KR20220110235A - PDIA4 저해제 및 β-세포 발병을 저해하고 당뇨병을 치료하기 위한 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

췌장 β-세포 발병을 저해하고 당뇨병을 치료하기 위한 이황화물 아이소머라제 A4(PDIA4) 저해제 및 이의 용도가 개시된다. 4μM 내지 300nM 범위의 IC50 값으로 PDIA4를 저해하는 약물 후보가 확인된다. 화합물은 췌장 β-세포로부터의 인슐린 분비를 증가시킴에 있어서 고도로 활성이다. 대표적인 화합물 번호 8(4,5-다이메톡시-2-프로피올아미도벤조산)은 단독으로 또는 메트포민과의 조합물로 당뇨병에서 췌장 β-세포 기능을 보존하고/하거나, 치료하고/하거나 혈당 농도를 정상 수준으로 반전 및 복귀시키는 데 효과적이다.

Description

PDIA4 저해제 및 β-세포 발병을 저해하고 당뇨병을 치료하기 위한 이의 용도
본 발명은 일반적으로 PDIA4 저해제에 관한 것이다.
2형 당뇨병(T2D)은 말초 인슐린 저항성, 불충분한 인슐린 분비 및 β 세포의 진행성 상실을 특징으로 한다. β-세포 기능 및 질량의 감소는 T2D의 가장 중요한 특징이다. 축적 데이터는 초기에 기능성 β-세포 질량을 보존하는 것이 T2D를 지연 및 반전시킬 수 있다는 것을 시사한다. 따라서, β-세포 기능장애 및 사멸에서 중요한 플레이어의 확인은 β-세포 발병 및 T2D 발생의 보다 양호한 이해 및 T2D 치료에 대한 새로운 전략으로 이어질 수 있었다.
단백질 이황화물 아이소머라제(PDI) 패밀리(21구성원)는 세포 기능에서 다수의 역할을 갖고, 감염, 수정, 응고, 면역, 종양 전이 또는 세포 생존도/성장에 관련되는 것으로 보고되었다. 건강 및 질환에서의 단백질 이황화물 아이소머라제(PDI) 패밀리의 역할은 저조하게 연구되고 있다. 단백질 이황화물 아이소머라제 A3(PDIA3) 및 단백질 이황화물 아이소머라제 A4(PDIA4)는 이 패밀리의 2개의 구성원이다. Pdia3가 결핍되지만 PDIA4는 결핍되지 않은 마우스는 배아기에 치명적인 것으로 나타났기 때문에, 이들의 기능은 불필요하지 않을 수도 있다. 지금까지, PDI-기반 약물은 개발된 적이 없었다.
T2D를 반전시킬 수 있는 당뇨병 초기에 β-세포 기능 및 질량을 보존하기 위한 접근이 상당히 요구되고 있다.
일 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
식 중:
R1은 -C(=O)OR6이고;
R2는 H, (C1-C6)알킬, 벤질 또는 -L-R11이되, L은 결합 또는 (C1-C6)알킬렌이고, R11은 페닐, 할로, 다이옥소아이소인돌린, -NR7R8 또는 -NR7-CO-R8이며;
R3은 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질이고;
R4는 H 또는 (C1-C6)알콕시이며;
R5는 H, (C1-C6)아민, 나이트로, -NR7R8, 또는 -NR7-CO-R8이고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 -O-, -S- 또는 공유 결합이며;
R6은 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)아릴, 벤질, 할로(C1-C6)알킬, -(CH2)n-Si(CH3)3 또는 카보닐(C1-C6)알카인이되, n은 1 내지 6이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 페닐, 벤조일, 할로벤조일, 벤질, 카보닐(C1-C6)알카인, (C1-C6)알카인, 옥사졸, 티아졸 또는 이미다졸이되; 선택적으로 (C1-C6)알콕시, 페닐, 벤조일 및 벤질의 각각은 F, Cl, Br, I, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 또는 할로(C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 치환되거나; 또는 R7과 R8은 N 원자와 함께 벤즈이미딘산을 형성한다.
본 발명의 일 실시형태에서, R6은 H 또는 (C1-C6)알킬, 벤질, 할로(C1-C6)알킬, -(CH2)n-Si(CH3)3, 또는 카보닐(C1-C6)알카인이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, R2는 (C1-C6)알킬 또는 -L-R11이며, 이때 L은 (C1-C6)알킬렌이고, R11은 다이옥소아이소인돌린, -NR7R8 또는 -NR7-CO-R8이며, 이때, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 페닐, 벤조일, 할로벤조일, 벤질, 카보닐(C1-C6)알카인 또는 옥사졸이다.
다른 실시형태에서, L은 (C1-C6)알킬렌이고, R11은 -NR7-CO-R8이다.
다른 실시형태에서, L은 (C1-C6)알킬렌이고, R11은 -NR7-CO-R8이며, 이때, R7은 카보닐(C1-C6)알카인이고, R8은 옥사졸, 티아졸 또는 이미다졸이다.
다른 실시형태에서, R11은 1,3-다이옥소아이소인돌린이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 페닐, 벤조일 및/또는 벤질은 F, Cl, Br, I 또는 할로(C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각 독립적으로 치환된다.
본 발명의 다른 실시형태에서, R5는 -NR7R8 또는 -NR7-CO-R8이며, 이때 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 또는 카보닐(C1-C6)알카인이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, R5는 나이트로기이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, R6은 카보닐(C1-C6)알카인이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, R2는 -L-R11이며, 이때 L은 (C1-C6)알킬렌이고, R11은 -NR7R8이며, 이때 R7과 R8은 N 원자와 함께 벤즈이미딘산을 형성한다.
본 발명의 다른 실시형태에서, R7과 R8은 N 원자와 함께 벤즈이미딘산을 형성한다.
본 발명의 다른 실시형태에서, R2는 -L-R11이고, R11은 -NR7R8 또는 -NR7-CO-R8이며; R7은 카보닐(C1-C6)알카인이고 R8은 벤조일이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, R2는 (C1-C6)알킬이고; R3은 (C1-C6)알킬이며, R4는 H이고; R5는 -NR7-CO-R8이며, 이때 R7은 H이고, R8은 (C2)알카인이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, R5는 -NR7R8, 또는 -NR7-CO-R8이며, 이때 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 카보닐(C1-C6)알카인 또는 (C1-C6)알카인이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, R2는 -L-R11이고, 이때 L은 (C1-C6)알킬렌이며, R11은 다이옥소아이소인돌린 또는 -NR7R8이고, 이때 R7 및 R8은 각각 독립적으로 벤조일, 또는 카보닐(C1-C6)알카인이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 표 6에 열거된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적 조성물은 메트포민을 추가로 포함할 수 있다.
다른 양상에서, 본 발명은 (a) 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 (b) 메트포민을 포함하는, 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가로 다른 양상에서, 본 발명은 췌장 β-세포로부터의 인슐린 분비를 증가시키고/시키거나, 당뇨병을 치료하고/하거나 혈당 농도를 정상 수준으로 반전 및 복귀시키는 것을 필요로 하는 대상체에서, 췌장 β-세포로부터의 인슐린 분비를 증가시키고/시키거나, 당뇨병을 치료하고/하거나 혈당 농도를 정상 수준으로 반전 및 복귀시키기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 췌장 β-세포로부터의 인슐린 분비를 증가시키고/시키거나, 당뇨병을 치료하고/하거나 혈당 농도를 정상 수준으로 반전 및 복귀시키는 것을 필요로 하는 대상체에서, 췌장 β-세포로부터의 인슐린 분비를 증가시키고/시키거나, 당뇨병을 치료하고/하거나 혈당 농도를 정상 수준으로 반전 및 복귀시키는 데 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물은 PDIA4 활성을 저해하고/하거나 췌장 β-세포 발병을 저해하고/하거나, 당뇨병을 치료하고/하거나 혈당 농도를 정상 수준으로 반전 및 복귀시키는 것을 필요로 하는 대상체에서 PDIA4 활성을 저해하고/하거나 췌장 β-세포 발병을 저해하고/하거나, 당뇨병을 치료하고/하거나 혈당 농도를 정상 수준으로 반전 및 복귀시키는 데 사용하기 위한 것이다.
본 발명은 또한 췌장 β-세포 발병을 저해하고/하거나, 췌장 β-세포로부터의 인슐린 분비를 증가시키고/시키거나, 당뇨병을 치료하고/하거나 혈당 농도를 정상 수준으로 반전 및 복귀시키는 것을 필요로 하는 대상체에서 췌장 β-세포 발병을 저해하고/하거나, 췌장 β-세포로부터의 인슐린 분비를 증가시키고/시키거나, 당뇨병을 치료하고/하거나 혈당 농도를 정상 수준으로 반전 및 복귀시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물을 이들을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 PDIA4 활성, 상기 방법은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 PDIA4과 접촉되도록 야기하여, PDIA4 활성을 저해하는 단계를 포함한다.
이들 및 다른 양상은 다음의 도면과 함께 취해지는 바람직한 실시형태의 다음의 설명으로부터 분명하게 될 것이지만, 이의 변화 및 변형은 본 개시내용의 신규한 개념의 사상과 범주로부터 벗어나는 일 없이 영향받을 수 있다.
수반하는 도면은 본 발명의 하나 이상의 실시형태를 도시하며, 기재된 설명과 함께 본 발명의 원칙을 설명하는 작용을 한다. 가능한 경우, 실시형태의 동일 또는 유사한 요소를 지칭하기 위해 동일한 참조 번호가 도면 전체적으로 사용된다.
도 1은 히트(hit)로부터 주요 화합물 및 약물 후보까지의 PDIA4 저해제의 선별을 설명하는 흐름도를 도시한 도면. (A) 분자 도킹, PDIA4 생물검정 및 총 합성의 조합을 이용하여 히트로부터 주요 및 약물 후보까지의 PDIA4 저해제의 선별 전략을 설명하는 계획. (B) 글루코스-유발 인슐린 분비(GSIS) 및 세포 생존도에 대한 Ming6 ell-기반 분석. (C) PDIA4 저해제에 대해 당뇨병 db/db 마우스를 사용하였다.
도 2는 선택된 PDIA4 저해제와 PDIA4의 활성 모티프(AM) 사이의 상호작용을 나타내는 분자 도킹을 도시한 도면. (A) AM 1, 2 및 3은 제1, 제2 및 제3 CGHC 도메인을 나타낸다. 황, 질소 및 산소 원자는 각각 황색, 청색 및 적색으로 나타낸다. CPD P1과 PDIA4 모델의 아미노산 잔기 사이의 수소 결합과 소수성 상호작용을 각각 나타낸다. (B) (A)와 유사하게, 선택된 CPD 8과 PDIA4의 활성 모티프(AM) 사이의 상호작용을 나타내는 분자 도킹.
도 3은 약물 후보의 인슐린-방출 효과 및 세포독성을 도시한 도면. (A) β-세포에서 인슐린 분비에 대한 약물 후보의 효과. Min6 세포를 고 글루코스(16.7mM), CCF642 및 약물 후보를 함유하는 무혈청 산소-포화 크렙스-링거 중탄산염(Krebs-Ringer bicarbonate: KRB) 완충제를 30분 동안 인큐베이션시켰다. 인슐린 ELISA 분석을 위해 상청액을 수집하였다. (B) Min6 세포를 각각 PBS, CCF642 및 약물 후보와 함께 24시간 동안 인큐베이션시켰다. PBS 세척 후에, WST-1을 추가 20분의 인큐베이션 동안 각 웰에 첨가하였다.
도 4는 CPD8 그 자체 및 메트포민과의 조합이 Lepr db/db 마우스에서 당뇨병을 치료하고 반전시킬 수 있다는 것을 나타낸 도면. (A 내지 B) 신규 발병 당뇨병, Lepr db/db 마우스를 그룹화하고, 표시된 시간 동안 PBS 비히클(CTR), 시타글립틴(sitagliptin)(STG, 30㎎/㎏), CPD8(2.5㎎/㎏) 및 CPD8(2.5㎎/㎏)과 메트포민(960㎎/㎏)의 조합물(CPD8 +Met)로 처리하였다. 마우스의 공복혈당(FBG (A)) 및 식후 혈당(PBG (B))을 모니터링하였다. 값(n)은 괄호에 나타내는 마우스의 수이다.
정의
표적인 아실기는 아세틸, 프로피온일, 부탄오일 및 벤조일기를 포함한다.
두 글자 또는 기호 사이에 있지 않은 파선("-")은 모이어티 또는 치환체에 대한 부착 지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, 모이어티 -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "에스터"는 치환된 카복실산(예를 들어, ―COO-알킬)을 함유하는 화합물을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "설폰일"은 식 ―S(O)2―를 갖는 기를 나타낸다.
