KR20100046047A - 2-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체 - Google Patents

2-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I) (여기서, A, B, 및 R1 은 명세서에 기재된 바와 같음)의 2-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체, 및 상기 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 약제, 특히 오렉신 수용체 길항제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

2-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체 {2-AZA-BICYCLO[3.3.0]OCTANE DERIVATIVES}
본 발명은 신규한 화학식 (I)의 2-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물의 제조 방법, 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 특히 오렉신 수용체 길항제로서 이의 용도를 포함하는 관련된 측면에 관한 것이다.
오렉신 (오렉신 A 또는 OX-A 및 오렉신 B 또는 OX-B)은 2개의 연구 그룹에 의해 1998 년에 발견된 신규한 신경펩티드이고, 오렉신 A 는 33 아미노산 펩티드이고, 오렉신 B 는 28 아미노산 펩티드이다 (Sakurai T. 등, Cell, 1998, 92, 573-585). 오렉신은 외측 시상하부의 별개의 뉴런에서 제조되고, G-단백질-커플링된(protein-coupled) 수용체 (OX1 및 OX2 수용체)에 결합된다. 오렉신-1 수용체 (OX1)는 OX-A 에 대해 선택적이고, 오렉신-2 수용체 (OX2)는 OX-B 뿐만아니라 OX-A 에 결합할 수 있다. 오렉신은 식습관(feeding behaviour)을 조절하는 중앙 피드백 메커니즘의 매개체로서 상기 펩티드에 대한 생리적인 역할을 의미하는 래트의 식량소비를 자극하는 것으로 밝혀졌다 (Sakurai T. 등, Cell, 1998, 92, 573-585). 다른 한편, 오렉신은 수면 및 각성 상태를 조절하는 것으로 또한 관찰되었고, 이는 불면증 및 다른 수면 장애 뿐만 아니라 기면증에 대한 가능성 있는 신규한 치료적 접근법을 개시하였다 (Chemelli R.M. 등, Cell, 1999, 98, 437-451).
오렉신 수용체는 포유류의 뇌에서 발견되고, 문헌으로부터 공지된 바와 같이 병리학에서 많은 의의를 가질 수 있다.
본 발명은 인간 오렉신 수용체의 비-펩티드 길항제인 2-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체를 제공한다. 상기 화합물은 특히 예를 들어 식이 장애, 음주 장애, 수면 장애, 또는 정신과적 및 신경학적 장애에서의 인지 기능장애의 치료에서의 사용에 가능성이 있다.
지금까지, 상세하게는 OX1 또는 OX2, 또는 수용체 둘다를 동시에 길항시키는 가능성을 가진 수개의 저분자량 화합물이 공지되어 있다. 오렉신 수용체 길항제로서 유용한 피페리딘 유도체는 WO01/96302 에 기재되어 있다.
본 발명에는 오렉신 수용체 길항제로서의 2-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체가 처음으로 기재되어 있다.
i) 본 발명의 제 1 측면은 (1S,3S,5S)-배열로 입체 중심(stereogenic center)을 가진 화학식 (I)의 화합물로 이루어진다:
[화학식 (I)]
Figure pct00001
[식 중,
A 는 아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서, 아릴 또는 헤테로시클릴은 비치환되거나 독립적으로 일- 또는 이치환되고, 여기서, 치환기는 (C1 -4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C2 -6)알키닐, (C1 -4)알콕시, NR2R3, 할로겐 및 비치환되거나 독립적으로 일- 또는 이치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 불소 및 염소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
B 는 아릴- 또는 헤테로시클릴-기를 나타내고, 여기서, 아릴 또는 헤테로시클릴은 비치환되거나 독립적으로 일-, 이-, 또는 삼치환되고, 여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸, NR2R3, NHC(O)CH3 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R1 은 아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서, 아릴 또는 헤테로시클릴은 비치환되거나 독립적으로 일-, 이-, 또는 삼치환되고, 여기서, 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 NR2R3 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 은 2,3-디히드로-벤조푸라닐- 또는 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐-기를 나타내고, 상기 기는 비치환되거나 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1-4)알콕시 및 할로겐으로 일- 또는 이치환되고;
R2 는 수소 또는 (C1 -4)알킬을 나타내고;
R3 은 수소 또는 (C1 -4)알킬을 나타냄].
또한 본 발명의 부분은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 또는 브롬, 바람직하게 불소 또는 염소를 의미한다.
용어 "(C1 -4)알킬"은, 단독으로 또는 조합하여, 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. (C1 -4)알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec.-부틸 또는 tert.-부틸이다. 메틸 및 에틸이 바람직하다. 메틸이 가장 바람직하다.
용어 "(C2 -6)알키닐"은, 단독으로 또는 조합하여, 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 기를 의미한다. (C2 -6)알키닐 기의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 3-메틸-1-부티닐, 1-펜티닐, 3,3-디메틸-1-부티닐, 3-메틸-1-펜티닐, 4-메틸-1-펜티닐 또는 1-헥시닐이다.
용어 "(C3 -6)시클로알킬"은, 단독으로 또는 조합하여, 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬 기를 의미한다. (C3 -6)시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 시클로프로필이 바람직하다.
용어 "(C1 -4)알콕시"는, 단독으로 또는 조합하여, 화학식 (C1 -4)알킬-O- 의 기를 의미하고, 여기서 용어 "(C1 -4)알킬"은 상기 제시된 의미, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec.-부톡시 또는 tert.-부톡시를 가진다. 메톡시 및 에톡시가 바람직하다. 메톡시가 가장 바람직하다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 조합하여, 페닐 또는 나프틸 기를 의미한다. 페닐 기가 바람직하다. 아릴 기는 비치환되거나 독립적으로 일-, 이-, 또는 삼치환될 수 있고, 여기서 치환기는 (C1 -4)알킬, (C3 -6)시클로알킬, (C2 -6)알키닐, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, NR2R3, NHC(O)CH3, 할로겐 및 비치환되거나 독립적으로 일- 또는 이치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 불소 및 염소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
"A" 가 "아릴"을 나타내는 경우, 용어는 바람직하게 비치환되거나 독립적으로 일- 또는 이치환된 상기 언급된 기를 의미하고, 여기서, 치환기는 (C1 -4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C2 -6)알키닐, (C1 -4)알콕시, NR2R3, 할로겐 및 비치환되나 독립적으로 일- 또는 이치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 불소 및 염소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. "A" 가 "아릴"을 나타내는 바람직한 예는 비치환되거나 독립적으로 일- 또는 이치환된 페닐 (바람직하게는 일치환된 페닐)이고, 여기서, 치환기는 (C1 -4)알킬, (C3 -6)시클로알킬, (C1 -4)알콕시 및 NR2R3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 예는 페닐이다. 상기 언급된 치환기에 더하여, 치환기 "A" 는 또한 치환기 "B"로 치환된다.
"B"가 "아릴"을 나타내는 경우, 용어는 바람직하게 비치환되거나 독립적으로 일-, 이-, 또는 삼치환되는 상기 언급된 기를 의미하고, 여기서, 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸, NR2R3, NHC(O)CH3 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. "B" 가 "아릴"을 나타내는 바람직한 예는 비치환되거나 독립적으로 일-, 이-, 또는 삼치환된 페닐 (바람직하게 일- 또는 이치환된 페닐)이고, 여기서, 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸, NR2R3, NHC(O)CH3 및 할로겐 (바람직하게: (C1 -4)알킬, NHC(O)CH3, 트리플루오로메틸 및 할로겐)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 예는 페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-브로모페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-브로모-4-플루오로페닐, 3-아세틸아미노페닐 및 3-트리플루오로메틸페닐이다. 상기 언급된 치환기에 더하여, 치환기 "B"는 치환기 "A"에 결합된다.
