CN1164854A - 五取代胍的新合成法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及位阻五取代胍的新合成法，在该方法中(1a)将异氰酸酯与二取代胺反应或(1b)将脲与2摩尔单取代胺反应形成三取代脲，接着用活化剂处理三取代脲，然后在碱存在下与第二个二取代胺反应。

Description

五取代胍的新合成法
                    发明背景
本发明涉及位阻五取代胍的新合成法，该方法首先将异氰酸酯与二取代胺反应或将脲与2摩尔单取代胺反应然后再与二取代胺反应以形成三取代脲，接着用活性剂处理然后在碱存在下与第二个二取代胺反应。尽管本发明的方法可以在一釜法中进行，但可以分离出三取代脲。
五取代胍是用作农业化学品和药品或用作制备该用途的试剂中间体的重要试剂。这些试剂包括尿烷，聚氨基甲酸酯，和保护的异氰酸酯。
Broderick和Broderick在《德国化学会志》(Chem.Ber.)1961，94，2278中发表的方法是最广泛地被用于在磷酰氯存在下通过将四取代脲与单取代胺反应制备取代胍的方法。
接着Barton等在《英国化学会志》，Perkin Trans.I 1982，第2085-2090页，Mark在US4358613，和Barton等在US4471137中对高位阻的胍说明了制备五取代胍的不同方法。但是，这些方法具体公开了四取代脲中间体和需要光气活性剂。
胺与脲交换制备其他脲是公知的。马奇的书，《(高等有机化学》(第三版，1985)，第376页提供了许多这种交换法，这些方法被用于制备单取代或双取代脲。但是，其中没有提到用脲交换方法制备三取代脲。
被马奇引用的有机合成实例如下：
马奇(802页)还引用了“化学会综述(Chem.Soc.Rev.)”第4卷，231-250(1975)的内容，即通过常规的化学方法由异氰酸酯和胺的反应合成单取代、双取代和三取代脲的方法。该反应可以用下式表示：
R
Houben-weyl出版的Methoden Der Organischen Chemie简编第4版第8卷第157页(1952或1954)公开了三取代脲的合成，但其仅仅通过异氰酸酯与二烷基胺的反应。在该参考文献中确实讨论了通过脲交换的脲制备(第151页)，但是仅仅报道了单取代和双取代脲。该交换反应的机理图列于该文献的第151页。
Houben-weyl出版的Methoden Der Organischen Chemie增刊第E-4卷第340页(1983)描述了通过氨基甲酰氯与仲胺的反应制备三取代脲的方法，该方法表示如下：
在该增刊的343页中说明通过脲交换的三烷基脲的制备，其表示如下：
Figure A9519606100061
尽管在二甲苯中在回流温度下的该反应得到了80％的产率，但是由于原料脲失去其环己烯基生成吗啉代脲，形成副产物废料，因此该方法受到限制。该方法表示如下：
Figure A9519606100062
Houben-weyl的第E-4卷还说明了在含有2个非常活泼的二唑基即容易被除去的二唑基的反应中类似脲的合成。但是，该方法没有提供常见的三取代脲。该反应表示如下：
                   发明概要
本发明涉及五取代胍，尤其是多位阻五取代胍的制备方法。本发明方法提供了从便宜易得的原料，有效和经济的高产率制备方法。
本发明提供了制备五取代胍的方法，该方法包括在非质子传递溶剂、碱、和亲电或亲氧的活化剂存在下，在足以生成相应胍的时间和温度条件下将三取代脲与二取代胺反应；同样在非质子传递溶剂存在下和在足以生成相应三取代脲的时间和温度条件下通过将等摩尔量的被取代的异氰酸酯和二取代胺接触制备三取代脲，或者用伯胺处理脲生成相应的三取代脲。
在本发明的一种实施方案中，在三取代脲与第二个二取代胺在活化剂存在下在非质子传递有机溶剂和碱存在下进行反应之前分离三取代脲。
