MX2009000170A - Derivados de purinona como agonistas de hm74a. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a derivados de purinona los cuales son agonistas del receptor HM74a. Se proveen además composiciones y métodos de utilización de los compuestos en la presente, y sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de la enfermedad.

Description

DERIVADOS DE PURINONA COMO AGONISTAS DE HM74A Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad frente a la Solicitud de Patente Estadounidense Provisional Acta No. 60/815,955 presentada el 23 de junio de 2006, y frente a la Solicitud de Patente Estadounidense Provisional Acta No. 60/922,818 presentada el 11 de abril de 2007, cada una de las cuales se incorpora por la presente en su totalidad.

CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a agonistas del receptor HM74a, a composiciones de los mismos y a métodos de utilización de los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La enfermedad de las arterias coronarias (o CAD, por sus siglas en inglés) constituye la causa número uno de muerte en los Estados Unidos (Nature Med 2002, 8:1209-1262). El inicio y la progresión de la CAD involucra una compleja interacción entre múltiples procesos fisiológicos, que incluyen inflamación, homeostasis lipídica, y resistancia a la insulina/diabetes mellitus. Múltiples estudios clínicos ahora han demostrado que los tres componentes primarios de los lipidos en plasma, las lipoproteinas de baja densidad (o LDL), las lipoproteinas de alta densidad (o HDL), y los triglicéridos (o TGs), se encuentran asociados de mod causal con la propensión a desarrollar aterosclerosis y CAD. Además otros factores de riesgo tales como historia familiar positiva de CAD, elevado índice de masa corporal, hipertensión, y resistencia a la insulina/diabetes mellitus, LDL y/o lipoproteínas ricas en TG elevados en plasma y menores niveles de HDL en plasma se han definido como los principales factores de riesgo cardiovascular por el National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III; Am J Cardio 2003, 92: 19i-26i). En consecuencia, las estrategias de intervención terapéutica diseñadas para influir en estos componentes lipidíeos del plasma así como también aquéllas que subyacen a la resistencia a la insulina son de gran interés para lo comunidad médica. En términos de disminución de las LDL, los fármacos de la clase estatina son estructuralmente similares a la molécula de hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA), un precursor biosintético del colesterol. Estos fármacos son inhibidores competitivos de la etapa que limita la velocidad de la biosíntesis de colesterol catalizada por HMG-CoA reductasa. En forma mecánica, las estatinas disminuyen las LDL mediante la regulación ascendente del receptor LDL en el hígado así como también mediante la reducción de la liberación de LDL en la circulación. Como monoterapia, la clase estatina de agentes que disminuyen los lípídos puede reducir las concentraciones de LDL en plasma en 30-60% y los triglicéridos en 25%, produciendo una reducción en la incidencia de CAD en 25-60% y el riesgo de muerte en 30%. Las estatinas no poseen un efecto apreciable en las HDL. Un agente mecánicamente distinto, Ezetimibe (Zetia, Merck and Co.), también posee la capacidad para reducir las LDL en plasma, sin embargo éste funciona mediante la inhibición de la absorción de colesterol por parte del intestino delgado por medio del antagonismo del receptor NPC1 L1 (PNAS 2005, 102: 8132-8137). La monoterapia con Ezetimibe típicamente disminuye las LDL en 20%, sin embargo cuando se co-formula con una estatina, las reducciones máximas pueden exceder el 60%. Al igual que las estatinas, sin embargo, el Ezetimibe posee un efecto insignificante en las HDL plasmáticas. Mientras que las estatinas pueden tener un moderado impacto en los triglicéridos circulantes, los agonistas PPAR alfa (o fibratos) son más superiores para dirigirse a este punto final lipidico. Los fibratos funcionan incrementando la lipólisis y la eliminación de partículas ricas en triglicéridos del plasma mediante la activación de la lipoproteina lipasa y la reducción de la producción de apolipoproteína C-lll (un inhibidor de la actividad de lipoproteina lipasa). Se ha demostrado en estudios clínicos que uno de dichos fibratos, el Fenofibrato (Tricor, Abott), disminuye los niveles de triglicéridos en plasma en más del 40-60%. De modo interesante, la clase fibrato de fármacos que disminuyen los lípídos también tiene un efecto moderado, pero significativo tanto en las LDL (reducción del 20%) como en las HDL (incremento del 10%). Actualmente, la clase estatina de agentes que disminuyen las LDL permanece siendo la piedra angular de la terapia de la dislípidemia. A pesar de la reducción sustancial en los eventos cardiovasculares que se ha logrado con esta aproximación terapéutica, sin embargo, la cardio-protección que se proporciona a los pacientes mediante estas terapias aún es incompleta. Ahora está claro que las terapias que se dirigen a incrementar el colesterol HDL son cruciales en términos de maximización de la cardio-protección del paciente. La única terapia disponible hasta la fecha que tiene la capacidad para elevar de modo efectivo los niveles de HDL cardio-protector en la circulación y que por consiguiente mejora la progresión de la aterosclerosis en pacientes con CAD es el ácido nicotínico (niacina o vitamina B3). Primero se informó en 1955 que el ácido nicotínico modifica los perfiles de lipoproteinas (Altschul et al. Arch Biochem Biophys 1955, 54: 558-559). Sus efectos constituyen el espectro más amplio de cualquier terapia disponible, elevando de modo efectivo los niveles de HDL (20-30%) así como también disminuyendo las LDL (16%) y los triglicéridos (38%) que circulan en el plasma. La importancia clínica de esta actividad de amplio espectro se ha revelado en múltiples estudios clínicos extensos. En el estudio ARBITER 2 (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 2; Taylor et al. Circulation 2004, 110: 3512-3517) más reciente, los pacientes con terapia con estatina se randomizaron o bien a placebo o bien a 1000 mg de niacina (Niaspan, Kos Pharmaceuticals) de liberación extendida (ER, por sus siglas en inglés). Los pacientes que recibieron niacina presentaron una disminución estadísticamente significativa en el espesor intima-media carotídeo, un homologado sustituyó el punto final cardiovascular. Este estudio también reveló una significativamente reducida velocidad de progresión del espesor intima-media en sujetos sin resistencia a la insulina detectable. Este estudio indica la incompleta cardio-protección que ofrece la terapia con estatina y sustancia la utilidad del ácido nicotínico para reducir el riesgo cardíaco total en pacientes con bajas HDL Mientras que el ácido nicotínico se ha utilizado clínicamente para modificar los perfiles lipidíeos durante más de cuatro décadas, el mecanismo de acción del compuesto ha permanecido en gran medida oculto. Se ha sabido desde hace tiempo que la dosificación aguda de ácido nicotínico resulta en una profunda disminución en los ácidos grasos libres (FFAs, por sus siglas en inglés) circulantes. Primero se efectuó una hipótesis en 1980 de que esta actividad anti-lipolítica estaba mediada por un receptor de membrana unido a una disminución en los niveles de AMPc intracelular (AMP cíclico, o adenosin monofosfato cíclico, o adenosin monofosfato 3'-5'-ciclico) (Aktories et al. FEBS Letters 1980, 115: 11-14). Esta hipótesis luego se confirmó y el acoplamiento G¡/0 GPCR implícito se verificó utilizando estudios de sensibilidad a la toxina pertussis (Aktories et al. FEBS Letters 1983, 156: 88-92). La identificación de sitios de unión de ácido nicotínico específicos sobre la superficie de células del vaso y adiposas confirmó la hipótesis de membrana y purificó, utilizando técnicas actuales, el acoplamiento a proteína G del receptor en sí mismo (Lorenzen et al. Moles Pharm 2001 , 59: 349-357). Esta actividad anti-lipolítica, mediada por proteína G del ácido nicotínico se utilizó durante dos dácadas para identificar y caracterizar análogos de ácido nicotínico en términos de su potencial terapéutico. Finalmente, en el 2003, dos grupos independientes publicaron de modo simultáneo la clonación de un HM74a G¡/0 huérfano-acoplado a GPCR, (Wise et al. J Biol Chem 2003, 278: 9869-9874; Tunaru et al. Nat Med 2003, 9: 352-355), el cual se une al ácido nicotínico con alta afinidad. Según se predijo, se demostró que este receptor está expresado en el tejido adiposo y en el bazo, y que se une no solamente al ácido nicotínico, sino también a los derivados estructuralmente relacionados que previamente han demostrado que presentan actividad anti-lipolítica de adipocito. Los ratones que se han tornado deficientes en el ortólogo de roedores de HM74a (Puma-g) mediante recombinación homologa resisten la disminución de Tg y la reducción de FFa que depende del ácido nicotínico. Actualmente se efectúa la hipótesis de que la actividad anti-lipolítica del ácido nicotínico se basa en la activación de este GPCR (HM74a) de alta afinidad, resultando en una disminución en el AMPc intracelular y en una subsiguiente atenuación de la actividad lipasa sensible a hormonas (HSL, por sus siglas en inglés). El resultado lipolitico de adipocito disminuido resulta en una reducción del FFA circulante y en una correspondiente reducción en TGs hepáticos, LDL de muy baja densidad (VLDL, por sus siglas en inglés), y LDL. Los mayores niveles de HDL surgen de una reducción efectiva de la actividad de la proteína de transferencia de colesterol éster debido una menor disponibilidad de moléculas aceptoras de VLDL. Más allá de ejercer un impacto sobre los niveles lipidíeos y los perfiles de lipoproteínas, los FFAs cumplen roles fundamentales en la regulación del control glucémico. Ahora se reconoce que las concentraciones de FFA en plasma crónicamente elevadas causan resistencia a la insulina en los músculos y en el hígado, y que afectan la secreción de insulina (examinado en Defronzo et al. Int. J. Clin. Prac. 2004, 58: 9-21). En los músculos, los aumentos agudos en las concentraciones de FFA en plasma pueden incrementar el contenido lipídico intramiocelular; ello puede tener efectos negativos directos en el transporte de glucosa y en la señalización del receptor de insulina. En el hígado, los mayores FFAs en plasma conducen a aceleradas oxidación lipídica y acumulación de acetil-CoA, la última de las cuales estimula las etapas que limitan la velocidad para la producción de glucosa hepática. En el páncreas, se ha demostrado que la exposición a largo plazo a elevados FFAs afecta la capacidad de la célula beta para segregar insulina en respuesta a la glucosa. Estos datos han conducido a la hipótesis de que la liberación de FFA en tejido adiposo constituye un propulsor principal en las patologías subyacentes en la diabetes tipo 2, y las estrategias diseñadas para reducir los FFAs, por ejemplo mediante el agonismo de HM74A, pueden mostrarse efectivas para mejorar la sensibilidad a la insulina y para disminuir los niveles de glucosa en sangre en pacientes con síndrome metabólico/d ¡abéticos tipo 2. La utilidad del ácido nicotínico como un agente hipolipidémico/que disminuye FFA se encuentra actualmente limitada por cuatro factores principales. Primero, se requieren dosis significativas de ácido nicotínico para ejercer un impacto en la liberación de FFA y mejorar los parámetros lipidíeos. El ácido nicotínico de liberación inmediata (IR, por sus siglas en inglés) a menudo se dosifica a 3-9 g/día con el objeto de lograr eficacia, y el ácido nicotínico de ER (Niaspan) se dosifica típicamente entre 1-2 g/día. Estas altas dosis conducen a la segunda cuestión con la terapia con ácido nicotínico, la hepatotoxicidad. Una de las principales vías metabólicas para el ácido nicotínico consiste en la formación de nicotinamida (NAM). Los mayores niveles de NAM se han asociado con una elevada transaminasa hepática lo cual puede conducir a la disfunción hepática. Esta toxicidad es particularmente problemática para las formulaciones de liberación sostenida y resulta en la necesidad de controlar las enzimas hepáticas durante la iniciación de la terapia. Tercero, las altas dosis de ácido nicotínico se asocian con el severo enrojecimiento cutáneo mediado por prostaglandina. Virtualmente todos los pacientes experimentan enrojecimiento cuando se encuentran con ácido nicotínico de IR o cerca del Tmáx del fármaco y la discontinuación de la terapia tiene lugar en 20-50% de los individuos. Niaspan, mientras que presenta un mayor tiempo de disolución, aún posee una frecuencia de enrojecimiento de aproximadamente el 70%, y ello ocurre a pesar del régimen de dosificación recomendado que incluye la ingesta de Niaspan conjuntamente con una aspirina luego de un refrigerio bajo en grasas. Cuarto, la terapia con ácido nicotínico a menudo resulta en FFA que se vuelve a unir, una condición por la cual los niveles de ácidos grasos libres no se suprimen de modo adecuado a través del régimen de dosificación, resultando en un incremento compensatorio en la lipólisis de tejidos adiposos. Con la terapia con ácido nicotínico de liberación inmediata, este fenómeno de vuelta de unión es tan grande que las AUCs de FFA diarias realmente se incrementan luego de la terapia. Dichos recorridos de FFA pueden conducir a un control glucémico afectado y a elevados niveles de glucosa en sangre, ambos de los cuales han demostrado que ocurren en algunos individuos luego de la terapia con ácido nicotínico. Dada la importancia del ácido nicotínico en la modulación (especialmente en el agonismo) del receptor H 74a y sus limitaciones, nuevas moléculas pequeñas diseñadas para imitar el mecanismo de acción del ácido nicotínico en HM74a ofrecen la posibilidad de lograr una mayor eficacia de HDL, LDL, TG, y FFA mientras que evitan efectos adversos tales como hepatotoxicidad y enrojecimiento cutáneo. Se visualiza que dichas terapias tienen un impacto significativo por encima de la dislipidemia por incluir resistencia a la insulina, hiperglucemia, y síndromes asociados en virtud de su capacidad para reducir de modo más adecuado los niveles de FFA en plasma durante el intervalo de dosificación. La presente invención se dirige a éstos, asi como también a otros, fines importantes.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención provee, entre otros, compuestos de la Fórmula I: I o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde los miembros constituyentes se definen en la presente. La presente invención provee además composiciones que comprenden un compuesto de la invención y al menos un portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención provee además métodos para modular el receptor HM74a con un compuesto de la invención. La presente invención provee además métodos para agonizar el receptor HM74a poniendo en contacto el receptor HM74a con un compuesto de la invención. La presente invención provee además métodos para tratar enfermedades asociadas con el receptor HM74a. La presente invención provee además un compuesto de la invención para utilizar en terapia.

La presente invención provee además un compuesto de la invención para utilizar en la preparación de un medicamento para utilizar en terapia.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención provee, entre otros, compuestos que son agonistas o agonistas parciales de HM74a y que son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades, tales como las enfermedades cardiovasculares. Los compuestos pueden tener la Fórmula I: o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: una línea de puntos indica un enlace opcional; X es N, CR3a, CR4aR5a, o NR' 6a. 6b. Y es N, CRJD, CR R , o NR' L es -(alquilen Ci.6)-(Q1)m-(alquilen C -6)p-(Q2)q-(alquileno Ci-6)r-, opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 RL , en donde si m y q son ambos 1 , entonces p es 1 ; R es H, alquilo C^o, alquenilo C2-io, alquinilo C2-io, o Cy, en donde dicho alquilo C-|.10, alquenilo C2-10, o alquinilo C2-10 está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 RL2 ¡ R2 es halo, ciano, haloalquilo C1-3, Z, SRA, o una porción que tiene la fórmula: =? — R2a p3a y p3b est¿n independientemente seleccionados de H, halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo d-6, hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo Ci-6, Cy1, CN, N02, ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(O)0Ra, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)0Ra, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(0)2Rb, NRcS(0)2R , y S(O)2NRcRd, en donde dicho alquilo C-i.6- alquenilo C2_6, o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, CN, NO2, halo, ORa, SRa, C(O)Rb, C(0)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, y S(0)2NRcRd; R a, R b, R5a, y R5b están independientemente seleccionados de H, halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci_6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo Ci-6, Cy2, CN, N02, ORa , SRa , C(O)Rb , C(0)NRc Rd1, C(0)ORa1, OC(0)Rb1, OC(0)NRc1Rd , NRc Rd1, NRc1C(O)Rb , NRc1C(0)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(0)Rb1, S(0)NRc1Rd1, S(0)2Rb1, NRc1S(0)2Rb1, y S(0)2NRc1Rd1, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy2, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(0)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa , OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd , NRc1C(O)ORa , S(O)Rb , S(0)NRc1Rd1, S(0)2Rb , NRc S(O)2Rb , y S(0)2NRc Rd ; R6a y R6b están independientemente seleccionados de H, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, Cy2, C(O)R 1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(0)NRc1Rd1, S(0)2Rb , NRc1S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1, en donde dichos alquilo d-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy2, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa , OC(0)Rb1, OC(O)NRc1Rd , NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa , S(O)Rb1, S(0)NRc1Rd1, S(0)2Rb1, NRc S(O)2Rb , y S(O)2NRc1Rd ; RL1 y RL2 están independientemente seleccionados de halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo d.6, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(0)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(0)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(0)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2; R es H, alquilo Ci.6) alquenilo C2-6, alquinilo C2-io, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo C1-6, Cy4, CN, NO2, C(0)Rb6, C(O)NRc6Rd6, o C(0)ORa6; Cy es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C-M, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo Ci-4, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(0)NRc3Rd3, C(0)ORa3, OC(0)Rb3, OC(0)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(0)Rb3, NRc3C(0)ORa3, S(O)R 3, S(0)NRc3Rd3, S(0)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3; Cy1 y Cy2 están independientemente seleccionados de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4> alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4. CN, N02, ORa4, SRa4, C(0)Rb4, C(0)NRc4Rd4, C(0)ORa4, OC(0)Rb4, OC(0)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(0)Rb4, NRc4C(0)ORa4, S(O)Rb4, S(O)NRc Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, y Cy3, en donde dicho alquilo Ci-4, alquenilo C2-4, o alquinilo C2-4 está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de CN, N02, halo, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(0)Rb4, OC(0)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(0)Rb4, NRc C(O)ORa4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(0)2NRc Rd4, y Cy3; Cy3 y Cy4 están independientemente seleccionados de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo Ci^, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C- , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, CN, NO2, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(0)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, y S(O)2NRc6Rd6; Z es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C -4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo Ci-4, CN, N02, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(0)ORa6, OC(0)Rb6, OC(0)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, y S(O)2NRc6Rd6; RA es H o alquilo Ci-4; Q y Q2 están independientemente seleccionados de O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2, y SO2NH; Ra y Ra están independientemente seleccionados de H, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y Cy2, en donde dicho alquilo C1-6, haloalquilo C-i-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6, está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo d-6, hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; Ra2, Ra3, Ra4, Ra5 y Ra6 están independientemente seleccionados de H, alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, ciano, amino, halo, alquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rb y Rb están independientemente seleccionados de H, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y Cy2, en donde dicho alquilo Ci-6, haloalquilo d-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6, está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(0)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)R 5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; Rb2 Rb3 Rb4 Rb5 y Rb6 están ¡ncjependjentemente seleccionados de H, alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, ciano, amino, halo, alquilo C-i-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rc y Rd están independientemente seleccionados de H, alquilo d-6> haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6l y Cy2, en donde dicho alquilo d-6, haloalquilo d.6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6, está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo d-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C -6, hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(0)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(0)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(0)ORa5, S(O)Rb5, S(0)NRc5Rd5, S(0)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(0)2NRc5Rd5; o Rc y Rd conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo d-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(0)R 5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(0)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(0)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5¡ Rc1 y Rd1 están independientemente seleccionados de H, alquilo C -6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y Cy2, en donde dicho alquilo d-6, haloalquilo d-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6, está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C -6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(0)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(0)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(0)NRc5Rd5, S(0)2Rb5, NRc5S(0)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; o Rc y Rd1 conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, N02, ORa5, SRa5, C(0)Rb5, C(0)NRc5Rd5, C(0)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NR05Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(0)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(0)2Rb5, NRc5S(0)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; Rc2 y Rd2 están independientemente seleccionados de H, alquilo Ci-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo C1-10, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo C-i.6, haloalquilo C-i-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o R y R conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; pc3 y pd3 están independientemente seleccionados de H, alquilo C1-10, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo C^o, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo C -6, haloalquilo d-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o R°3 y Rd3 conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; Rc4 y Rd4 están independientemente seleccionados de H, alquilo C-MO, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo Ci.i0, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc4 y Rd4 conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; cb y Ras están independientemente seleccionados de H, alquilo C-i-10, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo C-MO, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo d-6, haloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc5 y Rd5 conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; y Rc6 y Rd6 están independientemente seleccionados de H, alquilo Ci-10, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo CMO, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo Ci-6, haloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc6 y Rd6 conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; y m, p, q, y r están independientemente seleccionados de 0 y 1. En algunas modalidades, cuando X rr Y es CR4aR5a — CR4bR5b , entonces R2 es distinto a halo, haloalquilo C1-3, Z o SRA En algunas modalidades, cuando X ^TT^ Y es CR3 a— N , entonces R2 es distinto a Z; En algunas modalidades, cuando ^^ Y es N=CR3b y R3b es H o arilo no sustituido, entonces R2 es distinto a arilo no sustituido; En algunas modalidades, cuando X^^Y es N=N , entonces R2 es distinto a arilo; y En algunas modalidades, cuando Xrrr Y es CR3a=CR3b , entonces -L-R1 es distinto a metilo. En algunas modalidades, cuando X es CR4aR5a e Y es CR bR5b, entonces R2 es distinto a halo o trihaloalquilo C-i . En algunas modalidades, cuando X es CR4aR5a e Y es CR4bR5b, entonces R2 es distinto a Br o trihaloalquilo C3. En algunas modalidades, X= Y es distinto a CR4aR5a CR4bR5b . En algunas modalidades, R3a y R3b están independientemente seleccionados de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo C1-6, Cy1 , CN, NO2, ORa, SRa, C(0)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, y S(O)2NRcRd, en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2.6, o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1 , CN, N02) ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(O)0Ra, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)0Ra, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(0)2Rb, NRcS(O)2Rb, y S(O)2NRcRd. En algunas modalidades, Cy1 y Cy2 están independientemente seleccionados de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C- , alquenilo C2-4, alquinilo C2-4l haloalquilo Ci-4, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(0)Rb4, C(0)NRc4Rd4, C(0)ORa4, OC(0)Rb4, OC(0)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(0)Rb4, NRc4C(O)ORa4, S(0)Rb4, S(0)NRc4Rd4, S(0)2Rb4, S(0)2NRc Rd4, y Cy3, en donde dicho alquilo C1-4l alquenilo C2-4l o alquinilo C2- está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de CN, N02, ORa4, SRa4, C(0)Rb4, C(0)NRc Rd4, C(0)ORa4, OC(0)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(0)Rb4, NRc4C(0)ORa4, S(0)Rb4, S(0)NRc4Rd4, S(0)2Rb4, S(0)2NRc Rd4, y Cy3. En algunas modalidades, X es N. En algunas modalidades, X es CR3a. En algunas modalidades, X es CR4aR5a. En algunas modalidades, X es CH. En algunas modalidades, Y es N. En algunas modalidades, Y es CR3b. En algunas modalidades.Y es CH. En algunas modalidades.Y es C-Me. En algunas modalidades, Y es CR4bR5b. En algunas modalidades, X es N e Y es CR3b.

En algunas modalidades, X es CR e Y es N. En algunas modalidades, X es CH e Y es N. En algunas modalidades, X e Y son ambos N. En algunas modalidades, al menos uno de X e Y es N. En algunas modalidades, R3a y R3b están independientemente seleccionados de H, halo, alquilo d-6, alquenilo C2.e, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, Cy1, ORa, SRa, S(0)Rb, S(0)2Rb, y NRcRd, en donde dichos alquilo d-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, CN, NO2, halo, ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcC(0)NRcRd, NRcC(0)ORa, S(0)R , S(0)NRcRd, S(0)2Rb, NRcS(0)2Rb, y S(O)2NRcRd. En algunas modalidades, R3a y R3 están independientemente seleccionados de H, halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo Ci-6, Cy1, ORa, SRa, y NRcRd, en donde dichos alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(0)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcC(0)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(0)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, y S(O)2NRcRd. En algunas modalidades, R3a y R3b están independientemente seleccionados de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, Cy1, ORa, SRa, y NRcRd, en donde dichos alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, C(O)NRcRd, C(O)ORa, y NRcC(O)Rb. En algunas modalidades, R3a y R3b están independientemente seleccionados de H, alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, Cy1 , ORa, SRa, S(0)Rb, S(O)2Rb, y NRcRd, en donde dicho alquilo C -6 está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1 , C(0)NRcRd, C(0)ORa, halo, ORa, NRcRd, NRcC(0)NRcRd, y NRcC(0)Rb. En algunas modalidades: al menos uno de R3a y R3b está seleccionado de Cy1; Cy1 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C- , alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo d-4, ORa4, SRa4, C(0)RM, C(O)NRc Rd4, C(O)ORa4, y Cy3, en donde dichos alquilo C1-4, alquenilo C2-4, y alquinilo C2-4 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa4 y Cy3; y Cy3 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C -4, alquenilo C2-4, alquinilo C2- , haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, CN, NO2, NRc6Rd6, ORa6, y SRa6. En algunas modalidades, al menos uno de R3a y R3b está seleccionado de alquilo C-i-6 y haloalquilo Ci-6, en donde dicho alquilo C -6 está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de C(0)NRcRd, C(0)ORa, NRcRd, NRcC(0)NRcRd, y NRcC(0)Rb. En algunas modalidades: al menos uno de R3a y R3b está seleccionado de alquilo Ci.3, en donde dicho alquilo Ci-3 está sustituido con Cy1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa, y SRa¡ Cy1 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo Ci-4, alquenilo C2-4 , alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, CN, N02, ORa4, SRa4, C(0)Rb4, C(0)NRc4Rd4, C(0)ORa4, OC(0)Rb4, OC(0)NRc4Rd4, NRc Rd4, NRc4C(0)RM, NRc C(0)ORa4, S(O)Rb4, S(0)NRc Rd4, S(0)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, y Cy3, en donde dichos alquilo C1-4, alquenilo C2- , y alquinilo C2-4 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa4 y Cy3; y Cy3 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C-i-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2- , haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, CN, NO2, ORa6, SRa6, C(0)Rb6, C(0)NRc6Rd6, C(0)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, N Rc6Rd6 N R 6C(0)Rb6 NRc6C(0)ORa6, S(0)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(0)2Rb6, y S(O)2NRc6Rd6. En algunas modalidades: al menos uno de R y R está seleccionado de alquilo 01-3, en donde dicho alquilo C1-3 está sustituido con Cy1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa, y SRa; Cy1 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C^, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo d-4, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, y Cy3, en donde dichos alquilo C -4, alquenilo C2-4, y alquinilo C2-4 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa4 y Cy3; y Cy3 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1.4 , alquenilo C2-4 , alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, CN, NO2, NRc6Rd6, ORa6, y SRa6. En algunas modalidades: al menos uno de R3a y R3b está seleccionado de alquilo C-t.3, en donde dicho alquilo C1.3 está sustituido con Cy1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa, y SRa; Cy1 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno sustituido con 1 o 2 R7 y opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 R8; R7 está, en cada aparición, independientemente seleccionado de Cy3 y alquilo C1-4, en donde dicho alquilo Ci-4 está sustituido con 1 o 2 Cy3 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo y ORa4¡ R8 está, en cada aparición, independientemente seleccionado de halo, alquilo C- , alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo Ci-4, CN, N02, ORa4, SRa4, C(0)Rb4, C^NR^R 4, y C(O)ORa4; y Cy3 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo d-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, CN, N02, NRc6Rd6, ORa6, y SRa6. En algunas modalidades, al menos uno de R3a y R3b es -LA-Cy1, en donde LA es alquileno C1-3 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa, y SRa. En algunas modalidades adicionales, Cy1 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy3, halo, alquilo C-i- , alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo Ci-4, CN, N02, OR34, SRa4, C(0)Rb4, C(O)NRc4Rd4, y C(0)ORa4. Aún en modalidades adicionales, Cy1 es 1 ,2,4-oxadiazolilo opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy3, halo, alquilo C-i-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, y C(O)ORa4. En algunas modalidades, uno de R3a y R3b es -LA-Cy1, y el otro está seleccionado de H, alquilo Ci-4l y haloalquilo C- .

En algunas modalidades, al menos uno de R3a y R3b es -LA-Cy1-(LB) - Cy3, en donde LA es alquileno C -3 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa, y SRa; LB es alquileno C -4 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo y ORa4¡ y t1 es 0 o 1. En algunas modalidades adicionales, LA es alquileno Ci-3 opcionalmente sustituido con OH. Aún en modalidades, LA es alquileno C2-3 opcionalmente sustituido con OH. En modalidades adicionales, LA es alquileno C2-3. En algunas modalidades, t1 es 0. En algunas modalidades, t1 es 1. En algunas modalidades, LB es alquileno C -4 opcionalmente sustituido con OH. En algunas modalidades adicionales, LB es alquileno Ci-3 opcionalmente sustituido con OH. En algunas modalidades, al menos uno de R3a y R3b es -LA-Cy1-(LB)n- Cy3, en donde LA es alquileno C -3 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo y ORa. En algunas modalidades adicionales, LA es alquileno C1-3 opcionalmente sustituido con halo u OH. En algunas modalidades, al menos uno de R3a y R3b es -LA-Cy1-(LB) - Cy3, en donde LB es alquileno C -4 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo y ORa4. En algunas modalidades adicionales, LB es alquileno C1-4 opcionalmente sustituido con halo o OH.

En algunas modalidades, al menos uno de R3a y R3b es -LA-Cy1-(LB)n- Cy3; y Cy1 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy3, halo, alquilo C -4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo Ci-4, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc Rd4, y C(O)ORa4. En algunas modalidades adicionales, Cy1 es 1 ,2,4-oxadiazolilo. En algunas modalidades, Cy3 está seleccionado de arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo Ci-4, alquenilo C2- , alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, NRc6Rd6, y ORa6. En algunas modalidades adicionales, Cy3 está seleccionado de arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con OH y opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C- , alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo Ci-4, arilo, heteroarilo, NRc6Rd6, y ORa6. En algunas modalidades, uno de R3a y R3b es -LA-Cy -(LB)t1-Cy3, y el otro está seleccionado de H, alquilo d-4, y haloalquilo C1-4. En algunas modalidades, R3a y R3b están independientemente seleccionados de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, y haloalquilo Ci-6. En algunas modalidades, R3a y R3 están independientemente seleccionados de H, halo, y alquilo C-i-6. En algunas modalidades, R3a y R3b están independientemente seleccionados de H y alquilo Ci-4. En algunas modalidades adicionales, R3a y R están independientemente seleccionados de H y metilo. Aún en modalidades adicionales, R3a o R3b es metilo. En algunas modalidades, uno de R3a y R3b está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo. En algunas modalidades, R3a y R3b están independientemente seleccionados de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo. En algunas modalidades, R3b está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo Ci-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2.4, haloalquilo C1-4, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NR0 Rd4, C(0)ORa4, y Cy3, en donde dichos alquilo Ci-4, alquenilo C2-4, y alquinilo C2-4 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa4 y Cy3; y Cy3 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C- , alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C -4, arilo, heteroarilo, CN, NO2> NRc6Rd6, ORa6, y SRa6. En algunas modalidades, R3b es heteroarilo que está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2- , haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, CN, N02, ORa6, y SRa6.

En algunas modalidades, R3b es tiazolilo que está opcionalmente sustituido con fenilo, en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de OH y halo. En algunas modalidades, m y q son ambos 0. En algunas modalidades, m es 0. En algunas modalidades, q es 0. En algunas modalidades, m es 1. En algunas modalidades, q es 1. En algunas modalidades, p es 1. En algunas modalidades, r es 1. En algunas modalidades, p es 0. En algunas modalidades, r es 0. En algunas modalidades, L es -( alquileno Ci-i8)- opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 RL1. En algunas modalidades adicionales, cada RL está independientemente seleccionado de halo, OH, y CN. Aún en modalidades adicionales, cada RL1 es independientemente halo. En algunas modalidades, L es alquileno Ci-6 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 RL1. En algunas modalidades adicionales, cada RL está independientemente seleccionado de halo, OH, y CN. Aún en modalidades adicionales, cada RL es independientemente halo. En algunas modalidades, L es -( alquileno C -18)-. En algunas modalidades adicionales, L es alquileno d-6.

En algunas modalidades, R es H, alquilo Ci-10, o Cy, en donde dicho alquilo d.-io está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 RL2 . En algunas modalidades, R es H, alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 RL2 . En algunas modalidades, R1 es H o alquilo C1-3, en donde dicho alquilo C 1.3 está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 RL2. En algunas modalidades adicionales, RL2 está, en cada aparición, independientemente seleccionado de halo, CN, N02, y ORa2. Aún en modalidades adicionales, cada R 12 es independientemente halo. En algunas modalidades, R1 es H o alquilo C-MO. En algunas modalidades, R1 es Cy. En algunas modalidades, -L-R1 es alquilo Ci-i0. En algunas modalidades, -L-R1 es alquilo Ci-7 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 halo. En algunas modalidades, -L-R1 es alquilo C3- 7 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 halo. En algunas modalidades, -L-R1 es alquilo C2-6 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 halo. En algunas modalidades, -L-R1 es alquilo C2-6. En algunas modalidades, -L-R1 es alquilo C3-7. En algunas modalidades, -L-R1 es alquilo C4-7 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 halo. En algunas modalidades, -L-R1 es butilo o pentilo. En algunas modalidades, R2 es halo, ciano, haloalquilo C-i , Z, SRA, o una porción que tiene la fórmula: — R2a .

En algunas modalidades, R2 es halo, ciano, haloalquilo C-i , Z, o, SRA. En algunas modalidades, R2 es halo, ciano, haloalquilo d, o una porción que tiene la fórmula: = R2a . En algunas modalidades, R2 es halo, ciano, o haloalquilo C1-3. En algunas modalidades, R2 es halo o haloalquilo C1.3. En algunas modalidades, R2 es Cl, Br, o CF3. En algunas modalidades, R2 es haloalquilo C -3. En algunas modalidades adicionales, R2 es CF3 o CF2CF3. Aún en modalidades adicionales, R2 es CF3 En algunas otras modalidades, R2 es CF2CF3. En algunas modalidades, R2 es haloalquilo C1. En algunas modalidades, R2 es halo. En algunas modalidades adicionales, R2 es Cl o Br. En algunas modalidades, R2 es Br. En algunas modalidades, R2 es Cl. En algunas modalidades, R2 es CF3. En algunas modalidades, R2 es una porción que tiene la fórmula: — = — R2a . En algunas modalidades, R2 es S-Me. En algunas modalidades, R2 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1.4 , alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, y ORa4.

