Diese Erfindung betrifft neuartige Verfahren zur Herstellung von Alkylestern bestimmter Benzimidazol-carbaminsäuren, insbesondere Verfahren zur Herstellung solcher Ester aus Cyanamid oder Cyanamidsalzen.
Alkylester von N-(2-Benzimidazolyl)-carbaminsäuren, die durch die Formel
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dargestellt werden, in welcher
R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
X Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sind als Fungicide nützlich.
Diejenigen Verbindungen, bei denen X Wasserstoff und R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sind besonders nützlich. Die oben angegebenen Verbindungen sind auch als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Dialkylestern von l-Carboxy-2-benzimidazol-carbaminsäuren nützlich, die durch die Formel
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dargestellt werden, in welcher
X wie in der oben angegebenen Formel (I) definiert ist und
R und R1, die gleich oder verschieden sein können, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Diese Verbindungen sind in der USA-Patentschrift 2 933 504 offenbart und sind als Fungicide sehr geeignet.
In der USA-Patentschrift 3 010 968 ist ein Verfahren zur Herstellung der N-(2-Benzimidazolyl-carbaminsäureester der Formel (I) beschrieben, gemäss welchem Thioharnstoff mit Dimethylsulfat zu 2-Methyl-thiopseudoharnstoffsulfat umgesetzt wird. Dieses Reaktionsprodukt wird dann mit einem Alkylchlorformiat und einer Base zu einem acylierten 2 Methyl-thiopseudoharnstoff umgesetzt, welcher dann weiter mit einem o-Phenylendiamin in Gegenwart einer protonischen Säure zu dem gewünschten Produkt umgesetzt wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von N (2-Benzimidazolyl)-carbaminsäureestern der Formel
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in welcher
R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
X Wasserstoff, Halogen. Nitro oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man a) Cyanamid und eine Base oder b) ein Cyanamidsalz mit einem entsprechenden Chlorameisensäurealkylester oder einem entsprechenden Alkylcarbonat umsetzt, und das so erhaltene Alkyl-N-cynao-carbamat-Salz in einem Medium mit einem pH-Wert zwischen 1 und 5 mit einem ortho-Phenylendiamin der Formel
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umsetzt.
Das Erfindungsgemässe Verfahren weist gegenüber dem in der oben angegebenen Patentschrift beschriebenen Verfahren verschiedene Vorteile auf. Ein besonderer Vorteil ist der, dass anstelle der verhältnismässig teueren Thioharnstoff-Materialien im Handel erhältliche, wohlfeile, technische Cynamid Salze oder Cyanamid-Lösungen verwendet werden können.
Weiterhin verlangt das erfindungsgemässe Verfahren nicht die Handhabung oder die Beseitigung lästiger Methylmercaptan Materialien, die bei dem zum Stand der Technik gehörenden Verfahren als Nebenprodukte auftreten. Das erfindungsgemässe Verfahren kann ausserdem mit üblichen Reaktionsgefässen in kontinuierlicher oder diskontinuierlicher Weise durchgeführt werden.
Anhand einer bevorzugten Ausführungsform nämlich der Durchführung in wässriger Lösung soll das erfindungsgemässe Verfahren durch die nachfolgenden Gleichungen des Verfahrens in wässriger Lösung zusammenfassend dargestellt werden:
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Cyanamid- Alkyl- Alkyl Salz chlor- cyanocarbamat formiat Salz oder
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Cyanamid- Alkyl- Alkyl Salz carbo- cyanocarbamat nat Salz
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Alkylester der 2-Benzimidazol carbaminsäure
Hierbei bedeuten
R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
M ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall und m die Wertigkeit von M, und
H+ kann von irgendeiner Säure herstammen.