"A" 및 "B"가 둘다 "아릴"을 나타내는 경우, 조합 "A-B"는 바람직하게 "A"에 대하여 비치환되거나 독립적으로 일- 또는 이치환되고, "B"에 대하여 비치환되거나 일-, 이- 또는 삼치환된 비페닐기를 의미하고, 여기서, 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸, NR2R3, NHC(O)CH3 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. "A" 및 "B"가 둘다 "아릴"을 나타내는 바람직한 예는 "A"에 대하여 비치환되거나 독립적으로 일- 또는 이치환되고, "B"에 대하여 비치환되거나 일-, 이- 또는 삼치환되는 (바람직하게는 일- 또는 이치환되는) 비페닐기이고, 여기서, 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
R1 이 "아릴"을 나타내는 경우, 용어는 바람직하게 비치환되거나 독립적으로 일-, 이-, 또는 삼치환된 상기 언급된 기를 의미하고, 여기서, 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 NR2R3 (바람직하게는: (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
용어 "헤테로시클릴"은, 단독으로 또는 조합하여, 예를 들어 동일 또는 상이할 수 있는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리를 의미한다. 상기 헤테로시클릴 기의 예는 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 시놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 피라졸로[1,5-a]피리미딜, 이미다조[1,2-a]피리딜 또는 이미다조[2,1-b]티아졸릴이다. 상기 언급된 헤테로시클릴 기는 또한 비치환되거나 독립적으로 일-, 이-, 또는 삼치환될 수 있고, 여기서, 치환기는 (C1 -4)알킬, (C3 -6)시클로알킬, (C2 -6)알키닐, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, NR2R3, NHC(O)CH3 및 비치환되거나 독립적으로 일- 또는 이치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 불소 및 염소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
"A"가 "헤테로시클릴"을 나타내는 경우, 용어는 바람직하게 비치환되거나 독립적으로 일- 또는 이치환된 (바람직하게 비치환되거나 일치환된) 상기 언급된 기를 의미하고, 여기서, 치환기는 (C1 -4)알킬, (C3 -6)시클로알킬, (C2 -6)알키닐, (C1 -4)알콕시, NR2R3, 할로겐 및 비치환되거나 독립적으로 일- 또는 이치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 불소 및 염소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
추가의 바람직한 구현예에서, "A"가 "헤테로시클릴"을 나타내는 경우, 용어는 치환되거나 일치환된 상기 언급된 기를 의미하고, 여기서, 치환기는 (C1 -4)알킬, (C3-6)시클로알킬 및 NR2R3 로 이루어진 군으로부터 선택된다. "A"가 "헤테로시클릴"을 나타내는 바람직한 예는 비치환되거나 일치환된 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리미딜 및 피라지닐 (바람직하게는 티아졸릴)이고, 여기서, 치환기는 (C1 -4)알킬, (C3 -6)시클로알킬 또는 NR2R3 로부터 선택된다. 상기 언급된 치환기에 더하여, 치환기 "A"는 또한 치환기 "B"로 치환된다.
"A"가 "헤테로시클릴"을 나타내고, 치환기 중 하나가 "B"로 표현되는 추가의 예는 하기이다:
Figure pct00002
"B"가 "헤테로시클릴"을 나타내는 경우, 용어는 바람직하게 비치환되거나 독립적으로 일-, 이-, 또는 삼치환되는 (바람직하게 일- 또는 이치환되는) 상기 언급된 기를 의미하고, 여기서, 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸, NR2R3 및 할로겐 (바람직하게는: (C1 -4)알킬, 트리플루오로메틸 및 할로겐)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 상기 언급된 치환기에 더하여, 치환기 "B"는 치환기 "A"에 결합된다.
R1 이 "헤테로시클릴"을 나타내는 경우, 용어는 바람직하게 비치환되거나 독립적으로 일-, 이-, 또는 삼치환된 (바람직하게 비치환되거나 독립적으로 일- 또는 이치환된) 상기 언급된 기를 의미하고, 여기서, 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 NR2R3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 추가의 바람직한 구현예에서, R1 이 "헤테로시클릴"을 나타내는 경우, 용어는 비치환되거나 독립적으로 일-, 이-, 또는 삼치환된 상기 언급된 기를 의미하고, 여기서, 치환기는 (C1 -4)알킬, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 추가의 바람직한 구현예에서, R1 이 "헤테로시클릴"을 나타내는 경우, 용어는 비치환되거나 독립적으로 일-, 또는 이치환된 상기 언급된 기를 의미하고, 여기서, 치환기는 메틸이다.
R1 이 "헤테로시클릴"을 나타내는 바람직한 예는 하기이다:
Figure pct00003
.
R1 이 "헤테로시클릴"을 나타내는 더욱 바람직한 예는 하기이다:
Figure pct00004
.
용어 "NR2R3" 은 예를 들어 NH2 및 N(CH3)2 를 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 비독성, 무기 또는 유기산 및/또는 염기 부가염을 말한다. ["Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217]을 참고할 수 있다.
ii) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 i)에 따른 화학식 (I)의 화합물을 포함하고, 여기서
A 는 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서, 헤테로시클릴은 비치환되거나 일치환되고, 여기서, 치환기는 (C1 -4)알킬, (C3 -6)시클로알킬 또는 NR2R3 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
iii) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 i) ~ ii) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물을 포함하고, 여기서
B 는 아릴을 나타내고, 여기서, 아릴은 비치환되거나 독립적으로 일- 또는 이치환되고, 여기서, 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸, NHC(O)CH3 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고.
iv) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 i) ~ iii) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물을 포함하고, 여기서
R1 은 아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서, 아릴 또는 헤테로시클릴은 비치환되거나 독립적으로 일- 또는 이치환되고, 여기서, 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1-4)알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; R1 은 2,3-디히드로-벤조푸라닐- 또는 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐-기를 나타낸다.
v) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 i) ~ iv) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물을 포함하고, 여기서
A 는 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 피리미딜 기를 나타내고, 상기 기는 비치환되거나 일치환되고, 여기서, 치환기는 (C1 -4)알킬, (C3 -6)시클로알킬 또는 NH2 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
vi) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 i) ~ v) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물을 포함하고, 여기서
B 는 페닐을 나타내고, 여기서, 페닐은 비치환되거나 독립적으로 일- 또는 이치환되고, 여기서, 치환기는 (C1 -4)알킬, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
vii) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 i) ~ vi) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물을 포함하고, 여기서
R1 은 이미다조[2,1-b]티아졸릴 또는 벤조이속사졸릴기를 나타내고, 상기 기는 비치환되거나 일치환되고, 여기서 치환기는 (C1 -4)알킬, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R1 은 2,3-디히드로-벤조푸라닐-기를 나타낸다.
viii) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 i) ~ vii) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물을 포함하고, 여기서
A 는 티아졸릴 기를 나타내고, 상기 기는 비치환되거나 일치환되고, 여기서, 치환기는 (C1 -4)알킬, (C3 -6)시클로알킬 또는 NH2 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
ix) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 i) ~ viii) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물을 포함하고, 여기서
R2 및 R3 은 둘다 수소를 나타낸다.
바람직한 화합물의 예는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1S,3S,5S)-2-(2-메틸-5-p-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸]-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1S,3S,5S)-2-(2-아미노-5-p-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸]-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[2-시클로프로필-5-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[2-시클로프로필-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 [(1S,3S,5S)-2-(2-메틸-5-p-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸]-아미드;
벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 [(1S,3S,5S)-2-(2-시클로프로필-5-페닐-티아졸-4-카르보닐)-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸]-아미드;
2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 [(1S,3S,5S)-2-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸]-아미드;
2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[5-(4-브로모-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[5-(3,5-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[5-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[5-(2,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[5-(3,4-디클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-아세틸아미노-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 [(1S,3S,5S)-2-(2-메틸-5-페닐-티아졸-4-카르보닐)-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸]-아미드; 및
2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 [(1S,3S,5S)-2-(2-시클로프로필-5-페닐-티아졸-4-카르보닐)-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸]-아미드.
