließend mit einem entsprechenden Elektrophil zur Reaktion gebracht werden (Gleichung I),
Schritt 1 Erzeugung der Base
Schritt 2 Herstellung der Amidbase
Schritt 3 Lithiierung durch Deprotonierung
R steht für Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre Alkylreste mit zwei bis 12 C- Atomen, die gegebenenfalls mit einem Rest aus der folgenden Gruppe substituiert sind {Phenyl, substituiertes Phenyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylthio} substituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 C- Atomen,
Hal = Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeuten,
X1-5 stehen unabhängig voneinander für Kohlenstoff oder Stickstoff oder jeweils zwei benachbarte Atome X1, X2, X3, X4 oder X5 gemeinsam O, S, NH oder NR symbolisieren. - Bevorzugte Verbindungen der Formel (V), die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren umgesetzt werden können sind z. B. Benzole, Pyridine, Pyrimidine, Pyrazine, Pyridazine, Furane, Thiophene, N-substituierte Pyrrole, Benzofurane oder Naphthaline.
- die Reste R1-5 stehen für Substituenten aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, CF3, primäre, sekundäre oder tertiäre, cyclische oder acyclische Alkylreste mit 2 bis 12 C- Atomen, bei denen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch F ersetzt sind, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylamino, Arylamino, Diarylamino, Phenyl, substituiertes Phenyl, Alkylthio, Diarylphosphino, Dialkylphosphino, Dialkyl- oder Diarylaminocarbonyl, Monoalkyl- oder Monoarylaminocarbonyl, CO2 -, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Heteroaryl, CN, Fluor oder Chlor} oder jeweils zwei benachbarte Reste R1-5 bilden gegebenenfalls zusammen einen ankondensierten aromatischen oder aliphatischen Ring;
die Reste L1 und L2 sind unabhängig voneinander gleich oder verschieden und stehen für Wasserstoff, mit der Maßgabe, daß nicht beide Reste L1 und L2 gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, oder für Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre Alkylreste mit zwei bis 12 C-Atomen, die gegebenenfalls mit einem Rest aus der folgenden Gruppe substituiert sind {Phenyl, substituiertes Phenyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylthio}, oder für substituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, Trimethylsilyl, Trialkylsilyl, Phenyldialkylsilyl oder Diphenylalkylsilyl. - Die Schritte 1, 2 und 3 können nach dem erfindungsgemäßen Verfahrens entweder nacheinander oder in einem Reaktionsschritt (Eintopfreaktion) durch gleichzeitige Zugabe der Verbindungen (I), Lithium, (III) und (V) durchgeführt werden.
- Die durch Deprotonierung der aromatischen Verbindungen (V) mit den in situ generierten Amidbasen hergestellten Lithiumorganyle (VI) können mit beliebigen elektrophilen Verbindungen nach Verfahren des Standes der Technik umgesetzt werden. Durch Umsetzung mit Kohlenstoff-Elektrophilen können beispielsweise C,C- Verknüpfungen vorgenommen werden, durch Umsetzung mit Borverbindungen können Boronsäuren hergestellt werden, und durch Umsetzung mit Halogen- oder Alkoxysilanen wird ein effizienter Weg zu Organosilanen erschlossen.
- Als Halogenaliphaten der Formel (I) können alle verfügbaren oder herstellbaren Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodaliphaten eingesetzt werden, da Lithiummetall in etherischen Lösungsmitteln mit allen Halogenaliphaten leicht und in fast allen Fällen mit quantitativen Ausbeuten reagiert. Bevorzugt werden hierbei Chlor- oder Bromaliphaten eingesetzt, da Iodverbindungen oft teuer sind, Fluorverbindungen zur Bildung von LiF führen, das bei späteren wäßrigen Aufarbeitungen als HF zu Werkstoffproblemen führen kann. In Spezialfällen können aber auch solche Halogenide vorteilhaft einsatzbar sein.
- Es werden bevorzugt solche Alkylhalogenide eingesetzt, die nach der Deprotonierung des Amins zu flüssigen Alkanen umgesetzt werden. Besonders bevorzugt werden Chlor- oder Bromcyclohexan, Benzylchlorid, tert.-Butylchlorid, Chlorhexane oder Chlorheptane eingesetzt.