                   发明详述
用于本发明方法的异氰酸酯的实例包括(但不局限于这些)：异氰酸烷基酯，异氰酸链烯基酯，异氰酸环烷基酯，异氰酸环烯基酯，异氰酸芳基酯，异氰酸芳烷基酯，异氰酸芳基链烯基酯，异氰酸链烯基芳基酯和异氰酸烷基芳基酯，其中烃基具有l-20个碳原子，如异氰酸环己基酯，异氰酸辛基酯，异氰酸异丙基酯。
本发明方法中可以使用的伯胺的实例包括(但不局限于这些)胺如那些包含相应于本发明方法中制备的胍的取代基的取代基的胺，这些取代基即烷基，链烯基，环烷基，环烯基，芳基，芳烷基，芳基链烯基，链烯基芳基和烷基芳基，其中每个烷基，链烯基，环烷基，环烯基，芳基，芳烷基，芳基链烯基，链烯基芳基和烷基芳基具有1-22个碳原子，如环己基，辛基，异丙基，乙基。它们是例如环己胺，辛胺，苯胺，甲胺，乙胺，正丙胺，异丙胺，正丁胺，异丁胺，叔丁胺，正戊胺，异戊基胺，正己基胺，正辛基胺，苄基胺。
二取代胺的实例是如包括2个取代基的类似的胺，其中取代基分别选自(但不局限于这些)相应于本发明方法中制备的胍的取代基的取代基。
本发明尤其涉及制备式(I)的五取代胍的方法：
Figure A9519606100081
其中R1，R2，R3，R4和R5可以相同或不同，选自烷基，环烷基，芳基，烷基芳基，芳烷基，链烯基，环烯基，链烯基芳基和芳基链烯基；
该方法包括将式(II)的化合物：
Figure A9519606100082
与式(III)的化合物：
R4R5NH                         III在非质子传递有机溶剂中在活化剂(如在US5189205中描述的亲电或亲氧试剂，该专利被本文引用作为参考文献)存在下反应，并且选择1)在碱存在下使得反应混合物的pH值大约与式I产物的相同或高于式I产物的pH值或者选择2)接着加入碱；和选择性地，其中式II化合物通过下列方法制备，该方法包括：(1)将式(IV)化合物：
R1NCO                          IV与式(V)化合物反应：
R2R3NH                         V其中R1，R2和R3如上述定义；或(2)将式(VI)化合物：
NH2C(O)NH2                    VI与式(VII)化合物反应：
R1NH2                         VII然后与式(V)化合物反应：
R2R3NH                        V，或(2)将式(VI)化合物：
NH2C(O)NH2                    VI与式(V)化合物反应：
R2R3NH                        V然后与式(VII)化合物反应：
R1NH2                         VII；得到式II化合物。
其中式IV化合物的制备可以根据Waldman等在J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1994，957中发表的相似方法进行。
本发明方法中可以使用的溶剂是非质子传递有机溶剂。虽然可以使用极性和非极性非质子传递有机溶剂，以及它们的混合溶剂，但由于非极性非质子传递有机溶剂减少了副反应的发生，目前优选使用非极性非质子传递有机溶剂。当在本文中使用时，术语极性非质子传递有机溶剂指在25℃测量时具有大于约10的介电常数的非质子传递有机溶剂，溶剂的介电常数在Reichardt，C.，《(有机化学中的溶剂和溶剂效应)》，第2版，VCH Verlagsgesellschaft，Weinheim，(1988)，表A-1中报道，可用以测定比四氢呋喃的介电常数更大的介电常数的其他方法。
本发明方法中可以使用的非极性非质子传递有机溶剂的实例包括二氯甲烷，甲苯，四氢呋喃，邻-二氯苯，三乙胺和其类似物，以及它们的混合物。目前优选使用的非极性非质子传递有机溶剂包括甲苯，氯苯，和二氯甲烷。
