CN102884056A - 酮基苯并呋喃衍生物、其合成方法及中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及如下所示的具有通式(D)的酮基苯并呋喃衍生物及通过南尼采斯库反应使醌亚胺和烯胺酮偶联来合成所述衍生物的方法及合成所述衍生物的中间体。
Description
技术领域
本发明涉及如下所示的具有通式(I)酮基苯并呋喃衍生物及通过使醌亚胺和烯胺酮偶联来合成所述衍生物的方法及合成所述衍生物的中间体。
在式(I)酮基苯并呋喃衍生物中，
G1表示直链或支链烷基(i)、卤代烷基(ii)、环烷基(iii)、取代或未取代的芳基(iv)、烯基(v)或炔基(vi)，
G3表示(i)-NHSO2Rc基团或(ii)-NHRc基团，其中Rc表示(a)直链或支链烷基、(b)环烷基或(c)取代或未取代的芳基，
G5表示卤素原子或-ORb基团，其中Rb表示氢原子、烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或-亚烷基氨基烷基，
Ra选自氢原子、卤素原子、烷基、卤代烷基、烷氧基和烷氧基烷基，
na为等于0、1、2、3或4的整数。
背景技术
特别有利的酮基苯并呋喃衍生物(I)为2-(正丁基)-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)苯甲酰基]-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃，其通用名为决奈达隆。决奈达隆具有下式(D)：
其可按游离碱形式或盐形式来提供，特别是按2-(正丁基)-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)苯甲酰基]-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃的盐酸盐形式来提供。
决奈达隆被证实可特别用作针对心律失常适应症的活性成分。
目前，呈游离碱形式的决奈达隆根据EP 0 471 609 B1中描述的方法经由包含苯并呋喃环系的关键中间体即2-丁基-5-硝基苯并呋喃来合成。在该合成方法中，中间体2-丁基-5-硝基苯并呋喃需要在3位进行官能化且需要根据以下方案1在5位进行转化。具体地，位于2-丁基-5-硝基苯并呋喃的5位的硝基需要如下转化为甲磺酰胺：将-NO2还原成-NH2，然后进行磺酰化。
方案1
实施该类方法的技术复杂性被证实在收率、安全性(在甲磺酰化过程中使用氢气和烷化剂)和环境(在Friedel-Crafts阶段产生铁盐或铝盐)方面是有问题和有害的。
因此，本发明已探寻涉及苯并呋喃的新颖合成途径，其优选已在苯并呋喃环系的2、3和5位进行官能化且有利地已在2和5位进行合适的官能化，从而合成具有上式(I)的分子，由此可避免技术困难同时尽可能地满足对成本、毒性、安全性及与所述合成方法的工业操作相关的环境问题的限制。
发明内容
本发明现已发现式(I)酮基苯并呋喃衍生物具体为具有上式(D)的决奈达隆及其盐酸盐的新颖合成方法，所述方法包括涉及α,β-不饱和酮和对苯醌的南尼采斯库(Nenitzescu)反应阶段，其显示出良好的区域选择性且下式吲哚(E)的形成是可忽略的。
当南尼采斯库反应的区域选择性受到所用醌亚胺的位阻的控制时，该结果是更令人惊讶的：带有位阻基团的醌亚胺使反应向途径A进行，而可预期的是，具有低位阻的基团可使反应向途径A和途径B等同地进行，这形成产物的混合物。
根据第一方面，本发明涉及具有下式(I)的酮基苯并呋喃衍生物：
其中
G1表示直链或支链烷基(i)，有利的是C1-C8烷基，更有利的是C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基；卤代烷基(ii)；环烷基(iii)；取代或未取代的芳基(iv)；烯基(v)；或炔基(vi)；有利的是，G1表示烷基且更有利的是，G1表示正丁基；
G3表示(i)-NHSO2Rc基团或(ii)-NHRc基团，其中Rc表示(a)直链或支链烷基，有利的是C1-C8烷基，更有利的是C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基；(b)环烷基；或(c)取代或未取代的芳基；有利的是，G3表示-NHSO2烷基或-NHSO2芳基；更有利的是，G3表示-NHSO2CH3基团；
G5表示卤素原子或-ORb基团，其中Rb表示氢原子、烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或-亚烷基氨基烷基；有利的是，G5表示-ORb基团，其中Rb选自-亚烷基氨基烷基；有利的是，Rb表示3-(二(正丁基)氨基)丙基；
Ra表示选自以下的取代基：氢原子、卤素原子、烷基、卤代烷基、烷氧基和烷氧基烷基；有利的是，Ra表示选自以下的取代基：氢原子、卤素原子和烷基；
na为等于0、1、2、3或4的整数，
所述酮基苯并呋喃衍生物呈酸(i)、碱(ii)、与酸或与碱的加成盐(iii)、水合物(iv)或溶剂化物(v)形式，但不包括决奈达隆、其盐、其溶剂化物及其水合物。
根据具体的方面，排除以下化合物：
-3-[4-(2-{二(正丁基)氨基}乙氧基)苯甲酰基]-2-(正丁基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃；
-5-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)苯甲酰基]-2-(正丁基)苯并呋喃；
-2-苯基-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)苯甲酰基]-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃；
-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)苯甲酰基]-2-异丙基-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃甲苯磺酸盐；
-2-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)苯甲酰基]-3-甲基-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃盐酸盐；
-3-[4-(5-{二(正丁基)氨基}戊氧基)苯甲酰基]-2-(正丁基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃；
-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)苯甲酰基]-2-乙基-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃草酸氢盐；
-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)苯甲酰基]-2-(正丙基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃；
-3-[4-(3-{二乙基氨基}丙氧基)苯甲酰基]-2-(正丁基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃；
-2-(正丁基)-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)-3,5-二(叔丁基)苯甲酰基]-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃草酸盐；
-2-(正丁基)-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)-3,5-二甲基苯甲酰基]-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃半草酸盐；
-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)苯甲酰基]-2-(正丁基)-5-(甲苯基磺酰氨基)苯并呋喃富马酸氢盐。
根据第二方面，本发明涉及呈酸(i)、碱(ii)、与酸或与碱的加成盐(iii)、水合物(iv)或溶剂化物(v)形式的酮基苯并呋喃衍生物有利的是决奈达隆或其盐酸盐的合成方法，所述酮基苯并呋喃衍生物具有下式(I)：
其中
G1表示直链或支链烷基(i)，有利的是C1-C8烷基，更有利的是C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基；卤代烷基(ii)；环烷基(iii)；取代或未取代的芳基(iv)；烯基(v)；或炔基(vi)；有利的是，G1表示烷基且更有利的是，G1表示正丁基；
G3表示(i)-NHSO2Rc基团或(ii)-NHRc基团，其中Rc表示(a)直链或支链烷基，有利的是C1-C8烷基，更有利的是C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基；(b)环烷基；或(c)取代或未取代的芳基；有利的是，G3表示-NHSO2烷基或-NHSO2芳基；更有利的是，G3表示-NHSO2CH3基团；
G5表示卤素原子或-ORb基团，其中Rb表示氢原子、烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或-亚烷基氨基烷基；有利的是，G5表示-ORb基团，其中Rb选自-亚烷基氨基烷基；有利的是，Rb表示3-(二[正丁基]氨基)丙基；