En algunas modalidades, R2a es H (es decir, R2 es acetilenilo). En algunas modalidades, R4a, R4b, R5a, y R5b están independientemente seleccionados de H, halo, alquilo C-i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6( y cianoalquilo C1-6- En algunas modalidades, RL1 y RL2 están independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo En algunas modalidades, Cy es arilo opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C - , alquenilo C2-4, alquinilo C2.4, haloalquilo d-4, CN, N02 L ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(0)NRc3Rd3, C(0)ORa3, OC(0)Rb3, OC(0)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(0)R 3, NRc3C(0)ORa3, S(0)Rb3, S(0)NRc3Rd3, S(0)2Rb3, y S(0)2NRc3Rd3. En algunas modalidades, Cy es arilo. En algunas modalidades, Cy es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C -4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, CN, N02, ORa3, SRa3, C(0)Rb3, C(0)NRc3Rd3, C(0)ORa3, OC(0)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(0)R 3, NRc3C(O)ORa3, S(O)R 3, S(0)NRc3Rd3, S(0)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3. En algunas modalidades, Cy es heteroarilo. En algunas modalidades, Cy es cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, CN, N02, ORa3, SRa3, C(0)Rb3, C(0)NRc3Rd3, C(0)ORa3, OC(0)Rb3, OC(0)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(0)ORa3, S(0)Rb3, S(0)NRc3Rd3, S(0)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3. En algunas modalidades, Cy es cicloalquilo. En algunas modalidades, Cy es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, CN, N02, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(0)NRc3Rd3, C(0)ORa3, OC(O)Rb3, OC(0)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(0)Rb3, NRc3C(0)ORa3, S(0)Rb3, S(0)NRc3Rd3, S(0)2Rb3, y S(0)2NRc3Rd3. En algunas modalidades, Cy es heterocicloalquilo. En algunas modalidades, Cy1 y Cy2 están independientemente seleccionados de arilo, heteroanlo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo d-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo Ci-4, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(0)Rb4, C(0)NRc4Rd4, C(0)ORa4, OC(0)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc Rd4, NRc4C(0)Rb4, NRc C(O)ORa4, S(O)Rb4, S(O)NRc Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4. En algunas modalidades, Cy1 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo Ci-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, CN, N02, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(0)NRc4Rd4, C(0)ORa4, OC(0)Rb4, OC(0)NRc Rd4, NRc Rd4, NRc C(O)Rb4, NRc4C(0)ORa4, S(0)Rb4, S(0)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, y Cy3, en donde dichos alquilo C- , alquenilo C2- , y alquinilo C2-4 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa4 y Cy3. En algunas modalidades, Cy1 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C -4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 l haloalquilo Ci-4) CN, NO2, ORa4, SRa4, C(0)Rb4, C^NR^R^, C(0)ORa4, OC(0)Rb4, OC(0)NRc Rd4, NRc4Rd4, NRc C(0)Rb4, NRc4C(O)ORa4, S(0)Rb4, S(0)NRc4Rd4, S(0)2Rb4, S(0)2NRc Rd4, y Cy3, en donde dichos alquilo C -4, alquenilo C2-4, y alquinilo C2-4 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de ORa4 y Cy3. En algunas modalidades, Cy1 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C - , alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, CN, N02, ORa4, SRa4, C(0)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(0)ORa4, y Cy3, en donde dichos alquilo C1-4, alquenilo C2-4, y alquinilo C2-4 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa4 y Cy3. En algunas modalidades, Cy1 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo Ci- , alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, CN, NO2, OR34, SRa4, C(0)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, y Cy3, en donde dichos alquilo C1-4, alquenilo C2-4, y alquinilo C2-4 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de ORa4 y Cy3. En algunas modalidades, Cy3 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo Ci-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, CN, NO2) En algunas modalidades, Cy3 está seleccionado de arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, CN, N02, NRc6Rd6, OH, -O-(alquilo C1-4) y -O-(haloalquilo C1- ). En algunas modalidades, Cy3 está seleccionado de arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo Ci-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2.4, haloalquilo C1-4, CN, NO2, NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo OH, -O-(alquilo C1-4) y -O-(haloalquilo C1- ). En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula II: II en donde los miembros constituyentes se proveen en la presente. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula II, en donde -L-R1 es alquilo C1-7 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 halo. En algunas modalidades adicionales, -L-R1 es alquilo C2-7 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 halo. En algunas modalidades adicionales, -L-R1 es alquilo C3.6 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 halo. En algunas modalidades adicionales, -L-R1 es alquilo C3.6. En algunas modalidades adicionales, -L-R1 es butilo o pentilo. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula II, en donde R2 es halo. En algunas modalidades adicionales, R2 es Cl o Br. Aún en modalidades adicionales, R2 es Br. En otras modalidades adicionales, R2 es Cl. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula II, en donde R3b está seleccionado de H, halo, alquilo d-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo C1-6, Cy , ORa, SRa, S(O)Rb, S(O)2Rb, y NRcRd, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, CN, N02, halo, ORa, SRa, C(O)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(0)ORa, S(0)Rb, S(O)NRcRd, S(0)2Rb, NRcS(O)2Rb, y S(O)2NRcRd. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula II, en donde R3b está seleccionado de H, halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo d-6, Cy1, ORa, SRa, S(0)Rb, S(0)2Rb, y NRcRd, en donde dichos alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcC(0)NRcRd, NRcC(0)ORa, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, NRcS(O)2Rb, y S(O)2NRcRd. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula II, en donde R3b está seleccionado de H, alquilo C-i-e, haloalquilo C1-6, Cy1, ORa, SRa, S(O)R , S(O)2Rb, y NRcRd, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, C(0)NRcRd, C(O)ORa, halo, ORa, NRcRd, NRcC(O)NRcRd, y NRcC(O)Rb. En algunas modalidades adicionales, R3b es alquilo C-1.3. Aún en modalidades adicionales, R3b es metilo. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula II, en donde: R3b es Cy1; Cy1 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C- , alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc Rd4, C(O)ORa4, y Cy3, en donde dichos alquilo C1-4, alquenilo C2-4, y alquinilo C2-4 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa4 y Cy3; y Cy3 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo d-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, CN, N02, NRc6Rd6, ORa6, y SRa6. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula II, en donde R3b es alquilo C1-6 o haloalquilo Ci.6, en donde dicho alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de C(0)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcC(O)NRcR , y NRcC(0)Rb. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula II, en donde: R3b está seleccionado de alquilo Ci-3, en donde dicho alquilo C -3 está sustituido con Cy1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa, y SRa; Cy1 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno sustituido con 1 o 2 R7 y opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 R8; R7 está, en cada aparición, independientemente seleccionado de Cy3 y alquilo Ci-4, en donde dicho alquilo Ci-4 está sustituido con 1 o 2 Cy3 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo y ORa4; R8 está, en cada aparición, independientemente seleccionado de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2- , haloalquilo C -4, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc Rd4, y C(0)ORa4; y Cy3 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2. , haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, CN, N02, NRc6Rd6, ORa6, y SRa6. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula II, en donde: L es alquileno C1-6; R1 es H o alquilo C1-3, en donde dicho alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 RL2; y RL2 está, en cada aparición, independientemente seleccionado de halo, CN, N02, y ORa2. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula II, en donde R2 es halo o haloalquilo C-i-3.

En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula II, en donde R2 es Br. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula II, en donde: L es alquileno C-i.-ie; R3b es H, halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo d-6, hidroxialquilo C1-6, Cy1, ORa, SRa, o NRcRd, en donde dichos alquilo C-i.6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, CN, NO2, halo, ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcC(0)NRcRd, NRcC(0)ORa, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(0)2Rb, y S(0)2NRcRd¡ y R2 es halo, ciano, haloalquilo C-i, Z, SRA, o una porción que tiene la fórmula: = R2a . En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula II, en donde: L es alquileno Ci.i8; R3b es H, halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, Cy1, ORa, SRa, o NRcRd, en donde dichos alquilo d-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcR , NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcC(0)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(0)2Rb, y S(0)2NRcRd; y R2 es halo, ciano, haloalquilo Ci, Z, SRA, o una porción que tiene la fórmula: En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula II, en donde: L es alquileno Ci. 8¡ R3b es H, halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo d-e, hidroxialquilo d-e, Cy1 , ORa, SRa, o NRcRd, en donde dichos alquilo C -6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1 , halo, ORa, C(0)NRcRd, C(O)ORa, y NRcC(O)Rb; y R2 es halo, ciano, haloalquilo C-?, Z, SRA, o una porción que tiene la fórmula: =— R2a . En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula II, en donde: L es alquileno Ci.i8¡ R3b es heteroarilo que está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, en donde dicho arilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo Ci-4, alquenilo C2- , alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, CN, N02, ORa6, SRa6, y R2 es halo, ciano, haloalquilo C1 , Z, SRA, o una porción que tiene la fórmula: — 2a . En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula II, en donde: L es alquileno C-|.i8; R3b es tiazolilo que está opcionalmente sustituido con fenilo, en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de OH y halo y R2 es halo, ciano, haloalquilo C1 , Z, SRA, o una porción que tiene la fórmula: — ==^R2a . En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula II, en donde: L es alquileno Ci-18; R3b es H, halo, alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, o haloalquilo C-i-6; y R2 es halo, ciano, o haloalquilo C1. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula II, en donde: R3b es alquilo C^, haloalquilo C1-6, o Cy , en donde dicho alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1 , C(O)NRcRd, C(O)ORa, halo, ORa, SRa, NRcRd, NRcC(0)NRcRd, y NRcC(O)Rb; L es alquileno C-|.6 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 RL1 ; R1 es H o alquilo Ci-3, en donde dicho alquilo d-3 está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 RL2; RL1 y RL2 están, en cada aparición, independientemente seleccionados de halo, CN, N02, y ORa2; y R2 es halo o haloalquilo Ci-3. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula II, en donde -L-R1 es alquilo Ci-7 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 halo; y R2 es halo. En algunas modalidades adicionales, -L-R1 es alquilo C2-7 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 halo. En algunas modalidades adicionales, R2 es Br o Cl. En modalidades adicionales, R2 es Br. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula II, en donde -L-R1 es alquilo C3-7 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 halo; y R2 es halo. En algunas modalidades adicionales, -L-R1 es alquilo C4-7 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 halo. Aún en modalidades adicionales, -L-R1 es butilo o pentilo. En algunas modalidades, los nuevos compuestos de la Fórmula II tienen la Fórmula lia: Ha en donde LA es alquileno C1.3 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa, y SRa; y en donde Cy1, L, R1, y R2 se definen del mismo modo que en la presente precedentemente. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula lia, en donde -L-R1 es alquilo C1-7 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 halo. En algunas modalidades adicionales, -L-R1 es alquilo C2.7 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 halo. En algunas modalidades adicionales, -L-R1 es alquilo C3_6 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 halo. En algunas modalidades adicionales, -L-R1 es alquilo C3-6. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula lia, en donde -L-R1 es alquilo C3-7 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 halo. En algunas modalidades adicionales, -L-R1 es alquilo C4-7 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 halo. Aún en modalidades, -L-R1 es butilo o pentilo. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula Ha, en donde R2 es halo o haloalquilo C1-3. En algunas modalidades adicionales, R2 es halo. Aún en modalidades adicionales, R2 es Br. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula lia, en donde Cy1 es 1 ,2,4-oxadiazolilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el 1 ,2,4-oxadiazolilo de Cy1 está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy3, halo, alquilo C1-4, alquenilo C2- , alquinilo C2-4, haloalquilo C- , CN, N02, ORa4, SRa4, C(0)Rb4, C(0)NRc4Rd4, y C(0)ORa4. En algunas modalidades, los nuevos compuestos de la Fórmula II tienen la Fórmula llb: llb en donde: LA es alquileno ?1-3 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa, y SRa; LB es Ci-4 alquileno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo y ORa4; t1 es 0 o 1 ; y Cy\ Cy3, L, R1, y R2 se definen del mismo modo que en la presente precedentemente. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula llb, en donde -L-R es alquilo C1-7 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 halo. En algunas modalidades adicionales, -L-R1 es alquilo C2-7 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 halo. En algunas modalidades adicionales, -L-R1 es alquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 halo. En algunas modalidades adicionales, -L-R1 es alquilo C3.6. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula llb, en donde -L-R1 es alquilo C3.7 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 halo. En algunas modalidades adicionales, -L-R1 es alquilo C4-7 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 halo. Aún en modalidades, -L-R1 es butilo o pentilo. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula llb, en donde R2 es halo o haloalquilo d-3. En algunas modalidades adicionales, R2 es halo. En algunas modalidades adicionales, R2 es Cl o Br. Aún en modalidades adicionales, R2 es Br. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula llb, en donde Cy1 es 1 ,2,4-oxadiazolilo. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula llb, en donde LA es alquileno Ci_3 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo y OH. En algunas modalidades adicionales, LA es alquileno C2-3 opcionalmente sustituido con OH. Aún en modalidades adicionales, LA es alquileno C2-3. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula llb, en donde LA es alquileno Ci-3 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo y OH. En algunas modalidades adicionales, LA es alquileno C2-3 opcionalmente sustituido con 1 o 2 halo. Aún en modalidades adicionales, LA es alquileno C2-3 opcionalmente sustituido con halo. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula llb, en donde t1 es 0. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula llb, en donde t1 es 1. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula llb, en donde t1 es 0. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula llb, en donde LB es alquileno C-i-4 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo y OH. En algunas modalidades adicionales, LB es alquileno C1.3 opcionalmente sustituido con OH. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula llb, en donde LB es alquileno opcionalmente sustituido con 1 o 2 halo. En algunas modalidades adicionales, LB es alquileno C1-3 opcionalmente sustituido con halo. En algunas modalidades adicionales, LB es alquileno C1-3.

En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula llb, en donde Cy3 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo Ci-4 l alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, NRc6Rd6, y ORa6. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula llb, en donde Cy3 está seleccionado de arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo Ci-4 > arilo, heteroarilo, NRc6Rd6, y ORa6. En algunas modalidades adicionales, Cy3 está seleccionado de arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con OH y opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C- , alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula III: III en donde los miembros constituyentes se proveen en la presente. En algunas modalidades adicionales, R2 es halo o haloalquilo C1-3. Aún en modalidades adicionales, R2 es halo. Todavía en modalidades adicionales, R2 es Br. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula III, en donde R2 es halo. En algunas modalidades adicionales, R2 es Cl o Br. Aún en modalidades adicionales, R2 es Br. En otras modalidades adicionales, R2 es Cl. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula III, en donde -L-R1 es alquilo C-1.7 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 halo. En algunas modalidades adicionales, -L-R1 es alquilo C2-7 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 halo. En algunas modalidades adicionales, -L-R1 es alquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 halo. En algunas modalidades adicionales, -L-R1 es alquilo C3-6. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula III, en donde -L-R1 es alquilo C3-7 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 halo. En algunas modalidades adicionales, -L-R1 es alquilo C4-7 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 halo. Aún en modalidades, -L-R1 es butilo o pentilo. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula IV: IV en donde los miembros constituyentes se proveen en la presente. En algunas modalidades adicionales, R2 es halo o haloalquilo C1.3. Aún en modalidades adicionales, R2 es halo. Todavía en modalidades adicionales, R2 es Br o Cl. En modalidades adicionales, R2 es Br. En otras modalidades adicionales, R2 es Cl. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula IV, en donde -L-R es alquilo Ci-7 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 halo. En algunas modalidades adicionales, -L-R1 es alquilo C2.7 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 halo. En algunas modalidades adicionales, -L-R1 es alquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 halo. En algunas modalidades adicionales, -L-R1 es alquilo C3-6. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula IV, en donde -L-R1 es alquilo C3-7 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 halo. En algunas modalidades adicionales, -L-R1 es alquilo C4-7 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 halo. Aún en modalidades, -L-R1 es butilo o pentilo.

En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula IV, en donde R3a está seleccionado de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, Cy1 , ORa, SRa, S(O)Rb, S(0)2Rb, y NRcRd, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, CN, NO2, halo, ORa, SRa, C(0)Rb, C(O)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcC(0)NRcRd, NRcC(0)ORa, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(0)2Rb, y S(O)2NRcRd. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula IV, en donde R3a está seleccionado de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, Cy1, ORa, SRa, S(0)Rb, S(0)2Rb, y NRcRd, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, C(O)NRcRd, C(0)ORa, halo, ORa, NRcRd, NRcC(0)NRcRd, y NRcC(O)Rb. En algunas modalidades adicionales, R3a está seleccionado de H y alquilo d.6. Aún en modalidades adicionales, R3a está seleccionado de H y metilo. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula IV, en donde: R3a es Cy1; Cy1 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C- , alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C- , 0Ra4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, y Cy3, en donde dichos alquilo C- , alquenilo C2-4, y alquinilo C2-4 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa4 y Cy3; y Cy3 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2- , alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, CN, NO2, NRc6Rd6, ORa6, y SRa6. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula IV, en donde R3a es alquilo Ci-6 o haloalquilo C -6, en donde dicho alquilo C-i-6 está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de C(0)NRcRd, C(0)ORa, NRcRd, NRcC(0)NRcRd, y NRcC(0)Rb. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula IV, en donde R3a: R3a está seleccionado de alquilo C1-3, en donde dicho alquilo C1.3 está sustituido con Cy1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa, y SRa; Cy1 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno sustituido con 1 o 2 R7 y opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 R8; R7 está, en cada aparición, independientemente seleccionado de Cy3 y alquilo Ci-4, en donde dicho alquilo Ci-4 está sustituido con 1 o 2 Cy3 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo y ORa4; R8 está, en cada aparición, independientemente seleccionado de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(0)NRc4Rd4, y C(O)ORa4; y Cy3 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo Ci-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, CN, NO2, NRc6Rd6, ORa6, y SRa6. En varios sitios en la presente memoria descriptiva, los sustituyentes de los compuestos de la invención se revelan en grupos o en rangos. Se pretende específicamente que la invención incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de dichos grupos y rangos. Por ejemplo, el término "alquilo C1-6" pretende específicamente revelar individualmente metilo, etilo, alquilo C3 (por ejemplo, n-propilo o isopropilo), alquilo C4 (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo), o, alquilo C5 (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, o neopentilo), y alquilo C6. Para los compuestos de la invención en los cuales una variable aparece más de una vez, cada variable puede ser una porción diferente seleccionada del grupo de Markush que define la variable. Por ejemplo, cuando una estructura se describe teniendo dos grupos R que se encuentran simultáneamente presentes en el mismo compuesto; los dos grupos R pueden representar diferentes porciones seleccionadas del grupo de Markush definido para R. En otro ejemplo, cuando un sustituyente opcionalmente múltiple se designa en la forma: entonces se comprende que el sustituyente R puede ocurrir s cantidad de veces sobre el anillo, y R puede ser una porción diferente en cada aparición. Además, en el ejemplo precedente, la variable T debería definirse por incluir hidrógenos, tal como cuando se dice que T es CH2, NH, etc., cualquier sustituyente flotante (floating sustituyente) tal como R en el ejemplo precedente, puede reemplazar un hidrógeno de la variable T así como también un hidrógeno en cualquier otro componente no variable del anillo. Se pretende además que los compuestos de la invención sean estables. Según se utiliza en la presente "estable" se refiere a un compuesto que sea lo suficientemente fuerte para sobrevivir el aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y con preferencia capaz de formulación en un agente terapéutico eficaz. Se aprecia además que ciertas características de la invención, las cuales, por claridad, se describen en el contexto de modalidades separadas, también se pueden proveer en combinación en una modalidad única. Por el contrario, varias características de la invención las cuales, por brevedad, se describen en el contexto de una modalidad única, también se pueden proveer de modo separado o en cualquier subcombinación adecuada.

Para los compuestos de la invención en los cuales una variable aparece más de una vez, cada variable puede ser una porción diferente seleccionada del grupo de Markush que define la variable. Por ejemplo, cuando una estructura se described teniendo dos grupos R que se encuentran simultáneamente presentes en el mismo compuesto; los dos grupos R pueden representar diferentes porciones seleccionadas del grupo de Markush definido para R. Según se utiliza en la presente, el término "alquilo" se denota para referirse a un grupo hidrocarburo saturado el cual es de cadena recta o ramificada. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo), pentilo (por ejemplo, n-pentilo, ¡sopentilo, neopentilo), y similares. Un grupo alquilo puede contener desde 1 hasta aproximadamente 20, desde 2 hasta aproximadamente 20, desde 1 hasta aproximadamente 10, desde 1 hasta aproximadamente 8, desde 1 hasta aproximadamente 6, desde 1 hasta aproximadamente 4, o desde 1 hasta aproximadamente 3 átomos de carbono. Según se utiliza en la presente, el término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo de unión. Un ejemplo de alquileno es -CH2CH2- Según se utiliza en la presente, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, y similares.

Según se utiliza en la presente, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, y similares. Según se utiliza en la presente, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más sustituyentes halógeno. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen CH2F, CHF2, CF3, C2F5, CCI3, CHCI2, CH2CF3, C2CI5, y similares. Según se utiliza en la presente, "arilo" se refiere a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policiclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos fusionados) tales como, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, y similares. En algunas modalidades, los grupos arilo tienen desde 6 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono. Según se utiliza en la presente, "cicloalquilo" se refiere a carbociclos no aromáticos que incluyen grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo ciclados. Los grupos cicloalquilo pueden incluir sistemas de anillos mono o policiclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos fusionados), que incluyen espirociclos. En algunas modalidades, los grupos cicloalquilo pueden tener desde 3 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono, 3 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, o 3 hasta 7 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo pueden pueden tener además 0, 1 , 2, o 3 enlaces dobles y/o 0, 1 , o 2 enlaces triples. También se incluyen en la definición de cicloalquilo las porciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen en enlace en común con) al anillo cicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo de pentano, penteno, hexano, y similares. Un grupo cicloalquilo que tiene uno o más anillos aromáticos fusionados puede estar unido o bien a través de la porción aromática o bien de la porción no aromática. Uno o más átomos de carbono que forman anillos de un grupo cicloalquilo pueden ser oxidados, por ejemplo, teniendo un sustituyente oxo o sulfido. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, adamantilo, y similares. Según se utiliza en la presente, un grupo "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático que tiene al menos un miembro del anillo heteroátomo tal como azufre, oxigeno, o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen sistemas monociclicos y policiclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos fusionados). Cualquier átomo de N que forma anillo en un grupo heteroarilo también se puede oxidar para formar una porción N-oxo. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen sin limitación, piridilo, N-oxopiridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, benzotienilo, purinilo, carbazolilo, benzimidazolilo, indolinilo, y similares. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo tiene desde 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono, y en modalidades adicionales desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo contiene 3 hasta aproximadamente 14, 3 hasta aproximadamente 7, o 5 hasta 6 átomos que forman anillos. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo tiene 1 hasta aproximadamente 4, 1 hasta aproximadamente 3, o 1 hasta 2 heteroátomos. Según se utiliza en la presente, "heterocicloalquilo" se refiere a un heterociclo no aromático donde uno o más de los átomos que forman anillos es un heteroátomo tal como un átomo de O, N, o S. Los grupos heterocicloalquilo pueden incluir sistemas de anillos mono o policiclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos fusionados) así como también espirociclos. Ejemplos de grupos "heterocicloalquilo" incluyen morfolino, tiomorfolino, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 1 ,3-benzodioxol, benzo-1 ,4-dioxano, piperidinilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, y similares. También se incluyen en la definición de heterocicloalquilo las porciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común con) al anillo heterociclico no aromático, por ejemplo derivados ftalimidilo, naftalimidilo, y benzo de heterociclos. Un grupo heterocicloalquilo que tiene uno o más anillos aromáticos fusionados puede estar unido o bien a través de la porción aromática o bien de la porción no aromática. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo tiene desde 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono, y en modalidades adicionales desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo contiene 3 hasta aproximadamente 20, 3 hasta aproximadamente 14, 3 hasta aproximadamente 7, o 5 hasta 6 átomos que forman anillos. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo tiene 1 hasta aproximadamente 4, 1 hasta aproximadamente 3, o 1 hasta 2 heteroátomos. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo contiene 0 hasta 3 enlaces dobles. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo contiene 0 hasta 2 enlaces triples. Según se utiliza en la presente, "arilalquilo" se refiere a alquilo sustituido con arilo y "cicloalquilalquilo" se refiere a alquilo sustituido con cicloalquilo. Un ejemplo de arilalquilo es bencilo. Un ejemplo de cicloalquilalquilo es -CH2CH2-ciclopropilo. Según se utiliza en la presente, "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo, y "heterocicloalquilalquilo" se refiere a alquilo sustituido con heterocicloalquilo. Un ejemplo de heteroarilalquilo es — CH2— (piridin-4-ilo). Un ejemplo de heterocicloalquilalquilo es-CH2-(piperidin-3-ilo). Según se utiliza en la presente, "halo" o "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo, y yodo. Según se utiliza en la presente, "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo hidroxilo. Según se utiliza en la presente, "cianoalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo ciano.

Los compuestos descritos en la presente pueden ser asimétricos (por ejemplo, que tienen uno o más estereocentros). Se incluyen todos los estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereómeros, a menos que se indique de otra manera. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono sustituidos asimétricamente se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Los métodos en cuanto al modo de preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente activos se conocen en la técnica, tales como mediante resolución de mezclas racémicas o mediante síntesis estereoselectiva. Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N, y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos en la presente, y todos dichos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los compuestos de la invención también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas resultan del intercambio de un enlace único con un enlace doble adyacente conjuntamente con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos los cuales constituyen estados de protonación isoméricos que tienen la misma carga total y fórmula empírica. Ejemplos de tautómeros prototrópicos incluyen pares cetona - enol, pares amida - ácido imídico, pares lactama - lactima, pares amida - ácido imídico, pares enamina - ¡mina, y formas anulares donde un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterociclico, por ejemplo, 1 H- y 3H-imidazol, 1 H-, 2H- y 4H- 1 ,2,4-triazol, 1 H- y 2H- isoindol, y 1 H- y 2H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o encerradas estéricamente en una forma mediante la sustitución apropiada. Los compuestos de la invención también pueden incluir todos los isótopos de átomos que ocurren en los intermediarios o compuestos finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. El término, "compuesto," según se utiliza en la presente se denota para incluir todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, e isótopos de las estructuras descritas. Todos los compuestos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también se denotan para incluir formas solvadas o hidratadas. En algunas modalidades, los compuestos de la invención, y las sales de los mismos, se encuentran sustancialmente aislados. Por "sustancialmente aislados" se denota que el compuesto está al menos parcialmente o sustancialmente separado del medio ambiente en el cual éste se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en el compuesto de la invención. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 97%, o al menos aproximadamente 99% en peso del compuesto de la invención, o sal del mismo. Los métodos para aislar los compuestos y sus sales son de rutina en la técnica. La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente. Según se utiliza en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivades de los compuestos revelados en donde el compuesto de origen se modifica mediante la conversión de una porción ácido o base existente a su forma de sal. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácido minerales u orgánicas de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos acídicos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas convencionales del compuesto de origen formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto de origen el cual contiene una porción básica o acídica a través de métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiados en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ma ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada uno de los cuales se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación los cuales son, dentro del alcance del buen discernimiento médico, adecuados para utilizar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesivos, u otro problema o complicación, en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable. La presente invención también incluye profármacos de los compuestos descritos en la presente. Según se utiliza en la presente, "profármacos" se refiere a cualquier portador unido covalentemente el cual libera el fármaco activo de origen cuando se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos se pueden preparar mediante la modificación de grupos funcionales presentes en los compuestos de modo tal que las modificaciones se escindan, o bien en manipulación de rutina o bien in vivo, a los compuestos de origen. Los profármacos incluyen compuestos en donde los grupos hidroxilo, amino, sulfhidrilo, o carboxilo están unidos a cualquier grupo que, cuando se administra a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxilo, amino, sulfhidrilo, o carboxilo libre respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina en los compuestos de la invención. La preparación y la utilización de profármacos se plantea en T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 de la A. C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos de los cuales se incorporan como referencia por la presente en su totalidad.

Síntesis Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en una variedad de modos conocidos por un experto en la técnica de síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar utilizando los métodos según se describen en la presente a continuación, conjuntamente con métodos de síntesis conocidos en la técnica de la química de síntesis orgánica o las variaciones en cuanto a los mismos según se apreciará por aquéllos expertos en la técnica. Los compuestos de esta invención se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles utilizando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se proporcionan condiciones del proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactantes, solventes, presiones, etc.); también se pueden utilizar otras condiciones del proceso a menos que se indique de otra manera. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactantes o solventes particulares utilizados, aunque tales condiciones pueden ser determinadas por el experto en la técnica mediante procedimientos de optimización de rutina. Los procesos descritos en la presente se pueden controlar de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación de producto se puede controlar a través de medios espectroscópicos, tales como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, H o 13C), espectroscopia de infrarrojos, espectrofotometria (por ejemplo, UV-visible), o espectrometría de masas, o a través de cromatografía tal como cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) o cromatografía de capa delgada. La preparación de los compuestos puede involucrar la protección y desprotección de diversos grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección, y la selección de grupos protectores apropiados se pueden determinar fácilmente por el experto en la técnica. La química de los grupos protectores se puede encontrar, por ejemplo, en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2da. Ed., Wiley & Sons, 1991 , el cual se incorpora como referencia en la presente en su totalidad. Las reacciones de los procesos descritos en la presente se pueden llevar a cabo en solventes adecuados los cuales pueden seleccionarse fácilmente por un experto en la técnica de síntesis orgánica. Los solventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactantes), los intermediarios, o los productos a las temperaturas en las cuales se llevan a cabo las reacciones, es decir, las temperaturas pueden tener un rango desde la temperatura de congelamiento del solvente hasta la temperatura de ebullición del solvente. Una reacción determinada se puede llevar a cabo en un solvente o una mezcla de más de un solvente. Dependiendo de la etapa de reacción particular, se pueden seleccionar los solventes adecuados para una etapa de reacción particular. Los compuestos de la invención se pueden preparar, por ejemplo, utilizando las técnicas y vías de reacción según se describe a continuación. Los compuestos de las fórmulas 1 i y 1j se pueden preparar utilizando el protocol general descripto en el Esquema 1. El intermediario 1c se puede sintetizar mediante la reacción de la tiourea 1a con un éster de ácido cianoacético tal como cianoacetato de etilo 1b en presencia de una base tal como etóxido de sodio para generar el intermediario cíclico 1c. La nitrosación del intermediario c utilizando nitrito de sodio da origen al intermediario nitroso 1d, el cual se puede reducir al intermediario diamino 1e utilizando Na2S2O4 o un agente de reducción similar. La ciclación del intermediario diamino 1e con anhídrido trifluoracético produce el intermediario tioxopurinona 1f. Luego de la metilación selectiva sobre el azufre del compuesto 1f, el intermediario tioéter resultante 1g se somete a un desplazamiento con hidrazina para producir el intermediario hidrazona 1 h. El tratamiento del intermediario hidrazona 1 h con un ortoéster [tal como R C(O-alquilo)3, por ejemplo, R C(OEt)3] produce los compuestos de triazol ciclados de la fórmula 1 i. Alternativamente, el intermediario 1h se puede tratar con NaN02 para proveer un compuesto de tetrazol ciclado de la fórmula 1j.

ESQUEMA 1 Los compuestos de la fórmulas 2g y 2i se pueden preparar utilizando los procedimientos delineados en el Esquema 2. La alquilación selectiva en el grupo amino de 3-amino-1 H-pirrol-2-carboxamida (2a) disponible en el comercio mediante la aminación reductiva con un aldehido RV-CHO [en donde L -CH2 tiene la misma definición que aquélla de L definido en la presente] provee el producto alquilado 2b. La reacción del intermediario 2b con isotiocianato de benzoilo produce el intermediario tiourea 2c, el cual se puede tratar con una base tal como NaOH acuoso para proveer el intermediario tioxopurinona ciclada 2d. El tratamiento del intermediario 2d con hidrazina acuosa produce el derivado hidrazona 2e. La delación del intermediario hidrazona 2e se puede lograr mediante el tratamiento con un ortoéster [tal como R3bC(O-alquilo)3, por ejemplo, R3bC(OEt)3] para producir el derivado triazol 2f. La halogenacion selectiva en la posición 7 de 2f se puede llevar a cabo utilizando un reactivo de halogenacion, por ejemplo, N-bromosuccinimida (NBS) o N-clorosuccinimida (NCS) para proveer el derivado triazolopurinona halo-sustituida de la fórmula 2g. Alternativamente, los derivados tetrazolopurinona de la fórmula 2i se pueden obtener mediante la delación del intermediario 2e utilizando NaNO2 bajo condiciones acídicas [tal como en presencia de HCI acuoso] seguida por la halogenacion utilizando un reactivo de halogenacion, por ejemplo, NBS o NCS.

ESQUEMA 2 Los compuestos de la fórmula 3d se pueden preparar utilizando el protocolo delineado en el Esquema 3. La reacción del derivado hidrazona 2e con un aldehido apropiado R3bCHO en un solvente adecuado tal como un alcohol (por ejemplo etanol) produce el intermediario 3b. La ciclación oxidativa de 3b en ácido acético (al aire) provee la correspondiente triazolopurina 3c. Alternativamente, la triazolopurina 3c se puede preparar mediante la ciclación (y condensación) del intermediario 3f, el cual se deriva de la formación de enlace amida mediante el acoplamiento de hidrazona 2e con ácido 3e, en un solvente adecuado tal como ácido acético o en tolueno. La halogenación selectiva en la posición 7 del núcleo de triazolopurinona de 3c utilizando un reactivo de halogenación, por ejemplo NBS o NCS, provee el derivado triazolopurinona halo-sustituida de la fórmula 3d.

ESQUEMA 3 3f 3d Los compuestos de las fórmulas 4f y 4j [en donde R7 puede ser arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y similares] se pueden preparar utilizando los procedimientos descritos en el Esquema 4. La ciclación oxidativa de la hidrazona 4b, la cual se genera a partir del tratamiento de la hidrazona 2e con un aldehido 4a en un solvente adecuado tal como etanol, provee el intermediario ácido 4c. La reacción del ácido 4c con la amina 4d bajo condiciones de formación de amida [tal como en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida, por ejemplo, hexafluorfosfato de benzotriazolil-tris- (dimetilamino)fosfonio (o BOP)] produce la amida 4e, la cual se puede tratar con un reactivo de halogenación tal como NBS o NCS para proveer un derivado amida triazolopurinona halo-sustituida de la fórmula 4f. El intermediario oxadiazol 4i se puede preparar mediante el acoplamiento del ácido 4c con la N-hidroxi imidamida 4g utilizando un reactivo de acoplamiento tal como 1 ,1'-carbonildiimidazol (CDI), seguido por ciclación (y condensación). Alternativamente, el acoplamiento del oxadiazol ácido 4h con hidrazona 2e bajo condiciones adecuadas (tales como en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida, por ejemplo BOP), seguido por ciclación (y condensación), también puede producir oxadiazol 4i. La halogenación selectiva en la posición 7 del núcleo de triazolopurinona del compuesto 4i, utilizando un reactivo de halogenación tal como NBS o NCS, provee el derivado oxadiazol triazolopurinona halo-sustituida de la fórmula 4j.

ESQUEMA 4 Los compuestos de la fórmula 5b se pueden sintetizar utilizando los procedimientos generales delineados en el Esquema 5. La reacción del haluro 3d con un ácido bórico 5a (tales como aquéllos disponibles en el comercio o revelados en las literaturas, en donde Z es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido) bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki puede producir los derivados triazolopurinona de la fórmula 5b. Una vía de síntesis general alternativa para 5b comienza con el intermediario 1e. La reacción del intermediario 1e con el ácido 5c (en donde Z puede ser arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido) bajo condiciones de acoplamiento de amida (tales como en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida, por ejemplo BOP) provee la amida 5d, la cual se puede tratar con una base tal como NaOH acuoso para proporcionar el intermediario tioxopurinona 5e. El tratamiento del intermediario 5e con hidrazina acuosa produce el derivado hidrazona 5f. La reacción de la diazona 5f con un ortoéster [tal como R3bC(O-alquilo)3, por ejemplo, R3bC(OEt)3] produce el derivado triazolopurinona 5b. Alternativamente, el haluro 3d se puede hacer reaccionar con un alquino 5g bajo condiciones de acoplamiento de Sonogashira para proporcionar un derivado alquino 5h. (Véase, por ejemplo, Sonogashira, K. et al. Tetrahetron Letter, 1975, 4467; véase también, Nicolaou, K. C. Et al. Angew. Chem. Int. Engl. 1991 , 30, 1 100).

ESQUEMA 5 1e 5d 5e de Sonogashira 3o 5h El Esquema 6 ejemplifica la preparación de derivados triazolopurinona 3-sustituida tales como aquéllos que tienen la fórmula 6d, 6g o 6j. El tratamiento de la hidrazona 2e con cloruro de N-(diclorometilen)-N-metilmetananaminio provee 6c, el cual se puede tratar con un reactivo halogenado tal como NBS o NCS para producir el derivado amino triazolopurinona halo-sustituida 6d. La reacción de 2e con disulfuro de carbono en un solvente adecuado tal como piridina produce la tiourea cíclica 6e. La alquilación de la tiourea 6e sobre el átomo de azufre utilizando un agente alquilante apropiado tal como sulfato de dimetilo o yoduro de etilo bajo condiciones básicas (tal como en presencia de NaOH acuoso), seguida por la oxidación del tioeter resultante en presencia de un reactivo oxidante tal como ácido m-cloroperbenzoico, proporciona el intermediario sulfinilo 6f, el cual se puede tratar con un reactivo de halogenación tal como NBS o NCS para proveer el derivado sulfinil-triazolopurinona halo-sustituida 6g. El intermediario sulfinilo 6f (o su precursor tioéter) se puede oxidar además a su correspondiente contraparte sulfonilo, que a su vez puede experimentar además halogenación selectiva. El tratamiento de la hidrazona 2e con CDI proporciona el intermediario 6h. La alquilación del intermediario 6h sobre el grupo hidroxilo (tal como utilizando haluro de alquilo RaX1 en donde X1 es bromo), seguida por la halogenación con un reactivo de halogenación tal como NBS o NCS, provee los derivados triazolopurinona de la fórmula 6j.

