CN102137851A - 作为香草素受体拮抗剂的新化合物、其异构体或其药学可接受的盐以及包含它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为香草素受体(香草素受体1；VR1；TRPV1)拮抗剂的新化合物、其异构体或其药学可接受的盐；以及包含它们的药物组合物。本发明提供用于预防或治疗疾病例如疼痛、偏头疼、关节痛、神经痛、神经病、神经损伤、皮肤病症、膀胱超敏、肠易激综合征、便急、呼吸病症、皮肤、眼或粘膜的刺激、胃十二指肠溃疡、炎性疾病、耳病、心脏病等的药物组合物。

Description

作为香草素受体拮抗剂的新化合物、其异构体或其药学可接受的盐以及包含它们的药物组合物
【技术领域】
本发明涉及作为TRPV1拮抗剂的新化合物、其异构体或其药学可接受的盐；以及包含它们的药物组合物。
【背景技术】
香草素受体-1(VR1，或瞬时感受器电位香草素-1(transient receptor potential vanilloid-1)，TRPV1)是辣椒中的刺激性成分辣椒碱(8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺)的受体。TRPV1的分子克隆在1997年已有报道(Caterina等人，1997，Nature，389，pp816-824)，其属于非选择性阳离子通道的TRP通道家族。TRPV1被诸如辣椒碱、仙人掌毒素、热、酸、花生四烯酸乙醇酰胺、脂质代谢物等的刺激物所激活或致敏；因此，其在哺乳动物中作为伤害性刺激的分子整合体(molecular integrator)起到关键性的作用(Tominaga等人，1998，Neuron，21 pp531-543；Hwang等人，2000，PNAS，97，pp6155-6160)。TRPV1高效表达于初级传入感觉神经元，而且有报道称还表达于各种器官和组织例如膀胱、肾、肺、肠、皮肤、中枢神经系统(CNS)、以及非神经元组织(Mezey等人，2000，PNAS，97，pp3655-3660；Stander等人，2004，Exp.Dermatol.13，pp129-139；Cortright等人，2001，BBRC，281，pp1183-1189)，而且TRPV1蛋白在疼痛疾病情况下被上调。内源/外源性刺激物对TRPV1的激活不仅导致伤害性刺激的传递，而且还导致神经肽例如P物质、CGRP(降钙素基因相关肽)在神经元中的释放，由此诱发神经原性炎症。TRPV1敲除小鼠在包括伤害性机械刺激和急性热刺激的许多行为测试中表现出正常的应答，但是在炎症状态下几乎不表现热过敏性(thermal hypersensitivity)(Caterina等人，2000，Science，288，pp306-313；Davis等人，2000，Nature，405，pp183-187；Karai等人，2004，J.Clin.Invest.，113，pp1344-1352)。
如上所述，TRPV1敲除小鼠对热或伤害性刺激表现出降低的应答，这已得到TRPV1拮抗剂在各种动物疼痛模型中的作用的支持(Immke等人，2006，Semin.Cell.Dev.Biol.，17(5)，pp582-91；Ma等人，2007，Expert Opin.Ther.Targets，11(3)，pp307-20)。公知的TRPV1拮抗剂抗辣椒碱在数种炎性疼痛和神经性疼痛的模型中降低由物理性刺激导致的痛觉过敏(Walker等人，2003，JPET，304，pp56-62；Garcia-Martinez等人，2002，PNAS，99，2374-2379)。此外，用TRPV1激动剂辣椒碱等处理传入感觉神经元的原代培养物，导致神经功能的损伤以及神经细胞的死亡。TRPV1拮抗剂对此类神经功能的损伤以及神经细胞死亡起到防御作用(Holzer P.，1991，Pharmacological Reviews，43，pp143-201；Mezey等人，2000，PNAS，97，3655-3660)。TRPV1表达于分布在胃肠道的所有区域中的感觉神经元上，而且高度表达于炎性病症如肠易激综合征和炎性肠病中(Chan等人，2003，Lancet，361，pp385-391；Yiangou等人，2001，Lancet，357，pp1338-1339)。另外，激活TRPV1会刺激感觉神经，这又会导致神经肽的释放，已知所述神经肽在胃肠道病症例如胃-食管回流疾病(GERD)以及胃十二指肠溃疡中起到关键作用(Holzer P.，2004，Eur.J.Pharmacol.500，pp231-241；Geppetti等人，2004，Br.J.Pharmacol.，141，pp1313-1320)。
表达TRPV1的传入神经大量地分布在气道粘膜中，而且支气管过敏性与痛觉过敏具有非常相似的机理。质子和脂氧化酶产物已知是TRPV1的内源性配体，众所周知它们是发生哮喘和慢性阻塞性肺病的重要因素(Hwang等人，2002，Curr.Opin.Pharmacol.pp235-242；Spina等人，2002，Curr.Opin.Pharmacol.pp264-272)。另外，有报道称，空气污染物质(一类导致哮喘的物质)，即颗粒物，特异性地作用于TRPV1，而且此类作用能够被抗辣椒碱抑制(Veronesi等人，2001，NeuroToxicology，22，pp795-810)。膀胱超敏(urinary bladder hypersensitiveness)和尿失禁是由各种中枢/周围神经病症或损伤导致的，而且在传入神经和膀胱上皮细胞中表达的TRPV1在膀胱炎症中扮演着重要的角色(Birder等人，2001，PNAS，98，pp13396-13401)。再者，TRPV1敲除小鼠在解剖学方面是正常的，但是与野生型小鼠相比，具有更高频率的、低幅度的、非排尿性的膀胱收缩，并且在膀胱充盈期间反射性排尿(reflex voiding)降低，这因此表明TRPV1影响膀胱的功能(Birder等人，2002，Nat.Neuroscience，5，pp856-860)。TRPV1分布在人表皮角质形成细胞以及初级传入感觉神经中(Denda等人，2001，Biochem.Biophys.Res.Commun.，285，pp 1250-1252；Inoue等人，2002，Biochem.Biophys.Res.Commun.，291，pp124-129)，并且参与各种伤害性刺激以及疼痛如皮肤刺激和瘙痒的传递，由此与由神经原性/非神经原性因素导致的皮肤疾病和病症如皮肤炎症的病因具有密切的相关性。这得到以下报道的支持：TRPV1拮抗剂抗辣椒碱抑制人皮肤细胞中的炎性介质(Southall等人，2003，J.Pharmacol.Exp.Ther.，304，pp217-222)。在近几年中，已积累了关于TRPV1的其他作用的证据。TRPV1有可能通过感觉血管活性神经肽的释放参与血流/血压的调节，而且还参与血浆葡萄糖水平的调节或I型糖尿病的发病机理(Inoue等人，Cir.Res.，2006，99，pp 119-31；Razavi等人，2006，Cell，127，pp1123-35；Gram等人，2007，Eur.J.Neurosci.，25，pp213-23)。另外，有报道称，TRPV1敲除小鼠与其野生型同胞仔相比表现出更少的焦虑相关行为，在运动上没有差异(Marsch等人，2007，J.Neurosci.，27(4)，pp832-9)。最近，还报道了TRPV1和肥胖症之间的关系。在这一报道中，饲喂高脂肪饮食时，TRPV1缺失小鼠比野生型具有降低的体重和肥胖(Motter等人，2008，FEBSlett.，582，pp2257-2262)。此外，有报道称表达TRPV1的神经在I型糖尿病(T1DM)中起作用并且小分子拮抗剂对TRPV1的阻断改善II型糖尿病(T2DM)的鼠模型中的胰岛素抵抗。(Suri等人，2008，Trends Pharmacol.l Sci.29(1)，pp29-36；Gunthorpe等人，2008，Curr Pharm.Des.，14，pp32-41)。
基于上述信息，已有人正在研制各种TRPV1拮抗剂，而且一些涉及在研TRPV1拮抗剂的专利和专利申请已被公开(Szallasi等人，2007，Nat.Rev.Drug Discov.，6，pp357-72；Appendino等人，2006，Progress in Medicinal Chemistry，44，pp 145-180；Rami等人，2004，Drug Discovery Today：Therapeutic Strategies，1，pp97-104；Correll等人，2006，Expert Opin.Ther.Patents，16，pp783-795；Kyle等人，2006，Expert Opin.Ther.Patents，16，pp977-996)。
本发明的化合物可用于预防和治疗与TRPV1活性有关的疾病(Nagy等人，2004，Eur.J.Pharmacol.500，351-369)，包括但不限于：疼痛，如急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、术后疼痛、风湿性关节炎疼痛、骨关节炎疼痛、带状疱疹后神经痛、神经痛、头痛、牙痛、骨盆痛、偏头痛、骨癌疼痛、乳腺痛以及内脏痛(Petersen等人，2000，Pain 88，pp125-133；Walker等人，2003，J.Pharmacol.Exp.Ther.，304，pp56-62；Morgan等人，2005，J.Orofac.Pain，19，pp248-60；Dinis等人，2005，Eur.Urol.，48，pp162-7；Akerman等人，2004，Br.J.Pharmcol.，142，pp1354-1360；Ghilardi等人，2005，J.Neurosci.，25，3126-31；Gopinath等人，2005，BMC Womens Health，5，2-9)；神经相关疾病，如神经病、HIV相关的神经病、神经损伤、神经变性和中风(Park等人，1999，Arch.Pharm.Res.22，pp432-434；Kim等人，2005，J.Neurosci.25(3)，pp662-671)；糖尿病神经病变(Kamei等人，2001，Eur.J.Pharmacol.422，pp83-86)；便急(fecal urgency)；肠易激综合征(Chan等人，2003，Lancet，361，pp385-391)；炎性肠病(Yiangou等人，2001，Lancet 357，pp1338-1339)；胃肠道病症，如胃-食管回流疾病(GERD)、胃十二指肠溃疡和克罗恩病(Holzer P，2004，Eur.J.Pharm.，500，pp231-241；Geppetti等人，2004，Br.J.Pharmacol.，141，pp1313-1320)；呼吸疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽(Hwang等人，2002，Curr.Opin.Pharmacol.pp235-242；Spina等人，2002，Curr.Opin.Pharmacol.pp264-272；Geppetti等人，2006，Eur.J.Pharmacol.，533，pp207-214；McLeod等人，2006，Cough，2，10)；尿失禁(Birder等人，2002，Nat.Neuroscience 5，pp856-860)；膀胱超敏(Birder等人，2001，PNAS，98，pp13396-13401)；神经性/变应性/炎性皮肤病，如牛皮癣、瘙痒、痒疹和皮炎(Southall等人，2003，J.Pharmacol.Exp.Ther.，304，pp217-222)；皮肤、眼或粘膜的刺激(Tominaga等人，1998，Neuron 21 pp531-543)；听觉过敏；耳鸣；前庭超敏(vestibular hypersensitiveness)(Balaban等人，2003，Hear Res.175，pp165-70)；心脏病，如心肌缺血(Scotland等人，2004，Circ.Res.95，pp1027-1034；Pan等人，2004，Circulation 110，pp1826-1831)；出血性休克(Akabori等人，2007，Ann.Surg.，245(6)，pp964-70)；有关毛发生长的疾病，如多毛症、脱发、秃发(Bodo等人，2005，Am.J.Patho.166，pp985-998；Biro等人，2006，J.Invest.Dermatol.pp1-4)；鼻炎(Seki等人，2006，Rhinology，44，pp128-34)；胰腺炎(Hutter等人，2005，Pancreas，30，pp260-5)；膀胱炎(Dinis等人，2004，J.Neurosci.，24，pp11253-63；Sculptoreanu等人，2005，Neurosci.Lett.381，pp42-6)；外阴痛(Tympanidis等人，2004，Eur.J.Pain，8，pp12-33)；精神病，如焦虑或恐惧(Marsch等人，2007，J.Neurosci.，27(4)，pp832-9)；肥胖症(Motter等人，2008，FEBS lett.，582，pp2257-2262)；T1DM和T2DM(Suri等人，2008，Trends Pharmacol.l Sci.29(1)，pp29-36；Gunthorpe等人，2008，Curr.Pharm.Des.，14，pp32-41)。
与VR1活性有关的化合物例如在以下文献中得到讨论：WO 02/61317、WO 02/090326、WO 02/16318、WO 02/16319、WO 03/053945、WO03/099284、WO 03/049702、WO 03/049702、WO 03/029199、WO 03/70247、WO 04/07495、WO 04/72068、WO 04/035549、WO 04/014871、WO04/024154、WO 04/024710、WO 04/029031、WO 04/089877、WO 04/089881、WO 04/072069、WO 04/111009、WO 05/03084、WO 05/073193、WO05/051390、WO 05/049613、WO 05/049601、WO 05/047280、WO 05/047279、WO 05/044802、WO 05/044786、WO 06/097817、WO 06/098554、WO06/100520、WO 06/101321、WO 06/102645、WO 06/103503、WO 06/111346、WO 06/101321、WO 06/101318、WO 06/1113769、WO 06/116563、WO06/120481、WO 06/122250、WO 06/122799、WO 06/129164、WO 06/51378、WO 06/95263、WO 07/42906、WO 07/45462、WO 07/50732、WO 07/54474、WO 07/54480、WO 07/63925、WO 07/65663、WO 07/65888、WO 07/67619、WO 07/67710、WO 07/67711、WO 07/67756、WO 07/67757、WO07/63925、WO07/65662、WO07/65663、WO07/65888、WO07/69773、US20070149517或US20070149513。
【发明内容】
【技术问题】
本发明的目的在于提供可用作有效的TRPV1拮抗剂的新化合物、其异构体以及其药学可接受的盐；以及包含它们的药物组合物。
【技术方案】
本发明提供以下式(I)的新化合物、其异构体或药学可接受的盐：
其中，
X和Y独立地是CH、N、O或S；
R1是氢、卤素或C1-C5烷基；
R2、R3、R4和R5独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代(C1-C5)烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或羧基；
R6是C1-C5烷基、卤代(C1-C5)烷基或(C2-C5)烯基；并且
Z是
Figure BPA00001327690500061
其中，
A是单键、CH2、NH或O；
B是N或CR11；
Figure BPA00001327690500062
是单键或双键；
Q1和Q2独立地是O或CH2；
U1、U2、U3和U4独立地是CH或N，并且如果U1-U4中任一个是N，则其余的独立地是CH；
m是1或2；
n是0、1或2；
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤代(C1-C10)烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷基羰基、芳基、C1-C10烷基氨基、二(C1-C10烷基)氨基、C3-C8环烷基或C1-C10烷硫基；
当
Figure BPA00001327690500063
是单键时，R12是氢、卤素、C1-C3烷基或卤代(C1-C3)烷基，而当
Figure BPA00001327690500071
是双键时，R12是CH2或CHR13；并且
R13是C1-C5烷基。
本发明的一个优选的方面为式(II)化合物、其异构体或药学可接受的盐；
Figure BPA00001327690500072
其中，
X和Y独立地是CH、N、O或S；
A是CH2、NH或O；
R1是氢、卤素或C1-C5烷基；
R2、R3、R4和R5独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代(C1-C5)烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或羧基；
R6是C1-C5烷基、卤代(C1-C5)烷基或C2-C5烯基；并且
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤代(C1-C10)烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷基羰基、芳基、C1-C10烷基氨基、二(C1-C10烷基)氨基、C3-C8环烷基或C1-C10烷硫基。
本发明的另一个优选的方面为式(III)化合物、其异构体或药学可接受的盐；
Figure BPA00001327690500073
其中，
X和Y独立地是CH、N、O或S；
R1是氢、卤素或C1-C5烷基；
R2、R3、R4和R5独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代(C 1-C5)烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或羧基；
R6是C1-C5烷基、卤代(C1-C5)烷基或C2-C5烯基；并且
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤代(C1-C10)烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷基羰基、芳基、C1-C10烷基氨基、二(C1-C10烷基)氨基、C3-C8环烷基或C1-C10烷硫基。
本发明的一个优选的方面是式(IV)的化合物、其异构体或药学可接受的盐；
Figure BPA00001327690500081
其中，
条件是：如果X是O，则Y是CH，而如果X是N，则Y是O；
R6是甲基、乙基或三氟甲基；并且
Z是
Figure BPA00001327690500082
其中，
A是单键或O；
B是CH或CR11；
Figure BPA00001327690500083
是单键或双键；
m是1或2；
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代(C1-C5)烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、羧基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷基羰基、苯基、二(C1-C5烷基)氨基、C3-C6环烷基或C1-C5烷硫基；
当
Figure BPA00001327690500091
是单键时，R12是氢、甲基、乙基或三氟甲基，而当
Figure BPA00001327690500092
是双键时，R12是CH2或CHR13；并且
R13是C1-C5烷基。
本发明的一个优选的方面是包含作为活性成分的前述化合物、其异构体或药学可接受的盐，以及药学可接受载体的药物组合物。
本发明的一个优选的方面是前述化合物、其异构体或药学可接受的盐用于药物制备的用途。
【有益效果】
本发明的化合物可用于预防或治疗疼痛、关节的炎性疾病、神经病、HIV相关的神经病、神经损伤、神经变性、中风、包括尿失禁在内的膀胱超敏、膀胱炎、胃十二指肠溃疡、肠易激综合征(IBS)和炎性肠病(IBD)、便急、胃-食管回流疾病(GERD)、克罗恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、神经性/变应性/炎性皮肤病、牛皮癣、瘙痒、痒疹、皮肤、眼或粘膜的刺激、听觉过敏、耳鸣、前庭超敏、发作性眩晕、心脏病例如心肌缺血、有关毛发生长的疾病如脱发、秃发、鼻炎和胰腺炎。更具体地，本文公开的化合物可用于预防和治疗疼痛，所述疼痛是选自以下的病症或者与选自以下的病症有关：骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、糖尿病性神经痛、术后疼痛、牙痛、非炎性肌肉骨骼疼痛(包括纤维肌痛、肌筋膜疼痛综合征和背痛)、偏头痛和其他类型的头痛。
【最佳实施方式】
本发明提供下式(I)的新化合物、其异构体或药学可接受的盐：
Figure BPA00001327690500093
其中，
X和Y独立地是CH、N、O或S；
R1是氢、卤素或C1-C5烷基；
R2、R3、R4和R5独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代(C1-C5)烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或羧基；
R6是C1-C5烷基、卤代(C1-C5)烷基或C2-C5烯基；并且
Z是
其中，
A是单键、CH2、NH或O；
B是N或CR11；
Figure BPA00001327690500102
是单键或双键；
Q1和Q2独立地是O或CH2；
U1、U2、U3和U4独立地是CH或N，并且如果U1-U4中任一个是N，则其余的独立地是CH；
m是1或2；
n是0、1或2；
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤代(C1-C10)烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷基羰基、芳基、C1-C10烷基氨基、二(C1-C10烷基)氨基、C3-C8环烷基或C1-C10烷硫基；
当
Figure BPA00001327690500103
是单键时，R12是氢、卤素、C1-C3烷基或卤代(C1-C3)烷基，而当
Figure BPA00001327690500111
是双键时，R12是CH2或CHR13；并且
R13是C1-C5烷基。
根据本发明的一个实施方案，在如本文进一步描述的式I的化合物中，如果X是O或S，则Y可以是CH，而如果X是N，则Y可以是O或S。
根据本发明的另一实施方案，在如本文进一步描述的式I的化合物中，
R1是氢、甲基或乙基；
R2、R3、R4和R5独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代(C1-C5)烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基；
R6是C1-C3烷基、卤代(C1-C3)烷基或乙烯基；并且
Z是
Figure BPA00001327690500112
其中，
A是单键、CH2、NH或O；B是CR11；
Figure BPA00001327690500113
是单键或双键；m是1或2；R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤代(C1-C10)烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷基羰基、芳基、C1-C10烷基氨基、二(C1-C10烷基)氨基、C3-C8环烷基或C1-C10烷硫基；
当
Figure BPA00001327690500114
是单键时，R12是氢、C1-C3烷基或卤代(C1-C3)烷基，而当
Figure BPA00001327690500115
是双键时，R12是CH2或CHR13；并且
R13是C1-C5烷基。
根据本发明的另一实施方案，在如本文进一步描述的式I的化合物中，
R6是甲基或三氟甲基；并且
Z是
Figure BPA00001327690500121
其中，
A是单键或O；
B是CR11；
m是1或2；
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代(C1-C5)烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、羧基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷基羰基、芳基、C1-C5烷基氨基、二(C1-C5烷基)氨基、C3-C6环烷基或C1-C5烷硫基；
当是单键时，R12是氢、甲基、乙基或三氟甲基，而当
Figure BPA00001327690500123
是双键时，R12是CH2或CHR13；并且
R13是C1-C3烷基。
根据本发明的另一实施方案，在如本文进一步描述的式I的化合物中，
R1是甲基；
R2、R3、R4和R5独立地是氢、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙烯基或乙炔基；
R6是甲基；并且
Z是
Figure BPA00001327690500124
其中，
A是单键或O；
B是CR11；
Figure BPA00001327690500131
是单键或双键；
m是1或2；
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代(C1-C5)烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、羧基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷基羰基、苯基、二(C1-C5烷基)氨基、C3-C6环烷基或C1-C5烷硫基；并且
当
Figure BPA00001327690500132
是单键时，R12是氢、甲基、乙基或三氟甲基，而当
Figure BPA00001327690500133
是双键时，R12是CH2。
本发明的一个优选的方面是式(II)的化合物、其异构体或药学可接受的盐；
Figure BPA00001327690500134
其中，
X和Y独立地是CH、N、O或S；
A是CH2、NH或O；
R1是氢、卤素或C1-C5烷基；
R2、R3、R4和R5独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代(C1-C5)烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或羧基；
R6是C1-C5烷基、卤代(C1-C5)烷基或C2-C5烯基；并且
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤代(C1-C10)烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷基羰基、芳基、C1-C10烷基氨基、二(C1-C10烷基)氨基、C3-C8环烷基或C1-C10烷硫基。
根据本发明的一个实施方案，在如本文进一步描述的式II的化合物中，
R2、R3、R4和R5独立地是氢、卤素、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、乙烯基或乙炔基；并且
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代(C1-C5)烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、苯基、二(C1-C5烷基)氨基、C3-C6环烷基或C1-C5烷硫基。
根据本发明的另一实施方案，在如本文进一步描述的式II的化合物中，
R2和R5是氢；
R3和R4独立地是氢、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、乙烯基或乙炔基；并且
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代(C1-C2)烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、苯基或C3-C5环烷基。
根据本发明的另一实施方案，在如本文进一步描述的式II的化合物中，
R2和R5是氢；
R3和R4独立地是氢、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙烯基或乙炔基；并且
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、氟、氯、溴、碘、乙基、异丙基、叔丁基、丙氧基、丁氧基、三氟甲基、1-三氟甲基乙基、或环丙基。
根据本发明的另一实施方案，在如本文进一步描述的式II的化合物中，条件是：如果X是O，则Y是CH，而如果X是N，则Y是O或S；A如果存在，则为O。
根据本发明的另一实施方案，在如本文进一步描述的式II的化合物中，其中条件是；如果X是O，则Y是CH，而如果X是N，则Y是O；并且A如果存在，则为O。
根据本发明的另一实施方案，在如本文进一步描述的式II的化合物中，R1是氢、甲基或乙基；且R6是甲基或三氟甲基。
根据本发明的另一实施方案，在如本文进一步描述的式II的化合物中，
R1是氢或甲基；R2和R5是氢；R3和R4独立地是氢、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基；
R6是甲基；并且
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、氟、氯、溴、碘、乙基、异丙基、叔丁基、丁氧基、三氟甲基或环丙基。
本发明的另一个优选的方面是式(III)的化合物、其异构体或药学可接受的盐；
其中，
X和Y独立地是CH、N、O或S；
R1是氢、卤素或C1-C5烷基；
R2、R3、R4和R5独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代(C1-C5)烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或羧基；
R6是C1-C5烷基、卤代(C1-C5)烷基或C2-C5烯基；并且
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤代(C1-C10)烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷基羰基、芳基、C1-C10烷基氨基、二(C1-C10烷基)氨基、C3-C8环烷基或C1-C10烷硫基。
根据本发明的一个实施方案，在如本文进一步描述的式III的化合物中，
R2、R3、R4和R5独立地是氢、卤素、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、乙烯基或乙炔基；并且
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代(C1-C5)烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、苯基、二(C1-C5烷基)氨基、C3-C6环烷基或C1-C5烷硫基。
根据本发明的另一实施方案，在如本文进一步描述的式III的化合物中，
R2和R5是氢。
R3和R4独立地是氢、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、乙烯基或乙炔基；并且
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代(C1-C2)烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、苯基或C3-C5环烷基。
根据本发明的另一实施方案，在如本文进一步描述的式III的化合物中，
R2和R5是氢。
R3和R4独立地是氢、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙烯基或乙炔基；并且
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、氟、氯、溴、碘、乙基、异丙基、叔丁基、丙氧基、丁氧基、三氟甲基、1-三氟甲基乙基、或环丙基。
根据本发明的另一实施方案，在如本文进一步描述的式III的化合物中，条件是：如果X是O，则Y是CH，而如果X是N，则Y是O或S；A如果存在，则为O。
根据本发明的另一实施方案，在如本文进一步描述的式III的化合物中，其中条件是：如果X是O，则Y是CH，而如果X是N，则Y是O；A如果存在，则为O。
根据本发明的另一实施方案，在如本文进一步描述的式III的化合物中，R1是氢、甲基或乙基；且R6是甲基或三氟甲基。
根据本发明的另一实施方案，在如本文进一步描述的式III的化合物中，
R1是氢或甲基；R2和R5是氢；R3和R4独立地是氢、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基；
R6是甲基；并且
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、氟、氯、溴、碘、乙基、异丙基、叔丁基、丁氧基、三氟甲基或环丙基。
本发明的一个优选的方面是式(IV)的化合物、其异构体或药学可接受的盐；
Figure BPA00001327690500161
其中，
条件是：如果X是O，则Y是CH，而如果X是N，则Y是O；
R6是甲基、乙基或三氟甲基；并且
Z是
Figure BPA00001327690500171
其中
A是单键或O；
B是CH或CR11；
Figure BPA00001327690500172
是单键或双键；
m是1或2；
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代(C1-C5)烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、羧基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷基羰基、苯基、二(C1-C5烷基)氨基、C3-C6环烷基或C1-C5烷硫基；
当
Figure BPA00001327690500173
是单键时，R12是氢、甲基、乙基或三氟甲基，而当
Figure BPA00001327690500174
是双键时，R12是CH2或CHR13；并且
R13是C1-C5烷基。
根据本发明的一个实施方案，在如本文进一步描述的式IV的化合物中，
R6是甲基；
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代(C1-C2)烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、苯基或C3-C5环烷基；
当
Figure BPA00001327690500175
是单键时，R12是氢、甲基或三氟甲基，而当
Figure BPA00001327690500176
是双键时，R12是CH2或CHR13；并且
R13是C1-C3烷基。
根据本发明的另一实施方案，在如本文进一步描述的式IV的化合物中，
R6是甲基；
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、氟、氯、溴、碘、乙基、异丙基、叔丁基、丁氧基、三氟甲基或环丙基；并且
当
Figure BPA00001327690500181
是单键时，R12是氢、甲基、乙基或三氟甲基，而当
Figure BPA00001327690500182
是双键时，R12是CH2。
本发明优选的化合物的例子选自：
2-(3-叔丁基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(2-异丙基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-异丙基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-乙基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(1-甲基茚满-4-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-环丙基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(5-亚甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(1-乙基茚满-4-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(5-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(2-丙基-5-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(2-丙基-3-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(2-环丙基-3-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(5，6，7，8-四氢萘-1-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-环丁基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(1-三氟甲基茚满-4-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-碘苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
5-(4-溴苯基)-2-三氟甲基呋喃-3-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-异丙基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-异丙基苯基)噻唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-三氟甲基苯基)噻唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-环丙基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-环丙基苯基)噻唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
5-(3-环丙基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基苯甲酰胺，
5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺，
5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-乙烯基苯甲酰胺，
5-(3，5-二环丙基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
(S)-5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸4-甲磺酰基氨基-3-甲基苯甲酰胺，
5-(3-三氟甲基-5-乙烯基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
5-(3-乙基-5-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺，
5-(2-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
(R)-5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺，
5-(3，5-双-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
5-(4-氟-3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，以及
5-(4-氟-3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺.