화학식 (I) 에 따른 화합물은 약제의 제조를 위해 사용될 수 있고, 이는 주요 우울증 및 순환성 기분장애, 정동 신경증, 모든 유형의 조울 장애, 섬망, 정신병성 장애, 정신분열병, 긴장형 정신분열병, 망상성 편집증, 적응 장애 및 모든 종류의 인격 장애를 포함하는 기분부전 장애; 정신분열정동장애; 범불안 장애, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 공황 발작, 모든 유형의 공포 불안 및 회피를 포함하는 불안 장애; 분리 불안; 모든 정신활성 물질 사용, 남용, 추구(seeking) 및 복위(reinstatement); 모든 유형의 심리적 또는 신체적 중독, 다중 인격 증후군 및 정신성 기억상실을 포함하는 해리 장애; 성기능 및 생식기능장애; 정신성적 기능장애 및 중독; 마약에 대한 내성 또는 마약으로부터의 금단; 증가된 마취 위험, 마취 반응성; 시상하부-부신 기능장애; 교란된 생물학적 및 일주기성 리듬; 신경병증성 통증 및 하지 불안 증후군을 포함하는 신경학적 장애와 같은 질환과 관련된 수면 교란(disturbance); 수면 무호흡; 기면증; 만성피로 증후군; 정신질환과 관련된 불면증; 모든 유형의 특발성 불면증 및 사건수면; 비행시차 증후군을 포함하는 수면-각성 일정 장애; 건강한 집단에서 및 정신과적 및 신경학적 장애에서의 모든 치매 및 인지 기능장애; 노화의 정신 기능장애; 모든 유형의 기억상실; 중증 정신 지체; 운동이상증 및 근육 질환; 근육 경직, 떨림, 움직임 장애; 자발적 및 약물-유도 운동이상증; 헌팅턴병, 크로이츠펠트-야콥병, 알츠하이머병 및 뚜렛 증후군을 포함하는 신경변성 장애; 근위축성 측삭 경화증; 파킨슨병; 쿠싱 증후군; 외상성 병변; 척수 외상; 두부 외상; 출산전후 저산소증; 청력 소실; 귀울림; 탈수초성 질환; 척수 및 뇌 신경 질환; 안구손상; 망막병증; 간질; 발작 장애; 소발작, 복합 부분 발작 및 대발작; 레녹스-가스토(Lennox-Gastaut) 증후군; 편두통 및 두통; 통증 장애; 마취 및 무통; 통증에 대한 강화된 또는 과장된 민감도, 예컨대 통각과민, 작열통, 및 이질통; 급성 통증; 타는듯한 통증; 비정형적 얼굴 통증; 신경병증성 통증; 등 통증; 복합 부위 통증 증후군 I 및 II; 관절염 통증; 스포츠 상해 통증; 치아 통증; 예컨대 HIV 에 의한 것 같은 감염과 관련된 통증; 화학요법후 통증; 뇌졸중후 통증; 수술후 통증; 신경통; 골관절염; 과민성 대장 증후군 같은 내장 통증과 관련된 상태; 식이 장애; 당뇨병; 뇌 무산소증, 당뇨병 신경병증 및 알콜중독을 포함하는 독성 및 대사이상 장애; 식욕, 미각, 식이, 또는 음주 장애; 건강염려증을 포함하는 신체형 장애; 구토/구역; 염증성 장질환; 위장 운동장애; 위궤양; 칼만 증후군 (후각상실증); 내당성 장애; 장운동이상증; 시상하부 질환; 뇌하수체 질환; 고체온 증후군, 발열, 열성 발작; 특발성 성장 결핍; 왜소증; 거인증; 말단비대증; 호염기성 선종; 프로락틴종; 고프로락틴혈증; 뇌 종양, 선종; 양성 전립선 비대증, 전립선 암; 자궁내막, 유방, 결장 암; 모든 유형의 고환 기능장애, 출산 조절; 생식 호르몬 이상; 일과성 열감; 시상하부 생식샘저하증, 기능적 또는 심인성 무월경; 방광실금; 천식; 알러지; 모든 유형의 피부염, 여드름 및 포낭, 피지샘 기능장애; 심혈관 장애; 심장 및 폐 질환, 급성 및 울혈성 심장 기능상실; 저혈압; 고혈압; 이상지혈증, 고지혈증, 인슐린 저항성; 요폐; 골다공증; 협심증; 심근 경색증; 부정맥, 관상질환, 좌심실비대; 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중; 지주막하 출혈, 허혈성 및 출혈성 뇌졸중 및 혈관 치매를 포함하는 모든 유형의 뇌혈관 장애; 만성 신부전증 및 기타 신장 질환; 통풍; 신장암; 요실금; 및 일반적인 오렉신계 기능장애와 관련된 기타 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위해 적합하다.
화학식 (I)에 따른 화합물은 약제의 제조에 사용될 수 있고, 이는 모든 유형의 수면 장애, 스트레스 관련 증후군, 정신활성 물질 사용 및 남용, 추구 및 복위, 건강한 집단에서 정신과적 및 신경학적 장애에서의 인지 기능장애, 식이 또는 음주 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위해 적합하다.
식이 장애는 대사 기능장애; 조절곤란한 식욕 억제; 강박성 비만; 에메토-불리미아(emeto-bulimia) 또는 신경성 식욕부진을 포함하는 것으로서 정의될 수 있다. 병리학적으로 변성된 식품 섭취는 불량한 식욕 (식품에 대한 유인 또는 반감); 변경된 에너지 균형 (섭취 대 소비); 식품 품질에 대한 불량한 인식 (높은 지방 또는 탄수화물, 높은 식미(palatability); 불량한 식품 이용성 (비제한된 식이 또는 결핍) 또는 붕괴된 수분 균형으로부터 야기될 수 있다.
음주 장애는 정신질환에서의 다갈증 및 모든 기타 유형의 과도한 액체 섭취를 포함한다.
수면 장애는 모든 유형의 사건수면(parasomnias), 불면증, 기면증 및 과도한 졸림증, 수면 관련 근육긴장이상; 하지 불안 증후군; 수면 무호흡; 비행시차 증후군; 교대 근무 증후군, 지연성 또는 전진성 수면위상 증후군 또는 정신질환과 관련된 불면증의 기타 장애들을 포함한다. 불면증은 노화와 관련된 수면 장애; 만성 불면증의 간헐적 치료; 상황적 일시적 불면증 (새로운 환경, 소음) 또는 스트레스로 인한 단기간 불면증; 침울; 통증 또는 질병을 포함하는 것으로서 정의될 수 있다. 불면증은 또한 외상후 스트레스 장애를 포함하는 스트레스 관련 증후군 및 기타 유형 및 아형의 불안 장애, 예컨대 범불안 장애, 강박 장애, 공황 발작 및 모든 유형의 공포 불안 및 회피를 포함한다. 정신활성 물질 사용, 남용, 추구 및 복위는 모든 유형의 심리적 또는 신체적 중독 및 이들과 관련된 내성 및 의존 성분으로서 정의된다. 인지 기능장애는 정상적인, 건강한, 젊은, 성인 또는 노인 집단에서 일시적으로 또는 만성적으로 발생하고, 또한 정신과적, 신경학적, 심혈관성 및 면역성 장애에서 일시적으로 또는 만성적으로 발생하는 모든 유형의 주의, 학습 및 기억 기능에서의 결손을 포함한다.
본 발명의 추가의 바람직한 구현예에서 화학식 (I)에 따른 화합물은 약제의 제조에 사용될 수 있고, 이는 모든 유형의 불면증, 기면증 및 과도한 졸림증, 수면 관련 근육긴장이상; 하지 불안 증후군; 수면 무호흡; 비행시차 증후군; 교대 근무 증후군, 지연성 또는 전진성 수면위상 증후군 또는 정신질환과 관련된 불면증의 기타 장애들을 포함하는 수면 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위해 적합하다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서 화학식 (I)의 화합물은 약제의 제조에 사용될 수 있고, 이는 정상적인, 건강한, 젊은, 성인 또는 노인 집단에서 일시적으로 또는 만성적으로 발생하고, 또한 정신과적, 신경학적, 심혈관성 및 면역성 장애에서 일시적으로 또는 만성적으로 발생하는 모든 유형의 주의, 학습 및 기억 기능에서의 결손을 포함하는 인지기능 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위해 적합하다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서 화학식 (I)의 화합물은 약제의 제조에 사용될 수 있고, 이는 대사 기능장애; 조절곤란한 식욕 억제; 강박성 비만; 에메토-불리미아 또는 신경성 식욕부진을 포함하는 식이 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위해 적합하다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서 화학식 (I)의 화합물은 약제의 제조에 사용될 수 있고, 이는 모든 유형의 심리적 또는 신체적 중독 및 이들과 관련된 내성 및 의존 성분을 포함하는 정신활성 물질 사용, 남용, 추구 및 복위로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위해 적합하다.
약학적 조성물의 제조는 화학식 (I)의 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로 기타 치료적으로 유익한 물질과의 조합으로, 적합한, 비독성, 불활성, 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및, 요구되는 경우, 통상의 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 제조함으로써 당업자에게 친근한 방식으로 수행될 수 있다 (예를 들어 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins] 참조).
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예를 들어 장관 또는 비경구 투여를 위한 약학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이다. 본 발명의 화학식 (I)에 따른 화합물은 하기 반응식에 약술된 반응의 일반적인 순서에 따라 제조될 수 있고, 여기서 A, B, 및 R1 은 화학식 (I) 의 기술에서 정의된 바와 같다. 수득한 화합물은 또한 원래 공지된 방식으로, 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.
일반적으로, 모든 화학적 변형은 문헌에 기술된 바와 같은 또는 하기 절차에 기술된 바와 같은 널리 공지된 표준 방법에 따라 수행될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 제조:
Figure pct00005
반응식 1: 화학식 (I)(A, B 및 R1 은 상기 정의된 바와 같음)의 화합물의 합성
화학식 (I)의 2-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체를 합성하는 첫번째 단계는 (1S,3S,5S)-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-카르복실레이트의 질소 원자를 Boc2O 로 보호하여 화합물 (2)를 수득하고, 이를 저온에서 DIBAL 처리에 의해 알코올 (3)으로 환원시키는 단계였다. 알코올 (3)을 예를 들어 Dess-Martin 페리오디난과 같은 산화제에 의해 상응하는 알데히드 (4)로 산화시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드와 같은 환원제의 존재 하에 벤질아민으로 (4)를 환원 아미노화시킨 후, 중간생성물 (5)의 벤질기를 수소화분해에 의해 제거하여, 1차 아민 (6)을 수득하였다. TBTU 와 같은 커플링 시약의 존재 하에 (6)을 카르복실산 R1COOH 로 아실화하여, 아미드 (7)를 형성시켰고, 이를 Boc-기의 제거 후 아미드 커플링 (예를 들어 B-A-COOH, TBTU)에 의해 화학식 (I)의 화합물로 전환시켰다.
화학식 B-A-COOH 의 티아졸-4-카르복실산 유도체는 예를 들어 반응식 2 에 따라 합성하였다.