In der oben angegebenen Stufe 1 ist, da ein Cyanamid-Salz verwendet wird, das Cyanamid in der wässrigen Lösung in Anionen-Form vorhanden. Diese Ionisierung ist von sich aus gewöhnlich hinreichend stark, un den gewünschten pH-Wert zu erzeugen. Aber auch Cyanamid kann in der Stufe 1 als wässrige Lösung verwendet werden, wenn der Lösung zur Aufrechterhaltung des gewünschten pH-Wertes eine Base zugesetzt wird. Die Stufe 1 wird bei dieser Ausführungsform durch die nachfolgende Gleichung veranschaulicht:
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Cyanamid Alkyl- Base chlor formiat
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Alkyl-cyanocarbamat-Salz
Jede beliebige basische Alkalimetall- oder Erdalkalimetall Verbindung kann bei dieser Reaktion als Base verwendet werden. Alkalimetall- und Erdalkalimetall-Hydroxide werden bevorzugt, obgleich auch Oxide und Carbonate verwendet werden können.
Die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellten 2-Benzimidazol-carbaminsäurealkylester können in die durch die Formel (II) dargestellten Ester umgewandelt werden. Diese Umwandlungsreaktion wird durch die nachfolgende Gleichung zusammenfassend dargestellt:
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Dabei haben
X, R und Rl die früher angegebenen Bedeutungen.
In anderer Hinsicht betrifft diese Erfindung die neuartigen Verbindungen-Methylcyanocarbamat und die Salze der Alkylcyanocarbamate mit o-Phenylendiamin.
In der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens wird das geeignete Alkylchlorformiat oder Alkylcarbonat entweder mit Cyanamid oder einem Cyanamid-Salz in praktisch neutralem bis basischem, vorzugsweise wässrigem Medium zu einem Salz eines Alkylcyano-carbamats umgesetzt. Leicht erhältliche, technische Salze sind für dieses Verfahren geeignet. Geeignete Ausgangsstoffe sind Cynamid-Erdalkali - oder -Alkalimetallsalze, insbesondere die Magnesium-, Kalium-, Natrium- und Calcium-Salze. Im Handel erhältliches Calciumcyanamid ist der bevorzugte Ausgangsstoff. Auch Cyanamid selbst in wässriger Lösung ist ein bevorzugter Ausgangsstoff.
Wenn in der ersten Stufe das Alkylchlorformiat oder Alkylcarbonat mit einem Cyanamid-Salz umgesetzt werden, kann entweder ein einfaches Salz, das heisst M(HNCN),, oder ein Doppelsalz, das heisst M2XmNCN, verwendet werden; das Cyanamid-Doppelsalz wird jedoch für die Umsetzung mit dem Alkylchlorformiat bevorzugt.
Die erste Stufe wird vorzugsweise in Wasser durchgeführt.
Die Konzentrationen der Ausgangsstoffe in dem Reaktionsgemisch sind nicht kritisch; aus wirtschaftlichen Gründen werden jedoch gewöhnlich hohe Konzentrationen gewählt. Die Konzentration des Cyanamids in wässriger Lösung kann von 5 bis 50% betragen, und, da Cyanamid derzeit im Handel als 50%ige, wässrige Lösung zu beziehen ist, werden solche Lösungen bevorzugt. Mit bezug auf die Aufschlämmung oder Lösung der Cyanamid-Salze wird die Konzentration nur durch die Handhabungsmerkmale der Aufschlämmung begrenzt.
Wenn ein Cyanamid-Salz verwendet wird, wird vorzugsweise das Alkylchlorformiat oder Alkylcarbonat unter Mischen zu einer wässrigen Aufschlämmung oder zu einer Lösung, welche das Cyanamid-Salz enthält, gegeben. Der Alkylchlorformiat Verbrauch wird erniedrigt, wenn der pH-Wert der Cyanamid Salz-Aufschlämmung in Wasser vor der Alkylchlorformiat-Zugabe durch zugesetzte Mineralsäure zunächst von etwa 12 bis auf 8-10 herabgesetzt wird. Wenn eine wässrige Cyanamid Lösung verwendet wird, können das Alkylchlorformiat und die Base gleichzeitig zu der Cyanamidlösung gegeben werden.