Ra表示选自以下的取代基：氢原子、卤素原子、烷基、卤代烷基、烷氧基和烷氧基烷基；有利的是，Ra表示选自以下的取代基：氢原子、卤素原子和烷基；
na为等于0、1、2、3或4的整数，
所述方法包括以下物质之间的南尼采斯库反应：
其中基团G1和G5、取代基Ra和整数na如上定义且其中基团G2表示选自以下的基团：
○-NH-(CH2)nb-NHY基团，由此所述烯胺酮(II)具有式Y-NH-(CH2)nb-NHY，
其中nb表示1至10的整数，有利的是，nb表示1至5的整数且更有利的是，nb等于2或4且其中Y具有下式：
其中基团G1和G5、取代基Ra和整数na如上定义；有利的是，-NH-(CH2)nb-NHY基团选自：
及
○-NRdRe基团，由此所述烯胺酮(II)具有式Y-NRdRe，
其中Rd和Re相同或不同且彼此独立选自氢原子、烷基和芳基，所述芳基和烷基任选被取代；有利的是，Rd为氢原子且Re为被烷氧基烷基取代的芳基或烷基；有利的是，Re为叔丁基或-C6H4-OCH3基团，或Rd和Re与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基，及
其中基团G4选自(i)=NSO2烷基、(ii)=NSO2芳基和(iii)=NRc基团，其中Rc选自氢、烷基、芳基和卤代烷基；有利的是，基团G4表示=NSO2烷基；更有利的是，基团G4表示=NSO2CH3基团。
式(I)化合物可包含一个或多个不对称碳原子。因此，它们可按对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体及其混合物(包括外消旋混合物)在本发明范围内。
式(I)化合物可按碱或与有机酸或无机酸的药用加成盐的形式存在。所述加成盐在本发明范围内。这些盐可用药用酸制备，但是其它酸的例如用于纯化或分离式(I)化合物的盐也在本发明范围内。
可提及的式(I)化合物的盐的实例为式(I)化合物的草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、扑酸盐、琥珀酸盐、己酸盐、二亚甲基水杨酸盐、乙二磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、枸橼酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、柠康酸盐、天冬氨酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、衣康酸盐、乙醇酸盐、对氨基苯甲酸盐、谷氨酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或茶碱乙酸盐及由氨基酸诸如赖氨酸或组氨酸形成的盐。
式(I)化合物也可按水合物或溶剂化物的形式即与一个或多个水分子或溶剂分子结合或缔合的形式存在。所述水合物和溶剂化物也在本发明范围内。
根据一个实施方案，本发明主题具体为用于合成具有下式(I’)的酮基磺酰氨基苯并呋喃衍生物的方法：
其中
G1表示直链或支链烷基(i)，有利的是C1-C8烷基，更有利的是C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基；卤代烷基(ii)；环烷基(iii)；取代或未取代的芳基(iv)；烯基(v)；或炔基(vi)；有利的是，G1表示烷基且更有利的是，G1表示甲基或正丁基；和/或
Ra选自氢原子、卤素原子、烷基、卤代烷基、烷氧基和烷氧基烷基；有利的是，Ra选自氢原子、卤素原子和烷基；更有利的是，Ra表示氢原子；和/或
na等于0、1、2、3或4；和/或
Rb表示氢原子、烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或-亚烷基氨基烷基；有利的是，Rb选自氢原子、烷基、卤代烷基和-亚烷基氨基烷基；有利的是，Rb表示选自-亚烷基-NRR’基团或-亚烷基-N+HRR’Z-基团的-亚烷基氨基烷基，其中Z-为上述盐中的抗衡阴离子；有利的是，Z-为Cl-抗衡阴离子；其中相同或不同的R和R’彼此独立选自氢原子、芳基和烷基；有利的是，R和R’是相同的和/或R和R’选自烷基；更有利的是，R和R’分别表示正丁基，
有利的是，-亚烷基-NRR’基团和-亚烷基-N+HRR’基团分别表示-(C1-C5)亚烷基-N[(C1-C5)烷基]2和-(C1-C5)亚烷基-N+H[(C1-C5)烷基]2Z-基团，其中Z如上定义且-(C1-C5)亚烷基-表示-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-或-(CH2)5-，且相同或不同的-(C1-C5)烷基彼此独立表示(i)-C1烷基，例如甲基；(ii)-C2烷基，例如乙基；(iii)-C3烷基，例如正丙基或异丙基；(iv)-C4烷基，例如正丁基、异丁基或叔丁基；或(v)-C5烷基，例如正戊基或异戊基，
更有利的是，Rb表示-(CH2)3N[(CH2)3CH3]2基团或-(CH2)3N+H[(CH2)3CH3]2Cl-基团；和/或
Rc表示烷基或芳基；有利的是，Rc为甲基或苯基，
所述方法包括以下物质之间的南尼采斯库反应：
●式(II’)中间体Y’-G2：
其中基团G1、Ra和Rb及整数na如上定义且其中基团G2选自(i)-NH-(CH2)nb-NHY’基团，其中nb表示1至10的整数，有利的是1至5的整数，更有利的是，nb等于2或4，且Y’为如上定义的分子(II’)中的一部分；及(ii)-NRdRe基团，其中相同或不同的Rd和Re彼此独立选自氢原子、芳基和烷基，其中至少一个为氢原子，有利的是，Rd为氢原子且Re为任选取代的芳基或烷基，有利的是，Re为叔丁基，或Rd和Re与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基，及
●式(III’)中间体：
其中基团Rc如上定义，有利的是，Rc为甲基或苯基。
根据一个实施方案，中间体(II’)中的基团G2表示-NH-叔丁基、
根据第三方面，本发明还涉及合成中间体，特别是式(II)烯胺酮，其中G1、G2、G5、Ra和na如上定义，及式(V)二酮，其中G1、G5、Ra和na如上定义：
根据本发明，所述合成中间体选自式(II)烯胺酮，其中G1、G2、Ra和na如权利要求4和5中任一项所定义，且G5表示卤素原子或-ORb基团，其中Rb表示氢原子、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或-亚烷基氨基烷基；及
式(V)二酮，其中G1、Ra和na如权利要求4和5中任一项所定义，且G5表示卤素原子或-ORb基团，其中Rb表示卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或-亚烷基氨基烷基；
除非另有说明，在本发明中：
-苯并呋喃环系的位置编号被理解为如下表示：
-卤素原子被理解为表示：氟、氯、溴或碘原子；
-烷基被理解为表示：可包含1、2、3、4或5个碳原子(被缩写为-(C1-C5)烷基)的饱和的直链或支链的脂族基团。可提及的实例为(i)-C1烷基，例如甲基，(ii)-C2烷基，例如乙基，(iii)-C3烷基，例如正丙基和异丙基，(iv)-C4烷基，例如正丁基、异丁基和叔丁基，及(v)-C5烷基，例如正戊基和异戊基；
-卤代烷基被理解为表示：被1、2、3、4或5个如上定义的卤素原子取代的如上定义的烷基。可提及的实例为-卤代(C1-C5)烷基，其中所述(C1-C5)烷基如上定义，例如三氟甲基(被缩写为-CF3)和-CH2-CF3基团；
-亚烷基被理解为表示：可包含1、2、3、4或5个碳原子(被缩写为-(C1-C5)亚烷基-或-(CH2)1-5-)的饱和的直链或支链的二价的如上定义的烷基。可提及的实例为亚甲基(或-CH2-)、亚乙基(或-CH2-CH2-)或亚丙基(-CH2-CH2-CH2-或-C(CH3)2-)；
-烷氧基被理解为表示：-O-烷基，其中所述烷基如上定义。可提及的实例为-O-(C1-C5)烷基或-(C1-C5)烷氧基且具体为(i)-O-C1烷基，例如-O-甲基，(ii)-O-C2烷基，例如-O-乙基，(iii)-O-C3烷基，例如-O-丙基和-O-异丙基，(iv)-O-C4烷基，例如-O-丁基、-O-异丁基和-O-叔丁基，及(v)-O-C5烷基，例如-O-戊基、-O-异戊基和-O-新戊基；
-芳基氧基被理解为表示：-O-芳基，其中所述芳基如下定义；
-芳基被理解为表示：包含6、7、8、9或10个碳原子的芳族环状基团。可提及的芳基的实例为苯基(被缩写为Ph)、萘基或-C6H4-烷基(其中在芳族环系的邻位、间位或对位具有如上定义的所述烷基)。可提及的-C6H4-烷基的实例为-C6H4-CH3基团，其中所述CH3在邻位、间位或对位；
-芳基烷基被理解为表示：被至少一个如上定义的烷基取代的如上定义的芳基。有利的是，本申请包括-烷基芳基。可提及的实例为苄基即-CH2-Ph基团；
-烷氧基烷基被理解为表示：化学式为-亚烷基-O-烷基的基团，其中包含相同碳原子数或不同碳原子数的所述烷基和亚烷基如上定义。可提及的实例为-(C1-C5)亚烷基-O-(C1-C5)烷基，其中所述-(C1-C5)亚烷基-和-(C1-C5)烷基如上定义；
-杂芳基被理解为表示：包含2、3、4或5个碳原子且包含1、2或3个杂原子的芳族环状基团，所述杂原子可彼此独立选自氮原子、氧原子和硫原子，当所述杂原子的数目为2时，所述杂原子彼此独立相同或不同，或当所述杂原子的数目为3时，所述杂原子彼此独立相同或不同。可提及的实例为吡啶基、呋喃基或吡咯基；