Figure pct00006
반응식 2: 티아졸-4-카르복실산 유도체의 합성 (여기서, B 는 상기 정의된 바와 같고, R 은 (C1 -4)알킬, (C3 -6)시클로알킬 또는 NR2R3 이고, 여기서, R2 및 R3 은 독립적으로 서로 수소 또는 (C1 -4)알킬을 나타냄)
칼륨 tert.-부톡시드와 같은 염기의 존재 하에 메틸 디클로로아세테이트 (9; 시판됨)를 알데히드와 반응시켜, α-옥소-에스테르 유도체 (10)를 수득하였고, 이를 티오아미드 [R = (C1 -4)알킬 또는 (C3 -6)시클로알킬]와 반응시켜 2-알킬- 또는 2-시클로알킬치환된 티아졸 유도체 (11)로 변형시키거나 또는 티오우레아 (R = NR2R3)와 반응시켜 2-아미노-치환된 티아졸 유도체 (11)로 변형시켰다. 에스테르 작용기를 예를 들어 메탄올과 같은 용매 중 수산화나트륨 수용액으로 비누화하여, 원하는 카르복실산 (12, R = (C1 -4)알킬, (C3 -6)시클로알킬 또는 NR2R3)을 형성하였다. 2-브로모-티아졸 유도체 (13)를 예를 들어 구리(II) 브로마이드의 존재 하에 각각의 2-아미노-티아졸 유도체 (11, R = NH2)를 이소아밀니트라이트와 반응시켜 수득하였다. 에스테르 유도체 (13)을 시클로프로필-주석 유도체 (시판됨)에 의한 팔라듐 촉매화된 반응으로 화합물 (14)로 전환시키고, 이는 비누화 후 각각의 카르복실산 (15)을 수득하였다. 2-브로모-티아졸 유도체 (13)은 추가로 상기 기재된 바와 같이 각각의 카르복실산 (16)으로 비누화시키거나, 나트륨 메톡시드와 반응시킨 다음, 수산화나트륨에 의해 비누화시켜, 2-메톡시 치환된 유사체 (17)로 전환할 수 있다. 추가로 2-위치에서 비치환된 화합물 (19)는 목탄 상 팔라듐의 존재 하에 수소에 의해 (13)을 수소화한 다음, 중간생성물 에스테르 (18)을 비누화하여, 합성할 수 있다. (11)의 합성시 사용된 (C3 -6)시클로알킬-치환된 티오아미드는 시판되거나, 또는 각각의 카르복사미드를 Lawesson's 시약 (또한 실험 파트 A.1.6 참조)과 반응시켜 수득하였다. 알데히드 B-CHO 는 시판되거나, 또는 예를 들어 각각의 니트릴을 환원시키거나, 또는 벤질기 함유 알코올 및 이의 헤테로시클릭 유사체를 산화제로 산화시켜, 각각의 카르복실산 또는 이의 상이한 유도체를 환원제로 환원시키는 것과 같은 문헌에서 공지된 임의 절차에 의해 합성할 수 있다 (예를 들어: J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, John Wiley & Sons, p. 447-449, 919-920 and 1167-1171).
화학식 R1-COOH의 이미다조[2,1-b]티아졸-카르복실산 유도체는, 시판되지 않는 경우, 반응식 3 에서 나타낸 상이한 경로 중 하나에 따라 합성될 수 있다.
Figure pct00007
Figure pct00008
반응식 3: 이미다조[2,1-b]티아졸-카르복실산 유도체의 합성 (여기서, R 은 메틸 또는 에틸이고, Ra 는 수소 또는 메틸이고, Rb 는 수소 또는 메틸이고, X 는 염소 또는 브롬이고, Y 는 염소 또는 트리플루오로메틸임)
하기 경로 A 이미다조[2,1-b]티아졸-카르복실산 유도체는 2-클로로-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르 (20; 시판됨)로부터 출발하여, 승온에서 에탄올과 같은 용매 중 티오우레아 (시판됨)와의 반응에 의해 합성하였다. 수득된 아미노-티아졸 (21)을 알킬화하고, 후속하여 진한 염산과 같은 산의 존재 하의 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈과의 환형화함으로써 이미다조[2,1-b]티아졸 유도체 (22)로 전환시켰다. (22)를 예를 들어 MeOH 및 THF 와 같은 용매 중 수산화나트륨으로 비누화시켜, 원하는 산 (23)을 수득하였다.
대안적 접근 (경로 B)은 2-브로모-3-옥소-부티르산 에스테르 (24; 시판됨)의, 아세톤과 같은 용매 중 2-아미노-5-메틸-티아졸 (시판됨)과의 반응에서 출발하여, 이미다조[2,1-b]티아졸 유도체 (25)를 수득하였고, 이를 예를 들어 MeOH 및 THF 와 같은 용매 중 수산화나트륨으로 비누화시켜, 원하는 산 (26)으로 변형시켰다.
산성 조건 (예를 들어 EtOH 중 HCl) 하 목탄상 팔라듐의 존재 하에 2-히드록시이미노-3-옥소-부티르산 에스테르 (27; 시판됨)를 수소화시킨 다음, 칼륨 티오시아네이트와 반응시켜, 이미다졸 유도체 (28)를 수득하였고, 이를 각각의 α-할로겐화된 프로판온 (시판됨) 또는 부탄온 유도체 (경로 C; 시판됨)와의 반응에 의해 2개의 가능한 이성질체 (29) 및 (30)의 혼합물로 전환시켰다. 크로마토그래피에 의한 이성질체 (29) 및 (30)의 분리 후에, 원하는 이미다조[2,1-b]티아졸-카르복실산 유도체 (31) 및 (32)를 예를 들어 MeOH 및 THF 와 같은 용매 중 수산화나트륨으로 비누화시켜 수득하였다.
대안적으로 (경로 D) 이미다졸 유도체 (28)를 나트륨 에톡시드와 같은 염기의 존재 하에 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈 (시판됨)과의 알킬화에 의해 아세탈 (33)로 전환시킬 수 있다. 산성 조건 (예를 들어 수성 염산) 하에 환형화시키고, 중간생성물 (34)을 예를 들어 인 옥시클로라이드로 탈수시켜, 에스테르 (35)를 생성하였고, 이를 예를 들어 MeOH 및 THF 와 같은 용매 중 수산화나트륨으로 비누화시켜, 원하는 산 (36)으로 변형시켰다.
또한 대안적인 절차 (경로 E)에서 각각의 아미노-티아졸 (37; 시판됨)을, (37)을 톨루엔과 같은 용매 중 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (시판됨)과 가열함으로써 포름아미딘 유도체 (38)로 전환시켰다. 에틸 브로모아세테이트 (시판됨)와 알킬화시킨 후, 각각의 티아졸륨 브로마이드 (39)를 DBU 와 환형화시켜, 에스테르 (40)을 수득하고, 이를 예를 들어 MeOH 및 THF 와 같은 용매 중 수산화나트륨으로 원하는 산 (41)으로 비누화시켰다.
최종적으로 경로 F 는 2-아미노-티아졸 (;시판됨)을 3-브로모-1,1,1-트리플루오로아세톤 (시판됨)과 알킬화시켜 출발하여, 트리플루오로메틸-치환된 이미다조[2,1-b]티아졸 유도체 (42)를 수득하였고, 이를 DMF 와 같은 용매 중 인 옥시클로라이드와 반응시켜 알데히드 (43)로 포르밀화시켰다. 알데히드 (43)를 나트륨 클로라이트로 산화시켜, 원하는 이미다조[2,1-b]티아졸-카르복실산 (44, Y = CF3)을 수득하였다. 유추하여, 시판된 염화된 알데히드 (43, Y = Cl)를 산으로 산화시켰다 (44, Y = Cl).
실험 부분
약어 (본원 및 상기 상세한 설명에 사용됨):
Ac OAc: 아세테이트 에서와 같은 아세틸
Boc tert-부톡시카르보닐
BSA 소 혈청 알부민
Bu n-부틸
CHO 중국 햄스터 난소
conc. 농축된
d 일(day)
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCM 디클로로메탄
DIBAL 디이소부틸알루미늄 히드리드
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
eq 당량(들)
ES 전자 분사
Et 에틸
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
에테르 디에틸에테르
FCS 소 태아 혈청
FLIPR 형광 이미지 플레이트 판독기
h 시간(들)
HBSS 행크 (Hank) 평형 염 용액
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-에탄술폰산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
KOt-Bu 칼륨 3차(tert.) 부톡시드
LC 액체 크로마토그래피
M 몰(몰농도)
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
min 분(들)
MS 질량 분석기
Ph 페닐
prep. 제조용
RT 실온
sat 포화된
tR 체류 시간
TBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N' - N'-테트라메틸우로늄
테트라플루오로보레이트
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
I-화학
하기 실시예에서는 본 발명의 약리학적으로 활성인 화합물의 제조를 설명하였으나, 이는 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
모든 온도는 ℃ 로 나타냈다.