本发明化合物优选的例子选自：
2-(3-叔丁基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-异丙基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(1-甲基茚满-4-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-环丙基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(2-丙基-5-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(2-丙基-3-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-碘苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-异丙基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-异丙基苯基)噻唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-环丙基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-环丙基苯基)噻唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
5-(3-环丙基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺，
5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-乙烯基苯甲酰胺，
5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
5-(3-三氟甲基-5-乙烯基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
5-(3-乙基-5-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
5-(2-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
(R)-5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺，
5-(3，5-双-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，以及
5-(4-氟-3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺。
本发明的式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物可通过以下反应路线进行化学合成。然而，这些路线仅用于说明本发明，而无意限制本发明。
[路线1]
Figure BPA00001327690500221
路线1显示了用于合成具有各种取代基的酰胺化合物的建议方法。使用DMTMM{4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉}(Tetrahedron Lett.，1999，40，5327)或EDCI{N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，使取代的苯甲酰胺(1)与5元杂环羧酸(2)反应，得到苯甲酰胺(3)。
[路线2]
Figure BPA00001327690500231
路线2显示了用于合成具有各种取代基的酰胺化合物(5)的建议方法。在合适的溶剂系统中，在钯催化剂和碱存在下，通过照射微波使具有各种取代基的苯甲酰胺(3)与硼酸或硼酸酯(4)反应，得到所述酰胺化合物(5)。
[路线3]
Figure BPA00001327690500232
路线3显示了用于合成具有各种取代基的酰胺化合物(7)的建议方法。在合适的溶剂系统中，在碱存在下，通过照射微波使具有各种取代基的苯甲酰胺(3)与酚或胺(6)反应，得到所述酰胺化合物(7)。
[路线4]
Figure BPA00001327690500241
路线4显示了用于合成酚化合物(12)的建议方法。通过化合物(8)与各种Wittig试剂反应获得酚化合物(11)。或者，在咪唑存在下使化合物(8)与TBSCI反应得到化合物(9)，使其进行Wittig反应，然后使用1M-TBAF进行脱保护反应，成酚化合物(11)。在合适的溶剂中在氢气氛下，用10％Pd/C将化合物(11)氢化，得到化合物(12)。
[路线5]
Figure BPA00001327690500251
路线5显示了用于合成具有异丙基取代基的酚化合物(18)的建议方法。使化合物(13)与N，O-二甲基羟胺盐酸盐反应，然后用TBSCI和咪唑保护，得到化合物(14)。使化合物(14)与甲基溴化镁反应得到化合物(15)。用TBAF将所述化合物(15)的酚基团脱保护，得到化合物(16)，其通过Wittig反应被转化成烯烃(17)。在合适的溶剂中在氢气氛下，用10％Pd/C将化合物(17)氢化，得到化合物(18)。
[路线6]
Figure BPA00001327690500261
路线6显示了用于合成具有丙基取代基的酚化合物(22)或酚化合物(24)的建议方法。使化合物(19)与烯丙基溴反应得到化合物(20)。通过在微波反应器中照射使化合物(20)与NMP反应，得到化合物(21)和化合物(23)。分开化合物(21)和化合物(23)，然后在合适的溶剂中在氢气氛下，用10％Pd/C进行氢化，分别得到化合物(22)和化合物(24)。
[路线7]
路线7显示了用于合成具有环丙基取代基的化合物(26)的建议方法。在合适的溶剂系统中，在钯催化剂和碱存在下，使化合物(25)与环丙基硼酸反应得到酰胺化合物(26)。
[路线8]
Figure BPA00001327690500272
路线8显示了用于合成具有各种取代基的硼酸酯化合物(28)的建议方法。在合适的溶剂系统中，在钯催化剂和碱存在下，使化合物(27)与双(频哪醇基)二硼烷(bis(pinacolo)diborane)反应，得到硼酸酯化合物(28)。
[路线9]
Figure BPA00001327690500273
路线9显示了用于合成具有环丁基取代基的酚化合物(32)的建议方法。使Grignard化合物(29)与环丁酮反应得到化合物(30)。在合适的溶剂中在氢气氛下，用10％Pd/C将化合物(30)氢化，得到化合物(31)。用BBr3将化合物(31)脱保护，得到酚化合物(32)。
[路线10]
Figure BPA00001327690500281
路线10显示了用于合成醇化合物(37)的建议方法。使化合物(33)与TBSCF3反应得到化合物(34)。使化合物(34)与p-TsOH(对甲基苯磺酸)反应得到化合物(35)，用BBr3将其脱保护得到化合物(36)。在合适的溶剂中在氢气氛下，用10％Pd/C将化合物(36)氢化，得到化合物(37)。
[路线11]
Figure BPA00001327690500282
路线11显示了用于合成具有各种取代基的酸化合物(39)的建议方法。在合适的溶剂系统中，在钯催化剂和碱存在下，通过照射微波使酸化合物(38)与硼酸或硼酸酯(4)反应得到化合物(39)。
[路线12]
Figure BPA00001327690500283
路线12显示了用于合成具有各种取代基的噻唑化合物(45)的建议方法。使苄基溴(38)与NaCN反应得到苄基氰41，用硫化铵将该化合物转化成硫代酰胺化合物(42)。将通过使硫代酰胺化合物(42)与溴丙酮酸乙酯反应获得的噻唑酯43水解，得到酸化合物(44)，在DMTMM存在下使该化合物与苄胺(1)反应，得到噻唑化合物(45)。
[路线13]
Figure BPA00001327690500291
路线13显示了用于合成具有各种取代基的另一噻唑化合物(48)的建议方法。在碱和催化剂存在下使2-溴噻唑-5-羧酸乙酯与各种苯硼酸反应，得到噻唑化合物(46)，用碱例如LiOH将该化合物水解，得到酸化合物(47)。在DMTMM存在下使酸化合物(47)与苄胺(1)反应，得到噻唑化合物(48)。
本发明还提供用于预防或治疗与香草素受体的病理激活(stimulation)和/或异常表达有关的疾病的式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、其异构体或其药学可接受的盐。
在一个优选的方面，本发明提供式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、其异构体或药学可接受的盐，其用于治疗选自以下的病症：疼痛、关节的炎性疾病、神经病、HIV相关的神经病、神经损伤、神经变性、中风、包括尿失禁在内的膀胱超敏、膀胱炎、胃十二指肠溃疡、肠易激综合征(IBS)和炎性肠病(IBD)、便急、胃-食管回流疾病(GERD)、克罗恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、神经性/变应性/炎性皮肤病、牛皮癣、瘙痒、痒疹、皮肤、眼或粘膜的刺激、听觉过敏、耳鸣、前庭超敏、发作性眩晕、心脏病如心肌缺血、有关毛发生长的疾病如脱发、秃发、鼻炎、胰腺炎、外阴痛、失血性休克以及精神病例如焦虑或恐惧。
在特别优选的方面，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、其异构体或其药学可接受的盐，其中所述疼痛是选自以下的病症或者与选自以下的病症有关：骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、糖尿病性神经痛、术后疼痛、牙痛、非炎性肌肉骨骼疼痛(包括纤维肌痛、肌筋膜疼痛综合征和背痛)、偏头痛和其他类型的头痛、骨癌疼痛、乳腺痛以及内脏痛。
本发明还提供药物组合物，其包含作为活性成分的式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、其异构体或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体。
本发明还提供用于预防或治疗与香草素受体的病理激活和/或异常表达有关的疾病的药物组合物，其中所述组合物包含式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、其异构体或其药学可接受的盐；和药学可接受的载体。
在一个优选的方面，本发明提供包含式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、其异构体或其药学可接受的盐的药物组合物，所述药物组合物用于治疗选自以下的病症：疼痛、关节的炎性疾病、神经病、HIV相关的神经病、神经损伤、神经变性、中风、包括尿失禁在内的膀胱超敏、膀胱炎、胃十二指肠溃疡、肠易激综合征(IBS)和炎性肠病(IBD)、便急、胃-食管回流疾病(GERD)、克罗恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、神经性/变应性/炎性皮肤病、牛皮癣、瘙痒、痒疹、皮肤、眼或粘膜的刺激、听觉过敏、耳鸣、前庭超敏、发作性眩晕、心脏病如心肌缺血、有关毛发生长的疾病如脱发、秃发、鼻炎、胰腺炎、外阴痛、失血性休克以及精神病如焦虑或恐惧。
在特别优选的方面，本发明涉及包含式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、其异构体或其药学可接受的盐的药物组合物，所述药物组合物如上所述用于治疗疼痛，其中所述疼痛是选自以下的病症或者与选自以下的病症有关：骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、糖尿病性神经痛、术后疼痛、牙痛、非炎性肌肉骨骼疼痛(包括纤维肌痛、肌筋膜疼痛综合征和背痛)、偏头痛、其他类型的头痛、骨癌疼痛、乳腺痛以及内脏痛。
本发明还提供包含式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、其异构体或其药物学可接受的盐的药物组合物，所述药物组合物的特征在于其适于口服给药。
在另一方面中，本发明涉及抑制患者中香草素配体与香草素受体结合的方法，其包括使所述患者中表达香草素受体的细胞与式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、其异构体或其药物学可接受的盐接触。
在另一方面，本发明还提供预防或治疗选自以下的病症的方法：疼痛、关节的炎性疾病、神经病、HIV相关的神经病、神经损伤、神经变性、中风、包括尿失禁在内的膀胱超敏、膀胱炎、胃十二指肠溃疡、肠易激综合征(IBS)和炎性肠病(IBD)、便急、胃-食管回流疾病(GERD)、克罗恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、神经性/变应性/炎性皮肤病、牛皮癣、瘙痒、痒疹、皮肤、眼或粘膜的刺激、听觉过敏、耳鸣、前庭超敏、发作性眩晕、心脏病如心肌缺血、有关毛发生长的疾病如脱发、秃发、鼻炎、胰腺炎、外阴痛、失血性休克以及精神病如焦虑或恐惧，该方法包括向有此需要的包括人在内的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、其异构体或其药学可接受的盐。
在特别优选的方面，本发明涉及通过给药如上所述的式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、其异构体或其药物学可接受的盐治疗疼痛的方法，其中所述疼痛是选自以下的病症或者与选自以下的病症有关：骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、糖尿病性神经痛、术后疼痛、牙痛、非炎性肌肉骨骼疼痛(包括纤维肌痛、肌筋膜疼痛综合征和背痛)、偏头痛、其他类型的头痛、骨癌疼痛、乳腺痛以及内脏痛。
在另一方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、其异构体或其药物学可接受的盐用于制备用于预防或治疗与香草素受体的异常表达和/或异常激活有关的病症的药物的用途。
在另一方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、其异构体或其药学可接受的盐在制备用于预防或治疗选自以下的病症的药物中的用途：疼痛、关节的炎性疾病、神经病、HIV相关的神经病、神经损伤、神经变性、中风、包括尿失禁在内的膀胱超敏、膀胱炎、胃十二指肠溃疡、肠易激综合征(IBS)和炎性肠病(IBD)、便急、胃-食管回流疾病(GERD)、克罗恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、神经性/变应性/炎性皮肤病、牛皮癣、瘙痒、痒疹、皮肤、眼或粘膜的刺激、听觉过敏、耳鸣、前庭超敏、发作性眩晕、心脏病如心肌缺血、有关毛发生长的疾病如脱发、秃发、鼻炎、胰腺炎、外阴痛、失血性休克以及精神病如焦虑或恐惧。
在特别优选的方面，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其异构体用于制备用于预防或治疗如上所述的疼痛的药物的用途，其中所述病症是疼痛，或是选自以下的病症或者与选自以下的病症有关：骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、糖尿病性神经痛、术后疼痛、牙痛、非炎性肌肉骨骼疼痛(包括纤维肌痛、肌筋膜疼痛综合征和背痛)、偏头痛、其他类型的头痛、骨癌疼痛、乳腺痛以及内脏痛。
以下将描述配制方法以及赋形剂的种类，但本发明并不仅限于此。
本发明的式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、其异构体或其药学可接受的盐可制备成包含药学可接受的载体、辅剂、稀释剂等的药物组合物。例如，本发明的化合物可溶解在油、丙二醇或者常用于制备注射剂的其他溶剂中。所述载体的合适例子包括但不限于生理盐水、聚乙二醇、乙醇、植物油、肉豆蔻酸异丙酯等。对于局部给药，本发明的化合物可配制成软膏或者乳膏的形式。
本发明的化合物也可以其药学可接受的盐的形式使用，并且还可单独地使用，或者与其他药学活性化合物联合或混合使用。
本发明化合物可通过溶解、悬浮或者乳化在水溶性溶剂如盐水溶液和5％葡萄糖，或者非水溶性溶剂如植物油、合成脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸酯和丙二醇中，配制成注射剂。本发明的制剂可包含任何常规的添加剂，如增溶剂、等渗剂、助悬剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。
本发明化合物的优选剂量水平取决于各种因素，包括患者的状况和体重、具体疾病的严重程度、剂型、给药途径和时间，但是本领域技术人员可适当地进行选择。本发明化合物的优选给药量为0.001-100mg/kg体重/日，更优选为0.01-30mg/kg体重/日。剂量可每日一次给药、或者以各个分开的部分每日给药几次。本发明化合物在药物组合物中的使用量，以该组合物的总量计，为0.0001～10重量％，并优选0.001～1重量％。
本发明的药物组合物可通过各种途径给药于哺乳动物个体，例如大鼠、小鼠、家畜、人等。可容易预期的给药方法包括口服和直肠给药；静脉内、肌肉内、皮下、子宫内、硬脑膜(duramatral)或者脑室内(intracerbroventricular)注射。
在描述所述化合物、包含这些化合物的药物组合物、使用这些化合物及组合物的方法、以及这些化合物及组合物的用途时，本申请中所用的所有术语应具有本领域相关技术人员如药物化学家、药剂师或者医生通常使用的含义。例如，以下给出具体基团的一些定义：
“烷基”包括单价饱和脂族烃基。烃链可为直链或支链的。“烷基”优选具有1-15个碳原子(“C1-C15烷基”)，更优选1-10个碳原子(“C1-C10烷基”)，甚至更优选1-8个碳原子(“C1-C8烷基”)或1-6个碳原子(“C1-C6烷基”)，并在一些情况下甚至更优选1-5个碳原子(“C1-C5烷基”)，1-4个碳原子(“C1-C4烷基”)或仅1-3个碳原子(“C1-C3烷基”)。该术语例如是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、叔戊基等。
“烷氧基”包括基团-OR，其中R为如上文进一步定义的“烷基”。具体的烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、1，2-二甲基丁氧基等。
“烷氧基羰基”表示基团-C(＝O)-O-R，其中R为如本文定义的烷基。
“烯基”包括单价的烯键式不饱和烃基，其为直链或支链的，并具有至少一个双键。“烯基”优选具有2-15个碳原子(“C2-C15烯基”)，更优选2-10个碳原子(“C2-C10烯基”)，甚至更优选2-8个碳原子(“C2-C8烯基”)或2-6个碳原子(“C2-C6烯基”)，并在一些情况下甚至更优选2-5个碳原子(“C1-C5烯基”)、2-4个碳原子(“C2-C4烯基”)或仅2-3个碳原子(“C2-C3烯基”)。具体的烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)、正丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(C(CH3)＝CH2)等。优选的“烯基”是乙烯基(ethenyl)(乙烯基(vinyl))。
“炔基”包括炔键式不饱和烃基，其为直链或支链的，并具有至少一个叁键。“炔基”优选具有2-15个碳原子(“C2-C15炔基”)，更优选2-10个碳原子(“C2-C10炔基”)，甚至更优选2-8个碳原子(“C2-C8炔基”)或2-6个碳原子(“C2-C6炔基”)，并且在一些情况下甚至更优选2-5个碳原子(“C 1-C5炔基”)、2-4个碳原子(“C2-C4炔基”)或仅2-3个碳原子(“C2-C3炔基”)。优选的炔基是乙炔基(ethynyl)(乙炔基(acetylenyl))。
“烷基氨基”包括基团-NHR′，其中R′是如本文中定义的烷基。
“二烷基氨基”包括基团-NR′R″，其中R′和R″是如本文中定义的烷基。
“氨基”指基团-NH2。
“芳基”指芳香性烃基。“芳基”的例子是苯基、萘基、茚基、薁基、芴或蒽，其中苯基是优选的。
“羧基”指基团-C(＝O)OH。
“环烷基”指环状饱和脂族烃基。对于特定环烷基所标称的碳原子数相应于成环碳原子的数量，例如，“C3-C6环烷基”是指具有3-6个成环碳原子的环烷基。“环烷基”的例子是环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。如果指明，“环烷基”可以是未取代的，或者被一个或多个烷基取代，例如被C1-C6烷基，优选C1-C3烷基，特别优选甲基取代。如果“环烷基”携带大于1个烷基取代基，则这些取代基可以连接在相同或者不同的成环碳原子上。
“氰基”是指基团-C≡N。
“乙烯基(ethenyl)”是指基团-CH＝CH2，在本申请中其也被称为“乙烯基(vinyl)”。
“乙炔基”是指基团-C≡CH。
“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。优选的卤代基团是氟或氯。
“卤代烷基”包括被一个或多个相同(例如在三氟甲基或五氟乙基中)或不同的卤素取代的如上文进一步定义的“烷基”。
“杂芳基”指包含至少一个杂原子例如O、S或N的芳香性环系统。杂芳基的例子是呋喃基、噻吩基、吡咯基(pyrollyl)、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、吲哚啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、蝶啶基、咔唑基，其中优选单环系统，特别是吡啶基和咪唑基。
“硝基”指基团-NO2。
“异构体”特别包括旋光异构体(例如基本纯的对映体、基本纯的非对映体以及它们的混合物)以及构象异构体(即区别仅在于至少一个化学键的角度的异构体)、位置异构体(特别是互变异构体)以及几何异构体(即顺-反异构体)。
“基本纯的”，例如在与对映体或非对映体有关时，意指至少约90％，优选至少约95％，更优选至少约97％或至少约98％，甚至更优选至少约99％，并且特别优选至少约99.5％(w/w)的特定化合物，如特定的对映体或非对映体。
“药学可接受的”意指当以常用于药用剂量的量使用时没有实质性的毒性作用，且因此可获得批准，或者优选被联邦或州政府的管理机构的批准，或者被列于美国药典或其他通常被认可的药典中，以用于动物，尤其是人。
“药学可接受的盐”是指是药学可接受的而且具有期望的母体化合物的药理学活性的本发明化合物的盐。这些盐包括：(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如是乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)当母体化合物中存在的酸性质子被替代时所形成的盐。
“药学可接受的载体”是指与本发明的化合物一起给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或载体。
“预防(preventing)”或“预防(prevention)”是指降低罹患疾病或病症的风险(即，导致所述疾病的至少一种临床症状不发生在可能遭受或易感于所述疾病但尚未经历或表现所述疾病的症状的个体中)。
“个体”包括人。术语“人”、“患者”和“个体”在本文中可互换使用。
“治疗有效量”是指当给药于个体以治疗疾病时，化合物的量足以实现所述疾病的此类治疗。所述“治疗有效量”可根据化合物、疾病及其严重程度、以及待治疗个体的年龄、体重等变化。
任意的疾病或病症的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”，在一个实施方案中，是指改善所述疾病或病症(即，使所述疾病或其至少一种临床症状的发生停止或减弱)。在另一实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指改善至少一种身体参数，该身体参数可能不被所述个体察觉。在另一实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指在身体上(如，稳定可察觉的症状)、生理上(如，稳定身体参数)或者在这两个方面上调节所述疾病或病症。在另一实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指延迟所述疾病或病症的发作。
【发明实施方式】
用以下实施例和实验例更具体地阐述本发明。然而，应理解的是，本发明的范围并不受限于以下实施例和实验例。
实施例1：2-(3-叔丁基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500361
在5ml的玻璃试管中放入2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(40mg，0.10mmol)、K2CO3(17mg，0.12mmol)、3-叔丁基苯酚(18mg，0.12mmol)、DMF(1mL)和磁性搅拌棒。用膜密封该小瓶并放入微波腔中。在微波合成器中于130℃照射该小瓶10min。将反应混合物用EtOAc稀释并用饱和的氯化铵和水洗涤。将有机层在无水MgSO4上干燥并减压浓缩。通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化粗残留物，得到标题化合物(90mg，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.91(s，1H)，7.40～7.30(m，3H)，7.16～7.12(m，1H)，7.00～6.93(m，3H)，6.58(s，1H)，5.20～5.12(m，1H)，3.16(s，3H)，1.50(d，3H，J＝7.2Hz)，1.34(s，9H)。
实施例2：2-(3-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
Figure BPA00001327690500362
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(40mg，0.11mmol)与3-三氟甲基苯酚(20mg，0.12mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(42mg，82％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.96(s，1H)，7.62～7.53(m，3H)，6.95～6.88(m，3H)，5.20～5.12(m，1H)，3.16(s，3H)，1.51(d，3H，J＝6.9Hz)。
实施例3：2-(2-异丙基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500371
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(40mg，0.11mmol)与2-异丙基苯酚(18mg，0.12mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(49mg，97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.85(s，1H)，7.36～7.34(m，1H)，7.24～7.16(m，3H)，6.90～6.88(m，3H)，6.45(s，1H)，5.12～5.07(m，1H)，3.20～3.05(m，1H)，3.11(s，3H)，1.44(d，3H，J＝7.2Hz)，1.19(d，6H，J＝6.9Hz)。
实施例4：2-(3-异丙基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500372
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(40mg，0.11mmol)与3-异丙基苯酚(18mg，0.12mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(42mg，83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.86(s，1H)，7.31(t，1H，J＝8.4Hz)，7.13～7.07(m，3H)，6.94(d，1H，J＝7.8Hz)，6.89(d，2H，J＝8.4Hz)，6.53(s，1H)，5.20～5.07(m，1H)，3.11(s，3H)，2.95～2.86(m，1H)，1.45(d，3H，J＝6.9Hz)，1.23(d，6H，J＝6.9Hz)。
实施例5：2-(4-异丙基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500381
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与4-异丙基苯酚(36mg，0.26mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(46mg，73％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.89(s，1H)，7.31～7.21(m，4H)，6.96(d，2H，J＝8.7Hz)，6.93(d，1H，J＝5.7Hz).6.41(s，1H)，5.21～5.13(m，1H)，3.17(s，3H)，3.00～2.90(m，1H)，1.51(d，3H，J＝6.9Hz)，1.27(d，6H，J＝6.9Hz)。
实施例6：2-(4-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500382
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与4-三氟甲基苯酚(43mg，0.26mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(45mg，67％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.95(s，1H)，7.73(d，2H，J＝8.7Hz)，7.47(d，2H，J＝8.7Hz)，6.97(d，2H，J＝8.1Hz)，6.86(d，1H，J＝7.8Hz)，6.44(s，1H)，5.22～5.14(m，1H)，3.17(s，3H)，1.52(d，3H，J＝7.2Hz)。
实施例7：2-(4-叔丁基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500391
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与4-叔丁基苯酚(40mg，0.26mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(33mg，51％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.86(s，1H)，7.44(d，2H，J＝9.0Hz)，7.23(d，2H，J＝9.0Hz)，6.97(d，2H，J＝8.7Hz)，6.91(d，1H，J＝7.8Hz)，6.11(s，1H)，5.20～5.15(m，1H)，3.18(s，3H)，1.52(d，3H，J＝6.9Hz)，1.34(s，9H)。
实施例8：2-(3-二乙氨基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500392
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与3-二乙氨基苯酚(44mg，0.26mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(26mg，39％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.90(s，1H)，7.25～7.18(m，1H)，7.02(d，1H，J＝7.5Hz)，6.93(d，2H，J＝8.4Hz)，6.57～6.51(m，4H)，5.17～5.12(m，1H)，3.35(q，4H，J＝7.2Hz)，3.15(s，3H)，1.49(d，3H，J＝6.9Hz)，1.72(t，6H，J＝7.2Hz)。
实施例9：2-(3-异丙基苯氧基)噁唑-4-羧酸3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺
Figure BPA00001327690500401
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺(38mg，0.11mmol)与3-异丙基苯酚(18mg，0.12mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(37mg，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.85(s，1H)，7.29(t，1H，J＝8.4Hz)，7.10～7.08(m，3H)，6.92(d，1H，J＝7.8Hz)，6.84(d，2H，J＝8.4Hz)，6.50(s，1H)，4.42(d，2H，d＝6.0Hz)，3.11(s，3H)，2.93～2.87(m，1H)，1.24(d，6H，J＝6.9Hz)。
实施例10：(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]-2-(4-叔丁基苄基)噻唑-4-酰胺
Figure BPA00001327690500402
步骤1：(4-叔丁基苯基)乙腈
使4-叔丁基溴化苄(903mg，3.98mmol)与NaCN(210mg，4.30mmol)在乙醇(10ml)和H2O(2ml)中于80℃反应。真空除去反应溶剂。用EtOAc和H2O稀释残留物并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层在MgSO4上干燥，然后真空浓缩。用柱色谱纯化残留物得到标题化合物(797mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.42(d，2H，J＝8.4Hz)，7.27(d，2H，J＝8.4Hz)，3.72(s，2H)，1.32(s，9H)
步骤2：2-(4-叔丁基苄基)硫代乙酰胺
使2-(4-叔丁基苯基)乙腈(797mg，4.60mmol)与硫化铵溶液(2ml)在乙醇中反应。真空除去反应溶剂。用EtOAc和H2O稀释残留物并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层在MgSO4上干燥，然后真空浓缩。用柱色谱纯化残留物得到标题化合物(173mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.42(d，2H，J＝8.1Hz)，7.20(d，2H，J＝8.1Hz)，4.09(s，2H)，1.32(s，9H)