-环烷基被理解为表示：可包含3、4、5或6个碳原子(被缩写为-(C3-C6)环烷基)的环状烷基。可提及的实例为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
-杂环烷基被理解为表示：包含5、6或7个碳原子且包含1、2或3个杂原子的环状烷基，其任选为桥接的，所述杂原子可彼此独立选自氮原子、氧原子和硫原子，当所述杂原子的数目为2时，所述杂原子彼此独立相同或不同，或当所述杂原子的数目为3时，所述杂原子彼此独立相同或不同。可提及的具体实例为哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氮杂环庚烷基、吗啉基或1,1-二氧化四氢噻吩基；
-亚烷基氨基烷基被理解为表示：化学式为-亚烷基-N(烷基)2的基团，其中包含相同碳原子数或不同碳原子数的所述亚烷基和烷基如上定义。所述两个烷基可包含彼此不同的碳原子数。可提及的实例为-(C1-C5)亚烷基-N[(C1-C5)烷基]2，其中所述-(C1-C5)亚烷基-和-(C1-C5)烷基如上定义。可有利提及的实例为-(CH2)3N[(CH2)3CH3]2基团；
-烯基被理解为表示：化学式为-CnH2n的基团，其中n为大于或等于2的自然数，所述基团可为直链或支链的且其特征在于存在至少一个在其两个碳原子之间的共价双键。可提及的实例为乙烯基或丁-1,3-二烯基；
-炔基被理解为表示：化学式为-CnH2n-2的基团，其中n为大于或等于2的自然数，所述基团可为直链或支链的且其特征在于存在至少一个在其两个碳原子之间的共价叁键。可提及的实例为乙炔基、丁-1-炔基或二甲基乙炔基。
根据一个实施方案，在本发明所述式(I)酮基苯并呋喃衍生物中：
●G1表示C1-C8烷基；和/或
●G3表示选自-NHSO2烷基和-NHSO2芳基的-NHSO2Rc基团；和/或
●Rc表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基；和/或
●G5表示-ORb基团，其中Rb选自-亚烷基氨基烷基；和/或
●Ra表示选自以下的取代基：氢原子、卤素原子和烷基；和/或
●na为等于1或4的整数。
根据另一个实施方案，在本发明所述式(I)酮基苯并呋喃衍生物中：
●G1表示正丁基；和/或
●G3表示-NHSO2CH3基团；和/或
●G5表示-ORb基团，其中Rb表示3-(二(正丁基)氨基)丙基；和/或
●Ra表示选自氢原子的取代基且na为等于4的整数。
根据另一个实施方案，本发明方法可合成式(I)酮基苯并呋喃衍生物，其中
●G1表示直链或支链的C1-C8烷基；或
●G1表示直链或支链的C1-C4烷基；或
●G1表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基；或
●G1表示正丁基；和/或
●G3表示(i)-NHSO2Rc基团或(ii)-NHRc基团，其中Rc表示直链或支链的C1-C8烷基；或
●G3表示(i)-NHSO2Rc基团或(ii)-NHRc基团，其中Rc表示直链或支链的C1-C4烷基；或
●G3表示(i)-NHSO2Rc基团或(ii)-NHRc基团，其中Rc表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基；或
●G3表示-NHSO2CH3基团；或
●G3表示-NHSO2芳基；和/或
●G5表示-ORb基团，其中Rb选自-亚烷基氨基烷基；或
●G5表示-ORb基团，其中Rb表示3-(二(正丁基)氨基)丙基；和/或
●Ra表示选自以下的取代基：氢原子、卤素原子和烷基；或
●Ra表示氢；和/或
●na为等于1、2、3或4的整数；或
●na为等于1或4的整数。
根据本发明方法的另一个实施方案，所述烯胺酮中间体Y-G2中的基团G2表示选自-NH-(CH2)nb-NHY的基团，其中
●nb表示1至5的整数；或
●nb等于2或4。
根据本发明方法的另一个实施方案，基团G2选自：
根据本发明方法的另一个实施方案，所述烯胺酮中间体Y-G2中的基团G2表示选自-NRdRe的基团，其中
(i)Rd为氢原子且Re为被烷氧基烷基取代的芳基或烷基或Re为叔丁基或-C6H4-OCH3基团；或
(ii)Rd和Re与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基。
根据本发明方法的另一个实施方案，所述式(III)中间体中的基团G4表示=NSO2烷基或=NSO2CH3基团。
根据一个实施方案，式(II)烯胺酮中间体为这样的化合物，其中
●G1表示烷基；或
●G1表示-C4烷基；或
●G1表示正丁基；和/或
●G5表示-ORb基团，其中Rb选自芳基、芳基烷基、亚烷基氨基烷基和杂芳基；或
●G5表示-ORb基团，其中Rb表示苯基或-C6H4-烷基。
根据一个实施方案，式(II)烯胺酮中间体为具有式Y-NH-(CH2)nb-NHY的化合物，其中
●nb表示1至10的整数；或
●nb表示1至5的整数；或
●nb表示2、3或4；和
●Y具有下式：
基团G1和G5、取代基Ra和整数na如上定义；或
●Y选自：
根据一个实施方案，式(II)或式(II’)烯胺酮中间体为选自以下式(II’a)、(II’b)、(II’c)和(II’d)化合物的化合物：
化合物(II’b)和(II’d)是特别有利的。
根据一个实施方案，式(V)二酮中间体为这样的化合物，其中
●G1表示烷基；或
●G1表示-C4烷基；或
●G1表示正丁基；和/或
●G5表示卤素原子或-ORb基团，其中Rb表示烷基、芳基烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或-亚烷基氨基烷基，但不包括-OCH3和-CH2C6H5基团；或
●G5表示-ORb基团，其中Rb选自-亚烷基氨基烷基；或
●G5表示-O(CH2)3-N(C4H9)2基团。
根据一个实施方案，式(V)二酮中间体具有下式：
根据本发明方法的另一个实施方案，本发明式(I)和/或式(II)和/或式(V)化合物中的G5表示：
●氟原子；或
●-ORb基团，其中Rb表示：
○氢原子，
○甲基，
○苯基，
○苄基；或
○-(C1-C5)亚烷基-N[(C1-C5)烷基]2或-(C1-C5)亚烷基-N+H[(C1-C5)烷基]2，其中所述-(C1-C5)亚烷基-表示-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-或-(CH2)5-且相同或不同的所述-(C1-C5)烷基彼此独立表示(i)-C1烷基，例如甲基，(ii)-C2烷基，例如乙基，(iii)-C3烷基，例如正丙基或异丙基，(iv)-C4烷基，例如正丁基、异丁基或叔丁基，或(v)-C5烷基，例如正戊基或异戊基，
有利的是，-ORb表示-O(CH2)3-N(正丁基)2。
根据本发明方法的一个实施方案，本发明式(I)酮基苯并呋喃的特征在于：
●基团G5选自氟原子、-OH、-OCH3、-OC6H5、-O-CH2-C6H5和-O(CH2)3-N(正丁基)2；和/或
●基团G1表示正丁基；和/或
●基团G3选自-NHS(O)2CH3和-NHS(O)2C6H5基团；和/或
●基团Ra为氢且整数na表示4。
根据一个实施方案，本发明烯胺酮(II)的特征在于：
●基团G5选自氟原子、-OH、-OCH3、-OC6H5、-O-CH2-C6H5和-O(CH2)3-N(正丁基)2；和/或
●基团G1表示正丁基；和/或
●基团G2选自(i)-NH-(CH2)nb-NHY基团，其中nb表示1至10的整数，有利的是1至5的整数，更有利的是，nb表示2或4，且Y表示分子(II)中的一部分；及(ii)-NRdRe基团，其中Rd和Re如上定义且至少一个为氢原子，有利的是，Rd为氢原子且Re为芳基(有利的是任选取代的苯基)或烷基，更有利的是，G2表示-NH-叔丁基、
●基团Ra为氢且整数na表示4。
根据一个实施方案，在本发明化合物(V)中：
●基团G5选自氟原子、-OH、-OCH3、-OC6H5、-O-CH2-C6H5和-O(CH2)3-N(正丁基)2；和/或
●基团G1表示正丁基；和/或
●基团Ra为氢且整数na表示4。
根据一个实施方案，本发明式(V)二酮的特征在于：
●Ra和na如上定义；
●G1表示烷基；有利的是，G1表示-C4烷基；更有利的是，G1表示正丁基；和
●G5表示卤素原子或-ORb基团，其中Rb表示氢原子、烷基、芳基烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或-亚烷基氨基烷基，但不包括氟原子、-OH、-OCH3和-CH2C6H5基团；有利的是，G5表示-ORb基团，其中Rb选自-亚烷基氨基烷基；更有利的是，G5表示-O(CH2)3-N(C4H9)2基团。
以下方案2和3分别涉及合成本发明式(I)酮基苯并呋喃且特别是式(I’)酮基苯并呋喃。
方案2
这些合成需要在方案2中产生二酮(V)(其中Ra、na、G1和G5如上定义)及在方案3中产生二酮(V’)(其中G1和Rb如上定义)。二酮(V)且特别是二酮(V’)的合成可由商购的化合物(诸如4-羟基苯乙酮)根据本领域技术人员已知的化学反应来进行。
方案3
第一步包括在所述二酮(V)且特别是二酮(V’)和路易斯酸(被缩写为LA)之间形成复合物，所述路易斯酸任选以与溶剂预复合的形式被引入到反应介质中。然后得到如分别在方案2和3中表示的与所述路易斯酸(被缩写为LA)在一起的酮-烯醇复合物(IV)或(IV’)，其中G1、Ra、na、nb和G5如以上就化合物(V)或(V’)所定义。