용어 "알킬렌"은 모 알칸의 동일 또는 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 1 내지 18개의 탄소 원자의 포화, 분지쇄 또는 직쇄 또는 환식 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 전형적인 알킬렌 라디칼은 메틸렌(-CH2-), 1,2-에틸렌(-CH2CH2-), 1,3-프로필렌(-CH2CH2CH2-), 1,4-뷰틸렌(-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "(Cm-Cn)"은 범위 m 내지 n 이내의 모든 정수 단위 양이 본 발명의 부분으로서 구체적으로 개시된다는 것을 의미하며, 여기서, m, n은 정수이고, n>m이다. 따라서, "(Cm-Cn)"은, Cm, Cm+1, Cm+2, . . . , Cn-2, Cn-1, Cn, (Cm-Cm+1), (Cm-Cm+2), (Cm-Cm+3), . . . , (Cm-Cn-2), (Cm-Cn-1), (Cm-Cn); (Cm+1-Cm+2), (Cm+1-Cm+3), (Cm+1-Cm+4), . . . , (Cm+1-Cn-2), (Cm+1-Cn-1), (Cm+1-Cn), . . . , (Cn-2-Cn-1), (Cn-2-Cn); 및 (Cn-1-Cn)이 본 발명의 실시형태로서 포함된다는 것을 의미한다.
"(C1-C6)"은 1 내지 6 범위 이내의 모든 정수 단위량이 본 발명의 부분으로서 구체적으로 개시된다는 것을 의미한다. 따라서, C1, C2, C3, C4, C5, C6; (C1-C2), (C1-C3), (C1-C4), (C1-C5), (C1-C6); (C2-C3), (C2-C4), (C2-C5), (C2-C6); (C3-C4), (C3-C5), (C3-C6); (C4-C5), (C4-C6); 및 (C5-C6) 단위량은 본 발명의 실시형태로서 포함된다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 질환, 이의 증상 또는 이에 대한 소인을 치유하거나, 경감하거나, 완화시키거나, 치료하거나, 개선시키거나 또는 방지할 목적으로, 질환 또는 이러한 질환에 대한 증상 또는 소인을 갖는 대상체에 대한 유효량의 치료제의 투여를 지칭한다.
미국 보건복지부 식품의약국에 의해 공개된 "성인 건강체 지원자에서의 치료를 위한 임상시험에서 안전한 개시용량을 추정하는 산업 및 검토자용 지침(Guidance for Industry and Reviewers Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers)"는 "인간 등가 용량"이 다음의 식으로부터의 계산에 의해 얻어질 수 있다는 것을 개시한다:
HED = 동물 용량(㎎/㎏) × (동물 체중(㎏)/인간 체중(㎏))0.33.
약어: PDIA4, 단백질 이황화물 아이소머라제 패밀리 A 구성원 4; CCTB, 탄소/탄소 삼중 결합; IC50, 절반 최대 저해 농도.
본 발명은 2형 당뇨병을 치료하기 위한 PDIA4 저해제의 발견에 관한 것이다. PDIA4-기반 히트를 확인하기 위해 분자 도킹과 PDIA4 생물검정의 조합이 사용되었다. 주요 화합물 최적화는 이의 생활성을 약물 후보가 nM 범위 이내의 IC50 값을 갖는 약물 후보까지 개선시키도록 취해졌다.
실시예
물질 및 방법
가상의 선별
PDIA4 작용의 신뢰 가능한 모델을 얻기 위해, 단백질 데이터 은행(Protein Data Bank)으로부터의 3IDV(인간 PDIA4의 촉매적 도메인(잔기 53 내지 284)), 3EC3(래트 PDIA4의 비-촉매적 도메인(잔기 283 내지 523)) 및 3F8U(인간 PDIA3의 잔기 25 내지 501)의 A 쇄의 다중 서열 정렬을 수행하였다. 3가지 단백질 서열은 인간 PDIA4와 각각 100%, 88% 및 42%의 상동성을 공유하였다. Discovery Studio v.4.1을 이용하여 PDIA4의 상동성 모델을 생성하였고, 구조적 주형으로서 사용한 PDIA4의 3IDV, 3EC3 및 3F8U의 A 쇄의 결정학적 구조에 기반하였다. Discovery Studio에서 Prepare Ligand 모듈에 의해 화합물을 최소화하기 위해 사내 시설 화학물질 라이브러리로부터의 261종의 화합물을 CHARMM 역장(force field)을 이용하여 3D 좌표로 전환시켰다. 잔기의 양성자화 상태를 pH 7.5에서 우세한 이온 형태로 조절하였다. 제1 활성 도메인과 제2 활성 도메인 사이의 결합 패킷으로 구성된 PDIA4의 제2 CGHC 모티프의 주변 잔기를 도킹 패킷으로 사용하였다. GOLD v.5.1 프로그램(CCDC Software Limited, 영국 캠브리지 소재) 내의 Goldscore를 이용하여 화합물과 PDIA4의 제2 활성 도메인 사이의 분자 도킹을 수행하였다. 최종적으로, 화합물의 100개의 도킹 입체구조 중에서, PDIA4의 제2 활성 도메인에서 "저해제-결합" 입체구조를 연구하기 위해 가장 우수한 후보(보다 높은 GOLD 적합도 점수를 가짐)를 선택하였다.
화학
표준 plus 프로그램을 이용하여 Bruker Fourier 300 및 AVIII 500 분광기에 의해 NMR 스펙트럼(1H 및 13C NMR)을 얻었다. TMS를 내부 표준으로 이용하여 화학적 이동을 백만분율(ppm, δ)로 인용하였다. Finnigan Mat TSQ-7000 질량 분광기(ESIMS 및 HRESIMS) 상에서 MS 데이터를 측정하였다. 융점을 Fisher-Johns 장치(보정하지 않음) 상에서 기록하였다. C18 칼럼(150㎜ ×4.6㎜) 상에서 L-2130 펌프(Hitachi, 일본 이바라키 소재)에 의해 HPLC를 수행하였다. 실리카겔(70 내지 230 메쉬, Merck, 독일 다름슈타트 소재) 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다. 실리카겔 플레이트(KG60-F254, Merck) 상에서 TLC 분석을 수행하였다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 화학물질 및 물질을 임의의 정제 없이 상업적 공급업자로부터 받은 그대로 사용하였다. N2 하에 수소화칼슘으로부터 무수 다이클로로메탄을 증류시켰다.
반응식 1
Figure pct00002
메틸 4,5-다이메톡시-2-나이트로벤조에이트(2)
Figure pct00003
DMF(50㎖) 중 1(5.00g, 22.00m㏖)과 K2CO3(12.17g, 88.04m㏖)의 혼합물에 CH3I(5.48㎖, 88.04m㏖)를 적가하였다. 얻어진 용액을 100℃까지 N2 하에 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O(150㎖)에 현탁시키고, 이어서, EtOAc(3×150㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공 하에 농축시켜 고체를 얻었다. 고체를 MeOH로 세척하여 2(5.22g, 98%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.43 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
메틸 2-아미노-4,5-다이메톡시벤조에이트(3)
Figure pct00004
EtOAc(10㎖) 중 2(5.22g, 21.66m㏖)의 용액에 촉매적 양의 10% Pd/C(1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 H2 분위기 하에 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:9)에 의해 정제하여 3(3.00g, 66%)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
메틸 4,5-다이메톡시-2-프로피올아미도벤조에이트(4)
Figure pct00005
건조 CH2Cl2(10㎖) 중 3(50㎎, 0.24m㏖)의 용액에 빙욕에서 건조 CH2Cl2(5㎖) 중 프로피올산(0.022㎖, 0.36m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(73㎎, 0.36m㏖)를 적가하였다. 얻어진 용액을 N2 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(50㎖)에서 현탁시키고, 이어서, CH2Cl2(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 혼합물을 여과시키고, EtOAc/n-헥산 = 1:1(10㎖)로 세척하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:5)에 의해 정제하여 4(57㎎, 91%)를 얻었다.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.92 (s, 1H).
반응식 2
Figure pct00006
2-(트라이메틸실릴)에틸 4,5-다이메톡시-2-나이트로벤조에이트(5)
Figure pct00007
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, 건조 THF(10㎖) 중 1(100㎎, 0.44m㏖), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(109㎎, 0.528m㏖) 및 DMAP(5㎎, 0.04m㏖)의 반응물에 2-(트라이메틸실릴)에탄올(0.094㎖, 0.66m㏖)을 적가하여 5(59㎎, 41%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.04 (s, 9H).
2-(트라이메틸실릴)에틸 2-아미노-4,5-다이메톡시벤조에이트(6)
Figure pct00008
화합물 3에 대해 기재한 절차에 따라서, EtOAc(10㎖) 중 5(100㎎, 0.31m㏖)의 반응물에 촉매적 양의 10% Pd/C(10㎎)를 첨가하여 6(41㎎, 45%)을 얻었다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.10 (m, 2H), 0.07 (s, 9H).
2-(트라이메틸실릴)에틸 4,5-다이메톡시-2-프로피올아미도벤조에이트(7)
Figure pct00009
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, 건조 CH2Cl2(10㎖) 중 6(100㎎, 0.34m㏖)의 반응물에 빙욕에서 건조 CH2Cl2(5㎖) 중 프로피올산(0.031㎖, 0.50m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(104㎎, 0.50m㏖)를 적가하여 7(108㎎, 92%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.65 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.41 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.14 (m, 2H), 0.08 (s, 9H).
4,5-다이메톡시-2-프로피올아미도벤조산(8)
Figure pct00010
건조 THF(4㎖) 중 7(50㎎, 0.14m㏖)의 용액에 TBAF(THF 중 1M, 0.43㎖, 0.43m㏖)을 RT에서 적가하였다. 얻어진 용액을 N2 하에 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl(aq)(50㎖) 및 EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2 = 3:97)에 의해 정제하여 8(30㎎, 84%)을 얻었다.1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.87 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).
반응식 3
Figure pct00011
2-아미노-4,5-다이메톡시벤조산(9)
Figure pct00012
MeOH(20㎖) 중 1 (5.00g, 22.00m㏖)의 용액에 촉매적 양의 10% Pd/C(1.5 g)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 H2 분위기 하에 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 9(4.00g, 92%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.14 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.63 (s, 3H).
2-아미노-4,5-다이메톡시벤조 프로피올산 무수물 (10)
Figure pct00013
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, 건조 CH2Cl2(10㎖) 중 9(500㎎, 2.54m㏖)의 반응물에 빙욕에서 건조 CH2Cl2(5㎖) 중 프로피올산(0.234㎖, 3.81m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(466㎎, 2.26m㏖)를 적가하여 10(15㎎, 2%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.96 (s, 3H).
반응식 4
Figure pct00014
벤질 5-(벤질옥시)-4-메톡시-2-나이트로벤조에이트(12)
Figure pct00015
화합물 2에 대해 기재한 절차에 따라서, DMF(20㎖) 중 11(439㎎, 2.00m㏖) 및 K2CO3(710㎎, 5.15m㏖)의 반응물에 벤질 브로마이드(0.61㎖, 5.15m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 N2 하에 110℃까지 가열하여 12(807㎎, 99%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.43 (s, 1H), 7.34 (m, 10H), 7.13 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.96 (s, 3H).
벤질 2-아미노-5-(벤질옥시)-4-메톡시벤조에이트(13)
Figure pct00016
HOAc(20㎖) 중 12(1.00g, 2.54m㏖)의 용액에 Zn(1.66g, 25.44m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 50℃까지 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과시켰다. 잔사를 EtOAc(50㎖) 중에 용해시키고, 이어서, NaHCO3(3×50㎖)로 세척하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:3)에 의해 정제하여 13(330㎎, 36%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37 (m, 11H), 6.15 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
벤질 5-(벤질옥시)-4-메톡시-2-프로피올아미도벤조에이트(14)
Figure pct00017
건조 CH2Cl2(30㎖) 중 13(500㎎, 1.37m㏖)의 용액에 빙욕에서 프로피올 클로라이드(1.00g, 11.36m㏖) 및 K2CO3(475㎎, 3.44m㏖)를 적가하였다. 얻어진 용액을 N2 하에 0℃까지 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(50㎖) 중에 현탁시키고, CH2Cl2(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:4)에 의해 정제하여 14(76㎎, 13%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.52 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (m, 10H), 5.33 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.71 (s, 1H), 3.97 (s, 3H).
반응식 5
Figure pct00018
2-아미노-5-(벤질옥시)-4-메톡시벤조산(15)
Figure pct00019
MeOH(10㎖) 중 13(150㎎, 0.41m㏖) 및 LiOH(100㎎, 2.30m㏖)의 용액을 N2 하에 70℃까지 18시간 동안 가열하였다. 얻어진 용액을 pH 2까지 산성화시키고, 1N HCl(50㎖) 및 EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 재결정화시켜 15(100㎎, 89%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.43 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
2-아미노-5-(벤질옥시)-4-메톡시벤조 프로피올산 무수물(16)
Figure pct00020
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, 건조 CH2Cl2(10㎖) 중 15(250㎎, 0.92m㏖)의 반응물에 빙욕에서 건조 CH2Cl2(5㎖) 중 프로피올산(0.084㎖, 0.92m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(246㎎, 1.19m㏖)를 적가하여 16(36㎎, 12%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 1H),7.04 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.20 (s, 1H).