화합물들은 하기에 따라 특징 분석하였다:
1H-NMR: 300 MHz Varian Oxford 또는 400 MHz Bruker Avance; 화학적 이동은 사용한 용매에 관하여 ppm 으로 제시함; 다중도: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, m = 다중선, b = 넓은, 커플링 상수는 Hz 로 제시함;
LC-MS: DAD 및 MS 검출(MS: Finnigan 단일 4극자)이 장착된 Agilent 1100 시리즈;
컬럼 (4.6x50 mm, 5 μm): Zorbax SB-AQ, Zorbax Extend C18 또는 Waters XBridge C18;
조건:
염기성: 용리액 A: MeCN, 용리액 B: 물 중의 농축 NH3 (1.0 mL/L), 5% 에서 95% CH3CN;
산성: 용리액 A: MeCN, 용리액 B: 물 중의 TFA (0.4 mL/L), 5% 에서 95% CH3CN, tR 은 분으로 제시함;
화합물은 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 또는 MeCN/물 구배 및 포름산 또는 암모니아 첨가제와 함께 RP-C18 기재 컬럼을 사용하여 제조용 HPLC 에 의해 정제하였다.
A. 전구체 및 중간생성물의 제조:
A.1 티아졸-4- 카르복실산 유도체의 합성
A.1.1 3- 클로로 -2-옥소-프로피온산 에스테르 유도체의 합성
(일반적 절차)
Figure pct00009
THF (100 mL) 중 각각의 알데히드 (338 mmol, 1.0 eq) 및 메틸 디클로로아세테이트 (338 mmol, 1.0 eq)의 용액을 THF (420 mL) 중 KOtBu (335 mmol, 1.0 eq)의 저온 (-60℃) 현탁액에 적가하였다. 4 시간 후, 혼합물을 RT 에 도달시키고, 밤새 교반하고, 진공 중 농축하였다. DCM 및 얼음-저온수를 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 얼음-저온수 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 진공 중 농축하여, 원하는 α-옥소-에스테르를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
3- 클로로 -2-옥소-3-p- 톨릴 -프로피온산 메틸 에스테르
4-메틸-벤즈알데히드를 메틸 디클로로아세테이트와 반응시켜 제조됨.
3- 클로로 -3-(3- 플루오로 - 페닐 )-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
3-플루오로-벤즈알데히드를 메틸 디클로로아세테이트와 반응시켜 제조됨.
3- 클로로 -3-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
4-플루오로-벤즈알데히드를 메틸 디클로로아세테이트와 반응시켜 제조됨.
3- 클로로 -3-(3- 클로로 - 페닐 )-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
3-클로로-벤즈알데히드를 메틸 디클로로-아세테이트와 반응시켜 제조됨.
3- 클로로 -2-옥소-3-m-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르
3-메틸-벤즈알데히드를 메틸 디클로로-아세테이트와 반응시켜 제조됨.
3- 클로로 -2-옥소-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
3-트리플루오로메틸-벤즈알데히드를 메틸 디클로로-아세테이트와 반응시켜 제조됨.
3-(4-브로모-페닐)-3- 클로로 -2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
4-브로모-벤즈알데히드를 메틸 디클로로-아세테이트와 반응시켜 제조됨.
3- 클로로 -3-(3,5- 디메틸 -페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
3,5-디메틸-벤즈알데히드를 메틸 디클로로-아세테이트와 반응시켜 제조됨.
3-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-3- 클로로 -2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
3-브로모-4-플루오로-벤즈알데히드를 메틸 디클로로-아세테이트와 반응시켜 제조됨.
3- 클로로 -3-(3,4- 디플루오로 -페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
3,4-디플루오로-벤즈알데히드를 메틸 디클로로-아세테이트와 반응시켜 제조됨.
3- 클로로 -3-(2,4- 디메틸 -페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
2,4-디메틸-벤즈알데히드를 메틸 디클로로-아세테이트와 반응시켜 제조됨.
3- 클로로 -3-(3,4- 디클로로 -페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
3,4-디클로로-벤즈알데히드를 메틸 디클로로-아세테이트와 반응시켜 제조됨.
3- 클로로 -3-(3,4-디메틸- 페닐 )-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
3,4-디메틸-벤즈알데히드를 메틸 디클로로-아세테이트와 반응시켜 제조됨.
3- 클로로 -2-옥소-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르
벤즈알데히드를 메틸 디클로로-아세테이트와 반응시켜 제조됨.
3- 클로로 -3-(3-니트로- 페닐 )-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
3-니트로-벤즈알데히드를 메틸 디클로로-아세테이트와 반응시켜 제조됨.
A.1.2 티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르 유도체의 합성
(일반적 절차)
Figure pct00010
MeCN (250 mL) 중 티오아세트아미드 (132 mmol, 1.0 eq)의 용액을 MeCN (60 mL) 중 각각의 α-옥소-에스테르 (132 mmol, 1.0 eq) 및 분자체 (4Å, 12 g)의 혼합물에 첨가하였다. 5 시간 동안 교반 후에, 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, 수득된 침전물을 여과해냈다. 잔류물을 저온 MeCN 으로 세정하고, 건조시키고, MeOH (280 mL) 중 용해시키고, 50℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하여, 백색 고체로서 원하는 티아졸 유도체를 수득하였다.
2- 메틸 -5-p- 톨릴 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-2-옥소-3-p-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르를 티오아세트아미드와 반응시켜 제조됨. LC-MS: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 248.2.
5-(3- 플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-3-(3-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르를 티오아세트아미드와 반응시켜 제조됨. LC-MS: tR = 0.91 분; [M+H]+ = 252.1.
5-(4- 플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르를 티오아세트아미드와 반응시켜 제조됨. 1H-NMR (CDCl3): δ = 2.75 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 7.10 (m, 2H); 7.47 (m, 2H).
5-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-3-(3-클로로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르를 티오아세트아미드와 반응시켜 제조됨. LC-MS: tR = 0.95 분; [M+H]+ = 268.0.
2- 메틸 -5-m- 톨릴 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-2-옥소-3-m-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르를 티오아세트아미드와 반응시켜 제조됨. LC-MS: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 248.5.
2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-2-옥소-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 티오아세트아미드와 반응시켜 제조됨. LC-MS: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 302.2.
5-(4- 브로모 - 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-(4-브로모-페닐)-3-클로로-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르를 티오아세트아미드와 반응시켜 제조됨. LC-MS: tR = 0.95 분; [M+H]+ = 312.2.
5-(3,5-디메틸- 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-3-(3,5-디메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르를 티오아세트아미드와 반응시켜 제조됨. LC-MS: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 262.3.
5-(3- 브로모 -4- 플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-3-클로로-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르를 티오아세트아미드와 반응시켜 제조됨. LC-MS: tR = 0.95 분; [M+H]+ = 330.2.
5-(3,4- 디플루오로 -페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-3-(3,4-디플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르를 티오아세트아미드와 반응시켜 제조됨. LC-MS: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 270.3.
5-(2,4-디메틸- 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-3-(2,4-디메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르를 티오아세트아미드와 반응시켜 제조됨. LC-MS: tR = 0.96 분; [M+H]+ = 262.3.
5-(3,4- 디클로로 -페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-3-(3,4-디클로로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르를 티오아세트아미드와 반응시켜 제조됨. LC-MS: tR = 0.99 분; [M+H]+ = 302.2.
5-(3,4-디메틸- 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-3-(3,4-디메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르를 티오아세트아미드와 반응시켜 제조됨. LC-MS: tR = 0.96 분; [M+H]+ = 262.3.
2- 메틸 -5- 페닐 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-2-옥소-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르를 티오아세트아미드와 반응시켜 제조됨. LC-MS: tR = 0.89 분; [M+H]+ = 234.0.
2- 메틸 -5-(3-니트로- 페닐 )-티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-3-(3-니트로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르를 티오아세트아미드와 반응시켜 제조됨. LC-MS: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 279.3.
A.1.3 2-아미노-티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르 유도체의 합성
(일반적 절차)
Figure pct00011
아세톤 (25 mL) 중 각각의 α-옥소-에스테르 (22.1 mmol, 1.0 eq)의 용액을 아세톤 (45 mL) 중 티오우레아 (22.1 mmol, 1.0 eq)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 57℃ (조 온도)로 가열하고, 24시간 동안 교반하고, 그 부피의 반으로 농축하였다. 수득된 현탁액을 여과하고, 잔류물을 아세톤으로 세정하였다. 건조 후 원하는 아미노-티아졸 유도체를 고체로서 수득하였다.
2-아미노-5-p- 톨릴 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-2-옥소-3-p-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르를 티오우레아와 반응시켜 제조됨. LC-MS: tR = 0.77 분; [M+H]+ = 249.3.
2-아미노-5-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르를 티오우레아와 반응시켜 제조됨. LC-MS: tR = 0.75 분; [M+H]+ = 253.2.
2-아미노-5-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르를 티오우레아와 반응시켜 제조됨. LC-MS: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 303.3.