步骤3：2-(4-叔丁基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯
使2-(4-叔丁基苄基)硫代乙酰胺(173mg，0.84mmol)和溴丙酮酸乙酯(0.12ml)在乙醇中于80℃反应。真空除去反应溶剂。用EtOAc和H2O稀释残留物并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层在MgSO4上干燥，然后真空浓缩。用柱色谱纯化残留物后得到标题化合物(177mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.04(s，1H)，7.34(d，2H，J＝8.1Hz)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，4.44(q，2H，J＝7.2Hz)，4.35(s，2H)，1.43(t.，3H，J＝7.2Hz)，1.32(s，9H)
步骤4：2-(4-叔丁基苄基)噻唑-4-羧酸
用1M LiOH(5ml)水解2-(4-叔丁基苄基)噻唑-4-羧酸乙酯。真空除去反应溶剂。用EtOAc和H2O稀释残留物并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，然后真空浓缩。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.04(s，1H)，7.34(d，2H，J＝8.1Hz)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，4.98(s，2H)，1.25(s，9H)
步骤5：(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]-2-(4-叔丁基苄基)噻唑-4-酰胺
使(R)-N-(4-氨基乙基-2，6-二氟苯基)甲磺酰胺盐酸盐(57mg，0.198mmol)与2-(4-叔丁基苄基)噻唑-4-羧酸(49mg，0.178mmol)、NMM(0.2ml)和DMTMM(60mg，0.23mmol)反应，通过柱色谱(Hex/EtOAc＝1/1)纯化后得到标题化合物(19mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.01(s，1H)，7.62(d，1H，J＝7.8Hz)，7.38(d，1H，J＝8.1Hz)，7.25(d，1H，J＝8.1Hz)，7.03(d，1H，J＝8.7Hz)，6.53(br，1H)，5.28(t，1H，J＝7.5Hz)，4.28(s，2H)，3.20(s，3H)，1.58(d，3H，J＝6.9Hz)，1.32(s，9H)。
实施例11：(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]-2-(3，4-二氟苄基)噻唑-4-酰胺
Figure BPA00001327690500421
如实施例10所述制备2-(3，4-二氟苄基)噻唑-4-羧酸
使(R)-N-(4-氨基乙基-2，6-二氟苯基)甲磺酰胺盐酸盐(60mg，0.209mmol)与2-(3，4-二氟苄基)噻唑-4-羧酸(49.3mg，0.193mmol)、NMM(0.2ml)和DMTMM(65mg，0.23mmol)反应，通过柱色谱(Hex/EtOAc＝1/1)纯化后得到标题化合物(15mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.03(s，1H)，7.52(d，1H，J＝7.8Hz)，7.13(m，2H)7.04(m，3H)，6.22(br，1H)，5.22(t，1H，J＝7.5Hz)，4.28(s，2H)，3.20(s，3H)，1.58(d，3H，J＝6.9Hz)。
实施例12：N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基)苄基]-2-(3，4-二氟苄基)噻唑-4-酰胺
Figure BPA00001327690500422
使N-(4-氨基甲基-2，6-二氟苯基)甲磺酰胺盐酸盐(57mg)与2-(3，4-二氟苄基)噻唑-4-羧酸(49.3mg，0.193mmol)、NMM(0.2ml)和DMTMM(67mg，0.24mmol)反应，通过柱色谱(Hex/EtOAc＝1/1)纯化后得到标题化合物(51mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.06(s，1H)，7.71(t，1H，J＝7.5Hz)，7.13(m，2H)，6.06(br，1H)，4.61(d，2H，J＝6.3Hz)，4.26(s，2H)，3.21(s，3H)。
实施例13：2-(环己基甲基氨基)噁唑-4-羧酸[1-3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.131mmol)与环己基甲胺(33mg，0.29mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(30mg，50％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.69(s，1H)，7.02(d，1H，J＝8.1Hz)，6.97(d，2H，J＝8.7Hz)，6.59(s，1H)，5.19～5.14(m，1H)，4.71(t，1H，J＝6.0Hz)，3.22～3.16(m，2H)，3.18(s，3H)，1.78～1.67(m，5H)，1.53(d，3H，J＝7.2Hz)，1.27～1.18(m，4H)，1.02～0.88(m，2H)。
实施例14：2-(4-三氟甲基苯氧基)噻唑-4-羧酸3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺
Figure BPA00001327690500432
步骤1：2-氯噻唑-4-羧酸3，5二氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺
将2-氯噻唑-4-羧酸甲酯(2g，11.26mmol)溶于乙醇溶液中，向其中加入过量的c-HCL，将所得混合物回流30分钟。将该反应混合物浓缩，并将粗酸(151mg，0.92mmol)溶于THF中。向所得溶液中加入N-(4-氨基甲基-2，6-二氟苯基)甲磺酰胺盐酸盐(250mg，0.92mmol)，然后加入DMTMM。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将水层用EtOAc萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(Hex/EtOAc＝1∶1)纯化粗残留物，得到标题产物(263mg，0.69mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.43(s，1H)，9.20(s，1H)，8.24(s，1H)，7.15(s，1H)，7.09(s，1H)，4.41(d，2H，J＝6.0Hz)，3.03(s，3H)。
步骤2：2-(4-三氟甲基苯氧基)噻唑-4-羧酸3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺
如上文所述，使2-氯噻唑-4-羧酸3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺(62mg，0.16mmol)、无水K2CO3(49mg，0.20mmol)与3-三氟甲基苯酚(40μl，0.19mmol)反应，通过柱色谱(Hex/EtOAc＝3∶2)纯化后得到标题化合物(42mg，51％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.47(s，1H)，8.89(t，1H，J＝5.7Hz)，7.81(m，5H)，7.07(d，2H，J＝8.1Hz)，4.39(d，2H，d＝6.0Hz)，3.03(s，3H)。
实施例15：2-(3-溴苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500441
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与3-溴苯酚(45mg，0.26mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(38mg，56％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.94(s，1H)，7.50(s，1H)，7.44(d，1H，J＝7.5Hz)，7.35～7.26(m，2H)，6.96(d，2H，J＝8.7Hz)，6.92(d，1H，J＝8.7Hz)，6.60(s，1H)，5.18～5.13(m，1H)，3.16(s，3H)，1.52(d，3H，J＝7.2Hz)。
实施例16：2-(3-氯苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500451
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与3-氯苯酚(34mg，0.26mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(18mg，29％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.93(s，1H)，7.42～7.22(m，4H)，6.95(d，2H，J＝8.4Hz)，6.93(d，1H，J＝10.2Hz)，6.49(s，1H)，5.20～5.11(m，1H)，3.17(s，3H)，1.52(d，3H，J＝6.9Hz)。
实施例17：2-(3-氰基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500452
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与3-氰基苯酚(31mg，0.26mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(44mg，73％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.96(s，1H)，7.70(s，1H)，7.60(m，3H)，6.96(d，2H，J＝8.7Hz)，6.85(d，1H，J＝7.8Hz)，6.56(s，1Hz)，5.20～5.14(m，1H)，3.17(s，3H)，1.54(d，3H，J＝7.2Hz)。
实施例18：2-(3-硝基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500461
根据实施例1的方法来制备该合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与3-硝基苯酚(36mg，0.26mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(31mg，73％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.31(d，1H，J＝2.4Hz)，8.20(d，1H，J＝7.5Hz)，7.96(s，1H)，7.72～7.64(m，2H)，6.96(d，2H，J＝8.4Hz)，6.83(d，1H，J＝7.8Hz)，6.33(s，1H)，5.20～5.14(m，1H)，3.18(s，3H)，1.53(d，3H，J＝6.9Hz)。
实施例19：2-(八氢喹啉-1-基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500462
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与十氢喹啉(26mg，0.26mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(57mg，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.74(s，1H)，7.08(d，1H，J＝7.5Hz)，6.98(d，2H，J＝8.4Hz)，6.59(s，1H)，5.18～5.13(m，1H)，3.82～3.81(m，1H)，3.67～3.63(m，1H)，3.26～3.21(m，1H)，3.17(s，3H)，1.85～1.78(m，4H)，1.59～1.25(m，9H)，1.53(d，3H，J＝6.9Hz)。
实施例20：2-(3-三氟甲基苄基)噻唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500471
向N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]甲磺酰胺盐酸盐(143mg，0.50mmol)在THF(3mL)中的悬浮液内加入N-甲基吗啉(110μL，1.00mmol)。将该混合物搅拌5分钟，向其中加入2-(3-三氟甲基苄基)-1，3-噻唑-4-羧酸(115mg，0.40mmol)和DMTMM(138mg，0.50mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜并用EtOAc和水稀释。将水层用EtOAc萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化粗残留物，得到标题化合物(39mg，19％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.05(s，1H)，7.54(m，4H)，7.01(d，2H，J＝8.7Hz)，6.52(s，1H)，5.21(m，1H)，4.39(s，2H)，3.18(s，3H)，1.58(d，3H，J＝6.9Hz)
实施例21：5-(3-异丙基苯氧基)噻吩-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500472
步骤1：5-溴噻吩-2-羧酸3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺
向N-(4-氨基甲基-2，6-二氟苯基)甲磺酰胺盐酸盐(1.45g，5.31mmol)在DMF(20mL)中的悬浮液内加入N-甲基吗啉(548μL，5.31mmol)。将该混合物搅拌5分钟，向其中加入5-溴噻吩-2-羧酸(1.0g，4.83mmol)和N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.05g，5.31mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜并用EtOAc和水稀释。将有机层用饱和的碳酸氢钠、1N HCl和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。通过从n-Hex/EtOAc重结晶纯化粗残留物，得到标题化合物(848mg，41％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.49(s，1H)，9.17(t，1H，J＝6.0Hz)，7.64(d，1H，J＝3.6Hz)，7.30(d，1H，J＝3.6Hz)，7.11(d，2H，J＝8.7Hz)，4.43(d，2H，J＝6.0Hz)，3.04(s，3H)。
步骤2：5-(3-异丙基苯氧基)噻吩-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
在5ml的玻璃试管中放入5-溴噻吩-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.14mmol)、3-异丙基苯酚(62mg，0.27mmol)、CuI(5mg，10重量％)、Cs2CO3(88mg，0.27mmol)、NMP(1mL)、乙醇(1mL)和磁性搅拌棒。用膜密封该小瓶并放入微波腔中。在微波合成器中于195℃照射该小瓶120min。将该混合物用EtOAc稀释，并用1N HCl和水洗涤。将有机层在无水MgSO4上干燥并减压浓缩。通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化粗残留物，得到标题化合物(2.5mg，4.5％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.29(d，1H，J＝6.0Hz)，7.11～7.06(m，1H)，6.98～6.85(m，2H)，6.73(d，1H，J＝9.9Hz)，6.65(d，1H，J＝8.1Hz)，6.47(s，1H)，6.00(s，1H)，5.88(d，1H，J＝9.9Hz)，4.98～4.48(m，1H)，3.05(s，3H)，2.73～2.64(m，1H)，1.29(d，3H，J＝6.9Hz)1.03(d，6H，J＝6.6Hz)。
实施例22：2-(茚满-5-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500481
根据实施例1的方法制备来该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与茚满-5-醇(35mg，0.26mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(42mg，67％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.86(s，1H)，7.25(t，1H，J＝6.9Hz)，7.12(s，1H)，7.04(d，1H，J＝8.1Hz)，6.95(d，2H，J＝8.7Hz)，6.91(d，1H，J＝7.8Hz)，6.23(s，1H)，5.19～5.13(m，1H)，3.17(s，3H)，2.95(d，2H，J＝7.5Hz)，2.90(d，2H，J＝7.5Hz)，2.20～2.04(m，2H)，1.50(d，3H，J＝6.9Hz)。
实施例23：2-(喹啉-6-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500491
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与喹啉-6-醇(38mg，0.26mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(27mg，42％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.96～8.94(m，1H)，8.22～8.17(m，2H)，7.95(s，1H)，7.76(d，1H，J＝2.4Hz)，7.69(dd，1H，J＝9.3，2.7Hz)，7.48(q，1H，J＝4，2Hz)，6.95(d，2H，J＝8.4Hz)，6.86(d，1H，J＝7.8Hz)，6.51(s，1H)，5.19～5.14(m，1H)，3.17(s，3H)，1.49(d，3H，J＝7.2Hz)。
实施例24：2-(喹啉-8-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500492
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与喹啉-8-醇(38mg，0.26mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(37mg，58％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.88～8.86(m，1H)，8.24～8.21(m，1H)，7.86(s，1H)，7.80(d，1H，J＝8.1Hz)，7.71～7.69(m，1H)，7.62～7.57(m，1H)，7.49～7.45(m，1H)，6.92～6.90(m，3H)，6.51(s，1H)，5.14～5.09(m，1H)，3.16(s，3H)，1.45(d，3H，J＝6.9Hz)。
实施例25：2-(4-三氟甲基吡啶-2-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500501
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与4-三氟甲基吡啶-2-醇(43mg，0.26mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(20mg，30％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.27(s，1H)，7.70(d，1H，J＝7.2Hz)，7.03～6.96(m，4H)，6.43(d，1H，J＝7.2Hz)，6.15(s，1H)，5.25～5.20(m，1H)，3.21(s，3H)，1.58(d，3H，J＝5.4Hz)。
实施例26：2-(6-氯吡啶-2-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500502
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与6-氯吡啶-2-醇(34mg，0.26mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(50mg，82％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.03(s，1H)，7.80(t，1H，J＝7.8Hz)，7.27(d，1H，J＝6.9Hz)，7.10(d，1H，J＝8.1Hz)，7.02～6.96(m，3H)，6.51(s，1H)，5.20～5.15(m，1H)，3.18(s，3H)，1.53(d，3H，J＝6.9Hz)。
实施例27：2-(3-乙炔基苯基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500511
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与3-乙炔基苯酚(31mg，0.26mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(55mg，91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.90(s，1H)，7.42～7.40(m，3H)，7.33～7.29(m，1H)，6.96(d，2H，J＝8.7Hz)，6.87(d，1H，J＝7.5Hz)，6.29(s，1H)，5.21～5.11(m，1H)，3.17(s，3H)，1.51(d，3H，J＝6.9Hz)。
实施例28：2-(1-亚甲基茚满-4-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500512
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与如实施例30中制备的1-亚甲基茚满-4-醇(38mg，0.26mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(49mg，77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.89(s，1H)，7.44(d，1H，J＝7.5Hz)，7.32～7.27(m，2H)，7.16(d，1H，J＝7.8Hz)，6.94(d，1H，J＝8.1Hz)，6.90(d，1H，J＝7.8Hz)，6.38(s，1H)，5.52(t，1H，J＝2.4Hz)，5.19～5.12(m，1H)，5.12(s，1H)，3.17(s，3H)，2.94～2.81(m，4H)，1.50(d，3H，J＝6.9Hz)。
实施例29：2-(3-乙基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与3-乙基苯酚(32mg，0.26mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(49mg，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.91(s，1H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.15～7.12(m，3H)，6.96～6.93(m，3H)，6.54(s，1H)，5.20～5.12(m，1H)，3.16(s，3H)，2.70(q，2H，J＝7.5Hz)，1.50(d，3H，J＝6.6Hz)，1.26(t，3H，J＝7.5Hz)。
实施例30：2-(1-甲基茚满-4-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500522
步骤1：4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)茚满-1-酮
向4-羟基茚满-1-酮(1.0g，6.75mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液内加入咪唑(690mg，10.12mmol)。将该混合物搅拌5分钟，向其中分批加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.05g，5.31mmol)。将该混合物在室温下搅拌3小时并用EtOAc稀释。将有机层用1N HCl、水和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱纯化粗残留物，得到4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)茚满-1-酮(1600mg，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.27(d，1H，J＝7.5Hz)，7.15(t，1H，J＝7.5Hz)，6.89(d，1H，J＝7.5Hz)，2.93(t，2H，J＝5.7Hz)，2.57(t，2H，J＝5.7Hz)，0.81(s，9H)，0.15(s，6H)。
步骤2：1-亚甲基茚满-4-醇
向CH3PPh3I(924mg，2.29mmol)在Et2O(20mL)中的悬浮液内加入t-BuOK(256mg，2.29mmol)。将该混合物搅拌15分钟，向其中滴加4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)茚满-1-酮(500mg，1.91mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后用二乙醚稀释。用硅藻土垫过滤混合物。用二乙醚洗涤剩余的沉淀。减压浓缩合并的滤液。将粗化合物溶于THF，然后加入1M-TBAF(在THF中，1.2eq)。将该反应混合物在室温下搅拌30min，用饱和的氯化铵处理，然后用EtOAc萃取。将有机层在硫酸镁上干燥并真空浓缩。通过柱色谱纯化粗产物，得到1-亚甲基茚满-4-醇(200g，72％).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.10(d，2H，J＝3.9Hz)，6.69(t，1H，J＝4.2Hz)，5.43(s，1H)，5.03(s，1H)，2.92～2.82(m，4H)。
步骤3：1-甲基茚满-4-醇
将1-亚甲基茚满-4-醇(200mg，1.37mmol)和10％Pd/C(60mg，10重量％)在甲醇(6ml)中的混合物在50psi氢气氛下氢化1小时。将该混合物溶于EtOAc，用硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩并干燥得到1-甲基茚满-4-醇(190g，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.08(t，1H，J＝7.5Hz)，6.79(d，1H，J＝7.5Hz)，6.64(d，1H，J＝7.5Hz)，5.02(s，1H)，3.23～3.16(m，1H)，2.96～2.84(m，1H)，2.79～2.68(m，1H)，2.39～2.29(m，1H)，1.70～1.60(m，1H)，1.28(d，3H，J＝6.9Hz)。
步骤4：2-(1-甲基茚满-4-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与1-甲基茚满-4-醇(39mg，0.26mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(40mg，63％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.90(s，1H)，7.26(t，1H，J＝7.8Hz)，7.14～7.08(m，2H)，6.98～6.92(m，3H)，5.19～5.12(m，1H)，3.25～3.16(m，1H)，3.17(s，3H)，2.93～2.83(m，1H)，2.79～2.71(m，1H)，2.40～2.31(m，1H)，1.71～1.58(m，1H)，1.49(d，3H，J＝6.6Hz)，1.31(d，3H，J＝6.9Hz)。
实施例31：2-(3-异丙基苯氧基)噻唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500541
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噻唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与3-异丙基苯酚(34mg，0.25mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(42mg，67％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.67(s，1H)，7.43～7.34(m，2H)，7.20～7.15(m，3H)，7.00～6.97(m，2H)，6.48(s，1H)，5.22～5.15(m，1H)，3.18(s，3H)，3.01～2.90(m，1H)，1.56(d，3H，J＝7.2Hz)，1.26(d，6H，J＝6.6Hz)。
实施例32：2-(3-环丙基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500551
步骤1：叔丁基(3-环丙基苯氧基)二甲基硅烷
将(3-溴苯氧基)叔丁基二甲基硅烷(500mg，0.174mmol)、环丙基硼酸(194mg，2.26mmol)、K3PO4(1.3g，6.1mmol)、PCy3(49mg，0.17mmol)和Pd(OAc)2(20mg，0.087mmol)在甲苯/水(8ml/0.4ml)中的悬浮液于110℃搅拌3小时，然后用Et2O稀释。将有机层用水和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化粗残留物，得到叔丁基(3-环丙基苯氧基)二甲基硅烷(390mg，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.15～7.09(m，1H)，6.71(d，1H，J＝7.8Hz)，6.47(dd，1H，J＝7.8，1.5Hz)，6.56(s，1H)，1.91～1.84(m，1H)，1.01(s，9H)，0.98～0.94(m，2H)，0.72～0.68(m，2H)，0.22(s，6H)。
步骤2：3-环丙基苯酚
向叔丁基(3-环丙基苯氧基)二甲基硅烷(390mg，1.57mmol)在THF(5mL)中的溶液内加入1M-TBAF(在THF中，2mL，1.3mmol)的溶液，并将该混合物在室温下搅拌30min。用EtOAc和水稀释残留物。将有机层用饱和氯化铵、水和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱纯化粗残留物，得到3-环丙基苯酚(200mg，95％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.10(t，1H，J＝7.8Hz)，6.66(d，1H，J＝7.5Hz)，6.60(dd，1H，J＝8.1，2.1Hz)，6.52(s，1H)，1.88～1.79(m，1H)，0.96～0.85(m，2H)，0.96～0.85(m，2H)，0.69～0.65(m，2H)。
步骤3：2-(3-环丙基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与3-环丙基苯酚(35.2mg，0.26mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(52mg，83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.92(s，1H)，7.31(t，1H，J＝8.1Hz)，7.10～6.92(m，6H)，6.43(s，1H)，5.20～5.11(m，1H)，3.17(s，3H)，1.96～1.88(m，1H)，1.50(d，3H，J＝7.2Hz)，1.05～0.99(m，2H)，0.75～0.69(m，2H)。
实施例33：2-(2-丙基-4-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500561
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与2-丙基-4-三氟甲基苯酚(37mg，0.18mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(40mg，55％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.94(m，2H)，7.30(d，1H，J＝8.7Hz)，6.99-6.89(m，4H)，6.57(s，1H)，5.15(m，1H)，3.17(s，3H)，2.66(t，2H，J＝7.7Hz)，1.67(m，2H)，1.52(d，3H，J＝6.9Hz)，0.97(t，2H，J＝7.2Hz)。
实施例34：2-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(40mg，0.11mmol)与2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋喃酚(2，3-dihydro-2，2-dimethyl-7-benzofuranol)(22mg，0.13mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(50mg，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.86(s，1H)，7.08(m，2H)，6.94(d，3H，J＝8.1Hz)，6.85(t，1H，J＝7.8Hz)，6.35(s，1H)，5.15(m，1H)，3.17(s，3H)，3.07(s，2H)，1.50-1.44(m，9H)