반응식 6
Figure pct00021
메틸 3,4,5-트라이메톡시-2-나이트로벤조에이트(18)
Figure pct00022
HOAc(4㎖) 중 17(500㎎, 2.21m㏖)의 용액에 HNO3(2㎖)을 첨가하고, N2 하에 50℃까지 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O(50㎖)에 현탁시키고, 이어서, EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:4)에 의해 정제하여 18(231㎎, 38%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.25 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
메틸 2-아미노-3,4,5-트라이메톡시벤조에이트(19)
Figure pct00023
화합물 13에 대해 기재한 절차에 따라서, HOAc(20㎖) 중 18(1.00g, 3.69m㏖)의 반응물에 Zn(2.41g, 36.90m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 50℃까지 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과시켰다. 잔사를 EtOAc(50㎖) 및 NaHCO3(3×50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:4)에 의해 정제하여 19(590㎎, 66%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 3.79 (s, 3H).
메틸 3,4,5-트라이메톡시-2-프로피올아미도벤조에이트(20)
Figure pct00024
화합물 14에 대해 기재한 절차에 따라서, 건조 CH2Cl2(30㎖) 중 19(1.36g, 5.68m㏖)의 반응물을 빙욕에서 프로피올 클로라이드(1.00g, 11.36m㏖) 및 K2CO3(1.57g, 3.11.36m㏖)를 적가하여 20(148㎎, 9%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.20 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.88 (s, 1H).
반응식 7
Figure pct00025
2-아미노-3,4,5-트라이메톡시벤조산(21)
Figure pct00026
화합물 15에 대해 기재한 절차에 따라서, MeOH(10㎖) 중 19(560㎎, 2.32m㏖) 및 LiOH(240㎎, 5.72m㏖)의 반응물을 N2 하에 70℃까지 18시간 동안 가열하여 21 (380㎎, 73%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.19 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
2-아미노-3,4,5-트라이메톡시벤조 프로피올산 무수물 (22)
Figure pct00027
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, 건조 CH2Cl2(10㎖) 중 21(320㎎, 1.41m㏖)의 반응물에 빙욕에서 건조 CH2Cl2(5㎖) 중 프로피올산(0.130㎖, 2.11m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(435㎎, 2.11m㏖)를 적가하여 22(6㎎, 2%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.39 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.19 (s, 1H).
반응식 8
Figure pct00028
2-아미노-5-하이드록시-4-메톡시벤조산(23)
Figure pct00029
MeOH(30㎖) 중 11(500㎎, 2.35m㏖)의 용액에 촉매적 양의 10% Pd/C(200㎎)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 H2 분위기 하에 9시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2 = 1:9)에 의해 정제하여 23(350㎎, 82%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.38 (S, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.27 (s, 1H).
반응식 9
Figure pct00030
프로필 3,4-다이프로폭시벤조에이트(25)
Figure pct00031
화합물 2에 대해 기재한 절차에 따라서, DMF(50㎖) 중 24(5g, 32.47m㏖) 및 K2CO3(22.36g, 162m㏖)의 반응물에 1-브로모프로판(13.2㎖, 145m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 N2 하에 110℃까지 가열하여 25(8.5g, 89%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 1.80 (m, 6H), 1.02 (m, 9H).
프로필 2-나이트로-4,5-다이프로폭시벤조에이트(26)
Figure pct00032
화합물 18에 대해 기재한 절차에 따라서, HOAc(20㎖) 중 25(8.10g, 28.93m㏖)의 반응물에 HNO3(5㎖)을 첨가하고, N2 하에 50℃까지 가열하여 26(8.50g, 90%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.24 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.02 (m, 4H), 1.86 (sxt, J = 7.1 Hz, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.04 (td, J = 7.4, 1.5 Hz, 6H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
프로필 2-아미노-4,5-다이프로폭시벤조에이트(27)
Figure pct00033
HOAc(20㎖) 중 26(8.50g, 26.15m㏖)의 용액에 Zn(17.00g, 261.54m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 N2 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과시켰다. 잔사를 EtOAc(150㎖) 및 NaHCO3(3×150㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:7)에 의해 정제하여 27(4.90g, 64%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.18 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.88 (m, 4H), 1.79 (m, 6H), 1.01 (m, 9H).
메틸 2-아미노-4,5-다이프로폭시벤조에이트(28)
Figure pct00034
MeOH(20㎖) 중 27(1g, 3.86m㏖) 및 LiOH(810㎎, 19.30m㏖)의 용액에 N2 하에 70℃까지 24시간 동안 가열하였다. 얻어진 용액을 pH 2까지 산성화시키고, 1N HCl(50㎖) 및 EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 재결정화시켜 28(450㎎, 46%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.80 (m, 4H), 1.01 (m, 6H).
메틸 2-프로피올아미도-4,5-다이프로폭시벤조에이트(29)
Figure pct00035
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, 건조 CH2Cl2(10㎖) 중 28(440㎎, 1.74m㏖)의 반응물에 빙욕에서 건조 CH2Cl2(5㎖) 중 프로피올산(0.183㎖, 2.61m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(466㎎, 2.26m㏖)를 적가하여 29(66㎎, 12%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.52 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.03 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.91 (s, 1H), 1.83 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
반응식 10
Figure pct00036
프로필 2-프로피올아미도-4,5-다이프로폭시벤조에이트(30)
Figure pct00037
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, 건조 CH2Cl2(10㎖) 중 27(590㎎, 2.00m㏖)의 반응물에 빙욕에서 건조 CH2Cl2(5㎖) 중 프로피올산(0.184㎖, 3.00m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(453㎎, 2.19m㏖)를 적가하여 30(342㎎, 49%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.56 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.25 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.90 (s, 1H), 1.82 (m, 6H), 1.02 (m, 9H).
반응식 11
Figure pct00038
벤질 3,4-비스(벤질옥시)벤조에이트(31)
Figure pct00039
화합물 2에 대해 기재한 절차에 따라서, DMF(100㎖) 중 24(10.00g, 64.94m㏖) 및 K2CO3(44.00g, 318.23m㏖)의 반응물에 벤질 브로마이드(27㎖, 227.3m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 N2 하에 110℃까지 가열하여 31(27.10g, 98%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 (s, 1H), 7.35 (m, 15H), 7.18 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.23 (s, 4H).
벤질 4,5-비스(벤질옥시)-2-나이트로벤조에이트(32)
Figure pct00040
화합물 18에 대해 기재한 절차에 따라서, HOAc(30㎖) 중 31(16.00g, 37.69m㏖)의 반응물에 HNO3(15㎖)을 첨가하고, RT에서 N2 하에 교반하여 32(16.44g, 95%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.36 (m, 15H), 7.15 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.20 (s, 4H).
반응식 12
Figure pct00041
2-(트라이메틸실릴)에틸 5-하이드록시-4-메톡시-2-나이트로벤조에이트(33)
Figure pct00042
건조 THF(150㎖) 중 11(5000㎎, 23.46m㏖) 및 트라이페닐포스핀(12.31g, 46.92m㏖)의 용액에 빙욕에서 2-(트라이메틸실릴)에탄올(5.04㎖, 35.19m㏖) 및 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(6.93㎖, 35.19m㏖)를 적가하였다. 얻어진 용액을 RT에서 N2 하에 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(150㎖) 중에 현탁시키고, 이어서, EtOAc(3×150㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하였고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:9)에 의해 정제하여 33(2.03g, 29%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.07 (m, 2H), 0.03 (s, 9H).
2-(트라이메틸실릴)에틸 5-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시-2-나이트로벤조에이트(34)
Figure pct00043
화합물 2에 대해 기재한 절차에 따라서, DMF(150㎖) 중 33(2.43g, 7.76m㏖) 및 K2CO3 (2.15g, 15.53m㏖)의 반응물에 1-브로모-3-클로로프로판(0.921㎖, 9.32m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 N2 하에 100℃까지 가열하여 34(2.88g, 95%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 0.04 (s, 9H).
2-(트라이메틸실릴)에틸 5-(3-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)프로폭시)-4-메톡시-2-나이트로벤조에이트(35)
Figure pct00044
화합물 2에 대해 기재한 절차에 따라서, DMF(100㎖) 중 34(2.88g, 7.37m㏖) 및 K2CO3(2.04g, 14.75m㏖)의 반응물에 프탈이미드 포타슘염(1.64g, 8.85m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 N2 하에 100℃까지 가열하여 35(3.42g, 93%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.81 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.14 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 1.06 (m, 2H), 0.03 (s, 9H).
2-(트라이메틸실릴)에틸 5-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시-2-나이트로벤조에이트(36)
Figure pct00045
MeOH(150㎖) 중 35(1.50g, 3.00m㏖)의 용액에 하이드라진 일수화물(1.45㎖, 29.97m㏖)을 적가하였다. 얻어진 용액을 환류시키고, N2 하에 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, H2O(150㎖) 중에 현탁시키고, 이어서, EtOAc(3×150㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2 = 1:99)에 의해 정제하여 36(140㎎, 13%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.39 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.37 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 0.03 (s, 9H).
2-(트라이메틸실릴)에틸 5-(3-벤즈아미도프로폭시)-4-메톡시-2-나이트로벤조에이트(37)
Figure pct00046
건조 CH2Cl2(10㎖) 중 36(140㎎, 0.38m㏖)의 용액에 피리딘(0.122㎖, 1.51m㏖) 및 벤조일 클로라이드(0.131㎖, 1.13m㏖)를 적가하였다. 얻어진 용액을 RT에서 N2 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(50㎖) 중에 현탁시키고, 이어서, CH2Cl2(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:4)에 의해 정제하여 37(177㎎, 99%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.57 (tt, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.45 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.38 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.42 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 0.03 (s, 9H).
2-(트라이메틸실릴)에틸 2-아미노-5-(3-벤즈아미도프로폭시)-4-메톡시벤조에이트(38)
Figure pct00047
HOAc/THF = 1:4(20㎖) 중 37(180㎎, 0.38m㏖)의 용액에 Zn(248㎎, 3.79m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 N2 하에 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과시켰다. 잔사를 EtOAc(50㎖) 및 NaHCO3(3×50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:3)에 의해 정제하여 38(158㎎, 94%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.45 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.11 (tt, J = 6.2, 6.8 Hz, 2H), 1.07 (m, 2H), 0.05 (s, 9H).
2-(트라이메틸실릴)에틸 4-메톡시-2-프로피올아미도-5-(3-(N-프로피올로일벤즈아미도)프로폭시)벤조에이트(39)
Figure pct00048
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, 건조 CH2Cl2(10㎖) 중 38(125㎎, 0.28m㏖)의 반응물을 빙욕에서 건조 CH2Cl2(5㎖) 중 프로피올산(0.037㎖, 0.56m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(116㎎, 0.56m㏖)를 첨가하여 39(149㎎, 97%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.82 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.93 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 0.06 (s, 9H).
4-메톡시-2-프로피올아미도-5-(3-(N-프로피올로일벤즈아미도)프로폭시)벤조산(40)
Figure pct00049
건조 THF(3㎖) 중 39(75㎎, 0.14m㏖)의 용액에 TBAF(THF 중 1M, 0.75㎖, 0.75m㏖)를 RT에서 적가하였다. 얻어진 용액을 N2 하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl(aq)(50㎖) 중에 현탁시키고, EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2 = 3:97)에 정제하여 40(46㎎, 75%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.57 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 4.35 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.95 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.71 (s, 1H),2.00 (m, 2H).
반응식 13
Figure pct00050
프로필 4-메톡시-2-나이트로-5-프로폭시벤조에이트(41)
Figure pct00051
화합물 2에 대해 기재한 절차에 따라서, DMF(50㎖) 중 11(2.13g, 10.00m㏖) 및 K2CO3(5.52g, 39.92m㏖)의 반응물에 1-브로모프로판(3.63㎖, 40.00m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 N2 하에 100℃까지 가열하여 41(2.80g, 94%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.24 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.92 (s, 3H), 1.87 (dt, J = 6.7, 7.4 Hz, 2H), 1.71 (dt, J = 6.7, 7.4 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
프로필 2-아미노-4-메톡시-5-프로폭시벤조에이트(42)
Figure pct00052
HOAc(20㎖) 중 41(2.70g, 9.08m㏖)의 용액에 Zn(5.94g, 90.81m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 N2 하에 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과시켰다. 잔사를 EtOAc(150㎖) 및 NaHCO3(3×150㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:7)에 의해 정제하여 27(1.90g, 78%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.19 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.77 (m, 4H), 1.00 (m, 6H).
프로필 4-메톡시-2-프로피올아미도-5-프로폭시벤조에이트(43)
Figure pct00053
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, 건조 CH2Cl2(10㎖) 중 41(440㎎, 1.74m㏖)의 반응물에 빙욕에서 건조 CH2Cl2(5㎖) 중 프로피올산(0.183㎖, 2.61m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(466㎎, 2.26m㏖)를 적가하여 43(202㎎, 38%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.56 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.26 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.81 (m, 4H), 1.02 (m, 6H).
