DE2227743A1 - Verfahren zur herstellung von 8-hydroxy-1,3-dioxolo eckige klammer auf 4,5 g eckige klammer zu chinolin-7-carbonsaeureaethylester - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 8-hydroxy-1,3-dioxolo eckige klammer auf 4,5 g eckige klammer zu chinolin-7-carbonsaeureaethylesterInfo
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- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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Description
Verfahren zur Herstellung von 8-Hydroxy-1,^-dioxolo|4,5gJ
chinolin-7-carbonsäurearylester
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren, insbesondere
ein neues und im Hinblick auf seine großtechnische Durchführbarkeit verbessertes Verfahren zur Herstellung von
8-Hydroxy-1,3-dioxolo [4,5g)-chinolin-T-carbonsäureäthylester.
Diese Verbindung, der die folgende Formel:
0OC2H5.
zukommt, stellt ein wertvolles chemisches Zwischenprodukt dar. Sie läßt sich beispielsweise nach dem aus der USA-Patentschrift
5 287 458 bekannten Verfahren zur Herstellung
von N-alkylierten Derivaten, wie einem N-flthylderivat der
Formel:
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-2-
COOH
alkylieren und hydrolysieren. Das N-Äthylderivat der angegebenen
Formel ist ganz allgemein als Oxolinsäure bekannt und stellt ein wertvolles Therapeutikum zur Behandlung von
beispielsweise durch EscherichtaColi hervorgerufenen Infektionen
des Urinal- bzw. Urogenitaltrakts dar.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sich das ^*5g| chinolin-7-carbon-
säureäthylester großtechnisch herstellen läßt, wenn man Äthanol mit Phosphorpentoxid unter sorgfältig gesteuerten
Temperaturbedingungen, d.h. bei einer Temperatur unterhalb von 1200C, in Xylol als Träger reagieren läßt, das erhaltene
Reaktionsgemisch auf einmal mit der gesamten Menge Diäthyl-(3,
^-methylendioxyphenylj-aminomethjienmalonat versetzt und
das hierbei erhaltene Reaktionsgemisch etwa 60 min lang auf eine Temperatur von 1^8° bis 14O°C erhitzt. Nach dem Abkühlen
wird das Reaktionsgemisch in eine Base, beispielsweise in ein AmmoniAk/Eisgemiech oder in ein Gemisch aus wäßrigem
Alkalimetallhydroxid und Eis eingegossen, worauf der hierbei gebildete und aus dem gewünschten Produkt bestehende Niederschlag
in üblicher bekannter Weise abgetrennt und gewonnen wird.
Der geschilderte Reaktionsverlauf läßt sich durch folgendes
Reaktionsschema wiedergeben:
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-3-
P2O5 + C2H5OH
COQC0H
pas bei der Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung erhaltene Zwischenprodukt kann ohne weitere Reinigung zu
Oxplinsäure N-äthyliert und hydrolisiert werden*
Bei der Umsetzung von Äthanol und Phosphorpentoxid ist das Verhältnis der beiden Reaktionsteilnehmer nicht kritisch.
Die beiden Reaktionsteilnehmer werden' (in der Regel) miteinander im Molverhältnis von etwa ^,55;2,6 umgesetzt. Die
beiden Reaktionsteilnehmer brauchen nicht rein zu sein und
können in Form beliebiger Händelsprödukte der Reaktion zugeführt
werden. Zweckmäßigerweise erfolgt die Umsetzung bei einer Temperatur unterhalb von 1200C, vorzugsweise bei einer
Temperatur von etwa 100° bis 120°C. Dies läßt sich dadurch erreichen, daß man den Alkohol mit einer solchen Geschwindigkeit
zugibt, daß die gewünschte Temperatur aufrechterhalten
bleibt.
Das Diäthyl(j5,4-methylendioxyphenyl)-aminomethylenmalonat
wird gemäß den Lehren der USA-Patentschrift 5 287 458 herge
stellt und wird, bezogen auf das Ä'thanol/Phosphorpentoxid-Reaktionsgemisch
in einem Molverhältnis von 1 eingesetzt.
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22277Λ3
Das Verfahren gemäß der Erfindung bietet im Vergleich
zu üblichen bekannten Verfahren zahlreiche unerwartete Vorteile. Die deutlichsten Vorteile bestehen darin, daß
• man zur Ringschlußreaktion keine hohe Temperatur benötigt und daß die Ausbeute an dem gewünschten Produkt merklich
erhöht ist. Polglich benötigt man keine kostspielige Ausrüstung und kann die Anwendung sehr hoher Temperaturen
vermeiden. Diese Verbesserungen führen zu einer deutlichen Senkung der Herstellungskosten dieser Verbindung.
Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren gemäß der Erfindung näher veranschaulichen.