- Geeignete etherische Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Di-n-butylether, Diisopropylether oder Anisol, bevorzugt wird THF eingesetzt.
- Aufgrund der hohen Reaktivität der Alkyl- und Aryllithiumverbindungen, insbesondere auch gegenüber den als Lösungsmittel eingesetzten Ethern, liegen die bevorzugten Reaktionstemperaturen im Bereich von -100 bis +25°C, besonders bevorzugt sind Temperaturen von -65 bis -25°C.
- Als Amine (III) werden bevorzugt solche eingesetzt, die sterisch anspruchsvolle Substituenten tragen, da bei solchen Aminen fast nur noch basische, aber keine nucleophilen Eigenschaften mehr beobachtet werden, wodurch eventuelle nucleophile Nebenreaktionen unterdrückt werden können. Bevorzugt werden Amine aus der Gruppe tert.-Butylamin, Diisopropylamin, Bis(trimethylsilyl)amin, Diisobutylamin und Dicyclohexylamin, besonders bevorzugt sind Diisopropylamin, Dicyclohexylamin und Bis(trimethylsilyl)amin.
- Es kann in den meisten Fällen bei recht hohen Konzentrationen an lithiumorganischen Verbindungen gearbeitet werden. Bevorzugt sind Konzentrationen der aliphatischen, amidischen bzw. aromatischen Zwischenprodukte (II), (IV) und (VI) im Bereich von 5 bis 30 Gew.-% insbesondere 12 bis 25 Gew.%.
- In den beiden bevorzugten Ausführungsformen werden entweder a) Halogenalkan (I), Amin (III) und aromatisches Substrat (V) gleichzeitig oder als Mischung zu Lithiummetall im Ether zudosiert oder b) Halogenalkan und Amin gleichzeitig oder als Mischung zu Lithiummetall im Ether dosiert und nach der Bildung des Amids der zu deprotonierende Aromat zudosiert. Bei der Eintopfvariante a) bildet sich zunächst der Lithiumaliphat, der dann sofort das Amin und dieses wiederum direkt nach seiner Bildung den Aromaten deprotoniert. Diese Variante ist in den Fällen vorteilhaft, bei denen die Basizität der Alkyllithiumverbindung nicht ausreicht, um den Aromaten zu deprotonieren, so daß hier keine Nebenreaktionen zu befürchten sind. Die Variante b) ist in den Fällen anzuwenden, wenn die Basizität von RLi ausreichend stark ist, um den Aromaten direkt zu deprotonieren. Da sehr häufig Unterschiede in den Regioselektivitäten beim Vergleich der Deprotonierung substituierter Aromaten mit Alkyllithiumverbindungen einerseits und Lithiumamiden andererseits beobachtet werden, sind in diesem Fall bei Einsatz der Variante a) Nebenreaktionen zu befürchten. Es ist in Einzelfällen auch möglich, zunächst durch Reaktion des Halogenaliphaten und Lithium die Alkyllithiumverbindung in Ether zu erzeugen, anschließend das Amin zuzusetzen und danach erst das aromatische Substrat zuzudosieren.
- Überraschenderweise haben wir gefunden, daß bei den beiden bevorzugten Ausführungsformen a) bzw. b) in vielen Fällen höhere Ausbeuten beobachtet werden, als wenn man entsprechende käufliche Amidbasen zur Deprotonierung des aromatischen Substrats einsetzt.
- Das Lithium kann im vorliegenden Verfahren als Dispersion, Pulver, Späne, Sand, Granalien, Stücke, Barren oder in anderer Form eingesetzt werden, wobei die Größe der Lithiumpartikel nicht qualitätsrelevant ist, sondern lediglich die Reaktionszeiten beeinflußt. Daher sind kleinere Partikelgrößen bevorzugt, beispielsweise Granalien, Pulver oder Dispersionen. Die zugesetzte Lithiummenge beträgt je Mol umzusetzenden Halogens 1,95 bis 2,5 mol, bevorzugt 1,98 bis 2,15 Mol.