반응식 14
Figure pct00054
2-아미노-4-메톡시-5-프로폭시벤조산(44)
Figure pct00055
화합물 15에 대해 기재한 절차에 따라서, MeOH(20㎖) 중 42(500㎎, 1.87m㏖) 및 LiOH(790㎎, 18.70m㏖)의 반응물에 N2 하에 70℃까지 가열하여 44(310㎎, 75%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.89 (t,J = 6.8 Hz,2H), 3.84 (s, 3H), 1.81(m,2H), 1.01 (t,J = 7.5 Hz,3H).
2-아미노-4-메톡시-5-프로폭시벤조 프로피올산 무수물(45)
Figure pct00056
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, 건조 CH2Cl2(10㎖) 중 44(225㎎, 1.00m㏖)의 반응물에 빙욕에서 건조 CH2Cl2(5㎖) 중 프로피올산(0.092㎖, 1.50m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(267㎎, 1.29m㏖)를 적가하여 45(5㎎, 2%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.06 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.20 (s, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.05 (t,J = 7.4 Hz, 3H).
반응식 15
Figure pct00057
메틸 5-하이드록시-4-메톡시-2-나이트로벤조에이트(46)
Figure pct00058
MeOH(300㎖) 중 11(20.00g, 93.83m㏖)의 용액에 12N HCl(aq)(30㎖)을 적가하였다. 얻어진 용액을 N2 하에 72시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 H2O(100㎖)로 세척하고, 여과시켜 46(19.05g, 89%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
메틸 5-(2-클로로에톡시)-4-메톡시-2-나이트로벤조에이트(47a)
Figure pct00059
화합물 2에 대해 기재한 절차에 따라서, DMF(50㎖) 중 46(1.00g, 4.40m㏖) 및 K2CO3(1.21g, 8.80m㏖)의 반응물에 1-브로모-2-클로로에탄(0.44㎖, 5.28m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 N2 하에 100℃까지 가열하여 47a(414㎎, 32%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.34 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (t, J = 5.9 Hz, 2H).
메틸 5-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시-2-나이트로벤조에이트(47b)
Figure pct00060
화합물 2에 대해 기재한 절차에 따라서, DMF(350㎖) 중 11(19.05g, 83.86m㏖), K2CO3(23.18g, 167.71m㏖) 및 1-브로모-3-클로로프로판(12.44㎖, 125.79m㏖)의 반응물을 N2 하에 100℃까지 가열하여 47b(21.45g, 84%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (1, sH), 7.09 (s, 1H), 4.24 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.74 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.30 (tt, J = 5.9, 6.1 Hz, 2H).
메틸 5-(4-클로로뷰톡시)-4-메톡시-2-나이트로벤조에이트(47c)
Figure pct00061
화합물 2에 대해 기재한 절차에 따라서, DMF(50㎖) 중 11(1.00g, 83.86m㏖), K2CO3(1.21g, 8.80m㏖) 및 1-브로모-4-클로로부탄(0.61㎖, 5.28m㏖)의 반응물을 N2 하에 100℃까지 가열하여 47c(1.09g, 78%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.12 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H),3.88 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 1.99 (m, 4H).
메틸 5-(2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)에톡시)-4-메톡시-2-나이트로벤조에이트(48a)
Figure pct00062
화합물 2에 대해 기재한 절차에 따라서, DMF(50㎖) 중 47a(390㎎, 1.35m㏖), K2CO3(372㎎, 2.69m㏖) 및 프탈이미드 포타슘 염(299㎎, 1.61m㏖)의 반응물을 N2 하에 100℃까지 가열하여 48a(463㎎, 86%)를 백색 고체로서 가열하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.35 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
메틸 5-(3-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)프로폭시)-4-메톡시-2-나이트로벤조에이트(48b)
Figure pct00063
화합물 2에 대해 기재한 절차에 따라서, DMF(300㎖) 중 47b(21.45g, 70.63m㏖), K2CO3(19.52g, 141.26m㏖) 및 프탈이미드 포타슘 염(19.62g, 105.95m㏖)의 반응물을 N2 하에 100℃까지 가열하여 48b(29.00g, 99%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.15 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.26 (tt, J = 5.9, 6.4 Hz, 2H).
메틸 5-(4-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)뷰톡시)-4-메톡시-2-나이트로벤조에이트(48c)
Figure pct00064
화합물 2에 대해 기재한 절차에 따라서, DMF(50㎖) 중 47c(950㎎, 2.99m㏖), K2CO3(826㎎, 5.98m㏖) 및 프탈이미드 포타슘 염(665㎎, 3.59m㏖)의 반응물을 N2 하에 100℃까지 가열하여 48c(1064㎎, 83%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.11 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 1.89 (m, 4H).
메틸 2-아미노-5-(2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)에톡시)-4-메톡시벤조에이트(49a)
Figure pct00065
3에 대해 기재한 절차에 따라서, H2 하의 EtOH/EtOAc = 1:1(10㎖) 중 48a(100㎎, 0.25m㏖), 10% Pd/C(10㎎)의 반응으로 49a(74㎎, 80%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.16 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (s, 3H).
메틸 2-아미노-5-(3-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)프로폭시)-4-메톡시벤조에이트(49b)
Figure pct00066
3에 대해 기재한 절차에 따라서, H2 하의 EtOH/EtOAc = 1:1(10㎖) 중의 48b(100㎎, 0.24m㏖), 10% Pd/C(10㎎)의 반응으로 49b(76㎎, 82%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.81 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.99 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.16 (tt, J = 6.2, 6.9 Hz, 2H).
메틸 2-아미노-5-(4-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)뷰톡시)-4-메톡시벤조에이트(49c)
Figure pct00067
3에 대해 기재한 절차에 따라서, H2 하에 EtOH/EtOAc = 1:1(10㎖) 중 48c(100㎎, 0.23m㏖), 10% Pd/C(10㎎)의 반응으로 49c(74㎎, 80%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H),3.79 (s, 3H), 3.74 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.83 (m, 4H).
메틸 5-(2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)에톡시)-4-메톡시-2-프로피올아미도벤조에이트(50a)
Figure pct00068
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(15㎖) 중 49a(50㎎, 0.14m㏖), 프로피올산(0.013㎖, 0.20m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(42㎎, 0.20m㏖)의 반응으로 50a(57㎎, 99%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.52 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 5.5, 3.1 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 5.5, 3.1 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 4.25 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.90 (s, 2H).
메틸 5-(3-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)프로폭시)-4-메톡시-2-프로피올아미도벤조에이트(50b)
Figure pct00069
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(15㎖) 중 49b(50㎎, 0.13m㏖), 프로피올산(0.012㎖, 0.20m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(40㎎, 0.20m㏖)의 반응으로 50b(34㎎, 60%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.53 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 5.4, 3.1 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 5.4, 3.0 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 4.08 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90 (m, 5H), 3.68 (s, 3H), 2.91 (s, 1H), 2.21 (tt, J = 6.0, 6.6 Hz, 2H).
메틸 5-(4-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)뷰톡시)-4-메톡시-2-프로피올아미도벤조에이트(50c)
Figure pct00070
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(15㎖) 중 49c(50㎎, 0.13m㏖) 프로피올산(0.012㎖, 0.19m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(39㎎, 0.19m㏖)의 반응으로 50c(56㎎, 99%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.52 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 5.3, 3.0 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 5.5, 3.0 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 4.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.89 (m, 6H), 3.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.91 (s, 1H), 1.87 (m, 4H).
반응식 16
Figure pct00071
메틸 5-(2-아미노에톡시)-4-메톡시-2-나이트로벤조에이트(51)
Figure pct00072
48a(250㎎, 0.62m㏖)의 용액에 MeOH(25㎖) 중 하이드라진 일수화물(0.303㎖, 6.24m㏖)을 적가하였다. 얻어진 용액을 환류시키고, N2 하에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, H2O(150㎖)에서 현탁시키고, 이어서, EtOAc(3×150㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2 = 1:99)에 의해 정제하여 51(121㎎, 72%)을 갈색 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.93 (2, 3H), 3.89 (m, 5H), 3.39 (m, 2H).
메틸 5-(2-벤즈아미도에톡시)-4-메톡시-2-나이트로벤조에이트(52)
Figure pct00073
건조 CH2Cl2(10㎖) 중 51(50㎎, 0.19m㏖)의 용액에 피리딘(0.060㎖, 0.74m㏖) 및 벤조일 클로라이드(0.065㎖, 0.56m㏖)를 적가하였다. 얻어진 용액을 RT에서 N2 하에 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(50㎖) 중에 현탁시키고, 이어서, CH2Cl2(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:5)에 의해 정제하여 52(65㎎, 94%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.44 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.54 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.3.65 (m, 2H).
메틸 2-아미노-5-(2-벤즈아미도에톡시)-4-메톡시벤조에이트(53)
Figure pct00074
화합물 38에 대해 기재한 절차에 따라서, HOAc/THF = 1:4(10㎖) 중 52(63㎎, 0.17m㏖)의 반응물에 Zn(253㎎, 3.86m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 N2 하에 교반하여 53(45㎎, 78%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 2H), 7.53 (tt, J = 3.7, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.52 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.50 (t, J = 5.4 Hz, 2H).
메틸 4-메톡시-2-프로피올아미도-5-(2-(N-프로피올로일벤즈아미도)에톡시)벤조에이트(54)
Figure pct00075
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, 건조 CH2Cl2(10㎖) 중 53(40㎎, 0.12m㏖)의 반응물에 빙욕에서 건조 CH2Cl2(5㎖) 중 프로피올산(0.011㎖, 0.17m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(36㎎, 0.17m㏖)를 첨가하여 54(49㎎, 94%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.70 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.51 (tt, J = 7.4, 1.6 Hz, 2H), 7.35 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.98 (s, 1H), 2.71 (s, 1H).
반응식 17
Figure pct00076
메틸 5-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시-2-나이트로벤조에이트(55)
Figure pct00077
MeOH(500㎖) 중 48b(29.00g, 69.99m㏖)의 용액에 하이드라진 일수화물(33.95㎖, 699.86m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 환류시키고, N2 하에 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, H2O(150㎖) 중에 현탁시키고, 이어서, EtOAc(3×150㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2 = 1:99)에 의해 정제하여 55(3.25g, 16%)를 갈색 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.92 (2, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.38 (dt, J = 5.6, 6.6 Hz, 2H), 1.91 (tt, J = 5.7, 6.5 Hz, 2H).
메틸 5-(3-벤즈아미도프로폭시)-4-메톡시-2-나이트로벤조에이트(56a)
Figure pct00078
건조 CH2Cl2(10㎖) 중 55(100㎎, 0.35m㏖)의 용액에 피리딘(0.113㎖, 1.41m㏖) 및 벤조일 클로라이드(0.113㎖, 1.41m㏖)를 적가하였다. 얻어진 용액을 RT에서 N2 하에 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(50㎖) 중에 현탁시키고, 이어서, CH2Cl2(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:5)에 의해 정제하여 56a(124㎎, 91%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.57 (tt, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.45 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.42 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.14 (tt, J = 5.9, 5.6 Hz, 2H).
메틸 5-(3-(2-플루오로벤즈아미도)프로폭시)-4-메톡시-2-나이트로벤조에이트(56b)
Figure pct00079
56a에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(10㎖) 중 55(90㎎, 0.32m㏖), 피리딘(0.102㎖, 1.27m㏖) 및 2-플루오로벤조일 클로라이드(0.113㎖, 0.95m㏖)의 반응물을 56b(116㎎, 90%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93 (td, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 11.1, 2.8 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.24 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.44 (dt, J = 6.0, 6.5 Hz, 2H), 2.12 (tt, J = 5.9, 6.5 Hz, 2H).
메틸 5-(3-(3-플루오로벤즈아미도)프로폭시)-4-메톡시-2-나이트로벤조에이트(56c)
Figure pct00080
건조 CH2Cl2(10㎖) 중 55(100g, 0.35m㏖), 4-(다이메틸아미노)피리딘(43㎎, 0.35m㏖) 및 3-플루오로벤조산(148㎎, 1.05m㏖)의 혼합물에 빙욕에서 건조 CH2Cl2(5㎖) 중 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(363㎎, 1.76m㏖)를 적가하였다. 얻어진 용액을 RT에서 N2 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(50㎖)에 현탁시키고, 이어서, H2Cl2(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 혼합물을 여과시키고, EtOAc/n-헥산 = 1:1(10㎖)로 세척하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:5)에 의해 정제하여 56c(129㎎, 90%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.46 (s, H),7.42 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.45 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.42 (dt, J = 5.0, 6.2 Hz, 2H), 2.14 (tt, J = 6.2, 5.9 Hz, 2H).
메틸 5-(3-(4-플루오로벤즈아미도)프로폭시)-4-메톡시-2-나이트로벤조에이트(56d)
Figure pct00081
56a에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(10㎖) 중 55(150㎎, 0.53m㏖), 피리딘(0.171㎖, 2.11m㏖) 및 4-플루오로벤조일 클로라이드(0.187㎖, 1.58m㏖)의 반응으로 56d(191㎎, 89%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.43 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.41 (dt, J = 5.9, 6.7 Hz, 2H), 2.13 (tt, J = 6.7, 5.9 Hz, 3H).