可提及的本发明路易斯酸的实例为BF3和四异丙醇钛(Ti(OiPr)4)。有利的是，路易斯酸BF3以BF3·Et2O复合物(三氟化硼·乙醚复合物)的形式来使用。
二酮(V)或(V’)与所述路易斯酸的上述复合通常在非质子性溶剂中发生且可在环境温度进行。其通常持续约20小时以完成，但当所有二酮已消耗时，反应可被停止。
可提及的适于本发明该复合步骤的非质子性溶剂的实例为二氯甲烷和甲苯。
随后的第二步就方案2而言包括形成烯胺酮(II)和就方案3而言包括形成烯胺酮(II’)，其中G2、G1、Ra、Rb、na和G5如上定义。
所述烯胺酮(II)或(II’)可如下形成：用亲核胺G2-H分别对所复合的酮-烯醇(IV)或(IV’)进行1,4-亲核加成，然后进行消除。反应通常用过量的亲核胺G2-H发生且可在环境温度进行。其通常持续约20小时。
第一步和第二步的另一种可选形式可包括任选使所述二酮(V)或(V’)与合适的酸预混合在一起以形成相应的酮-烯醇且使亲核胺G2-H与二酮(V)或(V’)或当合适时在所述酸的作用下形成的酮-烯醇进行1,4-亲核加成同时除去所形成的水。上述所形成的水需要如下从反应介质中除去以使反应相应地向形成烯胺酮(II)和(II’)的方向进行：使用迪安-斯托克分水器与合适的反应溶剂进行共沸蒸馏或用脱水剂对其进行捕获。该可选形式的优点是能够在单一步骤中由中间体(V)和(V’)相应地合成中间体(II)和(II’)。
可提及的合适的酸的实例为对甲苯磺酸、樟脑磺酸、硫酸和盐酸。
可提及的合适的脱水剂的实例为MgSO4、CaCl2和硅胶。
根据可使用的且均得到烯胺酮(II)或(II’)的两种合成的可选形式，胺G2-H可为例如丁二胺、叔丁胺、对甲氧基苯胺和乙二胺，但其中基团G2如上定义的所有其它胺是合适的。它们可为伯胺或仲胺G2-H。有利的是，本申请使用叔丁胺或对甲氧基苯胺。
作为用于上述第二步或第一步和第二步的可选形式的反应溶剂，可提及的实例为甲苯、二氯甲烷、乙腈和一氯苯。
另外，(i)对(I)进行合成的方法中其中G4如上定义的对苯醌(III)和(ii)对(I’)进行合成的方法中其中Rc如上定义的对苯醌(III’)通过对以下物质进行氧化来得到：(i’)对(I)进行合成的方法中其中G3如上定义的苯酚(VI)和(ii’)对(I’)进行合成的方法中其中Rc如上定义的苯酚(VI’)。有利的是，该氧化通常根据本领域技术人员已知的方法在乙酸中在二氧化锰(MnO2)存在下进行。
随后的南尼采斯库反应分别在对苯醌中间体(III)或(III’)和烯胺酮中间体(II)或(II’)之间发生。
该南尼采斯库反应可例如在作为反应物和反应溶剂的冰醋酸中和/或在环境温度发生。可证实该反应是非常快的，其中转化在几分钟内且甚至在几秒内发生。通常，该反应以等摩尔方式进行：使至少若干摩尔的对苯醌(III)或(III’)相应地与至少若干摩尔的烯胺酮(II)或(II’)反应。在使用呈二聚体形式的烯胺酮(II)或(II’)例如烯胺酮(II’b)和(II’c)的情况下，该反应可相应地用至少0.5摩尔烯胺酮(II)或(II’)/至少1摩尔对苯醌(III)或(III’)进行。
然后所得到的酮基苯并呋喃(I)或(I’)可通过结晶来纯化。在预期得到本发明呈盐酸盐形式的所述酮基苯并呋喃(I)或(I’)的情况下，上述结晶可在混合物例如异丙醇/HCl水溶液中进行。可选择地，在预期得到本发明呈碱形式的所述酮基苯并呋喃(I)或(I’)的情况下，上述结晶可在乙醚或异丙醇或异丙醚/正庚烷混合物或MTBE/正庚烷混合物中进行。
一种可选形式包括分别根据以下方案4a或4b相应地由二酮(V)或(V’)合成呈式(IIx)或(II’x)二聚体形式的烯胺酮(II)或(II’)，其中G1、G5、Rb和nb如上定义。
因此，在回流下将二酮(V)或(V’)与酸例如对甲苯磺酸及具有式H2N(CH2)nbNH2的二胺(其中nb如上定义)以2mol二酮/2mol酸及1mol胺的比例混合在一起同时除去所形成的水。由此例如可得到如下定义的二聚体(II’b)和(II’c)。
方案4a
方案4b
根据特别有利的实施方案，本发明合成方法可具体合成呈碱、水合物或溶剂化物形式或呈其一种盐形式的决奈达隆(D)，参见以下方案5。因此，与方案2、3、4a和4b相关的上述任何方面特别是操作条件也用于方案5。
方案5
因此，根据本发明方法的特别有利的实施方案：
●在由二酮(Vd)合成复合物(IVd)的反应中使用的路易斯酸(LA)为BF3或BF3·OEt2；和/或
●在由酮-烯醇(IVd)合成烯胺酮(IId)的反应中使用的G2-H选自叔丁胺和对甲氧基苯胺；或
●在由二酮(Vd)合成烯胺酮(IId)例如烯胺酮(II’b)或(II’c)的反应中使用的酸选自对甲苯磺酸、樟脑磺酸、硫酸和盐酸，有利的是对甲苯磺酸，且胺G2-H选自伯二胺或仲二胺，例如乙二胺和丁二胺，在该反应中形成的水如下从反应介质中除去：与合适的反应溶剂进行共沸蒸馏或用脱水剂进行捕获，有利的是与合适的反应溶剂例如甲苯进行共沸蒸馏；或
●在由二酮(Vd)合成烯胺酮(IId)的反应中使用的胺G2-H为对甲氧基苯胺，在该反应中形成的水如下从反应介质中除去：与合适的反应溶剂进行共沸蒸馏或用脱水剂进行捕获，有利的是与合适的反应溶剂例如甲苯进行共沸蒸馏。
根据本发明方法的一个实施方案，形成式(I)、式(I’)和式(D)酮基苯并呋喃的南尼采斯库反应涉及相应的烯胺酮(II)、(II’)和(IId)及相应的醌亚胺(III)、(III’)和(IIId)。另外，该南尼采斯库反应有利地用冰醋酸进行和/或该反应有利地在环境温度进行。
根据本发明方法的一个实施方案，当所述方法完成时，在以下物质中对所得到的酮基苯并呋喃(I)、(I’)或(D)进行结晶：
●异丙醇/HCl水溶液混合物，这分别得到呈盐酸盐形式的酮基苯并呋喃(I)、(I’)或(D)；或
●乙醚、DIPE/正庚烷混合物或MTBE/正庚烷混合物，这得到呈纯碱形式的酮基苯并呋喃(I)、(I’)或(D)。
醌亚胺(IIId)由商购产品根据本领域技术人员已知的反应来合成。
本发明方法具体显示出以下优点：
-良好的反应收率；
-简化的合成；
-数目有限的合成步骤；
-技术上容易进行的简单反应；
-无显著的污染性流出物；
-不需要特定的工业设备且尤其不需要氢化步骤以在苯并呋喃的5位得到氨基官能团；
-常规原料和反应物是容易得到和廉价的。
具体实施方式
现将更详细地描述本发明。
实施例
以下方法和实施例描述了制备用于决奈达隆的中间体。这些方法和实施例不是限制性的且仅用于对本发明进行说明。
在以下方法和实施例中：
NMR光谱证实了根据以下实施例得到的化合物的结构。
在以下实施例中，使用以下缩写：
h：小时
min：分钟
eq：当量
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DCM：二氯甲烷
DIPE：异丙醚
MCH：甲基环己烷
MTBE：甲基叔丁基醚
MEK：甲基乙基酮
NMP：N-甲基吡咯烷-2-酮
AcOEt：乙酸乙酯
AT：环境温度(约20至25℃)
M.p.：熔点
在以下一般合成方案中，当未描述其制备方法时，起始化合物和反应物为商购的或描述在文献中或可根据所描述的或本领域技术人员已知的方法来制备。
实施例1：4-羟基苯基甲磺酰胺(VId)的合成
在20℃在吡啶(7.67ml;0.095mol;1.05当量)存在下将4-氨基苯酚(10g;0.091mol;1当量)混悬在甲醇(100ml)中。将甲磺酰氯(7.16ml;0.091mol;1.05当量)缓慢加到反应介质中，然后其变为橙色，然后变为粉色。当反应完成时(1小时30分钟)，甲醇通过蒸发至干来除去。所得到的残留物用稀1N盐酸溶液(85.5ml;1.05当量)处理30分钟。将所形成的粉色固体滤出，然后用1N HCl(30ml)洗涤，然后在加热条件(45℃)下通过用活性炭/乙酸乙酯(30ml)处理来纯化。所得到的固体用1N HCl洗涤，然后在烘箱中在40℃真空干燥过夜。由于水溶液含有大量甲磺酰化产物，因此其用乙酸乙酯萃取。如上对萃取液进行处理。得到10.4g磺酰胺，其为浅粉色粉末。4-羟基苯基甲磺酰胺的收率：67wt%。 1 H NMR(400MHz,d 6 -DMSO):δ3.41(s,3H,-SO2CH3);6.72(d,2H,J=8.5Hz,CH);7.02(d,2H,J=8.5Hz,CH);9.17和9.39(2*s,2*1H,OH和NH)。 13 C NMR(d 6 -DMSO):δ38.3(CH3);115.5和124.0(4*CH);129.0(Cq-N);154.8(Cq-O)。
实施例2：N-(4-氧代环己-2,5-二烯-1-亚基)甲磺酰胺(IIId)的合成
在35℃在乙酸(450ml;15V)中在二氧化锰(15.76g;0.179mol;1.12当量)存在下对上述磺酰胺(30g;0.16mol;1当量)进行氧化。在35℃搅拌1小时30分钟后，反应完成且将介质蒸发至干。将所得到的黑色固体吸收在二氯甲烷(400ml)中。将所形成的锰盐析出物滤出，然后用DCM(400ml)洗涤。然后将黑色有机相过滤通过
垫(190g)，得到澄清橙色溶液。蒸发后，得到橙色固体(18.5g)，其包含15%苯醌，所述苯醌通过在20℃在乙醇(20ml)中进行两次混悬操作来除去。得到14.9g微细橙色粉末N-(4-氧代环己-2,5-二烯-1-亚基)甲磺酰胺。N-(4-氧代环己-2,5-二烯-1-亚基)甲磺酰胺的粗收率：62wt%。纯化后的收率：50.2wt%。 1 H NMR(400MHz,d 6 -DMSO):δ3.41(s,3H,-SO2CH3);6.83(m,2H,CH);7.17(m,1H,CH);7.84(m,1H,CH)。 13 C NMR(d 6 -DMSO):δ42.5(CH3);129.5,135.6,136.0,139.9(4*CH);164.2(Cq=N);186.0(Cq=O)。