- In allen Fällen können durch Zusatz organischer Redoxsysteme, beispielsweise Biphenyl, 4,4'-Di-tert.-butylbiphenyl oder Anthracen, deutliche Steigerungen der Reaktionsgeschwindigkeiten beobachtet werden.
- Der Zusatz solcher Systeme erwies sich vor allem dann als vorteilhaft, wenn die Lithiierungszeiten ohne diese Katalyse > 12 h waren.
- Für die Deprotonierung einsetzbare Aromaten (V) sind alle Verbindungen, die ausreichend acide sind, um unter den erfindungsgemäßen Bedingungen deprotoniert werden zu können. Hier sind insbesondere alle die Aromaten hervorzuheben, die acidifizierende Substituenten tragen, also insbesondere Aromaten, die mit Alkoxy, F, Cl, substituiertes Amino, CN, Heteroaryl, Aminoalkyl, Hydroxyalkyl, CF3 oder Alkylresten, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch F ersetzt oder mit ähnlichen Resten substituiert sind. Die Wirkungsweise solcher Reste ist darin begründet, daß diese Substituenten die Koordination des Lithiumions der aliphatischen Base ermöglichen, wodurch das Gegenion R dann sehr leicht in ortho-Stellung deprotonieren kann. Aufgrund der sehr hohen Basizität von Amidbasen sind zahlreiche weitere Aromaten deprotonierbar.
- Die erfindungsgemäß generierten Lithiumaromaten (VI) können nach den dem Fachmann geläufigen Methoden mit elektrophilen Verbindungen umgesetzt werden, wobei insbesondere Kohlenstoff-, Bor- und Silicium-Elektrophile im Hinblick auf die benötigten Zwischenprodukte für die pharmazeutische und agrochemische Industrie von Interesse sind.
- Die Umsetzung mit dem Elektrophil kann entweder nach der Erzeugung der lithiierten Verbindung (VI) oder, wie bereits vorher beschrieben, im Eintopfverfahren durch gleichzeitige Zugabe zur Reaktionsmischung mit der Verbindung der Formel (V) erfolgen.
- Die Kohlenstoff-Elektrophile stammen insbesondere aus einer der folgenden Kategorien (in Klammern jeweils die Produkte):
Aryl- oder Alkylcyanate (Benzonitrile)
Oxiran, substituierte Oxirane (ArCH2CH2OH, ArCR2CR2OH) mit R = R1 (gleich oder verschieden)
Azomethine (ArCR1 2-NR'H)
Nitroenolate (Oxime)
Immoniumsalze (Aromatische Amine)
Halogenaromat, Aryltriflate, andere Arylsulfonate (Biaryle)
Kohlendioxid (ArCOOH)
Kohlenmonoxid (Ar-CO-CO-Ar)
Aldehyde, Ketone (ArCHR1-OH, ArCR1 2-OH;
α,β-ungesättigte Aldehyde/Ketone (ArCH(OH)-Vinyl, CR1(OH)-Vinyl)
Ketene (ARC(=O)CH3 bei Keten, ArC(=O)-R1 bei substituierten Ketenen)
Alkali- und Erdalkalisalze von Carbonsäuren (ArCHO bei Formiaten, ArCOCH3 bei Acetaten, ArR1CO bei R1COOMet)
Aliphatische Nitrile (ArCOCH3 bei Acetonitril, ArR1CO bei R1CN)
Aromatische Nitrile (ArCOAr')
Amide (ArCHO bei HCONR2, ArC(=O)R bei RCONR'2)
Ester (Ar2C(OH)R1) oder
Alkylierungsmittel (Ar-Alkyl). - Als Bor-Elektrophile werden Verbindungen der Formel BW3 eingesetzt, worin W für unabhängig voneinander für gleiche oder verschiedene Reste aus der folgenden Gruppe steht: (C1-C6-Alkoxy), Fluor, Chlor, Brom, Iod, N(C1-C6-Alkyl)2 oder S(C1-C5- Alkyl). Bevorzugt sind dabei Trialkoxyborane, BF3.OR2, BF3.THF, BCl3 oder BBr3, besonders bevorzugt Trialkoxyborane.