实施例35：2-[3-(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)苯氧基]噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(30mg，0.08mmol)与3-(1-三氟甲基乙基)苯酚(20mg，0.11mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(37mg，88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.90(s，1H)，7.44(t，1H，J＝7.8Hz)，7.34-7.25(m，3H)，6.96(d，2H，J＝8.1Hz)，6.90(d，1H，J＝7.8Hz)，6.25(s，1H)，5.15(m，1H)，3.49(m，1H)，3.18(s，3H)，1.53(m，6H)
实施例36：2-(3，5-双-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500581
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(30mg，0.08mmol)与3，5-双(三氟甲基)苯酚(30mg，0.13mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(30mg，65％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.96(s，1H)，7.88(s，1H)，7.86(d，2H，J＝10.8Hz)，6.96(d，2H，J＝8.1Hz)，6.80(d，1H，J＝7.8Hz)，6.20(s，1H)，5.16(m，1H)，3.19(s，3H)，1.53(d，3H，J＝6.9Hz)
实施例37：2-(5-亚甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500582
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与5-亚甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-酚(43mg，0.26mmol，实施例39)反应，通过硅胶上的快速色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(52mg，85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.91(s，1H)，7.60(d，1H，J＝7.8Hz)，7.23(t，1H，J＝7.8Hz)，7.15(d，1H，J＝8.1Hz)，6.95～6.92(m，3H)，6.64(s，1H)，5.53(s，1H)，5.16～5.09(m，1H)，5.04(s，1H)，3.15(s，3H)，2.76(d，2H，J＝6.3Hz)，2.52(d，2H，J＝6.0Hz)，1.92～1.84(m，2H)，1.49(d，3H，J＝6.9Hz)。
实施例38：2-(1-乙基茚满-4-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500591
步骤1：1-亚乙基茚满-4-醇
向CH3CH2PPh3I(677mg，1.62mmol)在Et2O(10mL)中的悬浮液内加入t-BuOK(181mg，1.62mmol)。将该混合物搅拌15分钟，向其中滴加4-羟基茚满-1-酮(200mg，1.35mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后用二乙醚稀释。用硅藻土垫过滤该混合物并浓缩滤液。通过柱色谱纯化粗残留物，得到1-亚乙基茚满-4-醇(37mg，17％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.75(d，1H，J＝8.1Hz)，6.94(t，1H，J＝7.8Hz)，6.50(d，1H，J＝7.8Hz)，5.85～5.77(m，1H)，4.53(s，1H)，2.76～2.58(m，4H)，1.62(d，3H，J＝6.9Hz)。
步骤2：1-乙基茚满-4-醇
将1-亚乙基茚满-4-醇(37mg，0.23mmol)和10％Pd/C(12mg，10重量％)在甲醇(4ml)中的混合物在50psi氢气氛下氢化1小时。将该混合物溶于EtOAc，用硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩并干燥，得到1-乙基茚满-4-醇(36g，97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.05(t，1H，J＝7.5Hz)，6.79(d，1H，J＝7.2Hz)，6.62(d，1H，J＝7.8Hz)，4.90(s，1H)，3.06～3.02(m，1H)，2.91～2.78(m，1H)，2.75～2.67(m，1H)，2.35～2.24(m，1H)，1.90～1.79(m，1H)，1.74～1.64(m，1H)，1.48～1.38(m，1H)，0.97(t，3H，J＝7.5Hz)。
步骤3：2-(1-乙基茚满-4-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与1-乙基茚满-4-醇(43mg，0.26mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(40mg，60％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.88(s，1H)，7.27～7.22(m，1H)，7.15～7.08(m，2H)，6.96～6.93(m，3H)，6.42(s，1H)，5.19～5.12(m，1H)，3.16(s，3H)，3.16～3.09(m，1H)，2.93～2.69(m，2H)，2.37～2.28(m，1H)，1.94～1.86(m，1H)，1.79～1.66(m，1H)，1.51～1.40(m，1H)，1.49(d，3H，J＝6.9Hz)，1.00(t，3H，J＝7.8Hz)。
实施例39：2-(5-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
步骤1：5-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
向CH3PPh3I(897mg，2.22mmol)在Et2O(10mL)中的悬浮液内加入t-BuOK(249mg，2.22mmol)。将该混合物搅拌15分钟，向其中滴加5-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(300mg，1.85mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜，用二乙醚稀释，然后用硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩。通过短柱色谱纯化粗残留物并减压浓缩得到5-亚甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-酚。将5-亚甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-酚和10％Pd/C(40mg)在甲醇(10ml)中的混合物在50psi氢气氛下氢化1小时。将该混合物溶于EtOAc并用硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩并干燥，得到5-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-酚(110mg，36％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.01(t，1H，J＝7.8Hz)，6.80(d，1H，J＝7.8Hz)，6.59(d，1H，J＝7.8Hz)，4.81(s，1H)，2.92～2.86(m，1H)，2.68～2.55(m，2H)，1.93～1.85(m，2H)，1.78～1.70(m，1H)，1.57～1.49(m，1H)，1.27(d，3H，J＝7.2Hz)。
步骤2：2-(5-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与5-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-酚(43mg，0.26mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(56mg，92％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.87(s，1H)，7.25～7.18(m，2H)，7.07～7.04(m，1H)，6.96～6.93(m，3H)，6.45(s，1H)，5.17～5.12(m，1H)，3.16(s，3H)，2.97～2.95(m，1H)，2.73～2.63(m，2H)，1.90～1.75(m，3H)，1.59～1.49(m，1H)，1.50(d，3H，J＝6.9Hz)，1.32(d，3H，J＝7.2Hz)。
实施例40：2-(3-异丙基-5-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500611
Figure BPA00001327690500621
步骤1：3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-N-甲氧基-N-甲基-5-三氟甲基苯甲酰胺
向3-羟基-5-三氟甲基苯甲酸(1.0mg，4.85mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(520mg，5.33mmol)在CH2Cl2(20mL)中的冰冷的悬浮液内加入N-甲基吗啉(586μl，5.33mmol)。将该混合物搅拌5分钟，向其中加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.05g，5.33mmol)。将该混合物在室温下搅拌3小时，然后用EtOAc稀释。将有机层用1N HCl、水和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。真空干燥产物，得到3-羟基-N-甲氧基-N-甲基-5-三氟甲基苯甲酰胺。向3-羟基-N-甲氧基-N-甲基-5-三氟甲基苯甲酰胺(13.7g，44.8mmol)和咪唑(495mg，7.27mmol)在CH2Cl2(20mL)中的悬浮液内于0℃分批加入叔丁基二甲基氯硅烷(877mg，5.82mmol)。将该混合物在室温下搅拌3小时，然后用EtOAc稀释。将有机层用1N HCl、水和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱纯化粗残留物得到3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-N-甲氧基-N-甲基-5-三氟甲基苯甲酰胺(1.71g，97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.54(s，1H)，7.32(s，1H)，7.14(s，1H)，3.54(s，3H)，3.36(s，3H)，0.99(s，9H)，0.23(s，6H)。
步骤2：1-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-三氟甲基苯基]乙酮
向3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-N-甲氧基-N-甲基-5-三氟甲基苯甲酰胺(500mg，1.37mmol)在THF(5mL)中的冰冷的悬浮液内于0℃滴加3.0MCH3MgCl(687mL，2.06mmol)。将该混合物在室温下搅拌3小时，然后用Et2O稀释。将该反应混合物用饱和氯化铵、水和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱纯化粗残留物得到1-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-三氟甲基苯基]乙酮(436g，99％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.77(s，1H)，7.56(s，1H)，7.25(s，1H)，2.61(s，3H)，1.00(s，9H)，0.25(s，6H)。
步骤3：3-异丙烯基-5-三氟甲基苯酚
向CH3PPh3I(664mg，1.64mmol)在Et2O(20mL)中的悬浮液内加入t-BuOK (184mg，1.64mmol)。将该混合物搅拌15分钟，向其中滴加1-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-三氟甲基苯基]乙酮(436mg，1.37mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后用Et2O稀释。用硅藻土垫过滤该混合物。减压浓缩残留化合物。将粗残留物溶于THF并加入1M-TBAF(在THF中，1.2eq，在CH2Cl2中1.0M)。将该反应混合物在室温下搅拌30min，用饱和的氯化铵处理，然后用EtOAc萃取。将有机层在硫酸镁上干燥并真空浓缩。通过柱色谱纯化粗产物得到3-异丙烯基-5-三氟甲基苯酚(220mg，79％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.27(s，1H)，7.07(s，1H)，6.67(s，1H)，5.39(s，1H)，5.16(s，1H)，2.13(s，3H)。
步骤4：3-异丙基-5-三氟甲基苯酚
将3-异丙烯基-5三氟甲基苯酚和10％Pd/C(40mg)在甲醇(10ml)中的混合物在50psi氢气氛下氢化1小时。将该混合物溶于EtOAc，用硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩并干燥，得到3-异丙基-5三氟甲基苯酚(120mg，99％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.04(s，1H)，6.89(s，1H)，6.87(s，1H)，4.62(s，1H)，2.95～2.85(m，1H)，1.24(d，6H，J＝6.9Hz)。
步骤5：2-(3-异丙基-5-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与3-异丙基-5-三氟甲基苯酚(54mg，0.26mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(58mg，81％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.95(s，1H)，7.43(s，1H)，7.41(s，1H)，7.35(s，1H)，6.93(d，2H，J＝8.1Hz)6.91(d，1H，J＝4.8Hz)，5.18～5.09(m，1H)，3.15(s，3H)，3.09～2.97(m，1H)，1.50(d，3H，J＝6.9Hz)，1.29(d，6H，J＝6.9Hz)。
实施例41：2-(2-丙基-5-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500641
步骤1：1-烯丙氧基-3-三氟甲基苯
向3-三氟甲基苯酚(4.05g，0.025mol)和烯丙基溴在丙酮(50mL)中的悬浮液内加入K2CO3(3.5g，0.025mol)。将该混合物于60℃搅拌过夜并用正己烷稀释。将该溶液用水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱纯化粗残留物得到1-烯丙氧基-3-三氟甲基苯(4.0mg，79％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.20(t，1H，J＝8.1Hz)，7.03(d，1H，J＝7.8Hz)，6.97(s，1H)，6.91(d，1H，J＝7.8Hz)，5.93～5.81(m，1H)，5.25(dd，1H，J＝17.1，1.6Hz)，5.14(dd，1H，J＝10.2，1.6Hz)，4.39(d，2H，J＝5.1Hz)。
步骤2：2-烯丙基-5-三氟甲基苯酚
在5ml的玻璃试管中放入1-烯丙氧基-3-三氟甲基苯(500mg，0.26mmol)和磁性搅拌棒。用膜密封该小瓶并放入微波腔内。在微波合成器中于250℃照射该小瓶1小时。通过柱色谱纯化粗残留物得到2-烯丙基-5-三氟甲基苯酚(60mg，12％)和2-烯丙基-3-三氟甲基苯酚(60mg，12％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.24(d，1H，J＝7.2Hz)，7.20(s，1H)，7.14(d，1H，J＝7.8Hz)，7.06(s，1H)，6.06～5.93(m，1H)，5.25～5.14(m，2H)，3.45(d，2H，J＝6.0Hz)。
步骤3：2-丙基-5-三氟甲基苯酚
将2-烯丙基-5-三氟甲基苯酚(60mg，12％)、2-烯丙基-3-三氟甲基苯酚和10％Pd/C(20mg)在甲醇(4ml)中的混合物在50psi氢气氛下氢化1小时。将该混合物溶于EtOAc，用硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩并干燥，得到2-丙基-5-三氟甲基苯酚(53mg，87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.21(d，1H，J＝8.1Hz)，7.12(d，1H，J＝8.1Hz)，7.00(s，1H)，5.15(s，1H)，2.62(t，2H，J＝7.5Hz)，1.71～1.59(m，2H)，0.97(t，3H，J＝7.5Hz)。
步骤4：2-(2-丙基-5-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与2-丙基-5-三氟甲基苯酚(54mg，0.26mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(38mg，54％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.91(s，1H)，7.58(s，1H)，7.51(d，1H，J＝8.4Hz)，7.43(d，1H，J＝8.1Hz)，6.96(d，2H，J＝8.7Hz)，6.84(d，1H，J＝7.5Hz)，6.23(s，1H)，5.19～5.00(m，1H)，3.18(s，3H)，2.66(t，2H，J＝7.5Hz)，1.69～1.61(m，2H)，1.51(d，3H，J＝6.9Hz)，0.95(t，3H，J＝7.5Hz)。
实施例42：2-(2-丙基-3-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500661
步骤1：2-烯丙基-3-三氟甲基苯酚
将2-烯丙基-3-三氟甲基苯酚和10％Pd/C(20mg)在甲醇(4ml)中的混合物在50psi氢气氛下氢化1小时。将该混合物溶于EtOAc，用硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩并干燥，得到2-丙基-3-三氟甲基苯酚(53mg，87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.25～7.08(m，2H)，6.93(d，1H，J＝7.8Hz)，5.17(s，1H)，2.74～2.69(m，2H)，1.64～1.56(m，2H)，1.02(t，3H，J＝7.5Hz)。
步骤2：2-丙基-3-三氟甲基苯酚
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与2-丙基-3-三氟甲基苯酚(54mg，0.26mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(38mg，54％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.91(s，1H)，7.60(d，1H，J＝7.2Hz)，7.49～7.36(m，2H)，6.96(d，1H，J＝8.7Hz)，6.83(d，1H，J＝7.5Hz)，6.15(s，1H)，5.21～5.14(m，1H)，3.18(s，3H)，2.78～2.73(m，2H)，1.71～1.50(m，2H)，1.51(d，3H，J＝6.9Hz)，1.02(t，3H，J＝7.5Hz)。
实施例43：2-(3-异丙烯基-5-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500671
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与3-异丙烯基-3-三氟甲基苯酚(54mg，0.26mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(60mg，85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.96(s，1H)，7.63(s，1H)，7.57(s，1H)，7.51(s，1H)，6.93(d，2H，J＝8.7Hz)，6.90(d，1H，J＝9.6Hz)，5.48(s，1H)，5.26(s，1H)，5.18～5.09(m，1H)，3.16(s，3H)，2.18(s，3H)，1.50(d，3H，J＝6.9Hz)。
实施例44：2-(3-三氟甲基苯基氨基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500672
在5ml的玻璃试管中放入2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(100mg，0.26mmol)、3-三氟甲基苯胺(170mg，1.05mmol)、t-BuOK(30mg，0.26mmol)、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP，8.1mg，0.013mmol)、Pd(OAc)2(2.9mg，0.013mmol)、DMF(1mL)和磁性搅拌棒。用膜密封该小瓶并放入微波腔中。在微波合成器中于130℃照射该小瓶4min。将该混合物用EtOAc稀释并用1N HCl和水洗涤。将有机层在无水MgSO4上干燥并减压浓缩。通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化粗残留物，得到标题化合物(10mg，7.5％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.86(s，1H)，7.83(s，1H)，7.66(d，1H，J＝8.1Hz)，7.47(t，1H，J＝8.1Hz)，7.34～7.29(m，2H)，7.09(d，1H，J＝7.8Hz)，6.99(d，2H，J＝8.1Hz)，5.22～5.15(m，1H)，3.19(s，3H)，1.57(d，3H，J＝6.9Hz)。
实施例45：2-(2-氯-3-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与2-氯-3-三氟甲基苯酚(53mg，0.26mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(52mg，74％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.94(s，1H)，7.70(d，1H，J＝7.8Hz)，7.63(d，1H，J＝7.8Hz)，7.51(d，1H，J＝8.1Hz)，6.95(d，2H，J＝8.4Hz)，6.80(d，1H，J＝7.5Hz)，6.41(s，1H)，5.19～5.09(m，1H)，3.17(s，3H)，1.50(d，3H，J＝7.2Hz)。
实施例46：2-(2-环丙基-3-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
步骤1：叔丁基(2-氯-3-三氟甲基苯氧基)二甲基硅烷
向2-氯-3-三氟甲基苯酚(509mg，2.59mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液内加入咪唑(264mg，3.88mmol)。将该混合物搅拌5分钟，向其中滴加叔丁基二甲基氯硅烷(467g，3.1mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时并用EtOAc稀释。将粗混合物用1N HCl、水和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱纯化粗残留物得到叔丁基(2-氯-3-三氟甲基苯氧基)二甲基硅烷(800mg，99％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.30～7.18(m，2H)，7.06(d，1H，J＝8.1Hz)，1.04(s，9H)，0.24(s，6H)。
步骤2：2-环丙基-3-三氟甲基苯酚
将叔丁基(2-氯-3-三氟甲基苯氧基)二甲基硅烷(268mg，0.862mmol)、环丙基硼酸(96mg，1.12mmol)、K3PO4(641mg，3.02mmol)、Pcy3(24.2mg，0.086mmol)和Pd(OAc)2(9.7mg，0.043mmol)在甲苯/水(4ml/0.2ml)中的溶液于110℃搅拌3小时并用Et2O稀释。将残留物用水和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩，得到叔丁基(2-环丙基-3-三氟甲基苯氧基)二甲基硅烷。向叔丁基(2-环丙基-3-三氟甲基苯氧基)二甲基硅烷在THF(5mL)中的悬浮液内加入1M-TBAF溶液(1.12mL，1.3eq)，然后在室温下搅拌30min。用EtOAc和水稀释残留物。将有机层用饱和氯化铵、水和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱纯化粗残留物得到叔丁基(2-氯-3-三氟甲基苯氧基)二甲基硅烷(53mg，30％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.25～7.20(m，2H)，7.07～7.04(m，1H)，6.20(s，1H)，4.16～4.08(m，1H)，1.80～1.73(m，1H)，1.17～1.12(m，2H)，0.78～0.75(m，2H)。
步骤3：2-(2-环丙基-3-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与2-环丙基-3-三氟甲基苯酚(53mg，0.26mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(41mg，58％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.92(s，1H)，7.64～7.61(m，1H)，7.44～7.41(m，2H)，6.96(d，2H，J＝9.9Hz)，6.84(d，1H，J＝7.8Hz)，6.48(s，1H)，5.18～5.12(m，1H)，3.17(s，3H)，1.77～1.70(m，1H)，1.50(d，3H，J＝6.9Hz)，0.97～0.93(m，2H)，0.79～0.78(m，2H)。
实施例47：2-(5-异丙基-2-甲基苯氨基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500701
根据实施例1的方法来制备该化合物。
如上所述，用K2CO3(50mg，0.36mmol)使香芹酚(25mg，0.16mmol)与2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化后得到标题化合物(40mg，77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.86(s，1H)，7.21(d，1H，J＝8.1Hz)，7.10(d，1H，J＝8.1Hz)，7.09(s，1H)，6.96(d，2H，J＝8.4Hz)，6.94(m，1H)，6.14(s，1H)，5.15(m，1H)，3.18(s，3H)，2.92(m，1H)，2.23(s，3H)，1.50(d，3H，J＝6.9Hz)，1.25(d，6H，J＝6.9Hz)
实施例48：2-(3-异丙氧基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500702
根据实施例1的方法来制备该化合物。
如上所述，用K2CO3(60mg，0.43mmol)使3-异丙氧基苯酚(80mg，0.53mmol)与2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化后得到标题化合物(28mg，61％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.92(s，1H)，7.31(t，1H，J＝8.4Hz)，6.96(m，3H)，6.84(m，3H)，6.73(s，1H)，5.15(m，1H)，4.55(m，1H)，3.16(s，3H)，1.51(d，3H，J＝6.6Hz)，1.35(d，6H，J＝6.3Hz)
实施例49：2-(2，3-二羟基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺环戊酮缩酮
Figure BPA00001327690500711
步骤1：连苯三酚环戊酮缩酮
将连苯三酚(1.51g，12mmol)、环戊酮(1.1g，13.1mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(100mg)在甲苯中的混合物用Dean-Stark装置加热至回流并持续24小时。将该混合物冷却至室温、倒入水中并用EtOAc萃取。将有机层在无水MgSO4上干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱纯化残留物得到标题化合物(450mg，20％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.67(t，1H，J＝7.8Hz)，6.44(d，1H，J＝7.8Hz)，6.39(d，1H，J＝7.8Hz)，4.83(s，1H)，2.94(m，1H)，2.11(m，4H)，1.84(m，4H)。
步骤2：2-(2，3-二羟基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺环戊酮缩酮
根据实施例1的方法来制备该化合物。
如上所述，用K2CO3(50mg，0.36mmol)使连苯三酚环戊酮缩酮(28mg，0.15mmol)与2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(40mg，0.11mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化后得到标题化合物(45mg，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.89(s，1H)，6.95(d，3H，J＝8.4Hz)，6.81(m，2H)，6.71(m，1H)，6.33(s，1H)，5.16(m，1H)，3.18(s，3H)，2.09(m，4H)，1.81(m，4H)，1.50(d，3H，J＝7.2Hz)。
实施例50：2-(2-环己基-5-甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
根据实施例1的方法来制备该化合物。
如上所述，用K2CO3(50mg，0.36mmol)使2-环己基-5-甲基苯酚(28mg，0.15mmol)与2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(40mg，0.11mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化后得到标题化合物(40mg，71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.91(s，1H)，7.24(d，1H，J＝8.1Hz)，7.09(d，1H，J＝8.1Hz)，6.96(m，4H)，6.53(s，1H)，5.15(m，1H)，3.17(s，3H)，2.74(m，1H)，2.35(s，3H)，1.79(m，4H)，1.59-1.24(m，6H)，1.50(d，3H，J＝6.9Hz)
实施例51：2-(3-环戊基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500722
步骤1：3-环戊基苯酚
将3-溴苯酚(730mg，4.22mmol)、TBSCl(700mg，4.64mmol)和咪唑(330mg，4.85mmol)在DMF中的混合物于室温下搅拌3小时。将该混合物倒入水中并用Et2O萃取。将有机层在无水MgSO4上干燥，过滤并减压浓缩，得到具有定量产率的TBS醚。将TBS醚(720mg，2.5mmol)、镁(120mg，4.94mmol)和在Et2O中的少量的碘的混合物加热至回流，以生成Grignard试剂。向该混合物中加入环戊酮(230mg，2.7mmol)。搅拌1h后，将该混合物倒入HCl水溶液中并用EtOAc萃取。将有机层在无水MgSO4上干燥，过滤并减压浓缩。将残留物(200mg)溶于苯并与对甲苯磺酸吡啶鎓一起加热至回流过夜。将该混合物倒入NaHCO3水溶液中并用EtOAc萃取。将有机层在无水MgSO4上干燥，过滤并减压浓缩。用快速柱色谱纯化残留物得到3-环戊基苯氧基叔丁基二甲基硅醚(100mg，2个步骤15％)。将该醚(100mg，0.36mmol)和5％Pd/C(30mg)在EtOH中的混合物在40psi氢气氛下氢化5小时。该混合物用硅土垫过滤并用EtOAc洗涤。减压浓缩滤液，将残留物溶于THF并用TBAF(1M，0.5ml)处理。将该混合物搅拌1h，倒入NH4Cl水溶液中并用EtOAc萃取。将有机层在无水MgSO4上干燥，过滤并减压浓缩。用快速柱色谱纯化残留物得到标题化合物(40mg，2个步骤68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.14(t，1H，J＝7.8Hz)，6.82(d，1H，J＝7.8Hz)，6.72(d，1H，J＝2.1Hz)，6.64(dd，1H，J＝7.8，2.1Hz)，4.79(s，1H)，2.94(m，1H)，2.05(m，2H)，1.79(m，2H)，1.72-1.50(m，4H).