实施例3：二酮1-{4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯基}庚烷-1,3-二酮(Vd)的盐酸盐的合成
将4-羟基苯乙酮(47.9g,0.35mol,1当量)溶解在220ml MEK中。加入K2CO3(53.5g,0.39mmol,1.1当量)且将混悬液加热至回流。缓慢加入3-氯-N,N-二丁基丙胺(82g,0.40mol,1.15当量)，然后将反应介质保持回流。当反应完成时，将MEK溶出。在25℃加入200ml水和200ml MTBE。发生沉降分离且取出两相。水相用MTBE反萃取，然后合并的有机相用200ml 1%乙酸水溶液洗涤，然后用200ml 5%NaCl水溶液洗涤两次。然后将有机相浓缩且MTBE用325ml NMP代替。加入戊酸乙酯(58.1ml,0.39mol,1.1当量)且将混合物在5℃搅拌。分批加入MeONa(甲醇钠)(57.5g,1.05mol,3当量)，然后将反应介质保持在20℃。当反应完成时，通过在5℃将反应介质加到37%HCl溶液(104.9g,1.05mmol,3当量)中来水解。然后水解介质用150ml水稀释，然后用200ml AcOEt萃取3次。合并的有机相用150ml水洗涤2次，然后浓缩。AcOEt用300ml MCH代替。将所得到的混悬液过滤且滤饼用MCH洗涤，然后在40℃真空干燥。然后得到121.8g二酮1-{4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯基}庚烷-1,3-二酮的盐酸盐，其为乳色粉末。二酮1-{4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯基}庚烷-1,3-二酮的盐酸盐的收率：87wt%。
烯醇式： 1 H NMR(400MHz,CDCl 3 ):δ0.94(t,J=7.5Hz,3H,CH3);0.98(t,J=7.5Hz,2*3H,2*CH3);1.39(六重峰,2H,J=7.5Hz,-CH2-);1.41(六重峰,2*2H,J=7.5Hz,2*-CH2-);1.66(五重峰,2H,J=7.5Hz,-CH2-);1.81(五重峰,2*2H,J=7.5Hz,2*-CH2-);2.39(t,2H,J=7.5Hz,-CH2-CO-);2.43(五重峰,2H,J=5Hz,-CH2-);3.03(m,2*2H,2*N-CH2-);3.22(m,2H,N-CH2-);4.15(t,2H,J=5Hz,O-CH2-);6.10(s,1H,=CH-);6.91(d,2H,J=9Hz,2*ArH);7.86(d,J=9Hz,2*1H,2*ArH);12.31(宽单峰,2*1H,OH和NH+)。 13 C NMR(CDCl 3 ):δ13.6(2*CH3);13.9(CH3);20.2(2*CH2);22.4(CH2);23.9(CH2);25.0(2*CH2);28.1(CH2);38.6(CH2);50.5(N-CH2);52.5(2*N-CH2);65.1(O-CH2);95.3(CH);114.3(2*CH);128.5(Cq);129.2(2*CH);161.5(Cq);184.1(Cq-OH);195.1(C=O)。
酮式： 1 H NMR(400MHz,CDCl 3 ):δ0.88(t,J=7.5Hz,3H,CH3);0.98(t,J=7.5Hz,2*3H,2*CH3);1.30(六重峰,2H,J=7.5Hz,-CH2-);1.41(六重峰,2*2H,J=7.5Hz,2*-CH2-);1.57(五重峰,2H,J=7.5Hz,-CH2-);1.81(五重峰,2*2H,J=7.5Hz,2*-CH2-);2.57(t,2H,J=7.5Hz,-CH2-CO-);2.43(五重峰,2H,J=5Hz,-CH2-);3.03(m,2*2H,2*N-CH2-);3.22(m,2H,N-CH2-);4,02(s,1H,-CH2-);4.17(t,2H,J=5Hz,O-CH2-);6.91(d,2H,J=9Hz,2*ArH);7.91(d,J=9Hz,2*1H,2*ArH)。 13 C NMR(CDCl 3 ):δ13.6(2*CH3);13.9(CH3);20.2(2*CH2);22.2(CH2);23.9(CH2);25.0(2*CH2);25.6(CH2);43.1(CH2);50.5(N-CH2);52.5(2*N-CH2);54.0(CH2);65.3(O-CH2);114.4(2*CH);130.1(Cq);131.3(2*CH);162.5(Cq);192.4(C=O);204.8(C=O)。
实施例4：(2E)-1-{4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯基}-3-羟基庚-2-烯-1-酮-三氟甲硼烷(IVd)
在25℃将实施例3的二酮(23.5g;60mmol;1当量)溶解在二氯甲烷(230ml)中，然后缓慢加入BF3·Et2O(23.5ml,181mmol,3当量)。将红色溶液在25℃搅拌直到所述二酮已消失(17小时)，然后真空蒸发至干。将所得到的红色固体吸收在水中，过滤并用水洗涤，然后在烘箱(40℃,15毫巴)中干燥，得到橙黄色粉末(收率=30g)。 1 H NMR(400MHz,CDCl 3 ):δ0.96(t,J=7.5Hz,3H,CH3);0.99(t,J=7.5Hz,2*3H,2*CH3);1.43(六重峰,6H,J=7.5Hz,3*-CH2-);1.74(m,6H,3*-CH2-);2.32(m,2H,-CH2-);2,59(t,2H,J=7.5Hz,-CH2-CO-);3.17(m,2*2H,2*N-CH2-);3.37(m,2H,N-CH2-);4.19(t,2H,J=5.5Hz,O-CH2-);6.48(s,1H,=CH-);6.97(d,2H,J=9Hz,2*ArH);7.51(宽单峰,1H,NH+);8.01(d,J=9Hz,2*1H,2*ArH);12.31(宽单峰,2*1H,OH和NH+)。 13 C NMR(CDCl 3 ):δ13.5(2*CH3);13.7(CH3);19.8(2*CH2);22.3(CH2);24.0(CH2);25.4(2*CH2);28.2(CH2);37.7(CH2);51.7(N-CH2);53.7(2*N-CH2);65.2(O-CH2);95.9(CH);115.1(2*CH);124.2(Cq);131.7(2*CH);164.1(Cq);181.7(Cq-O);194.5(C=O)。
实施例5：(2E，2’E)-3,3’-(1,4-丁二基二氨基)二(1-{4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯基}-庚-2-烯-1-酮)(II’c)的合成
将实施例3的二酮的盐酸盐的碱(15g;35.2mmol;2当量)加到含有碳酸氢钠(3.69g;44mmol;2.5当量)的甲苯(100ml)和水(75ml)中。水相用甲苯(40ml)萃取且合并的有机相用水(40ml)洗涤。将对甲苯磺酸(0.45g;2.6mmol;0.15当量)加到该有机溶液中，然后加入丁二胺(1.55g;17.6mmol;1当量)。然后将介质加热回流，其中使用迪安-斯托克分水器将所形成的水除去。当反应完成时，将微细析出物滤出且将甲苯溶液蒸发至干。将所得到的米色固体(12.7g)在乙腈(65ml)中搅拌，然后滤出。滤饼用乙腈(10ml)洗涤，然后在烘箱中干燥48小时，得到8.2g纯(2E,2’E)-3,3’-(1,4-丁二基二氨基)二(1-{4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯基}-庚-2-烯-1-酮)。(2E，2’E)-3,3’-(1,4-丁二基二氨基)二(1-{4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯基}-庚-2-烯-1-酮)的粗收率：87wt％。(2E,2’E)-3,3’-(1,4-丁二基二氨基)二(1-{4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯基}-庚-2-烯-1-酮)在纯化后的收率：56wt％。 1 H NMR(400MHz,CDCl 3 ):δ0.89(t,J=7Hz,12H,4*CH3);0.95(t,J=7.5Hz,2*3H,2*CH3);1.29(六重峰,6H,J=7Hz,4*-CH2-);1.41(五重峰,6H,J=7Hz,4*-CH2-);1.43(六重峰,4H,J=7.5Hz,2*-CH2-);1.59(五重峰,4H,J=7.5Hz,2*-CH2-);1.81(m,4H,2*-CH2-);1.91(五重峰,4H,J=6.5Hz,2*-CH2-);2.30(t,4H,J=8Hz,2*-CH2-);2.41(t,8H,J=7Hz,4*N-CH2-);2.58(t,4H,J=6.5Hz,2*N-CH2-);3.38(m,4H,2*-CH2-);4.04(t,4H,J=6.5Hz,2*O-CH2-);5.63(s,2H,2*=CH-);6.88(d,4H,J=9Hz,4*ArH);7.81(d,J=9Hz,4H,4*ArH);11.48(t,2H,J=5.5Hz,2*NH)。 13 C NMR(CDCl 3 ):δ13.9(2*CH3);14.1(4*CH3);20.8(4*CH2);27.2(2*CH2);27.7(2*CH2);29.4(4*CH2);30.3(2*CH2);32.3(2*CH2);42.5(2*CH2);50.6(2*N-CH2);54.1(4*N-CH2);66.4(2*O-CH2);90.6(2*CH);113.9(4*CH);128.6(4*CH);133.1(2*Cq);168.3(2*Cq);187.3(2*C=O)。