메틸 5-(3-(2,6-다이플루오로벤즈아미도)프로폭시)-4-메톡시-2-나이트로벤조에이트(56e)
Figure pct00082
56c에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에 CH2Cl2(15㎖) 중 55(100㎎, 0.35m㏖), 2,6-다이플루오로벤조산(167㎎, 1.05m㏖), 4-(다이메틸아미노)피리딘(43㎎, 0.35m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(363㎎, 1.76m㏖)의 반응으로 56e(147㎎, 98%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.47 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.10 (tt, J = 5.9, 6.8 Hz, 3H).
메틸 5-(3-(2,6-다이메톡시벤즈아미도)프로폭시)-4-메톡시-2-나이트로벤조에이트(56f)
Figure pct00083
56a에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(10㎖) 중 55(120㎎, 0.42m㏖), 피리딘(0.136㎖, 1.69m㏖) 및 2,6-다이메톡시벤조일 클로라이드(254㎎, 1.27m㏖)의 반응으로 56f(189㎎, 99%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.29 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.45 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 3.42 (dt, J = 6.1, 6.4 Hz, 2H), 2.07 (tt, J = 5.8, 6.4 Hz, 3H).
메틸 4-메톡시-5-(3-(3-메톡시벤즈아미도)프로폭시)-2-나이트로벤조에이트(56g)
Figure pct00084
56a에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에 CH2Cl2(10㎖) 중 55(150㎎, 0.53m㏖), 피리딘(0.171㎖, 2.11m㏖) 및 3-메톡시벤조일 클로라이드(222㎖, 1.58m㏖)의 반응으로 56g(218㎎, 99%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 8.3, 2.7, 0.9 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.60 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.58 (dt, J = 6.0, 6.5 Hz, 2H), 2.11 (tt, J = 5.9, 6.5 Hz, 2H).
메틸 4-메톡시-5-(3-(4-메톡시벤즈아미도)프로폭시)-2-나이트로벤조에이트(56h)
Figure pct00085
56a에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에 CH2Cl2(10㎖) 중 55(90㎎, 0.32m㏖), 피리딘(0.102㎖, 1.27m㏖) 및 4-메톡시벤조일 클로라이드(0.128㎖, 0.95m㏖)의 반응으로 56h(131㎎, 99%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.41 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.41 (dt, J = 6.0, 6.5 Hz, 2H), 2.11 (tt, J = 5.9, 6.0 Hz, 2H).
메틸 4-메톡시-2-나이트로-5-(3-(2-페닐아세트아미도)프로폭시)벤조에이트(56i)
Figure pct00086
56c에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(15㎖) 중 55(50㎎, 0.18m㏖), 페닐아세트산(48㎎, 0.35m㏖), 4-(다이메틸아미노)피리딘(21㎎, 0.18m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(73㎎, 0.35m㏖)의 반응으로 56i(68㎎, 96%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.29 (m, 5H), 6.47 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.24 (dt, J = 6.0, 6.5 Hz, 2H), 1.96 (tt, J = 6.0, 6.9 Hz, 2H).
메틸 5-(3-(2-(2-플루오로페닐)아세트아미도)프로폭시)-4-메톡시-2-나이트로벤조에이트(56j)
Figure pct00087
56c에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(15㎖) 중 55(120㎎, 0.42m㏖), 2-플루오로페닐아세트산(195㎎, 1.27m㏖), 4-(다이메틸아미노)피리딘(51㎎, 0.42m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(435㎎, 2.11m㏖)의 반응으로 56j(176㎎, 99%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.68 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 3.27 (dt, J = 5.9, 6.7 Hz, 2H), 1.97 (tt, J = 6.0, 6.7 Hz, 2H).
메틸 5-(3-(2-(3-플루오로페닐)아세트아미도)프로폭시)-4-메톡시-2-나이트로벤조에이트(56k)
Figure pct00088
56a에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(10㎖) 중 55(150㎎, 0.53m㏖), 피리딘(0.170㎖, 2.11m㏖) 및 3-플루오로페닐 클로라이드(109㎎, 0.63m㏖)의 반응으로 56k(210㎎, 95%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.26 (dt, J = 5.9, 6.6 Hz, 2H), 1.98 (tt, J = 6.1, 6.6 Hz, 2H).
메틸 5-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세트아미도)프로폭시)-4-메톡시-2-나이트로벤조에이트(56l)
Figure pct00089
56c에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(15㎖) 중 55(150㎎, 0.53m㏖), 4-플루오로페닐아세트산(244㎎, 1.58m㏖), 4-(다이메틸아미노)피리딘(64㎎, 0.53m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(544㎎, 2.64m㏖)의 반응으로 56l(219㎎, 99%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.26 (dt, J = 5.9, 6.6 Hz, 2H), 1.97 (tt, J = 6.0, 6.6 Hz, 2H).
메틸 4-메톡시-5-(3-(2-(2-메톡시페닐)아세트아미도)프로폭시)-2-나이트로벤조에이트(56m)
Figure pct00090
56c에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(15㎖) 중 55(120㎎, 0.42m㏖), 2-메톡시페닐아세트산(210㎎, 1.27m㏖), 4-(다이메틸아미노)피리딘(51㎎, 0.42m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(435㎎, 2.11m㏖)의 반응으로 56m(118㎎, 65%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.25 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H),5.19 (s, 1H), 4.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.26 (dt, J = 5.9, 6.6 Hz, 2H), 1.96 (tt, J = 6.0, 6.6 Hz, 2H).
메틸 4-메톡시-5-(3-(2-(3-메톡시페닐)아세트아미도)프로폭시)-2-나이트로벤조에이트(56n)
Figure pct00091
56a에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(10㎖) 중 55(150㎎, 0.53m㏖), 피리딘(0.128㎖, 1.58m㏖) 및 3-메톡시페닐 클로라이드(0.089㎖, 0.63m㏖)의 반응으로 56n(206㎎, 90%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.25 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.81 (m, 3H), 6.48 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.25 (dt, J = 5.9, 6.6 Hz, 2H), 1.97 (tt, J = 6.0, 6.6 Hz, 2H).
메틸 4-메톡시-5-(3-(2-(4-메톡시페닐)아세트아미도)프로폭시)-2-나이트로벤조에이트(56o)
Figure pct00092
56c에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(15㎖) 중 55(130㎎, 0.46m㏖), 4-메톡시페닐아세트산(228㎎, 1.37m㏖), 4-(다이메틸아미노)피리딘(51㎎, 0.46m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(472㎎, 2.29m㏖)의 반응으로 56o(172㎎, 87%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.48 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.26 (dt, J = 6.0, 6.6 Hz, 2H), 1.96 (tt, J = 6.0, 6.6 Hz, 2H).
메틸 4-메톡시-5-(3-(2-(3,4,5-트라이메톡시페닐)아세트아미도)프로폭시) -2-나이트로벤조에이트(56p)
Figure pct00093
56c에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(15㎖) 중 55(120㎎, 0.42m㏖), 3,4,5-트라이메톡시페닐아세트산(286㎎, 1.27m㏖), 4-(다이메틸아미노)피리딘(52㎎, 0.42m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(435㎎, 2.11m㏖)의 반응으로 56p(168㎎, 81%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.30 (dt, J = 5.9, 6.7 Hz, 2H), 1.99 (tt, J = 6.0, 6.7 Hz, 2H).
메틸 5-(3-(2-(2-클로로페닐)아세트아미도)프로폭시)-4-메톡시-2-나이트로벤조에이트(56q)
Figure pct00094
56a에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(10㎖) 중 55(150㎎, 0.53m㏖), 피리딘(0.128㎖, 1.58m㏖) 및 2-클로로페닐아세틸 클로라이드(0.092㎖, 0.63m㏖)의 반응으로 56q(207㎎, 90%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.26 (dt, J = 6.0, 6.6 Hz, 2H), 1.97 (tt, J = 6.0, 6.6 Hz, 2H).
메틸 5-(3-(2-(3-클로로페닐)아세트아미도)프로폭시)-4-메톡시-2-나이트로벤조에이트(56r)
Figure pct00095
56c에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(15㎖) 중 55(120㎎, 0.42m㏖), 3-클로로페닐아세트산(216㎎, 1.27m㏖), 4-(다이메틸아미노)피리딘(51㎎, 0.42m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(435㎎, 2.11m㏖)의 반응으로 56r(182㎎, 99%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.10 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.27 (dt, J = 5.9, 6.7 Hz, 2H), 1.98 (tt, J = 6.1, 6.7 Hz, 2H).
메틸 4-메톡시 -5-(3-(2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아미도)프로폭시)-2-나이트로 벤조에이트(56s)
Figure pct00096
56c에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(15㎖) 중 55(150㎎, 0.53m㏖), 2-(트라이플루오로메틸)페닐아세트산(323㎎, 1.58m㏖), 4-(다이메틸아미노)피리딘(64㎎, 0.53m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(544㎎, 2.64m㏖)의 반응으로 56s(230㎎, 93%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 3.26 (dt, J = 6.0, 6.7 Hz, 2H), 1.96 (tt, J = 6.0, 6.7 Hz, 2H).
메틸 4-메톡시-5-(3-(2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아미도)프로폭시)-2-나이트로 벤조에이트(56t)
Figure pct00097
56c에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(15㎖) 중 55(150㎎, 0.53m㏖), 3-(트라이플루오로메틸)페닐아세트산(323㎎, 1.58m㏖), 4-(다이메틸아미노)피리딘(64㎎, 0.53m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(544㎎, 2.64m㏖)의 반응으로 56t(240㎎, 97%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 5.10 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.27 (dt, J = 5.9, 6.7 Hz, 2H), 1.98 (tt, J = 6.0, 6.7 Hz, 2H).
메틸 4-메톡시 -5-(3-(2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아미도)프로폭시) -2-나이트로 벤조에이트(56u)
Figure pct00098
56a에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(10㎖) 중 55(150㎎, 0.53m㏖), 피리딘(0.171㎖, 2.11m㏖) 및 4-(트라이플루오로메틸)페닐아세틸 클로라이드(141㎎, 0.63m㏖)의 반응으로 56u(223㎎, 90%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.29 (dt, J = 5.9, 6.5 Hz, 2H), 1.98 (tt, J = 6.1, 6.5 Hz, 2H).
메틸 4-메톡시 -5-(3-(옥사졸-5-카복스아미도)프로폭시) -2-나이트로 벤조에이트(56v)
Figure pct00099
56c에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(15㎖) 중 55(150㎎, 0.53m㏖), 옥사졸-5-카복실산(179㎎, 1.58m㏖), 4-(다이메틸아미노)피리딘(64㎎, 0.53m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(544㎎, 2.64m㏖)로 56v(185㎎, 92%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.18 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.40 (dt, J = 6.0, 6.6 Hz, 2H), 2.11 (tt, J = 6.0, 6.6 Hz, 2H).
메틸 2-아미노-5-(3-벤즈아미도프로폭시)-4-메톡시벤조에이트(57a)
Figure pct00100
화합물 38에 대해 기재한 절차에 따라서, HOAc/THF = 1:4(10㎖) 중 56a(150㎎, 0.39m㏖)의 반응물에 Zn(253㎎, 3.86m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 N2 하에 교반하여 57a(113㎎, 82%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (m, 2H), 7.54 (tt, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.44 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.27 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.11 (tt, J = 6.1, 5.8 Hz, 2H).
메틸 2-아미노-5-(3-(2-플루오로벤즈아미도)프로폭시)-4-메톡시벤조에이트(57b)
Figure pct00101
화합물 38에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에 HOAc/THF = 1:4(10㎖) 중 56b(100㎎, 0.25m㏖), Zn(161㎎, 2.46m㏖)의 반응으로 57b(89㎎, 96%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93 (td, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.18 (tt, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 10.8, 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.45 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.28 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.10 (tt, J = 6.1, 6.7 Hz, 2H).
메틸 2-아미노-5-(3-(3-플루오로벤즈아미도)프로폭시)-4-메톡시벤조에이트(57c)
Figure pct00102
화합물 38에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에 HOAc/THF = 1:4(20㎖) 중 56c(200㎎, 0.49m㏖), Zn(321㎎, 4.92m㏖)의 반응으로 57c(120㎎, 65%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.45 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.27 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.11 (tt, J = 6.1, 6.7 Hz, 2H).
메틸 2-아미노-5-(3-(4-플루오로벤즈아미도)프로폭시)-4-메톡시벤조에이트(57d)
Figure pct00103
화합물 38에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에 HOAc/THF = 1:4(20㎖) 중 56d(180㎎, 0.44m㏖), Zn(289㎎, 4.43m㏖)의 반응으로 57d(125㎎, 75%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.43 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.10 (tt, J = 6.2, 6.7 Hz, 3H).