A.1.4 2- 브로모 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르 유도체의 합성
(일반적 절차)
Figure pct00012
불활성 분위기에서, 구리(II)브로마이드 (69.6 mmol, 1.0 eq)를 아세토니트릴 (300 ml)에 현탁하고, 5~10℃로 냉각시킨 다음, 3-메틸부틸니트라이트 (104 mmol, 1.45 eq)를 15분에 걸쳐서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 각각의 2-아미노티아졸 유도체 (70.0 mmol, 1 eq, 자유 아민)를 5~10℃에서 20분에 걸쳐서 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 이어서 조심스럽게 65℃로 가열하고, 교반을 2 시간 동안 계속하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔; 적절한 혼합물로서 헵탄 / EtOAc 또는 DCM / 메탄올)로 정제하여, 각각의 생성물을 수득하였다.
2- 브로모 -5-(4- 플루오로 - 페닐 )-티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
2-아미노-5-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 반응에 의해 제조됨. LC-MS: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 316.1.
2- 브로모 -5-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
2-아미노-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 반응에 의해 제조됨. LC-MS: tR = 1.04 분; [M+H]+ = 366.2.
A.1.5 2- 시클로프로필 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르 유도체의 합성 (일반적 절차 I)
Figure pct00013
불활성 분위기에서, 1,2-디클로로-에탄 (90 mL) 중 각각의 2-브로모-티아졸 유도체 (9.0 mmol, 1.0 eq) 및 트리부틸-시클로프로필-스타난 (9.9 mmol, 1.1 eq)의 용액을 5분 동안 교반하고, 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)클로라이드 (0.45 mmol, 0.05eq)로 처리하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 3일 동안 교반하고, RT 에 도달시켰다. DCM 및 물을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 1회 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4 로 건조하고, 진공 중 농축하였다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔; 적절한 혼합물로서 헵탄 / EtOAc)로 정제하여, 원하는 생성물을 수득하였다.
2- 시클로프로필 -5-(4- 플루오로 - 페닐 )-티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
2-브로모-5-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 시클로프로판화에 의해 제조됨. LC-MS: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 278.3.
2- 시클로프로필 -5-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
2-브로모-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 시클로프로판화에 의해 제조됨. LC-MS: tR = 1.03 분; [M+H]+ = 328.2.
A.1.6 2- 시클로프로필 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르 유도체의 합성 (일반적 절차 II )
Figure pct00014
시클로프로판카르보티오산 아미드의 합성
2,4-비스-(4-메톡시-페닐)-[1,3,2,4]디티아디포스페탄-2,4-디술피드(Lawesson 시약, 115 mmol)를 THF (500 mL) 중 시클로프로판카르복사미드 (115 mmol) 및 탄산나트륨 (115 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 가열하여, 2시간 동안 환류시키고, 용매를 진공 중 제거하고, 잔류물을 에테르 (500 mL) 및 물 (500 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에테르 (250 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (100 mL)로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 중 농축하여, 원하는 티오아미드를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: tR = 0.39 분; [M+H+CH3CN]+ = 143.2.
2- 시클로프로필 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르 유도체의 합성 (일반적 절차 II )
MeCN (40 mL) 중 시클로프로판카르보티오산 아미드 (44.5 mmol, 1.0 eq)의 용액을 MeCN (80 mL) 중 각각의 α-옥소-에스테르 (44.5 mmol, 1.0 eq) 및 NaHCO3 (134 mmol, 3.0 eq.)의 혼합물에 첨가하였다. 16시간 동안 교반 후, 혼합물을 진공 중 농축하고, 잔류물을 EtOAc (200 mL) 및 물 (200 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (100 mL)로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 중 농축하였다. 미정제 생성물을 MeOH (90 mL)에 용해시키고, 농축된 H2SO4 (0.25 mL)로 처리하였다. 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 가열하고, 진공 중 농축하여, 각각의 티아졸 유도체를 수득하였다.
2- 시클로프로필 -5- 페닐 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-2-옥소-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르를 시클로프로판카르보티오산 아미드와 반응시켜 제조됨. LC-MS: tR = 0.99 분; [M+H]+ = 260.5.
A.1.7 5-(3- 아세틸아미노 - 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르의 합성
A.1.7.1 5-(3-아미노- 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르의 합성
에탄올 (100 mL) 및 물 (50 mL)의 혼합물 중 2-메틸-5-(3-니트로-페닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (44.1 mmol) 및 염화암모늄 (220 mmol)의 현탁액을 철 분말 (53.0 mmol)로 처리하고, 80℃로 가열하였다. 4 시간 후, 철 분말 (53.0 mmol)의 추가 부분을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 교반하고, 추가의 철 분말 (26.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3.5시간 동안 80℃에서 다시 교반하였다. 혼합물을 RT 에 도달시키고, DCM 으로 희석하고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축하고, DCM 및 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 진공 중 농축하여, 원하는 아닐린 유도체를 수득하였다. LC-MS: tR = 0.67 분; [M+H]+ = 249.4.
A.1.7.2 5-(3- 아세틸아미노 - 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르의 합성
트리에틸아민 (14.2 mmol) 및 DMAP (4.00 mmol)을 아세트산 무수물 (25 mL) 중 5-(3-아미노-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (4.00 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 후, EtOAc 및 물을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc 로 1회 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 2회, 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 및 물로 1회 세정하고, 용매를 진공 중 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 3회 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조하고, 진공 중 농축하여, 미정제 고체를 수득하고, 이를 에테르로 희석하였다. 수득된 현탁액을 여과하고, 잔류물을 에테르로 세정하여, 원하는 아세트아미드를 수득하였다. LC-MS: tR = 0.81 분; [M+H]+ = 291.3.
A.1.8 티아졸-4- 카르복실산 유도체의 합성
(일반적 절차)
Figure pct00015
THF (150 mL) 및 MeOH (또는 이소프로판올, 50 mL)의 혼합물 중 각각의 에스테르 (96.2 mmol)의 용액을 NaOH 수용액 (1.0 M, 192 mL)으로 처리하였다. 3시간 동안 교반 후, 백색 현탁액을 형성하고, 유기 휘발물을 진공 중 제거하였다. 잔여 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 얼음조에서 냉각시키고, HCl 수용액 (1.0 M)을 첨가하여 산성 (pH = 3~4)으로 만들었다. 침전의 경우, 현탁액을 여과하고, 잔류물을 저온수로 세정하고, 진공 중 건조하여, 원하는 산을 수득하였다. 다른 경우에, 혼합물을 EtOAc로 2 회 추출하고, 유기층을 조합하고, MgSO4 로 건조하고, 진공 중 농축하여, 각각의 산을 수득하였다.
2- 메틸 -5-p- 톨릴 -티아졸-4- 카르복실산
2-메틸-5-p-톨릴-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조됨. LC-MS: tR = 0.83 분; [M+H]+ = 234.0.
5-(3- 플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산
5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조됨. LC-MS: tR = 0.82 분; [M+H]+ = 238.1.
5-(4- 플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조됨. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 2.67 (s, 3H); 7.27 (m, 2H); 7.53 (m, 2H); 12.89 (br.s, 1H).
5-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산
5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조됨. LC-MS: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 254.0.
2- 메틸 -5-m- 톨릴 -티아졸-4- 카르복실산
2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조됨. LC-MS: tR = 0.87 분; [M+H]+ = 234.4.
2- 메틸 -5-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-티아졸-4- 카르복실산
2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조됨. LC-MS: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 288.0.
5-(4- 브로모 - 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산
5-(4-브로모-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조됨. LC-MS: tR = 0.85 분; [M+H]+ = 298.2.
5-(3,5-디메틸- 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산
5-(3,5-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조됨. LC-MS: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 248.3.
5-(3- 브로모 -4- 플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산
5-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조됨. LC-MS: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 316.2.
5-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산
5-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조됨. LC-MS: tR = 0.82 분; [M+H]+ = 256.3.
5-(2,4-디메틸- 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산
5-(2,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조됨. LC-MS: tR = 0.85 분; [M+H]+ = 248.3.
5-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산
5-(3,4-디클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조됨. LC-MS: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 288.2.
5-(3,4-디메틸- 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산
5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조됨. LC-MS: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 248.3.
2- 메틸 -5- 페닐 -티아졸-4- 카르복실산
2-메틸-5-페닐-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조됨. LC-MS: tR = 0.77 분; [M+H]+ = 220.0.
5-(3- 아세틸아미노 - 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산
5-(3-아세틸아미노-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조됨. LC-MS: tR = 0.73 분; [M+H]+ = 277.2.
2-아미노-5-p- 톨릴 -티아졸-4- 카르복실산
2-아미노-5-p-톨릴-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조됨. LC-MS: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 235.2.
2- 시클로프로필 -5-(4- 플루오로 - 페닐 )-티아졸-4- 카르복실산
2-시클로프로필-5-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조됨. LC-MS: tR = 0.87 분; [M+H]+ = 264.2.
2- 시클로프로필 -5-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-티아졸-4- 카르복실산
2-시클로프로필-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조됨. LC-MS: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 314.2.
2- 시클로프로필 -5- 페닐 -티아졸-4- 카르복실산
2-시클로프로필-5-페닐-티아졸-4-카르복실산의 비누화에 의해 제조됨. LC-MS: tR = 0.91 분; [M+H]+ = 246.4.