实施例6：(2E)-1-{4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯基}-3-(丙-2-基氨基)庚-2-烯-1-酮(II’d)的合成
在25℃将叔丁胺(12.9g,180mmol,5.5当量)加到实施例4的硼复合物(15g,33mmol,1.0当量)在乙腈(100ml)中的溶液中。逐渐形成析出物，得到红色混悬液，将其在25℃搅拌20小时。将所复合的叔丁胺析出物滤出且将溶液蒸发至干，得到不透明红色糖浆状液。吸收在二氯甲烷(100ml)中，然后用水(5×50ml)洗涤，将溶液再次蒸发，得到红色油状物(13.9g)。
(2E)-1-{4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯基}-3-(丙-2-基氨基)庚-2-烯-1-酮的粗收率：95.2wt％。4.5g粗产物通过制备性硅胶色谱(甲苯(95)/甲醇(5)作为洗脱剂)来纯化，得到纯度令人满意的(NMR测定>90%)2.8g烯胺酮。(2E)-1-{4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯基}-3-(丙-2-基氨基)庚-2-烯-1-酮在纯化后的收率：59wt%。 1 H NMR(400MHz CDCl 3 ):δ0.95(t，J=7.5Hz，6H，2*CH3);0.97(t，J=7.5Hz,3H,CH3);1.37(六重峰,4H,J=7.5Hz,2*-CH2-);1.45(m,2H,-CH2-);1.46(s,9H,3*CH3);1.64(m,4H,2*-CH2-);1.65(m,2H,-CH2-);2.17(m,2H,-CH2-);2.45(t,2H,J=8Hz,-CH2-);2.95(m,4H,2*N-CH2-);3.15(m,2H,N-CH2-);4.09(t,2H,J=5.5Hz,O-CH2-);5.58(s,1H,=CH-);6.86(d,2H,J=9Hz,2*ArH);7.80(d,J=9Hz,2H,2*ArH);11.98(s,1H,NH)。 13 C NMR(CDCl 3 ):δ13.7(2*CH3);13.9(CH3);20.1(2*CH2);23.0(CH2);24.8(CH2);26.3(2*CH2);31.3(3*CH3);31.9(CH2);32.7(CH2);51.3(N-CH2);52.6(Cq);53.7(2*N-CH2);65.0(O-CH2);91.3(CH);113.8(2*CH);128.6(2*CH);134.1(Cq);160.1(Cq);170.0(N-Cq=);186.0(C=O)。
实施例7：N-(2-丁基-3-{4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺和N-(2-丁基-3-{4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺盐酸盐(D)的合成
将实施例5的二聚体(4g;4.8mmol;0.5当量)溶解在冰醋酸(28ml)中。在20℃将实施例2的醌亚胺(1.78g;9.6mmol;1当量)加到介质中。反应立即进行且得到决奈达隆碱。蒸发乙酸后，将反应介质吸收在二氯甲烷(50ml)中。其用10%w/w碳酸氢钾溶液(25ml)洗涤，然后用稀HCl(3×25ml)洗涤。蒸发DCM且所得到的粗产物通过在40℃用异丙醇(15ml)进行结晶来纯化。得到呈盐酸盐形式的决奈达隆(D)，其为白色粉末(2.64g)。呈盐酸盐形式的决奈达隆的收率：47wt%。
实施例8：N-(2-丁基-3-{4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺和N-(2-丁基-3-{4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺盐酸盐(D)的合成
将实施例6的烯胺酮(2.3g,5.2mmol,1当量)溶解在冰醋酸(11.5ml)中。在20℃将实施例2的醌亚胺(0.96g,5.2mmol,1当量)加到介质中。反应立即进行。蒸发乙酸后，将反应介质吸收在二氯甲烷(50ml)中。有机相用碳酸氢钾溶液(25ml,10%w/w)洗涤，然后用稀HCl(3×25ml)洗涤。蒸发溶剂后，所得到的粗产物如下纯化：在50℃加入35%HCl(43mg,4.2mmol)后，用异丙醇(9.5ml)进行结晶。得到产物，其为白色粉末(所得到的重量=2.2g)。呈盐酸盐形式的决奈达隆的收率：73wt%。 1 H NMR(400MHz,CDCl 3 ):δ0.87(t,J=7.5Hz,3H,CH3);0.93(t,J=7.5Hz,6H,2*CH3);1.30-1.41(m,6H,3*-CH2-);1.68-1.79(m,6H,3*-CH2-);2.37-2.40(m,2H,-O-CH2);2.87(s,3H,CH3-S-);2.90(t,J=7.5Hz,2H,-CH2-);3.04(m,4H,2*CH2-NH+);3.24(m,2H,NH+-CH2-);4.17(t,J=6Hz,2H,-CH2-O);6.88(d,J=9Hz,2H,2*ArH);7.22(d,J=2.5Hz,1H,ArH);7.33(dd,J=9Hz和2.5Hz,1H,ArH);7.37(d,J=9Hz,1H,ArH);7.74(d,J=9Hz,2H,2*ArH);8.24(s,1H,NH+)。 13 C NMR(d 6 -DMSO):δ13.5和13.7(3*CH3);20.1(2*CH2);22.3(CH2);23.7(CH2);25.0(2*CH2);27.9(CH2);30.1(CH2);38.7(SO2-CH3);50.3(N-CH2);52.4(2*N-CH2);65.0(O-CH2);111.5(CH);114.4(2*CH);115.6(CH);116.7(Cq);120.0(CH);127.8(Cq);131.6(2*CH);132.1(Cq);133.2(Cq);151.5(Cq);161.9(Cq);166.3(Cq);190.0(C=O)。
实施例9：(2E)-1-{4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯基}-3-[(4-甲氧基苯基)氨基]-庚-2-烯-1-酮(II’a)的盐酸盐的合成
将0.5g实施例3的二酮与5ml甲苯和160mg对甲氧基苯胺一起加到反应器中。将该混合物加热，其中使用迪安-斯托克分水器通过共沸蒸馏将水除去。当反应完成时，将反应介质浓缩，冷却至20℃并蒸发至干。将所得到的固体吸收在乙醚中，然后滤出。在真空烘箱中干燥后，得到380mg产物，其为乳色粉末。(2E)-1-{4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯基}-3-[(4-甲氧基苯基)氨基]-庚-2-烯-1-酮盐酸盐的收率：56wt％。 1 H NMR(400MHz,d 6 -DMSO):δ0.78(t,J=7.5Hz,3H,CH3);0.91(t,J=7.5Hz,6H,2*CH3);1.23(六重峰,2H,J=7.5Hz,-CH2-);1.32(六重峰,4H,J=7.5Hz,2*-CH2-);1.43(五重峰,2H,J=7.5Hz,-CH2-);1.64(m,4H,2*-CH2-);2.15(m,2H,-CH2-);2.37(m,2H,-CH2-);3.01(m,4H,2*N-CH2-);3.17(m,2H,N-CH2-);3.77(s,3H,O-CH3);4.14(t,2H,J=6Hz,O-CH2-);5.98(s,1H,=CH-);6.98(d,2H,J=9Hz,2*ArH);7.00(d,2H,J=9Hz,2*ArH);7.19(d,2H,J=9Hz,2*ArH);7.90(d,J=9Hz,2H,2*ArH);10.55(宽单峰,1H,NH+);12.91(s,1H,NH)。 13 C NMR(d 6 -DMSO):δ13.4(CH3);13.5(2*CH3);19.4(2*CH2);21.7(CH2);29.5(CH2);31.1(CH2);51.7(2*N-CH2);64.9(O-CH2);91.3(CH);114.0(2*CH);114.4(2*CH);126.4(2*CH);128.7(2*CH);130.7(Cq);132.3(Cq);157.3(Cq);160.4(Cq);166.5(N-Cq=);186.1(C=O)。
Claims (20)
1.具有下式(I)的酮基苯并呋喃衍生物：
其中
●G1表示直链或支链烷基(i)、卤代烷基(ii)、环烷基(iii)、芳基(iv)、烯基(v)或炔基(vi)；
●G3表示(i)-NHSO2Rc基团或(ii)-NHRc基团，其中Rc表示(a)直链或支链烷基、(b)环烷基或(c)芳基；
●G5表示卤素原子或-ORb基团，其中Rb表示氢原子、烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或-亚烷基氨基烷基；