메틸 2-아미노-5-(3-(2,6-다이플루오로벤즈아미도)프로폭시)-4-메톡시벤조에이트(57e)
Figure pct00104
화합물 38에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에 HOAc/THF = 1:4(20㎖) 중 56e(200㎎, 0.47m㏖), Zn(308㎎, 4.71m㏖)의 반응으로 57e(149㎎, 80%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.94 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.48 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.08 (tt, J = 6.2, 6.8 Hz, 3H).
메틸 2-아미노-5-(3-(2,6-다이메톡시벤즈아미도)프로폭시)-4-메톡시벤조에이트(57f)
Figure pct00105
화합물 38에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에 HOAc/THF = 1:4(20㎖) 중 56f(150㎎, 0.34m㏖), Zn(218㎎, 3.35m㏖)의 반응으로 57f(70㎎, 50%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (s, 9H), 3.25 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.05 (tt, J = 6.0, 6.9 Hz, 3H).
메틸 2-아미노-4-메톡시-5-(3-(3-메톡시벤즈아미도)프로폭시)벤조에이트(57g)
Figure pct00106
화합물 38에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에 HOAc/THF = 1:4(20㎖) 중 56g(200㎎, 0.48m㏖), Zn(313㎎, 4.79m㏖)의 반응으로 57g(166㎎, 89%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J = 8.2, 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.44 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.27 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.10 (tt, J = 6.1, 6.7 Hz, 2H).
메틸 2-아미노-4-메톡시-5-(3-(4-메톡시벤즈아미도)프로폭시)벤조에이트(57h)
Figure pct00107
화합물 38에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에 HOAc/THF = 1:4(10㎖) 중 56h(115㎎, 0.27m㏖), Zn(180㎎, 2.75m㏖)의 반응으로 57h(85㎎, 80%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.41 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.09 (tt, J = 6.1, 6.8 Hz, 2H).
메틸 2-아미노-4-메톡시-5-(3-(2-페닐아세트아미도)프로폭시)벤조에이트(57i)
Figure pct00108
화합물 38에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에 HOAc/THF = 1:4(10㎖) 중 56i(81㎎, 0.20m㏖), Zn(132㎎, 2.01m㏖)으로 57i(69㎎, 92%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.28 (m, 5H), 7.00 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.94 (tt, J = 6.2, 6.8 Hz, 2H).
메틸 2-아미노-5-(3-(2-(2-플루오로페닐)아세트아미도)프로폭시)-4-메톡시벤조에이트(57j)
Figure pct00109
화합물 38에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에 HOAc/THF = 1:4(20㎖) 중 56j(150㎎, 0.36m㏖), Zn(233㎎, 3.57m㏖)의 반응으로 57j(74㎎, 53%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.23 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.95 (tt, J = 6.2, 6.8 Hz, 2H).
메틸 2-아미노-5-(3-(2-(3-플루오로페닐)아세트아미도)프로폭시)-4-메톡시벤조에이트(57k)
Figure pct00110
화합물 38에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에 HOAc/THF = 1:4(20㎖) 중 56k(150㎎, 0.36m㏖), Zn(233㎎, 3.57m㏖)의 반응으로 57k(110㎎, 79%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26 (m, 1H), 6.98 (m, 4H), 6.09 (s, 1H), 4.22 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.95 (tt, J = 6.3, 6.8 Hz, 2H).
메틸 2-아미노-5-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세트아미도)프로폭시)-4-메톡시벤조에이트(57l)
Figure pct00111
화합물 38에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에 HOAc/THF = 1:4(20㎖) 중 56l(175㎎, 0.42m㏖), Zn(272㎎, 4.16m㏖)의 반응으로 57l(120㎎, 74%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.23 (m, 2H), 6.98 (m, 3H), 6.09 (s, 1H), 4.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.95 (tt, J = 6.2, 6.8 Hz, 2H).
메틸 2-아미노-4-메톡시-5-(3-(2-(2-메톡시페닐)아세트아미도)프로폭시)벤조에이트(57m)
Figure pct00112
화합물 38에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에 HOAc/THF = 1:4(20㎖) 중 56m(100㎎, 0.23m㏖), Zn(151㎎, 2.31m㏖)의 반응으로 57m(73㎎, 78%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.25 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H),6.89 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.12 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.94 (tt, J = 6.2, 6.8 Hz, 2H).
메틸 2-아미노-4-메톡시-5-(3-(2-(3-메톡시페닐)아세트아미도)프로폭시)벤조에이트(57n)
Figure pct00113
화합물 38에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에 HOAc/THF = 1:4(20㎖) 중 56n(150㎎, 0.35m㏖), Zn(227㎎, 3.47m㏖)의 반응으로 57n(97㎎, 69%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.79 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.95 (tt, J = 6.3, 6.8 Hz, 2H).
메틸 2-아미노-4-메톡시-5-(3-(2-(4-메톡시페닐)아세트아미도)프로폭시)벤조에이트(57o)
Figure pct00114
화합물 38에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에 HOAc/THF = 1:4(20㎖) 중 56o(150㎎, 0.35m㏖), Zn(227㎎, 3.47m㏖)의 반응으로 57o(120㎎, 86%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.18 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.83 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.20 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.94 (tt, J = 6.3, 6.8 Hz, 2H).
메틸 2-아미노-4-메톡시-5-(3-(2-(3,4,5-트라이메톡시페닐)아세트아미도)프로폭시)벤조에이트(57p)
Figure pct00115
화합물 38에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에 HOAc/THF = 1:4(20㎖) 중 56p(130㎎, 0.26m㏖), Zn(173㎎, 2.64m㏖)의 반응으로 57p(99㎎, 81%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.00 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.23 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 9H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.16 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.97 (tt, J = 6.2, 6.7 Hz, 2H).
메틸 2-아미노-5-(3-(2-(2-클로로페닐)아세트아미도)프로폭시)-4-메톡시벤조에이트(57q)
Figure pct00116
화합물 38에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에 HOAc/THF = 1:4(20㎖) 중 56q(150㎎, 0.34m㏖), Zn(224㎎, 3.43m㏖)의 반응으로 57q(118㎎, 84%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 (m, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.24 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.95 (tt, J = 6.2, 6.8 Hz, 2H).
메틸 2-아미노-5-(3-(2-(3-클로로페닐)아세트아미도)프로폭시)-4-메톡시벤조에이트(57r)
Figure pct00117
화합물 38에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에 HOAc/THF = 1:4(20㎖) 중 56r(150㎎, 0.34m㏖), Zn(224㎎, 3.43m㏖)의 반응으로 57r(100㎎, 72%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.14 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.95 (tt, J = 6.2, 6.8 Hz, 2H).
메틸 2-아미노-4-메톡시-5-(3-(2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아미도)프로폭시)벤조에이트(57s)
Figure pct00118
화합물 38에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에 HOAc/THF = 1:4(20㎖) 중 56s(175㎎, 0.37m㏖), Zn(243㎎, 3.72m㏖)의 반응으로 57s(151㎎, 92%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.23 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.80 (s, 2H), 3.12 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.94 (tt, J = 6.2, 6.8 Hz, 2H).
메틸 2-아미노-4-메톡시-5-(3-(2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아미도)프로폭시)벤조에이트(57t)
Figure pct00119
화합물 38에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에 HOAc/THF = 1:4(20㎖) 중 56t(200㎎, 0.43m㏖), Zn(278㎎, 4.25m㏖)의 반응으로 57t(112㎎, 60%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 (m, 4H), 7.00 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.23 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.14 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.96 (tt, J = 6.3, 6.8 Hz, 2H).
메틸 2-아미노-4-메톡시-5-(3-(2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아미도)프로폭시)벤조에이트(57u)
Figure pct00120
화합물 38에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에 HOAc/THF = 1:4(20㎖) 중 56u(200㎎, 0.43m㏖), Zn(278㎎, 4.25m㏖)의 반응으로 57u(136㎎, 73%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.23 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.14 (dt, J = 6.8 Hz, 2H), 1.96 (tt, J = 6.3, 6.8 Hz, 2H).
메틸 2-아미노-4-메톡시-5-(3-(옥사졸-5-카복스아미도)프로폭시)벤조에이트(57v)
Figure pct00121
화합물 38에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에 HOAc/THF = 1:4(20㎖) 중 56v(150㎎, 0.40m㏖), Zn(259㎎, 3.95m㏖)의 반응으로 57v(132㎎, 96%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.46 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.24 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.09 (tt, J = 6.2, 6.7 Hz, 2H).
메틸 4-메톡시-2-프로피올아미도-5-(3-(N-프로피올로일벤즈아미도)프로폭시)벤조에이트(58a)
Figure pct00122
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에 CH2Cl2 (15㎖) 중 57a(50㎎, 0.14m㏖), 프로피올산(0.018㎖, 0.28m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(58㎎, 0.28m㏖)의 반응으로 58a(61㎎, 94%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.71 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.52 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.00 (tt, J = 6.4, 6.7 Hz, 2H).
메틸 5-(3-(2-플루오로-N-프로피올로일벤즈아미도)프로폭시)-4-메톡시-2-프로피올아미도벤조에이트(58b)
Figure pct00123
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에 CH2Cl2 (15㎖) 중 57b(50㎎, 0.13m㏖), 프로피올산(0.016㎖, 0.27m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(55㎎, 0.27m㏖)의 반응으로 58b(57㎎, 89%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.71 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.86 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 10.5, 8.4 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.00 (tt, J = 6.5, 7.0 Hz, 2H).
메틸 5-(3-(3-플루오로-N-프로피올로일벤즈아미도)프로폭시)-4-메톡시-2-프로피올아미도벤조에이트(58c)
Figure pct00124
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에 CH2Cl2 (15㎖) 중 57c(90㎎, 0.24m㏖), 프로피올산(0.029㎖, 0.48m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(99㎎, 0.47m㏖)의 반응으로 58c(113㎎, 98%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.71 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 9.3, 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 4.35 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 1.99 (tt, J = 6.3, 6.7 Hz, 2H).
메틸 5-(3-(4-플루오로-N-프로피올로일벤즈아미도)프로폭시)-4-메톡시-2-프로피올아미도벤조에이트(58d)
Figure pct00125
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(15㎖) 중 57d(70㎎, 0.19m㏖), 프로피올산(0.023㎖, 0.37m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(77㎎, 0.37m㏖)의 반응으로 58d(68㎎, 76%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.71 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.06 (m, 1H), 4.33 (td, J = 6.3, 1.6 Hz, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 1.98 (tt, J = 6.3, 6.9 Hz, 2H).
메틸 5-(3-(2,6-다이플루오로-N-프로피올로일벤즈아미도)프로폭시)-4-메톡시-2-프로피올아미도벤조에이트(58e)
Figure pct00126
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(15㎖) 중 57e(100㎎, 0.25m㏖), 프로피올산(0.031㎖, 0.51m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(105㎎, 0.51m㏖)의 반응으로 58e(113㎎, 89%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.73 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.37 (tt, J = 8.5, 6.2 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.86 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 1.99 (tt, J = 6.3, 6.9 Hz, 2H).
메틸 5-(3-(2,6-다이메톡시-N-프로피올로일벤즈아미도)프로폭시)-4-메톡시-2-프로피올아미도벤조에이트(58f)
Figure pct00127
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(15㎖) 중 57f(50㎎, 0.12m㏖), 프로피올산(0.015㎖, 0.24m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(49㎎, 0.24m㏖)의 반응으로 58f(61㎎, 98%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.74 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.88 (m, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.68 (m, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.67 (s, 1H), 1.96 (tt, J = 6.9, 7.2 Hz, 2H).
메틸 4-메톡시-5-(3-(3-메톡시-N-프로피올로일벤즈아미도)프로폭시)-2-프로피올아미도벤조에이트(58g)
Figure pct00128
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(15㎖) 중 57g(130㎎, 0.33m㏖), 프로피올산(0.041㎖, 0.67m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(138㎎, 0.67m㏖)의 반응으로 58g(127㎎, 77%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.70 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 2.5, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.00 (tt, J = 6.4, 6.8 Hz, 2H).
메틸 4-메톡시-5-(3-(4-메톡시-N-프로피올로일벤즈아미도)프로폭시)-2-프로피올아미도벤조에이트(58h)
Figure pct00129
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(15㎖) 중 57h(60㎎, 0.15m㏖), 프로피올산(0.019㎖, 0.31m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(64㎎, 0.31m㏖)의 반응으로 58h(72㎎, 95%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.71 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.89 (m, 3H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 1.98 (tt, J = 6.0, 6.8 Hz, 2H).
메틸 4-메톡시-5-(3-(N-(2-페닐아세틸)프로피올아미도)프로폭시)-2-프로피올아미도벤조에이트(58i)
Figure pct00130
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(15㎖) 중 57i(50㎎, 0.13m㏖), 프로피올산(0.017㎖, 0.27m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(55㎎, 0.27m㏖)의 반응으로 58i(63㎎, 98%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.75 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.26 (m, 5H), 4.11 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.70 (s, 1H), 1.83 (tt, J = 6.3, 6.8 Hz, 2H).