- Als Silicium-Elektrophile werden Verbindungen der Formel SiW4 eingesetzt, worin W unabhängig voneinander für gleiche oder verschiedene Reste aus der folgenden Gruppe steht: (C1-C6-Alkoxy), Fluor, Chlor, Brom, Iod, N(C1-C6-Alkyl)2 oder S(C1-C5- Alkyl). Bevorzugt sind dabei Tetraalkoxysilane, Tetrachlorsilane oder substituierte Alkyl- bzw. Aryl-Halogensilane oder substituierte Alkyl- bzw. Aryl-Alkoxysilane.
- Das erfindungsgemäße Verfahren eröffnet eine sehr ökonomische Methode, um die Transformation von aromatischem Wasserstoff in beliebige Reste auf einem sehr wirtschaftlichen Weg zu bewerkstelligen.
- Die Aufarbeitungen geschehen im allgemeinen wäßrig, wobei entweder Wasser bzw. wäßrige Mineralsäuren zudosiert werden oder die Reaktionsmischung auf Wasser bzw. wäßrige Mineralsäuren dosiert wird. Zur Erzielung bester Ausbeuten wird hier jeweils der pH-Wert des zu isolierenden Produkts eingestellt, also für gewöhnlich ein leicht saurer pH-Wert. Dies ist auch deswegen wichtig, weil im sauren Bereich die Aminbasen als Ammoniumsalze in die wäßrige Phase übergehen und so sehr einfach abgetrennt werden können. Die Reaktionsprodukte werden beispielsweise durch Extraktion und Eindampfen der organischen Phasen gewonnen, alternativ können auch aus der Hydrolysemischung die organischen Lösungsmittel abdestilliert und das dann ausfallende Produkt durch Filtration gewonnen werden.
- Die Reinheiten der Produkte aus den erfindungsgemäßen Verfahren sind im allgemeinen hoch, für Spezialanwendungen (Pharmavorprodukte) kann allerdings noch ein weiterer Aufreinigungsschritt, beispielsweise durch Umkristallisation unter Zusatz geringer Mengen Aktivkohle, erforderlich werden. Die Ausbeuten an den Reaktionsprodukten betragen 70 bis 99%, typische Ausbeuten sind insbesondere 85 bis 95%.
- Das erfindungsgemäße Verfahren soll durch die nachfolgenden Beispiele erläutert werden, ohne die Erfindung darauf zu beschränken:
- Eine Mischung aus 11,85 g Chlorcyclohexan (0,10 mol), 6,6 g Diisopropylamin (0,11 mol), 21,4 g 1,3-Bis(trifluormethyl)benzol (0,10 mol) wird zu einer Suspension von 15 g Lithiumgranalien (0,22 mol) in 300 g THF bei -50°C zugetropft, wobei als Dosierzeit 2 Stunden gewählt wurde. Nach einem per GC bestimmten Umsatz des Chlorcyclohexans von > 97% (insgesamt 12 h) werden bei der gleichen Temperatur 14,0 g N,N-Diethylformamid (0,139 mol) in 15 Minuten bei -50°C zugetropft. Nach 30-minütigem Nachrühren bei -50°C wird die Reaktionsmischung auf 120 g Wasser gegeben, der pH mit 37% HCl auf 5,3 eingestellt und THF und Cyclohexan bei 45°C im Vakuum abdestilliert. Man extrahiert dreimal mit jeweils 75 mL Dichlormethan, trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat, filtriert über eine kurze Kieselgelsäule und dampft zur Trockene ein. Es verbleiben 20,8 g 2,4- Bis(trifluormethyl)benzaldehyd (0,086 mol, 86%) als gelbliche Flüssigkeit, HPLC- Reinheit > 97% a/a.