●Ra表示选自以下的取代基：氢原子、卤素原子、烷基、卤代烷基、烷氧基和烷氧基烷基；
●na为等于0、1、2、3或4的整数，
所述酮基苯并呋喃衍生物呈酸(i)、碱(ii)、与酸或与碱的加成盐(iii)、水合物(iv)或溶剂化物(v)形式，但不包括2-(正丁基)-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)苯甲酰基]-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃、其盐、其溶剂化物及其水合物和：
-3-[4-(2-{二(正丁基)氨基}乙氧基)苯甲酰基]-2-(正丁基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃；
-5-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)苯甲酰基]-2-(正丁基)苯并呋喃；
-2-苯基-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)苯甲酰基]-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃；
-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)苯甲酰基]-2-异丙基-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃甲苯磺酸盐；
-2-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)苯甲酰基]-3-甲基-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃盐酸盐；
-3-[4-(5-{二(正丁基)氨基}戊氧基)苯甲酰基]-2-(正丁基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃；
-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)苯甲酰基]-2-乙基-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃草酸氢盐；
-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)苯甲酰基]-2-(正丙基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃；
-3-[4-(3-{二乙基氨基}丙氧基)苯甲酰基]-2-(正丁基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃；
-2-(正丁基)-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)-3,5-二(叔丁基)苯甲酰基]-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃草酸盐；
-2-(正丁基)-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)-3,5-二甲基苯甲酰基]-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃半草酸盐；
-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)苯甲酰基]-2-(正丁基)-5-(甲苯基磺酰氨基)苯并呋喃富马酸氢盐。
2.权利要求1的衍生物，其特征在于：
●G1表示C1-C8烷基；和/或
●G3表示选自-NHSO2烷基和-NHSO2芳基的-NHSO2Rc基团；和/或
●Rc表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基；和/或
●G5表示-ORb基团，其中Rb选自-亚烷基氨基烷基；和/或
●Ra表示选自以下的取代基：氢原子、卤素原子和烷基；和/或
●na为等于1或4的整数，
但不包括2-(正丁基)-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)苯甲酰基]-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃、其盐、其溶剂化物及其水合物和：
-3-[4-(2-{二(正丁基)氨基}乙氧基)苯甲酰基]-2-(正丁基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃；
-5-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)苯甲酰基]-2-(正丁基)苯并呋喃；
-2-苯基-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)苯甲酰基]-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃；
-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)苯甲酰基]-2-异丙基-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃甲苯磺酸盐；
-2-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)苯甲酰基]-3-甲基-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃盐酸盐；
-3-[4-(5-{二(正丁基)氨基}戊氧基)苯甲酰基]-2-(正丁基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃；
-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)苯甲酰基]-2-乙基-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃草酸氢盐；
-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)苯甲酰基]-2-(正丙基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃；
-3-[4-(3-{二乙基氨基}丙氧基)苯甲酰基]-2-(正丁基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃；
-2-(正丁基)-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)-3,5-二(叔丁基)苯甲酰基]-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃草酸盐；
-2-(正丁基)-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)-3,5-二甲基苯甲酰基]-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃半草酸盐；
-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)苯甲酰基]-2-(正丁基)-5-(甲苯基磺酰氨基)苯并呋喃富马酸氢盐。
3.前述权利要求中任一项的衍生物，其特征在于：
●G1表示正丁基；和/或
●G3表示-NHSO2CH3基团；和/或
●G5表示-ORb基团，其中Rb表示3-(二(正丁基)氨基)丙基；和/或
●Ra表示选自氢原子的取代基且na为等于4的整数，
但不包括2-(正丁基)-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)苯甲酰基]-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃、其盐、其溶剂化物及其水合物和：
-3-[4-(2-{二(正丁基)氨基}乙氧基)苯甲酰基]-2-(正丁基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃；
-5-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)苯甲酰基]-2-(正丁基)苯并呋喃；
-2-苯基-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)苯甲酰基]-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃；
-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)苯甲酰基]-2-异丙基-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃甲苯磺酸盐；
-2-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)苯甲酰基]-3-甲基-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃盐酸盐；