A.2 2,3- 디히드로 - 벤조푸란 -4- 카르복실산의 합성
벤조푸란-4-카르복실산 (30.8 mmol, M.A. Eissenstat 등 J. Med. Chem. 1995, 38, 3094-3105)을 EtOH (25 mL) 중 Pd/C (10%, 2.00 g)의 현탁액에 첨가하였다. 추가적인 EtOH (75 mL)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 수소 분위기 (4 bar) 하에 실온에서 교반하였다. 셀라이트를 통한 여과 및 용매의 제거 후, 원하는 생성물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H-NMR
Figure pct00016
A.3 (1S,3S,5S)-3- 아미노메틸 -2- 아자비시클로[3.3.0]옥탄 -2- 카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
A.3.1 (1S,3S,5S)-(2- tert - 부톡시 -카르보닐)-2- 아자비시클로[3.3.0]옥탄 -3-카 르복실 산 벤질 에스테르의 합성
DCM (50 mL) 중 벤질 (1S,3S,5S)-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (17.3 mmol, 1.0eq)의 현탁액에 DIPEA (22.5 mmol, 1.3eq), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (17.3 mmol, 1.0eq) 및 추가의 DCM (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 진공 중 농축하였다. EtOAc 및 수성 시트르산 (10%)을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 1 회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 / EtOAc 3/1)로 정제하여, 원하는 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.08 분; [M+H]+ = 346.3.
A.3.2 (1S,3S,5S)-3- 히드록시메틸 -2- 아자비시클로[3.3.0]옥탄 -2- 카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
-78℃에서 톨루엔 (1.7 M, 22.5 mmol) 중 DIBAL 의 용액을 THF (50 mL) 중 (1S,3S,5S)-(2-tert-부톡시-카르보닐)-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-카르복실산 벤질 에스테르 (9.0 mmol)의 용액에 적가하였다. 40분 후, 혼합물을 RT에 도달시키고, 추가의 45분 동안 교반하고, NaOH 수용액 (1.0 M, 250 mL) 및 얼음의 혼합물에 부었다. EtOAc 를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc 로 추출하였다. 조합된 유기층을 NaOH 수용액 (1.0 M) 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 진공 중 농축하여, 원하는 알코올을 수득하였고, 이를 플래시 크로마토그래피 (헵탄 / EtOAc 3/1)로 정제하였다. LC-MS: tR = 0.91 분; [M+H]+ = 242.4.
A.3.3 (1S,3S,5S)-3- 포르밀 -2- 아자비시클로[3.3.0]옥탄 -2- 카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
DCM (10 ml) 중 Dess-Martin 페리오디난 (4.14 mmol, 2.2eq)의 용액을 DCM (4 mL) 중 (1S,3S,5S)-3-히드록시메틸-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.85 mmol, 1.0eq)의 용액 및 몇 방울의 물로 처리하였다. 5시간 후, 에테르 및 NaOH 수용액 (1.0 M)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 수성 시트르산 (10%) 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 중 농축하여, 원하는 알데히드를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
A.3.4 (1S,3S,5S)-3-( 벤질아미노 - 메틸 )-2- 아자비시클로[3.3.0]옥탄 -2- 카르복실산 tert -부틸 에스테르의 합성
벤질아민 (2.76 mmol, 2.3eq)을 클로로포름 (10 mL) 중 (1S,3S,5S)-3-포르밀-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.2 mmol, 1.0eq)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (4.8 mmol, 4.0eq) 및 아세트산 (0.05 mL)으로 처리하고, 추가 14시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액에 부었다. DCM 을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (100 mL)로 세정하고, 진공 중 농축하였다. 잔류물을 에테르 중에 용해시키고, 염산 (0.1 M)으로 3회 추출하였다. 조합된 수성 층을 에테르로 1회 추출하고, NaOH 용액 (1.0M)을 첨가함으로써 염기성 (pH 9~10)으로 만들고, 에테르로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4 으로 건조하고, 진공 중 농축하여, 원하는 벤질아민을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: tR = 0.89 분; [M+H]+ = 331.5.
A.3.5 (1S,3S,5S)-3- 아미노메틸 -2- 아자비시클로[3.3.0]옥탄 -2- 카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
에탄올 (10 mL) 중 (1S,3S,5S)-3-(벤질아미노-메틸)-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (9.0 mmol)의 용액을 에탄올 (40 mL) 중 Pd/C (1.9 g, 10%)의 현탁액에 첨가하고, 수소 분위기 (1 bar) 하에 16시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통한 여과, 에탄올로의 세정 및 용매의 제거 후, 원하는 아민을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: tR = 0.73 분; [M+H]+ = 241.4.
A.4 (1S,3S,5S)-(2- 아자비시클로[3.3.0]옥탄 -3- 일메틸 )-아미드 유도체의 합성
A.4.1 (1S,3S,5S)-3-( 아로일아미노 - 메틸 )-2- 아자비시클로[3.3.0]옥탄 -2- 카르복실산 tert -부틸 에스테르의 합성 (일반적 절차)
Figure pct00017
TBTU (5.0 mmol, 1.2eq)을 DMF (15 mL) 중 각각의 카르복실산 (4.6 mmol, 1.1eq)의 용액에 첨가하였다. 30분 후, DMF (10 mL) 중 DIPEA (12.5 mmol, 3.0eq) 및 (1S,3S,5S)-3-아미노메틸-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.2 mmol, 1.0eq)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 60분 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 층을 분리하고, 유기층을 물로 1회 세정하였다. 조합된 수성 층을 EtOAc로 1회 추출하고, 조합된 유기층을 MgSO4 로 건조시켰다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM)로 정제하여, 각각의 아미드를 수득하였다.
(1S,3S,5S)-3-{[(6- 메틸 - 이미다조[2,1-b]티아졸 -5-카르보닐)-아미노]- 메틸 }-2-아 자비시클로[3.3.0]옥 탄-2- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 (A. Andreani 등 Eur. J. Med. Chem 1982, 17, 271-274)을 (1S,3S,5S)-3-아미노메틸-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 반응시켜 제조됨. LC-MS: tR = 0.91 분; [M+H]+ = 405.2.
(1S,3S,5S)-3-{[( 벤조[d]이속사졸 -3-카르보닐)-아미노]- 메틸 }-2- 아자비시클로[3.3.0]옥탄 -2- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
벤조[d]이속사졸-3-카르복실산을 (1S,3S,5S)-3-아미노메틸-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 반응시켜 제조됨. LC-MS: tR = 1.11 분; [M+H]+ = 386.6.
(1S,3S,5S)-3-{[(2,3- 디히드로 - 벤조푸란 -4-카르보닐)-아미노]- 메틸 }-2- 아자비시클로[3.3.0]옥탄 -2- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산을 (1S,3S,5S)-3-아미노메틸-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 반응시켜 제조됨. LC-MS: tR = 1.00 분; [M+H]+ = 387.1.
A.4.2 (1S,3S,5S)-(2- 아자비시클로[3.3.0]옥탄 -3- 일메틸 )-아미드 유도체의 합성 (일반적 절차)
Figure pct00018
디옥산 (4.0 M, 20 mL) 중 HCl 의 용액을 디옥산 (20 mL) 중 각각의 Boc-보호된 2-아자비시클로[3.3.0]옥탄 유도체 (3.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. LC-MS 표시된 완전한 반응 (1~3시간) 후, 혼합물을 진공 중 농축하여, 각각의 탈보호된 생성물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
6- 메틸 - 이미다조[2,1-b]티아졸 -5- 카르복실산 [(1S,3S,5S)-(2- 아자비시클로[3.3.0]옥탄 -3-일) 메틸 ]-아미드
(1S,3S,5S)-3-{[(6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 탈보호시켜 제조됨. LC-MS: tR = 0.56 분; [M+H]+ = 305.3.
벤조[d]이속사졸 -3- 카르복실산 [(1S,3S,5S)-(2- 아자비시클로[3.3.0]옥탄 -3-일) 메틸 ]-아미드
(1S,3S,5S)-3-{[(벤조[d]이속사졸-3-카르보닐)-아미노]-메틸}-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 탈보호시켜 제조됨. LC-MS: tR = 0.71 분; [M+H]+ = 286.3.
2,3- 디히드로 - 벤조푸란 -4- 카르복실산 [(1S,3S,5S)-(2- 아자비시클로[3.3.0]옥탄 -3-일) 메틸 ]-아미드
(1S,3S,5S)-3-{[(2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 탈보호시켜 제조됨. LC-MS: tR = 0.70 분; [M+H]+ = 287.4.
B. 화학식 (I)의 화합물의 제조:
B.1 카르복실산 아미드 유도체의 합성 (일반적 절차)
Figure pct00019
아세토니트릴 (1.0 mL) 중 각각의 카르복실산 (0.44 mmol, 1.1eq)의 혼합물에 TBTU (0.48 mmol, 1.2eq)를 첨가하고, 30분 후, DIPEA (1.2 mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. 15분 후, DCM (1.0 mL) 중 각각의 2-아자비시클로[3.3.0]옥탄 유도체 (0.40 mmol, 1.0eq)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였고, 제조용 HPLC로 정제하여 각각의 아미드 유도체를 수득하였다.