- 2-Lithiobenzotrifluorid wurde hergestellt durch 9-stündiges Rühren von Benzotrifluorid (0,25 mol), Hexamethyldisilazan (0,27 mol), Lithiumgranalien (0,53 mol), 1-Chlorhexan (0,26 mol) und 380 g THF bei -50°C. Die erhaltene dunkle Lösung wurde unter starkem Rühren in 2 h in eine Lösung von 0,75 mol Acetanhydrid in 150 g THF bei -50°C dosiert. Nach der wäßrigen Aufarbeitung, Trocknung mit Natriumsulfat und Destillation erhält man 2- (Trifluormethyl)acetophenon als leicht gelbliche Flüssigkeit in einer Ausbeute von 83%. Beispiele 3-5 Herstellung von 2-(Trifluormethyl)acetophenon (Variation der "Hilfsbase" RLi)
- o-Cyanophenylboronsäure wurde hergestellt durch Umsetzung von Cyclohexylchlorid (0,1 mol) und Bis(trimethylsilylamin) (0,1 mol) mit Lithiumgranalien (0,22 mol) in THF (100 ml) bei -65°C (11 h), anschließender Zugabe von 0,1 mol Benzonitril und einstündigem Nachrühren bei -65°C und abschließender Zugabe von 0,13 mol Trimethylborat. Das Produkt wird durch wäßrige Aufarbeitung gewonnen, indem die Reaktionsmischung aufgetaut und auf 100 g Eiswasser gegeben wird. Nach Einstellen des pH-Wertes auf 4,5 mit 37% HCl bei 0°C trennt man die organische Phase ab, extrahiert die wäßrige noch zweimal mit jeweils 75 g Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat. Nach dem Eindampfen zur Trockene verbleibt o-Cyanophenylboronsäure als beigefarbener Feststoff, Ausbeute 48%.
Claims (12)
1. Verfahren zur Herstellung von organischen Verbindungen durch Umsetzung
von Halogenaliphaten (I) mit Lithiummetall unter Bildung eines Lithiumalkyls (II),
anschließender oder gleichzeitiger Deprotonierung eines sekundären Amins (III)
unter Bildung einer lithiierten Amidbase (IV), und weiterer Reaktion mit aromatischen
Verbindungen der Formel (V) unter Bildung des entsprechenden Lithiumaromaten
(VI)
Schritt 1: Erzeugung der Base
Schritt 2: Herstellung der Amidbase
Schritt 3: Lithiierung durch Deprotonierung
worin die Substituenten R, R1-5, X1-5, L1 und L2 folgende Bedeutung haben:
R steht für Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre Alkylreste mit zwei bis 12 C- Atomen, die gegebenenfalls mit einem Rest aus der folgenden Gruppe substituiert sind: {Phenyl, substituiertes Phenyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylthio} substituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 C- Atomen,
Hal = Fluor, Chlor, Brom oder Iod;
X1-5 stehen unabhängig voneinander für Kohlenstoff oder Stickstoff, oder jeweils zwei benachbarte Atome X1, X2, X3, X4 oder X5 können gemeinsam O, S, NH oder NR symbolisieren,
die Reste R1-5 stehen für Substituenten aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, CF3, primäre, sekundäre oder tertiäre, cyclische oder acyclische Alkylreste mit 2 bis 12 C- Atomen bei denen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch F ersetzt sind, substituierte cyclische oder acyclische gegebenenfalls substituierte Alkylgruppen, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylamino, Arylamino, Diarylamino, Phenyl, substituiertes Phenyl, Alkylthio, Diarylphosphino, Dialkylphosphino, Dialkyl- oder Diarylaminocarbonyl, Monoalkyl- oder Monoarylaminocarbonyl, CO2 -, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Heteroaryl, CN, Fluor oder Chlor} oder jeweils zwei benachbarte Reste R1-5 bilden gegebenenfalls zusammen einem aromatischen oder aliphatischen Ring;
die Reste L1 und L2 sind unabhängig voneinander gleich oder verschieden und stehen für Wasserstoff, mit der Maßgabe, daß nicht beide Reste L1 und L2 gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, oder für Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre Alkylreste mit zwei bis 12 C-Atomen, die gegebenenfalls mit einem Rest aus der folgenden Gruppe substituiert sind {Phenyl, substituiertes Phenyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylthio}, oder für substituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, Trimethylsilyl, Trialkylsilyl, Phenyldialkylsilyl oder Diphenylalkylsilyl.