ESQUEMA 6 6 K 6¡ Los compuestos de la Fórmula 4j también se pueden preparar utilizando los procedimientos descritos en el Esquema 7. La reacción de la hidrazona 2e con anhídrido cíclico 7a (en donde n puede ser 1 , 2 o 3) bajo condiciones adecuadas (tales como reflujando en dioxano) proporciona el derivado ácido triazolopurinona 7b. La halogenación selectiva en la posición 7 del núcleo de triazolopurinona del compuesto 7b utilizando un reactivo de halogenación tal como NBS o NCS provee el derivado triazolopurinona halo-sustituida 7c. El acoplamiento del ácido 7c con N-hidroxi imidamida 4g [en donde R7 puede ser arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y similares] utilizando un reactivo de acoplamiento tal como CDI, seguido por delación (y condensación), produce el derivado oxadiazol triazolopurinona halo-sustituida 4j.

Los compuestos de la fórmula 8f (en donde el anillo A1 es un anillo heterocílico que tiene al menos un átomo de nitrógeno como átomo que forma anillo y que estáa sustituido con R7 y opcionalmente sustituido con uno o más R8 en donde R7 puede ser arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y similares; R8 puede ser alquilo, haloalquilo, alcoxi y similares; y t puede ser 0, 1 , 2 o 3) se pueden preparar utilizando el protocolo delineado en el Esquema 8. La reacción de un heterociclo que contiene NH 8a (el cual está sustituido con R7 y opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 R8) con el éster halo- sustituido 8b (en donde n puede ser 1 , o 2) en presencia de una base tal como K2CO3 proporciona el éster 8c. La hidrólisis del éster 8c bajo condiciones básicas (tales como utilizando hidróxido de sodio en agua-metanol) provee el ácido 8d. El acoplamiento del ácido 8d con la hidrazona 2e, seguido por ciclación (y condensación), proporciona el derivado trazolopurinona 8e, el cual se somete a la halogenación selectiva para producir el derivado trazolopurinona halo-sustituida de la fórmula 8f.

ESQUEMA 8 6e 81 Los compuestos de la fórmula 9h se pueden preparar utilizando los procedimientos generales descritos en el Esquema 9. La adición de hidroxilamina a 4,4-dietoxibutanonitrilo 9a disponible en el comercio (en donde n puede ser 1 , o 2) en metanol provee la ¡midamida 9b. El acoplamiento de imidamida 9b con el ácido 9c (en donde R7 puede ser arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y similares) en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como CDI, seguido por ciclación (y condensación), proporciona el derivado oxadiazol 9d, el cual puede experimentar desprotección de cetal catalizada por ácido para proporcionar el oxadiazol aldehido 9e. La reacción del aldehido 9e con el derivado hidrazona 2e en un solvente adecuado tal como etanol provee el intermediario 9f. La ciclación oxidativa de 9f (tal como en ácido acético y en presencia de aire) provee la correspondiente triazolopurina 9g, la cual se puede tratar con un reactivo de halogenación NBS o NCS para producir el derivado oxadiazol triazolopurinona halo-sustituida 9h.

ESQUEMA 9 Los compuestos de las fórmulas 10e, 10f o 10g se pueden preparar utilizando el protocolo descripto en el Esquema 10. El acoplamiento de amida del amino ácido protegido 10a [en donde P1 es un grupo protector amina tal como terc-butiloxicarbonilo (o Boc) o benciloxicarbonilo (o Cbz); y n puede ser 1 , o 2] con hidrazona 2e proporciona el intermediario amida 10b. La ciclación de 10b bajo condiciones adecuadas tales como reflujando en ácido acético o reflujando en tolueno, seguida por la desprotección del grupo amino (que tiene el grupo protector P1), provee el derivado triazolopurinona amino- sustituida 10c. La halogenación selectiva en la posición 7 del núcleo de triazolopurinona del compuesto 10c utilizando un reactivo de halogenación, por ejemplo, NBS o NCS provee el intermediario 10d. El acoplamiento de amida del intermediario 10d con Rb-COOH ácido (en donde Rb puede ser, por ejemplo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y similares) produce el derivado amida triazolopurinona halo-sustituida 10e. El derivado triazolopurinona urea 10f se puede obtener haciendo reaccionar el intermediario 10d con un isocianato Rd -N=C=O o su equivalente [tal como un carbamato, por ejemplo Rd -NH-(C=O)-O-alquilo (por ejemplo, Rd -NH-(C=O)-O-metilo) o Rd -NH-(C=O)-O-fenilo]. La reacción del intermediario 10d con Rd -X2 en donde X2 es un grupo saliente tal como haluro [Rd-X puede ser haluro de arilo o haluro de heteroarilo] bajo condiciones de arilaminación catalizada por paladio o condiciones de reemplazo nucleofilico facilitado por la base provee los derivados triazolopurinona halo-sustituida de la fórmula 10g.

ESQUEMA 10 Métodos Farmacéuticos Los compuestos de la invención pueden modular la actividad del receptor HM74a. El término "modular" se denota para referirse a una capacidad para incrementar o disminuir la actividad de un receptor. En consecuencia, los compuestos de la invención se pueden utilizar en métodos para modular el receptor HM74a poniendo en contacto el receptor con cualquiera de uno o más de los compuestos o composiciones descritos en la presente. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención pueden actuar como agonistas totales o parciales de receptores HM74a. En modalidades adicionales, los compuestos de la invención se pueden utilizar para modular la actividad de receptores HM74a en un individuo mediante la administración de una cantidad moduladora de un compuesto de la invención. La presente invención provee además métodos de tratamiento de enfermedades asociadas con el receptor HM74a, tales como dislipidemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia, y otros, en un individuo (por ejemplo, paciente) mediante la administración al individuo que necesita dicho tratamiento de una cantidad o dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o de una composición farmacéutica del mismo. Ejemplos de enfermedades pueden incluir cualquier enfermedad, trastorno o afección que se encuentre directamente o indirectamente unida al receptor HM74a, tales como enfermedades, trastornos o afecciones asociados con una baja expresión o una baja actividad del receptor H 74a. Ejemplos de enfermedades asociadas con el receptor HM74a incluyen, pero no se limitan a, dislipidemia, lipodistrofia asociada a terapia antirretroviral altamente activa (HAART, por sus siglas en inglés), resistencia a la insulina, diabetes tal como diabetes mellitus tipo 2, síndrome metabólico, aterosclerosis, enfermedad coronaria, ataque cerebrovascular, obesidad, elevado índice de masa corporal (BMI, por sus siglas en inglés), elevada circunferencia de cintura, enfermedad de hígado graso no alcohólico, esteatosis hepática, hipertensión, y otras patologías, tales como aquéllas (como muchas de las mencionadas precedentemente) asociadas con elevados FFAs en plasma. Otras enfermedades tratables mediante la administración de los compuestos de la invención (y las sales o profármacos de los mismos) incluyen enfermedades inflamatorias crónicas tales como, por ejemplo, pancreatitis y gota. Según se utiliza en la presente, el término "dislipidemia" se refiere a cualquiera de una o más de las siguientes enfermedades o afecciones: bajo colesterol HDL, elevado colesterol, elevado colesterol LDL (incluyendo cualquier combinación de LDL denso, pequeño, lipoproteinas de densidad intermedia, quilomicrones y lipoproteinas de muy baja densidad), elevada relación HDL/colesterol total, elevados triglicéridos en plasma, elevados niveles de ácidos grasos libres circulantes, y elevada lipoproteina (a). En algunas modalidades, la presente invención provee métodos para disminuir el nivel de colesterol, disminuir la LDL, disminuir la relación HDL/colesterol total, disminuir los triglicéridos en plasma, disminuir los niveles de ácidos grasos libres circulantes, disminuir la lipoproteina (a), o elevar el colesterol HDL, en un mamífero mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto o composición en la presente al mamífero. Según se utiliza en la presente, el término "célula" se denota para referirse a una célula que es in vitro, ex vivo o in vivo. En algunas modalidades, una célula ex vivo puede ser parte de una muestra de tejido extirpada de un organismo tal como un mamífero. En algunas modalidades, una célula in vitro puede ser una célula en un cultivo celular. En algunas modalidades, una célula in vivo es una célula que vive en un organismo tal como un mamífero. En algunas modalidades, la célula es un adipocito, una célula pancreática, un hepatocito, neurona, o célula que forma parte del ojo. Según se utiliza en la presente, el término "poner en contacto" se refiere a la unión de las porciones indicadas en un sistema in vitro o un sistema in vivo. Por ejemplo, "poner en contacto" el receptor HM74a con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo o paciente, tal como un humano, que tiene el receptor HM74a, asi como también, por ejemplo, la introducción de un compuesto de la invención en una muestra conteniendo una preparación celular o purificada que contiene el receptor HM74a. Según se utiliza en la presente, el término "individuo" o "paciente," utilizado de modo indistinto, se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, con preferencia ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado, ovejas, caballos, o primates, y aún con mayor preferencia humanos. Según se utiliza en la presente, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de agente farmacéutico o compuesto activo que provoca la respuesta biológica o medicinal que se está buscando en un tejido, sistema, animal, individuo o humano por parte de un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico. Según se utiliza en la presente, el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a uno o más de (1) prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo quien puede tener una predisposición a la enfermedad, afección o trastorno pero que aún no experimentó o manifestó la patología o sintomatología de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo quien está experimentando o manifestando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno; y (3) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo quien está experimentando o manifestando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir o retardar la patología y/o sintomatología) tal como disminuyendo la gravedad de la enfermedad.

Terapias de Combinación Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con otros moduladores de receptores o enzimas. Ejemplos de otros moduladores de receptores o enzimas incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de uno o más de los siguientes: agentes anti-inflamatorios esteroideos y no esteroideos (por ejemplo, inhibidores de síntesis de prostaglandina), inhibidores de PCSK9, inhibidores de ACC1 , inhibidores de ACC2, inhibidores de SCD1 , inhibidores de DGAT, activadores de AMPK, moduladores de receptores tiroideos, inhibidores de renina, agentes que degradan o inhiben la formación de productos finales de glicación avanzada, inhibidores de HMG-CoA reductasa (denominados estatinas), moduladores selectivos o agonistas PPAR alfa, moduladores selectivos o agonistas PPAR gamma (ambos TZD y no TZD), moduladores selectivos o agonistas PPAR delta, agonistas duales PPAR alfa/gamma, moduladores selectivos o agonistas pan-PPAR, moduladores selectivos o antagonistas del receptor de glucocorticoides, resinas de unión a ácidos biliares, antagonistas del receptor NPC1 L1 , inhibidores de proteína de transferencia de colesterol éster, moléculas apoA-l o apoA-l/HDL sintéticas, moduladores selectivos o agonistas LXR, moduladores selectivos o agonistas FXR, inhibidores de lipasa endotelial, inhibidores de lipasa hepática, moduladores SR-BI, moduladores selectivos o agonistas del receptor de estrogenos, derivados de esteroides o esteroides anabólicos, insulina o miméticos de insulina, sulfonilureas, metformina u otras biguanidas, inhibidores de DPP-IV, moduladores PTP-1 B, inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, inhibidores de T1-translocasa, inhibidores de fructosa-1 ,6-bisfosfatasa, inhibidores de glucógeno fosforilasa, antagonistas del receptor de glucagon, inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 , inhibidores de lipasa intestinal, inhibidor de recaptación de neurotransmisores, antagonista del receptor endocannabinoide, antagonista NPY, antagonistas MCH, agonistas MC4R, GLP-1 o análogos de GLP-1 (incretinas), agonistas del receptor GLP-1 , diuréticos de tiazida, antagonistas del receptor beta-adrenérgico, inhibidores de enzima convertidora de angiotensina II, antagonistas del receptor de angiotensina II, antagonistas del canal de calcio, y antagonistas del receptor mineralocorticoide, o las combinaciones de los mismos.

Formulaciones Farmacéuticas y Formas de Dosificación Cuando se emplean como farmacéuticos, los compuestos de la invención se pueden administrar en forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones se pueden preparar en una manera muy conocida en la técnica farmacéutica, y se pueden administrar a través de una variedad de vías, dependiendo de si se desea un tratamiento local o sistémico y del área a tratarse. La administración puede ser tópica (que incluye oftálmica y a las membranas mucosas incluyendo el suministro intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, mediante inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo mediante un nebulizador; intratraqueal, intranasal, epidérmica y transdérmica), ocular, oral o parenteral. Los métodos para el suministro ocular pueden incluir la administración tópica (gotas oculares), inyección subconjuntiva, periocular o intravítrea o introducción mediante catéter balón o insertos oftálmicos colocados quirúrgicamente en el saco conjuntival. La administración parenteral incluye la inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular; o la administración intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una dosis en bolo única, o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para la administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, sprays, líquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables espesantes, bases acuosas, en polvo u oleosas, portadores farmacéuticos convencionales y similares. Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, uno o más de los compuestos de la invención precedentes en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Al elaborar las composiciones de la invención, el ingrediente activo se mezcla típicamente con un excipiente, se diluye con un excipiente o se contiene dentro de dicho portador en forma de, por ejemplo, una cápsula, sachet, papel, u otro envase. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, éste puede ser un material sólido, semi-sólido, o líquido, el cual actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. De este modo, las composiciones se pueden encontrar en forma de comprimidos, pildoras, polvos, grageas, sachets, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles, y polvos estériles envasados. Al preparar una formulación, el compuesto activo se puede moler para proveer el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, éste se puede moler hasta un tamaño de partícula inferior a malla 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula se puede regular mediante la molienda para proveer una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo aproximadamente malla 40. Los compuestos de la invención se pueden moler utilizando procedimientos de molienda conocidos tales como molienda húmeda para obtener un tamaño de partícula apropiado para la formación de comprimidos y para otros tipos de formulación. Las preparaciones finamente divididas (nanoparticulado) de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante procesos conocidos en la técnica, por ejemplo véase la Solicitud de Patente Internacional No. WO 2002/000196. Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, y metil celulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como metil- y propilhidroxi-benzoatos; agentes edulcorantes, y agentes saborizantes. Las composiciones de la invención se pueden formular de modo de proveer la liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo luego de la administración al paciente mediante el empleo de procedimientos conocidos en la técnica. Las composiciones se pueden formular en forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 100 mg, más usualmente aproximadamente 10 hasta aproximadamente 30 mg, del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. El compuesto activo puede ser efectivo en un amplio rango de dosificación y generalmente se administra en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Se comprenderá, sin embargo, que la cantidad de compuesto realmente administrada usualmente se determinará por un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, que incluyen la afección a tratarse, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y similares. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulacion sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo típicamente se dispersa de modo uniforme a través de la composición de modo que la composición se pueda subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas tales como comprimidos, pildoras y cápsulas. Esta preformulación sólida luego se subdivide en formas de dosificación unitaria del tipo descripto precedentemente que contienen desde, por ejemplo, 0.1 hasta aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o pildoras de la presente invención se pueden recubrir o formar en compuesto de otro modo para proveer una forma de dosificación que proporciona la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o pildora puede comprender un componente de dosificación interna y de dosificación externa, encontrándose el último en forma de un envoltorio por encima del primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto hacia el duodeno o que se retarde en su liberación. Se puede utilizar una variedad de materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos materiales una cantidad de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con dichos materiales como laca, cetil alcohol, y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las cuales los compuestos y las composiciones de la presente invención se pueden incorporar para la administración por vía oral o mediante inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, o aceite de maní, así como también elixires y vehículos farmacéuticos similares. Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos, o las mezclas de los mismos, y polvos, farmacéuticamente aceptables. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados según se describió precedentemente. En algunas modalidades, las composiciones se administran a través de la vía respiratoria nasal u oral para el efecto local o sistémico. Las composiciones se pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden inhalar directamente del dispositivo de nebulización o el dispositivo de nebulización puede estar unido a una carpa de máscara facial, o máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión, o polvo se pueden administrar por vía oral o nasal a partir de dispositivos que suministran la formulación en una manera apropiada. La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de qué se está administrando, del propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, del estado del paciente, del modo de administración, y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se pueden administrar a un paciente que ya está sufriendo de una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis efectivas dependerán del estado de enfermedad que se está tratando así como también del criterio del médico a cargo que depende de factores tales como la gravedad de la enfermedad, la edad, peso y condición general del paciente, y similares. Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en la forma de las composiciones farmacéuticas descritas precedentemente. Estas composiciones se pueden esterilizar mediante técnicas de esterilización convencionales, o pueden filtrarse en forma estéril. Las soluciones acuosas se pueden envasar para utilizar tal como están, o liofilizar, combinándose la preparación liofilizada con un portador acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuesto típicamente se encontrará entre 3 y 1 1 , con más preferencia desde 5 hasta 9 y aún con mayor preferencia desde 7 hasta 8. Se comprenderá que la utilización de ciertos de los excipientes, portadores, o estabilizantes precedentes resultará en la formación de sales farmacéuticas. La dosificación terapéutica de los compuestos de la presente invención puede variar de acuerdo con, por ejemplo, la utilización particular para la cual se efectúa el tratamiento, la manera de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente, y el criterio del médico a cargo. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una cantidad de factores que incluyen la dosificación, características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad), y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden proveer en una solución reguladora fisiológica acuosa que contiene aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10% p/v del compuesto para la administración parenteral. Algunos rangos de dosis típicos son desde aproximadamente 1 pg/kg hasta aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas modalidades, el rango de dosis es desde aproximadamente 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. La dosificación probablemente depende de variables tales como el tipo y la extensión de la progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud en general del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente, y su vía de administración. Las dosis efectivas se pueden extrapolar a partir de curvas de respuesta a la dosis derivadas de sistemas de ensayo en modelos animales o in vitro. Los compuestos de la invención también se pueden formular en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales los cuales pueden incluir cualquier agente farmacéutico tal como agentes anti-virales, anticuerpos, supresores inmunológicos, agentes anti-inflamatorios y similares.

Compuestos Marcados y Métodos de Ensayo Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de tintura fluorescente, con marcado de espín, de metal pesado o radio- marcados de la invención que serían útiles no solamente en la obtención de imágenes sino tamnién en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar HM74a en muestras de tejido, incluyendo el humano, y para identificar ligandos de HM74a mediante la unión de un compuesto marcado. En consecuencia, la presente invención incluye ensayos de HM74a que contienen dichos compuestos marcados. La presente invención incluye además compuestos de la invención isotópicamente marcados. Un compuesto "isotópicamente" o "radio-marcado" es un compuesto de la invención donde uno o más átoms se reemplazan o sustituyen con un átomo que tiene un número de masa o masa atómica diferente del número de masa o masa atómica que se encuentran típicamente en la naturaleza (es decir, que ocurren naturalmente). Los radionúclidos adecuados que se pueden incorporar en los compuestos de la presente invención incluyen pero no se limitan a 2H (también escrito como D para deuterio), 3H (también escrito como T para tritio), 11C, 13C, C, 13N, 5N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36CI, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123l, 124l, 1 5l e 13 l. El radionúclido que se incorpora en los presentes compuestos radio-marcados dependerá de la aplicación específica de ese compuesto radio-marcado. Por ejemplo, para los ensayos de competencia y marcado in vitro, los compuestos que incorporan 3H, 1 C, 82Br, 25l , 131l, 35S o generalmente serán más útiles. Para aplicaciones de radio-imágenes 11C, 18F, 125l, 23l, 24l, 131l, 75Br, 76Br o 77Br serán generalmente los más útiles.

Se comprende que un "compuesto marcado" o "radio-marcado" es un compuesto que ha incorporado al menos un radionúclido. En algunas modalidades el radionúclido está seleccionado del grupo que consiste en 3H, 14C j 125, _ 35S y 82B r Los métodos de síntesis para incorporar radio-isótopos en compuestos orgánicos se aplican a los compuestos de la invención y son muy conocidos en la técnica. Un compuesto radio-marcado de la invención se puede utilizar en un ensayo de cribado para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, un compuesto nuevamente sintetizado o identificado (es decir, un compuesto de ensayo) se puede evaluar por su capacidad para reducir la unión del compuesto radio-marcado de la invención a HM74a. En consecuencia, la capacidad de un compuesto de ensayo para competir con el compuesto radio-marcado para unirse a HM74a se correlaciona directamente con su afinidad de unión.

Kits La presente invención también incluye kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados a HM74a. Los kits pueden incluir uno o más envases que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. Dichos kits pueden incluir además, si se desea, uno o más de diversos componentes de kits farmacéuticos convencionales, tales como, por ejemplo, envases con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, envases adicionales, etc., según será fácilmente evidente para quéllos expertos en la técnica. También se pueden incluir en el kit instrucciones, o bien como insertos o bien como etiquetas, indicando las cantidades de los componentes a administrarse, directivas para la administración, y/o directivas para mezclar los componentes. La invención se describirá en mayor detalle por medio de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen para propósitos ilustrativos, y no pretenden limitar la invención en modo alguno. Aquéllos expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos los cuales se pueden cambiar o modificar para proporcionar esencialmente los mismos resultados. Se descubrió que los compuestos de la sección de ejemplos son agonistas o agonistas parciales del receptor HM74a de acuerdo con uno o más de los ensayos provistos en la presente.

EJEMPLOS Información General Todos los reactivos y solventes se obtuvieron de fuentes comerciales y se utilizaron directamente sin purificación adicional. El análisis de LCMS se llevó a cabo en una columna Water SunFire C18 (2.1 x 50 mm, tamaño de partícula de 5 µ?), eluyendo con 0.025% TFA/agua y 0.025% TFA/acetonitrilo utilizando un rango de barrido de espectro de masas de 105-900 Da. Las purificaciones de LCMS preparativa se llevaron a cabo en un sistema Water FractionLynx utilizando optimización de método de compuesto específico y fracción de masa dirigida (J. Comb. Chem. 2004, 6, 874-883). El método de LC utilizó una columna Water SunFire (19 x 100 mm, tamaño de partícula de 5 µ?), eluyendo o bien con gradiente de 0.1% TFA/agua o bien de 0.1% TFA/acetonitrilo a una velocidad de flujo de 30mL/min. durante un tiempo de funcionamiento total de 5 min. Los espectros de RMN se obtuvieron utilizando un espectrómetro Varían Mercury-300 o Mercury-400. Los cambios químicos se informan en partes por millón (ppm) en relación con tetrametilsilano como un standard interno.

EJEMPLO 1 Preparación de 3-metil-9-pentil-7-(trifluormetil)-6,9-dihidro-5H- f1,2.41triazolof4,3-alpurin-5-ona Etapa A N-Pentiltiourea Se adicionó lentamente pentilisotiocianato (10 g, 0.08 moles) (aproximadamente 10 mins) a una mezcla de amoníaco (50 mL, 0.2 moles) en metanol (7 N) a 0°C. Luego de agitarse a temperatura ambiente durante 1 h, el solvente se retiró y el producto se obtuvo como un sólido blanco (10 g, 88.4%), el cual se urilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS calculada para C6H15N2S: (M+H) 147.1 ; encontrado 147.1.

Etapa B 6-Am¡no-1-pentil-2-t¡oxo-2,3-dihidropirimidin-4(1 H)-ona Se mezcló n-Pentiltiourea (10.0 g, 0.068 moles) con cianoacetato de etilo (9.3 g, 0.082 moles) y etóxido de sodio (6.4g, 0.094 moles) en etanol (60 ml_). La mezcla se agitó a 75°C durante la noche. Luego del enfriamiento, se adicionó una solución de 10% ácido acético en agua (150 mL). El sólido formado se recogió mediante filtración y se lavó con agua para proporcionar el producto deseado (9.5 g, 65% de rendimiento). LCMS calculada para C9H16N3OS: (M+H) 214.1 ; encontrado 214.1.

Etapa C 6-Amino-5-nitroso-1-pentil-2-t¡oxo-2,3-dihidropirimidin-4(1 H)-ona Se mezcló 6-Amino-1-pentil-2-tioxo-2,3-dihidropirimidin-4(1 H)-ona (8.0 g, 0.038 moles) con nitrito de sodio (3.1 g, 0.045 moles) en ácido acético (120 mL). La mezcla se agitó a 75°C durante 1 h. El color de la mezcla de reacción se tornó rosado y luego púrpura. La solución se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y se adicionó agua (40 mL). El sólido se recogió mediante filtración por succión y se lavó con agua (50 mL) para proporcionar el producto deseado, el cual se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.

LCMS calculada para C9H15N4O2S: (M+H) 243.1 ; encontrado Etapa D 5,6-Diarnino-1-pentil-2-tioxo-2,3-dihidropirimidin-4(1 H)-ona A una mezcla de 6-amino-1-pentil-5-nitroso-2-tioxo-2,3-dihidropirim¡din-4(1 H)-ona (6.4 g, 0.0264 moles), amoniaco acuoso (60 ml_, 0.60 moles) y agua (60 ml_) a 75°C se le adicionó ditionito de sodio (9.0 g, 0.050 moles) en pequeñas porciones. Luego de que la adición estuvo completa, el color de la solución cambió de rojo a amarillo pálido. Luego de la agitación a 75°C durante otros 5 mins, se formó un precipitado. La agitación se continuó a temperatura ambiente durante 1.5 h. La solución luego se neutralizó con 10% ácido acético (150 mL). El sólido se filtró y se lavó con agua para proporcionar el producto (4.5 g, 86.1%). LCMS calculada para C9H17N4OS: (M+H) 229.1 ; encontrado 229.1.

Etapa E 3-Pentil-2-tioxo-8-(trifluormetil)-1 ,2,3,7-tetrahidro-6H-purin-6-ona Se mezcló 5,6-Diamino-1-pentil-2-tioxo-2,3-dihidropirimidin-4(1 H)-ona (2.0 g, 0.0088 moles) con anhídrido trifluoracético (10 ml_, 0.07 moles). Luego de la agitación a 45°C durante 2 h, el anhídrido trifluoracético en exceso se removió a presión reducida. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 mL) y se calentó a 95°C durante 1 h. Luego del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo sólido se lavó con éter para proveer el producto deseado (1 .50 g, 55,9%). LCMS calculada para C 1H14F3N4OS: (M+H) 307.1 ; encontrado 307.1.

Etapa F 2-(Metiltio)-3-pentil-8-(trifluormetil)-3,7-dihidro-6H-purin-6-ona A la solución de 3-pentil-2-tioxo-8-(trifluormetil)-1 ,2,3,7-tetrahidro-6H-purin-6-ona (600 mg, 2 mmoles) en una solución 2 M de hidróxido de sodio en agua (12.0 mL) se le adicionó sulfato de dimetilo (0.30 mL, 3.2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h y se inactivo con ácido acético. La solución resultante se extrajo con cloruro de metileno tres veces. La capa orgánica combinada se secó, se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado (0.60 g, 95.6%). LCMS calculada para C 2H 6F3N4OS: (M+H) 321.1 ; encontrado 321.1.

Etapa G (2E)-3-Pentil-8-(trifluormetil)-3,7-dihidro-1 H-purin-2,6-dion-2- Una mezcla de 2-(metiltio)-3-pentil-8-(trifluormet¡l)-1 ,2,3,7-tetrahidro-6H-purin-6-ona (0.61 g, 0.95 mmoles), hidrazina (3 mL, 100 mmoles) y agua (3 mL) se agitó a 100°C durante 1 h. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DMSO y se purificó mediante LCMS preparativa. Las fracciones del producto se recogieron y se liofilizaron para proporcionar el producto deseado (0.25 g, 65%). LCMS calculada para CnH^NeO: (M+H) 305.1 ; encontrado 305.1.

Etapa H 3-Metil-9-pentil-7-(trifluormetin-6,9-dihidro-5H-ri ,2,41triazolo[4,3-alpurin-5-ona Una mezcla de (2E)-3-pentil-8-(trifluormet¡l)-3,7-d¡hidro-1 H-pur¡n- 2,6-dion-2-hidrazona (0.020 g, 0.14 mmoles) y ortoacetato de trietilo (2 mL, 10 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacio y el residuo se purificó mediante LCMS preparativa. Las fracciones del producto se recogieron y liofilizaron para producir el producto puro como un polvo blanco. LCMS calculada para C13H15F3N60: (M+H) 329.1 ; Encontrado: 329.1 .

EJEMPLO 2 Preparación de 9-butil-3-metil-7-(trifluormetil)-6,9-dihidro-5H- ri,2,41triazolof4,3-alpurin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 1. LCMS calculada para C^H^FaNgO: (M+H) 315.1 ; Encontrado 315.1.

EJEMPLO 3 Preparación de 9-pentil-7-(trifluormetil)-6,9-dihidro-5H-M ,2,41triazolo[4,3- alpurin-5-ona Una mezcla de (2E)-3-pentil-8-(trifluormetil)-3,7-díhidro-1 H-purin-2,6-dion-2-hidrazona (0.020 g, 0.14 mmoles) y ortoformiato de trietilo (2 mL, 0.01 moles) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo se purificó mediante LCMS preparativa. Las fracciones del producto se recogieron y se liofilizaron para proporcionar el producto puro como un polvo blanco (0.1 g, 48%). LCMS calculada para C^H^NeO: (M+H) 3151 ; Encontrado: 315.1.

EJEMPLO 4 Preparación de 9-butil-7-(trifluormetil)-e.9-dihidro-5H-M ,2,41triazoloí4,3- a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 3. LCMS calculada para CnHuFaNeO: (M+H) 301.1 ; Encontrado 301.1.

EJEMPLO 5 Preparación de 7-bromo-3-metil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,41triazolof4,3- a]purin-5-ona Etapa A 4-(Pentilamino)-1 H-imidazol-5-carboxamida Se mezclaron 4-Amino-1 H-imidazol-5-carboxamida (13.0 g, 0.104 moles) y valeraldehído (11 mL, 0.10 moles) en metanol (200 ml_). Luego de agitarse durante 30 min, se adicionó cianoborohidruro de sodio (6.5 g, 0.10 moles) a la solución y la agitación se continuó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo restante se recogió en EtOAc y la solución resultante se lavó con NaHCO3 saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (DCM hasta 5% MeOH/DCM) para proporcionar el producto deseado (12.9 g, 63.1%). LCMS calculada para C9H16N4O (M+H): 197.1 ; Encontrado: 180.1 (M+H-NH3).

Etapa B 4-[[(Benzoilamino)carbonotio¡n(pentil)amino1-1 H-imidazol-5-carboxamida A una solución de 4-(pentilamino)-1 H-imidazol-5-carboxamida (4.0 g, 0.020 moles) en DCM (50 mL) se le adicionó isotiocianato de benzoilo (3.3 mL, 0.024 moles). Luego de agitarse durante la noche, el sólido formado se filtró para proporcionar el producto crudo (10 g, 60% de pureza aprox, 80% de rendimiento). Este producto se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS calculada para Ci7H22N5O2S(M+H): 360.1 ; Encontrado: 360.1.

Etapa C 3-Pentil-2-tioxo-1 ,2,3,7-tetrahidro-6H-purin-6-ona Una mezcla de 4-[[(benzoilam¡no)carbonot¡o¡l](pentil)am'ino]-1 H-imidazol-5-carboxamida (11.8 g, 0.0263 moles) e hidróxido de sodio 1 M en agua (75 ml_) se calentó hasta reflujo durante 3 h. Se formó un sólido en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se reguló hasta pH 3-4 con HCI concentrado con enfriamiento en un baño de hielo. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó al aire para proporcionar el producto (9.0g, 65% de pureza, 94% de rendimiento). El producto se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS calculada para C10Hi5N4OS (M+H): 239.1 ; Encontrado: 239.1.

Etapa D (2E)-3-Pentil-3,7-dihidro-1 H-purin-2,6-dion 2-hidrazona Se mezcló 3-Pent¡l-2-tioxo-1 ,2,3,7-tetrahidro-6H-pur¡n-6-ona (6.0 g, 16 mmoles) con hidrazina (10 mL, 300 mmoles) y agua (10 mL). La mezcla se calentó a 100°C durante 8 h. El sólido formado se filtró y se lavó con agua para proporcionar el producto deseado (3.0 g, 78%). LCMS calculada para C10H17N6O (M+H): 237.1 ; Encontrado: 237.1.

Etapa E 3-Metil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-ri ,2,41triazolor4,3-a1purin-5-ona Una mezcla de (2Z)-3-pentil-3,7-d¡hidro-1 H-purin-2,6-d¡on 2-hidrazona (3.1 g, 0.013 moles) y ortoacetato de trietilo (20 mL, 0.1 moles) se calentó a 100°C durante 3 h. La suspensión se enfrió hasta temperatura ambiente y el sólido formado se filtró y se lavó con mezcla de DCM/Hex (1 :1 ) para proveer el producto deseado (3.1 g, 91 % de rendimiento). LCMS calculada para C12H17N60 (M+H): 261.1 ; Encontrado: 261.1.

Etapa F 7-Bromo-3-metil-9-pentil-6,9-dih¡dro-5H-H ,2,4ltriazolo[4,3-alpurin-5-ona A una solución de 3-metil-9-pentil-6,9-d¡hidro-5H- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (1.0 g, 3.8 mmoles) en THF (50 mL) se le adicionó N-bromosuccinimida (0.75 g, 4.2 moles). La mezcla se calentó a 70°C durante 1 h y se concentró al vacío. El residuo se recogió en agua y EtOAc. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante LCMS preparativa para proveer el producto deseado como un polvo blanco (0.4 g, 30% de rendimiento). 1HRMN (400 MHz, d6-DMSO): d 4.18 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.29 (m, 4H), 0.84 (m, 3H). LCMS calculada para C12H16BrN60(M+H): 339.1 , 341 .1 ; Encontrado: 339.1 , 341.1.

EJEMPLO 6 Preparación de 7-bromo-3-metil-9-butil-6.9-dihidro-5H-n .2,41triazolor4.3- a]purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 5. LCMS calculada para: CnH14BrN60 (M+H) 325.1 , 327.1 ; Encontrado: 325.1 , 327.1.

EJEMPLO 7 Preparación de 7-cloro-3-metil-9-pentil-6.9-dihidro-5H-n .2,41triazolor4.3- a]purin-5-ona A una solución de 3-metil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (0.10 g, 0.38 mmoles) en THF (5 mL) en un tubo de reacción para microondas se le adicionó N-clorosuccinimida (0.046 g, 0.42 mmoles). La mezcla se calentó a 70°C en un horno microondas durante 20 min. Luego del enfriamiento hasta temperatura ambiente, ésta se purificó utilizando LCMS preparativa para proveer el producto (0.021g). 1HRMN (300 MHz, CD3OD): d 4.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.39 (m, 4H), 0.92 (m, 3H). LCMS calculada para C12H16CIN60 (M+H): 295.1 ; Encontrado: 295.1.

EJEMPLO 8 Preparación de 7-cloro-3-met¡l-9-butil-6,9-dihidro-5H-ri ,2,4]triazolo[4,3- a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 7. LCMS calculada para: CnH14CIN60 (M+H) 281.1 ; Encontrado: 281.1.

EJEMPLO 9 7-bromo-3-(metiltio)-9-pentil-6.9-dihidro-5H-ri.2,41triazolor4.3-a1purin-5- ona Etapa A 9-pentil-3-tioxo-2,3,6,9-tetrahidro-5H-[1 ,2,4ltriazolof4,3-alpurin-5-ona Una solución de (2e)-3-pentil-3,7-dihidro-1 h-purin-2,6-dion 2-hidrazona (1.90 g, 8.04 mmoles) y disulfuro de carbono (0.58 mi, 9.64 mmoles) en piridina (30 mi) se agitó a 60°C durante 3 horas. Luego del enfriamiento hasta temperatura ambiente, el sólido formado se filtró y se secó para proporcionar el producto deseado (1.90 g, 84.9%). LCMS calculada para: C H14N6OS (M+H) 280.1 ; Encontrado: 280.1 .

Etapa B 3-(met¡ltio)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,41triazolor4,3-alpurin-5-ona Una solución de 9-pentil-3-tioxo-2,3,6,9-tetrahidro-5h-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (1.90 g, 6.83 mmoles), sulfato de dimetilo (1.03 g, 8.19 mmoles) y 1 M de hidróxido de sodio en agua (25 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se neutralizó hasta pH=7. El sólido formado se filtró y se secó para proveer el producto deseado (1 .70 g, 85.2%). 1HRMN (300 MHz, CD3OD): d 4.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.40 (m, 4H), 0.92 (m, 3H). LCMS calculada para: C12H17N6OS (M+H) 294.1 ; Encontrado: 294.1.