각각의 카르복실산의 6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1S,3S,5S)-(2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일)메틸]-아미드와의 반응에 의한 카르복실산 아미드 유도체의 합성:
Figure pct00020
Figure pct00021
각각의 카르복실산의 벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 [(1S,3S,5S)-(2-아자비시클로[3.3.0] 옥탄-3-일)메틸]-아미드와의 반응에 의한 카르복실산 아미드 유도체의 합성:
Figure pct00022
각각의 카르복실산의 2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 [(1S,3S,5S)-(2-아자비시클로[3.3.0] 옥탄-3-일)메틸]-아미드와의 반응에 의한 카르복실산 아미드 유도체의 합성:
Figure pct00023
Figure pct00024
II -생물학적 검정
화학식 (I) 의 화합물의 오렉신 수용체 길항적 활성을 하기 실험 방법에 따라 측정한다.
세포내 칼슘 측정:
인간 오렉신-1 수용체 및 인간 오렉신-2 수용체를 각각 발현하는, 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포들을 300 μg/ml G418, 100 U/ml 페니실린, 100 μg/ml 스트렙토마이신 및 10 % 가열 비활성화된 소 태아 혈청 (FCS)을 함유한 배양 배지 (L-글루타민을 포함한 Ham F-12) 내에서 성장시킨다. 상기 세포를 384-웰 흑색 투명 바닥 무균 플레이트 (Greiner) 내에 20'000 세포 / 웰로 씨딩한다. 상기 씨딩된 플레이트를 5% CO2 중에서, 37℃ 에서, 밤새 인큐베이션한다.
작용제로서 인간 오렉신-A 를 MeOH: 물 (1:1) 중의 1 mM 저장 용액으로서 제조하고, 3 nM 의 최종 농도로 검정에서 사용하기 위해, 0.1 % 소 혈청 알부민 (BSA), NaHCO3: 0.375g/l 및 20 mM HEPES 를 함유한 HBSS 중에 희석한다.
길항제를 DMSO 중의 10 mM 저장 용액으로서 제조한 후, 384-웰 플레이트 내에서, DMSO 를 이용하여 희석한 다음, 0.1 % 소 혈청 알부민 (BSA), NaHCO3: 0.375g/l 및 20 mM HEPES 를 함유한 HBSS 중으로 희석액을 이동시킨다. 검정 당일에, 50 μl 의 염색 완충액 (1% FCS, 20 mM HEPES, NaHCO3: 0.375g/l, 5 mM 프로베네시드 (Sigma) 를 함유한 HBSS 및 3 μM 의 형광 칼슘 지시약 fluo-3 AM (10% 플루론산염이 포함된 DMSO 중의 1 mM 저장 용액)) 를 각각의 웰에 첨가한다. 상기 384-웰 세포 플레이트를 5% CO2 중에서, 37℃ 에서, 50 분 동안 인큐베이션한 다음, 측정 전 30~120분 동안 실온에서 평형화시킨다.
형광 이미지 플레이트 판독기 (FLIPR2 또는 FLIPR Tetra, Molecular Devices) 내에서, 길항제를 10 μl/웰의 부피로 상기 플레이트에 첨가하고, 10 분 동안 인큐베이션하고, 최종적으로 10 μl/웰의 작용제를 첨가한다. 형광을 각각의 웰에 대하여 1 초 간격으로 측정하고, 각각의 형광 피크의 높이를 길항제 대신 비히클(vehicle)과 함께 3 nM 오렉신-A 에 의해 유도된 형광 피크의 높이와 비교한다. 각각의 길항제에 대하여, IC50 값 (작용제 반응의 50 % 를 억제하는데 필요한 화합물의 농도) 을 결정한다. 화합물의 계산된 IC50 값은 일일 세포 검정 성능에 따라 변동할 수 있다. 상기 종류의 변동은 당업자에게 공지되어 있다.
26 개의 예시된 화합물의 IC50 값은 OX1 수용체에 대하여 4-2438 nM 의 범위에 있다. 모든 예시된 화합물의 IC50 값은 OX2 수용체에 대하여 11-1669 nM 의 범위에 있다. 선택된 화합물의 길항적 활성은 표 1 에 나타냈다.
실시예 OX1 IC50 (nM) OX2 IC50 (nM)
1 17 40
7 18 95
9 275 283
16 11 1) 12 1)
19 37 1) 32 1)
26 48 1) 41 1)
표 1 의 값은 FLIPR2 또는 1) FLIPR Tetra를 사용하여 측정하였다.

Claims (14)

  1. (1S,3S,5S)-배열에서 입체 중심(stereogenic center)을 가진 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
    [화학식 (I)]
    Figure pct00025

    [식 중,
    A 는 아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서, 아릴 또는 헤테로시클릴은 비치환되거나 독립적으로 일- 또는 이치환되고, 여기서, 치환기는 (C1 -4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C2 -6)알키닐, (C1 -4)알콕시, NR2R3, 할로겐 및 비치환되거나 독립적으로 일- 또는 이치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 불소 및 염소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    B 는 아릴- 또는 헤테로시클릴-기를 나타내고, 여기서, 아릴 또는 헤테로시클릴은 비치환되거나 독립적으로 일-, 이-, 또는 삼치환되고, 여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸, NR2R3, NHC(O)CH3 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1 은 아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서, 아릴 또는 헤테로시클릴은 비치환되거나 독립적으로 일-, 이-, 또는 삼치환되고, 여기서, 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 NR2R3 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 은 2,3-디히드로-벤조푸라닐- 또는 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐-기를 나타내고, 상기 기는 비치환되거나 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1-4)알콕시 및 할로겐으로 일- 또는 이치환되고;
    R2 는 수소 또는 (C1 -4)알킬을 나타내고;
    R3 은 수소 또는 (C1 -4)알킬을 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서,
    A 는 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서 헤테로시클릴은 비치환되거나 일치환되고, 여기서 치환기는 (C1 -4)알킬, (C3 -6)시클로알킬 또는 NR2R3 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    B 는 아릴을 나타내고, 여기서, 아릴은 비치환되거나 독립적으로 일- 또는 이치환되고, 여기서, 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸, NHC(O)CH3 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 은 아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서, 아릴 또는 헤테로시클릴은 비치환되거나 독립적으로 일- 또는 이치환되고, 여기서 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1-4)알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 은 2,3-디히드로-벤조푸라닐- 또는 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐-기를 나타내는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 는 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 피리미딜 기를 나타내고, 상기 기는 비치환되거나 일치환되고, 여기서, 치환기는 (C1 -4)알킬, (C3 -6)시클로알킬 또는 NH2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B 는 페닐을 나타내고, 여기서, 페닐은 비치환되거나 독립적으로 일- 또는 이치환되고, 여기서, 치환기는 (C1 -4)알킬, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 은 이미다조[2,1-b]티아졸릴 또는 벤조이속사졸릴기를 나타내고, 상기 기는 비치환되거나 일치환되고, 여기서, 치환기는 (C1 -4)알킬, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R1 은 2,3-디히드로-벤조푸라닐-기를 나타내는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 는 티아졸릴 기를 나타내고, 상기 기는 비치환되거나 일치환되고, 여기서, 치환기는 (C1 -4)알킬, (C3 -6)시클로알킬 또는 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3 가 둘다 수소를 나타내는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1S,3S,5S)-2-(2-메틸-5-p-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸]-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1S,3S,5S)-2-(2-아미노-5-p-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸]-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[2-시클로프로필-5-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[2-시클로프로필-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
    벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 [(1S,3S,5S)-2-(2-메틸-5-p-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸]-아미드;
    벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
    벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
    벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 [(1S,3S,5S)-2-(2-시클로프로필-5-페닐-티아졸-4-카르보닐)-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸]-아미드;
    2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
    2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
    2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
    2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 [(1S,3S,5S)-2-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸]-아미드;
    2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
    2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[5-(4-브로모-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
    2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[5-(3,5-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
    2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
    2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[5-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
    2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[5-(2,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
    2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[5-(3,4-디클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
    2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
    2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-아세틸아미노-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸}-아미드;
    2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 [(1S,3S,5S)-2-(2-메틸-5-페닐-티아졸-4-카르보닐)-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸]-아미드; 및
    2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 [(1S,3S,5S)-2-(2-시클로프로필-5-페닐-티아졸-4-카르보닐)-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-일메틸]-아미드.
  11. 제 1 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 치료상 비활성 부형제를 유효 성분으로서 함유하는 약학적 조성물.
  12. 의약으로서 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 모든 유형의 수면 장애, 스트레스 관련 증후군, 정신활성 물질 사용 및 남용, 건강한 집단에서 및 정신과적 및 신경학적 장애에서의 인지 기능장애, 식이 또는 음주 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  14. 모든 유형의 수면 장애, 스트레스 관련 증후군, 정신활성 물질 사용 및 남용, 건강한 집단에서 및 정신과적 및 신경학적 장애에서의 인지 기능장애, 식이 또는 음주 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
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