Während dieser gleichzeitigen Zugabe sollte die molare Menge der zugesetzten Base zu jedem Zeitpunkt der molaren Menge des Chlorformiats vorzugsweise äquivalent sein oder in geringfügigem Überschuss vorliegen.
Während der ersten Stufe sollte der pH-Wert in praktisch neutralem bis basischem Bereich gehalten werden, das heisst im Bereich von 6 bis 13. Wie vorher angegeben, kann dieser pH Bereich, wenn freies Cyanamid verwendet wird, durch Zugabe der benötigten Base eingehalten werden. Wenn eine wässrige Cyanamid-Lösung verwendet wird, liegt der bevorzugte pH Wert-Bereich zwischen 7 und 9. Jedoch ist es im Falle von Cyanamid-Salzen bevorzugt, den pH-Wert-Bereich zwischen 8 und 10 zu halten.
Die Temperatur dieser ersten Reaktionsstufe ist bei der Durchführung in wässrigem Medium innerhalb des Bereichs von 0 bis 105 C nicht kritisch. Im allgemeinen wird der Bereich von 25 bis 60 < Cbevorzugt. Wenn gewünscht, kann diese Stufe bei höheren Temperaturen unter Druck ausgeführt werden.
Die Reaktion ist schnell, und das Produkt ist in dem Reaktionsmedium stabil. Die Reaktionsdauer ist somit nicht kritisch, und das Produkt kann unmittelbar in der zweiten Stufe eingesetzt oder eine Zeitlang aufgehoben werde, je nachdem, was unter dem apparativen Gesichtspunkt wünschenswert ist.
Im allgemeinen hängt die Reaktionsdauer vom Grad der Wärmeübertragung ab und kann von 5 Minuten bis 2 Stunden betragen.
Wenn in der ersten Stufe Cyanamid-Salze technischer Qualität verwendet worden sind, bleiben bisweilen unlösliche Verunreinigungen und Salze, beispielsweise Calcium-Salze, im Reaktionsgemisch eingeschlossen. Diese Verunreinigungen werden vorzugsweise abfiltriert, bevor zur zweiten Stufe übergegangen wird.
In der zweiten Reaktionsstufe wird p-Phenylendiamin dem Reaktionsprodukt aus der ersten Stufe oder, wenn Cyanamid Salze verwendet worden sind, dem gefilterten Reaktionsprodukt in vorzugsweise saurem, wässrigem Medium zugesetzt, um den Alkylester der 2-Benzimidazol-carbaminsäure herzustellen. Das o-Phenylendiamin kann dem Reaktionsprodukt zugegeben werden, während dieses die gleiche Temperatur wie während der ersten Stufe hat, nämlich 0 bis 105 < Cbei Verwendung von Wasser als Reaktionsmedium.
Um die Kondensation und den damit verbundenen Ringschluss durchzuführen, sollte während derzweiten Reaktion der pH-Wert durch Zugabe der notwendigen Säure im Bereich von 1 bis 5, vorzugsweise von 2,5 bis 4,5, gehalten werden. Der pH Wert kann bei dem gewünschten Wert gehalten werden, indem eine beliebige Säure, beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Hydroxyessigsäure, Sulfaminsäure und dergleichen, zugegeben wird.
Das o-Phenylendiamin kann wahlweise in Form eines Mineralsäuresalzes oder als wässrige Lösung zugegeben werden. Wenn o-Phenylendiaminsalze verwendet werden, ist die zur Erzielung des gewünschten pH-Wertes erforderliche Säuremenge entsprechend kleiner.
