DE2635986B2

DE2635986B2 - Verfahren zur Herstellung von a -Aminobenzylpenicillin

Info

Publication number: DE2635986B2
Application number: DE19762635986
Authority: DE
Inventors: Alfred Rutherford N.J. Mazzacca (V.St.A.)
Original assignee: Biocraft Laboratories Inc
Current assignee: Biocraft Laboratories Inc
Priority date: 1976-08-06
Filing date: 1976-08-06
Publication date: 1980-06-19
Also published as: DE2635986C3; DE2635986A1

Description

15

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von a-Aminobenzylpenicillin durch Umsetzung einer Lösung von 6-Aminopenicillansäure oder deren wasserlöslichen Salzes mit der Lösung eines gemischten Säureanhydrids, das durch Umsetzen eines Chlorcarbonsäureesters mit N-(2-Carbäthoxy-l-methyIvinyl)-2-phenylglycin hergestellt worden ist, in einem organischen Lösungsmittel

α-Aminobenzylpenicillin ist allgemein bekannt und zahlreiche Verfahren sind für dessen Herstellung vorgeschlagen worden. Im allgemeinen umfassen diese Verfahren die Reaktion von 6-Aminopenicillansäure mit einem Acylierungsmittel, wie einem Säurechlorid, Säurebromid, Säureanhydrid und gemischten Anhydriden eines Derivats der «-Aminophenylessigsäure, wobei die Aminogruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt ist

Dkje bekannten Verfahren zum Herstellen von a-Aminobenzylpenicillin durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure führen zu der Herstellung von Gemischen, die zusätzlich zu dem angestrebten Penicillin nicht umgesetzte Ausgangsprodukte, hydrolysiertes Acylierungsmittel und Produkte aus Nebenumsetzungen enthalten, die oft schwierig aus dem *> angestrebten Penicillin-Reaktionsprodukt abzutrennen sind.

In der letzten Zeit wurden verschiedene Wege in Vorschlag gebracht, diese unerwünschten Nebenprodukte abzutrennen, wie z. B. die Ausbildung von unlöslichen Arylsulfonsäuresalzen des a-Aminobenzylpenicillins wie in der US-PS 31 80 862 beschrieben, oder das mehr komplexe Isolationsverfahren nach der US-PS 32 71 389, in jedem Fall haben sich jedoch die bekannten Gewinnungsverfahren auf die Entfernung von Verunrei- ^w nigungen nach der Ausbildung des angestrebten «-Aminobenzylpenicillins konzentriert Somit sind diese Verfahren durch komplexe Verfahrensweisen gekennzeichnet, die letztlich zu einer Erhöhung der Kosten der Herstellung des angestrebten Penicillinproduktes führen.

Der Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren der eingangs angegebenen Art so zu gestalten, daß unter Erzielen einer vergleichsweise hohen Ausbeute ein sehr hoher Reinheitsgrad des bei ^M der Reaktion ausgebildeten «-Aminobenzylpenicillins erzielt wird.

Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß das erfindungsgemäß in Anwendung kommende sehr empfindliche Acylierungsmittel unter geeigneten Bedin- ^M gungen eine Stabilität besitzt, die dessen Reinigung ermöglicht.

Da» erfindungsgemäße Verfahren ist nun dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung des gemischten Säweanhydrids vor der Acylierung bei einer Temperatur von —50" C oder darunter filtriert wird.

Durch den erfindungsgemäßen Verfahrensschritt gelingt es, aus dem hergestellten Acylierungsmittel Fremdstoffe zu entfernen, so daß im wesentlichen die reinen Reaktionspartner zur Umsetzung kommen, was wiederum bedingt, daß aus dem Endprodukt nicht mehr in umständlicher Weise Verunreinigungen entfernt werden müssen.

Die bisherige Auffassung ging dahin, daß die Gruppe der erfindungsgemäß in Anwendung kommenden unbeständigen Acylierungsmittel in Form dieser gemischten Säureanhydride unmittelbar nach deren Ausbildung in situ mit der 6-Aminopenicillansäure umgesetzt werden müssen, um Zersetzungen des gemischten Säureanhydrids mit den entsprechenden Folgen zu vermeiden (z. B. US-PS 35 76 797).

In überraschender Weise wurde nun gefunden, daß im Gegensatz zu bisheriger Auffassung der Fachwelt das gebildete gemischte Säureanhydrid bei Temperaturen von —50° C oder darunter einer Reinigungsstufe unterworfen werden kann, ohne daß es zu Zersetzungen und somit verschlechterter Ausbeute and Verunreinigung des herzustellenden «-Aminobenzylpenicillins durch Einschleppen von Abbau- bzw. Zersetzungsprodukten kommt

Die in Anwendung kommende 6-Aminopeniciilansäurc· oder ein wasserlösliches Salz derselben kann durch jede bekannte Verfahrensweise hergestellt werden, wie z. B. dem in der US-PS 34 99 909 offenbarten Verfahren.

Das Acylierungsmittel kann ebenfalls vermittels bekannter Verfahren hergestellt werden (wie von Dane et al, Angew. Chem, 1962,74,873 beschrieben).

Das Acylierungsmittel kann vermittels bekannter Verfahren hergestellt werden.

Nachdem die Uim Izungsteilnehmer getrennt einer Reinigungsoperation unterworfen werden, z. B. einer Filtration, werden dieselben nach bekannten Verfahrensweisen zum a-Aminobenzylpenicillin umgesetzt.

Das folgende Beispiel dient der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel

Es wird eine gemischte Anhydridlösung aus 96 kg N-p-Carbäthoxy-l-methylvinyl^-phenylglycinäthoxyameisensäureanhydrid in 7851 Aceton filtriert, um die festen Materialien daraus zu entfernen sowie bei einer Temperatur von —50°C gehalten. In einem getrennten Mischgefäß werden 60 kg 6-Aminopetiicillansäure in 1001 Wasser mit 39 I Triethylamin vermischt, während die Temperatur zwischen 5 bis 15°C und der pH-Wert zwischen 8,0 bis 8,/ gehalten wird. Das sich ergebende Triäthylammoniumsalz der 6-Aminopenicillansäure in Lösung wird filtriert, bei einer Temperatur von etwa —20⁰C gehalten und schnell der gemischten Anhydridlösung zugesetzt, wobei das Vermischen etwa I Stunde fortgesetzt wird, während eine Reaktortemperatur unter —42° C aufrechterhalten wird. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, auf einen pH-Wert von 1,5 mit Salzsäure gebracht und bei 0"C V₂ Stunde lang gerührt. Es wird sodann zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, die Wasserphasen werden zurückgehalten und mit Ammoniumhydroxid umgesetzt zwecks Ausfällen eines Feststoffes, der gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und als D-( — )-a-Aminobenzylpenicillin-Trihydrat identifiziert wird. Ausbeute: 82%; Reinheitsgrad: 10O¹Vb.

Claims

Patentanspruch;

Verfahren zur Herstellung von a-AminobenzylpeniciUin durch Umsetzen einer Lösung von 6-Amino> penicillansäure oder deren wasserlöslichen Salzes mit der Lösung eines gemischten Säureanhydrids, das durch Umsetzen eines Chlorcarbonsäureesters mit N-(2-Carbäthoxy l-methylvmy!)-2-phenyIglycin hergestellt worden ist, in einem organischen Lösungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß man die Lösung des gemischten Säureanhydrids vor der Acylierung bei einer Temperatur von —50⁰C oder darunter filtriert