메틸 5-(3-(N-(2-(2-플루오로페닐)아세틸)프로피올아미도)프로폭시)-4-메톡시-2-프로피올아미도벤조에이트(58j)
Figure pct00131
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(15㎖) 중 57j(50㎎, 0.13m㏖), 프로피올산(0.018㎖, 0.26m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(53㎎, 0.26m㏖)의 반응으로 58j(58㎎, 92%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.75 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.3, 2.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.56 (m, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.84 (tt, J = 6.3, 6.8 Hz, 2H).
메틸 5-(3-(N-(2-(3-플루오로페닐)아세틸)프로피올아미도)프로폭시)-4-메톡시-2-프로피올아미도벤조에이트(58k)
Figure pct00132
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(15㎖) 중 57k(65㎎, 0.17m㏖), 프로피올산(0.020㎖, 0.33m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(69㎎, 0.33m㏖)의 반응으로 58k(79㎎, 96%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.74 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (m, 2H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.56 (m, 3H), 2.99 (s, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.84 (tt, J = 6.0, 6.9 Hz, 2H).
메틸 5-(3-(N-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)프로피올아미도)프로폭시)-4-메톡시-2-프로피올아미도벤조에이트(58l)
Figure pct00133
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(15㎖) 중 57l(90㎎, 0.23m㏖), 프로피올산(0.028㎖, 0.46m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(95㎎, 0.46m㏖)의 반응으로 58l(112㎎, 98%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.74 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.83 (tt, J = 6.3, 6.8 Hz, 2H).
메틸 4-메톡시-5-(3-(N-(2-(2-메톡시페닐)아세틸)프로피올아미도)프로폭시)-2-프로피올아미도벤조에이트(58m)
Figure pct00134
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(15㎖) 중 57m(50㎎, 0.12m㏖), 프로피올산(0.015㎖, 0.25m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(51㎎, 0.25m㏖)의 반응으로 58m(49㎎, 78%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.75 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.20 (td, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.11 (td, J = 6.3, 2.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.59 (m, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.83 (tt, J = 6.3, 6.8 Hz, 2H).
메틸 4-메톡시-5-(3-(N-(2-(3-메톡시페닐)아세틸)프로피올아미도)프로폭시)-2-프로피올아미도벤조에이트(58n)
Figure pct00135
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(15㎖) 중 57n(65㎎, 0.16m㏖), 프로피올산(0.020㎖, 0.32m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(67㎎, 0.32m㏖)의 반응으로 58n(70㎎, 86%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.74 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 8.9, 7.7 Hz, 1H), 6.78 (m, 3H), 4.11 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.84 (tt, J = 6.3, 6.8 Hz, 2H).
메틸 4-메톡시-5-(3-(N-(2-(4-메톡시페닐)아세틸)프로피올아미도)프로폭시)-2-프로피올아미도벤조에이트(58o)
Figure pct00136
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(15㎖) 중 57o(90㎎, 0.22m㏖), 프로피올산(0.028㎖, 0.45m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(92㎎, 0.45m㏖)의 반응으로 58o(80㎎, 71%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.74 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.83 (tt, J = 6.3, 6.7 Hz, 2H).
메틸 4-메톡시-2-프로피올아미도-5-(3-(N-(2-(3,4,5-트라이메톡시페닐)아세틸)프로피올아미도)프로폭시)벤조에이트(58p)
Figure pct00137
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(15㎖) 중 57p(75㎎, 0.16m㏖), 프로피올산(0.020㎖, 0.32m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(67㎎, 0.32m㏖)의 반응으로 58p(80㎎, 87%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.73 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 4.12 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (m, 7H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.84 (tt, J = 6.3, 6.7 Hz, 2H).
메틸 5-(3-(N-(2-(2-클로로페닐)아세틸)프로피올아미도)프로폭시)-4-메톡시-2-프로피올아미도벤조에이트(58q)
Figure pct00138
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(15㎖) 중 57q(80㎎, 0.20m㏖), 프로피올산(0.024㎖, 0.39m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(81㎎, 0.39m㏖)의 반응으로 58q(100㎎, 99%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.75 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 5.6, 3.6 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 4.13 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.56 (m, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.85 (tt, J = 6.1, 6.7 Hz, 2H).
메틸 5-(3-(N-(2-(3-클로로페닐)아세틸)프로피올아미도)프로폭시)-4-메톡시-2-프로피올아미도벤조에이트(58r)
Figure pct00139
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(15㎖) 중 57r(75㎎, 0.18m㏖), 프로피올산(0.023㎖, 0.37m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(76㎎, 0.37m㏖)의 반응으로 58r(84㎎, 89%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.74 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.84 (tt, J = 6.4, 6.8 Hz, 2H).
메틸 4-메톡시-2-프로피올아미도-5-(3-(N-(2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)아세틸)프로피올아미도)프로폭시)벤조에이트(58s)
Figure pct00140
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(15㎖) 중 57s(100㎎, 0.23m㏖), 프로피올산(0.028㎖, 0.45m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(94㎎, 0.45m㏖)의 반응으로 58s(116㎎, 94%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.75 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.83 (tt, J = 6.0, 6.8 Hz, 2H).
메틸 4-메톡시-2-프로피올아미도-5-(3-(N-(2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)아세틸)프로피올아미도)프로폭시)벤조에이트(58t)
Figure pct00141
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(15㎖) 중 57t(75㎎, 0.17m㏖), 프로피올산(0.021㎖, 0.34m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(70㎎, 0.34m㏖)의 반응으로 58t(92㎎, 99%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.74 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.59 (m, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.84 (tt, J = 6.3, 6.8 Hz, 2H).
메틸 4-메톡시-2-프로피올아미도-5-(3-(N-(2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세틸)프로피올아미도)프로폭시)벤조에이트(58u)
Figure pct00142
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(15㎖) 중 57u(102㎎, 0.23m㏖), 프로피올산(0.029㎖, 0.46m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(96㎎, 0.46m㏖)의 반응으로 58u(115㎎, 91%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.74 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.64 (d, 2H), 3.60 (m, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 1.83 (tt, J = 6.3, 6.8 Hz, 2H).
메틸 4-메톡시-2-프로피올아미도-5-(3-(N-프로피올로일옥사졸-5-카복스아미도)프로폭시)벤조에이트(58v)
Figure pct00143
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, N2 하에서 CH2Cl2(15㎖) 중 57v(100㎎, 0.29m㏖), 프로피올산(0.035㎖, 0.57m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(118㎎, 0.57m㏖)의 반응으로 58v(118㎎, 91%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.72 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.87 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 1.97 (tt, J = 6.3, 6.8 Hz, 2H).
반응식 18
Figure pct00144
메틸 5-(3-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)프로폭시)-4-메톡시-2-나이트로벤조에이트(59)
Figure pct00145
건조 THF(30㎖) 중 46 (300㎎, 1.32m㏖) 및 트라이페닐포스핀(692㎎, 2.64m㏖)의 용액에 빙욕에서 3-(boc-아미노)-1-프로판올(0.270㎖, 1.58m㏖) 및 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(6.93㎖, 35.19m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 N2 하에 RT에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(150㎖)에서 현탁시키고, 이어서, EtOAc(3×150㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:3)에 의해 정제하여 59(500㎎, 99%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.16 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.43 (m, 9H).
메틸 2-아미노-5-(3-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)프로폭시)-4-메톡시벤조에이트(60)
Figure pct00146
화합물 38에 대해 기재한 절차에 따라서, HOAc/THF = 1:4(10㎖) 중 59(50㎎, 0.13m㏖)의 반응물에 Zn(85㎎, 1.30m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 N2 하에 교반하여 60(33㎎, 72%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.45 (s, 1H), 3.99 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
메틸 5-(3-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)프로폭시)-4-메톡시-2-프로피올아미도벤조에이트(61)
Figure pct00147
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, 건조 CH2Cl2(10㎖) 중 60(33㎎, 0.09m㏖)의 반응물에 빙욕에서 건조 CH2Cl2(5㎖) 중 프로피올산(0.009㎖, 0.14m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(29㎎, 0.14m㏖)를 적가하여 61(37㎎, 98%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.56 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.07 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
반응식 19
Figure pct00148
(Z)-N-(3-클로로프로필)벤즈이미딘산(63)
Figure pct00149
건조 CH2Cl2 (10㎖) 중 62(100㎎, 0.77m㏖)의 용액에 빙욕에서 건조 CH2Cl2(5㎖) 중 벤조산(140㎎, 1.12m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(238㎎, 1.15m㏖)를 적가하였다. 얻어진 용액을 N2 하에 RT에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(50㎖)에 현탁시키고, 이어서, EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 혼합물을 여과시키고, EtOAc/n-헥산 = 1:1(10㎖)로 세척하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:3)에 의해 정제하여 63(142㎎, 93%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 6.38 (s, 1H), 3.62 (m, 4H), 2.11 (m, 2H).
(Z)-N-(3-(2-메톡시-5-(메톡시카보닐)-4-나이트로페녹시)프로필)벤즈이미딘산(64)
Figure pct00150
화합물 2에 대해 기재한 절차에 따라서, DMF(150㎖) 중 46(1.72g, 7.59m㏖) 및 K2CO3(2.10g, 15.17m㏖)의 반응물에 63(1.50g, 7.59m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 N2 하에 100℃까지 가열하여 64(359㎎, 12%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (m, 2H), 7.45 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.25 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 2.19 (m, 2H).
(Z)-N-(3-(4-아미노-2-메톡시-5-(메톡시카보닐)페녹시)프로필)벤즈이미딘산(65)
Figure pct00151
화합물 38에 대해 기재한 절차에 따라서, HOAc/THF = 1:4(10㎖) 중 64(80㎎, 0.21m㏖)의 반응물에 Zn(134㎎, 2.06m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 N2 하에 교반하여 65(69㎎, 93%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.10 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.09 (m, 2H).
(Z)-N-(3-(2-메톡시-5-(메톡시카보닐)-4-프로피올아미도페녹시)프로필)벤즈이미딘산(66)
Figure pct00152
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, 건조 CH2Cl2(10㎖) 중 65(35㎎, 0.10m㏖)의 반응물에 빙욕에서 건조 CH2Cl2(5㎖) 중 프로피올산(0.010㎖, 0.15m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(30㎎, 0.15m㏖)를 적가하여 66(26㎎, 65%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.54 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.44 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 4.17 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (m, 5H), 2.92 (s, 1H), 2.14 (m, 2H).
반응식 20
Figure pct00153
(Z)-5-(3-((하이드록시(페닐)메틸렌)아미노)프로폭시)-4-메톡시-2-나이트로벤조산(67)
Figure pct00154
MeOH(20㎖) 및 THF(20㎖) 중 64(229㎎, 0.59m㏖)의 용액에 빙욕에서 5N NaOH(2.5㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 N2 하에 8시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 pH 2까지 산성화시키고, 1N HCl(50㎖) 및 EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 재결정화시켜 67(220㎎, 99%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.84 (m, 2H), 7.52 (m, 4H), 7.31 (s, 1H), 4.28 (t,J = 6.0 Hz,2H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (t,J = 6.6 Hz,2H), 2.19 (m, 2H).
(Z)-N-(3-(2-메톡시-4-나이트로-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)카보닐)페녹시)프로필)벤즈이미딘산(68)
Figure pct00155
빙욕에서 건조 THF(30㎖) 중 67(210㎎, 0.56m㏖) 및 트라이페닐포스핀(294㎎, 1.12m㏖)의 용액에 2-(트라이메틸실릴)에탄올(0.097㎖, 0.67m㏖) 및 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(0.133㎖, 0.67m㏖)를 적가하였다. 얻어진 용액을 N2 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(100㎖)에 현탁시키고, 이어서, EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:2)에 의해 정제하여 68(221㎎, 83%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.25 (t,J = 5.7 Hz,2H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.07 (m, 2H), 0.04 (s, 9H).
(Z)-N-(3-(4-아미노-2-메톡시-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)카보닐)페녹시)프로필)벤즈이미딘산(69)
Figure pct00156
화합물 38에 대해 기재한 절차에 따라서, HOAc/THF = 1:4(10㎖) 중 68(50㎎, 0.11m㏖)의 반응물에 Zn(69㎎, 1.05m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 N2 하에 69(40㎎, 85%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.09 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 0.06 (m, 9H).
(Z)-N-(3-(2-메톡시-4-프로피올아미도-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)카보닐)페녹시)프로필)벤즈이미딘산(70)
Figure pct00157
화합물 4에 대해 기재한 절차에 따라서, 건조 CH2Cl2(10㎖) 중 69(170㎎, 0.38m㏖)의 반응물에 빙욕에서 건조 CH2Cl2(5㎖) 중 프로피올산(0.035㎖, 0.15m㏖) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(118㎎, 0.57m㏖)를 적가하여 70(180㎎, 95%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.64 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.43 (m, 4H), 7.17 (s, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.17 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.71 (m, 5H), 2.91 (s, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.13 (m, 2H), 0.07 (s, 9H).