步骤2：2-(3-环戊基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
根据实施例1的方法来制备该化合物。
如上所述，用K2CO3(50mg，0.36mmol)使3-环戊基苯酚(40mg，0.25mmol)与2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(40mg，0.11mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化后得到标题化合物(40mg，75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.88(s，1H)，7.35(t，1H，J＝8.0Hz)，7.17(m，3H)，6.97(d，2H，J＝8.4Hz)，6.95(m，1H)，6.17(s，1H)，5.17(m，1H)，3.18(s，3H)，3.05(m，1H)，2.10(m，2H)，1.84(m，2H)，1.76-1.53(m，4H)，1.51(d，3H，J＝7.2Hz)
实施例52：2-(2-碘-5-异丙基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500741
步骤1：2-碘-5-异丙基苯酚
将3-异丙基苯酚(670mg，4.92mmol)、KIO3(210mg，0.98mmol)和I2(500mg，1.97mmol)在乙酸中的混合物于室温下搅拌3天。减压除去溶剂。将残留物用Et2O稀释并用NaHCO3水溶液、Na2S2O3水溶液和盐水洗涤。将有机层在无水MgSO4上干燥，过滤并减压浓缩。用快速柱色谱纯化残留物得到标题化合物(830mg，64％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.54(d，1H，J＝7.8Hz)，6.88(d，1H，J＝1.8Hz)，6.57(dd，1H，J＝8.1，1.8Hz)，5.21(s，1H)，2.84(m，1H)，1.22(d，6H，J＝7.2Hz)。
步骤2：2-(2-碘-5-异丙基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
根据实施例1的方法来制备该化合物。
如上所述，用K2CO3(90mg，0.65mmol)使2-碘-5-异丙基苯酚(84mg，0.32mmol)与2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(80mg，0.21mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化后得到标题化合物(120mg，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.90(s，1H)，7.78(d，1H，J＝8.4Hz)，7.19(m，1H)，6.96(d，2H，J＝8.1Hz)，6.93(m，2H)，6.21(s，1H)，5.15(m，1H)，3.18(s，3H)，2.94(m，1H)，1.50(d，3H，J＝7.2Hz)，1.26(d，6H，J＝6.9Hz)
实施例53：2-(2-氯-5-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500751
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与2-氯-5-三氟甲基苯酚(52mg，0.26mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(50mg，71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.92(s，1H)，7.71(s，1H)，7.66(d，1H，J＝8.7Hz)，7.56(d，1H，J＝8.1Hz)，6.95(d，2H，J＝8.7Hz)，6.79(d，1H，J＝7.8Hz)，6.22(s，1H)，5.18～5.12(m，1H)，3.18(s，3H)，1.51(d，3H，J＝7.2Hz)。
实施例54：2-(2-环丙基-5-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500752
步骤1：叔丁基(2-环丙基-5-三氟甲基苯氧基)二甲基硅烷
如上所述，使2-氯-5-三氟甲基苯酚(509mg，2.59mmol)与TBSCl(467mg，3.1mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到叔丁基(2-环丙基-5-三氟甲基苯氧基)二甲基硅烷(800mg，99％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.44(d，1H，J＝8.1Hz)，7.14(d，1H，J＝8.1Hz)，7.09(s，1H)，1.03(s，9H)，0.25(s，6H)。
步骤2：2-环丙基-5-三氟甲基苯酚
如上所述，使叔丁基(2-环丙基-5-三氟甲基苯氧基)二甲基硅烷(268mg，0.862mmol)与环丙基硼酸(96mg，1.12mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到2-环丙基-5-三氟甲基苯酚(93mg，53％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.03～6.97(m，3H)，4.92(s，1H)，1.81～1.72(m，1H)，0.92～0.86(m，2H)，0.85～0.52(m，2H)。
步骤3：2-(2-环丙基-5-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与环丙基-5-三氟甲基苯酚(53mg，0.26mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(60mg，85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.94(s，1H)，7.55(s，1H)，7.48(d，1H，J＝8.1Hz)，7.12(d，1H，J＝8.1Hz)，6.94(d，2H，J＝8.1Hz)，6.90(d，1H，J＝10.5Hz)，6.64(s，1H)，5.18～5.08(m，1H)，3.16(s，3H)，2.08～1.99(m，1H)，1.50(d，3H，J＝6.9Hz)，1.05～0.98(m，2H)，0.80～0.72(m，2H)。
实施例55：2-(5，6，7，8-四氢萘-1-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500761
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与5，6，7，8-四氢萘-1-酚(38.7mg，0.26mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(57mg，89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.87(s，1H)，7.19～7.14(m，1H)，7.06～7.03(m，2H)，6.95(d，2H，J＝8.4Hz)，6.30(d，1H，J＝5.4Hz)，6.37(s，1H)，5.20～5.10(m，1H)，3.17(s，3H)，2.82(s，2H)，2.67(s，2H)，1.80～1.78(m，4H)，1.50(d，3H，J＝6.9Hz)。
实施例56：2-(3-环丁基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500771
步骤1：1-(3-甲氧基苯基)环丁醇
向3-甲氧基苯基溴化镁(200mg，2.85mmol)在Et2O(2mL)中的冰冷的溶液内滴加1M 3-甲氧基苯基溴化镁(在THF中，3.13mL，3.13mmol)。将该混合物于0℃搅拌1小时，然后用Et2O稀释。将有机层用饱和氯化铵、水和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱纯化粗残留物，得到1-(3-甲氧基苯基)环丁醇(400g，72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.32～7.25(m，1H)，7.08(d，1H，J＝7.5Hz)，7.05(s，1H)，6.82(dd，1H，J＝8.1，2.1Hz)，3.82(s，3H)，2.59～2.51(m，2H)，2.40～2.31(m，2H)，2.08～1.99(m，2H)，1.74～1.60(m，1H)。
步骤2：1-环丁基-3-甲氧基苯
将1-(3-甲氧基苯基)环丁醇和10％Pd/C(60mg)在乙醇(10ml)中的混合物在45psi氢气氛下氢化3小时。将该混合物用EtOAc稀释并用硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩并干燥，得到1-环丁基-3-甲氧基苯(162mg，89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.21(t，1H，J＝7.8Hz)，6.81(d，1H，J＝7.8Hz)，6.76(s，1H)，6.71(d，1H，J＝7.8Hz)，3.80(s，3H)，3.57～3.46(m，1H)，2.37～2.28(m，2H)，2.07～1.95(m，2H)，1.72～1.57(m，2H)。
步骤3：3-环丁基苯酚
于0℃向1-环丁基-3-甲氧基苯(155mg，0.95mmol)在CH2Cl2(2mL)中的悬浮液内滴加1.0M-BBr3(1.05mL，1.05mmol)。将该混合物于0℃搅拌1小时，用饱和的氯化铵处理，然后用CH2Cl2萃取。将有机层在硫酸镁上干燥并真空浓缩。通过柱色谱纯化粗产物，得到3-环丁基苯酚(100mg，71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.15(t，1H，J＝7.8Hz)，6.77(d，1H，J＝7.2Hz)，6.70(s，1H)，6.40(d，1H，J＝7.8Hz)，5.16(s，1H)，3.55～3.43(m，1H)，2.38～2.27(m，2H)，2.18～2.15(m，2H)，1.87～1.78(m，2H)。
步骤4：2-(3-环丁基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与3-环丁基苯酚(38.7mg，0.26mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(63mg，98％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.89(s，1H)，7.36(t，1H，J＝7.8Hz)，7.15～7.11(m，3H)，6.97～6.94(m，3H)，6.39(s，1H)，5.20～5.11(m，1H)，3.61～3.55(m，1H)，3.17(s，3H)，2.42～2.33(m，2H)，2.17～1.99(m，2H)，1.91～1.85(m，2H)，1.50(d，3H，J＝6.9Hz)。
实施例57：2-(1-三氟甲基茚满-4-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
步骤1：4-甲氧基-1-三氟甲基茚满-1-醇
于0℃向4-甲氧基茚满-1-酮(200mg，1.23mmol)和三甲基(三氟甲基)硅烷(218mg，1.48mmol)在THF(4mL)中的冰冷的悬浮液内加入1M-TBAF(615mL，0.615mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜，然后用EtOAc稀释。将有机层用水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱纯化粗残留物，得到4-甲氧基-1-三氟甲基茚满-1-醇(170g，60％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.29～7.24(m，1H)，7.07(d，1H，J＝7.5Hz)，6.84(d，1H，J＝8.1Hz)，3.38(s，3H)，3.07～2.84(m，2H)，2.72(s，1H)，2.68～2.59(m，1H)，2.25～2.14(m，1H)。
步骤2：1-三氟甲基-3H-茚-4-醇
向4-甲氧基-1-三氟甲基茚满-1-醇(170mg，0.73mmol)在苯(4mL)中的悬浮液内加入对甲苯磺酸(139mg，0.73mmol)。将该混合物于80℃搅拌过夜并减压浓缩。通过柱色谱纯化粗残留物，得到4-甲氧基-1-三氟甲基-3H-茚。将4-甲氧基-1-三氟甲基-3H-茚溶于CH2Cl2(2ml)并滴加1M-BBr3(在CH2Cl2中，1.46mL，1.46mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后用饱和氯化铵、水和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱纯化粗残留物，得到1-三氟甲基-3H-茚-4-醇(70g，48％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.24(t，1H，J＝7.8Hz)，7.15(d，1H，J＝7.2Hz)，6.99(s，1H)，6.75(d，1H，J＝7.8Hz)，7.60(s，1H)，3.48(s，2H)。
步骤3：1-三氟甲基茚满-4-醇
将1-三氟甲基-3H-茚-4-醇(70mg，0.349)和10％Pd/C(20mg)在甲醇(2ml)中的混合物在50psi氢气氛下氢化3小时。将该混合物溶于EtOAc，用硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩并干燥，得到1-三氟甲基茚满-4-醇(68mg，97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.12(t，1H，J＝7.8Hz)，7.00(d，1H，J＝7.2Hz)，6.74(d，1H，J＝8.1Hz)，4.96(s，1H)，3.89～3.81(m，1H)，3.07～2.97(m，1H)，2.93～2.83(m，1H)，2.46～2.24(m，2H)。
步骤4：2-(1-三氟甲基-茚满-4-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
根据实施例1的方法来制备该物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与1-三氟甲基茚满-4-醇(53mg，0.26mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(62mg，87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.90(s，1H)，7.35～7.28(m，2H)，6.95(d，2H，J＝9.9Hz)，6.90(d，1H，J＝5.1Hz)，6.40(d，1H，J＝3.0Hz)，5.19～5.09(m，1H)，3.99～3.88(m，1H)，3.17(s，3H)，3.10～2.99(m，1H)，2.93～2.85(m，1H)，2.48～2.27(m，3H)，1.49(d，3H，J＝6.6Hz)。
实施例58：2-(3-碘苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500801
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与3-碘苯酚(58mg，0.26mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(68mg，85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.90(s，1H)，7.68(d，1H，J＝2.4Hz)，7.64(d，1H，J＝7.8Hz)，7.31(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.18(t，1H，J＝7.8Hz)，6.97(d，2H，J＝8.1Hz)，6.88(d，1H，J＝7.8Hz)，6.28(s，1H)，5.22～5.11(m，1H)，3.18(s，3H)，1.52(d，3H，J＝6.9Hz)。
实施例59：5-(3-异丙基苯氧基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500811
根据实施例1的方法来制备该化合物。
使5-溴呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(37mg，0.09mmol)与3-异丙基苯酚(23mg，0.18mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(7mg，14％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.32～7.26(m，2H)，7.11(d，1H，J＝3.6Hz)，7.09～7.07(m，1H)，7.01～6.98(m，2H)，6.92(d，1H，J＝7.8Hz)，6.37(d，1H，J＝7.2Hz)，6.20(s，1H)，5.54(d，1H，J＝3.6Hz)，5.24～5.17(m，1H)，3.18(s，3H)，3.01～2.87(m，1H)，1.53(d，3H，J＝7.2Hz)1.24(d，6H，J＝6.9Hz)。
实施例60：5-(4-三氟甲基苯基)噻吩-2-羧酸3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺
向5-溴噻吩-2-羧酸3，5-二氯-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺(100mg，0.235mmol)、Pd(PPh3)4(4.1mg，0.0035mmol)和4-三氟甲基苯基硼酸(53.5mg，0.282mmol)在甲苯(1mL)中的悬浮液内加入2N-Na2CO3(0.5mL)/EtOH(0.5mL)。将该混合物于110℃搅拌3小时并用EtOAc稀释。将该混合物用1N HCl、水和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化粗残留物，得到标题化合物(90mg，78％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.51(s，1H)，9.23(t，1H，J＝5.4Hz)，7.94(d，2H，J＝8.1Hz)，7.86～7.85(m，1H)，7.81～7.78(m，2H)，7.74～7.73(m，1H)，7.14(d，2H，J＝8.7Hz)，4.47(d，2H，J＝5.4Hz)，3.04(s，3H)。
实施例61：5-(4-溴苯基)-2-三氟甲基呋喃-3-羧酸3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺
如上所述，使N-(4-氨基甲基-3，5-二氟苯基)甲磺酰胺盐酸盐(41mg，0.15mmol)与5-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)-3-糠酸(50mg，0.15mmol)反应，通过柱色谱(Hex/EtOAc＝1∶1)纯化后得到标题化合物(68mg，81.9％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.58(s，4H)，6.98(m，3H)，6.34(bs，1H)，6.03(s，1H)，4.60(d，2H，J＝6.3Hz)，3.23(s，3H)。
实施例62：5-(4-溴苯基)-2-三氟甲基呋喃-3-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
如上所述，使(R)-N-[4-(1-氨基乙基)-2-氟苯基]甲磺酰胺盐酸盐(43mg，0.15mmol)与5-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)-3-糠酸(50mg，0.15mmol)反应，通过柱色谱(Hex/EtOAc＝1∶1)纯化后得到标题化合物(57mg，68.2％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.58(s，4H)，6.99(m，3H)，6.02(s，1H)，5.22(m，1H)，3.22(s，3H)，1.58(m，3H)。
实施例63：5-(4-叔丁基苯基)噻吩-2-羧酸3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺
Figure BPA00001327690500831
根据实施例60的方法来制备该化合物。
使5-溴噻吩-2-羧酸3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺(80mg，0.19mmol)与4-叔丁基苯基硼酸(40.2mg，0.23mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(64mg，71％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.42(s，1H)，9.06(t，1H，J＝6.0Hz)，7.74(d，1H，J＝3.9Hz)，7.57(d，2H，J＝8.4Hz)，7.44(d，1H，J＝3.9Hz)，7.39(d，2H，J＝8.4Hz)，7.06(d，2H，J＝8.4Hz)，4.40(d，2H，J＝5.7Hz)，2.98(s，3H)，1.23(s，9H)。
实施例64：5-(3-乙氧基苯基)噻吩-2-羧酸3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺
Figure BPA00001327690500832
根据实施例60的方法来制备该化合物。
使5-溴噻吩-2-羧酸3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺(80mg，0.19mmol)与3-乙氧基苯基硼酸(37.5mg，0.23mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(55mg，62％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.45(s，1H)，9.13(t，1H，J＝5.4Hz)，7.80(d，1H，J＝3.9Hz)，7.58(d，1H，J＝3.6Hz)，7.33(d，1H，J＝7.8Hz)，7.26～7.21(m，2H)，7.13(d，2H，J＝8.4Hz)，6.93(d，1H，J＝8.4Hz)，4.46(d，2H，J＝5.7Hz)，4.09(q，2H，J＝7.2Hz)，3.04(s，3H)，1.34(t，3H，J＝7.2Hz)。
实施例65：5-(3-三氟甲基苯基)噻吩-2-羧酸3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺
Figure BPA00001327690500841
根据实施例60的方法来制备该化合物。
使5-溴噻吩-2-羧酸3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺(80mg，0.19mmol)与3-三氟甲基苯基硼酸(42mg，0.23mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(27mg，29％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.50(s，1H)，9.20(t，1H，J＝5.7Hz)，8.02(s，1H)，8.01(d，1H，J＝5.7Hz)，7.85(d，1H，J＝4.2Hz)，7.76(d，1H，J＝4.2Hz)，7.71～7.66(m，2H)，7.14(d，2H，J＝8.7Hz)，4.47(d，2H，J＝5.7Hz)，3.05(s，3H)。
实施例66：2-(2-丁氧基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500842
在玻璃试管中放入2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(100mg，0.26mmol)、2-丁氧基苯基硼酸(61mg，0.32mmol)、2N-Na2CO3(0.5mL)、Pd(PPh3)4(4.6mg，0.004mmol)、甲苯(1.0mL)、乙醇(0.5mL)和磁性搅拌棒。将该混合物于110℃下搅拌过夜并用EtOAc和水稀释。将有机层用饱和氯化铵、水和盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化粗残留物，得到标题化合物(50mg，39％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.48(s，1H)，8.68(d，1H，J＝6.0Hz)，8.67(s，1H)，7.87(d，1H，J＝7.8Hz)，7.52(t，1H，J＝7.8Hz)，7.26～7.20(m，3H)，7.08(t，1H，J＝7.5Hz)，5.18～5.12(m，1H)，4.09(t，2H，J＝6.0Hz)，3.04(s，1H)，1.75～1.66(m，2H)，1.49(d，3H，J＝6.9Hz)，1.43～1.37(m，2H)，0.90(t，3H，J＝7.5Hz)。
实施例67：2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500851
在玻璃试管中放入2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(100mg，0.26mmol)、3-三氟甲基苯基硼酸(60mg，0.32mmol)、2N-Na2CO3(0.5mL)、Pd(PPh3)4(4.6mg，0.004mmol)、甲苯(1.0mL)、乙醇(0.5mL)和磁性搅拌棒。将该混合物于110℃下搅拌过夜并用EtOAc和水稀释。将有机层用饱和氯化铵、水和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化粗残留物，得到标题化合物(30mg，29％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.48(s，1H)，8.87(d，1H，J＝7.8Hz)，8.78(s，1H)，8.33(s，1H)，8.33～8.30(m，1H)，7.97～7.94(m，1H)，7.85～7.81(m，1H)，7.26(d，2H，J＝9.0Hz)，5.19～5.14(m，1H)，3.04(s，3H)，1.51(d，3H，J＝6.6Hz)。
实施例68：2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500852
根据实施例66的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(100mg，0.26mmol)与3-甲氧基苯基硼酸(48mg，0.32mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(15mg，10％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.41(s，1H)，8.75(d，1H，J＝8.4Hz)，8.63(s，1H)，7.57(d，1H，J＝7.5Hz)，7.49(s，1H)，7.43(t，1H，J＝7.8Hz)，7.18(d，2H，J＝8.7Hz)，7.09(d，1H，J＝6.0Hz)，5.13～5.05(m，1H)，3.78(s，3H)，2.98(s，3H)，1.44(d，3H，J＝7.2Hz)。
实施例69：2-(3-异丙基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500861
根据实施例66的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与3-异丙基苯基硼酸(43mg，026mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(10mg，16％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.48(s，1H)，8.81(d，1H，J＝8.1Hz)，8.69(s，1H)，7.91(s，1H)，7.86(d，1H，J＝6.6Hz)，7.52～7.47(m，2H)，7.26(d，2H，J＝8.7Hz)，5.18～5.13(m，1H)，3.04(s，3H)，3.03～2.95(m，1H)，1.50(d，3H，J＝6.6Hz)，1.25(d，6H，J＝6.9Hz)。
实施例70：2-联苯基-3-基噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
在5ml的玻璃试管中放入2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(100mg，0.26mmol)、3-联苯基硼酸(104mg，0.53mmol)、Cs2CO3(257mg，0.79mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(15mg，0.021mmol)、DME(0.8mL)、乙醇(0.2mL)和磁性搅拌棒。用膜密封该小瓶并放入微波腔中。在微波合成器中于140℃照射该小瓶20min。将该混合物用EtOAc稀释并用1NHCl和水洗涤。将有机层在无水MgSO4上干燥并减压浓缩。通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化粗残留物，得到标题化合物(70mg，54％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.48(s，1H)，8.84(d，1H，J＝8.1Hz)，8.74(s，1H)，8.30(s，1H)，8.04(d，1H，J＝7.8Hz)，7.87(d，1H，J＝7.5Hz)，7.74(d，2H，J＝7.8Hz)，7.68(t，1H，J＝7.8Hz)，7.52(t，2H，J＝7.5Hz)，7.43(t，1H，J＝7.2Hz)，7.26(d，2H，J＝8.7Hz)，5.20～5.15(m，1H)，3.04(s，3H)，1.51(d，3H，J＝6.9Hz)。
实施例71：2-(3-丙氧基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500871
根据实施例70的方法来制备该化合物。
使2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与3-丙氧基苯基硼酸(47mg，026mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(10mg，16％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.42(s，1H)，8.75(d，1H，J＝8.1Hz)，8.63(s，1H)，7.54(d，1H，J＝7.5Hz)，7.49(s，1H)，7.41(t，1H，J＝8.1Hz)，7.19(d，2H，J＝8.7Hz)，7.07(d，1H，J＝8.1Hz)，5.12～5.04(m，1H)，3，95(t，2H，J＝6.6Hz)，2.97(s，3H)，1.73～1.62(m，2H)，1.44(d，3H，J＝6.9Hz)，0.93(t，3H，J＝7.5Hz)。
实施例72：5-(3-异丙基苯基)噻吩-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500881
在5ml的玻璃试管中放入5-溴噻吩-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.12mmol)、3-异丙基苯基硼酸(37mg，0.23mmol)、Cs2CO3(114mg，0.34mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(6.4mg，0.009mmol)、DME(0.8mL)、乙醇(0.2mL)和磁性搅拌棒。用膜密封该小瓶并放入微波腔中。在微波合成器中于140℃照射该小瓶20min。将混合物用EtOAc稀释并用1N HCl和水洗涤。将有机层在无水MgSO4上干燥并减压浓缩。通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化粗残留物，得到标题化合物(42mg，77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.50(s，1H)，8.87(d，1H，J＝7.8Hz)，7.88(d，2H，J＝3.9Hz)，7.56(d，2H，J＝3.9Hz)，7.50(d，1H，J＝7.8Hz)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.26～7.19(m，2H)，5.16～5.09(m，1H)，3.04(s，3H)，2.98～2.93(m，1H)，1.47(d，3H，J＝6.9Hz)，1.23(d，6H，J＝7.2Hz)。
实施例73：5-(3-三氟甲基苯基)噻吩-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500882
如实施例60所述，使5-溴噻吩-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.12mmol)与3-三氟甲基苯基硼酸(42mg，0.23mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(42mg，77％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.49(s，1H)，8.94(d，1H，J＝7.8Hz)，8.02(s，1H)，7.99(d，1H，J＝9.6Hz)，7.93(d，1H，J＝3.9Hz)，7.76(d，1H，J＝3.9Hz)，7.71～7.65(m，2H)，7.21(d，2H，J＝8.7Hz)，5.15～5.07(m，1H)，3.04(s，3H)，1.47(d，3H，J＝6.9Hz)。