Etapa C 7-bromo-3-(metiltio)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-f1 ,2,4ltriazolor4,3-alpurin-5-ona Una solución de 3-(metiltio)-9-pentil-6,9-dihidro-5h- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona ( 11 mg, 0.380 mmoles), N-bromosuccinimida (81.1 mg, 0.456 mmoles) en THF (3 mi) se agitó a 70°C durante 3 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces, se secó con sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacio. El residuo crudo se purificó mediante LCMS Prep para proporcionar el producto deseado. LCMS calculada para: C12H16BrN6OS (M+H) 371.0; Encontrado: 371.0, 373.0.

EJEMPLO 10 -bromo-3-(metilsulfinil)-9-pentil-6.9-dihidro-5H-ri,2,41triazolor4,3-a1purin- 5-ona Etapa A 3-(metilsulfinil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4ltriazolo[4,3-alpurin-5-ona (A1) y 3-(metilsulfonil)-9-pent¡l-6,9-dihidro-5H-r ,2,41triazolof4,3-alpurin-5-ona (A2) A una solución de 3-(metiltio)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (200 mg, 0.7 mmoles) en THF (5 mL) se le adicionó ácido m-cloroperbenzoico (283.3 mg, 1.64 mmoles) a temperatura ambiente. Luego de la agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar los productos deseados A1 y A2 como una mezcla (A1 : A2 = 3:2) (41 mg, 8.5% para A1 , 10% para A2). LCMS calculada para: C12H16N602S (A1) (M+H) 309.1 ; Encontrado: 310.1. LCMS calculada para: C12H16N6O3S (A2) (M+H) 325.1 ; Encontrado: 325.1.

Etapa B 7-bromo-3-(metilsulfinil)-9-pentil-6.9-dihidro-5H-f1 ,2,4ltriazolo[4,3-alpurin-5-ona A una mezcla de 3-(metilsulfinil)-9-pentil-6,9-dihidro-5h-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona y 3-(metilsulfonil)-9-pentil-6,9-dihidro-5h-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (3:2, 125 mg, 0.40 mmoles) en THF (3 mL) se le adicionó N-bromosuccinimida (82.3 mg, 0.462 mmoles). La mezcla se agitó a 70°C durante 3 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces, se secó con sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó mediante LCMS Prep para proporcionar el producto deseado. LCMS calculada para: C12H15BrN6O2S (M+H) 387.0; Encontrado: 387.0, 389.0.

EJEMPLO 11 7-bromo-3-(metilsulfonil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-ri,2,41triazolor4,3- alpurin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 10. LCMS calculada para: C12H15BrN603S (M+H) 403.0; Encontrado: 403.0, 405.0.

EJEMPLO 12 7-bromo-3-hidroxi-9-pentil-6,9-dihidro-5H-f1,2l4ltria2olor4,3-a]purin-S-ona Etapa A 3-hidroxi-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,41triazolo[4,3-alpurin-5-ona Una solución de (2z)-3-pentil-3,7-dihidro- h-purin-2,6-dion 2-hidrazona (200 mg, 0.846 mmoles), N,N-carbon¡ldümidazol (1.65 g, 10.2 mmoles) en THF (10 mi) se agitó a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción luego se calentó en un reactor de microondas a 100°C durante 10 min. La reacción se completó examinada mediante análisis de LCMS. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 sat.. La acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron para proporcionar el producto deseado (230 mg, 98.4%). LCMS calculada para 0???15?6?2 (M+H) 2631 ; Encontrado: 263.1.

Etapa B 7-bromo-3-h¡droxi-9-pentil-6,9-dihidro-5H-ri .2,41triazolor4,3-a]purin-5-ona La mezcla de solución de 3-hidroxi-9-pentil-6,9-dihidro-5h- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (100 mg, 0.381 mmoles) y N-bromosuccinimida (204 mg, 1.14 mmoles) en THF (2 mi) se agitó en un reactor de microondas a 70°C durante 10 min. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se purificó mediante LCMS Prep para proporcionar el producto deseado. LCMS calculada para CnHi4BrN6O2 (M+H) 341.0; Encontrado. 341.0, 343.0.

EJEMPLO 13 7-bromo-9-butil-6.9-dihidro-5H-f1,2,41triazolof4.3-a1purin-5-ona Etapa A 9-but¡l-6,9-dihidro-5H-[1.2,4ltriazolo[4,3-a1purin-5-ona La mezcla de (2E)-3-butil-3,7-dih¡dro-1 H-purin-2,6-dion 2-hidrazona (200 mg, 0.0009 moles) en ortoformiato de etilo (5 mL, 0.03 moles) se calentó a 100°C durante la noche. Luego del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y se secó para proporcionar el producto deseado (150 mg, 71.8%). LCMS calculada para C10H13N6O (M+H): 233.1 ; Encontrado: 233.1.

Etapa B 7-bromo-9-butil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,41triazolof4,3-a1purin-5-ona A una mezcla de 9-butil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (65 mg, 0.28 mmoles) en THF (2 ml_) se le adicionó N-bromosuccinimida (49.8 mg, 0.280 mmoles). La mezcla se calentó en un reactor de microondas a 70°C durante 10 minutos. La mezcla se purificó con LCMS Prep para proporcionar el producto deseado (4.8 mg, 6%). LCMS calculada para C10H 2BrN6O (M+H): 31 1 .0; Encontrado: 311.0, 313.0.

EJEMPLO 14 7-bromo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-ri,2,41triazolof4,3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 13. LCMS calculada para: CnH 3BrN60 (M+H) 325.0; Encontrado: 325.0, 327.0.

EJEMPLO 15 7-bromo-9-pentil-3-(metoximetil)-6,9-dihidro-5H-ri.2,41triazolor4,3- a]purin-5-ona Etapa A 9-butil-3-(metoximetil)-6,9-dihidro-5H-f1 ,2,41triazolo[4,3-a1purin- La mezcla de 9-butil-3-(clorometil)-6,9-dihidro-5h- [1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]purin-5-ona (35 mg, 125 mmoles) en 4 M de metóxido de sodio en metanol (0.5 mL, 2 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar el producto deseado (6 mg, 17.42%). LCMS calculada para C^H^N^M+H): 290.2; Encontrado 290.2.

Etapa B 7-bromo-9-butil-3-(metoximetil)-6,9-dihidro-5H-ri ,2,41triazolo[4.3-a]purin-5-ona La mezcla de 9-but¡l-3-(metoximetil)-6,9-dihidro-5h- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pur¡n-5-ona (6 mg, 21.7 mmoles), N-bromosuccinimida (4.64 mg, 26.0 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) se agitó a 70°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante LCMS Prep para proporcionar el producto deseado. LCMS calculada para C 3H1BBrN602(M+H): 369.1 ; Encontrado 371.1.

EJEMPLO 16 7-bromo-9-pentil-3-fenil-6.9-dihldro-5H-f1.2.41triazolof4l3-a1purin-5-ona Etapa A benzaldehído f(2E)-6-oxo-3-pentil-1.3.6,7-tetrahidro-2H-purin-2-ilidenlhidrazona Una solución de (2E)-3-pentil-3,7-dihidro-1h-purin-2,6-dion 2-hidrazona (104 mg, 44 pmoles), benzaldehído (44,7 µ?, 44 pmoles) en etanol (10 mi) se agitó a 70°C durante 3 horas. La solución de reacción se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado. LCMS calculada para Ci7H2iN60(M+H): 325.2; Encontrado: 325.2.

Etapa B 9-pentil-3-fenil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,41triazolo[4,3-a1purin-5-ona Una solución de benzaldehído [(2E)-6-oxo-3-pentil-1 ,3,6,7-tetrahidro-2h-purin-2-iliden]hidrazona (140 mg, 0.432 mmoles) en ácido acético (5 mi) se agitó a 130°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante LCMS Prep para proporcionar el producto deseado (30 mg, 22% de rendimiento). LCMS calculada para C17H19N6O(M+H): 323.2; Encontrado: 323.2.

Etapa C 7-bromo-9-pent¡l-3-fenil-6,9-dihidro-5H-ri ,2,41triazolo[4,3-a1purin- 5-ona A una mezcla de 9-pentil-3-fenil-6,9-d¡hidro-5h-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (30 mg, 0.093 mmoles) en THF (30 ml_) se le adicionó N-bromosuccinimida (19.9 mg, 0.112 mmoles). La mezcla se agitó a 70°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo crudo se purificó utilizando LCMS preparativa para proporcionar el producto deseado (8.7 mg, 23.3% de rendimiento). LCMS calculada para Ci7H18BrN6O(M+H): 401.1 ; Encontrado 401.1 , 403.1 EJEMPLO 17 Trifluoracetato de 7-bromo-9-pentil-3-piridin-3-il-6,9-dihidro-5H- M.2.4 riazolof4.3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 16. LCMS calculada para Ci6H17BrN70(M+H): 402.1 ; Encontrado: 402.1 , 404.1.

EJEMPLO 18 Trifluoracetato de 7-bromo-9-pentil-3-pirid¡n-4-il-6,9-d¡hidro-5H- [1,2,4]triazolof4,3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 16. LCMS calculada para C16Hi7BrN70(M+H): 402.1 ; Encontrado: 402.1 , 404.1.

EJEMPLO 19 Trifluoracetato de 7-bromo-9-pentil-3-piridin-2-il-6,9-dihidro-5H- M,2,41tr¡azolor4,3-a1pur¡n-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 16. LCMS calculada para Ci6H 7BrN7O(M+H): 402.1 ; Encontrado: 402.1 , 404.1.

EJEMPLO 20 7-bromo-9-pentil-3-(1,3-tiazol-2-il)-6,9-dihidro-5H-n,2,4ltriazolor4,3- a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 16. LCMS calculada para C 4H15BrN7OS(M+H): 408.0; Encontrado: 408.1.

EJEMPLO 21 7-bromo-9-pentil-3-propil-6l9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolor4,3-alpurin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 5. LCMS calculada para C1 H20BrN6O: 367.1 ; Encontrado; 367.1 , 369.1.

EJEMPLO 22 Trifluoracetato de 7-bromo-3-f(dimetilamino)metil « !¾¾-S¾9-dih¡dro° 5H-[1,2,41triazolof4,3-a1purin-5-ona La mezcla de 7-bromo-9-pent¡l-6,9-dihidro-M¾ IfS¾?; a]purin-5-ona (130 mg, 0.40 mmoles) y sal de Eschenmoesaar^¾¾ (5 mL) se calentó a 100°C durante 30 minutos. La nsEB¾s¾3^ purificó directamente utilizando LCMS preparativa para proporcionar el pro mK mM tí LCMS calculada para C 4H2iBrN7O: 382.1; Encontrado 382,1 , 384.1.

EJEMPLO 23 3-metil-9-pentil-7-(1,3-tiazol-2-il)-6,9-dihidro-5H-ri,2,41triazolor4,3-a1purin- 5-ona Etapa A 7-bromo-6-(4-metoxibencil)-3-metil-9-pentil-6,9-d¡hidro-5H-f ,2,41triazolof4,3-a1purin-5-ona La mezcla de 7-bromo-3-metil-9-pentil-6,9-dihidro-5h-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (200 mg, 0.59 mmoles), metilbromuro de 4-metoxifenilo (0.094 mL, 0.65 mmoles), carbonato de potasio (244 mg, 1.77 mmoles) en DMF (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se inactivo con agua y el sólido formado se filtró y se secó para proporcionar el producto deseado (270 mg, 99.7%). LCMS calculada para C2oH24BrN602: 459.1 ; Encontrado 460.1.

Etapa B 6-(4-metoxibencil)-3-metil-9-pentil-7-(1 ,3-t¡azol-2-il)-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4ltriazolof4,3-a1purin-5-ona A la mezcla de 7-bromo-6-(4-metoxibencil)-3-metil-9-pentil-6,9-dihidro-5h-[1 ,2,4]thazolo[4,3-a]pur¡n-5-ona (100 mg, 0.22 mmoles), 2-( tributilestannil)-1 ,3-tiazol (122 mg, 0.33 mmoles) en tolueno (14 mL) se le adicionó tetrakis(thfenilfosfin)paladio (0) (12.6 mg, 0.011 mmoles) bajo N2. La mezcla se reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó utilizando LCMS preparativa para proporcionar el producto deseado (80 mg, 79%). LCMS calculada para C23H26N7O2S (M+H): 464.2; Encontrado 464.2.

Etapa C 3-metil-9-pent¡l-7-(1 ,3-tiazol-2-il)-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4ltr¡azolof4,3-a1purin-5-ona La mezcla de 6-(4-metoxibencil)-3-metil-9-pentil-7-(1 ,3-tiazol-2- ¡l)-6,9-d¡h¡dro-5H-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]pur¡n-5-ona (100 mg, 0.22 mmoles) en ácido tnfluoracético (5 mL, 65 mmoles) se agitó a 55°C durante la noche. La solución de reacción se concentró y se purificó utilizando LCMS preparativa para proporcionar el producto deseado. LCMS calculada para Ci5H 8N7OS: 344.1 ; Encontrado: 344.1.

EJEMPLO 24 3-metil-7-(metiltio)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-í1,2,41triazolor4,3-a1purin-5-ona Etapa A 6-(4-metoxibencil)-3-metil-7-(metiltio)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,41triazolof4,3-a]purin-5-ona Una mezcla de 7-bromo-6-(4-metoxibenc¡l)-3-metil-9-pent¡l-6,9-dihidro-5h-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (271 mg, 0.6 mmoles) y metil sulfuro de sodio (45.5 mg, 0.65 mmoles) en dimetoxietano (13.4 mi, 129 mmoles) se reflujo durante 2 h. La reacción se inactivo con agua. El sólido formado se filtró y se secó para proporcionar el producto deseado (200 mg, 79.5%). LCMS calculada para C2iH27N602S(M+H): 427.2; Encontrado 427.2.

Etapa B 3-metil-7-(metiltio)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-r .2.41triazolo[4,3-alpurin-5-ona Una solución de 6-(4-metoxibencil)-3-metil-7-(metiltio)-9-pentil-6,9-dihidro-5h-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (200 mg, 469 mmoles) en ácido trifluoracético (5 mi, 64.9 mmoles) se agitó a 55°C durante la noche. La solución se concentró y se purificó mediante LCMS Prep para proporcionar el producto deseado (60 mg, 42%). HRMN (300 MHz, CD3OD): d 4.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.39 (m, 4H), 0.92 (m, 3H). LCMS calculada para Ci3H19N6OS(M+H): 307.1 ; Encontrado 307.1.

EJEMPLO 25 A una mezcla de 7-bromo-3-metil-9-pentil-6,9-dih¡dro-5h-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pur¡n-5-ona (100 mg, 0.30 mmoles), ácido fenilborónico (39.5 mg, 0.32 mmoles), carbonato de sodio (100 mg, 0.94 mmoles) en agua (2 mi) y 1 ,2-dimetoxietano (20 mi) se le adicionó tetrakis(trifenilfosfin)-paladio (0) (200 mg, 0.10 mmoles). La mezcla se calentó hasta reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el producto deseado (16 mg, 16%). 1HRMN (400 MHz, CD3OD): d 8.06 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 4.38 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.42 (m, 4H), 0.92 (m, 3H). LCMS calculada para Ci8H2iN6O(M+H): 337.2; Encontrado 337.2.

EJEMPLO 26 Trifluoracetato de 3-metil-9-pentil-7-piridin-4-il-6,9-dihidro-5H- [1,2,41tr¡azolof4,3-alpurin-5-ona A una mezcla de 7-bromo-3-metil-9-pentil-6,9-dihidro-5h-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (100 mg, 0.30 mmoles), ácido 4-piridinilborónico (40 mg, 0.32 mmoles), carbonato de sodio (100 mg, 0.94 mmoles) en agua (2 mi) y tolueno (20 mi) se le adicionó tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0) (200 mg, 0.10 mmoles). La mezcla se calentó hasta reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacio. El residuo se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el producto deseado (16 mg, 16%). 1HRMN (400 MHz, CD3OD): d 8.83 (dd, J = 1.6, 4.9 Hz, 2H), 8.33 (dd, J = 1.6, 4.9 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 1 .97 (m, 2H), 1.44 (m, 4H), 0.93 (m, 3H). LCMS calculada para C17H2oN70(M+H): 338.2; Encontrado 338.2.

EJEMPLO 27 7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-metil-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 25. LCMS calculada para 356.2; Encontrado 356.2.

EJEMPLO 28 7-ciclopropil-3-metil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-ri,2,41triazolo[4,3-a]purin-5- ona El compuesto del titulo se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 25. 1HRMN (300 MHz, d6-DMSO): d 4.18 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.70 (s, H), 2.05 (m, 1 H), 1.78 (m, 2H), 1.28 (m, 4H), 1.06 (m, 4H), 0.92 (m, 3H). LCMS calculada para Ci5H2iN60(M+H): 301.2; Encontrado 301.2.

EJEMPLO 29 3-metil-7-(1-metil- H-pirazol-4-il)-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [1,2,4ltriazolor4,3-a1purin-5-ona Etapa A 6-(4-metoxibencil)-3-metil-7-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4ltriazolo[4,3-a1purin-5-ona A una solución de 7-bromo-6-(4-metoxibencil)-3-metil-9-pentil- 6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (100 mg, 0.3 mmoles), 1 -met¡l-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (92 mg, 0.44 mmoles) y carbonato de sodio sat. (100 mg, 0.9 mmoles) en tolueno (20 mL, 0.2 moles) se le adicionó tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0) (20 mg, 0.01 mmoles) bajo N2 a temperatura ambiente. La mezcla se calentó hasta reflujo durante la noche. La mezcla se retiró y se purificó mediante LC-MS preparativa para proporcionar el producto deseado (50 mg, 37%). LCMS calculada para C24H29N802(M+H): 461 .2; Encontrado 461.2.

Etapa B 3-metil-7-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-f1 ,2,41triazolo[4,3-a1purin-5-ona Se agitó 6-(4-Metoxibencil)-3-metil-7-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (50 mg, 0.10 mmoles) en ácido trifluoracético (5 mL) a 60°C durante la noche. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó mediante LC-MS preparativa para proporcionar el producto final. HRMN (300 MHz, CD3OD): d 8.23 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 4.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.41 (m, 4H), 0.92 (m, 3H). LCMS calculada para C16H2iN8O(M+H): 341 .2; Encontrado 341.2.

EJEMPLO 30 3-metil-9-pentil-7-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-6,9-dihidro-5H-n,2,4nriazolor4,3- a]purin-5-ona Etapa A 6-(4-metoxibencin-3-metil-9-pentil-7-(4H-1 ,2,4-triazol-1-il)-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4ltriazolo[4,3-a1purin-5-ona Se adicionó hidruro de sodio 60% en aceite mineral (18 mg, 0.74 mmoles) a una solución de 1 H-1 ,2,4-Triazol (45 mg, 0.65 mmoles) en DMF (10 ml_) a temperatura ambiente. Luego de la agitación durante 1 hora a temperatura ambiente, se adicionó 7-bromo-6-(4-metoxibencil)-3-metil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (200 mg, 0.40 mmoles) en DMF a la solución precedente y la mezcla se agitó durante la noche. La reacción se inactivó con una gota de agua y la mezcla de reacción se purificó mediante LC-MS prep para proporcionar el producto deseado (53 mg, 27.2%) y su regio-isómero 6-(4-metoxibencil)-3-metil-9-pentil-7-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (53 mg, 27%). LCMS calculada para C22H26N902(M+H): 448.2; Encontrado 448.2.

Etapa B 3-metil-9-pentil-7-(4H-1 ,2,4-triazol-4-il)-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4ltriazolo[4,3-alpurin-5-ona Una mezcla de 6-(4-metoxibenc¡l)-3-metil-9-pent¡l-7-(1 H-1 ,2,4-thazol-1-il)-6,9-dih¡dro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (53 mg, 0.12 mmoles) en ácido trifluoracético (10 mL) se agitó a 60°C durante la noche. La mezcla se concentró y se purificó mediante LC-MS preparativa para proporcionar el producto deseado (20 mg, 52%). LCMS calculada para C14H18N90(M+H) : 328.2; Encontrado: 328.2.

EJEMPLO 31 3-metil-9-pentil-7-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)-6.9-dihidro-5H-n ,2,41triazolof4,3- a]purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 30. LCMS calculada para Ci4H18N90(M+H): 328.2; Encontrado: 328.2.

EJEMPLO 32 7-ciclobutil-3-metil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-M,2,41triazolor4,3-a1purin-5- ona Etapa A N-(5-amino-6-oxo-3-pentil-2 ioxo-1 ,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-¡Dciclobutancarboxamida La mezcla de 5,6-diam¡no-1-pentil-2-tioxo-2,3-dih¡dropirim¡din- 4(1 H)-ona (1060 mg, 0.00464 moles), ácido ciclobutan carboxílico (0.55 g, 5.5 mmoles), hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris-(dimetilamino)fosfoni (2.2 g, 5.1 mmoles) y trietilamina (1.3 mL, 9.3 mmoles) en DMF (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con agua. El precipitado formado se filtró y se secó para proporcionar el producto deseado (1.20 g, 83.27%). LCMS calculada para Ci4H23N402S(M+H): 311.2; Encontrado 311.2.

Etapa B 8-ciclobutil-3-pentil-2-t¡oxo-1 ,2,3,7-tetrahidro-6H-purin-6-ona La mezcla de N-(5-amino-6-oxo-3-pentil-2-t¡oxo-1 ,2,3,6-tetrahidrop¡r¡midin-4-¡l)ciclobutancarboxamida (720 mg, 2.3 mmoles) y 2.5 M de hidróxido de sodio en agua (25 mL) y metanol (25 mL) se agitó a 70°C durante 1 hora. Luego del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró para remover el metanol y luego se acidificó hasta pH=5. El precipitado formado se filtró y se secó para proporcionar el producto deseado (500 mg, 73.7%). LCMS calculada para C14H2iN4OS(M+H): 293.1 ; Encontrado: 293.1.

Etapa C (2E)-8-ciclobutil-3-pentil-3,7-dihidro-1 H-purin-2,6-dion 2; razona La mezcla de 8-ciclobutil-3-pentil-2-tioxo-1 ,2,3,7-tetrahidro-6H-purin-6-ona (0.6 g, 2.0 mmoles) en 20 M de hidrazina en agua (20 mL) se agitó a 100°C durante la noche. Luego del enfriamiento hasta temperatura ambiente, el sólido formado se filtró y se secó. Enfriado, el sólido se aisló para proporcionar el producto deseado (230 mg, 38.6%). LCMS calculada para C1 H23N60(M+H): 291.2; Encontrado: 291.2.

Etapa D 7-ciclobutil-3-metil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4ltriazolo[4,3-alpurin-5-ona Se mezcló (2E)-8-c¡clobut¡l-3-pentil-3,7-d¡hidro-1 H-pur¡n-2,6-d¡on 2-h¡drazona (100 mg, 0.0003 moles) con ortoacetato de trietilo (10 mL, 0.05 moles) y luego se agitó a 100°C durante la noche. Luego del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentró y se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el producto deseado (10 mg, 9.2%). HRMN (300 MHz, CD3OD): d 4.35 (m, 2H), 3.72 (m, 1 H), 2.84 (s, 3H), 2.44 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.40 (m, 4H), 0.92 (m, 3H). LCMS calculada para C16H23N60(M+H): 315.2; Encontrado: 315.2.

EJEMPLO 33 7-bromo-3-f4-metoxifenil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-ri.2,4nria2olor4.3- alpurin-5-ona El compuesto del titulo se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 16. HRMN (300 MHz, CD3OD): d 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.44 (m, 4H), 0.94 (m, 3H). LCMS calculada para C18H2oBrN602(M+H): 431.1 ; Encontrado 431.1.

EJEMPLO 34 7-bromo-9-pentil-3-(4-(trifluormetinfenin-6,9-dihidro-5H-ri,2,41triazolof4.3- alpurin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 16. 1HRMN (300 MHz, CD3OD): d 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.44 (m, 4H), 0.94 (m, 3H). LCMS calculada para C18Hi6BrF3N6O(M+H): 469.1 ; Encontrado 469.1 .

EJEMPLO 35 7-bromo-3-(4-metoxibencil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-n,2,41triazolor4,3- alpurin-S-ona Etapa A 2-(4-metox¡fenil)-N'-r(2E)-6-oxo-3-pentil-1 ,3,6,7-tetrahidro-2H-purin-2-ilidenlacetohidrazida La mezcla de (2E)-3-pent¡l-3,7-dih¡dro-1 H-purin-2,6-dion 2-hidrazona (0.30 g, 1.3 mmoles), ácido 4-metox¡-bencenacét¡co (0.23 g, 1.4 mmoles), hexafluorfosfato de benzotriazol-1-¡lox¡tr¡s-(dimet¡lamino)fosfonio (0.62 g, 1.40 mmoles) y trietilamina (0.53 mL, 3.8 mmoles) en DMF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO3 sat. La acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto deseado (560 mg, 98%). LCMS calculada para Ci9H25N6O3(M+H): 385.2; Encontrado: 385.2.

Etapa B 3-(4-metoxibencil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4ltriazolof4.3-alpurin-5-ona La mezcla de 2-(4-metoxifenil)-N'-[(2E)-6-oxo-3-pentil-1 ,3,6,7-tetrahidro-2H-purin-2-iliden]acetohidrazida (0.66 g, 1.4 mmoles) en tolueno (30 mL) se reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el producto crudo como un sólido. El sólido se lavó con acetato de etilo y se secó para proporcionar el producto deseado (490 mg, 92%). LCMS calculada para C19H23N602(M+H): 367.2; Encontrado: 367.2.

Etapa C 7-bromo-3-(4-metoxibencil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4ltriazolo[4,3-a1purin-5-ona A la solución de 3-(4-metoxibencil)-9-pentil-6,9-d¡hidro-5H- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (0.40 g, 1.1 mmoles) en THF se le adicionó N-Bromosuccinimida (0.29 g, 1.6 mmoles). La mezcla se agitó a 70°C durante 1 hora. La mezcla se concentró y se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el producto deseado (290 mg, 60%). 1HRMN (300 MHz, d6-DMSO): d 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.46 (s, 3H), 4.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.28 (m, 4H), 0.83 (m, 3H). LCMS calculada para C19H2iBrN6O2(M+H): 445.1 ; Encontrado: 445.0, 447.0.

EJEMPLO 36 7-bromo-9-pentil-3-(3-bromobencil)-6,9-dihidro-5H-f1,2,41triazolor4,3- a]purin-5-ona Etapa A 2-(3-bromofen¡l)-N'-f(2E)-6-oxo-3-pentil-1 ,3.6,7-tetrahidro-2H-purin-2-ilidenlacetohidrazida La mezcla de (2E)-3-pentil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-dion 2-hidrazona (0.30 g, 1.3 mmoles), ácido (3-bromofenil)acético (0.30 g, 1.4 mmoles), hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitr¡s-(d¡met¡lamino)fosfon¡o (0.62 g, 1.4 moles) y trietilamina (0.53 mL, 3.8 mmoles) en DMF (10 mL) se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. El sólido se filtró, se lavó con EA y se secó para proporcionar el producto deseado (430 mg, 78.2%). LCMS calculada para C18H22BrN602(M+H): 433.1 ; Encontrado: 433.1.

Etapa B 3-(3-bromobencil)-9-pent¡l-6,9-dihidro-5H-ri ,2,41triazolof4,3-alpurin-5-ona La mezcla de 2-(3-bromofenil)-N'-[(2E)-6-oxo-3-pentil-1 ,3,6,7-tetrahidro-2H-purin-2-¡liden]acetohidrazida (1.8 g, 4.2 mmoles) en benceno (100 mL) se reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar 1.5 g del producto deseado. LCMS calculada para C 8H2oBrN60(M+H): 415.1 ; Encontrado: 415.1.

Etapa C 7-bromo-9-pentil-3-(3-bromobencil)-6,9-dih¡dro-5H-[1 ,2,4 riazolo[4,3-a1purin-5-ona A la solución de 3-(3-bromobencil)-9-pentil-6,9-dih¡dro-5H-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]purin-5-ona (210 mg, 0.50 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml_) se le adicionó N-bromosuccinimida (140 mg, 0.00076 moles). La mezcla se agitó a 70°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el producto deseado (0.15 g, 60%). 1HRMN (300 MHz, d6-DMSO): d 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.46 (s, 3H), 4.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.28 (m, 4H), 0.83 (m, 3H). LCMS calculada para C^H^B^NeOíM+H): 493; Encontrado: 493, 495 y 497.

EJEMPLO 37 Trifluoracetato de 7-bromo-9-pentil-3-(3-pirimidin-5-ilbencil)-6,9-dihidro- 5H-f1,2,41tr¡azolof4,3-alpurin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 35. LCMS calculada para C23H21BrN80(M+H): 493.1 ; Encontrado: 493.1 , 495.1.

EJEMPLO 38 7-bromo-9-pentil-3-pirimid¡n^-il-6,9-dihidro-5H-ri.2,41tria2olof4,3-a1purin- El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 35. 1HRMN (400 MHz, CD3OD): d 9.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.3, 1.3 Hz, 1H), 4.47 (t, J 2H), 1.46 (m, 4H), 0.96 (m, 3H). LCMS calculada para Ci5H15BrN80(M+H): 403.1; Encontrado: 403.1 , 405.1.

EJEMPLO 39 Trifluoracetato de 7-bromo-9-pentil-3-pirazin-2-il-6,9-dihidro-5H- [1,2,41triazolof4,3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 35. 1HRMN (400 MHz, CD3OD): d 9.30-9.25 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.95-8.90 (dd, J = 1.0, 3.0 Hz, 1 H), 7.95-7.91 (dd, J = 1.0, 3.0 Hz, 1 H), 4.50-4.40 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 4H), 0.95-0.90 (m, 3H). LCMS calculada para Ci5H15BrN80(M+H): 403.1 ; Encontrado: 403.1 , 405.1.

EJEMPLO 40 7-bromo-3-ciclopropil-9-pentil-6.9-dihidro-5H-f1.2.41triazolor4.3-a1purín-5- El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 16. 1HRMN (300 MHz, d6-DMSO): d 4.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.82 (m, 1 H), 1.77 (m, 2H), 1.28 (m, 4H), 0.99 (m, 4H), 0.83 (m, 3H). LCMS calculada para Ci4H17BrN60(M+H): 365.1 ; Encontrado: 365.1 , 365.1.

EJEMPLO 41 Trifluoracetato de 7-bromo-3-(dimetilamino)-9-pentil-6,9-dihidro-5H- f1.2.4ltriazolof4,3-a1purin-5-ona Etapa A 3-(dimetilam¡no)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-f1 ,2,41triazolo[4.3-alpurin-5-ona A cloruro de metileno (10 ml_) se le adicionó [B] cloruro de N-(diclorometilen)-N-metilmetanaminio (0.21 g, 1.3 mmoles). Luego de la agitación durante 5 mins, se adicionó (2Z)-3-pentil-3,7-dih¡dro-1 H-purin-2,6-dion 2-hidrazona (0.10 g, 0.42 mmoles), y la mezcla se agitó a ta durante 5 hs. El análisis de LCMS mostró que se formó producto como pico principal. Se adicionó cuidadosamente NaoH 1 N para neutralizar el ácido, y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto deseado (84 mg, 69%). LCMS calculada para C13H20N7O(M+H): 290.2; encontrado 290.1.

Etapa B Trifluoracetato de 7-bromo-3-(dimetilamino)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-n ,2,41tr¡azolor4,3-a1pur¡n-5-ona A una mezcla de 3-(dimetilamino)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (80 mg, 0.28 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL) se le adicionó N-Bromosuccinimida (59 mg, 0.33 moles). La mezcla se agitó a 70°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante LCMS preparativa para proveer el producto deseado. LCMS calculada para Ci3H19BrN7O(M+H): 368.1 ; Encontrado: 368.0, 370.0.

EJEMPLO 42 7-bromo-9-pentil-3-(3,3,3-trifluorpropil)-6,9-dihidro-5H-ri,2,41triazoloí4,3- alpurin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 16. LCMS calculada para C14Hi6BrF3N6O(M+H): 421.1 ; Encontrado: 421.1 , 423.1.

EJEMPLO 43 7-bromo-9-pentil-3-(2-feniletil)-6,9-d¡hidro-5H-n.2,41triazolor4,3-a1purin-5- ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 16. 1HRMN (300 MHz, CD3OD): d 7.23(m, 5H), 4.32 (t, J = 8,0 Hz, H), 3.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.40 (m, H), 0.92 (m, 3H). LCMS calculada para C19H2iBrN6O(M+H): 429.1 ; Encontrado: 429.1 , 431.1.

EJEMPLO 44 -bromo-9-pentil-3-(trifluormetil)-6,9-dihidro-5H-ri,2,41triazolor4,3-aTpurin- Etapa A 9-pentil-3-(trifluormetil)-6.9-dihidro-5H-[1 ,2,4ltriazolo[4,3-alpurin--ona La mezcla de (2E)-3-pentil-3,7-dih¡dro-1 H-pur¡n-2,6-dion 2- hidrazona (200 mg, 0.85 mmoles) en ácido trifluoracético (10 mL) se reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el producto deseado (160 mg, 60.2%). LCMS calculada para C12H14F3N6O(M+H): 315.1 ; encontrado 315.0.

Etapa B 7-bromo-9-pentil-3-(trifluormetil)-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,41triazolo[4,3-alpurin-5-ona A la mezcla de 9-pentil-3-(trifluormetil)-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (50 mg, 0.16 mmoles) en tetra h id rotura no (10 mL) se le adicionó N-bromosuccinimida (42 mg, 0.24 mmoles). La mezcla se agitó a 70°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el producto deseado. 1HRMN (300 MHz, CD3OD): d 4.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.42 (m, 4H), 0.93 (m, 3H). LCMS calculada para C12Hi3BrF3N60(M+H): 393.0, Encontrado: 393.0, 395.0.

EJEMPLO 45 Trifluoracetato de 7-bromo-9-pentil-3-(piridin-4-¡lmetil)-6,9-dihidro-5H- f1,2.41triazolof4,3-alpurin-5-ona El compuesto del titulo se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 35. LCMS calculada para C17H18BrN70(M+H): 416.1 ; Encontrado: 416, 418.

EJEMPLO 46 Trifluoracetato de 7-bromo-9-pentil-3-(2-piridin-3-iletin-e,9-dih¡dro-5H-n,2,41triazolor4.3- alpurin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 35. LCMS calculada para C18H2oBrN7O(M+H): 429.1 ; Encontrado: 430.0, 432.0.

EJEMPLO 47 7-bromo-9-pentil-3-(1-fenilciclopropil)-6,9-dihidro-5H-f1.2,41triazolor4,3- alpurin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 35. LCMS calculada para C20H2iBrN6O(M+H): 441.1 ; Encontrado: 441.0, 443.0.

EJEMPLO 48 Trifluoracetato de 7-bromo-3-(2-metilpiridin-4-il)-9-pentil-e.9-dihídro-5H- [1,2,4]triazolof4.3-alpurin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 16. LCMS calculada para C17H18BrN7O(M+H): 416.1 ; Encontrado: 416,0, 418.0.

EJEMPLO 49 Trifluoracetato de 7-bromo-3-(3-fluorp¡ridin-4-il)-9-pent¡l-6,9-dihidro-5H- f1.2,4ltriazolof4,3-alpurin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 6. LCMS calculada para C16Hi5BrFN70(M+H): 421.1 ; Encontrado: 421.0, 423.0.

EJEMPLO 50 7-bromo-3-f3-fluorbencil)-9-pentil-6.9-dihidro-5H-n,2.41tríazolor4.3- alpurin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 35. LCMS calculada para C18H18BrFN6O(M+H): 433.1 ; Encontrado: 433.0, 435.0.

EJEMPLO 51 7-bromo-3-f3-metoxibencil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-n.2,41triazolor4.3- a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 35. LCMS calculada para C19H2iBrN6O2(M+H): 445.1 ; Encontrado: 445.1 , 447.0.

EJEMPLO 52 7-bromo-3-(1,3-oxazol-4-il)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-ri,2,41triazolor4,3- a]purin-5-ona El compuesto del titulo se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 35. HRMN (300 MHz, CD3OD): d 8.68 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 4.40 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.42 (m, 4H), 0.93 (m, 3H). LCMS calculada para C14H14BrN702(M+H): 392.1 ; Encontrado: 392.0, 394.0.