本发明方法中可以使用的极性非质子传递有机溶剂的实例包括乙腈，四氢噻吩砜，吡啶和其类似物，以及它们的混合物。目前优选的极性非质子传递有机溶剂包括乙腈。
尽管不是特别需要，但本发明优选利用相同的溶剂进行两步反应，即制备式II化合物和然后处理式II化合物得到式I化合物，以便避免附加回收其他溶剂的处理设备。
本发明方法中的溶剂使用量至少是脲溶解需要的数量。
在包括三取代脲制备的实施方案中，与二取代胺反应生成三取代脲的取代异氰酸酯数量可以用比率表示。即，概括地说，异氰酸酯与二取代胺反应的摩尔数比应是约1∶1至约20∶1，优选约1∶1。三取代脲被用足够活化该脲数量的亲电或亲氧试剂处理。然后将该活化脲与外加的二取代胺以表示为约1∶1至约20∶1比率的数量反应得到1摩尔五取代胍和1摩尔水。被活化的脲与胺的反应的酸性条件导致形成胍的盐。因此，在该反应中需要有碱存在或反应后需要加入碱以中和盐或者在产物的水相中在pH12-14使胍游离。适当的碱是NaOH，KOH，LiOH和其类似物。中和作用以放热反应进行，释放出未质子化形式的五取代胍，该产物通过用有机溶剂，优选甲苯连续洗涤从水相中萃取。收集含有五取代胍的有机层，通过常规方法如真空蒸馏提纯。萃取回收的五取代胍的总摩尔产率是90％。
本发明方法中可以使用的羰基活化剂可以包括光气，但是优选包括POX3，PSX3，SOX2，SO3，PX5，P2O5，NOy，NOX和选自过渡金属，IIIB族金属，IVB金属，和VB金属的卤化物或卤氧化物，和它们的混合物，其中X是氯或溴，卤化物是氯化物或溴化物，和y是1或2。本文中使用的周期表术语是“国际纯粹和应用化学联合会”(IUPAC)的术语。
适当的羰基活化剂的实例包括POCl3，PCl3，PBr3，SOCl2，PCl5，NO，NO2，NOCl，AlCl3，VOCl3，AlBr3，TiBr4，BBr3和TiCl4。
由于在温和的反应条件下使用POCl3，PCl3和SOCl2可以获得相当高的产率，因此目前它们是优选的羰基活化剂。
本发明的三取代脲在与二取代胺反应之前的活化中，亲电或亲氧脱水剂的数量可以方便地以基于在二取代胺的反应中胺的当量数的比率表示。概括地说，亲电或亲氧脱水剂的摩尔数与二取代胺中的胺当量数的比率应是约0.4∶1至约2∶1，优选约0.9∶1至约1.1∶1，最优选1∶1。
式II化合物和式III化合物之间的反应在氮气覆盖层条件下在大气压下(Opsig)进行，优选使用干燥的反应物和反应条件开始进行反应。
式II化合物优选用羰基活化剂，优选POCl3，进行预处理以形成活化的式II化合物。将优选在溶剂(优选甲苯)中的羰基活化剂加入式II化合物的溶液中。该加入过程优选以反应的放热条件得到控制的方式进行，即该加入过程慢慢进行，优选用约30分钟，甚至长达90分钟加入，同时良好地混合并且保持温度在约60℃。该计量加入伴随着适当地混合和温度控制以避免形成固体而降低最终产物的产率。在反应混合物中加入亲电或亲氧试剂以后，优选将反应混合物搅拌并保持在约60℃，到加完后约10分钟，至总时间长达5小时以避免产率降低。如果需要，将该混合物保持超过5小时的话，应将反应混合物冷却并保持在低于25℃以避免式II的被活化化合物的降解。
考虑到式II的活化化合物的有限的稳定性，优选将其马上用式III化合物处理。式II化合物的降解会降低收率。该处理步骤的反应混合物的温度优选保持在20-30℃范围。如在式II化合物的预处理中那样，式III化合物的加入优选在足够长的时间在适当混合的条件下进行以便活化式II化合物，如上述那样此时也要控制温度。例如，在环己基四乙基胍的制备中，环己基二乙基脲的这种理想的活化时间至少是约36分钟，同时适当地混合以控制该放热反应的温度。为了得到最好的产率，有时需要更长的加入时间以便很好地混合和控制温度。