实施例74：2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500891
如上所述，用Pd(PPh3)2Cl2(7mg，0.01mmol)、Cs2CO3(127mg，0.39mmol)使4-三氟甲基苯硼酸(50mg，0.26mmol)与2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化后得到标题化合物(15mg，24％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.31(s，1H)，8.18(d，2H，J＝8.4Hz)，7.76(d，2H，J＝8.1Hz)，7.23(d，1H，J＝8.4Hz)，7.04(d，2H，J＝8.7Hz)，6.22(s，1H)，5.24(m，1H)，3.20(s，3H)，1.62(d，3H，J＝6.9Hz)。
实施例75：2-(4-叔丁基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500892
如上所述，用Pd(PPh3)2Cl2(6.3mg，0.009mmol)、Cs2CO3(107.5mg，0.33mmol)使4-叔丁基苯基硼酸(39.2mg，0.22mmol)与2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(42.6mg，0.11mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化后得到标题化合物(15mg，29％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.22(s，1H)，7.97(d，1H，J＝8.4Hz)，7.49(m，2H)，7.23(s，1H)，7.05(d，2H，J＝8.7Hz)，6.98(m，1H)，6.03(s，1H)，5.22(m，1H)，3.20(s，3H)，1.61(d，3H，J＝6.9Hz)，1.36(s，9H)。
实施例76：2-(3-乙酰基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500901
如上所述，用Pd(PPh3)2Cl2(7mg，0.01mmol)、Cs2CO3(127mg，0.39mmol)使3-乙酰基苯基硼酸(42.6mg，0.26mmol)与2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化后得到标题化合物(23mg，38％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.65(s，1H)，8.31(s，1H)，8.24(d，1H，J＝8.1Hz)，8.09(d，1H，J＝7.8Hz)，7.62(m，1H)，7.29(d，1H，J＝8.1Hz)，7.04(d，2H，J＝8.7Hz)，6.35(s，1H)，5.25(m，1H)，3.20(s，3H)，2.70(s，3H)，1.62(d，3H，J＝6.9Hz)
实施例77：2-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500902
如上所述，用Pd(PPh3)2Cl2(7mg，0.01mmol)、Cs2CO3(127mg，0.39mmol)使5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸(50.5mg，0.26mmol)与2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化后得到标题化合物(12mg，19％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.28(s，1H)，7.76(d，1H，J＝2.1Hz)，7.34(m，1H)，7.29(bs，1H)，7.05(d，2H，J＝8.4Hz)，6.98(d，1H，J＝8.4Hz)，6.02(s，1H)，5.25(m，1H)，3.93(s，3H)，3.20(s，3H)，2.98(m，1H)，1.58(d，3H，J＝4.2Hz)，1.28(d，6H，J＝6.9Hz)。
实施例78：2-联苯基-4-基噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500911
如上所述，用Pd(PPh3)2Cl2(7mg，0.01mmol)、Cs2CO3(127mg，0.39mmol)使4-联苯基硼酸(51.5mg，0.26mmol)与2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化后得到标题化合物(20mg，31％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.27(s，1H)，8.12(d，2H，J＝8.1Hz)，7.72(d，2H，J＝7.8Hz)，7.64(d，2H，J＝7.2Hz)，7.45(m，3H)，7.29(s，1H)，7.05(d，2H，J＝8.4Hz)，6.20(s，1H)，5.25(m，1H)，3.20(s，3H)，1.62(d，3H，J＝6.6Hz)。
实施例79：2-(2-氟-3-三氟甲基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
如上所述，用Pd(PPh3)2Cl2(7mg，0.01mmol)、Cs2CO3(127mg，0.39mmol)使2-氟-3-三氟甲基苯硼酸(54mg，0.26mmol)与2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(在己烷中EtOAc％＝12％～80％)纯化后得到标题化合物(127mg，0.39mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.45(bs，1H)，8.84(m，2H)，8.40(t，1H，J＝6.9Hz)，8.3(t，1H，J＝6.9Hz)，7.63(t，1H，J＝7.5Hz)，7.26(d，2H，J＝9.0Hz)，5.17(m，1H)，3.04(s，3H)，1.51(d，3H，J＝7.2Hz)。
实施例80：2-(3-异丙基苯基)噻唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
根据实施例70的方法来制备该化合物。
使2-氯噻唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)与3-异丙基苯基硼酸(42mg，026mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(28mg，45％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.11(s，1H)，7.78(s，1H)，7.65(d，1H，J＝7.8Hz)，7.47～7.34(m，2H)，7.05(d，2H，J＝8.4Hz)，6.13(s，1H)，5.50～5.24(m，2H)，3.19(s，3H)，3.06～2.96(m，1H)，1.62(d，3H，J＝6.9Hz)，1.31(d，6H，J＝6.9Hz)。
实施例81：2-(3-二甲氨基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500922
在5ml的玻璃试管中放入2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)、3-二甲氨基苯基硼酸(60mg，0.30mmol)、Cs2CO3(129mg，0.40mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(7mg，0.01mmol)、二甲氧基乙烷(0.8mL)、乙醇(0.2mL)和磁性搅拌棒。将该混合物在微波照射下于140℃搅拌20分钟，用3N HCl酸化并用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。用乙醚研磨粗残留物得到标题化合物(10mg，16％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.48(s，1H)，8.80(d，1H，J＝8.4Hz)，8.66(s，1H)，7.63～7.50(m，2H)，7.37～7.20(m，3H)，6.92(d，1H，J＝7.2Hz)，5.20～5.11(m，1H)，3.04(s，3H)，2.98(s，6H)，1.51(d，3H，J＝7.2Hz)。
实施例82：2-(3-氯苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500931
如上所述，用Pd(PPh3)2Cl2(7mg，0.01mmol)、Cs2CO3(127mg，0.39mmol)使3-氯苯基硼酸(40.7mg，0.26mmol)与2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化后得到标题化合物(20mg，34％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.31(s，1H)，8.05(s，1H)，7.93(d，1H，J＝7.2Hz)，7.45(m，2H)，7.29(bs，1H)，7.01(d，2H，J＝8.7Hz)，6.67(s，1H)，5.22(m，1H)，3.18(s，3H)，1.60(d，3H，J＝6.9Hz)
实施例83：2-(3，5-二氯苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500932
如上所述，用Pd(PPh3)2Cl2(7mg，0.01mmol)、Cs2CO3(127mg，0.39mmol)使3，5-二氯苯硼酸(30.7mg，0.16mmol)与2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化后得到标题化合物(13mg，20％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.29(s，1H)，7.94(d，2H，J＝1.5Hz)，7.49(s，1H)，7.21(d，1H，J＝7.8Hz)，7.03(d，2H，J＝8.4Hz)，6.30(s，1H)，5.23(m，1H)，3.19(s，3H)，1.61(d，3H，J＝6.9Hz)
实施例84：2-(2-氯苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
如上所述，用Pd(PPh3)2Cl2(7mg，0.01mmol)、Cs2CO3(127mg，0.39mmol)使2-氯苯基硼酸(40.7mg，0.26mmol)与2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化后得到标题化合物(18mg，30％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.36(s，1H)，7.97(d，1H，J＝7.5Hz)，7.4(m，3H)，7.28(d，1H，J＝7.8Hz)，7.01(d，2H，J＝8.4Hz)，6.54(s，1H)，5.23(m，1H)，3.18(s，3H)，1.58(d，3H，J＝7.2Hz)
实施例85：2-(2，3-二氯苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500942
如上所述，用Pd(PPh3)2Cl2(7mg，0.01mmol)、Cs2CO3(127mg，0.39mmol)使2，3-二氯苯硼酸(49.6mg，0.26mmol)与2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化后得到标题化合物(9mg，14％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.36(s，1H)，7.86(d，1H，J＝7.8Hz)，7.63(d，1H，J＝8.1Hz)，7.34(m，1H)，7.23(d，1H，J＝8.1Hz)，7.02(d，2H，J＝8.7Hz)，6.32(bs，1H)，5.24(m，1H)，3.19(s，3H)，1.59(d，3H，J＝7.2Hz)
实施例86：2-(3，4-二氯苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500943
如上所述，用Pd(PPh3)2Cl2(7mg，0.01mmol)、Cs2CO3(127mg，0.39mmol)使3，4-二氯苯硼酸(49.6mg，0.26mmol)与2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化后得到标题化合物(19mg，30％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.28(s，1H)，8.16(d，1H，J＝7.8Hz)，7.88(d，1H，J＝8.4Hz)，7.57(d，1H，J＝8.4Hz)，7.21(d，1H，J＝7.8Hz)，7.03(d，2H，J＝8.4Hz)，6.33(s，1H)，5.23(m，1H)，3.19(s，3H)，1.60(d，3H，J＝6.9Hz)
实施例87：2-(3，5-双-三氟甲基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500951
如上所述，用Pd(PPh3)2Cl2(7mg，0.01mmol)、Cs2CO3(127mg，0.39mmol)使3，5-双(三氟甲基)苯硼酸(67mg，0.26mmol)与2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(在己烷中EtOAc％＝12％～80％)纯化后得到标题化合物(14mg，19％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.46(bs，1H)，8.93(d，1H，J＝8.4Hz)，8.87(s，1H)，8.60(s，2H)，8.29(s，1H)，7.24(d，2H，J＝9.0Hz)，5.18(m，1H)，3.2(s，3H)，1.51(d，3H，J＝7.2Hz)
实施例88：2-萘-1-基噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500952
如上所述，用Pd(PPh3)2Cl2(7mg，0.01mmol)、Cs2CO3(127mg，0.39mmol)使1-萘硼酸(44.7mg，0.26mmol)与2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化后得到标题化合物(18mg，29％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.03(d，1H，J＝8.4Hz)，8.37(s，1H)，8.20(d，1H，J＝7.5Hz)，8.02(d，1H，J＝8.1Hz)，7.94(d，1H，J＝8.1Hz)，7.69(m，1H)，7.58(m，2H)，7.29(d，1H，J＝7.8Hz)，7.07(d，2H，J＝8.4Hz)，6.03(s，1H)，5.30(m，1H)，3.20(s，3H)，1.64(d，3H，J＝6.9Hz)
实施例89：2-萘-2-基噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500961
如上所述，用Pd(PPh3)2Cl2(7mg，0.01mmol)、Cs2CO3(127mg，0.39mmol)使2-萘硼酸(44.7mg，0.26mmol)与2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化后得到标题化合物(14mg，23％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.57(s，1H)，8.29(s，1H)，8.13(d，1H，J＝8.7Hz)，7.95(m，2H)，7.98(m，1H)，7.57(m，1H)，7.29(d，1H，J＝7.8Hz)，7.07(d，2H，J＝8.7Hz)，6.01(s，1H)，5.27(m，1H)，3.20(s，3H)，1.63(d，3H，J＝6.9Hz)
实施例90：2-(2，3-二甲基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500962
如上所述，用Pd(PPh3)2Cl2(7mg，0.01mmol)、Cs2CO3(127mg，0.39mmol)使2，3-二甲基苯基硼酸(39mg，0.26mmol)与2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化后得到标题化合物(28mg，48％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.34(s，1H)，7.69(d，1H，J＝7.5Hz)，7.29(d，2H，J＝7.5Hz)，7.21(d，1H，J＝7.8Hz)，7.00(d，2H，J＝8.4Hz)，6.80(s，1H)，5.22(m，1H)，3.17(s，3H)，2.52(s，3H)，2.36(s，3H)，1.57(d，3H，J＝6.9Hz)
实施例91：2-(4-氯-三甲基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500971
如上所述，用Pd(PPh3)2Cl2(7mg，0.01mmol)、Cs2CO3(127mg，0.39mmol)使4-氯-3-三氟甲基苯基硼酸(58.3mg，0.26mmol)与2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化后得到标题化合物(17mg，25％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.39(s，1H)，8.34(s，1H)，8.14(d，1H，J＝7.8Hz)，7.64(d，1H，J＝8.4Hz)，7.23(d，1H，J＝7.8Hz)，7.02(d，2H，J＝8.4Hz)，6.58(s，1H)，5.23(m，1H)，3.19(s，3H)，1.61(d，3H，J＝6.9Hz)
实施例92：2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500972
如上所述，用Pd(PPh3)2Cl2(7mg，0.01mmol)、Cs2CO3(127mg，0.39mmol)使4-氟-3-三氟甲基苯基硼酸(54.1mg，0.26mmol)与2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化后得到标题化合物(5mg，8％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.34(d，1H，J＝6.3Hz)，8.29(s，1H)，8.24(m，1H)，7.35(m，1H)，7.20(d，1H，J＝7.8Hz)，7.04(d，2H，J＝8.4Hz)，6.17(s，1H)，5.24(m，1H)，3.20(s，3H)，1.62(d，3H，J＝6.9Hz)
实施例93：2-(3，5-双-三氟甲基苯基)噻唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500981
如上所述，用Pd(PPh3)2Cl2(7mg，0.01mmol)、Cs2CO3(127mg，0.39mmol)使3，5-双(三氟甲基)苯基硼酸(67.1mg，0.26mmol)与2-氯噻唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化后得到标题化合物(21mg，28％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.38(s，2H)，8.29(bs，1H)，7.98(s，1H)，7.58(d，1H，J＝7.5Hz)，7.06(d，2H，J＝8.4Hz)，6.30(bs，1H)，5.28(m，1H)，3.19(s，3H)，1.66(d，3H，J＝6.6Hz)
实施例94：2-(3-三氟甲基苯基)噻唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
如上所述，用Pd(PPh3)2Cl2(10.5mg，0.015mmol)、Cs2CO3(143.4mg，0.44mmol)使3-三氟甲基苯基硼酸(62.7mg，0.33mmol)与2-氯噻唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(44.6mg，0.11mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化后得到标题化合物(29mg，44％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.22(s，1H)，8.12(d，1H，J＝7.5Hz)，7.73(d，1H，J＝7.8Hz)，7.62(m，2H)，7.04(d，2H，J＝8.4Hz)，6.51(s，1H)，5.26(m，1H)，3.18(s，3H)，1.63(d，3H，J＝6.9Hz)
实施例95：5-(3-环丙基-5-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690500991
步骤1：2-(3-环丙基-5-三氟甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环
如实施例100所述，用K3PO4(3.8g，17.9mmol)、三环己基膦(145mg，0.51mmol)、Pd(OAc)2(60mg，0.27mmol)使3，5-二氯三氟甲苯(1.10g，5.1mmol)与环丙基硼酸(440mg，5.1mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱纯化后得到1-氯-3-环丙基-5-三氟甲基苯(980mg，87％)。
如实施例100所述，用真空干燥的KOAc(630mg，6.4mmol)、Pd(dba)2(74mg，0.13mmol)和三环己基膦(90mg，0.32mmol)使1-氯-3-环丙基-5-三氟甲基苯(950mg，4.3mmol)与双(频哪醇基)二硼烷(1.2g，4.7mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(己烷)纯化后得到标题化合物(1.06g，79％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.83(s，1H)，7.67(s，1H)，7.37(s，1H)，1.96(m，1H)，1.35(s，12H)，1.01(m，2H)，0.75(m，2H)
步骤2：5-(3-环丙基-5-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
如实施例102所述，用Pd(PPh3)2Cl2(18mg，0.03mmol)、Cs2CO3(250mg，0.77mmol)使2-(3-环丙基-5-三氟甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环(120mg，0.26mmol)与5-溴呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(110mg，0.26mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化后得到标题化合物(25mg，18％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.71(s，1H)，7.59(s，1H)，7.24(m，2H)，7.06(d，2H，J＝8.7Hz)，6.82(d，1H，J＝3.6Hz)，6.58(d，1H，J＝7.5Hz)，6.17(s，1H)，5.28(m，1H)，3.20(s，3H)，2.03(m，1H)，1.61(m，3H)，1.10(m，2H)，0.81(m，2H)
实施例96：2-(4-甲氧基-3-三氟甲基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
如上所述，用Pd(PPh3)2Cl2(7mg，0.01mmol)、Cs2CO3(80mg，0.25mmol)使4-甲氧基-3-三氟甲基苯硼酸(34mg，0.16mmol)与2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(30mg，0.078mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(在己烷中EtOAc％＝12％～100％)纯化得到标题化合物(13mg，32％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.42(bs，1H)，8.82(d，1H，J＝8.1Hz)，8.70(s，1H)，8.26(m，2H)，7.49(d，1H，J＝8.7Hz)，7.23(d，2H，J＝8.7Hz)，5.14(m，1H)，3.99(s，3H)，3.01(s，3H)，1.50(d，3H，J＝6.9Hz)
实施例97：2-(3-甲氧基-5-三氟甲基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690501002
如上所述，用Pd(PPh3)2Cl2(7mg，0.01mmol)、Cs2CO3(80mg，0.25mmol)使3-甲氧基-5-三氟甲基苯硼酸(34mg，0.16mmol)与2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(30mg，0.078mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(在己烷中EtOAc％＝12％～100％)纯化后得到标题化合物(9mg，22％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.47(bs，1H)，8.87(d，1H，J＝8.1Hz)，8.79(s，1H)，7.92(s，1H)，7.80(s，1H)，7.48(s，1H)，7.24(d，2H，J＝8.7Hz)，5.17(m，1H)，3.95(s，3H)，3.03(s，3H)，1.51(d，3H，J＝6.9Hz)
实施例98：2-(3-甲硫基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690501011
如上所述，用Pd(PPh3)2Cl2(7mg，0.01mmol)、Cs2CO3(127mg，0.39mmol)使3-甲硫基苯硼酸(40mg，0.26mmol)与2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(在己烷中EtOAc％＝30％～100％)纯化后得到标题化合物(26mg，43％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.48(bs，1H)，8.80(d，1H，J＝8.1Hz)，8.72(s，1H)，7.89(s，1H)，7.81(d，1H，J＝7.5Hz)，7.50(m，2H)，7.24(d，2H，J＝9.0Hz)，5.16(m，1H)，3.04(s，3H)，2.56(s，3H)，1.51(d，3H，J＝6.9Hz)
实施例99：2-(3，5-二甲基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
如上所述，用Pd(PPh3)2Cl2(7mg，0.01mmol)、Cs2CO3(127mg，0.39mmol)使3，5-二甲基苯硼酸(39mg，0.26mmol)与2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(在己烷中EtOAc％＝30％～100％)纯化后得到标题化合物(22mg，38％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.48(bs，1H)，8.74(d，1H，J＝8.1Hz)，8.68(s，1H)，7.68(s，2H)，7.22(m，3H)，5.15(m，1H)，3.00(s，3H)，2.36(s，6H)，1.50(d，3H，J＝6.9Hz)
实施例100：2-(3-环丙基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690501021
步骤1：2-(3-环丙基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3]二氧戊环
将1，3-二氯苯(1.47g，10.0mmol)、环丙基硼酸(859mg，10.0mol)、K3PO4(7.43g，35.0mmol)、三环己基膦(280mg，1.00mmol)、Pd(OAc)2(144mg，0.50mmol)在甲苯/H2O(40ml/2ml)中的混合物在真空下脱气，然后冲入氩。将所得混合物于100℃加热3hrs，然后，在冷却至环境温度后加入水使反应停止。用乙醚萃取水相，将合并的有机层在无水MgSO4上干燥并减压浓缩。粗残留物未进一步纯化而直接用于下一步骤中。
将Pd(dba)2(173mg，0.30mmol)和三环己基膦(202mg，0.72mmol)的混合物在真空下脱气，然后充入氩，向其中加入无水二噁烷。将所得混合物在环境温度下搅拌30min，向其中依次加入双(频哪醇基)二硼烷(2.79g，11mmol)、真空干燥的KOAc(1.47g，15.0mmol)和上文获得的粗残留物。将所得混合物在真空下脱气，充入氩，然后于80℃加热72小时。冷却至环境温度后加入水，使反应混合物停止反应。用苯萃取水相，将合并的有机层在无水MgSO4上干燥并减压浓缩。通过柱色谱(己烷～EtOAc/Hex＝1/15)纯化粗残留物，得到标题化合物(1.52g，2个步骤62％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.58(m，2H)，7.26(m，1H)，7.15(m，1H)，1.91(m，1H)，1.34(s，12H)，0.92(m，2H)，0.71(m，2H)
步骤2：2-(3-环丙基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
如上所述，用Pd(PPh3)2Cl2(7mg，0.01mmol)、Cs2CO3(127mg，0.39mmol)使2-(3-环丙基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3]二氧戊环(63mg，0.26mmol)与2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(在己烷中EtOAc％＝25％～100％)纯化后得到标题化合物(20mg，33％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.48(bs，1H)，8.79(d，1H，J＝8.7Hz)，8.72(s，1H)，8.70(s，1H)，7.80(m，2H)，7.45(t，1H，J＝7.8Hz)，7.26(m，3H)，5.16(m，1H)，3.01(s，3H)，2.01(m，1H)，1.51(d，3H，J＝6.6Hz)，1.01(m，2H)，0.75(m，2H)
实施例101：2-(3-环丙基苯基)噻唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690501031
如上所述，用Pd(PPh3)2Cl2(7mg，0.01mmol)、Cs2CO3(127mg，0.39mmol)使2-(3-环丙基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3]二氧戊环(63mg，0.26mmol)与2-氯噻唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(55mg，0.13mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(在己烷中EtOAc％＝25％～100％)纯化后得到标题化合物(23mg，38％)。
1H NMR(300MHz，，CDCl3+DMSO-d6)：8.10(s，1H)，7.72(m，2H)，7.22(m，1H)，7.07(m，3H)，5.10(m，1H)，2.96(s，3H)，1.90(m，1H)，1.52(d，3H，J＝7.2Hz)，0.92(m，2H)，0.68(m，2H)
实施例102：5-(3-环丙基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690501032
步骤1：5-溴呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
向(R)-N-[4-(1-氨基乙基)-2-氟苯基]甲磺酰胺盐酸盐(1.15g，4.0mmol)在THF(20mL)中的悬浮液内加入N-甲基吗啉(550μL，5.0mmol)。将该混合物搅拌5分钟，向其中加入5-溴-2-糠酸(764mg，4.0mmol)和DMTMM(1.38g，4.8mmol)。将该混合物在室温下搅拌4hrs并用EtOAc和水稀释。用EtOAc萃取水层，将合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。通过从n-Hex/EtOAc重结晶纯化粗残留物，得到标题化合物(864mg，50％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.50(bs，1H)，8.85(d，1H，J＝8.1Hz)，7.18(m，3H)，8.70(s，1H)，6.76(d，1H，J＝3.9Hz)，5.08(m，1H)，3.03(s，3H)，1.44(d，3H，J＝7.2Hz)
步骤2：5-(3-环丙基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