EJEMPLO 53 7-bromo-3-isoxazoi-3-il-9-pentil-6.9-dihidro-5H-f1,2 41triazolof4,3-a1purin- 5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 35. 1HRMN (300 MHz, CD3OD): d 8.85 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 4.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.43 (m, 4H), 0.94 (m, 3H). LCMS calculada para Ci4H14BrN7O2(M+H): 392.1 ; Encontrado: 392.0, 394.0.

EJEMPLO 54 Trífluoracetato de 7-bromo-3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-9-pentil-6,9- dihidro-5H-[1,2,4ltriazolof4,3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 35. LCMS calculada para C15Hi7BrN80(M+H): 405.1 ; Encontrado: 405.0, 407.0.

EJEMPLO 55 Trífluoracetato de 7-bromo-9-pentil-3-(3-piridin-4-ilbencil)-6.9-dihidro-5H- ri12,41triazolor4,3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 35.

LCMS calculada para C23H22BrN7O(M+H): 492.1 ; Encontrado: 492.1 , 494.1.

EJEMPLO 56 7-bromo-3-(2-metoxibencil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-ri,2,41triazolor4,3- alpurin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 35. LCMS calculada para C19H2iBrN602(M+H): 445.1 ; Encontrado: 445.0, 447.0.

EJEMPLO 57 1-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1,2,41tnazolo[4,3-a1purin-3- il)ciclopropancarboxamida El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 35. HRMN (300 MHz, CD3OD): d 4.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.92 (m, 2H), 1 .68 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.43 (m, 4H), 0.94 (m, 3H). LCMS calculada para C15Hi8BrN702(M+H): 408.1 ; Encontrado: 408.0, 410.0.

EJEMPLO 58 Ácido 1-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-f1,2,41triazolof4,3-alpurin- 3-il)ciclopropancarboxilico El compuesto aei titulo se preparo utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 35. 1HRMN (300 MHz, CD3OD): d 4.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.41 (m, 4H), 0.92 (m, 3H). LCMS calculada para C15H17BrN6O3(M+H): 409.1 ; Encontrado: 409.0, 411.0.

EJEMPLO 59 7-bromo-9-pentil-3-[1 -(tr¡fluormetil)ciclopropil1-6,9-dihidro-5H- [1,2,4ltriazolof4,3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 35. 1HRMN (300 MHz, CD3OD): d 4.37 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.41 (m, 4H), 0.92 (m, 3H). LCMS calculada para C15H16BrF3N60(M+H): 433.1 ; Encontrado: 433.0, 435.0.

EJEMPLO 60 7-bromo-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetin-9-pentil-6,9-dihidro-5H- f1,2,4ltriazolo[4,3-alpurin-5-ona El compuesto del titulo se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 35. 1HRMN (300 MHz, d6-DMSO): d 6.71 (m, 3H), 4.41 (s, 2H), 4.20 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.15 (s, 4H), 1.79 (m, 2H), 1.29 (m, 4H), 0.84 (m, 3H). LCMS calculada para C2oH2iBrN603(M+H): 473.1 ; Encontrado: 473.0, 475.0.

EJEMPLO 61 7-bromo-3-r(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)metin)-9-pentil-6,9- dihidro-5H-[1,2,4ltriazolo[4,3-a]purin-5-ona El compuesto del titulo se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 35. LCMS calculada para C2oH2oBrN703(M+H): 486.1; Encontrado: 486.0, 488.0.

EJEMPLO 62 3-Bencil-7-bromo-9-pentil-6.9-dihidro-SH-ri,2,41triazolor4,3-alpurin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 16. LCMS calculada para C18H19BrN60(M+H): 415.1 ; Encontrado: 415.0, 417.0.

EJEMPLO 63 7-bromo-3^til-9-pentil-6.9-dihidro-5H-ri.2,41triazolof4,3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 5. HRMN (400 MHz, d6-DMSO): d 4.18 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.33 ((a, 1 H), 3.14 (dd, J = 7.5 Hz, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.27 (m, 7H), 0.83 (m, 3H). LCMS calculada para Ci8H19BrN6O(M+H): 353.1 ; Encontrado: 353.0, 353.0.

EJEMPLO 64 6-bromo-4-pentil-4,7-dihidro-8H-tetrazolo[1,5-a]purin-8-ona Etapa A 4-pentil-4,7-dihidro-8H-tetrazolo[1 ,5-a1purin-8-ona Una solución de NaNO2 acuosa saturada (130 mg, 1.89 mmoles) se adicionó gota a gota a una solución de (2E)-3-pentil-3,7-dihidro-1 H-purin-2,6-dion 2-hidrazona (150 mg, 0.63 mmoles) en 5% solución de HCI acuosa (3 mi) bajo agitación a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se neutralizó con solución de NaHCO3 saturada y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. La filtración y la evaporación del solvente proporcionaron el producto deseado (94.6 mg, 60.7%) como un sólido blanco. LCMS calculada para C 0Hi4N7O(M+H): 248.1 ; Encontrado: 248.0.

Etapa 6-bromo-4-pentil-4,7-dihidro-8H-tetrazolo[1 ,5-alpurin-8-ona La mezcla de 4-pentil-4,7-dihidro-8H-tetrazolo[1 ,5-a]purin-8-ona (94.6 mg, 0.38 mmoles) y NBS (75 mg, 0.42 mmoles) en THF (20 mi) se agitó a 70°C durante 1 hora. Luego de la evaporación del solvente, el residuo se purificó mediante LC-MS preparativa para proporcionar el producto deseado (17.1 mg, 13.7%). LCMS calculada para C10H 3BrN7O(M+H): 326.0; Encontrado: 326.0.

EJEMPLO 65 Ácido 3-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]purin- 3-il)propanoico Etapa A Ácido (4E)-4-[(2EH6-oxo-3-pentil-1 ,3,6,7-tetrahidro-2H-purin-2- iliden)hidrazono1butanoico La mezcla de (2E)-3-pentil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-dion 2- hidrazona (1.0 g, 4.2 mmoles) y ácido 4-oxobutanoico (3.4 g, 15% en agua, 5.1 mmoles) en EtOH (70 mi) se reflujo durante 1.5 horas. La evaporación del solvente proporcionó el producto deseado (1.3 g, 96%) como un sólido amarillento.

LCMS calculada para C14H2iN603(M+H): 321.1 ; Encontrado: 321.1.

Etapa B Ácido 3-(5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4ltr¡azolo[4.3-a1purin- 3-il)propanoico La mezcla de ácido (4E)-4-[(2E)-(6-oxo-3-pentil-1 ,3,6,7-tetrahidro-2H-purin-2-iliden)hidrazono]butanoico (1.367g, 5.1 mmoles) en ácido acético (70 mi) se reflujo durante 1 hora. La evaporación del solvente proporcionó el producto deseado (1.29 g, 99%) como un sólido amarillento. LCMS calculada para Ci4H 9N603(M+H): 319.2; Encontrado: 319.2.

Etapa C Ácido 3-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [1 ,2,4]triazolo[4,3-alpurin-3-il)propanoico La mezcla de ácido 3-(5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro- 5H[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-3-il)propanoico (203 mg, 0.64 mmoles) y NBS (125.8 mg, 7.0 mmoles) en THF (25 mi) se agitó a 70°C durante 2 horas. Luego de la evaporación del solvente, el residuo se purificó mediante LC-MS preparativa para proporcionar 60.2 mg (23.7%) del producto deseado (60.2 mg, 23.7%) como un sólido blanco. LCMS calculada para C14H18BrN6O3(M+H): 397.1 ; Encontrado: 371.1.

EJEMPLO 66 y-bromo-S-O-morfolin^-il-S-oxopropiD-g-pentil-e.g-dihidro-SH- ri.2.4Uriazolo[4,3-a]purin-5-ona La mezcla de ácido 3-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro- 5H[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-3-il]propanoico (50 mg, 0.126 mmoles), morfolina (21.0 mg, 0.252 mmoles), trietilamina (25.5 mg, 0.252 mmoles) y BOP (61.5 mg, 0.139 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego de la evaporación del solvente, el residuo se purificó mediante LC-MS preparativa para proporcionar el producto deseado (37.2 mg, 60%) como un sólido blanco. LCMS calculada para Ci8H25BrN7O3(M+H): 466.1 ; Encontrado: 466.1.

EJEMPLO 67 N-bencil-3-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6.9-dihidro-5H-n,2,41triazolor4.3- a]purin-3-il)propanamida El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 66. HRMN (400 MHz, d6-DMSO): d 8.43 (m, 1 H), 7.25 (m, 5H), 4.22 (m, 4H), 3.42 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.30 (m, 4H), 0.84 (m, 3H). LCMS calculada para C2iH25BrN7O2(M+H): 486.1 ; Encontrado: 486.1 , 488.0.

EJEMPLO 68 7-bromo-3-(3-oxo-3-pirrolidin-1-ilpropil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H- pirrolof3.2-d1f1.2.41triazolor4.3-a1pirimidin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 66. 1HRMN (400 MHz, d6-DMSO): d 4.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.40 ((m, 4H), 3.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.80 (m, 6H), 1.29 (m, 4H), 0.83 (m, 3H). LCMS calculada para Ci9H26BrN6O2(M+H): 449.130; encontrado 449.1 , 451.1.

EJEMPLO 69 3-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-pirrolor3.2-dU1.2.4nriazolor4,3- a1pirimidin-3-il)-N-metilpropanamida El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 66. LCMS calculada para Ci6H22BrN6O2(M+H): 409.1 ; Encontrado: 409.1 , 411.1.

EJEMPLO 70 3-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H 1.2.41triazolor4,3-alpurin-3-il)-N- (2-fen'iletil)propanamida El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 66. 1HRMN (400 MHz, d6-DMSO): d 8.01 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 5.3, 6.9 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 6.9, 2H), 4.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.66 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 1.78 (m, 2H), 1 .29 (m, 4H), 0.83 (m, 3H). LCMS calculada para C22H27BrN702(M+H): 500; Encontrado: 500.1 , 502.1 .

EJEMPLO 71 Trifluoracetato de 3-f7-bromo-5-oxo-9-pentil-6.9-dihidro-5H- f1,2.41triazolor4.3-alpurin-3-il)-N-(piridin-4-ilmetil)propanamida El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 66. LCMS calculada para C2oH24BrN8O2(M+H): 487.1 ; encontrado 487.1 , 489.0.

EJEMPLO 72 3-r2-(3-bencil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil1-7-bromo-9-pentil-6,9-dihidro-5H- H.2,41triazolof4.3-a1purin-5-ona Se mezclaron ácido 3-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pur¡n-3-il)propanoico (50 mg, 0.126 mmoles) y CDI (21.8 mg, 0.139 mmoles) en DMF anhidra (4 mi). Luego de agitar la solución durante 3 horas a temperatura ambiente, se adicionó bencilamidoxima (22.5 mg, 0.139 mmoles) y la solución se calentó a 90°C durante 20 horas, luego a 110°C durante 4 horas. Luego de la evaporación del solvente, el residuo se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el producto deseado (8.2 mg, 12.7%). LCMS calculada para C22H24BrN802(M+H): 511.1 ; Encontrado: 511.1 , 513.1.

EJEMPLO 73 7-bromo-9-pentil-3-{2-r3-(2-tienilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-inetil)-6,9- dihidro-SH-[1,2,41triazolof4,3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 72. LCMS calculada para C2oH22BrN802S(M+H): 517.1 ; encontrado 517.1 , 519.1.

EJEMPLO 74 7-bromo-9-pentil-3-(2 3-r4-(trif1uormetil)benc¡n-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)- 6,9-d¡hidro-5H-pirrolor3,2-d1í1,2,41triazolor4,3-a1pirimidin-5-ona Etapa A (1Z)-N'-hidroxt-2-[4-(trifluormetil)fenilletanimidamida Una suspensión de [4-(tr¡fluormetil)fenil]acetonitrilo (1.0 g, 5.4 mmoles), clorhidrato de hidroxilamina (0.41 g, 5.9 mmoles) y NaHCO3 (0.50 g, 5.9 mmoles) en MeOH (15 mi) se reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción luego se concentró para remover el solvente metanol. El residuo se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para proporcionar el producto deseado (1.0 g, 84,9%) como un sólido blanco. LCMS calculada para C9H10F3N2O(M+H): 219.1 ; Encontrado: 219.1.

Etapa B 7-bromo-9-pentil-3-(2-3-í4-(trifluormetinbencin-1 ,2,4-oxadiazol-5-iletil)-6,9-dih¡dro-5H-pirrolor3,2-dl[1.2.41triazolof4,3-a]pir¡mídin-5-ona Se disolvieron ácido 3-(7-Bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-3-il)propanoico (100 mg, 0.252 mmoles) y CDI (44.9 mg, 0.277 mmoles) en DMF anhidra (4 mi). Luego de agitar la solución durante 3 horas a temperatura ambiente, se adicionó (1Z)-N'-hidroxi-2-[4-(trifluormetil)fenil]etanimidamida (60.4 mg, 0.277 mmoles) y la solución se calentó a 90°C durante 20 horas, luego a 110°C durante 4 horas. Luego de la evaporación del solvente, el residuo se purificó mediante LC-MS preparativa para proporcionar el producto deseado (6.4 mg, 4.4%) como un sólido blanco. LCMS calculada para C24H24BrF3N7O2(M+H): 578.1 ; encontrado 578.1 , 580.1.

EJEMPLO 75 7-bromo-3-{2-f3-(4-fluorbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-illetil)-9-pentil-6,9- dihidro-5H-ri.2,41triazolor4,3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 74. LCMS calculada para C22H22BrFN8O2(M+H): 529.1 ; Encontrado: 529.1 , 531.1.

EJEMPLO 76 7-bromo-9-pentil-3 2-r3-(4-metoxibencil)-1,2,4-oxadiazol-5-¡netil>-6,9- dih¡dro-5H-pirrolor3.2-diri.2.41triazolor4.3-a1pirimidin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 74. LCMS calculada para C23H25BrN8O3(M+H): 541.1 ; encontrado 541.1 , 543.1.

EJEMPLO 77 7-bromo-9-pentil-3-l2-r3-(pir¡din-4-ilmetil)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡netil>-6.9- dihidro-5H-ri.2.41triazolor4.3-alpurin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 74. LCMS calculada para C2iH22BrN902(M+H): 512.1 ; Encontrado: 512.1 , 514.1.

EJEMPLO 78 7-bromo-9-pentil-3-(2^3-r3-(trifluormetil)bencil1-1,2,4-oxadiazol-5-il etil)- 6.9-dihidro-5H-pirrolor3.2-diri.2,41triazolor4.3-a1pirimidin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 74. LCMS calculada para C24H24BrF3N7O2(M+H): 578.1 ; encontrado 578.1 , 580.1.

EJEMPLO 79 7-bromo-9-pentil-3-(2- 3-r2-(trit1uormetil)bencin-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)- 6.9-dihidro-5H-plrrolor3.2-din.2.41triazolor4,3-a1pirimidin-5-ona El compuesto del titulo se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 74. LCMS calculada para C24H24BrF3N702(M+H): 578.1 ; encontrado 578.1 , 580.1.

EJEMPLO 80 Trifluoracetato de 7-bromo-9-pentil-3-f2-f3-(piridin-3-ilmetil)-1 ,2,4- oxadiazol-5-inetil>-6,9-dihidro-5H-f1,2,4Uriazolof4,3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 74. LCMS calculada para C2iH22BrN902(M+H): 512.1 ; Encontrado: 512.1 , 514.1 .

EJEMPLO 81 7-bromo-9-pentil-3- 2-r3-(2-feniletil)-1,2,4-oxadiazol-5-illetil)-6,9-dihidro- 5H-[1,2,41triazolof4,3-alpurin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 74. 1HRMN (400 MHz, d6-DMSO): d 7.20 (m, 5H), 4.20 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 3.35 (a, 1 H), 2.91 (s, 4H), 1.78 (m, 2H), 1.27 (m, 4H), 0.81 (m, 3H). LCMS calculada para C23H25BrN8O2(M+H): 525.1 ; Encontrado: 525.1 , 527.0.

EJEMPLO 82 7-bromo-9-pentil-3-(2-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)-6,9-dihidro-5H- ri,2,4]triazolor4.3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 74. LCMS calculada para C2iH2iBrN8O2(M+H): 497.1 ; Encontrado: 497.1 , 499.1.

EJEMPLO 83 7-bromo-3-(2-r3-(3-fiuorbencil)-1.2.4-oxadiazol-5-inetil)-9-pentil-e.9- dihidro-5H-M.2.41triazolor4.3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 74. LCMS calculada para C22H22BrFN802(M+H): 529.1 ; Encontrado: 529.1 , 531 :1.

EJEMPLO 84 7-bromo-3 2-r3-(4-clorobencin-1,2,4-oxadiazol-5-¡netilV9-pentil-6,9- dihidro-5H-M,2,4Uriazolor4,3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 74. LCMS calculada para C22H22BrCIN8O2(M+H): 545.1 ; Encontrado: 545.1 , 547.1 , 549.1.

EJEMPLO 85 3-r2-(3-bencil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etin-7-cloro-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [1,2,41triazolof4,3-a]purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 72. LCMS calculada para C22H23CIN802(M+H): 467.2; Encontrado: 467.2.

EJEMPLO 86 7-bromo-3-{2-r3-(2-fluorbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-inet¡l)-9-pentil-6.9- dihidro-5H-ri,2,41triazolor4.3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 74. 1HRMN (400 MHz, d6-DMSO): d 7.30 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 4.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.28 (m, 4H), 0.83 (m, 3H). LCMS calculada para C22H22BrFN8O2(M+H): 529.1 ; Encontrado: 529.1 , 531.1 .

EJEMPLO 87 7-bromo-3 2-r3-(2-metoxibencilM,2,4-oxadiazol-5-inetil -9-pentil-6.9- dihidro-5H-pirrolor3,2-diri,2.41triazolor4.3-a1pirim¡din-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 74. LCMS calculada para C23H25BrN803(M+H): 541.1 ; encontrado 541 .1 , 543.1.

EJEMPLO 88 7-bromo-3-r2-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etin-9-pentil-6,9-dihidro-5H- pirrolor3,2-diri,2,4]triazolor4,3-a1pirim¡din-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 72. LCMS calculada para Ci7H2iBrN8O2(M+H): 449.1 ; encontrado 449.1.

EJEMPLO 89 7-bromo-3- 2-r3-(3-metoxibencil)-1,2,4-oxadiazol-5-inetil>-9-pentil-6,9- dih¡dro-5H-pirrolor3.2-diri.2,41triazolor4,3-a1pirimidin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 74. LCMS calculada para C23H25BrN8O3( +H): 541.1; encontrado 541.1 , 543.1.

EJEMPLO 90 7-bromo-3 2-r3-(3-metilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-¡lletil)-9-pentil-6,9- dihidro-5H-pirrolor3.2-diri.2.41triazolor4.3-alpirimidin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 74. LCMS calculada para C23H25BrN802(M+H): 525.1 ; encontrado 525.1 , 527.1.

EJEMPLO 91 7-bromo-3 2-r3-(2,4-difluorbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-illetil)-9-pentil-6,9- dihidro-5H-pirrolo[3,2-dlf1.2,41triazolo[4,3-alpirimidin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 74. LCMS calculada para C22H2iBrF2N8O2(M+H): 547.1 ; encontrado 547.1 , 549.1.

EJEMPLO 92 7-bromo-3-(2-r3-(3,5-d¡fluorbenc¡l)-1,2,4-oxadiazol-5-il1etil)-9-pentil-6,9- dihidro-5H-pirrolor3.2-diri.2.41triazolor4.3-alpirimidin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 74. LCMS calculada para C22H2iBrF2N802(M+H): 547.1 ; encontrado 547.1 , 549.1.

EJEMPLO 93 7-bromo-9-pentil-3 2-r3-(3-tienilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-inetil)-6,9- d¡hidro-5H-M.2.41triazolor4.3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 74. LCMS calculada para C2oH22BrN802S(M+H): 517.1 ; encontrado 517.1 , 519.1.

EJEMPLO 94 7-bromo-9-pentil-3 2-r3-(1-fenilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il1etil)-6,9- dihidro-5H-pirrolor3.2-diri.2.41triazolor4.3-a1pirimidin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 72. LCMS calculada para C24H25BrN802(M+H): 537.1 ; encontrado 537.1 , 539.1.

EJEMPLO 95 Trifluoracetato de 7-bromo-9-pentil-3-{2-r3-(piridin-2-ilmetil)-1 ,2.4- oxadiazol-5-il]etil)-6,9-dihidro-5H-ri,2,4]triazolor4,3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 74. LCMS calculada para C2iH22BrN9O2(M+H): 512.1 ; Encontrado: 512.1 , 514.1.

EJEMPLO 96 3-f(2R)-2-(3-bencil-1,2,4-oxadia2ol-5-il)propin-7-bromo-9-pentil-6,9- dihidro-5H-f1,2,41triazolor4.3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 74. LCMS calculada para C23H25BrN8O2(M+H): 525.1 ; Encontrado: 525.1 , 527.1.

EJEMPLO 97 7-bromo-3-(2 3-r(4-metil-1,3-tiazol-2-il)metil1-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)-9- pentil-6,9-dihidro-5H-ri.2,41triazolor4.3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 74. LCMS calculada para C2oH23BrN902S( +H): 532.1 ; Encontrado: 532.0, 534.0.

EJEMPLO 98 7-bromo-3- 2-r3-(2-metilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-inetil)-9-pentil-6,9- dihidro-5H-n.2.41triazolof4.3-alpurin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 74. LCMS calculada para C23H26BrN8O2(M+H): 525.1 ; encontrado 525.0, 527.0.

EJEMPLO 99 7-bromo-3-(2-{3-rhidroxi(feninmetil1-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)-9-pentil-6,9- dihidro-SH-ri,2,4]triazolo[4,3-a]pur¡n-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 74. LCMS calculada para C22H24BrN803(M+H): 527.1 ; encontrado 527.0, 529.0.

EJEMPLO 100 7-bromo-3 2-r3-(2,5-difluorbencih-1,2,4-oxadiazol-5-illetil)-9-pentil-6,9- d'ihidro-5H-ri.2,41triazolo[4,3-a]purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 74. LCMS calculada para C22H22BrF2N802(M+H): 547.1 ; Encontrado: 547.0, 547.0.

EJEMPLO 101 7-bromo-9-pentil-3- 2-r3-(pirimidin-5-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-illetil)-6,9- dihidro-5H-ri.2,41triazolor4,3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 74. 1HRMN (400 MHz, d6-DMSO): d 9.06 (s, 1 H), 8.74 (s, 2H), 4.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.29 (m, 4H), 0.83 (m, 3H). LCMS calculada para C2oH22BrN1002(M+H): 513.1 ; Encontrado: 513.1 , 515.1.

EJEMPLO 102 7-bromo-9-butil-3-f2-r3-(2-fluorbencil -1,2,4-oxadiazol-5-inetil>-6,9-d¡hidro- 5H-n.2.41tr¡azolor4,3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 74. LCMS calculada para C2iH21BrFN8O2(M+H): 515.1 ; encontrado 515.0, 517.0.

EJEMPLO 103 3 2-(3-bencil-1,2,4-oxad¡azol-5-il)etín-9-pentil-7-(trifluormetil)-6,9-d¡hid 5H-ri.2.41triazolor4.3-a1purin-5-ona Etapa A 3-(3-bencil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de metilo Se disolvieron ácido butanodioico, monometil éster (4.0 g, 30.3 mmoles) y CDI (5.40 g, 33.3 mmoles) en DMF anhidra (15 mi). Luego de agitar la solución a temperatura ambiente durante 3 horas, se adicionó (1Z)-N'-hidroxi-2-feniletanimidamida (5.0 g, 33.3 mmoles) y la solución se calentó a 90°C durante 20 horas. Luego de la evaporación del solvente, el residuo se disolvió en EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04. Luego de la filtración y la evaporación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice eluido con EtOAc/Hexano (25/75). La purificación proporcionó 5.2 g (69.7%) de producto como un aceite amarillento claro. LCMS calculada para C13H 5N203(M+H): 247.1 ; encontrado 247.0.

Etapa B Ácido 3-(3-bencil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)propanoico A una solución de 3-(3-bencil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de metilo (5.2 g, 21.1 mmoles) en metanol (30 mi) se le adicionaron 50 mi de NaOH 1 N. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se reguló hasta PH=3-4 bajo un baño de hielo, y se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para proporcionar el producto deseado (4.8 g, 98%) como un aceite incoloro. LCMS calculada para C12H13N2O3(M+H): 233.1 , encontrado 233.0.

Etapa C 3-(3-bencil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-N'-f(2E)-6-oxo-3-pentil-8-(trifluormetil)-1 ,3,6,7-tetrahidro-2H-purin-2-ilidenlpropanohidrazida La mezcla de ácido 3-(3-bencil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)propanoico (100.0 mg, 0.431 mmoles), (2E)-3-pentil-8-(trifluormetil)-3,7-dihidro-1 H-purin-2,6-dion 2-hidrazona (144.1 mg, 0.474 mmoles), BOP (209.5 mg, 0.474 mmoles) y trietilamina (0.120 mi, 0.861 mmoles) en DMF (4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 mi) y se lavó con agua, luego salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado (220.1 mg, 98.6%) como un aceite amarillento. LCMS calculada para C23H26F3N8O3(M+H): m/z = 5192; encontrado 519.2.

Etapa D 3-f2-(3-bencil-1.2,4-oxadiazol-5-il)etill-9-pentil-7-(trifluormetil)-6,9-dihidro-5H-f1 ,2,4Uriazolor4,3-a1purin-5-ona La mezcla de 3-(3-bencil-1 ,2,4-oxod¡azol-5-il)-N'-[(2E)-6-oxo-3-pent¡l-8-(trifluormet¡l)-1 ,3,6,7-tetrah¡dro-2H-pur¡n-2-il¡den]propanoh¡draz¡da (220.1 mg, 0.424 mmoles) en tolueno (20 mi) se reflujo durante 5 horas. Luego de la evaporación del solvente, el residuo se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el producto deseado (37.9 mg, 17.8%) como un sólido blanco. LCMS calculada para C23H24F3N802(M+H): 501.2; encontrado 501.1.

EJEMPLO 104 3-r2-(3-bencil-1,2.4-oxadiazol-5-il)etin-7-ciclopropil-9-pentil-6,9-dihidro- 5H-[1,2,4]triazolof4,3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el EJEMPLO 103. LCMS calculada para C25H29N8O2(M+H): 473.2; Encontrado: 473.1 EJEMPLO 105 3-metil-9-pentil-7-f1-(trifluormetil)ciclopropin-6,9-dihidro-5H- ri,2141triazolor4,3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 32. HRMN (400 MHz, d6-DMSO): d 4.22 (t, J = 7.03 Hz, 2H), 2.71 (s, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.28 (m, 4H), 0.81 (m, 3H). LCMS calculada para Ci6H2oF3N6O(M+H): 369.2; Encontrado: 269.1 EJEMPLO 106 7-(2,2-difluorciclopropil)-3-metil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-n,2,41triazolor4.3- a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 32. LCMS calculada para Ci5H19F2N6O(M+H): 337.2; Encontrado: 337.1.

EJEMPLO 107 7-(1-hidroxiciclopropil)-3-metil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-ri,2,41triazolor4,3- alpurin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 32. LCMS calculada para C15H2iN602(M+H): 317.2; Encontrado: 317.1.

EJEMPLO 108 7-bromo-9-pent¡l-3-í2-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)etill-6,9-dihidro-5H- [1,2,4ttriazolor4.3-a]purin-5-ona Etapa A 4-(2-benzoilhidrazino)-4-oxobutanoato de metilo La mezcla de benzhidrazida (1.5 g, 11.0 mmoles), ácido butanodioico, monometil éster (2.0 g, 15 mmoles), hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (5.4 g, 12 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (3.8 mL, 22 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (087 g, 7.2 mmoles) en DMF (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el producto deseado (900 mg, 32.6%). LCMS calculada para Ci2Hi5N204(M+H): 251.1 ; Encontrado: 251.1.

Etapa B 3-(5-fenil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)propanoato de metilo Se adicionó cloruro de tionilo (0.34 mL, 4.7 mmoles) a la mezcla de 4-(2-benzoilhidrazino)-4-oxobutanoato de metilo (900 mg, 4 mmoles), Piridina (0.87 mL, 0.011 moles) en tetrahidrofurano (20 mL) a temperatura ambiente. Luego de la agitación durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se mezcló con tolueno (20 mL) y se reflujó durante la noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el producto deseado (600 mg, 72%). LCMS calculada para C12H13N203(M+H): 233.1 ; Encontrado: 233.1.

Etapa C Ácido 3-(5-fenil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)propanoico Una mezcla de 3-(5-fenil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)propanoato de metilo (600 mg, 2.0 mmoles) en 1 M de NaOH acuoso (10 mL) y metanol (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se reguló hasta pH 5 y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto deseado (0.50 g, 83%). LCMS calculada para CnH N2O3(M+H): 219.1 ; encontrado 219.1.

Etapa D N'-r(2E)-6-oxo-3-pentil-1.3.6.7-tetrahidro-2H-purin-2-ilidenl-3-(5-fenil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)propanohidrazida La mezcla de ácido 3-(5-fen¡l-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)propanoico (500 mg, 20 mmoles), (2E)-3-pentil-3,7-dihidro-1 H-purin-2,6-dion 2-hidrazona (480 mg, 0.0020 moles), hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (980 mg, 22 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (100 mg, 10 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (0.73 mL, 42 mmoles) en DMF (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el producto deseado (485 mg, 48.5%). LCMS calculada para C2iH25N8O3(M+H): 437.2; encontrado 437.2.

Etapa E 9-pentil-3-r2-(5-fenil-1 ,3,4-oxad¡azol-2-il)etil1-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4ltriazolof4,3-alpurin-5-ona La mezcla de N'-[(2E)-6-oxo-3-pentil-1 ,3,6,7-tetrah¡dro-2H-pur¡n-2-¡l¡den]-3-(5-fenil-1 ,3,4-oxad¡azol-2-¡l)propanoh¡draz¡da (485 mg, 1.11 mmoles) en tolueno (50 mL) se calentó hasta reflujo durante la noche. La mezcla se concentró para proporcionar el producto deseado (310 mg, 66.7%). LCMS calculada para C2iH23N8O2(M+H): 419.2; encontrado 419.2.

Etapa F 7-bromo-9-penti)-3-r2-(5-fenil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)etil1-6,9-d¡hidro-5H-[1 ,2,4ltriazolo[4,3-alpurin-5-ona La mezcla de 9-pentil-3-[2-(5-fen¡l-1 ,3,4-oxad¡azol-2-il)et¡l]-6,9-d¡h¡dro-5H-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]pur¡n-5-ona (53 mg, 0.13 mmoles) y N-bromosuccinimida (34 mg, 0.19 mmoles) en THF (20 mL) se agitó a 70°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el producto deseado. LCMS calculada para C2iH22BrN8O2(M+H): 497.1 ; Encontrado: 497.1.

EJEMPLO 109 3-r2-(5-bencil-1,3,4-oxadiazol-2-il)etin-7-bromo-9-pentil-6,9-dihidro-5H- f1,2,41triazolof4,3-a1purin-5-ona El compuesto del titulo se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 108. 1HRMN (300 MHz, CD3OD): d 8.18 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.3 (m, 4H), 4.34 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.39 (m, 4H), 0.92 (m, 3H). LCMS calculada para C22H24BrN802(M+H): 511.1 ; Encontrado: 511.1 , 513.1.

EJEMPLO 110 N-r(7-bromo-5-oxo-9-pentil-619-dihidro-5H-ri.2.41triazolor4.3-alpurin-3- ¡Dmetillbenzamida Etapa A 2-oxo-2-r(2E)-2-(6-oxo-3-pentil-1.3.6.7-tetrahidro-2H-purin-2-iliden)hidrazinoletilcarbamato de bencilo La mezcla de (2E)-3-pentil-3,7-dih¡dro-1 H-pur¡n-2,6-d¡on 2-hidrazona (0.50 g, 0.0021 moles), N-carbobenciloxiglicina (0.49 g, 0.0023 moles), hexafluorfosfato de benzotr¡azol-1-¡lox¡tr¡s(dimetilam¡no)-fosfonio (1.0 g, 2.3 mmoles) y trietilamina (0.59 mL, 0.0042 moles) en DMF (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (4x) y salmuera (1x). La acuosa se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron para proporcionar el producto deseado (1.30 g, 86%). LCMS calculada para C2oH26N7O4(M+H): 428.2; encontrado 428.2.

Etapa B r(5-oxo-9-pentil-6.9-dihidro-5H-í1.2.4ltriazolo[4,3-a1purin-3-¡Dmetincarbamato de bencilo La solución de 2-oxo-2-[(2E)-2-(6-oxo-3-pentil-1 ,3,6,7-tetrahidro-2H-purin-2-iliden)hidrazino]etilcarbamato de bencilo (0.60 g, 0.84 mmoles) en tolueno (30 mL) se reflujo durante la noche. M+H = 410.1. El producto se precipitó a partir de la mezcla de reacción y se filtró para proporcionar el producto deseado (300 mg, 87%). LCMS calculada para C20H24N7O3(M+H): 410.2; Encontrado: 410.2.

Etapa C Clorhidrato de 3-(aminometil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-fl ^^ltriazolo S-alpurin-S-ona A la solución de [(5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-3-il)metil]carbamato de bencilo (0.30 g, 0.73 mmoles) en metanol (20 mL) y 1 mL de HCI conc. se le adicionó 10% Pd/C bajo N2. La mezcla se agitó bajo 206842.8 Pa (30 PSI) H2 durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró para proporcionar el producto deseado (210 mg, 92%). LCMS calculada para Ci2Hi8N7O(M+H): 276.2; Encontrado: 276.2.

Etapa D N-r(5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-f1 ,2,4ltriazolor4,3-a1purin-3-¡Dmetillbenzamida La mezcla de clorhidrato de 3-(aminometil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (160 mg, 0.51 mmoles), [B] Ácido benzoico (0.069 g, 0.56 mmoles), hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (0.25 g, 0.56 mmoles) y trietilamina (0.21 mL, 1.5 mmoles) en DMF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el producto deseado (150 mg, 77%). LCMS calculada para C 9H22 702(M+H): 380.2; Encontrado: 380.2.

Etapa E N-r(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-cl¡hidro-5H-ri ,2,41triazolo[4,3-a1purin-3-il)metil1benzamida A la solución de N-[(5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-3-il)metil]benzamida (0.11 g, 0.28 mmoles) en THF (10 mL) se le adicionó N-Bromosuccinimida (0.076 g, 0.42 mmoles). La mezcla se agitó a 70°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante LCMS preparativa. LCMS calculada para Ci9H2iBrN702(M+H): 458.1 ; Encontrado: 458.0, 460.0.

EJEMPLO 111 N-r(7-bromo-5-oxo-9-pent¡l-6,9-dihidro-5H-í1,2,41triazoloí4,3-a1purin-3- iPmetillacetamida El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 110. LCMS calculada para C14H 9Br 702(M+H): 396.1 ; Encontrado: 396.0, 398.0.

EJEMPLO 1 2 3-(1-benzoilpiper¡din-4-il)-7-bromo-9-pentil-6,9-dihidro-5H- ri,2,41tr¡azolo[4,3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 1 10. LC S calculada para C23H27BrN702(M+H): 512.1 ; Encontrado: 512.1 , 514.1.

EJEMPLO 113 3-r3-(3-benc¡l-1.2,4-oxadiazol-5-il)propin-7-bromo-9-pentil-6.9-dihidro-5H- ri.2.41triazolor4.3-alpurin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 72. HRMN (300 MHz, CD3OD): d 7.24 (m, 5H), 4.31 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.33 (m, 2H), 1 .88 (m, 2H), 1.40 (m, 4H), 0.92 (m, 3H). LCMS calculada para C23H26BrN8O2(M+H): 525.1 ; Encontrado: 525.1 , 527.1.

EJEMPLO 114 2-bromo-4-pentil-1 ,4-dihidro-9H-M .2.4]triazolo[1 ,5-a]purin-9-ona Etapa A 2-(metiltio)-3-pentil-3,7-dihidro-6H-purin-6-ona A una solución de 3-pentil-2-tioxo-1 ,2,3,7-tetrahidro-6H-purin-6-ona (13.0 g, 54.6 mmoles) en 2 M de hidróxido de sodio en agua (250 mL) se le adicionó sulfato de dimetilo (6.2 mL, 66 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se neutralizó con ácido acético. El precipitado se recogió mediante filtración y se recristalizó a partir de acetato de etilo-MeOH (1 :1 ) para proporcionar el producto deseado (5.50 g, 40%). LCMS calculada para CnH17N4OS(M+H): 253.1 ; Encontrado: 253.1.