Die zweite Reaktion tritt bei Temperaturen oberhalb 40 "C ein; vorzugsweise wird während dieser Stufe erhitzt, um die Reaktion beschleunigt zu Ende zu führen. Die Wärmezufuhr ist deshalb wichtig, weil die Reaktion der zweiten Stufe bei niedrigen Temperaturen zu langsam sein würde. Das Reaktionsgemisch sollte im Temperaturbereich von 40 < Cbis Rückflusstemperatur, vorzugsweise von 60 bis 105 QC, gehalten werden. Die zweite Raktionsstufe kann auch, wenn dies gewünscht ist, unter Druck duchgeführt werden. Wenn dies geschieht, kann die Temperatur z.B. in wässrigem Milieu bis auf 130 qC steigen.
Während der Erhitzungsstufe fällt das gewünschte Produkt aus. Die Beendigung des Ausfallens ist somit ein Anzeichen dafür, dass das Reaktionsgemisch ausreichend lange erhitzt worden ist, um die Reaktion zu Ende zu führen. Die Zeitdauer ist nicht kritisch und hängt von der Temperatur und dem pH Wert ab. So kann die Reaktionsdauer bei einem pH-Wert von
2,5 bis 4,5 und einer Temperatur zwischen 70 und 105 < C5 bis
30 Minuten betragen. Wenn niedrigere Temperaturen ange wandt werden, ist die Reaktionsdauer länger, und wenn der pH-Wert nicht in Bereich von 1 bis 5 gehalten wird, verläuft die
Reaktion sehr langsam oder findet überhaupt nicht statt.
Das gewünschte Produkt kann dann nach irgendeiner der herkömmlichen Methoden, beispielsweise durch Sprüh trocknung, Filtration oder Zentrifugierung, gewonnen werden, oder es kann durch Destillation des Wassers in irgendein anderes flüssiges Medium übergeführt werden.
In der Gesamtreaktion können die Reaktanten in den in der nachfolgenden Tabelle angezeigten Moläquivalent-Ver hältnissen verwendet werden:
Reaktanten Moläquivalente bevorzugte Mol äquivalente
Cyanamid oder 1 bis 3 1 bis 2,2
Cyanamid-Salze
Alkylchlorformiat 1 bis 3 1 bis 1,8 oder Alkylcarbonat o-Phenylendiamin 1 1 oder Derivate davon
Es versteht sich, dass die molaren Konzentrationen an der oberen Grenze nicht kritisch sind; jedoch ist das Verfahren bei den höheren Konzentrationen unzweckmässig oder unwirt schaftlich. Es ist naheliegend, dass die Konzentration in der zweiten Stufe von der Konzentration in der ersten Stufe abhängt.
Es wurde auch gefunden, dass die erste Stufe dieser
Reaktion eine neue Verbindung, Methylcyanocarbamat, erzeugt. Diese Verbindung kann hergestellt werden, indem
Methylchlorformiat oder Dimethylcarbonat mit einem Cyana mid-Salz umgesetzt und die entstandene Lösung dann ange säuert wird oder indem das Methylchlorformiat in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, mit Cyanamid umgesetzt und die erhaltene Lösung dann angesäuert wird. Diese Reaktion wird durch die nachfolgenden Gleichungen erläutert:
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Das so hergestellte Methylcyanocarbamat kann, wenn gewünscht, durch Extraktion mit organischen Lösungsmitteln isoliert werden; die oben beschriebene, das Methylcyanocarbamat enthaltende Lösung kann jedoch für die zweite Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens verwendet werden.
Das Produkt, Methylcyanocarbamat, ist daher insofern eine nützliche Verbindung, als es mit o-Phenylendiamin zu dem Methylester der 2-Benzimidazolcarbaminsäure umgesetzt werden kann.
Zum besseren Verständnis der vorstehend erläuterten Aspekte der Erfindung werden die nachfolgenden Beispiele gebracht:
Beispiel 1 Herstellung von 2-Benzimidazol-carbaminsäuremen < ylester
75,6 Teile Methylchlorformiat werden unter gutem Rühren zu einer Aufschlämmung von 80 Teilen technischem Calciumcyanamid und 300 Teilen Wasser gegeben. Die Temperatur wird durch Kühlung im Eisbad bei 40 bis 50 < Cgehalten. Nach einstündigem Rühren des Reaktionsgemisches wird das Gemisch filtriert, und die unlöslichen Bestandteile werden anteilweise mit 100 Teilen Wasser gewaschen.