如上所述，用Pd(PPh3)2Cl2(14mg，0.02mmol)、Cs2CO3(254mg，0.78mmol)使2-(3-环丙基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3]二氧戊环(126mg，0.52mmol)与5-溴呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(110mg，0.26mmol)反应，在通过从n-Hex/EtOAc重结晶进行纯化后得到标题化合物(54mg，56％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.78(d，1H，J＝8.4Hz)，8.30(s，1H)，7.69(d，1H，J＝7.5Hz)，7.58(s，1H)，7.34(t，1H，J＝7.8Hz)，7.15(m，5H)，5.13(m，1H)，3.19(s，3H)，1.98(m，1H)，1.49(d，3H，J＝6.9Hz)，0.99(m，2H)，0.76(m，2H)
实施例103：5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基苯甲酰胺
Figure BPA00001327690501041
向N-(4-氨基甲基-2-氟-6-甲基苯基)甲磺酰胺盐酸盐(64mg，0.24mmol)在THF(3mL)中的悬浮液内加入N-甲基吗啉(52μL，0.47mmol)。将该混合物搅拌5分钟，向其中加入5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸(51mg，0.20mmol)和DMTMM(70mg，0.25mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜并用EtOAc和水稀释。用EtOAc萃取水层，将合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。通过从n-Hex/EtOAc重结晶纯化粗残留物，得到标题化合物(75mg，80％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.15(t，1H，J＝6.0Hz)，8.25(m，2H)，7.72(m，2H)，7.34(d，1H，J＝3.6Hz)，7.18(m，3H)，4.50(d，2H，J＝5.7Hz)，2.97(s，3H)，2.22(d，3H，J＝2.1Hz)
实施例104：5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺
Figure BPA00001327690501051
向N-(4-氨基甲基-2-乙炔基-6-氟苯基)甲磺酰胺盐酸盐(67mg，0.24mmol)在THF(3mL)中的悬浮液内加入N-甲基吗啉(52μL，0.47mmol)。将该混合物搅拌5分钟，向其中加入5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸(51mg，0.20mmol)和DMTMM(70mg，0.25mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜并用EtOAc和水稀释。用EtOAc萃取水层，将合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。通过从n-Hex/EtOAc重结晶纯化粗残留物，得到标题化合物(91mg，95％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.22(t，1H，J＝5.7Hz)，8.24(m，2H)，7.72(m，2H)，7.30(m，4H)，4.51(s，1H)，4.48(d，2H，J＝5.7Hz)，3.06(s，3H)，2.22(d，3H，J＝2.1Hz)
实施例105：5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-乙烯基苯甲酰胺
Figure BPA00001327690501061
向N-(4-氨基甲基-2-氟-6-乙烯基苯基)甲磺酰胺盐酸盐(67mg，0.24mmol)在THF(3mL)中的悬浮液内加入N-甲基吗啉(52μL，0.47mmol)。将该混合物搅拌5分钟，向其中加入5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸(51mg，0.20mmol)和DMTMM(70mg，0.25mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜并用EtOAc和水稀释。用EtOAc萃取水层，将合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。通过从n-Hex/EtOAc重结晶纯化粗残留物，得到标题化合物(85mg，88％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.22(t，1H，J＝5.7Hz)，8.24(m，2H)，7.73(m，2H)，7.53(s，1H)，7.35(d，1H，J＝3.3Hz)，7.26(d，1H，J＝3.3Hz)，7.12(m，2H)，5.85(d，1H，J＝17.4Hz)，5.42(d，1H，J＝11.1Hz)，4.51(d，2H，J＝6.0Hz)，2.99(s，3H)
实施例106：2-(3，5-二环丙基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690501062
步骤1：2-(3，5-二环丙基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环
如上所述，用K3PO4(14.9g，70mmol)、三环己基膦(56mg，2.0mmol)、Pd(OAc)2(288mg，1.0mmol)使1-氯-3，5-二溴苯(2.70g，10.0mmol)与环丙基硼酸(1.72g，20mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(在己烷中EtOAc％＝2％～10％)纯化后得到1-氯-3，5-二环丙基苯(1.84g，96％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：6.79(s，2H)，6.70(s，1H)，1.82(m，2H)，0.94(m，4H)，0.68(m，4H)
如上所述，用真空干燥的KOAc(1.47g，15.0mmol)、Pd(dba)2(173mg，0.30mmol)和三环己基膦(202mg，0.72mmol)使1-氯-3，5-二环丙基苯(1.84g，9.55mmol)与双(频哪醇基)二硼烷(2.79g，11mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(在己烷中EtOAc％＝2％～10％)纯化后得到标题化合物(950mg，33％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.30(s，2H)，6.88(s，1H)，1.87(m，2H)，1.33(s，12H)，0.92(m，4H)，0.70(m，4H)
步骤2：2-(3，5-二环丙基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
如上所述，用Pd(PPh3)2Cl2(14mg，0.02mmol)、Cs2CO3(254mg，0.78mmol)使2-(3，5-二环丙基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环(74mg，0.26mmol)与2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(100mg，0.26mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(在己烷中EtOAc％＝30％～70％)纯化后得到标题化合物(5mg，4％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.48(bs，1H)，8.79(d，1H，J＝8.4Hz)，8.67(s，1H)，7.50(s，2H)，7.25(d，1H，J＝8.7Hz)，6.70(s，1H)，5.16(m，1H)，3.04(s，3H)，2.00(m，2H)，1.51(d，3H，J＝7.2Hz)，1.01(m，4H)，0.75(m，4H)
实施例107：2-(3，5-二环丙基苯基)噻唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690501071
如上所述，用Pd(PPh3)2Cl2(14mg，0.02mmol)、Cs2CO3(254mg，0.78mmol)使2-(3，5-二环丙基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环(74mg，0.26mmol)与2-氯噻唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(110mg，0.26mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(在己烷中EtOAc％＝30％～70％)纯化后得到标题化合物(22mg，16％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.42(bs，1H)，8.82(d，1H，J＝8.4Hz)，8.29(s，1H)，7.53(s，2H)，7.24(d，1H，J＝8.7Hz)，6.86(s，1H)，5.18(m，1H)，3.01(s，3H)，2.00(m，2H)，1.54(d，3H，J＝6.9Hz)，0.99(m，4H)，0.78(m，4H)
实施例108：5-(3，5-二环丙基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690501081
如上所述，用Pd(PPh3)2Cl2(14mg，0.02mmol)、Cs2CO3(254mg，0.78mmol)使2-(3，5-二环丙基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环(74mg，0.26mmol)与5-溴呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(110mg，0.26mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(在己烷中EtOAc％＝30％～70％)纯化后得到标题化合物(50mg，38％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.49(bs，1H)，8.75(d，1H，J＝8.1Hz)，7.34(s，2H)，7.22(m，3H)，7.09(d，1H，J＝3.6Hz)，6.75(s，1H)，5.14(m，1H)，3.03(s，3H)，1.93(m，2H)，1.50(d，3H，J＝6.6Hz)，0.96(m，4H)，0.73(m，4H)
实施例109：(S)-5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690501082
根据实施例103的方法来制备该化合物。
使(S)-N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]甲磺酰胺盐酸盐(62mg，0.215mmol)与5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸(50mg，0.195mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(90mg，95％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.93(s，1H)，7.89(d，1H，J＝7.5Hz)，7.62～7.54(m，2H)，7.25(d，1H，J＝3.6Hz)，7.06(d，2H，J＝8.7Hz)，6.85(d，1H，J＝3.6Hz)，6.58(d，1H，J＝7.5Hz)，6.15(s，1H)，5.32～5.23(m，1H)，3.20(s，3H)，1.62(d，3H，J＝7.2Hz)。
实施例110：5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺
Figure BPA00001327690501091
根据实施例103的方法来制备该化合物。
N-[4-氨基甲基-2，6-二氟苯基]甲磺酰胺盐酸盐(58mg，0.215mmol)与5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸(50mg，0.195mmol)反应，通过柱色谱(在正己烷中12％-100％EtOAc梯度)纯化后得到标题化合物(83mg，90％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.49(s，1H)，9.23(d，1H，J＝6.0Hz)，8.26～8.22(m，2H)，7.73～7.68(m，2H)，7.34(d，1H，J＝3.6Hz)，7.26(d，1H，J＝3.6Hz)，7.14(d，2H，J＝8.1Hz)，4.50(d，2H，J＝5.4Hz)，3.04(s，3H)。
实施例111：5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3-氟-4-甲基磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690501092
如上所述，用DMTMM(130mg，0.47mmol)、N-甲基吗啉(60μl，0.55mmol)使5-[3-(三氟甲基)苯基]-2-糠酸(100mg，0.26mmol)与(R)-N-[4-(1-氨基乙基)-2-氟苯基]甲磺酰胺盐酸盐(116mg，0.43mmol)反应，通过乙酸乙酯/己烷重结晶后得到标题化合物(130mg，71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.93(s，1H)，7.88(d，1H，J＝7.2Hz)，7.57(m，3H)，7.23(m，3H)，6.84(d，1H，J＝3.9Hz)，6.54(d，2H，J＝7.5Hz)，5.31(m，1H)，3.03(s，3H)，1.65(d，3H，J＝7.2Hz)
实施例112：5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸4-甲磺酰基氨基-3-甲基苯甲酰胺
Figure BPA00001327690501101
如上所述，用DMTMM(130mg，0.47mmol)、N-甲基吗啉(60μl，0.55mmol)使5-[3-(三氟甲基)苯基]-2-糠酸(100mg，0.26mmol)与N-(4-氨基甲基-2-甲基苯基)甲磺酰胺盐酸盐(108mg，0.43mmol)反应，通过乙酸乙酯/己烷重结晶后得到标题化合物(150mg，71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.92(s，1H)，7.86(d，1H，J＝7.2Hz)，7.58(m，2H)，7.44(d，1H，J＝7.8Hz)，7.26(m，3H)，6.85(d，1H，J＝3.3Hz)，6.73(m，1H)，6.21(s，1H)，4.63(d，2H，J＝5.7Hz)，3.03(s，3H)，2.33(s，3H)
实施例113：5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸4-甲磺酰基氨基-3-氟-5-三氟甲基苯甲酰胺
Figure BPA00001327690501102
如上所述，用DMTMM(130mg，0.47mmol)、N-甲基吗啉(60μl，0.55mmol)使5-[3-(三氟甲基)苯基]-2-糠酸(100mg，0.26mmol)与N-(4-氨基甲基-2-氟-6-三氟甲基苯基)甲磺酰胺盐酸盐(139mg，0.43mmol)反应，通过在硅胶上的快速色谱纯化后得到标题化合物(140mg，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.95(s，1H)，7.89(d，1H，J＝7.2Hz)，7.58(m，2H)，7.48(m，2H)，7.29(d，1H，J＝3.6Hz)，6.91(m，1H)，6.87(d，1H，J＝3.9Hz)，6.18(s，1H)，4.70(d，2H，J＝6.0Hz)，3.28(s，3H)
实施例114：5-(3-三氟甲基-5-乙烯基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690501111
步骤1：2-(3-三氟甲基-5-乙烯基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环
如上所述，使3-溴-5-三氟甲基苯甲醛(1.10g，4.3mmol)与CH3PPh3I(2.2g，5.4mmol)和t-BuOK(710mg，6.3mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱纯化后得到1-溴-3-三氟甲基-5-乙烯基苯(850mg，79％)。
如上所述，用真空干燥的KOAc(100mg，1.02mmol)、Pd(dba)2(10mg，0.02mmol)和三环己基膦(13mg，0.05mmol)使1-溴-3-三氟甲基-5-乙烯基苯(160mg，0.64mmol)与双(频哪醇基)二硼烷(180mg，0.71mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(己烷)纯化后得到标题化合物(135mg，64％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.99(s，1H)，7.94(s，1H)，7.72(s，1H)，6.75(dd，1H，J＝10.8，17.7Hz)，5.86(d，1H，J＝17.7Hz)，5.36(d，1H，J＝10.8Hz)，1.36(s，12H)
步骤2：5-(3-三氟甲基-5-乙烯基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
如上所述，用Pd(PPh3)2Cl2(20mg，0.03mmol)、Cs2CO3(300mg，0.92mmol)使2-(3-三氟甲基-5-乙烯基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环(135mg，0.45mmol)与5-溴呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(130mg，0.31mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化后得到标题化合物(100mg，63％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.84(s，1H)，7.82(s，1H)，7.64(s，1H)，7.25(m，1H)，7.07(d，2H，J＝8.1Hz)，6.86(d，1H，J＝3.3Hz)，6.80(dd，1H，J＝11.1，17.7Hz)，6.57(d，1H，J＝7.5Hz)，6.11(s，1H)，5.91(d，1H，J＝17.4Hz)，5.46(d，1H，J＝10.5Hz)，5.29(m，1H)，3.20(s，3H)，1.64(d，3H，J＝6.6Hz)
实施例115：2-(3-溴-5-环丙基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690501121
如上所述，用Pd(PPh3)2Cl2(7mg，0.01mmol)、Cs2CO3(127mg，0.39mmol)使2-(3，5-二环丙基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环(74mg，0.26mmol)与2-氯噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺(50mg，0.13mmol)反应，通过硅胶上的快速色谱(在己烷中EtOAc％＝30％～70％)纯化后得到标题化合物(8mg，11％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.49(bs，1H)，8.82(d，1H，J＝8.7Hz)，8.74(s，1H)，7.83(s，1H)，7.69(s，1H)，7.36(s，1H)，7.24(d，2H，J＝8.7Hz)，5.16(m，1H)，3.02(s，3H)，2.09(m，1H)，1.50(d，3H，J＝6.9Hz)，1.03(m，2H)，0.81(m，2H)
实施例116：5-(3-乙基-5-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690501122
将实施例114的化合物(20mg，0.04mmol)和10％Pd-C(10mg)在EtOH中的混合物用氢囊氢化2小时。将该混合物用EtOAc稀释，用硅胶垫过滤并用EtOAc洗涤。将滤液减压浓缩，用EtOAc/Hex重结晶后得到标题化合物(5mg，24％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.76(s，1H)，7.68(s，1H)，7.44(s，1H)，7.25(m，1H)，7.07(d，2H，J＝8.7Hz)，6.82(d，1H，J＝3.6Hz)，6.56(d，1H，J＝7.5Hz)，6.11(s，1H)，5.29(m，1H)，3.20(s，3H)，2.78(q，2H，J＝7.5Hz)，1.64(d，3H，J＝7.2Hz)，0.95(t，3H，J＝7.5Hz)
实施例117：5-(2-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺
Figure BPA00001327690501131
向25ml的圆底烧瓶中充入氩气并加入在THF(2mL)中的5-[2-(三氟甲基)苯基]-2-糠酸(50mg，0.20mmol)。向该溶液中加入DMTMM(81mg，0.29mmol)和NMM(21μl，0.20mmol)。将该混合物在室温下搅拌4小时，向其中加入N-[4-(氨基甲基)-2-氟苯基]甲磺酰胺盐酸盐(60mg，0.24mmol)和Et3N(65μl，0.48mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜并用CH2Cl2和水稀释。将有机层用水和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶上的柱色谱(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)纯化粗残留物，得到白色固体(45mg，51％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.78(d，1H，J＝7.5Hz)，7.68(d，1H，J＝7.5Hz)，7.62～7.57(m，1H)，7.55～7.47(m，2H)，7.17～7.12(m，2H)，4.60(d，2H，J＝6.1Hz)，2.99(s，3H)。
Mass(FAB)457[M+H]+
实施例118：5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺
Figure BPA00001327690501132
使5-[3-(三氟甲基)苯基]-2-糠酸(50mg，0.20mmol)与N-[4-(氨基甲基)-2-氟苯基]甲磺酰胺盐酸盐(60mg，0.24mmol)反应，进行一般操作后得到白色固体(40mg，45％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.91(s，1H)，7.85(d，1H，J＝7.7Hz)，7.59～7.50(m，3H)，7.21～7.15(m，2H)，6.84(d，2H，J＝3.7Hz)，6.51(m，1H)，4.63(d，2H，J＝6.2Hz)，3.00(s，3H)
Mass(FAB)457[M+H]+
实施例119：5-(2-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690501141
使(R)-N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]甲磺酰胺盐酸盐(67mg，0.23mmol)的悬浮液与5-[2-(三氟甲基)苯基]-2-糠酸(50mg，0.20mmol)反应，进行一般操作后得到标题化合物(88mg，92％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.82(m，1H)，7.73(m，1H)，7.64(m，1H)，7.53(m，1H)，7.25(d，1H，J＝3.7Hz)，7.03～6.97(m，2H)，6.77(d，1H，J＝3.7Hz)，6.67(d，1H，J＝3.7Hz)，5.21(td，1H，J＝7.1，14.3Hz)，3.18(S，3H)，1.55(d，3H，J＝7.0Hz)
Mass(FAB)489[M+H]+
实施例120：(R)-5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
使(R)-N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]甲磺酰胺盐酸盐(67mg，0.23mmol)的悬浮液与5-[3-(三氟甲基)苯基]-2-糠酸(50mg，0.20mmol)反应，进行一般操作后得到标题化合物(88mg，92％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.43(m，1H)，8.33(m，1H)，8.00～7.92(m，2H)，7.63(d，1H，J＝3.7Hz)，7.48～7.36(m，2H)，7.25(d，1H，J＝3.7Hz)，5.64(m，1H)，4.28(d，1H，J＝11.5Hz)，4.17～4.12(m，1H)，3.51(s，3H)，1.98(d，3H，J＝7.0Hz)
Mass(FAB)489[M+H]+
实施例121：5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺
Figure BPA00001327690501151
使N-[4-(-氨基甲基)-2-氰基-6-氟苯基]甲磺酰胺盐酸盐(52mg，0.19mmol)的悬浮液与5-[3-(三氟甲基)苯基]-2-糠酸(40mg，0.16mmol)反应，进行一般操作后得到标题化合物(56mg，74％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ9.23(m，1H)，8.25～8.21(m，2H)，7.73～7.62(m，4H)，7.35(d，1H，J＝3.7Hz)，7.26(d，1H，J＝3.7Hz)，4.53(d，2H，J＝6.1Hz)，3.09(s，3H)
Mass(FAB)482[M+H]+
实施例122：2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-羧酸3-氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺
Figure BPA00001327690501152
步骤1：2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-羧酸乙酯
向2-溴噻唑-5-羧酸乙酯(39μl，0.26mmol)在甲苯(2mL)中的悬浮液内加入4-(三氟甲基)苯基硼酸(60mg，0.32mmol)、2M Na2CO3(390μl，0.78mmol)和催化量的Pd(PPh3)4(61mg，0.05mmol)。将该反应混合物回流6小时，用水稀释并用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶上的柱色谱(EtOAc/n-Hex＝1∶5)纯化粗残留物，得到标题化合物(28mg，30％)。
步骤2：2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-羧酸
将2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-羧酸乙酯(28mg，0.09mmol.)和LiOH(5.0mg，0.12mmol)用THF/H2O＝1∶1(1mL)稀释，然后在室温下搅拌3小时。将该混合物用1N HCl酸化，减压浓缩并用EtOAc和水稀释。将有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩得到为黄色固体的粗标题化合物(23mg，91％)。
步骤3：2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-羧酸3-氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺
使N-[4-(氨基甲基)-2-氟苯基]甲磺酰胺盐酸盐(26mg，0.10mmol)的悬浮液与2-[(4-三氟甲基)苯基]噻唑-5-羧酸(23mg，0.08mmol)反应，进行一般操作后得到标题化合物(35mg，88％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ7.70(m，1H)，7.51～7.38(m，2H)，7.17～7.08(m，4H)，6.69(s，1H)，6.36(t，1H，J＝6.4Hz)，4.61(d，2H，J＝6.4Hz)，3.00(s，3H)。
Mass(FAB)474[M+H]+
实施例123：5-(3，5-双-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690501161
步骤1：5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]呋喃-2-羧酸乙酯
向5-溴呋喃-2-羧酸乙酯(100mg，0.46mmol)在苯(5mL)中的溶液内加入3，5-双(三氟甲基)苯基硼酸(141mg，0.55mmol)、2M Na2CO3(686μl，1.37mmol)和催化量的Pd(PPh3)4(106mg，0.09mmol)。将该反应混合物回流6小时，用水稀释并用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶上的柱色谱(EtOAc/n-Hex＝1∶5)纯化粗残留物，得到标题化合物(61mg，38％)。
步骤2：5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]呋喃-2-羧酸
将5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]呋喃-2-羧酸乙酯(61mg，0.17mmol)和LiOH(9.4mg，0.22mmol)用THF/H2O＝1∶1(1.5mL)稀释，然后在室温下搅拌2小时。将混合物用1N HCl酸化，减压浓缩，并用EtOAc和水稀释。将有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁行干燥，过滤并减压浓缩，得到为白色固体的粗标题化合物(30mg，54％)。
步骤3：5-(3，5-双-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
使(R)-N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]甲磺酰胺盐酸盐盐(32mg，0.11mmol)与5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]呋喃-2-羧酸(30mg，0.09mmol)反应，进行一般操作后得到标题化合物(23mg，45％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.09(s，2H)，7.83(s，1H)，7.07～7.04(m，2H)，6.94(d，1H，J＝3.5Hz)，6.52(m，1H)，3.19(s，3H)，1.64(d，3H，J＝6.9Hz)。
Mass(FAB)557[M+H]+
实施例124：5-[4-氟-3-三氟甲基苯基]呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690501181
步骤1：5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-羧酸乙酯
向5-溴呋喃-2-羧酸乙酯(150mg，0.69mmol)在DME(5mL)中的溶液内加入4-氟-3-(三氟甲基)苯基硼酸(171mg，0.82mmol)、2M Na2CO3(1.03mL，2.06mmol)和催化量的Pd(PPh3)4(158mg，0.14mmol)。将该反应混合物回流5h，用水稀释并用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶上的柱色谱(EtOAc/n-Hex＝1∶5)纯化粗残留物，得到标题化合物(174mg，70％)。
步骤2：5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-羧酸
将5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-羧酸乙酯(136mg，0.45mmol.)和LiOH(25mg，0.59mmol)用THF/H2O＝1∶1(3mL)稀释，然后在室温下搅拌1小时。将该混合物用1N HCl酸化，减压浓缩并用EtOAc和水稀释。将有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩，得到为白色固体的粗标题化合物(91mg，73％)。
步骤3：5-[4-氟-3-三氟甲基苯基]呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