-3-[4-(5-{二(正丁基)氨基}戊氧基)苯甲酰基]-2-(正丁基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃；
-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)苯甲酰基]-2-乙基-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃草酸氢盐；
-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)苯甲酰基]-2-(正丙基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃；
-3-[4-(3-{二乙基氨基}丙氧基)苯甲酰基]-2-(正丁基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃；
-2-(正丁基)-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)-3,5-二(叔丁基)苯甲酰基]-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃草酸盐；
-2-(正丁基)-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)-3,5-二甲基苯甲酰基]-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃半草酸盐；
-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)苯甲酰基]-2-(正丁基)-5-(甲苯基磺酰氨基)苯并呋喃富马酸氢盐。
4.合成呈酸(i)、碱(ii)、与酸或与碱的加成盐(iii)、水合物(iv)或溶剂化物(v)形式的酮基苯并呋喃衍生物的方法，所述酮基苯并呋喃衍生物具有下式(I)：
其中
G1表示直链或支链烷基(i)、卤代烷基(ii)、环烷基(iii)、芳基(iv)、烯基(v)或炔基(vi)；
G3表示(i)-NHSO2Rc基团或(ii)-NHRc基团，其中Rc表示(a)直链或支链烷基、(b)环烷基或(c)芳基；
G5表示卤素原子或-ORb基团，其中Rb表示氢原子、烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或-亚烷基氨基烷基；
Ra表示选自以下的取代基：氢原子、卤素原子、烷基、卤代烷基、烷氧基和烷氧基烷基；
na为等于0、1、2、3或4的整数；
所述方法包括以下物质之间的南尼采斯库反应：
具有下式(II)的烯胺酮中间体Y-G2：
其中基团G1和G5、取代基Ra和整数na如上定义且其中基团G2表示选自以下的基团：
○-NH-(CH2)nb-NHY基团，由此所述烯胺酮(II)具有式Y-NH-(CH2)nb-NHY，
其中nb表示1至10的整数且其中Y具有下式：
其中基团G1和G5、取代基Ra和整数na如上定义，和
○-NRdRe基团，由此所述烯胺酮(II)具有式Y-NRdRe，
其中Rd和Re相同或不同且彼此独立选自氢原子、烷基和芳基，所述芳基和烷基任选被取代，或Rd和Re与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基，和
其中基团G4选自(i)=NSO2烷基、(ii)=NSO2芳基和(iii)=NRc基团，其中Rc选自氢、烷基、芳基和卤代烷基。
5.权利要求4的方法，其特征在于：
●G1表示直链或支链的C1-C8烷基；或
●G1表示直链或支链的C1-C4烷基；或
●G1表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基；或
●G1表示正丁基；和/或
●G3表示(i)-NHSO2Rc基团或(ii)-NHRc基团，其中Rc表示直链或支链的C1-C8烷基；或
●G3表示(i)-NHSO2Rc基团或(ii)-NHRc基团，其中Rc表示直链或支链的C1-C4烷基；或
●G3表示(i)-NHSO2Rc基团或(ii)-NHRc基团，其中Rc表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基；或
●G3表示-NHSO2CH3基团；或
●G3表示-NHSO2芳基；和/或
●G5表示-ORb基团，其中Rb选自-亚烷基氨基烷基；或
●G5表示-ORb基团，其中Rb表示3-(二(正丁基)氨基)丙基；和/或
●Ra表示选自以下的取代基：氢原子、卤素原子和烷基；或
●Ra表示氢；和/或
●na为等于1、2、3或4的整数；或
●na为等于1或4的整数。
6.权利要求4和5中任一项的方法，其特征在于所述烯胺酮中间体Y-G2中的基团G2表示选自-NH-(CH2)nb-NHY的基团，其中
●nb表示1至5的整数；或
●nb等于2或4。
7.权利要求6的方法，其特征在于基团G2选自：
8.权利要求4和5中任一项的方法，其特征在于所述烯胺酮中间体Y-G2中的基团G2表示选自-NRdRe的基团，其中
(i)Rd为氢原子且Re为被烷氧基烷基取代的芳基或烷基或Re为叔丁基或-C6H4-OCH3基团；或
(ii)Rd和Re与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基。
9.权利要求4至8中任一项的方法，其特征在于所述式(III)中间体中的基团G4表示=NSO2烷基或=NSO2CH3基团。
10.权利要求4至9中任一项的方法，其特征在于式(I)酮基苯并呋喃衍生物为决奈达隆或其盐酸盐。
11.权利要求4至10中任一项的方法，其特征在于对苯醌中间体(III)和烯胺酮中间体(II)之间的“南尼采斯库”反应在冰醋酸中和/或在环境温度和/或以至少0.5mol所述烯胺酮(II)/至少1mol对苯醌(III)的比例进行。
12.权利要求4至11中任一项的方法，其特征在于当所述方法完成时，在以下物质中对所得到的酮基苯并呋喃(I)进行结晶：
●异丙醇/HCl水溶液混合物，这得到呈盐酸盐形式的所述酮基苯并呋喃(I)；或
●乙醚、DIPE/正庚烷混合物或MTBE/正庚烷混合物，这得到呈纯碱形式的所述酮基苯并呋喃(I)。
13.权利要求4至12中任一项的方法，其特征在于：
●第一步包括通过使二酮(V)、(V’)或(Vd)与路易斯酸反应来形成酮-烯醇复合物(IV)、(IV’)或(IVd)，
所述二酮(V)、(V’)或(Vd)为：
其中G5、Ra、na、G1和Rb如权利要求4和5中任一项所定义，
所述路易斯酸任选以与溶剂预复合的形式被引入到反应介质中，
然后烯胺酮(II)、(II’)或(IId)如下相应地形成：用亲核胺G2-H分别对所复合的酮-烯醇(IV)、(IV’)或(IVd)进行1,4-亲核加成，然后进行消除，
所述烯胺酮(II)、(II’)或(IId)为：
其中G2、G1、Ra、Rb、na和G5如权利要求4至8中任一项所定义；或
●第一步包括任选使所述二酮(V)、(V’)或(Vd)与合适的酸预混合在一起以形成相应的酮-烯醇且使亲核胺G2-H与二酮(V)、(V’)或(Vd)或当合适时与相应的酮-烯醇进行1,4-亲核加成同时除去所形成的水。
14.权利要求13的方法，其特征在于所述路易斯酸选自任选呈BF3·Et2O复合物形式的BF3和四异丙醇钛且用于形成所述相应的酮-烯醇的所述合适的酸选自对甲苯磺酸、樟脑磺酸、硫酸和盐酸。
15.合成中间体，其选自式(II)烯胺酮，其中G1、G2、G5、Ra和na如权利要求4和5中任一项所定义，且G5表示卤素原子或-ORb基团，其中Rb表示氢原子、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或-亚烷基氨基烷基；和
式(V)二酮，其中G1、G5、Ra和na如权利要求4和5中任一项所定义，且G5表示卤素原子或-ORb基团，其中Rb表示卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或-亚烷基氨基烷基，
16.权利要求15的式(II)烯胺酮，其中
●G1表示烷基；或
●G1表示-C4烷基；或
●G1表示正丁基；和/或
●G5表示-ORb基团，其中Rb选自芳基、芳基烷基、亚烷基氨基烷基和杂芳基；或
●G5表示-ORb基团，其中Rb表示苯基或-C6H4-烷基。
17.权利要求15的式(II)烯胺酮，其选自具有式Y-NH-(CH2)nb-NHY的化合物，其中
●nb表示1至10的整数；或
●nb表示1至5的整数；或
●nb表示2、3或4；和
●Y具有下式：
其中基团G1和G5、取代基Ra和整数na如权利要求4和5中任一项所定义；或
●Y选自：
18.权利要求15的式(II)烯胺酮，其选自具有下式(II’a)、(II’b)、(II’c)和(II’d)的化合物：
19.权利要求15的式(V)二酮，其中
●G1表示烷基；或
●G1表示-C4烷基；或
●G1表示正丁基；和/或
●G5表示卤素原子或-ORb基团，其中Rb表示芳基烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或-亚烷基氨基烷基，但不包括-CH2C6H5基团；或
●G5表示-ORb基团，其中Rb选自-亚烷基氨基烷基；或
●G5表示-O(CH2)3-N(C4H9)2基团。
20.权利要求15的式(V)二酮，其特征在于其为具有下式(Va)的化合物：
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