Das mit den Waschlösungen vereinigte Filtrat wird mit 43,2 Teilen o-Phenylendiamin versetzt. Der pH-Wert der Mischung wird durch Zugabe konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 3,5 eingestellt. Die Lösung wird dann rasch auf 90 < Cerhitzt, und die Temperatur wird 30 Minuten lang im Bereich von 90 bis 98 < Cgehalten. Während dieser Zeit wird der pH-Wert durch Zugabe konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei 2,5 bis 3,1 gehalten.
Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, und der Feststoff wird mit Wasser und Aceton gewaschen und dann in einem Vakuumofen bei 120 < Cgetrocknet. Dies ergibt eine Ausbeute von 64 Teilen 2-Benzimidazol-carbaminsäure-methylester oder eine Ausbeute von 83,3%, bezogen auf das o-Phenylendiamin.
Beispiel 2 Herstellung von 2-Benzimidazol-carbaminsäure-methylester
In ein geeignetes Reaktionsgefäss werden 50,4 Teile einer 50%igen Cyanamid-Lösung und 250 Teile Wasser gegeben.
Dann werden gleichzeitig 56,8 Teile Methylchlorformiat und 88 Teile 50%iges Natriumhydroxid zugegeben. Der pH-Wert dieser Mischung wird durch die Geschwindigkeit der Natriumhydroxid-Zugabe auf 8,0 bis 8,5 eingestellt, und die Temperatur wird durch Kühlung im Eisbad in der Nähe von 40 "C gehalten.
Die erhaltene Lösung wird durch Zugabe von 54 Teilen o Phenylendiamin weiter umgesetzt. Die Mischung wird mit Hilfe konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,5 gebracht.
Dann wird die Mischung rasch auf 90 < Cerhitzt, und die Temperatur wird 30 Minuten lang auf 91 bis 97 < Ceingestellt.
Währenddessen wird der pH-Wert durch Zugabe konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei 3,0 bis 3,6 gehalten. Die erhaltene Mischung wird dann auf 60 C abgekühlt und filtriert. Das Produkt wird mit Wasser und Aceton gewaschen und in einem Vakuumofen bei 130 < Cgetrocknet. Dies führt zu 78,9 Teilen 2-Benzimidazol-carbaminsäure-methylester beziehungsweise einer Ausbeute von 82,6apo bezogen auf das o-Phenylendiamin.
Beispiel 3 Herstellung von Methylcyanocarbamat
In ein geeignetes Gefäss, das mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, werden 50,4 Teile einer 50 Wi- gen Cyanamid-Lösung zusammen mit 250 Teilen Wasser gebracht. Zu dieser Lösung werden unter Rühren allmählich und gleichzeitig 57 Teile Methylchlorformiat und 88,2 Teile einer 50%gen Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Die Temperatur wird während der Zugabe bei etwa 40 < Cgehal- ten, und die Mischung wird noch 2 Stunde lang weiter gerührt.
Die erhaltene Lösung wird mittels Chlorwasserstoffsäure bis auf pH 1 angesäuert und auf 20 < Cabgekühlt. Sie wird dann sechsmal mit 75 Teilen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Lösungen werden über 20 Teilen wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene hellgelbe öl besteht im wesentlichen aus Methylcyanocarbamat.
Beispiel 4 Herstellung von 2-Benzimidazol-carbaminsäure-methylester
In ein ummanteltes Reaktionsgefäss, das mit Einfüll öffnungen, Rührer, Rückflusskühler und pH-Sonde ausgerüstet ist, werden 32 Teile einer 50 wiegen Cyanamid-Lösung und 100 Teile Wasser gegeben. 41,1 Teile Methylchlorformiat und 67 Teile einer 50%igen Natriumhydroxid-Lösung werden gleichzeitig derart eingefüllt, dass der pH-Wert der Lösung bei 7 bis 7,5 und die Reaktionstemperatur bei 40 bis 50 C gehalten werden. Die Lösung wird 45 Minuten lang bei 50 C gehalten und dann mit 36 Teilen o-Phenylendiamin versetzt.