在将式III化合物加入活化的式II化合物中之后，向该反应混合物中一次性或逐渐地加入水，同时保持该步的温度在约20℃至约30℃。将反应混合物很好地混合以确保水相和有机相接触足够长的时间以便将式I产物转移至水相。式I化合物的分离回收可以通过任何公知的方法进行。例如，相分离之后可以将水相用新鲜的甲苯洗涤3次或3次以上以除去未反应的活化的式II化合物和其他假如存在的有机副产物。每次洗涤优选提供足够长时间的接触以除去不需要的物料。洗涤优选伴随着剧烈地搅动以确保在两相之间的良好的物料转移。最后的水相有望具有6-7或更低的pH值。
相分离之后，将碱，优选氢氧化钠，加入含有从前面萃取得到的水相的反应器中，以避免形成固体。水和氢氧化钠的加入都优选伴随着适度地搅动。氢氧化钠可以是25％的溶液，其可以一次性加入或逐渐加入。此时的物料加入仍然伴随着稍微放热。温度应该保持在约20-30℃范围。式I化合物的分离回收可以通过现有技术中已知的任何常规方法进行。例如，式III化合物的有机相萃取用有机溶剂，优选甲苯进行，如前面所述那样同时进行混合和长时间接触。根据通常的方法进行提纯，优选在温和的真空度(约100Torr)下进行蒸馏，然后逐渐降低压力。根据式I化合物的物理特性，如沸点、分解温度等，可以调节温度和压力至理想的真空蒸馏状态。
本发明方法中的式II化合物的初始制备通过向在溶剂，优选甲苯，中的式IV化合物中加入式V化合物进行，反应温度被保持在约10℃至约20℃范围至少10分钟以便得到最好的结果。优选很好地混合反应物和计量加入式V化合物和避免由于反应放热导致的不需要的温度增加。但是，随着式V化合物的加入，反应温度可以升至约60℃约30分钟以确保反应完全。如果反应完全的操作温度高于式II化合物的温度，则在回流冷凝器中必须提供足够的冷却以避免气化物中的该制备的所需产物的损失。
得到式I产物的所有反应步骤可以不用分离直接进行。所有反应步骤可以在一个反应容器中如以分批法或半分批法进行，或者也可以以连续方法进行。
上面提到的每个式II，III，IV和V化合物的通式的可以预料的等同式是指与其相应的化合物，它们具有相同的一般性质，其中的各种R基团中的一个或多个是其中所定义的取代基的简单变化。
此外，对于取代基被指定为氢，或可以是氢的地方，在该位置上不是氢的取代基的确切的化学性质不是关键性的，只要取代基对整个合成过程没有不利影响。
上面描述的化学反应通常以制备本发明化合物的最广泛的方式被揭示。有时这些反应不是对包括在所描述的公开范围中的每一个化合物都适用的。发生这种情况的化合物容易被本领域的技术人员所识别。在所有这种情况中，或者通过本领域技术人员已知的常规改进方法成功地进行反应，例如，通过对干扰基团的适当保护，通过改变成另一种常规试剂，通过反应条件的常规改进等等，或者本文中公开的其他反应或其他常见方法可以用于本发明相应化合物的制备。在所有制备方法中，所有的原料是已知的或可以容易从已知原料制备。已知的异氰酸酯和/或该异氰酸酯的制备方法的实例可以在US5189205中找到。
现在本发明进一步用下列的说明性实施例揭示，除非另有说明，其中的份和百分数基于摩尔单位给出。实施例制备例1-环己基-二乙基脲
用30分钟将环己基异氰酸酯(250克，2.0摩尔)滴入在三颈圆底烧瓶中的二乙胺(160克，2.2摩尔)的混合己烷(1200毫升)溶液中。反应混合物在70℃回流2小时之后，将热溶液倒入烧杯中。室温下放置过夜形成结晶。过滤收集产物，冰水浴中冷却母液，让更多的脲结晶出来。空气干燥后得到386克(98％)环己基-二乙基脲。1H NMR(CDCl3)δ4.12-4.23(b，1H)，3.59-3.72(m，1H)，3.25(q，4H)，1.13(t，6H)ppm.制备例2-环己基二异丙基脲