Schritt 1: Erzeugung der Base
Schritt 2: Herstellung der Amidbase
Schritt 3: Lithiierung durch Deprotonierung
worin die Substituenten R, R1-5, X1-5, L1 und L2 folgende Bedeutung haben:
R steht für Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre Alkylreste mit zwei bis 12 C- Atomen, die gegebenenfalls mit einem Rest aus der folgenden Gruppe substituiert sind: {Phenyl, substituiertes Phenyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylthio} substituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 C- Atomen,
Hal = Fluor, Chlor, Brom oder Iod;
X1-5 stehen unabhängig voneinander für Kohlenstoff oder Stickstoff, oder jeweils zwei benachbarte Atome X1, X2, X3, X4 oder X5 können gemeinsam O, S, NH oder NR symbolisieren,
die Reste R1-5 stehen für Substituenten aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, CF3, primäre, sekundäre oder tertiäre, cyclische oder acyclische Alkylreste mit 2 bis 12 C- Atomen bei denen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch F ersetzt sind, substituierte cyclische oder acyclische gegebenenfalls substituierte Alkylgruppen, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylamino, Arylamino, Diarylamino, Phenyl, substituiertes Phenyl, Alkylthio, Diarylphosphino, Dialkylphosphino, Dialkyl- oder Diarylaminocarbonyl, Monoalkyl- oder Monoarylaminocarbonyl, CO2 -, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Heteroaryl, CN, Fluor oder Chlor} oder jeweils zwei benachbarte Reste R1-5 bilden gegebenenfalls zusammen einem aromatischen oder aliphatischen Ring;
die Reste L1 und L2 sind unabhängig voneinander gleich oder verschieden und stehen für Wasserstoff, mit der Maßgabe, daß nicht beide Reste L1 und L2 gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, oder für Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre Alkylreste mit zwei bis 12 C-Atomen, die gegebenenfalls mit einem Rest aus der folgenden Gruppe substituiert sind {Phenyl, substituiertes Phenyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylthio}, oder für substituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, Trimethylsilyl, Trialkylsilyl, Phenyldialkylsilyl oder Diphenylalkylsilyl.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei
Temperaturen im Bereich von -100 bis +25°C durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als
Verbindungen der Formel (I) Chlor- oder Bromcyclohexan, Benzylchlorid,
Chlorhexane oder -heptane eingesetzt werden.
4. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß die zuzusetzende Lithiummenge pro Mol umzusetzendes
Halogen (I) im Bereich von 1,95 bis 2,5 mol liegt.
5. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem etherischen Lösungsmittel durchgeführt
wird.
6. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß bei der Reaktion organische Redoxsysteme zugegeben
werden.
7. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß Amine (III) aus der Gruppe tert.-Butylamin, Diisopropylamin,
Bis(trimethylsilyl)amin, Diisobutylamin und Dicyclohexylamin eingesetzt werden.
8. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß die Konzentration der aliphatischen, amidischen oder
aromatischen Zwischenprodukte (II), (IV) und (VI) im Bereich von 5 bis 30 Gew.-%
liegt.
9. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß die Schritte 1, 2 und 3 nacheinander oder in einem
Reaktionsschritt (Eintopfreaktion) durch gleichzeitige Zugabe der Verbindungen (I),
Lithium, (III) und (V) durchgeführt wird.
10. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formeln (VI) anschließend mit einem
Elektrophil umgesetzt werden.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion als
Eintopfreaktion durchgeführt wird und das Elektrophil gleichzeitig mit der
Verbindung der Formel (V) der Reaktionsmischung zugegeben wird.
12. Verfahren nach Anspruch 10 und/oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß als
Elektrophile Kohlenstoff-, Bor- oder Siliciumverbindungen eingesetzt werden.
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Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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DE102005054090A1 (de) * | 2005-11-12 | 2007-05-16 | Bayer Technology Services Gmbh | Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von Difluorbenzol-Derivaten mit hohen Standzeiten |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US5776369A (en) * | 1993-02-18 | 1998-07-07 | Fmc Corporation | Alkali metal dispersions |
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DE19858856A1 (de) * | 1998-12-19 | 2000-06-21 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Arylmetallverbindungen und deren Umsetzung mit Elektrophilen |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8865942B2 (en) | 2006-04-28 | 2014-10-21 | Tosoh Finechem Corporation | 2-cyanophenylboronic acid or ester thereof in which impurities are decreased, and production method thereof |
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