Der pH-Wert der Lösung wird durch allmähliche Zugabe von 65 Teilen 37%iger HCI bei 3,9 bis 4,1 gehalten. Die Lösung wird auf 105 > C erhitzt und bei dieser Temperatur 30 Minuten lang gehalten. Während dieses Zeitraumes beginnt das Produkt zu kristallisieren. Die Reaktionsmasse wird auf 25 bis 30 C abgekühlt, und das feste Produkt wird filtriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und im Vakuumofen bei 80 < Cgetrocknet. Man erhält 59,6 Teile 2-Benzimidazol-carbaminsäure-methylester. Dies bedeutet eine Produktausbeute von 93,5%, bezogen auf o-Phenylendiamin.
Beispiel 5
Die nachfolgenden Produkte werden nach der Arbeitsweise des Bespiels 1 hergestellt. Die verwendeten Ausgangsstoffe und die erhaltenen Produkte dieses Beispiels sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Die Mengen der Ausgangsstoffe sind denjenigen des Beispiels 1 auf molekularer Grundlage gleichwertig.
Tabelle A Ausgangsstoffe Cyanamid Alkylchlorformiat o-Phenylendiamin Produkt Natriumcyanamid Methylchlorformiat 3-Methyl-o-phenylendi- 4-Methyl-2-benzimidazol-carbamin- amin säure-methylester Kaliumcyanamid Propylchlorformiat 3-Chlor-o-phenylendiamin 4-Chlor-2-benzimidazol-carbamin v säure-propylester Calciumcyanamid Isopropylchlorformiat o-Phenylendiamin 2-Benzimidazol-carbaminsäure isopropylester Calciumcyanamid Äthylchlorformiat 4-Brom-o-phenylendiamin 5-Brom-2-benzimidazol-carbamin säure-äthylester Magnesiumcyanamid Isobutyl-chlorformiat 3-Nitro-o-phenylendiamin 4-Nitro-2-benzimidazol-carbamin- säure-isobutylester
Beispiel 6 Herstellung von 2-Benzimielazol-carbaminsäureäthylester
In ein ummanteltes Reaktionsgefäss, das mit Einfüll öffnungen, Rührer, Rückflusskühler,
einer Anzapfstelle und Einspritzpumpen und einer pH-Sonde ausgestattet ist, werden 32 Teile einer 506Scigen Cyanamid-Lösung und 100 Teile Wasser gebracht. Zu dieser Lösung werden unter Rühren gleichzeitig 47,5 Teile Äthylchlorformiat und 67 Teile einer 50 cXcigen Natriumhydroxid-Lösung hinzugefügt. Der pH-Wert wird bei 7 bis 7,5 und die Reaktionstemperatur bei 40 bis 50 "C gehalten. Die Lösung wird zusätzlich 45 Minuten lang bei 50 C gerührt.
Die so erhaltene Lösung, die das Zwischenprodukt, das Natriumsalz des Äthylcyanocarbamats, enthält, wird mit 36 Teilen o-Phenylendiamin versetzt. Das Gefäss wird so verschlossen, dass es Drücke der Grössenordnung von 2 bis 3 Atmosphären aushält. Insgesamt werden 65 Teile 37 /Oige Chlorwasserstoffsäure allmählich eingepumpt, um den pH Wert bei 3,9 bis 4,1 zu halten, während die Lösung erhitzt und dann 20 Minuten lang bei 130 "C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert, und der Feststoff wird zunächst mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen. Der Filterkuchen wird in einem Vakuumofen bei 8() t getrocknet und stellt eine vortreffliche Ausbeute an 2 Benzimidazol-carbaminsäure-äthylester dar.