用30分钟将环己基异氰酸酯(125克，1.0摩尔)滴入在三颈圆底烧瓶中的二异丙胺(122克，1.2摩尔)的混合己烷(1500毫升)溶液中。反应混合物在70℃回流2小时之后，将热溶液倒入烧杯中。室温下放置过夜形成沉淀。过滤收集产物，冰水浴中冷却母液，让更多的脲沉淀出来。空气干燥后得到226克(100％)环己基-二异丙基脲。1H NMR(CDCl3)δ 4.03-4.11(b，1H)，3.88(m，2H)，3.69(m，1H)，1.12-2.0(m，10H)，1.22(d，12H)ppm.制备例3-环己基二正丙基脲
用30分钟将环己基异氰酸酯(125克，1.0摩尔)滴入在三颈圆底烧瓶中的二正丙基胺(116克，1.15摩尔)的混合己烷(1100毫升)溶液中。反应混合物在70℃回流2小时之后，将热溶液倒入烧杯中。室温下放置过夜形成沉淀。过滤收集产物，冰水浴中冷却母液，更多的脲沉淀出来。空气干燥后得到212克(94％)环己基-二丙基脲。1H NMR(CDCl3)δ4.09(d，1H)，3.62(m，1H)，3.10(t，4H)，1.02-1.96(m，10H)，1.53(q，4H)，0.88(t，6H)ppm.实施例1-环己基-四乙基胍
用1.5小时将氯化氧磷(144毫升，237克，1.55摩尔)滴入环己基二乙基脲(297克，1.5摩尔)的甲苯(800毫升)溶液中。将反应混合物室温下搅拌过夜。用2小时滴入二乙胺(330毫升，234克，3.2摩尔)，然后在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入水(3000毫升)中。水层用甲苯(3×200毫升)萃取。合并有机层和萃取液并用碳酸钠干燥，过滤和浓缩。剩余物再经减压蒸馏(大约0.3-0.5托)在110-112℃收集产物环己基-四乙基胍(334克，88％)，气相色谱测定其纯度为99％。1H NMR(CD3CN)δ 3.13-3.23(m，1H)，3.07(q，4H)，2.97(q，4H)，1.13-1.77(m，10H)，1.0(t，6H)，0.98(t，6H)ppm.实施例2-环己基-二乙基-二异丙基胍
用1小时将氯化氧磷(78.2克，0.51摩尔)滴入环己基二乙基脲(99克，0.5摩尔)的甲苯(250毫升)溶液中。将反应混合物室温下搅拌过夜。用1小时滴入二异丙基胺(101克，1.0摩尔)，然后在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(300毫升)中。水层用甲苯(3×100毫升)萃取，将甲苯层排出。在冰水浴中将氢氧化钠(120克，3摩尔)慢慢加入水层中。溶液分成两层，水层用乙醚(2×100毫升)萃取。将有机层和萃取液合并，用碳酸钠干燥，过滤和浓缩。剩余物再经减压蒸馏(大约0.3-0.5托)在137-140℃收集产物环己基-二乙基-二异丙基胍(95克，68％)，气相色谱测定其纯度为99％。1H NMR(CDCl3)δ 3.57(m，1H)，3.36(m，1H)，3.21(q，2H)，2.94(q，2H，3.12(m，1H0，2.93(q，2H)，1.13-1.77(m，10H)，1.20(d，6H)，1.12(d，6H)，1.00(t，3H)，0.99(t，3H)ppm.实施例3-环己基-四异丙基胍
用30分钟将氯化氧磷(96毫升，1.03摩尔)滴入环己基二异丙基脲(226克，1.0摩尔)的甲苯(800毫升)溶液中。将反应混合物在50℃搅拌3.5小时，然后在室温下搅拌过夜。用2小时向反应混合物中滴入二异丙基胺(310毫升，2.18摩尔)，然后在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(2000毫升)中。水层用甲苯(3×150毫升)萃取，将甲苯层排出。在冰水浴中将氢氧化钠(240克，6摩尔)慢慢加入水层中。溶液分成两层，水层用乙醚(2×150毫升)萃取。将有机层和萃取液合并，用碳酸钠干燥，过滤和浓缩。剩余物再经减压蒸馏(大约0.3-0.5托)在140-143℃收集产物环己基-四异丙基胍(250克，80％)，气相色谱测定其纯度为99％。