使(R)-N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]甲磺酰胺盐酸盐(56mg，0.20mmol)的悬浮液与5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-羧酸(45mg，0.16mmol)反应，进行一般操作后得到标题化合物(76mg，91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.90～7.85(m，2H)，7.03～6.94(m，2H，J＝7.8Hz)，6.76(d，1H，J＝3.7Hz)，6.65(d，1H，J＝7.7Hz)，6.43(s，1H)，5.23(td，1H，J＝7.1，14.3Hz)，3.16(s，3H)，1.57(d，3H，J＝7.0Hz)
Mass(FAB)507[M+H]+
实施例125：5-[4-氟-3-三氟甲基苯基]呋喃-2-羧酸3-氟-4-甲磺酰基氨基苯基苯甲酰胺
Figure BPA00001327690501191
使N-[4-(氨基甲基)-2-氟苯基]甲磺酰胺盐酸盐(54mg，0.21mmol)的悬浮液与5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-羧酸(48mg，0.18mmol)反应，进行一般操作后得到标题化合物(74mg，89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.92～7.83(m，2H)，7.48(m，1H)，7.28～7.08(m，3H)，6.97(t，1H，J＝3.7Hz)，4.61(d，2H，J＝6.2Hz)，4.61(d，2H，J＝6.2Hz)，3.01(s，3H)
Mass(FAB)475[M+H]+
实施例126：2-(3，5-双-三氟甲基苯基)噻唑-5-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺
Figure BPA00001327690501192
使(R)-N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]甲磺酰胺盐酸盐(35mg，0.12mmol)的悬浮液与2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-羧酸(35mg，0.10mmol)反应，进行一般操作后得到标题化合物(48.7mg，83％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ7.76(s，2H)，7.74(s，1H)，7.70(br s，1H)，6.98(br s，1H)，6.93(br s，1H)，5.13(m，1H)，3.10(s，3H)，1.48(d，3H，J＝7.0Hz)
LRMS(FAB+)：m/z 574(M+H+)。
实验例：生物效力试验
1.45Ca内流试验
1)分离新生大鼠中的脊髓背根神经节(DRG)及其原代培养物
将新生(2-3天龄或少于2-3天龄)SD大鼠放入冰中5分钟进行麻醉，然后用70％酒精进行消毒。分割脊髓所有部分的DRG(Wood等人，1988，J.Neurosci.8，pp3208-3220)，并收集在已加入1.2g/l碳酸氢钠和50mg/l庆大霉素的DME/F12培养基中。将DRG在37℃下分别于200U/ml胶原酶和2.5mg/ml胰蛋白酶中连续培养30分钟。这些神经节用添加有10％马血清的DME/F12培养基清洗2次，通过火烧光滑的Pasteur吸管进行研磨，用Nitex80膜过滤，得到单细胞悬浮液，然后再洗涤该悬浮液1次。将悬浮液离心，然后以特定的细胞密度水平重新悬浮于细胞培养基中。作为细胞培养基，将添加有10％马血清的DME/F12培养基用在汇合单层(1∶1)上的C6神经胶质瘤细胞调节2天的相同培养基稀释，然后添加NGF(神经生长因子)以调节至200ng/ml的最终浓度。细胞在为了杀死分化的非神经元细胞而添加有阿糖胞苷(Ara-C，100μM)的培养基中生长2天后，将培养基换成不含Ara-C的培养基。将重新悬浮的细胞在预先用10μg/ml多聚-D-鸟氨酸包被的Terasaki板上以1500-2000个神经元/孔的密度进行铺板。
2)45Ca内流实验
通过用HEPES(10mM，pH 7.4)缓冲的无Ca2+、Mg2+的HBSS(H-HBSS)洗涤4次，来平衡来自2天的原代培养物的DRG神经细胞。从各个孔中除去每个孔中的溶液。向每个孔中添加包含受试化合物的培养基以及在H-HBSS中的辣椒碱(最终浓度0.5μM)和45Ca(最终浓度10μCi/ml)，然后在室温下温育10分钟。将Terasaki板用H-HBSS洗涤5次并在室温下干燥。向每个孔中添加0.3％SDS(10μl)以洗脱45Ca。在向每个孔中添加闪烁鸡尾酒后，通过计数放射活性来测量进入神经元的45Ca内流的量。受试化合物对香草素受体的拮抗活性以浓度为0.5μM的辣椒碱的最大应答的抑制百分数来计算。结果示于表1中。
[表1]
Figure BPA00001327690501221
Figure BPA00001327690501231
2.镇痛活性试验：由苯基对苯醌诱发的小鼠扭体试验
将雄性ICR小鼠(平均体重25g)保持在受控的照明环境(12小时开/12小时关)中用于实验。动物接收腹膜注射0.3ml的化学刺激剂苯基对苯醌(溶解在包含5％乙醇的盐水中，以形成4.5mg/kg的剂量)并在6分钟后，在随后6分钟的时间内计数腹部收缩的数量。在注射苯基对苯醌前30分钟，动物(10只动物/组)通过腹膜给药接受0.2ml受试化合物在载体乙醇/Tween 80/盐水(10/10/80)中的溶液。在口服给药的情况下，在注射0.2ml的0.02％苯基对苯醌之前54分钟时给药0.2ml受试化合物在载体乙醇/Tween 80/盐水(5/5/90)中的溶液。相对于盐水对照组中的响应数量，响应受试药物化合物的扭体数量的减少被视作镇痛作用的指示。镇痛作用根据％抑制等式(％抑制＝(C-T)/C x 100)来计算，其中C和T分别表示对照组和化合物治疗组的扭体数量。对于苯基对苯醌(给药途径(P.O.))引起的扭体的镇痛活性的试验结果显示于表2。
[表2]
  实施例   剂量(mg/kg)   镇痛作用(％抑制)
  1   3   21
  2   3   32
  4   3   28
  30   3   16
  32   3   32
  35   0.3   29
  42   0.3   30
  46   3   53
  67   3   43
  69   0.3   35
  80   3   22
  87   3   59
  91   3   25
  93   3   41
  94   3   46
  100   3   35
  101   3   33
  102   3   58
  117   3   39
  118   3   42
  119   3   38
  120   3   60
  123   0.3   21
【工业实用性】
如上所述，根据本公开的化合物可用于预防或治疗疼痛、关节的炎性疾病、神经病、HIV相关的神经病、神经损伤、神经变性、中风、包括尿失禁在内的膀胱超敏、膀胱炎、胃十二指肠溃疡、肠易激综合征(IBS)和炎性肠病(IBD)、便急、胃-食管回流疾病(GERD)、克罗恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、神经性/变应性/炎性皮肤病、牛皮癣、瘙痒、痒疹、皮肤、眼或粘膜的刺激、听觉过敏、耳鸣、前庭超敏、发作性眩晕、心脏病如心肌缺血、有关毛发生长的疾病如脱发、秃发、鼻炎、以及胰腺炎
更具体而言，本公开的化合物可用于预防和治疗疼痛，所述疼痛是选自以下的病症或者与选自以下的病症有关：骨关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、糖尿病性神经痛、术后疼痛、牙痛、非炎性肌肉骨骼疼痛(包括纤维肌痛、肌筋膜疼痛综合征和背痛)、偏头痛以及其他类型的头痛。

Claims (34)

1.式(I)的化合物、其异构体或其药学可接受的盐：
其中
X和Y独立地是CH、N、O或S；
R1是氢、卤素或C1-C5烷基；
R2、R3、R4和R5独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代(C1-C5)烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或羧基；
R6是C1-C5烷基、卤代(C1-C5)烷基、或(C2-C5)烯基；并且
Z是
Figure FPA00001327690400012
其中，
A是单键、CH2、NH或O；
B是N或CR11；
Figure FPA00001327690400013
是单键或双键；
Q1和Q2独立地是O或CH2；
U1、U2、U3和U4独立地是CH或N，并且如果U1-U4中任一个是N，则其余的独立地是CH；
m是1或2；
n是0、1或2；
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤代(C1-C10)烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷基羰基、芳基、C1-C10烷基氨基、二(C1-C10烷基)氨基、C3-C8环烷基或C1-C10烷硫基；
当
Figure FPA00001327690400021
是单键时，R12是氢、卤素、C1-C3烷基或卤代(C1-C3)烷基，而当是双键时，R12是CH2或CHR13；并且
R13是C1-C5烷基。
2.如权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐；
其中条件是：如果X是O或S，则Y是CH，而如果X是N，则Y是O或S。
3.如权利要求1或2所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐；
其中，
R1是氢、甲基或乙基；
R2、R3、R4和R5独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代(C1-C5)烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基；
R6是C1-C3烷基、卤代(C1-C3)烷基或乙烯基；并且
Z是
Figure FPA00001327690400023
其中，
A是单键、CH2、NH或O；
B是CR11；
Figure FPA00001327690400031
是单键或双键；
m是1或2；
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤代(C1-C10)烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷基羰基、芳基、C1-C10烷基氨基、二(C1-C10烷基)氨基、C3-C8环烷基或C1-C10烷硫基；
当
Figure FPA00001327690400032
是单键时，R12是氢、C1-C3烷基或卤代(C1-C3)烷基，而当
Figure FPA00001327690400033
是双键时，R12是CH2或CHR13；并且
R13是C1-C5烷基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐；
其中，
R6是甲基或三氟甲基；并且
Z是
Figure FPA00001327690400034
其中，
A是单键或O；
B是CR11；
m是1或2；
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代(C1-C5)烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、羧基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷基羰基、芳基、C1-C5烷基氨基、二(C1-C5烷基)氨基、C3-C6环烷基或C1-C5烷硫基；
当
Figure FPA00001327690400041
是单键时，R12是氢、甲基、乙基或三氟甲基，而当
Figure FPA00001327690400042
是双键时R12是CH2或CHR13；并且
R13是C1-C3烷基。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐；
其中，
R1是甲基；
R2、R3、R4和R5独立地是氢、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙烯基或乙炔基；
R6是甲基；并且
Z是
Figure FPA00001327690400043
其中，
A是单键或O；
B是CR11；
Figure FPA00001327690400044
是单键或双键；
m是1或2；
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代(C1-C5)烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、羧基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷基羰基、苯基、二(C1-C5烷基)氨基、C3-C6环烷基或C1-C5烷硫基；并且
当
Figure FPA00001327690400045
是单键时，R12是氢、甲基、乙基或三氟甲基，而当是双键时，R12是CH2。
6.式(II)的化合物、其异构体或其药学可接受的盐；
Figure FPA00001327690400051
其中，
X和Y独立地是CH、N、O或S；
A是CH2、NH或O；
R1是氢、卤素或C1-C5烷基；
R2、R3、R4和R5独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代(C1-C5)烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或羧基；
R6是C1-C5烷基、卤代(C1-C5)烷基或C2-C5烯基；并且
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤代(C1-C10)烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷基羰基、芳基、C1-C10烷基氨基、二(C1-C10烷基)氨基、C3-C8环烷基或C1-C10烷硫基。
7.如权利要求6所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐；
其中，
R2、R3、R4和R5独立地是氢、卤素、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、乙烯基或乙炔基；并且
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代(C1-C5)烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、苯基、二(C1-C5烷基)氨基、C3-C6环烷基或C1-C5烷硫基。
8.如权利要求6或7所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐；
其中，
R2和R5是氢；
R3和R4独立地是氢、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、乙烯基或乙炔基；并且
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代(C1-C2)烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、苯基或C3-C5环烷基。
9.如权利要求6-8中任一项所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐；
其中，
R2和R5是氢；
R3和R4独立地是氢、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙烯基或乙炔基；并且
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、氟、氯、溴、碘、乙基、异丙基、叔丁基、丙氧基、丁氧基、三氟甲基、1-三氟甲基乙基、或环丙基。
10.如权利要求6-9中任一项所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐；
其中条件是：如果X是O，则Y是CH，而如果X是N，则Y是O或S；A是O。
11.如权利要求6-10中任一项所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐；
其中条件是：如果X是O，则Y是CH，而如果X是N，则Y是O；且A是O。
12.如权利要求6-11中任一项所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐；
其中，
R1是氢、甲基或乙基；且R6是甲基或三氟甲基。
13.如权利要求6-12中任一项所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐；
其中，
R1是氢或甲基；R2和R5是氢；R3和R4独立地是氢、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙烯基或乙炔基；
R6是甲基；并且
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、氟、氯、溴、碘、乙基、异丙基、叔丁基、丁氧基、三氟甲基或环丙基。
14.式(III)的化合物、其异构体或其药学可接受的盐；
Figure FPA00001327690400071
其中，
X和Y独立地是CH、N、O或S；
R1是氢、卤素或C1-C5烷基；
R2、R3、R4和R5独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代(C1-C5)烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或羧基；
R6是C1-C5烷基、卤代(C1-C5)烷基或C2-C5烯基；并且
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤代(C1-C10)烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷基羰基、芳基、C1-C10烷基氨基、二(C1-C10烷基)氨基、C3-C8环烷基或C1-C10烷硫基。
15.如权利要求14所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐；
其中，
R2、R3、R4和R5独立地是氢、卤素、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、乙烯基或乙炔基；并且
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代(C1-C5)烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、苯基、二(C1-C5烷基)氨基、C3-C6环烷基或C1-C5烷硫基。
16.如权利要求14或15所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐；
其中，
R2和R5是氢。
R3和R4独立地是氢、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、乙烯基或乙炔基；并且
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代(C1-C2)烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、苯基或C3-C5环烷基。
17.如权利要求14-16中任一项所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐；
其中，
R2和R5是氢。
R3和R4独立地是氢、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙烯基或乙炔基；并且
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、氟、氯、溴、碘、乙基、异丙基、叔丁基、丙氧基、丁氧基、三氟甲基、1-三氟甲基乙基、或环丙基。
18.如权利要求14-17中任一项所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐；
其中条件是：如果X是O，则Y是CH，而如果X是N，则Y是O或S。
19.如权利要求14-18中任一项所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐；
其中条件是：如果X是O，则Y是CH，而如果X是N，则Y是O。
20.如权利要求14-19中任一项所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐；
其中R1是氢、甲基或乙基；并且
R6是甲基或三氟甲基。
21.如权利要求14-20中任一项所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐；
其中，
R1是氢或甲基；
R2和R5是氢；
R3和R4独立地是氢、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙烯基或乙炔基；
R6是甲基；并且
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、氟、氯、溴、碘、乙基、异丙基、叔丁基、丁氧基、三氟甲基或环丙基。
22.式(IV)的化合物、其异构体或其药学可接受的盐；
Figure FPA00001327690400091
其中，
条件是：如果X是O，则Y是CH，而如果X是N，则Y是O；
R6是甲基、乙基或三氟甲基；并且
Z是
Figure FPA00001327690400092
其中，
A是单键或O；
B是CH或CR11；
是单键或双键；
m是1或2；
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代(C1-C5)烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、羧基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷基羰基、苯基、二(C1-C5烷基)氨基、C3-C6环烷基或C1-C5烷硫基；
当
Figure FPA00001327690400101
是单键时，R12是氢、甲基、乙基或三氟甲基，而当
Figure FPA00001327690400102
是双键时，R12是CH2或CHR13；并且
R13是C1-C5烷基。
23.如权利要求22所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐；
其中，
R6是甲基；
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代(C1-C2)烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、苯基或C3-C5环烷基；
当是单键时，R12是氢、甲基或三氟甲基，而当
Figure FPA00001327690400104
是双键时，R12是CH2或CHR13；并且
R13是C1-C3烷基。
24.如权利要求22或23所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐；
其中，
R6是甲基；
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、氟、氯、溴、碘、乙基、异丙基、叔丁基、丁氧基、三氟甲基或环丙基；并且
当
Figure FPA00001327690400105
是单键时，R12是氢、甲基、乙基或三氟甲基，而当
Figure FPA00001327690400106
是双键时，R12是CH2。
25.如权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐，其中所述化合物选自：
2-(3-叔丁基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(2-异丙基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-异丙基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-乙基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(1-甲基茚满-4-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-环丙基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(5-亚甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(1-乙基茚满-4-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(5-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(2-丙基-5-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(2-丙基-3-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(2-环丙基-3-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(5，6，7，8-四氢萘-1-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-环丁基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(1-三氟甲基茚满-4-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-碘苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
5-(4-溴苯基)-2-三氟甲基呋喃-3-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-异丙基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-异丙基苯基)噻唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-三氟甲基苯基)噻唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-环丙基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-环丙基苯基)噻唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
5-(3-环丙基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基苯甲酰胺，
5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺，
5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-乙烯基苯甲酰胺，
5-(3，5-二环丙基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
(S)-5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸4-甲磺酰基氨基-3-甲基苯甲酰胺，
5-(3-三氟甲基-5-乙烯基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
5-(3-乙基-5-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺，
5-(2-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
(R)-5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺，
5-(3，5-双-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
5-(4-氟-3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，以及
5-(4-氟-3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺。
26.如权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐，其中所述化合物选自：
2-(3-叔丁基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-异丙基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(1-甲基茚满-4-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-环丙基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(2-丙基-5-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(2-丙基-3-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-碘苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-异丙基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-异丙基苯基)噻唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-环丙基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
2-(3-环丙基苯基)噻唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
5-(3-环丙基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺，
5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-乙烯基苯甲酰胺，
5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
5-(3-三氟甲基-5-乙烯基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
5-(3-乙基-5-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
5-(2-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
(R)-5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，
5-(3，5-双-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，以及
5-(4-氟-3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺。
27.药物组合物，其包含作为活性成分的如权利要求1-26中任一项所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体。
28.如权利要求27所述的药物组合物，其用于预防或治疗与香草素受体的病理激活和/或异常表达有关的病症。
29.如权利要求27或28所述的药物组合物，其用于治疗选自以下的病症：疼痛、关节的炎性疾病、神经病、HIV相关的神经病、神经损伤、神经变性、中风、包括尿失禁在内的膀胱超敏、膀胱炎、胃十二指肠溃疡、肠易激综合征(IBS)和炎性肠病(IBD)、便急、胃-食管回流疾病(GERD)、克罗恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、神经性/变应性/炎性皮肤病、牛皮癣、瘙痒、痒疹、皮肤、眼或粘膜的刺激、听觉过敏、耳鸣、前庭超敏、发作性眩晕、心脏病如心肌缺血、有关毛发生长的疾病如脱发、秃发、鼻炎和胰腺炎。
30.如权利要求29所述的组合物，其中所述疼痛是选自以下的病症或者与选自以下的病症有关：骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、糖尿病性神经痛、术后疼痛、牙痛、非炎性肌肉骨骼疼痛(包括纤维肌痛、肌筋膜疼痛综合征和背痛)、内脏痛、偏头痛和其他类型的头痛。
31.如权利要求1-26中任一项所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐用于制备药物的用途。
32.如权利要求31所述的化合物的用途，其中所述药物用于预防或治疗与香草素受体的异常表达和/或异常激活有关的病症。
33.如权利要求31所述的化合物的用途，其中所述药物用于预防或治疗选自以下的病症：疼痛、关节的炎性疾病、神经病、HIV相关的神经病、神经损伤、神经变性、中风、包括尿失禁在内的膀胱超敏、膀胱炎、胃十二指肠溃疡、肠易激综合征(IBS)和炎性肠病(IBD)、便急、胃-食管回流疾病(GERD)、克罗恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、神经性/变应性/炎性皮肤病、牛皮癣、瘙痒、痒疹、皮肤、眼或粘膜的刺激、听觉过敏、耳鸣、前庭超敏、发作性眩晕、心脏病如心肌缺血、有关毛发生长的疾病如脱发、秃发、鼻炎和胰腺炎。
34.如权利要求33所述的化合物的用途，其中所述病症为疼痛，该疼痛为选自以下的病症或与选自以下的病症有关：骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、糖尿病性神经痛、术后疼痛、牙痛、非炎性肌肉骨骼疼痛(包括纤维肌痛、肌筋膜疼痛综合征和背痛)、内脏痛、偏头痛和其他类型的头痛。
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