Etapa B 2-¡mino-3-pentil-3,7-dihidro-6H-purin-6-ona Se mezcló 2-(Metiltio)-3-pent¡l-3,7-d¡hidro-6H-purin-6-ona (5.0 g, 0.020 moles) con 100 mi de 28% hidróxido de amoníaco en un tubo sellado. La mezcla se agitó a 100°C durante 4 días. Luego del enfriamiento hasta temperatura ambiente, el sólido se filtró y se secó para proporcionar el producto deseado (3.0 g, 68%). LC S calculada para C10H16N5O(M+H): 222.1 ; Encontrado: 222.1.

Etapa C Una solución de 2-¡mino-3-pentil-1 ,2,3,7-tetrahidro-6h-purin-6-ona (750 mg, 3.39 mmoles) y 18 m de hidrazina en agua (30 mi) se agitó a 150°C durante 30 min en un reactor de microondas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces, se secó con sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo para la etapa siguiente sin purificación adicional. LCMS calculada para CioH17N60(M+H): 237.1 ; Encontrado: 237.2.

Etapa D 4-pentil-1 ,4-dihidro-9H-[1 ,2,41triazolof1 ,5-a1purin-9-ona La mezcla de 1-amino-2-¡mino-3-pent¡l-1 ,2,3,7-tetrahidro-6H-purin-6-ona (0.10 g, 0.4 mmoles) y ortoformiato de etilo (5 mL, 30 mmoles) se agitó a 100°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el producto deseado (20 mg, 20%). LCMS calculada para CiiHi5N6O(M+H): 247.1 ; Encontrado: 247.1.

Etapa E 2-bromo-4-pentil-1 ,4-dihidro-9H-[1 ,2,41triazolo[1 ,5-alpurin-9-ona A la mezcla de 4-pent¡l-1 ,4-d¡h¡dro-9H-[1 ,2>4]tr¡azolo[1 ,5-a]pur¡n-9-ona (19 mg, 0.077 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) se le adicionó N-bromosuccinimida (20 mg, 0.12 moles) a ta. La mezcla se agitó a 70°C durante 1 hora. La mezcla se concentró y se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el producto deseado (3.10 mg, 12.4%). LCMS calculada para CnHi4BrN6O(lv1+H): 325.0; Encontrado: 325.0, 327.0.

EJEMPLO 115 3-metil-9-pentil-7-(1,3-tiazol-4-il)-6,9-dihidro-5H-f1,2,4nriazolor4,3-a1purin- 5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 32. LCMS calculada para C15H18N7OS (M+H): 344.1 ; Encontrado: 344.1 EJEMPLO 116 Trifluoracetato de 7-bromo-9-pentil-3-r2-(3-pirazin-2-il-1,2,4-oxadiazol-5-il)etill-6,9-dihidro- 5H-ri.2,41triazolor4,3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 72. 1 HRMN (300 MHz, d6-DMSO): d 8.78 (d, J = 1 .9 Hz, 1 H), 8.36 (dd, J = 1.9, 5.0 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 1 .9, 8.2 Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.79 (m, 2H), 1 .29 (m, 4H), 0.83 (m, 3H). LCMS calculada para Ci9H19BrN10O2 (M+H): 499.1 ; Encontrado: 499.1 EJEMPLO 117 Trífluoracetato de 7-bromo-9-pentil-3-r2-(3-piridin-3-il-1 ,2.4-oxadiazol-5- il)etil1-6,9-dihidro-5H-ri,2,41triazolor4,3-a1purin-5-ona El compuesto del titulo se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 72. HRMN (300 MHz, CD3OD): d 9.27 (s, 1 H), 8.75 (m, 2H), 4.33 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.39 (m, 4H), 0.90 (m, 3H). LCMS calculada para C2oH2oBrN902 (M+H): 498.1 ; Encontrado: 498.1 EJEMPLO 118 Trifluoracetato de 7-bromo-9-pentil-3-r2-(3-piridin-2-il-1.2.4-oxadiazol-5- il)etin-6,9-dihidro-5H-n,2141triazolor4,3-a1purín-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 72. HRMN (300 MHz, d6-DMSO): d 8.68 (S, 1 H), 7.95 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.24 (m, 4H), 0.78 (m, 3H). LCMS calculada para C2oH2oBrN902 (M+H): 498.1 ; Encontrado: 498.1 EJEMPLO 119 Trifluoracetato de 7-bromo-9-pentil-3-f2-(3-piridin-4-il-1 ,2,4-oxadiazol-5- il)etin-6,9-dihidro-5H-n,2,41triazolor4,3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 72. 1HRMN (300 MHz, d6-DMSO): d 8.77 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.28 (m, 4H), 0.82 (m, 3H). LCMS calculada para C2oH2oBrN902 (M+H): 498.1 ; Encontrado: 498.1 EJEMPLO 120 7-bromo-9-pent¡l-3 2-í3-(2-tienil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etill-6,9-dihidro-5H- f1.2.41triazolor4.3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 72. 1HRMN (300 MHz, d6-DMSO): d 7.85 (dd, J = 1.3, 5.0 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J = 1 ,3, 4.0 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 5.0, 4.0 Hz, 1 H), 4.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.28 (m, 4H), 0.82 (m, 3H). LCMS calculada para C19H19BrN8O2S (M+H): 503.1 ; Encontrado: 503.1.

EJEMPLO 121 3-(1.3-benzodioxol-5-ilmetil)-7-bromo-9-pentil-6.9-dihidro-5H- ri.2.4Uriazolor4.3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 35. HRMN (400 MHz, CD3OD): d 6.83 (s, 1 H), 6.78 (dd, J = 2.1 , 7.5 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J = 2.1 , 7.5 Hz, 1 H), 4.53 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.28 (m, 4H), 0.90 (m, 3H). LCMS calculada para C 9H19BrN603(M+H): 458.1 ; Encontrado: 459.1 , 461.1.

EJEMPLO 122 7-bromo-9-pentil-3-pirimidin-5-il-6.9-dihtá^ 5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 16. HRMN (300 MHz, d6-DMSO): d 9.27 (s, 1 H), 9.11 (s, 2H), 4.34 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.38 (a, 1 H), 1.87 (m, 2H), 1.34 (m, 4H), 0.87 (m, 3H). LCMS calculada para Ci5H15BrN80(M+H): 403.1 ; Encontrado: 403.1 , 405.1.

EJEMPLO 123 7-bromo-9-pentil-3-r3-(3-fenil-1,2.4-oxadiazol-S-il)propin-6,9-dihidro-5H- G1 ,2,4]triazolor4,3-alpurin-5-ona Etapa A 4-(3-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)butanoato de metilo Se disolvieron ácido pentanodioico, monometil éster (1.00 g, 6.84 mmoles) y CDI (1.22 g, 7.53 mmoles) en DMF anhidra (10 mi). Luego de la agitación a temperatura ambiente durante 3 horas, se adicionó (1?)-?'-hidroxibencencarboimidamida (1.02 g, 7.53 mmoles) y la solución se calentó a 90°C durante 20 h. Luego de la evaporación del solvente, el residuo se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado (1.53 g, 91% de rendimiento). LCMS calculada para C-13H15N2O3 (M+H): 247.1 ; Encontrado: 247.1.

Etapa B Ácido 4-(3-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-5-¡l)butanoico A una solución de 3-(3-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)butanoato de metilo (1.53 g, 6.21 mmoles) en metanol (10 mi) se le adicionó NaOH 1 N (10 ml_). Luego de la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, la solución de reacción se acidificó hasta pH = 3-4 con HCI 6 N bajo un baño de hielo y luego se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y luego salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto deseado (1.44 g, 99% de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS calculada para íM+H): 233.1 ; Encontrado: 233.1.

Etapa C N'-r(2E)-6-oxo-3-pentil-1 ,3,6,7-tetrah¡dro-2H-purin-2-il¡den1-4-(3- fenil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)butanohidrazida Una mezcla de ácido 4-(3-fenil-1 ,2,4-oxad¡azol-5-¡l)butanoico (1.44 g, 6.20 mmoles), (2e)-3-pent¡l-3,7-dihidro-1 h-pur¡n-2,6-dion 2-hidrazona (1.61 g, 6.82 mmoles), hexafluorfosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfonio (3.02 g, 6.82 mmoles) y trietilamina (1.73 mi, 12.4 mmoles) en DMF (30 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica se lavó con agua y luego salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado (2.78 g, 99% de rendimiento) como un aceite amarillento. LCMS calculada para C22H27N8O3 (M+H): 451.2; Encontrado: 451.1.

Etapa D 9-pentil-3-f3-(3-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)propill-6,9-dihidro-5H-[l ^^ltriazolo S-alpurin-S-ona La mezcla de N'-[(2E)-6-oxo-3-pentil-1 ,3,6,7-tetrahidro-2H-purin- 2-¡l¡den]-4-(3-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)butanoh¡drazida (2.78 g, 6.17 mmoles) en tolueno (100 mi) se reflujo durante 2 horas. Luego del enfriamiento hasta temperatura ambiente, el sólido se filtró, se lavó con acetato de etilo / Hexano (1 :9) y se secó para proporcionar el producto deseado (1.97 g, 74% de rendimiento). LCMS calculada para C22H25N8O2 (M+H): 433.2; Encontrado: 433.1.

Etapa E 7-bromo-9-pentil-3-f3-(3-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)prop¡n-6.9-dihidro-5H-[1 ,2,4ltriazolo[4,3-alpurin-5-ona A la solución de 9-pentil-3-[3-(3-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)propil]- 6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (0.50 g, 1.16 mmoles) en THF (125 mi) a temperatura ambiente se le adicionó N-bromosuccinimida (0.309 g, 1.73 mmoles). La mezcla se agitó a 70°C durante 1 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el producto deseado (122 mg, 21% de rendimiento). LCMS calculada para C22H24BrN8O2 (M+H): 51 .1 ; Encontrado: 511.0.

EJEMPLO 124 Trifluoracetato de 7-bromo-9-pentil-3-r3-(3-piridin-2-il-1.2.4-oxadiazol-5- il)propin-6,9-dihidro-5H-ri.2.41triazolor4.3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 123. LCMS calculada para C21H22BrN902 (M+H): 511.1 , 513.1 ; Encontrado: 511.1 , 513.1.

EJEMPLO 125 Trifluoracetato de 7-bromo-9-pent¡l-3-r3-(3-p¡r¡din-3-il-1,2,4-oxadiazol-5-il)prop¡n-6,9-dihidro- 5H-ri,2,4]triazolo[4,3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 123. LCMS calculada para C2iH22BrNg02 (M+H): 511.1 , 513.1 ; Encontrado: 511.1 , 513.1.

EJEMPLO 126 Trífluoracetato de 7-bromo-9-pentil-3-r3-f 3-piridin-4-il-1 ,2,4-oxadiazol-5- il)propin-6,9-diriidro-5H-f1,2,4ltriazolo[4,3-a]purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 123. LCMS calculada para C2iH22BrNgC>2 (M+H): 511.1 , 513.1 ; Encontrado: 511.1 , 513.1.

EJEMPLO 127 Trifluoracetato de 7-bromo-9-pentil-3-r3-(3-pirazin-2-il-1 ,2.4-oxadiazol-5- il)propin-6,9-dihidro-5H-ri.2,41triazolor4,3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 123. LCMS calculada para C2oH2iBrNio02 (M+H): 513.1 , 515.1 ; Encontrado: 513.1 , 515.1.

EJEMPLO 128 7-bromo-9-pent¡l-3 3-í3-(2-t¡enil)-1,2,4-oxadiazol-5-il1propil)-6,9-dihidro- 5H-H.2.41triazolor4,3-alpurin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 123. LCMS calculada para C2oH2iBrN8O2S (M+H): 517,1 , 519.1 ; Encontrado: 517.1 , 519.1.

EJEMPLO 129 7-bromo-9-pentil-3 3-r3-(3-tienil)-1,2,4-oxadiazol-5-inpropil>-6,9-dihidro- 5H-n,2,41triazolof4,3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 123. LCMS calculada para C2oH2i BrN802S (M+H): 517.1 , 519.1 ; Encontrado: 517.1 , 519.1.

EJEMPLO 130 7-bromo-9-pent¡l-3-(3-f3-r3-(trifluormet¡l)fen¡n-1,2,4-oxadiazol-5-¡l)propil)- 6,9-dihidro-5H-í1,2,4ltriazolor4,3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 123. LCMS calculada para C^H^BrFsNsOa (M+H): 579.1 , 581.1 ; Encontrado: 579.1 , 581.1.

EJEMPLO 131 7-bromo-3 3-r3-(4-metox¡fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-inpropil -9-pentil-6.9- dihidro-5H-ri,2,41triazolo[4,3-a1purin-5-ona El compuesto del titulo se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 123. LCMS calculada para C23H25BrN803 (M+H): 541.1 , 543.1 ; Encontrado: 541.1 , 543.1.

EJEMPLO 132 7-bromo-3- 3-r3-(4-fluorfenil)-1,2,4-oxad¡azol-5-inpropil)-9-pentil-6,9- dihidro-5H-f1.2.4]tr¡azolof4,3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 123. LCMS calculada para C22H22BrFN802 (M+H): 529.1 , 531.1 ; Encontrado: 529.1 , 531.1.

EJEMPLO 133 Trifluoracetato de 7-bromo-9-pentil-3-r3-(3-pirimidin-2-¡l-1 ,2.4-oxadiazol- 5-il propin-6.9-dihidro-5H-ri,2,41triazolor4,3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 123. LCMS calculada para C2oH2iBrN1002 (M+H): 513.1 , 515.1 ; Encontrado: 5 3.1 , 515.1.

EJEMPLO 134 7-bromo-3-f3-r3-(2-metoxifenil)-1,2.4-oxadiazol-5-inpropil>-9-pentil-6.9- dihidro-5H-ri,2,41triazolo[4.3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 123. LCMS calculada para C23H25BrN803 (M+H): 541.1 , 543.1 ; Encontrado: 541.1 , 543.1.

EJEMPLO 135 7-bromo-3-f3-r3-(3-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-inpropil)-9-pentil-6,9- dihidro-5H-ri,2.41triazolo[4,3-a]purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 123. LCMS calculada para C23H25BrN803 (M+H): 541.1 , 543.1 ; Encontrado: 541.1 , 543.1.

EJEMPLO 136 7-bromo-3 3-r3-(4-etinilfenil)-1.2.4-oxadiazol-5-inpropil)-9-pentil-6.9- d¡hidro-5H-[1,2,4]triazolof4,3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 123. LCMS calculada para C24H23BrN802 (M+H): 535.1 , 537.1 ; Encontrado: 535.1 , 537.1.

EJEMPLO 137 Trifluoracetato de 7-bromo-3-f3-r3-(1H-indol-5-il)-1.2.4-oxadiazol-5- inpropil>-9-pentil-6,9-dihidro-5H-f1,2,4]triazolo[4,3-alpurin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos nálogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 123. LCMS calculada para C24H24BrN902 (M+H): 550.1 , 552.1 ; Encontrado: 550.1 , 552.1.

EJEMPLO 138 Trifluoracetato de 7-?G????-3-{3-G3-(1 H-indol-3-il)-1 ,2.4-oxadiazol-5- inprop¡l>-9-pentil-6.9-dihidro-5H-M.2,41triazolor4.3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos nálogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 123. LCMS calculada para C24H24BrN902 (M+H): 550.1 , 552.1 ; Encontrado: 550.1 , 552.1.

EJEMPLO 139 Trifluoracetato de 7-bromo-3 3-r3-(6-metoxipiridin-3-il)-1,2,4-oxad¡azol-5-inpropil)-9-pentil- 6,9-dihidro-5H-n,2,41triazolof4,3-aTpurin-5-ona bl compuesto del titulo se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 123. LCMS calculada para C^H^BrNgOs (M+H): 542.1 , 544.1 ; Encontrado: 542.1 , 544.1.

EJEMPLO 140 Trifluoracetato de 3- 3-f3-(4-aminopirimidín-5-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-inpropil>-7-bromo-9-pentil-6.9-dihidro-5H-M.2.41triazolor4.3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 123. LCMS calculada para C2oH22BrN1102 (M+H): 528.1 , 530.1 ; Encontrado: 528.1 , 530.1.

EJEMPL0 141 7-bromo-3-3-r3-(4-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-¡npropil-9-pentil-6,9- dihidro-5H-f1,2,41triazolof4,3-alpurin-5-ona A una solución de 7-bromo-3-3-[3-(4-metoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]propil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (23.4 mg, 0.043 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) a 0°C se le adicionó una solución de BBr3 en CH2CI2 (1 M, 0.43 mi, 0.43 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivo con H2O a 0°C. La mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2 (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y luego salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el producto deseado (2.9 mg, 13% de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS calculada para C22H24BrN803 (M+H): 527.1 , 529.1 ; Encontrado: 527.0, 529.0.

EJEMPLO 142 7-bromo-3-3-r3-(2-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-inpropil-9-pentil-6,9- dihidro-SH-ri^^ltriazolo S-alpurin-S-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 141. LCMS calculada para C22H24BrN803 (M+H): 527.1 , 529.1 ; Encontrado: 527.0, 529.0.

EJEMPLO 143 7-bromo-3-3-r3-(3-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-inpropil-9-pentil-6.9- dihidro-5H-ri,2,41triazolor4,3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 141. LCMS calculada para C22H24BrN803 (M+H): 527.1 , 529.1 ; Encontrado: 527.0, 529.0.

EJEMPLO 144 7-bromo-3 2-r3-(4-h¡droxibencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il1etil>-9-pentil-6,9- dihidro-5H-M,2,41triazolor4,3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 141. LCMS calculada para C22H24BrN8O3 (M+H): 527.1 , 529.1 ; Encontrado: 527.0, 529.0.

EJEMPLO 145 7-bromo-3 2-í3-(2-hidroxibencil)-1,2,4-oxadiazol-5-inetil)-9-pentil-6,9- dihidro-5H-ri,2.41triazolof4t3-alpurin-5-ona El compuesto del titulo se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 141. LCMS calculada para C22H24BrN8O3 (M+H): 527.1 , 529.1 ; Encontrado: 527.0, 529.0.

EJEMPLO 146 7-bromo-3 2-r3-(3-hidroxibencil)-1,2,4-oxadiazol-5-illetil>-9-pentil-6,9- dihidro-5H-ri.2.41triazolof4.3-alpurin-5-ona El compuesto del titulo se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 141. LCMS calculada para C22H24BrN803 (M+H): 527.1 , 529.1 ; Encontrado: 527.0, 529.0.

EJEMPLO 147 7-bromo-9-pentil-3-r3-(4-fenil-1H-pirazol-1-inpropin-6.9-dihidro-5H- ri,2,41triazolor4,3-a1purin-5-ona Etapa A 4-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)butanoato de etilo La mezcla de 4-bromobutirato de etilo (0.400 g, 2.05 mmoles), 4-fenil-1 H-pirazol (0.296 g, 2.05 mmoles) y K2CO3 (0.567 g, 4,10 mmoles) en DMF (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y luego salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó mediante preparativa para proporcionar el producto deseado (73 mg, 52%) como un aceite incoloro. LCMS calculada para C15H-19N2O2 (M+H): 259; Encontrado: 259.1.

Etapa B Ácido 4-(4-fenil-1 H-pirazol-1 -¡Qbutanoico Una mezcla de 4-(4-fenil-1 H-pirazo-1 il)butanoato de etilo (273 mg, 1.06 mmoles) en metanol (5 mi) y NaOH 1 N (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se reguló para ser acidica (pH=3-4) con HCI 6 N con un baño de hielo y luego se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto deseado (190 mg, 78%). LCMS calculada para C13H15N2O2 (M+H): 231.1 ; Encontrado: 231.1.

Etapa C N'-f(2E)-6-oxo-3-pentil-1 ,3,6,7-tetrahidro-2H-purin-2-il¡den1-4-(4-fenil-1 H-pirazol- -iDbutanohidrazida Una mezcla de ácido 4-(4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)butanoico (190 mg, 0.825 mmoles), (2E)-3-pentil-3,7-dihidro-1 H-pu n-2,6-dion 2-hidrazona (195.0 mg, 0.825 mmoles), hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (401 mg, 0.908 mmoles) y trietil amina (0.23 mi, 1.65 mmoles) en DMF (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y luego salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4> se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado (369 mg, 99.7% de rendimiento) como un aceite amarillento. LCMS calculada para C23H29N8O2 (M+H): 449.2; Encontrado: 449.2.

Etapa D 9-pentil-3-r3-(4-fenil-1 H-pirazol-1-il)propin-6,9-dihidro-5H-f1 ,2,4ltriazolo[4,3-alpur¡n-5-ona Una mezcla de N'-[(2E)-6-oxo-3-pentil-1 ,3,6,7-tetrah¡dro-2H-purin-2-il¡den]-4-(4-fen¡l-1 H-p¡razol-1-il)butanohidraz¡da (369 mg, 0.823 mmoles) en tolueno (20 mi) se reflujo durante 2 horas. Luego del enfriamiento hasta temperatura ambiente, el sólido formado se filtró, se lavó con EtOAc/Hexano (1 :9) y se secó para proporcionar el producto deseado (234 mg, 66% de rendimiento) como un sólido rosado. LCMS calculada para C23H27 80 (M+H): 431.2; Encontrado: 431.1.

Etapa E 7-bromo-9-pentil-3-[3-(4-fenil-1 H-pirazol-1-il)propin-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,41tr¡azolo[4,3-a1purin-5-ona A una solución de 9-pentil-3-[3-(4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)propil]-6,9-d¡hidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pur¡n-5-ona (234 mg, 0.543 mmoles) en THF (45 mi) a temperatura ambiente se le adicionó N-bromosuccinimida (145 mg, 0.814 mmoles). Luego de la agitación a 70°C durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró y luego se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el producto deseado (106 mg, 38%) como un sólido blanco. LCMS calculada para C23H26BrN8O (M+H): 509.1 , 511.1 ; Encontrado: 509.0, 511.1.

EJEMPLO 148 7-bromo-9-pentil-3-r3-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)propil1-6,9-dihidro-5H- ri.2,41tr¡azolor4,3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 147. LCMS calculada para C23H26BrN80 (M+H): 509.1 , 511.1 ; Encontrado: 509.0, 511.1.

EJEMPLO 149 7-bromo-3-3-r4-(5-fluor-2-hidrox¡fenil)-1H-p¡razol-1-¡npropil-9-pentil-6,9- dihidro-5H-[1,2,4ltriazolor4,3-alpurin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 147. LCMS calculada para C23H25BrFN802 (M+H): 543.1 ; Encontrado: 543.0, 545.0.

EJEMPLO 150 7-bromo-3-2-r5-(4-metoxifenin-1,2,4-oxadiazol-3-inetil-9-pentil-6.9-dihidro- 5H-ri,2,41triazolor4,3-alpurin-5-ona Etapa A 4,4-dietoxi-N-hidroxibutanimidamida Una mezcla de 4,4-dietoxibutanonitrilo (5.0 g, 32 mmoles), clorhidrato de hidroxilamina (2.4 g, 35 mmoles) y bicarbonato de sodio (2.9 g, 35 mmoles) en metanol (50 ml_) se reflujo durante 5 horas. Luego del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04l se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto, el cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. 1HRMN (300 MHz, CD3CI): d 4.73 (a, 1 H), 4.51 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.66 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.21 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.86 9m, 2H), 1.19 (t, J = 8.2 Hz, 6H).

Etapa B 3-(3,3-dietoxipropil)-5-(4-metoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol Una mezcla de ácido 4-metoxibenzoico (0.88 g, 5.78 mmoles) y CDI (1.02 g, 6.31 mmoles) en DMF (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se adicionó 4-dietoxi-N-hidroxibutanimidamida (1.0 g, 5.26 mmoles) a la mezcla precedente y luego se calentó a 100°C durante la noche. Luego del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar el producto deseado. LCMS calculada para C16H23N204 (M+H): 307.2; Encontrado:307.2. Etapa C 3-[5-(4-metoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-inpropanal Una mezcla de 3-(3,3-dietoxipropil)-5-(4-metoxifenil)-1 ,2,4- oxadiazol (1.0 g, 3.0 mmoles) en HCI 2 N (10 mL) y THF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto deseado. LCMS calculada para C^H^Oa (M+H): 233.1 ; Encontrado: 233.1.

Etapa D 3-2-r5-(4-metoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡netil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4ltriazolo[4,3-a1purin-5-ona Una mezcla de 1 H-puhn-2,6-dion 2-hidrazona (680 mg, 2.88 mmoles) y 3-[5-(4-metox¡fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l]propanal (900 mg, 3.88 mmoles) en etanol (20 mL) se reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se mezcló con ácido acético (10 mL). La mezcla resultante se reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante LCMS preparativa para proporcionar el producto deseado (830 mg, 64% de rendimiento). LCMS calculada para C22H25N8O3 (M+H): 449.2; Encontrado: 449.2.

Etapa E 7-bromo-3-2-r5-(4-metox¡fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il1etil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-n ,2,41triazolor4,3-a1purin-5-ona A una solución de 3-2-[5-(4-metoxifenil)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il]etil-9-pentil-6,9-dih¡dro-5H-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]pur¡n-5-ona (160 mg, 0.36 mmoles) en DMF (15 mL) a temperatura ambiente se le adicionó N-bromosuccinimida (110 mg, 0.61 mmoles). Luego de la agitación a 70°C durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante LCMS preparativa para proveer el producto deseado. LCMS calculada para C22H24BrN803 (M+H): 527.1 , 529.0; Encontrado: 527.0, 529.0.

EJEMPLO 151 7-bromo-3-2-r5-(4-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-inetil-9-pentil-6.9- dihidro-5H-ri,2,41triazolor4,3-a1purin-5-ona A una solución de 7-bromo-3-2-[5-(4-metox¡fenil)-1 ,2,4-oxadiazol- 3-il]etil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (190 mg, 0.36 mmoles) en CH2CI2 (12 mL) se le adicionó una solución de BBr3 en CH2CI2 (1 M, 7.0 mi, 7.0 mmoles) a temperatura ambiente. Luego de la agitación a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el producto deseado. LCMS calculada para C2i H22BrN803 (M+H): 513.1 , 515.1 ; Encontrado: 513.1 , 515.1 .

EJEMPLO 152 7-bromo-3-2-r5-(3-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il1etil-9-pentil-6,9-dihidro- 5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 150. LCMS calculada para C22H24BrN8O3 (M+H): 527.1 , 529.0; Encontrado: 527.0, 529.0.

EJEMPLO 153 7-bromo-3-2-r5-(3-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-illetil-9-pentil-6,9- dihidro-5H-f1,2,41triazolor4,3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 151. LCMS calculada para C2iH22BrN803 (M+H): 513.1 , 515.1 ; Encontrado: 513.1 , 515.1.

EJEMPLO 154 7-bromo-3-2-r5-(2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-illetil-9-pent¡l-6,9-dihidro- 5H-[1,2,41triazolof4.3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 150. LCMS calculada para C22H24BrN803 (M+H): 527.1 , 529.0; Encontrado: 527.0, 529.0.

EJEMPLO 155 7-bromo-3-2-r5-(2-hidroxifenil)-1,2.4-oxadiazol-3-il1etil-9-pentíl-6.9- dihidro-5H-ri,2.41triazolor4.3-alpurin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 151. LCMS calculada para C2iH22BrN8O3 (M+H): 513.1 , 515.1 ; Encontrado: 513.1 , 515.1.

EJEMPLO 156 7-bromo-3-2-r5-(2-cloro- -metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-inetil-9-pentil-6,9- dihidro-5H-[1,2.41triazolor4,3-alpurin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 150. LCMS calculada para C22H23BrCIN8O3 (M+H): 561.1 , 563.1 ; Encontrado: 561.1 , 563.1.

EJEMPLO 157 7-bromo-3-2-r5-(2-cloro-4-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-inetil-9-pentil-6,9- dihidro-5H-n.2,41triazolor4.3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 151. LCMS calculada para C2iH2iBrCIN803 (M+H): 547.1 , 549.1 ; Encontrado: 547.0, 549.0.

EJEMPLO 158 Trífluoracetato de 7-bromo-9-pentil-3-r2-(5-piridin-4-il-1,2,4-oxadiazol-3-il)etin-6,9-di idro- 5H-M.2,41triazolof4,3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 150. LCMS calculada para C2oH2iBrN902 (M+H): 498.1 , 500.1 ; Encontrado: 498.1 , 500.1.

EJEMPLO 159 Trífluoracetato de 7-bromo-9-pentil-3-r2-(5-piridin-3-¡l-1.2.4-oxadiazol-3- il)etill-6,9-dihidro-5H-ri,2,41tr¡azolor4,3-a1purin-5-ona compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 150. LCMS calculada para C2oH2iBrN902 (M+H): 498.1 , 500.1 ; Encontrado: 498.1 , 500.1.

EJEMPLO 160 Trifluoracetato de 7-bromo-9-pentil-3-r2-(5-piridin-2-il-1.2.4-oxadiazol-3- ihetin-6,9-dihidro-5H-r .2.41triazolor4,3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 150. LCMS calculada para C2oH2iBrN9O2 (M+H): 498.1 , 500.1 ; Encontrado: 498.1 , 500.1.

EJEMPLO 161 7-bromo-3- 2-r3-(4-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-illetil)-9-pentil-619- dihidro-5H-n.2.41triazolor4.3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 72. LCMS calculada para C22H24BrN803 (M+H): 527.1 , 529.0; Encontrado: 527.0, 529.0.

EJEMPLO 162 7-bromo-3 2-r3-(3-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-¡netil)-9-pentil-6,9- dihidro-5H-r .2.41triazolor4,3-alpurin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 72. LCMS calculada para C22H24BrN803 (M+H): 527.1 , 529.0; Encontrado: 527.0, 529.0.

EJEMPLO 163 7-bromo-3-f2-r3-(2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-illetil)-9-pentil-6,9- dihidro-5H-ri.2.41triazolor4,3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 72. LCMS calculada para C22H24BrN803 (M+H): 527.1 , 529.0; Encontrado: 527.0, 529.0.

EJEMPLO 164 7-bromo-3-f2-r3-(4-hidroxifenil)-1,2.4-oxadiazol-5-inetil)-9-pentil-6.9- dihidro-5H-H.2.41triazolor4.3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 141.

LCMS calculada para C2iH2iBrN8O3 (M+H): 512.1 , 514.1 ; Encontrado. 512.0, 514.0.

EJEMPLO 165 7-bromo-3-^2-r3-(3-hidroxifenin-1,2,4-oxadiazol-5-il1etil>-9-pentil-6.9- dihidro-5H-f1,2.41triazolor4.3-alpurin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 141. LCMS calculada para C2iH2iBrN8O3 (M+H): 512.1 , 514.1 ; Encontrado: 512.0, 514.0.

EJEMPLO 166 7-bromo-3-^2-r3-(2-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-¡netil)-9-pentil-6,9- dihidro-5H-M.2.41triazolor4,3-alpurin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 141 . LCMS calculada para C2iH21BrN8O3 (M+H): 512.1 , 514.1 ; Encontrado: 512.0, 514.0.

EJEMPLO 167 7-bromo-3 2-r3-(2-cloro-4-metoxifen¡h-1.2.4-oxadiazoí-5-il1etil)-9-pentil- 6,9-dihidro-5H-[112t41triazolor4.3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 72. LCMS calculada para C22H23BrCIN803 (M+H): 561.1 , 563.1 ; Encontrado: 561.1 , 563.1 .

EJEMPLO 168 7-bromo-3-{2-r3-f2-cloro-hidroxifenin-1,2,4-oxadiazol-5-inetil)-9-pentil-6.9- dihidro-5H-ri.2,41triazolor4.3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 141. LCMS calculada para C2iH2iBrCIN8O3 (M+H): 547.1 , 549.1 ; Encontrado: 547.0, 549.0.

EJEMPLO 169 3-í2-(5-bencil-1,2,4-oxadiazol-3-inetin-7-bromo-9-pentil-6,9-dihidro-5H- n,2,4]triazolof4,3-alpurin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 150. LCMS calculada para C22H23BrN8O2 (M+H): 511.1 , 513.1 ; Encontrado: 51 1.0, 513.0.

EJEMPLO 170 7-bromo-3-{3-r3-(2-cloro-4-metoxifenil)-1.2.4-oxadiazol-5-inpropil>-9- pent¡l-6,9-dihidro-5H-ri,2,41triazolor4,3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 123. LCMS calculada para CzaHasBrCINeOs (M+H): 575.1 , 577.1 ; Encontrado: 575.1 , 577.1.

EJEMPLO 171 7-bromo-3-{3-r3-(2-cloro-4-hidroxifenil)-1.2,4-oxadiazol-5-il1propil)-9- pentil-6.9-dihidro-5H-ri.2.41triazolor4.3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 141.

LCMS calculada para C^HaaBrCINeOa (M+H): 561.1 , 563.1 ; Encontrado: 561.1 , 563.1.

EJEMPLO 172 N-r2-í7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-ri.2,41triazolor4,3-alpurin-3- iQetil -metoxibenzamida Etapa A (3Z)-3-r(2E)-(6-oxo-3-pentil-1.3,6.7-tetrahidro-2H-purin-2-iliden)hidrazonolpropilcarbamato de bencilo Una mezcla de (2E)-3-pentil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-dion 2-hidrazona (2.3 g, 9.6 mmoles) y (3-oxopropil)carbamato de bencilo (2.0 g, 9.6 mmoles) en etanoi (30 mL) se reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el producto (4.0 g, 58% de rendimiento), el cual se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS calculada para C2iH28N703 (M+H): 426.2; Encontrado: 426.1. Etapa B í2-(5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-n,2,41tr¡azolor4,3-alpurin-3-¡Detincarbamato de bencilo Una mezcla de (3Z)-3-[(2E)-(6-oxo-3-pentil-1 ,3,6,7-tetrahidro-2H-purin-2-iliden)hidrazono]propilcarbamato de bencilo (4.0 g, 5.6 mmoles) en ácido acético (50 mL) se reflujo al aire durante la noche. La mezcla se concentró y se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el producto deseado (1.3 g, 54% de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS calculada para C2iH26N703 (M+H): 424.2; Encontrado: 424.2.

Etapa C 3-(2-aminoetil)-9-pentil-6,9-d¡hidro-5H-[1 ,2,4ltriazolor4.3-a1purin- 5-ona A una solución de [2-(5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]purin-3-¡l)etil]carbamato de bencilo (0.52 g, 1.2 mmoles) en metanol (50 ml_) se le adicionó 10% Pd/C (100 mg). La mezcla de reacción se agitó en un reactor de hidrogenación bajo 344738 Pa (50 Psi) H2 durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró para proporcionar el producto deseado (320 mg, 90% de rendimiento). LCMS calculada para C13H2oN70 (M+H): 290.2; Encontrado: 290.1.

Etapa D 3-(2-am¡noetil)-7-bromo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4 riazolo[4,3-a]purin-5-ona A una mezcla de 3-(2-aminoetil)-9-pentil-6,9-dih¡dro-5H- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pur¡n-5-ona (310 mg, 1.1 mmoles) en THF (50 ml_), se le adicionó N-Bromosuccinimida (0.29 g, 1.6 mmoles). La mezcla se agitó a 70°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró. El sólido se filtró y se lavó con EtOAc para proporcionar el producto deseado (300 mg, 76% de rendimiento). LCMS calculada para Ci3H19BrN70 (M+H): 368.1 , 370.1 ; Encontrado: 368.0, 370.0.

Etapa E N-r2-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6.9-dihidro-5H-ri .2,41triazolor4.3-a1purin-3-¡l)etin-4-metoxibenzamida Una mezcla de 3-(2-aminoetil)-7-bromo-9-pentil-6,9-d¡hidro-5H-[1 ,2,4]thazolo[4,3-a]purin-5-ona (70 mg, 0.20 mmoles), ácido 4-metoxibenzoico (32 mg, 0.21 mmoles), hexafluorfosfato de benzotriazol-1-íloxitris(dimetilamino)fosfonio (92 mg, 0.21 mmoles), y trietilamina (0.053 mL, 0.38 mmoles) en DMF (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y acetonitrilo y luego se purificó mediante LCMS prep para proporcionar el producto deseado (70 mg, 73% de rendimiento). LCMS calculada para C2iH25BrN703 (M+H): 502.1 , 504.0; Encontrado: 502.0, 504.0.