1H NMR(CDCl3)δ 3.75-3.9(m，1H)，3.37(m，1H)，3.22-3.31(m，1H)，1.12-1.77(m，10H)，1.22(d，6H)，1.14(d，6H)ppm.实施例4-环己基-四丙基胍
用1小时将氯化氧磷(86毫升，142克，0.92摩尔)滴入环己基二丙基脲(191克，0.845摩尔)的甲苯(800毫升)溶液中。将反应混合物室温下搅拌过夜。用2小时滴入二丙胺(221克，300毫升，2.19摩尔)，然后在室温下搅拌2小时。在冰水浴中将氢氧化钠溶液(6×0.92摩尔氢氧化钠和500毫升水)慢慢加入反应混合物中。水层用乙醚(3×100毫升)萃取。将有机层合并，用碳酸钠干燥，过滤和浓缩。剩余物再经减压蒸馏(大约0.3-0.5托)在150℃收集产物环己基-四丙基胍(235克，90％)，气相色谱测定其纯度为99％。
1H NMR(CDCl3)δ3.10(m，1H)，3.02(b，4H)，2.88(t，4H，1.77-1.12(m，10H)，1.42(q，8H)，0.82(t，6H)，0.80(t，6H)ppm.实施例5-环己基四乙基胍
将环己基异氰酸酯(13.4磅，48.6摩尔)加入100加仑衬玻璃反应器中。反应器中充入氮气并加入甲苯(185.9磅)。将反应物料搅动并冷却至15-20℃。在搅拌情况下用15分钟在反应器中加入二乙胺(7.9磅，49.1摩尔)。在加入二乙胺时反应物料的温度保持在低于20℃。然后将反应物料的温度升至60℃并在60℃保持30分钟。
在搅拌下用40分钟将氯化氧磷(19.7磅，58.3摩尔)在甲苯(92.9磅)中的溶液加入反应器中。在加入氯化氧磷溶液的过程中反应物料的温度保持在55-65℃。加完后将反应物料保持在55-60℃ 10分钟。然后将反应物料冷却至20℃。
用40分钟向反应器中加入二乙胺(43.4磅，269.2摩尔)。加入过程中反应物料的温度控制在低于35℃。二乙胺加完后将反应物料保持在25-30℃ 20分钟。将反应物料冷却至20℃
在剧烈搅拌下用20分钟向反应物料中加入去离子水(232.5磅)。在加水过程中反应物料的温度保持在15-20℃。将反应物料搅动15分钟，然后让其沉淀20分钟。从反应器中分离和转移出水相和有机相。将有机相返回反应器中，再用去离子水(232.5磅)洗涤。该洗涤循环总共重复3次。
洗涤步骤的合并的水相含有环己基四乙基胍盐酸盐。将它们在反应器中合并，向其中再加入200磅去离子水。在搅拌下向反应物料中加入25％的氢氧化钠溶液(123.5磅)。将物料的温度保持在低于30℃。
在剧烈搅拌下向物料中加入甲苯(58.1磅)。搅动物料15分钟，然后让其沉淀20分钟。从反应器中分离和转移出水相和有机相。将水相返回反应器中，有机相留下进行蒸馏。水相再用58.1磅的甲苯洗涤。该洗涤循环总共重复3次。有机相含有环己基四乙基胍。
将萃取步骤中合并的有机相在高真空蒸馏器中合并。将蒸馏器压力降低至大约100mmHg和将蒸馏器温度升高直到出现沸腾。将甲苯从蒸馏器中蒸馏。然后将压力降低至小于1mmHg和温度进一步增加以便蒸馏环己基四乙基胍。该物料在0.5mmHg在大约85℃蒸馏。收集环己基四乙基胍(25.4磅，45.5摩尔)蒸馏物，其回收率为93％。

Claims (10)

1.一种制备五取代胍的方法，该方法包括在非质子传递溶剂、碱、和羰基活化剂存在下，在足以生成相应胍的时间和温度条件下用二取代胺处理三取代脲。
2.根据权利要求1的方法，其中三取代脲通过下列方法制备，该方法包括同样在非质子传递溶剂存在下和在足以生成相应三取代脲的时间和温度条件下通过将等摩尔量的被取代的异氰酸酯和二取代胺接触制备三取代脲，或者用伯胺处理脲生成相应的三取代脲。