In einen 5 1 fassenden Kolben mit 640 ml Xylol wurdenunter
Rühren bei einer Temperatur von 250C 369 g pulverisiertes Phosphorpentoxid
eingetragen. Hierauf wurden zu dem Kolbeninhalt 216 ml eines handelsüblichen wasserfreien, denaturierten
Alkohols mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur des Reaktionsgemische auf etwa 100° bis 1200C
gehalten wurde. Nach der Zugabe des gesamten denaturierten Alkohols wurde das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von
etwa 700C abkühlen gelassen und mit 307,3g Dläthyl(3,4-methylendioxyphenyl)-aminomethylenmalonat
versetzt.' Hierauf wurde das Reaktionsgemisch so rasch wie möglioh auf eine Temperatur von etwa 1380C erhitzt und 2 std lang auf einer
Temperatur von 1380 t 20C gehalten. Daran anschließend wurde
das Reaktionsgemisch direkt auf ein kaltes, gerührtes Gemisch aus 2 kg Eis und 200 ml einer 50^-igen wäßrigen
Natriumhydroxidlösung gegossen. Sämtliche Kolbenrückstände wurden mit Dimethylformamid ausgewaschen, worauf die erhaltene
Waschflüssigkeit mit dem den Hauptanteil .ausmachenden
wäßrigen Gemisch vereinigt wurde. Das erhaltene wäßrige Gemisch wurde auf einen pH-Wert von etwa 6,8 eingestellt,
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worauf es zentrifugiert wurde. Nach dem Auswaschen ( des
erhaltenen Niederschlags) mit Wasser und denaturiertem Alkohol und Trocknen wurden 249g (95>3# der theoretischen
Ausbeute) 8-Hydroxy-!,3-dioxolo[_4,5gj chinolin-7-carbonsäureäthylester
erhalten.
Ein Reaktionsgefäß wurde unter Rühren mit 64 ml Xylol und
36*9g pulverisiertem pentoxid beschickt, worauf das erhaltene
Reaktionsgemisch mit 21,6 ml eines handelsüblichen wasserfreien, denaturierten Alkohols, d.h. eines Gemisches
aus niedrig molekularen Alkoholen, in einer solchen Menge versetzt wurde, daß die Temperatur des Reaktionsgemische
auf 100° bis 1200C gehalten wurde. Nach vollständiger Zugabe
des denaturierten Alkohols wurde das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von etwa 70° bis 75°C abkühlen gelassen
und mit 30,7 g Diäthyl(j5,4-methylendioxyphenyl)-aminomethylenraalonat
versetzt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch so rasch wie möglich auf oine Temperatur von etwa 1380C erhitzt
und 1 std lang auf einer Temperatur von I380 - 20C
gehalten. Daran anschließend wurde das Reaktionsgemisch direkt auf ein kaltes, gerührtes Gemisch aus 100g Eis und 50 ml
konzentrierten Ammoniumhydroxids gegossen. Durch Zugabe von (weiterem) Eis wurde die Temperatur des Gemische auf unter
400C gehalten. Der pH-Wert des Gemische betrug etwa 9*5*
Sämtliche Rückstände im Reaktionsgefäß wurden mit Dimethyl- ■
formamid ausgewaschen, worauf die Waschflüssigkeit mit dem
den Hauptbestandteil bildenden wäßrigen Gemisch vereinigt wurde. Das vereinigte Reaktionsgemisch wurde unter periodischem
Rühren während 90 min im Eisbad absetzen gelassen, worauf der Niederschlag abzentrifugiert oder -filtriert
wurde. Hierbei wurden in 94,6^-iger Ausbeute 24,7g +Phosphor
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8-Hydroxy-1,3-dioxolo|4,5gjchinolin-T-carbonsäureäthylester
erhalten.
Der Vorteil der Verwendung von Ammoniumhydroxid anstelle von Natriumhydroxid besteht darin, daß ein leichter filtrierbares
Reaktionsprodukt erhalten wird. Dies stellt bei großtechnischer Herstellung des gewünschten Produkts einen
merklichen Vorteil dar.
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Claims (4)
- Patentansprüche(χ) Verfahren zur Herstellung von 8-Hydroxy-1,5-dioxolo [4, 5gjchinolin~7-carbonsäurearylester, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) Äthanol und Phosphorpentoxid bei einer Temperatur unterhalb von 1200C in Xylol umsetzt; daß man (b) das erhaltene Reaktionsgemisch mit Diäthyl(5,4-methylendioxyphenyl)-aminomethylenmalonat versetzt; daß man· (c) das Reaktionsgemisch mindestens eine std lang auf eine Temperatur von etwa I580 bis 14O°C erhitzt; daß man (d) das Reaktionsgemisch abkühlt; daß män(e) das abgekühlte Reaktionsgemisch in-eine Base eingießt und daß man (f) den gebildeten Niederschlag vom Reaktionsgemisch abtrennt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Äthanol, Phosphorpentoxid und Diäthyl(5j4-methylendioxyphenyl)-aminomethylenmalo'nat im ungefähren Molverhältnis von etwa 5,55:2,6:1 zur Umsetzung bringt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1., dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe (e) das abgekühlte Reaktionsgemisch in eine 50^-ige Natriumhydroxidlösung eingießt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe (e) das abgekühlte Reaktionsgemisch in Ammoniumhydroxid eingießt.209886/1293 INSPECTS©
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