EJEMPLO 173 N-r2-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-ri,2,41triazolor4,3-alpurin-3- iOetilIbenzamida El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 172. LCMS calculada para C2oH23BrN702 ( +H): 472.1; 474.1; Encontrado: 472.0, 474.0.

EJEMPLO 174 Trifluoracetato de N-r2-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6.9-dihidro-5H- f1.2,41triazolof4,3-a1purin-3-inetinisonicotinamida El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 172.

LCMS calculada para C18H22BrN802 (M+H): 473.1 ; 475.1 ; Encontrado: 473.0, 475.0.

EJEMPLO 175 Trif uoracetato de 7-brorno-9-pentil-3-f2-(pirimidin-2-ilamino)etin-6.9- dihidro-5H-r ,2,41tr¡azolor4,3-a1purin-5-ona Una mezcla de 3-(2-am¡noetil)-7-bromo-9-pent¡l-6,9-d¡h¡dro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (60 mg, 0.20 mmoles), 2-cloropirimidina (25 mg, 0.22 mmoles) y trietilamina (0.045 mL, 0.32 mmoles) en 1 ,4-Dioxano (10 mL) se reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el producto deseado. LCMS calculada para Ci7H2iBrN90: 446.1 ; Encontrado: 446.0, 448.0.

EJEMPLO 176 Trifluoracetato de N-r2-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6.9-dihidro-5H- ri,2,41triazolor4.3-alpurin-3-il)etil1nicotinamida El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 172. LCMS calculada para C18H22BrN802 (M+H): 473.1 ; 475.1 ; Encontrado: 473.0, 475.0.

EJEMPLO 177 Trifluoracetato de N-r2-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H- n.2.41triazolor4.3-alpurin-3-il)etinpiridin-2-carboxamida A una solución de ácido 2-Piridincarboxílico (20 mg, 0.16 mmoles) en DMF (5 mL) se le adicionó CDI (26 mg, 0.16 mmoles). Luego de la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, se adicionó 3-(2-aminoet¡l)-7-bromo-9-pent¡l-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (50 mg, 0.0001 moles) a la solución precedente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y acetonitrilo y luego se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el producto deseado. LCMS calculada para dghteBrNeC M+H): 473.1 , 475.1 ; Encontrado: 473.0, 475.0.

EJEMPL0 178 Trifluoracetato de 3-amino-N-[2-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6.9-dihidro-5H- ri.2,41triazolor4,3-a1purin-3-il)etin¡sonicotinamida El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 172. LCMS calculada para (M+H): 488.1 ; 490.1 ; Encontrado: 488.0, 490.0.

EJEMPLO 179 Trifluoracetato de N-r2-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H- ri.2.41triazolor4.3-a1purin-3-il)etin-2-metilisonicotinamida El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 177. LCMS calculada para C2oH24BrN802 (M+H): 487.1 ; 489.1 ; Encontrado: 487.0, 489.0.

EJEMPLO 180 N-r2-(7-bromo-5-oxo-9-pent¡l-6,9-dih¡dro-5H-ri,2,41triazolor4,3-a1purin-3- il)et¡n-N'-fenilurea Una mezcla de 3-(2-aminoetil)-7-bromo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona (62 mg, 0.17 mmoles) e isocianato de fenilo (0.018 mL, 0.16 mmoles) en DMF (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y acetonitrilo y luego se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el producto deseado (aproximadamente 80% de conversión). LCMS calculada para C2oH24BrN802 (M+H): 487,1 ; 489.1 , Encontrado: 487.0, 489.0.

EJEMPLO 181 N-r2-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-ri,2,41triazolor4,3-a1purin-3- il)etil]-4-hidrox8benzamida A una solución de N-[2-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-3-il)etil]-4-metoxibenzamida (63.0 mg, 0.125 mmoles) en CH2CI2 (5 mL) a 0°C se le adicionó una solución de tribromuro de boro en CH2CI2 (1.0 M, 1.3 mL, 1.3 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se inactivo con agua y luego se concentró y se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el producto deseado. LCMS calculada para C2oH23BrN703(M+H): m/z = 488.1 , 490.1 ; Encontrado: 488.0, 489.9.

EJEMPLO 182 3-metil-7-(pentafluoretil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-ri.2.41triazolor4,3-a1purin- 5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 1. LCMS calculada para C14H 6F5N60 (M+H): 379.1 ; Encontrado: 379.1.

EJEMPLO 183 Preparación de 7-bromo-3-metil-9-(4,4,4-trifluorbutil)-6.9-dihidro-5H- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 5.

LCMS calculada para C11H11BrF3N60 (M+H): 379.0, 381.0.0; Encontrado: 379.0, 381.0.

EJEMPLO 184 Preparación de 7-bromo-3-metil-9-(5,5,5-trifluorpentil)-6.9-dihidro-5H- n.2.41triazolor4.3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 5. LCMS calculada para Ci2H13BrF3N6O (M+H): 393.0, 395.0; Encontrado: 393.0, 395.0.

EJEMPLO 185 Preparación de 7-bromo-9-(4-fluorbutil)-3-metil-6,9-dihidro-5H- [1,2,4]triazolo[4,3-alpurin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 5. LCMS calculada para CnH13BrFN60 (M+H): 343.0; Encontrado: 343.0.

EJEMPLO 186 Preparación de 7-bromo-9-(4-fluorpentil)-3-metil-6,9-dihidro-5H- [1 ,2,4]triazolor4,3-a1purin-5-ona El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 5. LCMS calculada para Ci2H15BrFN60 (M+H): 357.0, 359.0; Encontrado: 357.0, 359.0.

EJEMPLO A Ensayo de reclutamiento GTPyS Se prepararon membranas a partir de células HEK293 transfectadas temporalmente con proteína Ga0 y receptor HM74a humanos. Los ensayos se llevaron a cabo en un formato de 384 pocilios en un volumen nde 50 µ?_ por punto de ensayo. Se prepararon diluciones en serie de los compuestos en la solucipón reguladora de ensayo (HEPES 20 mM pH. 7.4, NaCI 100 mM, MgCI2 10 mM, 10 mg/L de saponina y GDP 10 µ?) y se mezclaron con membranas (2 pg por punto de ensayo) y 35S GTPyS (Amersham, 0.3 nM) en la solución reguladora de ensayo. La mezclas se incubaron a temperatura ambiente durante 30 min y se adicionaron en la solución reguladora de ensayo perlas de aglutinina de germen de trigo SPA (Amersham) (0.2 mg por punto de ensayo). Luego de una incubación con agitación de 30 min, las placas se centrifugaron a 1500 g durante 5 min y se determinó la 35S GTPyS unida mediante el recuento en un contador de centelleo TopCount. Un compuesto activo de acuerdo con este ensayo tiene una CE50 de aproximadamente 50 µ? o inferior. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención tienen una CE50 inferior a aproximadamente 50 µ?, inferior a aproximadamente 40 µ?, inferior a aproximadamente 30 µ?, inferior a aproximadamente 20 µ?, inferior a aproximadamente 10 µ?, inferior a aproximadamente 5 µ?, inferior a aproximadamente 1 µ?, inferior a aproximadamente 500 nM, inferior a 300 nM, o inferior a aproximadamente 200 nM. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 tiene una CE50 de 80 nM en este ensayo.

EJEMPLO B Ensayo de desplazamiento de ácido nicotínico Se prepararon membranas a partir de células HEK293 transfectadas temporalmente con proteína Gao y receptor HM74a humanos. Se pesaron perlas de aglutinina de germen de trigo SPA (Amersham) y se suspendieron en la solución reguladora de ensayo (Tris-HCI 50 mM, pH. 7.5, MgCI2 1 mM y 0.02% CHAPS). Las perlas se mezclaron con membrana (75 µg membrana/mg de perlas) a temperatura ambiente durante 1 h. Las perlas se hicieron girar y se lavaron una vez con solución reguladora y luego se resuspendieron en solución reguladora a 5 mg perlas/ml. Se adicionaron a las perlas 20 nM de ácido nicotínico 3H y luego se mezcló con los compuestos a (vol. total de 50 pL). Se determinó la unión no específica mediante la inclusión de ácido nicotínico 100 µ?. Las mezclas de unión se incubaron a temperatura ambiente durante la noche con agitación. Las placas se centrifugaron a 1500 g durante 5 min y se determinó el ácido nicotínico 3H unido mediante el recuento en un contador de centelleo TopCount. Un compuesto activo de acuerdo con este ensayo tiene una CI5o de aproximadamente 50 µ? o inferior.

En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención tienen una CI5o inferior a aproximadamente 50 µ?, inferior a aproximadamente 40 µ?, inferior a aproximadamente 30 µ?, inferior a aproximadamente 20 µ?, inferior a aproximadamente 10 µ?, inferior a aproximadamente 5 µ?, inferior a aproximadamente 1 µ?, inferior a aproximadamente 500 nM, inferior a 300 nM, o inferior a aproximadamente 200 nM.

EJEMPLO C Ensayo FLIPR Se sembraron células HEK293e transfectadas con Gai6 DNA y HM74a humanos el día anterior al ensayo a 50,000 células/pocilio en placas de 384 pocilios. Las células se lavaron una vez con HBSS 1X y se incubaron con tintura FLIPR Calcium 3 (Molecular Devices) en solución reguladora HBSS 1X conteniendo probenecid 3 mM a 37°C y 5% CO2 durante 60 min. Los compuestos se adicionaron a la placa celular y se midieron los cambios de fluorescencia debido a la respuesta de calcio intracelular mediada por Gai6. Un compuesto activo de acuerdo con este ensayo tiene una CE50 de aproximadamente 50 µ? o inferior. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención tienen una CE50 inferior a aproximadamente 50 µ?, inferior a aproximadamente 40 µ?, inferior a aproximadamente 30 µ?, inferior a aproximadamente 20 µ?, inferior a aproximadamente 10 µ?, inferior a aproximadamente 5 µ?, inferior a aproximadamente 1 µ?, inferior a aproximadamente 500 nM, inferior a 300 nM, o inferior a aproximadamente 200 nM.

EJEMPLO D Ensayo AMPc Se sembraron células CHO transfectadas de modo estable con HM74a humano a 7,500 células/pocilio en una placa de 96 pocilios en medio HAMS F12 con 10% FBS. La placa se incubó durante la noche a 37°C y 5% C02. Los compuestos de ensayo se prepararon en una solución reguladora de estimulación conteniendo HANKS 1X, HEPES 20 mM, forskolina 5 µ?, y IBMX 0.25 mM. Los medios a de la placa celular se removieron antes de la adición de 30 pL de los compuestos de ensayo. Luego de una incubación de 30 minutos a 37°C y 5% C02, se ensayó el nivel de AMPc utilizando el kit de ensayo (DiscoverX, CA). Las determinaciones de CI5o se basaron en la inhibición de compuesto relativa a los controles con DMSO. Un compuesto activo de acuerdo con este ensayo tiene una CI50 de aproximadamente 100 pM o inferior. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención tienen una CI50 inferior a aproximadamente 100 pM, inferior a aproximadamente 80 µ?, inferior a aproximadamente 60 µ?, inferior a aproximadamente 40 µ?, inferior a aproximadamente 30 µ?, inferior a aproximadamente 20 pM, inferior a aproximadamente 10 µ?, inferior a aproximadamente 5 pM, inferior a aproximadamente 1 µ?, inferior a aproximadamente 500 nM, inferior a 300 nM, o inferior a aproximadamente 200 nM. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 tiene una Cl50 de 20 nM en este ensayo.