3.一种制备式(I)的五取代胍的方法：
Figure A9519606100021
其中R1，R2，R3，R4和R5可以相同或不同，选自烷基，环烷基，芳基，烷基芳基，芳烷基，链烯基，环烯基，链烯基芳基和芳基链烯基；
该方法包括将式(II)的化合物：
与式(III)的化合物：
R4R5NH                        III
在非质子传递有机溶剂中在羰基活化剂存在下反应得到式(I)化合物的酸加成盐，该方法选择性地在碱如使得产物混合物的pH值大约与式I产物的pH值相同或高于式I产物的pH值的碱存在下，或者接着在足以生成相应胍的时间和温度的反应条件下通过加入碱游离盐；和选择性地，
其中式II化合物通过下列方法制备，该方法包含：
(1)将式(IV)化合物：
R1NCO                     IV
与式(V)化合物反应：
R2R3NH                    V
其中R1，R2和R3如上述定义；
或
(2)将式(VI)化合物：
NH2C(O)NH2                VI
与式(VII)化合物反应：
R1NH2                     VII
然后与式(V)化合物反应：
R2R3NH                    V，
或
(2)将式(VI)化合物：
NH2C(O)NH2                VI
与式(V)化合物反应：
R2R3NH                    V
然后与式(VII)化合物反应：
R1NH2；                   VII
得到式II化合物。
4.根据权利要求3的方法，其中式II化合物通过下列方法制备，该方法包括将式(IV)化合物：
R1NCO                     IV
与式(V)化合物反应：
R2R3NH                    V
其中R1，R2和R3如上述定义。
5.根据权利要求3的方法，其中式II化合物通过下列方法制备，该方法包括将式(VI)化合物：
NH2C(O)NH2                VI
与式(VII)化合物反应：
R1NH2                     VII
然后与式(V)化合物反应：
R2R3NH                    V，
或
将式(VI)化合物：
NH2C(O)NH2                    VI
与式(V)化合物反应：
R2R3NH                        V
然后与式(VII)化合物反应：
R1NH2；                       VII。
6.根据权利要求3的方法，其中羰基活化剂可以选自POX3，PX3，SOX2，SO2X2，SO3，PX5，P2O5，NOy，NOX和选自过渡金属、IIIB族金属、IVB金属、和VB金属的过渡金属的金属卤化物或卤氧化物，和它们的混合物，其中X是氯或溴，卤化物是氯化物或溴化物，和y是1或2。
7.根据权利要求3的方法，其中所述的非质子传递有机溶剂选自二氯甲烷，四氢呋喃，乙腈，o-二氯甲烷，甲苯，和吡啶。
8.根据权利要求3的方法，其中碱选自氢氧化钠，氢氧化钾和氢氧化锂。
9.根据权利要求1的方法，其中所述的羰基活化脱水剂选自POCl3，SOCl2，SO2Cl2，SO3，PCl3，三氟乙酸酐，TiBr4，AlCl3，VOCl3和BBr3。
10.根据权利要求3的制备环己基四乙基胍的五取代胍的方法，该方法包括在甲苯中用4-6摩尔过量的二乙胺和1-2摩尔过量的POCl3处理环己基异氰酸酯得到环己基四乙基胍盐酸盐，然后将其用氢氧化钠处理得到环己基四乙基胍。
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