EJEMPLO E Ensayo de lipólisis de adipositos Preadipocitos adquiridos de Zen Bio se colocaron a 8.7 X 104 células/pocilio en placas de 96 pocilios, se diferenciaron durante 14 días y los adipocitos maduros se ensayaron durante 15 días a lo largo de 21. La maduración de adipocitos se evalúa a través de la presencia de células redondeadas con grandes gotitas lipídicas en el citoplasma. Luego de la maduración, las células se lavaron y se incubaron durante la noche con IBMX (100 µ?) y diversas concentraciones de compuesto diluido en solución reguladora de ensayo conteniendo una concentración de DMSO final del 0.1%. Luego del cultivo durante la noche, se determinó la concentración de glicerol en los sobrenadantes con el Kit de Ensayo de Lipólisis adquirido de Zen-Bio. La absorbancia a 540 nm es directamente proporcional a la concentración de glicéridos en la muestra. Las determinaciones de Cl50 se basaron en la inhibición del compuesto relativa a los controles con DMSO. Un compuesto activo de acuerdo con este ensayo tiene una CI5o de aproximadamente 10 µ? o inferior. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención tienen una CI50 inferior a aproximadamente 10 µ?, inferior a aproximadamente 5 µ?, inferior a aproximadamente 2 µ?, inferior a aproximadamente 1 µ?, inferior a aproximadamente 500 nM, inferior a 300 nM, inferior a 200 nM, inferior a 100 nM, o inferior a aproximadamente 50 nM. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 77 tiene una CI5o de 37 nM en este ensayo. Varias modificaciones de la invención, además de aquéllas descritas en la presente, serán evidentes para aquéllos expertos en la técnica a partir de la descripción precedente. Dichas modificaciones también pretenden caer dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Cada referencia, incluyendo todas las patentes, solicitudes de patentes, y publicaciones, que se citan en la presente solicitud se incorporan en la presente como referencia en su totalidad.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la Fórmula I: I o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: una línea de puntos indica un enlace opcional; X es N, CR3a, CR4aR5a, o NR6a; Y es N, CR3b, CR4bR5b, o NR6b; L es -(alquilen C1-6)-(Q1)m-(alquilen C1-6)p-(Q2)q-(alquileno Ci.6)r, opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 RL1, en donde si m y q son ambos 1 , entonces p es 1 ; R1 es H, alquilo CMO, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, o Cy, en donde dicho alquilo CMO, alquenilo C2-io, o alquinilo 02-?? está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 RL2 ; R2 es halo, ciano, haloalquilo C-i-3, Z, SRA, o una porción que tiene la fórmula: — ==— R2A - J R3a y p3b están independientemente seleccionados de H, halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C-i-6, hidroxialquilo C-i-6, cianoalquilo C1-6, Cy1, CN, N02, ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(O)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcC(0)NRcRd, NRcC(0)ORa, S(O)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, NRcS(0)2Rb, y S(O)2NRcRd, en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, CN, NO2, halo, ORa, SRa, C(O)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(O)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(0)ORa, S(O)R , S(0)NRcRd, S(0)2Rb, NRcS(0)2Rb, y S(O)2NRcRd; R4a, R4b, R5a, y R5b están independientemente seleccionados de H, halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6) hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo C1-6l Cy2, CN, N02, ORa1, SRa , C(0)Rb1, C(0)NRc Rd1, C(0)ORa1, OC(0)Rb1, OC(0)NRc1Rd , NRc1Rd1, NRc1C(0)Rb1, NRc C(0)NRc1Rd1, NRc C(O)ORa , S(0)Rb1, S(0)NRc1Rd1, S(0)2Rb1, NRc S(0)2Rb , y S(0)2NRc Rd1, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy2, CN, N02, ORa , SRa1, C(0)Rb1, C(0)NRc1Rd1, C(0)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd , NRc1Rd , NRc1C(0)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(0)NRc1Rd1, S(O)2Rb , NRc1S(0)2Rb1, y S(0)2NRc1Rd1; R6a y R6b están independientemente seleccionados de H, alquilo C-i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, Cy2, C(O)Rb , C(O)NRc1Rd1, C(0)ORa1, S(0)Rb1, S(0)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(0)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy2, CN, N02, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(0)NRc1Rd1, C(0)ORa1, OC(0)Rb1, OC(0)NRc1Rd , NRc1Rd1, NRc1C(O)R 1, N c1C(0)NRc Rd1, NRc1C(0)ORa1, S(0)Rb , S(O)NRc1Rd , S(O)2Rb , NRc1S(0)2Rb1, y S(0)2NRc1Rd1; RL1 y RL2 están independientemente seleccionados de halo, alquilo C-i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, N02, ORa2, SRa2, C(0)Rb2, C(0)NRc2Rd2, C(0)ORa2, 0C(O)Rb2, OC(0)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(0)Rb2, NRc2C(0)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, S(0)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2; R2a es H, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-i0, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo C1-6, Cy4, CN, N02, C(0)Rb6, C(0)NRc6Rd6, o C(0)ORa6; Cy es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo Ci-4, CN, N02, ORa3, SRa3, C(0)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(0)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(0)Rb3, NRc3C(0)ORa3, S(O)Rb3, S(0)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3; Cy1 y Cy2 están independientemente seleccionados de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C-u, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, CN, NO2) ORa4, SRa4, C(0)Rb4, C(0)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(0)Rb4, OC(0)NRc Rd4, NRc4Rd4, NR^CíOJR134, NRc C(0)ORa4, S(0)Rb4, S(0)NRc4Rd4, S(0)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, y Cy3, en donde dicho alquilo C1-4, alquenilo C2-4, o alquinilo C2-4 está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de CN, NO2, halo, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OCÍOJNR' 4, NR V4, NRc4C(0)Rb4, NRc C(O)ORa4, S(0)Rb4, S(0)NRc Rd4, S(0)2Rb4, S(0)2NRc4Rd4, y Cy3; Cy3 y Cy4 están independientemente seleccionados de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo Ci-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C- , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, CN, N02) ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(0)ORa6, OC(O)Rb6, OC(0)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(0)Rb6, NRc6C(0)ORa6, S(0)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(0)2Rb6, y S(0)2NRc6Rd6; Z es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo Ci-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, CN, N02, ORa6, SRa6, C(0)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(0)ORa6, OC(0)Rb6, OC(0)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(0)ORa6, S(0)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(0)2Rb6, y S(O)2NRc6Rd6; RA es H o alquilo C-M; Q1 y Q2 están independientemente seleccionados de O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2) SONH, SO2CH2, y SO2NH; Ra y Ra están independientemente seleccionados de H, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y Cy2, en donde dicho alquilo Ci-6, haloalquilo d-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6, está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo d-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo d-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo d-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(0)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRo5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; Ra2, Ra3, Ra4, Ra5 y Ra6 están independientemente seleccionados de H, alquilo Ci-6, haloalquilo C-i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicioalquilalquilo, en donde dicho alquilo d-e, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicioalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, ciano, amino, halo, alquilo Ci-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rb y Rb1 están independientemente seleccionados de H, alquilo C-i.6, haloalquilo Ci.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y Cy2, en donde dicho alquilo C-i-6, haloalquilo C-|. 6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6, está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C-i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, haloalquilo Ci_6, hidroxialquilo C1.6, cianoalquilo Ci-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; Rb2, Rb3, Rb4, Rb5, y Rb6 están independientemente seleccionados de H, alquilo Ci-e, haloalquilo d-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicioalquilalquilo, en donde dicho alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicioalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, ciano, amino, halo, alquilo Ci-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rc y Rd están independientemente seleccionados de H, alquilo C-i-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y Cy2, en donde dicho alquilo C-i-6, haloalquilo Ci. 6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6, está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo d-6, hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo Ci-6, Cy2, CN, N02, ORa5, SRa5, C(0)Rb5, C(0)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(0)Rb5, OC(0)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(0)NRc5Rd5, NRc5C(0)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(0)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(0)2NRc5Rd5; o Rc y Rd conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C -6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, N02, ORa5, SRa5, C(0)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(0)ORa5, OC(0)Rb5, OC(0)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(0)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(0)Rb5, S(0)NRc5Rd5, S(0)2Rb5, NRc5S(0)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; Rc1 y Rd están independientemente seleccionados de H, alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y Cy2, en donde dicho alquilo C -6, haloalquilo d. 6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6, está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C-i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, N02, ORa5, SRa5, C(0)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(0)ORa5, OC(0)Rb5, OC(0)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(0)Rb5, NRc5C(0)NRc5Rd5, NRc5C(0)ORa5, S(0)RDS, S(O)NRcsRaü, S(O)2RDS, NRcsS(O)2RD5, y S(O)2NRci3RdÍ>; o Rc1 y Rd conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo C-i-6, cianoalquilo Ci.6l Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(0)Rb5, OC(0)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(0)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(0)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; Rc2 y Rd2 están independientemente seleccionados de H, alquilo Ci-10, haloalquilo d-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo C^o, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo C -6, haloalquilo C-i-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc2 y Rd2 conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; Rc3 y Rd3 están independientemente seleccionados de H, alquilo C- O, haloalquilo d-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo CMO, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6> arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o R°3 y Rd3 conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; Rc4 y Rd4 están independientemente seleccionados de H, alquilo C O. haloalquilo C-i.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo CMO, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc4 y Rd4 conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; Rc5 y Rd5 están independientemente seleccionados de H, alquilo C O, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo CMO, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo C -6, haloalquilo C-i-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc5 y Rd5 conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; y Rc6 y Rd6 están independientemente seleccionados de H, alquilo C-MO, haloalquilo d-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo ^.^o, haloalquilo C-i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo Ci-6) haloalquilo Ci-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc6 y Rd6 conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; y m, p, q, y r están independientemente seleccionados de 0 y 1 ; con las condiciones: (a) cuando X— Y es CR4aR5a — CR4bR5b , entonces R2 es distinto a halo, haloalquilo d. 3, Z o SRA; (b) cuando X— Y es CR3a=N , entonces R2 es distinto a Z; (c) cuando X~ Y es N=CR3b y R3b es H o arilo no sustituido, entonces R2 es distinto a arilo no sustituido; (d) cuando X=^Y es N=N , entonces R2 es distinto a arilo; y (e) cuando X ^ Y es CR3a=CR3b , entonces -L-R1 es distinto a metilo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque X es N. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque X es CH. 4. - Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es CR3b. 5. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque Y es CH. 6. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque Y es C-Me. 7. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque X es CH e Y es N. 8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R3a y R3b están independientemente seleccionados de H, halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, Cy1, ORa, SRa, S(0)Rb, S(0)2Rb, y NRcRd, en donde dichos alquilo C-i-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, CN, N02, halo, ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcC(0)NR°Rd, NR°C(0)ORa, S(0)Rb, S(O)NRcRd, S(0)2R , NRcS(O)2Rb, y S(O)2NRcRd. 9. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R3a y R3b están independientemente seleccionados de H, halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo C1-6, Cy1, ORa, SRa, y NRcRd, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, CN, N02, ORa, SRa, C(O)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(O)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NR°C(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(0)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(0)2Rb, y S(O)2NRcRd. 10. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R3a y R3b están independientemente seleccionados de H, halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C -6, hidroxialquilo C -6, Cy1, ORa, SRa, y NRcRd, en donde dichos alquilo C -6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, C(0)NRcRd, C(O)ORa, y NRcC(0)Rb. 11.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R3a y R3b están independientemente seleccionados de H, alquilo Ci-6, haloalquilo C1-6, Cy1, halo, ORa, SRa, S(O)Rb, S(O)2Rb, y NRcRd, en donde dicho alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, C(O)NRcRd, C(0)ORa, halo, ORa, NRcRd, NRcC(0)NRcRd, y NRcC(O)Rb. 12. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque: al menos uno de R3a y R3b está seleccionado de Cy1; Cy1 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C- , alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(0)NRc4Rd4, C(O)ORa4, y Cy3, en donde dichos alquilo Ci-4, alquenilo C2-4, y alquinilo C2-4 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa4 y Cy3; y Cy3 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C^, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C l arilo, heteroarilo, CN, N02, NRc6Rd6, ORa6, y SRa6. 13. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque al menos uno de R3a y R3b está seleccionado de alquilo Ci-6 y haloalquilo C1-6, en donde dicho alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcC(O)NRcRd, y NRcC(0)Rb. 14. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque: al menos uno de R3a y R3b está seleccionado de alquilo Ci.3, en donde dicho alquilo C1.3 está sustituido con Cy1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa, y SRa; Cy1 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo Ci-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, CN, N02, ORa4, SRa4, C(0)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(0)ORa4, OC(0)Rb4, OC^NR^R*1 , NR^R 4, NRc4C(0)Rb4, NRc C(0)ORa4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2RM, S(0)2NRc Rd4, y Cy3, en donde dichos alquilo C- , alquenilo C2-4, y alquinilo C2- están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de ORa4 y Cy3; y Cy3 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C-M, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C- , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0 Ra6 SRae C(0)Rb6, C(0)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(0)NRc6Rd6, N RC6Rd6 N Rc6C(0)Rb6 NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(0)2Rb6, y S(0)2NRc6Rd6. 15. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque: al menos uno de R3a y R3b está seleccionado de alquilo C-1.3, en donde dicho alquilo C-i-3 está sustituido con Cy1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa, y SRa; Cy1 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo Ci-4, alquenilo C2-4> alquinilo C2-4, haloalquilo C-M, CN, N02, ORa4, SRa4, C(0)Rb4, C(O)NRc Rd4, C(O)ORa4, y Cy3, en donde dichos alquilo C , alquenilo C2-4, y alquinilo C2-4 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de ORa4 y Cy3; y Cy3 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C- , alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C-i-4, arilo, heteroarilo, CN, N02, N Rc6Rd6 QRa6 y SRa6 16.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque: al menos uno de R3a y R3b está independientemente seleccionado de alquilo C-i-3, en donde dicho alquilo Ci-3 está sustituido con Cy1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa, y SRa; Cy1 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno sustituido con 1 o 2 R7 y opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 R8; R7 está, en cada aparición, independientemente seleccionado de Cy3 y alquilo C-M, en donde dicho alquilo Ci-4 está sustituido con 1 o 2 Cy3 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo y ORa4; R8 está, en cada aparición, independientemente seleccionado de halo, alquilo C-M, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo Ci-4, CN, N02, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(0)NRc4Rd4, y C(O)ORa4; y Cy3 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo Ci-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1- , arilo, heteroarilo, CN, NO2, N Rc6Rd6 QRa6 y S Ra6 17. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R3a y R3b están independientemente seleccionados de H, halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y haloalquilo C-i-6. 18. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R3a y R3b están independientemente seleccionados de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo. 19. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R3b es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo Ci-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C- , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, CN, N02, ORa6, y SRa6 20. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R3b es tiazolilo que está opcionalmente sustituido con fenilo, en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de OH y halo. 21. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque Cy1 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C- , alquenilo C2-A, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(0)Rb4, C(O)NRc Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc Rd4, NR^R , NR^C^R 4, NRc4C(O)ORa4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, y Cy3, en donde dichos alquilo Ci-4, alquenilo C2-4, y alquinilo C2-4 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de ORa4 y Cy3. 22. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque m y q son 0. 23. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R1 es H o alquilo CMO. 24.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque -L-R1 es alquilo CMO- 25.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque -L-R1 es alquilo C4-7 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, OH, y CN. 26.- Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde -L-R1 es butilo o pentilo. 27. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R2 es halo, ciano, haloalquilo C-i, Z, SRA, o una porción que tiene la fórmula: =— R2a . 28. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R2 es halo, ciano, haloalquilo Ci, Z, o, SRA 29. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R2 es halo, ciano, o haloalquilo C-i. 30. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R2 es halo o haloalquilo C-i . 31. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R2 es Cl, Br, o CF3. 32. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R2 es Cl o Br. 33.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R2 es Br. 34. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R2 es una porción que tiene la fórmula: ==— R2a . 35. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R2 es S-Me. 36.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R2 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo Ci- , alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C- , y ORa4. 37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque tiene la Fórmula II: II. 38 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R3b está seleccionado de H, halo, alquilo C-i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, haloalquilo C1-6l hidroxialquilo C1-6, Cy1, ORa, SRa, S(O)Rb, S(O)2Rb, y NRcRd, en donde dichos alquilo d-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, CN, NO2, halo, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcC(0)NRcRd, NRcC(0)ORa, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, NRcS(0)2Rb, y S(O)2NRcRd. 39.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R3b está seleccionado de H, alquilo d-6, haloalquilo C-i-6, Cy1, ORa, SRa, S(O)Rb, S(O)2Rb, y NRcRd, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, C(0)NRcRd, C(0)ORa, halo, ORa, NRcRd, NRcC(O)NRcRd, y NRcC(0)Rb. 40.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque: R3b es Cy1; Cy1 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1- , alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo CMl ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(0)ORa4, y Cy3, en donde dichos alquilo Ci-4, alquenilo C2-4, y alquinilo C2-4 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa4 y Cy3; y Cy3 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo Ci.4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, CN, N02, NRc6Rd6, ORa6, y SRa6. 41. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R3b es alquilo d-6 o haloalquilo C-i-6, en donde dicho alquilo C-i-e está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de C(0)NRcRd, C(0)ORa, NRcRd, NRcC(0)NRcRd, y NRcC(0)Rb. 42. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque: R3b está seleccionado de alquilo Ci-3, en donde dicho alquilo C-i-3 está sustituido con Cy y opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa, yd SRa; Cy1 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno sustituido con 1 o 2 R7 y opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 R8; R7 está, en cada aparición, independientemente seleccionado de Cy3 y alquilo Ci-4, en donde dicho alquilo C- está sustituido con 1 o 2 Cy3 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo y ORa4; R8 está, en cada aparición, independientemente seleccionado de halo, alquilo Ci-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo d-4, CN, N02, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, y C(O)ORa4; y Cy3 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C^, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C- , arilo, heteroarilo, CN, NO2, N Rc6Rd6 QRa6 y S Ra6 43. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 37-42, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque: L es alquileno Ci-6; R1 es H o alquilo C-i-3, en donde dicho alquilo C^ está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 RL2; y RL2 está, en cada aparición, independientemente seleccionado de halo, CN, N02, y ORa2; 44. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 37-43, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R2 es halo o haloalquilo Ci-3. 45- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 37-44, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R2 es Br. 46. - El compuesto de conformidad con e cualquiera de las reivindicaciones 37-45, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque: L es alquileno Ci.i8; R3b es H, halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, Cy1, ORa, SRa, o NRcRd, en donde dichos alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NR°Rd, NRcC(O)R , NRcC(O)NRcRd, NRcC(0)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(0)2Rb, NRcS(O)2Rb, y S(O)2NRcRd; y R2 es halo, ciano, haloalquilo Ci, Z, SRA, o una porción que tiene la fórmula: — ==— R2a . 47. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 37-46, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque: L es alquileno Ci.i8; R3b es H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, Cy1, ORa, SRa, o NRcRd, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6) y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, C(0)NRcRd, C(O)ORa, y NRcC(O)Rb; y R2 es halo, ciano, haloalquilo Ci, Z, o, SRA. 48. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 37-47, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque: L es alquileno CMS; R3b es heteroarilo que está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo Ci-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo Ci-4, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, CN, NO2, ORa6, SRa6, y R2 es halo, ciano, haloalquilo C-i, Z, SRA, o una porción que tiene la fórmula: — ===— R2a . 49. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 37-48, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque: L es alquileno CM8; R3b es tiazolilo que está opcionalmente sustitituido con fenilo, en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de OH y halo; y R2 es halo, ciano, haloalquilo Ci, Z, SRA, o una porción que tiene la fórmula: — ==— R2a . 50. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 37-49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque: L es alquileno C-MS; R3b es H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, o haloalquilo C1-6; y R2 es halo, ciano, o haloalquilo Ci. 51. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 37-50, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque: R3b es alquilo C-i-6, haloalquilo C-i-6, o Cy , en donde dicho alquilo Ci_6 está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, C(0)NRcRd, C(O)ORa, halo, ORa, SRa, NRcRd, NRcC(O)NRcRd, y NRcC(O)Rb; L es alquileno C-i-6 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 RL1; R1 es H o alquilo Ci-3, en donde dicho alquilo C^ está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 RL2; RL1 y RL2 están, en cada aparición, independientemente seleccionados de halo, CN, N02, y ORa2; y R2 es halo o haloalquilo C -3. 52. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 37-51 , caracterizado además porque: -L-R es alquilo C2-7 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 halo; R2 es halo. 53. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque: el compuesto tiene la Fórmula lia: Ha; y LA es alquileno Ci-3 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORA, y SRA. 54.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque: el compuesto tiene la Fórmula llb: llb; LA es alquileno Ci-3 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORA, y SRA; LB es alquileno C-opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo y ORA4; y t1 es 0 o 1. 55.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque tiene la Fórmula III: 56.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque tiene la Fórmula IV: IV. 57.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona de: 3-metil-9-pentil-7-(trifluormetil)-6,9-dihidro-5H- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 9-butil-3-metil-7-(trifluormetil)-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 9-pentil-7-(trifluormetil)-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 9-butil-7-(trifluormetil)-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-metil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-metil-9-butil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona¡ 7-cloro-3-metil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; y 7-cloro-3-metil-9-butil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 58.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona de: 7-bromo-3-(metiltio)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-(metilsulfinil)-9- pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]punn-5-ona; 7-bromo-3-(metilsulfonil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-hidroxi-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]punn-5-ona; 7-bromo-9-butil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-9-butil-3-(metoximetil)-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-fenil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]punn-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-pindin-3-il-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-piridin-4-il-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-piridin-2-il-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-(1 ,3-tiazol-2-il)-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-propil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-[(dimetilaminoimetilJ-g-pentil-e^-dihidro-SH-I ^^jtriazolo^^-alpurin-S-ona; 3-metil-9-pentil-7-(1 ,3-tiazol-2-il)-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]punn-5-ona; 3-metil-7-(metiltio)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 3-metil-9-pentil-7-fenil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 3-metil-g-pentil^-piridin^-il-e.g-dihidro-SH-tl ^^ltriazolo^.S-alpurin-S-ona; 7-(S.S-dimetilisoxazo -i -S-metil-g-pentil-e.g-dihidro-SH-Il ^^ltriazoloK.S-a]purin-5-ona; 7-ciclopropil-3-metil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 3-metil-7-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]tnazolo[4,3-a]pur'in-5-ona; 3-metil-9-pentil-7-(4H-1 ,2,4-triazol-4-il)-6,9-d¡h¡dro-5H-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]purin-5-ona; 3-metil-9-pentil-7-(1 H-1 ,2,4-triazol-l-i -e^-dihidro-SH-il ^^ltriazolo^^-alpurin-S-ona; 7-ciclobutil-3-metil-9- pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-(4-metoxifenil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]punn-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-(4-(trifluormetil)fenil)-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pun 7-bromo-3-(4-metoxibencil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]tnazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-(3-bromobencil)-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-(3-pirimidin-5-ilbencil)-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pu nn-5-ona;7-bromo-9-pentil-3-pirimidin-4-il-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-pirazin-2-il-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]tnazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-ciclopropil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ^^triazolo^.S-alpunn-S-ona; 7-bromo-3-(dimetilamino)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]punn-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-(3,3,3-trifluorpropil)-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-(2-feniletil)-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-9-pentil- 3- (trifluormetil)-6,9-dihidro-5H-[1 I2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-(piridin-4-ilmetil)-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]tnazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-(2-piridin-3-iletil)-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]punn-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-(1-fenilciclopropil)-6)9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-(2-metilpiridin-4-il)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-(3-fluorpindin-4-il)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-(3-fluorbencil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]punn-5-ona; 7-bromo-3-(3-metoxibencil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-(1 ,3-oxazol- 4- il)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3- iso azol-S-il-Q-pentil-e^-dihidro-SH-ll ^^ltriazolo^^-alpunn-S-ona; 7-bromo-3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-9-pentil-6,9-d¡h¡dro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]punn-5-ona; y-bromo-g-pentil-S-iS-piridin^-ilbenci -e^-dihidro-SH-tl ^^triazolo^^-a]pur¡n-5-ona; 7-bromo-3-(2-metoxibenc¡l)-9-pent¡l-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pur¡n-5-ona; 1-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]pur¡n-3-il)ciclopropancarboxamida; ácido 1 -(7-bromo-5-oxo-9-pent¡l-6,9-dih¡dro-5H-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]purin-3-¡l)c¡clopropancarboxílico; 7-bromo-9-pentil-3-[1-(tr¡fluormetil)cicloprop¡l]-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-ilmetil)-9-pent¡l-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-[(3-oxo-3,4-dih¡dro-2H-1 ,4-benzoxazin-6-il)metil])-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]punn-5-ona; 3-Benc¡l-7-bromo-9-pent¡l-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-et¡l-9-pentil-6,9-d¡hidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 6-bromo-4-pentil-4,7-dihidro-8H-tetrazolo[1 ,5-a]pur¡n-8-ona; ácido 3-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-3-il)propanoico; 7-bromo-3-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; N-bencil-3-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 )2,4]triazolo[4,3-a]purin-3-il)propanamida; 7-bromo-3-(3-oxo-3-pirrolidin-1-ilpropil)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-ona; 3-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-3-il)-N-metilpropanamida; 3-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-3-il)-N-(2-feniletil)propanamida¡ 3-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro- 5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]punn-3-il)-N-(piridin-4-ilmetil)propanamida; 3-[2-(3-bencil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-7-bromo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-{2-[3-(2-tienilmetil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etil}-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]punn-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-(2-{3-[4-(trifluormetil)bencil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}etil)-6,9-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pinmidin-5-ona; 7-bromo-3-{2-[3-(4-fluorbencil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazo a]purin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-{2-[3-(4-metoxibencil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-6,9-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d][1 ,2,4]tnazolo[4,3-a]pinmidin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-{2-[3-(p¡rid¡n-4-¡lmet¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pun'n-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-(2-{3-[3-(trifluormetil)bencil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}etil)-6,9-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-(2-{3-[2-(trifluormetil)bencil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}etil)-6,9-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-{2-[3-(piridin-3-ilmetil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona 7-bromo-9-pentil-3-{2-[3-(2-feniletil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-{2-(3-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etil}-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]tnazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-{2-[3-(3-fluorbencil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona 7-bromo-3-{2-[3-(4-clorobencil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]punn-5-ona; 3-[2-(3-bencil-1 ,2,4-oxadiazol-5-¡l)et¡l]-7-cloro-9-pent¡l-6,9-d¡h¡dro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7- bromo-3-{2-[3-(2-fluorbencil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-{2-[3-(2-metox¡benc¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d][1 ,2,4]tnazolo[4,3-a]pir¡midin-5-ona; 7-bromo-3-[2-(3-etil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-9-pent¡l-6,9-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,2-d][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimid¡n-5-ona; 7-bromo-3-{2-[3-(3-metoxibencil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-9-pentil-6,9-d¡hidro-5H-pirrolo[3,2-d][1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡rimid¡n-5-ona; 7-bromo-3-{2-[3-(3-metilbenc¡l)-1 ,2,4-oxad¡azol-5-il]et¡l}-9-pent¡l-6,9-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,2-d][1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]pir¡mid¡n-5-ona; 7-bromo-3-{2-[3-(2,4-d¡fluorbenc¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-5-¡l]et¡l}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d][1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]pirim¡din-5-ona; 7-bromo-3-{2-[3-(3,5-difluorbenc¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-5-¡l]etil}-9-pent¡l-6,9-d¡hidro-5H-pirrolo[3,2-d][1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]pir¡midin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-{2-[3-(3-t¡enilmetil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-¡l]et¡l}-6,9-dih¡dro-5H-[1 ,2,4]tnazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-{2-[3-(1 -fen¡lcicloprop¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-6,9-d¡hidro-5H-pirrolo[3,2-d][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pir¡mid¡n-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-{2-[3-(p¡r¡d¡n-2-ilmetil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]et¡l}-6,9-d¡hidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 3-[(2R)-2-(3-benc¡-1 ,2,4-oxadiazol-5-¡l)prop¡l]-7-bromo-9-pent¡l-6,9-d¡hidro-5H-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-(2-{3-[(4-metil-1 ,3-t¡azol-2-il)metil]-1 ,2,4-oxad¡azol-5-¡l}et¡l)-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]pur¡n-5-ona; 7-bromo-3-{2-[3-(2-metilbencil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-9-pent¡l-6,9-dih¡dro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona¡ 7-bromo-3-(2-{3-[hidroxi(fenil)metil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}etil)-9-pent¡l-6,9-d¡hidro-5H-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]pur¡n-5-ona; 7-bromo-3-{2-[3-(2,5-difluorbenc¡l)-1 ,2,4- oxadiazol-5-il]etil}-9-pentil-6,9-dih¡dro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pur¡n-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-{2-[3-(pirimidin-5-ilmetil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-9-but¡l-3-{2-[3-(2-fluorbencil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]et¡l}-6,9-dih¡dro-5H-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]purin-5-ona; 3-[2-(3-bencil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)et¡l]-9-pentil-7-(trifluormet¡l)-6,9-dihidro-5H- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 3-[2-(3-bencil-1 ,2,4-oxadiazol-5-¡l)etil]-7-c¡cloprop¡l-9-pent¡l-6,9-dih¡dro-5H-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]purin-5-ona; 3-metil-9-pentil-7-[1-(tr¡fluormet¡l)ciclopropil]-6,9-dih¡dro-5H-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-(2,2-difluorciclopropil)-3-metil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-(1-h¡droxic¡clopropil)-3-met¡l-9-pent¡l-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]tnazolo[4,3-a]punn-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-[2-(5-fen¡l-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-6,9-d¡hidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 3-[2-(5-bencil-1 ,3,4-oxadiazol-2-¡l)etil]-7-bromo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; N-[(7-bromo-5-oxo-9-pent¡l-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pur¡n-3-il)met¡l]benzamida; N-[(7-bromo-5-oxo-9-pent¡l-6,9-dih¡dro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-3-il)met¡l]acetamida; 3-(1-benzo¡lpiperidin-4-¡l)-7-bromo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]pur¡n-5-ona; 3-[3-(3-bencil-1 ,2,4-oxad¡azol-5-¡l)prop¡l]-7-bromo-9-pent¡l-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]purin-5-ona; 2-bromo-4-pent¡l-1 ,4-dihidro-9H-[1 ,2,4]tr¡azolo[1 ,5-a]pur¡n-9-ona; 3-metil-9-pentil-7-(1 ,3-tiazol-4-¡l)-6,9-d¡hidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pur¡n-5-ona; trifluoracetato de 7-bromo-9-pentil-3-[2-(3-pirazin-2-il-1 ,2,4-oxadiazol-5-¡l)et¡l]-6,9-d¡hidro-5H-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]purin-5-ona; trifluoracetato de 7-bromo-9-pent¡l-3-[2-(3-pirid¡n-3-¡l-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)et¡l]-6,9-d¡hidro-5H- [1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]purin-5-ona; trifluoracetato de 7-bromo-9-pentil-3-[2-(3-piridin-2-il-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-6,9-di» ona; trifluoracetato de 7-bromo-9-pentil-3-[2-(3-piridin-4-il-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)et¡l]-6,9-d¡h¡dro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-{2-[3-(2-t¡en'il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-6,9-d¡h¡dro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pur¡n-5-ona; 3-(1 ,3-benzodioxol-5-¡lmetil)-7-bromo-9-pentil-6,9-d¡hidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; y 7-bromo-9-pentil-3-pirimidin-5-il-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 59.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona de: 7-bromo-9-pentil-3-[3-(3-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)propil]-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-[2-(3-piridin-2-il-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)et¡l]-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-[2-(3-piridin-4-il-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-{2-[3-(2-tienil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona¡ 3-(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-7-bromo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-pirimidin-5-il-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-[3-(3-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)propil]-6,9-dihidro-5H-[ ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-[3-(3-piridin-2-il-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)propil]-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-[3-(3-piridin-3-il-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)propil]-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo- 9-pentil-3-[3-(3-pindin-4-il-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)propil]-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-[3-(3-pirazin-2-il-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)propil]-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-{3-[3-(2-tienil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]propil}-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-{3-[3-(3-tienil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]propil}-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-(3-{3-[3-(trifluormetil)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}propil)-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-{3-[3-(4-metoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]propil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]punn-5-ona; 7-bromo-3-{3-[3-(4-fluorfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]propil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-[3-(3-pirimidin-2-il-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)propil]-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-{3-[3-(2-metoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]propl}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]pur¡n-5-ona; 7-bromo-3-{3-[3-(3-metox¡fen¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]propil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-{3-[3-(4-etinilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]propil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]punn-5-ona; 7-bromo-3-{3-[3-(1 H-indol-5-il)- ,2,4-oxadiazol-5-il]propil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-{3-[3-(1 H-indol-3-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]propil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-{3-[3-(6-metoxipiridin-3-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]propil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[ ,2,4]tnazolo[4,3-a]punn-5-ona; 3-{3-[3-(4-aminopirimidin-5-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]propil}-7-bromo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]tr'iazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-3-[3-(4- hidroxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]propil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-3-[3-(2-hidroxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]propil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]punn-5-ona; 7-bromo-3-3-[3-(3-hidroxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]propil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-{2-[3-(4-hidroxibencil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]punn-5-ona; 7-bromo-3-{2-[3-(2-hidroxibencil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]tr'iazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-{2-[3-(3-hidroxibencil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-[3-(4-fenil-1 H-pirazol-1-il)propil]-6,9-dihidro-5H- [1 ,2,4]tnazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-[3-(4-fenil-1 H-imidazol-1-il)propil]-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-3-[4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-1 H-pirazol-1-il]propil-9-pentil-6,9-dihidro-5H- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-2-[5-(4-metoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]etil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]tnazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-2-[5-(4-hidroxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]etil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-2-[5-(3-metoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]etil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]tnazolo[4,3-a]punn-5-ona; 7-bromo-3-2-[5-(3-hidroxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]etil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-2-[5-(2-metoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]etil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-2-[5-(2-hidroxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]etil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-2-[5-(2-cloro-4-metoxifenil)-1 ,2,4- oxad¡azol-3-¡l]etil-9-pent¡l-6,9-d¡h¡dro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pur¡n-5-ona; 7-bromo-3-2-[5-(2-cloro-4-hidroxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]etil-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-[2-(5-piridin-4-¡1-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)etil]-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-[2-(5-piridin-3-il-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)etil]-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-9-pentil-3-[2-(5-piridin-2-il-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)etil]-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-{2-[3-(4-metoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-{2-[3-(3-metoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-{2-[3-(2-metoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-{2-[3-(4-hidroxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-{2-[3-(3-hidroxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-{2-[3-(2-hidroxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]tnazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-{2-[3-(2-cloro-4-metoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]tnazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-{2-[3-(2-cloro-hidroxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3 a]purin-5-ona; 3-[2-(5-bencil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)etil]-7-bromo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-{3-[3-(2-cloro-4-metoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]propil}-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-{3-[3-(2-cloro-4-hidroxifenil)-1 ,2,4- oxad¡azol-5-il]propil}-9-pent¡l-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]purin-5-ona¡ N-^-iZ-bromo-S-oxo-g-pentil-e^-dihidro-SH-fl ^^ltnazolo^^-alpunn-S-i etil]-4-metoxibenzamida; N-[2-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dih¡dro-5H-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]pur¡n-3-il)etil]benzamida; N-[2-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-d¡h¡dro-5H-[1 ,2,4]tnazolo[4,3-a]purin-3-il)etil]isonicotinamida; 7-bromo-9-pentil-3-[2-(pir¡midin-2-¡lam¡no)et¡l]-6,9-d¡hidro-5H-[1 ,2,4]tr¡azolo[4l3-a]purin-5-ona¡ N-[2-(7-bromo-5-oxo-9-pent¡l-6,9-d¡h¡dro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pur¡n-3-il)et¡l]nicotinamida; N-[2-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dih¡dro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pur¡n-3-¡l)etil]pir¡d¡n-2-carboxam¡da; 3-amino-N-[2-(7-bromo-5-oxo-9-pent¡l-6,9-dih¡dro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]purin-3- ¡l)et¡l]isonicotinam¡da; N-[2-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-d¡hidro-5H-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]pur¡n-3-il)etil]-2-metilison¡cotinam¡da; N-[2-(7-bromo-5-oxo-g-pentil-e.g-dihidro-SH-tl ^^ltriazolo^.S-alpurin-S-i etill-N'-fenilurea; N-[2-(7-bromo-5-oxo-9-pentil-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]punn-3-il)etil]-4-hidroxibenzamida; 3-metil-7-(pentafluoret¡l)-9-pent¡l-6,9-d¡hidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pur¡n-5-ona; 7-bromo-3-met¡l-9-(4,4,4-tr¡fluorbutil)-6,9-dihidro-5H-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]purin-5-ona; 7-bromo-3-metil-9-(5,5,5-trifluorpenti -e^-dihidro-SH-ll ^^triazolo^^-alpurin-S-ona; 7-bromo-9-(4-fluorbut¡l)-3-met¡l-6,9-dih¡dro-5H-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]pur¡n-5-ona; y 7-bromo-9-(4-fluorpentil)-3-metil-6,9-dih¡dro-5H-[1 l2,4]triazolo[4,3-a]purin-5-ona, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 60.- Una composición que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 59, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable. 61 .- Un método de modulación del receptor HM74a que comprende poner en contacto dicho receptor HM74a con un compuesto de la Fórmula I: I o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: una linea de puntos indica un enlace opcional; X es N, CR3a, CR aR5a, o NR6a; Y es N, CR3b, CR4bR5b, o NR6b; L es -(alquilen C1-6)-(Q )m-(alquilen C1-6)p-(Q2)q-(alquileno Ci-6)r, opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 RL1 , en donde si m y q son ambos 1 , entonces p es 1 ; R1 es H, alquilo C-MO, alquenilo C2-io, alquinilo C2-io, o Cy, en donde dicho alquilo CMO, alquenilo C2-io. o alquinilo C2-i0 está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 RL2 ; R2 es halo, ciano, haloalquilo C-i-3, Z, SRA, o una porción que tiene la fórmula: — =— R2a ¡ R3a y p3b es án independientemente seleccionados de H, halo, alquilo d-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-ß, cianoalquilo C1-6, Cy1 , CN, N02, ORa, SRa, C(0)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)R , NRcC(0)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(O)2R , NRcS(O)2Rb, y S(0)2NRcRd, en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, CN, NO2, halo, ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, NRcS(O)2Rb, y S(O)2NRcRd; R4a, R b, R5a, y R5b están independientemente seleccionados de H, halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo d-6, Cy2, CN, NO2, ORa , SRa1, C(0)Rb1, C(O)NRc1Rd , C(0)ORa1, OC(O)Rb1, OC(0)NRc Rd1, NRc1Rd , NRc C(0)Rb1, NRc1C(0)NRc1Rd , NRc C(O)ORa , S(0)Rb1, S(0)NRc1Rd1, S(O)2Rb , NRc1S(0)2Rb1, y S(0)2NRc1Rd1, en donde dichos alquilo Ci-6, alquenilo C2-6l y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy2, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(0)Rb1, C(0)NRc1Rd1, C(0)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc Rd , NRc1C(0)Rb , NRc1C(0)NRc1Rd1, NRc1C(0)ORa1, S(0)Rb\ S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(0)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1; R6a y R6b están independientemente seleccionados de H, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, Cy2, C(0)Rb , C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa , S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd , S(0)2Rb1, NRc1S(0)2Rb1, y S(0)2NRc1Rd1, en donde dichos alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-e están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy2, CN, NO2> ORa , SRa , C(0)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(0)ORa1, OC(O)Rb1, OC(0)NRc Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc C(0)NRc1Rd1, NRc C(0)ORa1, S(O)Rb1, S(0)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(0)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1; RL1 y RL2 están independientemente seleccionados de halo, alquilo C-i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(0)Rb2, C(0)NRc2Rd2, C(0)ORa2, OC(0)Rb2, OC(0)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc C(0)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, S(O)Rb2, S(0)NRc2Rd2, S(0)2Rb2, NRc S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2; R2a es H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6> alquinilo C2-io, haloalquilo C-i-6, hidroxialquilo Ci_6, cianoalquilo C1-6, Cy4, CN, N02, C(O)Rb6, C(0)NRc6Rd6, o C(0)ORa6; Cy es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C- , alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo d-4, CN, N02, ORa3, SRa3, C(0)Rb3, C(0)NRc3Rd3, C(0)ORa3, OC(0)Rb3, OC(0)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(0)Rb3, NRc3C(0)ORa3, S(0)Rb3, S(0)NRc3Rd3, S(0)2Rb3, y S(0)2NRc3Rd3; Cy1 y Cy2 están independientemente seleccionados de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo Ci-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C l CN, NO2, ORa4, SRa4, C(0)Rb4, C(0)NRc Rd4, C(0)ORa4, OC(0)RM, OC(O)NRc4Rd4, NRc Rd4, NR^C^R 4, NR^CÍOJOR34, S(0)Rb4, S(O)NRc Rd4, S(0)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, y Cy3, en donde dicho alquilo C1-4> alquenilo C2-4, o alquinilo C2- está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de CN, NO2, halo, ORa4, SRa4, C(0)Rb4, C(0)NRc4Rd4, C(0)ORa4, OC(0)R 4, OC(O)NRc4Rd4, R^4, NRc4C(0)Rb4, NRc4C(0)ORa4, S(0)Rb4, S(0)NRc Rd4, S(0)2Rb4, SíO^NR^4, y Cy3¡ Cy3 y Cy4 están independientemente seleccionados de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo d-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo Ci_4, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, CN, NO2, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(0)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(0)Rb6, OC(0)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, S(0)Rb6, S(0)NRc6Rd6, S(0)2Rb6, y S(0)2NRc6Rd6; Z es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C-u, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, CN, N02) ORa6, SRa6, C(0)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(0)ORa6, OC(0)Rb6, OC(0)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, S(0)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(0)2Rb6, y S(0)2NRc6Rd6; RA es H o alquilo C^; Q1 y Q2 están independientemente seleccionados de O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2> COCH2( CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2, y SO2NH; Ra y Ra1 están independientemente seleccionados de H, alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y Cy2, en donde dicho alquilo C-i-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6, está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, hidroxialquilo C1-6l cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(0)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(0)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; Ra2, Ra3, Ra4, Ra5 y Ra6 están independientemente seleccionados de H, alquilo Ci-6, haloalquilo C-i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo C-i-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, ciano, amino, halo, alquilo C -6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rb y Rb1 están independientemente seleccionados de H, alquilo Ci.6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y Cy2, en donde dicho alquilo C-i-6, haloalquilo C-i. 6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6, está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo Ci-6l alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo Ci-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(0)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(0)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(0)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; Rb2, Rb3, Rb4, Rb5, y Rb6 están independientemente seleccionados de H, alquilo Ci-6, haloalquilo C-i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo C-i-6, haloalquilo C-i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, ciano, amino, halo, alquilo C-i-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rc y Rd están independientemente seleccionados de H, alquilo Ci-6, haloalquilo C-i-e, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6> y Cy2, en donde dicho alquilo C-i-6, haloalquilo Ci_ 6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6, está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C-i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C^, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo Ci-6, Cy2, CN, N02, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(0)NRc5Rd5, C(0)ORa5, OC(0)Rb5, OC(0)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(0)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(0)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(0)2NRc5Rd5; o Rc y Rd conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C-i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, N02, ORa5, SRa5, C(0)Rb5, C(0)NRc5Rd5, C(0)ORa5, OC(0)Rb5, OC(0)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(0)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2R 5, NRc5S(0)2Rb5, y S(0)2NRc5Rd5; Rc y Rd1 están independientemente seleccionados de H, alquilo C-i-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y Cy2, en donde dicho alquilo C-i-6, haloalquilo C-i. 6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6, está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo d.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6> haloalquilo C-i-6, hidroxialquilo Ci.6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, N02, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(0)Rb5, OC(0)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(0)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRcsRas; o Rc1 y Rai conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo Ci.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo Ci-6, Cy2, CN, N02, ORa5, SRa5, C(0)R 5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(0)Rb5, OC(0)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(0)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(0)2Rb5, y S(0)2NRc5Rd5; Rc2 y R 2 están independientemente seleccionados de H, alquilo CMO, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo Ci- 0, haloalquilo d-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo C-i-6, haloalquilo Ci-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc2 y Rd2 conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; Rc3 y Rd3 están independientemente seleccionados de H, alquilo CMO, haloalquilo C-i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo CMO, haloalquilo d-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo C -6, haloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc3 y Rd3 conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; R04 y Rd4 están independientemente seleccionados de H, alquilo C- O, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo C-MO, haloalquilo C-i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo C-i-6, haloalquilo C-i-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc4 y Rd4 conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; Rc5 y Rd5 están independientemente seleccionados de H, alquilo C-i-io, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo d.-??, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo C-i-6, haloalquilo Ci-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc5 y Rd5 conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; y Rc6 y Rd6 están independientemente seleccionados de H, alquilo CMO, haloalquilo d-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo Ci-10, haloalquilo C^, alquenilo C2-6. alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc6 y Rd6 conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; y m, p, q, y r están independientemente seleccionados de 0 y 1. 62. - El método de conformidad con la reivindicación 61 , caracterizado además porque dicha modulación consiste en el agonismo. 63. - Uso de un compuesto de fórmula I: o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: una línea de puntos indica un enlace opcional; X es N, CR , CR4aR , o NRba; Y es N, CR3b, CR4bR5b, o NR6b; L es -(alquilen C1-6)-(Q1)m-(alquilen C1-6)p-(Q2)q-(alquileno Ci-6)r, opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 RL1, en donde si m y q son ambos 1 , entonces p es 1 ; R1 es H, alquilo C-MO, alquenilo C2-io> alquinilo C2-io. o Cy, en donde dicho alquilo CMO, alquenilo C2-10, o alquinilo C2-10 está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 RL2 ; R2 es halo, ciano, haloalquilo Ci-3, Z, SRA, o una porción que tiene la fórmula: — ==— R2a - R3a y R3b están independientemente seleccionados de H, halo, alquilo d-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C-i-6, hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo C1-6, Cy1, CN, N02, ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(O)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NR°C(0)NRcRd, NRcC(0)ORa, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, NRcS(0)2Rb, y S(0)2NRcRd, en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, CN, NO2, halo, ORa, SRa, C(O)Rb, C(0)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcC(0)NRcRd, NRcC(0)ORa, S(O)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, NRcS(O)2Rb, y S(0)2NRcRd; R a, R b, R5a, y R5b están independientemente seleccionados de H, halo, alquilo C-i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6. haloalquilo d.6, hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo Ci-6, Cy2, CN, N02, ORa1, SRa1, C(O)Rb , C(0)NRc1Rd1, C(0)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc Rd1, NRc Rd1, NRc1C(0)Rb1, NRc1C(0)NRc1Rd1, NRc1C(0)ORa , S(0)Rb , S(O)NRc1Rd1, S(0)2Rb , NRc1S(0)2Rb , y S(O)2NRc1Rd , en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy2, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(0)Rb , C(0)NRc1Rd , C(0)ORa1, OC(O)Rb , OC(0)NRc1Rd , NRc Rd1, NRc C(0)Rb1, NRc1C(0)NRc1Rd1, NRc1C(0)ORa , S(0)Rb , S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb , NRc1S(0)2Rb1, y S(0)2NRc1Rd1; R6a y R6b están independientemente seleccionados de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C^, Cy2, C(0)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(0)ORa1, S(O)Rb1, S(0)NRc1Rd1, S(0)2Rb1, NRc1S(0)2Rb1, y S(0)2NRc1Rd1, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy2, CN, N02, ORa1, SRa , C(0)Rb , C(0)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(0)Rb1, NRc1C(0)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(0)Rb , S(O)NRc1Rd , S(O)2Rb1, NRc S(0)2Rb1, y S(0)2NRc1Rd1; RL y RL2 están independientemente seleccionados de halo, alquilo d-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, N02, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(0)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(0)Rb2, OC(0)NRc Rd2, NRc Rd2, NRc2C(0)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(0)ORa2, S(O)Rb2, S(0)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(0)2Rb2, y S(0)2NRc2Rd2; R2a es H, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-i0, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo C1-6, Cy4, CN, NO2> C(0)Rb6, C(O)NRc6Rd6, o C(O)ORa6; Cy es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo CM, CN, N02, ORa3, SRa3, C(0)R 3, C(O)NRc3Rd3, C(0)ORa3, OC(0)Rb3, OC(0)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(0)Rb3, NRc3C(O)ORa3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3; Cy1 y Cy2 están independientemente seleccionados de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2- , alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)R 4, OC(O)NRc Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NR^C^OR34, S(0)Rb4, S(O)NRc Rd4, S(0)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, y Cy3, en donde dicho alquilo CM, alquenilo C2-4, o alquinilo C2-4 está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de CN, NO2, halo, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C^NR^R , C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC^NR^R , NRc Rd4, NRc C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, y Cy3; Cy3 y Cy4 están independientemente seleccionados de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C-M, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C- , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, CN, NO2, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, y S(O)2NRc6Rd6; Z es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C- , alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C-M, CN, NO2, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, y S(O)2NRc6Rd6; RA es H o alquilo C1-4; Q1 y Q2 están independientemente seleccionados de O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2) SONH, SO2CH2, y SO2NH; Ra y Ra1 están independientemente seleccionados de H, alquilo C-t-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y Cy2, en donde dicho alquilo C-i-6, haloalquilo C-i-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6, está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2) ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(0)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(0)2NRc5Rd5; Ra2, Ra3, Ra4, Ra5 y Ra6 están independientemente seleccionados de H, alquilo d-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo C-i-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, ciano, amino, halo, alquilo d-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rb y Rb1 están independientemente seleccionados de H, alquilo C-i-6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y Cy2, en donde dicho alquilo Ci-6, haloalquilo C-i. 6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6, está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo C-i-6, cianoalquilo C1.6, Cy2, CN, ??2, ORa5, SRa5, C(0)Rb5, C(0)NRc5Rd5, C(0)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(0)NRc5Rd5, NRc5C(0)ORa5, S(O)Rb5, S(0)NRc5Rd5, S(0)2Rb5, NRc5S(0)2Rb5, y S(0)2NRc5Rd5; Rb2, Rb3, Rb4, Rb5, y Rb6 están independientemente seleccionados de H, alquilo C-1-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo Ci-6, haloalquilo d.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, ciano, amino, halo, alquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rc y Rd están independientemente seleccionados de H, alquilo Ci-6, haloalquilo C-i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y Cy2, en donde dicho alquilo d-6, haloalquilo d-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6, está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo d-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(0)Rb5, OC(0)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(0)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; o Rc y Rd conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C -6, hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo C1-6> Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(0)Rb5, C(0)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(0)Rb5, OC(0)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(0)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(0)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc S(O)2Rb5, y S(0)2NRc5Rd5; Rc1 y Rd están independientemente seleccionados de H, alquilo C-i-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y Cy2, en donde dicho alquilo Ci-6, haloalquilo Ci_ 6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6, está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C-i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C-i-6, hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo Ci-6, Cy2, CN, N02, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(0)ORa5, OC(0)Rb5, OC(0)NRc5Rd5, NRc5R 5, NRc5C(0)R 5, NRc5C(0)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(0)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(0)2Rb5, y S(0)2NRc5Rd5; o Rc1 y Rd1 conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C-i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo d-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, N02, ORa5, SRa5, C(0)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(0)RbS, OC(0)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(0)Rb5, NRc5C(0)NRc5Rd5, NRc5C(0)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(0)2NRc5Rd5; Rc2 y Rd2 están independientemente seleccionados de H, alquilo CMO, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6> alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo Ci-10, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc2 y Rd2 conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; R°3 y Rd3 están independientemente seleccionados de H, alquilo C- O, haloalquilo C-i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo C - 0, haloalquilo C-i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo C-i-6, haloalquilo d-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc3 y Rd3 conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; R04 y Rd4 están independientemente seleccionados de H, alquilo C- O, haloalquilo C-i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo Ci- 0, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo Ci-6, haloalquilo C-i-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc4 y Rd4 conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; Rc5 y Rd5 están independientemente seleccionados de H, alquilo d.io, haloalquilo Ci.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo C-MO, haloalquilo C-i-e, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo C-i-6, haloalquilo Ci-e, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc5 y Rd5 conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; y Rc6 y Rd6 están independientemente seleccionados de H, alquilo C-MO, haloalquilo C-i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo CMO, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo C-i-6, haloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc6 y Rd6 conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; y m, p, q, y r están independientemente seleccionados de 0 y 1 , para la manufactura de un medicamento útil para tratar una enfermedad en un paciente, en donde dicha enfermedad se asocia con el receptor HM74a. 64. - El uso como se reclama en la reivindicación 63, en donde dicha enfermedad se asocia con elevados FFAs en plasma. 65. - El uso como se reclama en la reivindicación 63, en donde dicha enfermedad es dislipidemia, lipodistrofia asociada a terapia antirretroviral altamente activa (HAART), resistencia a la insulina, diabetes, síndrome metabólico, aterosclerosis, enfermedad coronaria, ataque cerebrovascular, obesidad, elevado índice de masa corporal (BMI), elevada circunferencia de cintura, enfermedad de hígado graso no alcohólico, esteatosis hepática, o hipertensión. 66. - Uso de un compuesto de Fórmula I: o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:una linea de puntos indica un enlace opcional; X es N, CR3a, CR4aR5a, o NR6a; Y es N, CR3b, CR4bR5b, o NR6b; L es -(alquilen C1-6)-(Q1)m-(alquilen d. 6)p-(Q2)q-(alquileno Ci-6)r-, opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 RL1, en donde si m y q son ambos 1 , entonces p es 1 ; R1 es H, alquilo C-MO, alquenilo C-2-10, alquinilo C2-io, o Cy, en donde dicho alquilo Ci-10, alquenilo C2-io, o alquinilo C2-io está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 RL2 ; R2 es halo, ciano, haloalquilo Ci-3, Z, SRA, o una porción que tiene la fórmula: = R23 ; R3a y p3b est¿n independientemente seleccionados de H, halo, alquilo C -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, hidroxialquilo d-6, cianoalquilo Ci-6, Cy1, CN, N02, ORa, SRa, C(0)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(0)NRcRd, NR°Rd, NR°C(0)Rb, NRcC(0)NRcRd, NRcC(0)ORa, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, NRcS(0)2Rb, y S(O)2NRcRd, en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, CN, N02, halo, ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(0)ORa, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2R , NRcS(0)2Rb, y S(0)2NR°Rd; R a, R4b, R5a, y R5b están independientemente seleccionados de H, halo, alquilo C-i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo Ci-6, Cy2, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(0)Rb1, C(0)NRc Rd , C(0)ORa , OC(0)Rb1, OC(0)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(0)Rb1, NRc1C(0)NRc Rd , NRc C(0)ORa1, S(O)Rb1, S(0)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(0)2Rb , y S(O)2NRc Rd1, en donde dichos alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy2, CN, N02, ORa1, SRa1, C(0)Rb1, C(0)NRc1Rd1, C(0)ORa1, OC(0)Rb1, OC(0)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc C(0)Rb1, NRc1C(0)NRc1Rd1, NRc1C(0)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, y S(0)2NRc Rd1; R6a y R6b están independientemente seleccionados de H, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci_6, Cy2, C(0)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(0)ORa1 , S(0)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(0)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6> y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy2, CN, N02, ORa , SRa1, C(0)Rb , C(0)NRc1Rd1, C(0)ORa1, OC(0)Rb1, OC(0)NRc1Rd1, NRc1Rd , NRc C(0)Rb , NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc Rd1, S(0)2Rb1, NRc S(O)2Rb1, y S(0)2NRc1Rd ; RL1 y RL2 están independientemente seleccionados de halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, N02, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(0)ORa2, 0C(O)Rb2, OC(0)NRc2Rd2, NRc Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(0)NRc2Rd2, NRc2C(0)ORa2, S(0)Rb2, S(0)NRc2Rd2, S(0)2Rb2, NRc2S(0)2Rb2, y S(0)2NRc2Rd2; R2a es H, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo CMO, haloalquilo d-e, hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo C1-6, Cy4, CN, N02, C(0)Rb6, C(0)NRc6Rd6, o C(0)ORa6; Cy es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C-M, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C-M, CN, N02, ORa3, SRa3, C(0)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(0)ORa3, OC(0)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(0)Rb3, NRc3C(O)ORa3, S(0)Rb3, S(0)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(0)2NRc3Rd3; Cy1 y Cy2 están independientemente seleccionados de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo Ci-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C^NR^ , C(0)ORa4, OC(0)RM, OC(0)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc C(O)Rb4, NRc4C(0)ORa4, S(O)Rb4, S(0)NRc4Rd4, S(0)2Rb4, S(0)2NRc4Rd4, y Cy3, en donde dicho alquilo C1-4, alquenilo C2^», o alquinilo C2-4 está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de CN, NO2, halo, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, CÍOÍNR^R^, C(O)ORa4, OC(0)Rb4, OCÍONR' , NR V4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(0)ORa4, S(0)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2R 4, S(0)2NRc4Rd4, y Cy3; Cy3 y Cy4 están independientemente seleccionados de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo Ci- , alquenilo C2^, alquinilo C2-4, haloalquilo C-M, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, CN, NO2, ORa6, SRa6, C(0)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(0)ORa6, OC(0)Rb6, OC(0)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(0)ORa6, S(0)Rb6, S(0)NRc6Rd6, S(0)2Rb6, y S(0)2NRc6Rd6; Z es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, CN, N02, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(0)ORa6, OC(0)Rb6, OC(0)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(0)Rb6, NRc6C(O)ORa6, S(0)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(0)2Rb6, y S(O)2NRc6Rd6; RA es H o alquilo Ci^; Q1 y Q2 están independientemente seleccionados de O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2, y SO2NH; Ra y Ra1 están independientemente seleccionados de H, alquilo d-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y Cy2, en donde dicho alquilo C-i-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6. o alquinilo C2-6, está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo d-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6> hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, N02, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(0)ORa5, OC(0)Rb5, OC(0)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(0)Rb5, NRc5C(0)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(0)NRc5Rd5, S(0)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(0)2NRc5Rd5; Ra2, Ra3, Ra4, Ra5 y Ra6 están independientemente seleccionados de H, alquilo d-6, haloalquilo C-i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo Ci-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, ciano, amino, halo, alquilo d-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rb y Rb1 están independientemente seleccionados de H, alquilo Ci-6) haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, y Cy2, en donde dicho alquilo Ci-6, haloalquilo d. 6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6, está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo d.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, haloalquilo d-6, hidroxialquilo d-6, cianoalquilo Ci-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(0)ORa5, S(0)Rb5, S(0)NRc5Rd5, S(O)2R , NRcüS(O)2R , y S^NR^R0 ; R , R , R , R , y R están independientemente seleccionados de H, alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6l alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo Ci_6, haloalquilo C-1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, ciano, amino, halo, alquilo d-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rc y Rd están independientemente seleccionados de H, alquilo C1-6, haloalquilo d-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y Cy2, en donde dicho alquilo d-6, haloalquilo d_ 6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6, está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo d-6, alquenilo C2-6> alquinilo C2-6, haloalquilo d-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo d-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(0)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(0)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5R 5; o Rc y Rd conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo d-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo d-ß, hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo d-6, Cy2, CN, NO2, ORaS, SRa5, C(O)RbS, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb&, y S^NR^R0*; Rc1 y Rdl están independientemente seleccionados de H, alquilo C-i-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y Cy2, en donde dicho alquilo Ci-6, haloalquilo Ci. 6, alquenilo C2-6l o alquinilo C2-6, está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo Ci.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-ß, cianoalquilo Ci-6, Cy2, CN, NO2> ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(0)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(0)Rb5, OC(0)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(0)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(0)ORa5, S(0)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(0)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; o Rc y Rd1 conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están unidos forman un grupo heterocicloalquiio de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo C-i-e, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(0)Rb5, C(0)NRc5Rd5, C(0)ORa5, OC(0)Rb5, OC(0)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(0)NRc5Rd5, NRc5C(0)ORa5, S(O)Rb5, S(0)NRc5Rd5, S(0)2R 5, NRc5S(0)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; R°2 y Rd2 están independientemente seleccionados de H, alquilo C- O, haloalquilo C^, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arito, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquiio, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo CMO, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquiio, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o R y R conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; Rc3 y Rd3 están independientemente seleccionados de H, alquilo C-MO, haloalquilo d-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo C- O, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH , amino, halo, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc3 y Rd3 conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; R04 y Rd4 están independientemente seleccionados de H, alquilo CMO, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo Ci.10l haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH , amino, halo, alquilo Ci-6, haloalquilo C^e, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc4 y Rd4 conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; Rc5 y Rd5 están independientemente seleccionados de H, alquilo C-MO, haloalquilo d-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6> arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo d-10. haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo d-6, haloalquilo C-i-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc5 y Rd5 conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; y Rc6 y Rd6 están independientemente seleccionados de H, alquilo d-10, haloalquilo d-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo C- O, haloalquilo d-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo d-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc6 y Rd6 conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; y m, p, q, y r están independientemente seleccionados de 0 y 1 , para la manufactura de un medicamento útil para tratar dislipidemia, lipodistrofia asociada con terapia antirretroviral altamente activa (HAART), resistencia a la insulina, diabetes, síndrome metabólico, aterosclerosis, enfermedad coronaria, ataque cerebrovascular, obesidad, elevado índice de masa corporal (BMI), elevada circunferencia de cintura, enfermedad de hígado graso no alcohólico, esteatosis hepática, o hipertensión en un paciente.