(Z)-5-(3-((하이드록시(페닐)메틸렌)아미노)프로폭시)-4-메톡시-2-프로피올아미도벤조산(71)
Figure pct00158
건조 THF(2㎖) 중 70(50㎎, 0.10m㏖)의 용액에 TBAF(THF 중 1M, 0.50㎖, 0.50m㏖)를 RT에서 적가하였다. 얻어진 용액을 N2 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl(aq)(50㎖) 및 EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2 = 3:97)에 의해 정제하여 71(19㎎, 48%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.87 (s, 1H), 8.52 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 4.47 (s, 1H), 4.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 1.98 (m, 2H).
PDIA4 분석
재조합 PDI 단백질 PDIA4(23pM)를 비히클 및 표시된 용량의 화합물의 존재 하에 25℃에서 30분 동안 인슐린(0.2mM) 및 DTT(0.1mM)와 함께 인큐베이션시켰다. 제조업자의 지침(Molecular device, 미국 캘리포니아주 소재)에 기반하여 SpectraMax i3x 판독기를 이용하여 595㎚에서 혼합물을 측정하였다. PDIA4의 효소 활성의 저해를 앞서 공개된 바와 같은 식 100%×(비히클의 OD595 - CP의 OD595)/(비히클의 OD595)으로 계산한다.
글루코스-자극된 인슐린 분비
달리 표시되지 않는 한, 3.3mM 글루코스의 존재 하에 5% CO2 인큐베이터에서 10% 소태아 혈청, 100 단위/㎖ 페니실린 및 100g/㎖ 스트렙토마이신을 함유하는 둘베코 변형 이글(DMEM) 배지에서 Min6 세포를 성장시켰다. 3.3mM 글루코스를 함유하는 무혈청 산소 포화된 크렙스-링거 중탄산염(KRB) 완충제에서 30분 동안 37℃에서 Min6 세포를 미리 인큐베이션시켰다. 이어서, 세포(7.5×104개)를 추가 30분 동안 고 글루코스(16.7mM) 또는 저 글루코스(3.3mM)를 함유하는 KRB 완충제와 함께 인큐베이션시켰다. 인슐린 ELISA 분석을 위해 상청액을 수집하였다.
세포 생존도 검정
Min6 세포를 완전 배지에서 37℃에서 배양시켰다. 제조업자의 가이드라인에 따라 WST-1(4-[3-(4-아이오도페닐)-2-(4-나이트로페닐)-2H-5-테트라졸리오]-1,3-벤젠 다이설포네이트를 이용하여 세포의 세포독성을 결정하였다. 간략히 말해서, 세포를 표시된 화합물의 존재 하에 완전 배지를 함유하는 96-웰 플레이트에서 24시간 동안 성장시켰다. PBS 세척 후에, WST-1을 추가 20분의 인큐베이션 동안 각 웰에 첨가하였다. 배지를 제거한 후에, 플레이트 내 세포를 SpectraMax i3x 판독기로 450㎚에서 측정하였다.
통계학
3회 이상의 독립적 실험으로부터의 데이터를 평균 ± 표준 편차(SD)로서 제시한다. 달리 표시되지 않는 한 ANOVA를 이용하여 다중 그룹 간의 비교를 수행하였다. P < 0.05 (*), < 0.01 (**) 또는 < 0.001(***)는 대조군과 처리군 간에 통계적으로 유의미한 것으로 간주하였다.
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
결과
히트로부터 주요 화합물까지의 PDIA4 저해제의 선별.
도 1에 기재한 바와 같이 히트, 주요 및/또는 약물 후보를 검색하기 위해 가상의 선별 및 PDIA4를 적용하였다. 가상의 선별의 상세한 설명을 실험 절차에서 설명한다(도 1). 261종의 식물항암제 중에서, 사이토필로인(cytopiloyne)(CPD P1, 표 1) 및 사이토필로인 아글리콘(CPD P2, 표 1)을 2개의 최고의 히트로서 확인하였다. 3개의 활성 모티프를 갖는 PDIA4에 CPD P1의 분자 도킹을 도 2에 나타낸다. CPD P2의 절반 최대 저해 농도(IC50)(167.9μM, 표 1)를 측정하기 위해 PDIA4 분석 플랫폼을 확립하였다.
PDIA4-기반 약물 후보의 특성규명.
다음에, CP/CPA의 약물특이분자단 특징 및 PDIA4의 결합 포켓에 기반하여, ZINC 데이터베이스로부터 가상 선별을 이용하여 (E)-7-(헥사-2,4-다이인-1-일리덴)-1,6-다이옥사스피로[4.4]노나-2,8-다이엔-4-일아세테이트(C1), (Z)-5-(헥사-2,4-다이인-1-일리덴)퓨란-2(5H)-온(C2), 1-페닐헥사-2,4-다이인-1,6-다이올(C3), N-페닐프로피올아마이드(C4), 에틸(2-(N-(2,4-다이메톡시페닐)프로피올아미도)-2-(티오펜-2-일)아세틸)글리시네이트(C5), (E)-7-(헥사-2,4-다이인-1-일리덴)-1,6-다이옥사스피로[4.4]노나-2,8-다이엔-4-일 3-메틸부트-2-엔오에이트(C6), 1-페닐부트-2-인-1,4-다이올(C7), N-(4-(부트-2-인-1-일아미노)페닐)아세트아마이드(C8), 헥사-2,4-다이인-1,6-다이일 비스(2-페닐아세테이트), 및 헥사-2,4-다이인-1(C9) 및 6-다이일다이벤조에이트(C10)를 비롯한, 1 내지 3개의 탄소/탄소 삼중 결합(CCTB)을 갖는 10가지 화합물을 선택하였고, 주요물의 코어 구조를 결정하기 위한 시도에서 IC50 값에 대해 측정하였다(표 1). 주요물에 대한 하위구조 검색을 행하기 위해 N-페닐프로피올아마이드(C4)(IC50 = 182.7μM, 표 1)를 활성 코어 구조로서 선택하였다. 결과적으로, N-페닐프로피올아마이드(C4)의 코어 구조를 포함하는 (4-프로피올아미도벤조일)글리신(C11), 2-(4-프로피올아미도페닐)아세트산(C12), 4,5-다이메톡시-2-프로피올아미도벤조산(8), 4-프로피올아미도벤조산(C13), 및 2-하이드록시-5-프로피올아미도벤조산(C14)을 선택하였고, IC50 값에 대해 시험하였다(표 2). 그 결과, 4,5-다이메톡시-2-프로피올아미도벤조산(8)은 히트인 CPD P1보다 53배 더 높은 4μM의 IC50 값을 갖는 잠재적 주요물로서 눈에 띄었다(표 2). 4,5-다이메톡시-2-나이트로벤조산(1)로부터 합성한 4,5-다이메톡시-2-프로피올아미도벤조산(8)은 반응식 2에 기반하였다.
4,5-다이메톡시-2-프로피올아미도벤조산(8)의 최적화를 위해, 반응식 1 및 2에 기반하여 4,5-다이메톡시-2-나이트로벤조산(1)을 화합물 2 내지 8로 화학적으로 변형시켰다. 결과로서, 4,5-다이메톡시-2-프로피올아미도벤조산(8)은 히트인 CPA보다 40배 더 높은 4μM의 IC50 값을 갖는 잠재적 주요물로서 눈에 띄었다(표 1 및 표 2). 더 나아가, 반응식 3 내지 20에 기반하여 4,5-다이메톡시-2-프로피올아미도벤조산(8)의 화학적 변형을 수행하였다. 화합물 9 내지 58v를 합성하고, PDIA4 저해에 대해 시험하였다(표 1). 이들의 IC50 값을 표 3 및 표 4에 나타낸다. CPD 1 내지 58v의 합성 및 구조적 설명에 관한 상세한 설명을 물질 및 방법의 화학 부문에 기재하였다. 따라서, 몇몇 화합물, 즉, 8, 58v, 58s 및 58t는 낮은 IC50 값을 가졌고, 약물 후보로서 사용할 수 있다.
β-세포에서 인슐린 분비 및 세포 생존도에 대한 선택된 PDIA4 저해제의 약리학적 효과.
다음에, 본 발명자들은 마우스 β-세포인 Min6에서 인슐린-방출 작용에 대한 선택된 PDIA4 저해제인 CCF642, 상업적 PDIA4 저해제, 및 CPD P1, 8, 58v, 58s 및 58t의 효과를 시험하였다. 본 발명자들은 CCF642 및 CPD P1, 8, 58v, 58s, 및 58t가 각각 0.25, 1.55, 0.06, 0.005, 0.03 및 0.02μM의 EC50 값을 가졌다는 것을 발견하였다(도 3 및 표 2). 대조적으로, 인슐린의 약간의 효과는 Min 6 세포에서 표출된다. 따라서, CCF642 및 CPD P1, 8, 58v, 58s 및 58t는 각각 23.9, > 100, > 100, > 100, > 100 및 64.9의 CC50 값을 가졌다(도 3 및 표 1 내지 표 4). 데이터는 유사한 CCF642, CPD P1, 8, 58v, 58s 및 58t가 β-세포에서 인슐린 분비를 증가시킬 수 있었다는 것을 시사한다. 3개의 활성 모티프를 갖는 PDIA4에 CPD 8의 분자 도킹을 도 2에 나타낸다. 데이터는 CPD 8이 PD P1보다 PDIA4에 더 양호하게 적합하다는 것을 나타내었다(도 2).
db/db 마우스에서 당뇨병에 대한 선택된 PDIA4 저해제의 약리학적 효과.
게다가, 본 발명자들은 2형 당뇨병의 마우스 모델인 db/db 마우스에서 Pdia4 저해에 대한 약물 후보 중 하나인 CPD 8의 생체내 항-당뇨병 효과를 시험하였다. 예상한 바와 같이, 양성 대조군으로서 사용한 30㎎/㎏의 시타글립틴(STG)은 db/db 마우스에서 공복혈당(FBG)을 유의미하게 감소시켰다(도 4A). 2.5㎎/㎏의 용량에서 CPD 8은 db/db 마우스에서 FBG를 유의미하게 감소시켰다(도 3A). 추가로, CPD 8(2.5㎎/㎏)과 메트포민(60㎎/㎏)의 조합물은 db/db 마우스에서 FBG를 CPD 8 단독보다 더 감소시켰다(도 4A). 따라서, 양성 대조군으로서 사용한 30㎎/㎏의 시타글립틴은 db/db 마우스에서 식후 혈당(PBG)을 유의미하게 감소시켰다(도 4B). CPD 8은 2.5㎎/㎏의 용량에서 db/db 마우스에서 PBG를 유의미하게 감소시켰다(도 4B). 추가로, CPD 8(2.5㎎/㎏)과 메트포민(60㎎/㎏)의 조합물은 db/db 마우스에서 CPD8 단독보다 PBG를 더 감소시켰다(도 4B). 전체 데이터는 PDIA4-기반 약물 후보 중 하나인 CPD 8은 그 자체로 또는 조합물로 db/db 마우스에서 2형 당뇨병을 반전시킬 수 있다는 것을 입증한다.
요약하면, 췌장 β-세포 부전은 2형 당뇨병(T2D)의 특징이다. T2D를 반전시킬 수 있는 초기 당뇨병 병기에서 β-세포 기능/질량을 보존하기 위한 전략이 고도로 요구된다. 본 발명은 분자 도킹 및 PDIA4 생물검정의 조합을 이용하여 히트로부터 주요물까지의 PDIA4-기반 저해제를 선별하는 것에 관한 것이다. N-페닐프로피올아마이드(C4)는 PDIA4 저해제의 활성 코어 구조로서 확인되었다. 4,5-다이메톡시-2-프로피올아미도벤조산(8)은 화학적 합성, 분자 도킹 및 PDIA4 생물검정을 이용하여 주요물로서 확인되었다. 화합물과 PDIA4 사이의 구조 및 활성 관계에 기반하여, 48종의 화합물(표 6)을 합성하였고, 특성규명하였다. 그 결과, CPD P1, 8, 58v, 58s 및 58t를 비롯한, 4μM 내지 300nM의 IC50 값을 갖는 몇몇 약물 후보를 확인하였다. β-세포 기능 및 당뇨병 치료에 대해 해당 화합물을 시험하였다. CCF642와 같이, 상업적 PDIA4 저해제인 CPD P1, 8, 58v, 58s 및 58t는 β-세포에서 인슐린 분비에 대해 더 높은 활성을 가졌다. 따라서, CPD 8은 단독 및 조합으로 당뇨병 마우스 모델인 db/db 마우스에서 T2D를 치료하고 반전시킬 수 있었다. 전반적인 데이터는 PDIA4를 2형 당뇨병(T2D)의 신규한 치료적 표적으로 시사한다. 표 6은 본 발명의 화합물을 도시한다.
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
본 명세서에서 인용 및 논의되는 모든 참고문헌은 이들의 전문이 참조에 의해 그리고 각각의 참고문헌이 개개로 참조에 의해 원용되는 것과 동일한 정도로 본 명세서에 원용된다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00177

    식 중:
    R1은 -C(=O)OR6이고;
    R2는 H, (C1-C6)알킬, 벤질 또는 -L-R11이되, L은 결합 또는 (C1-C6)알킬렌이고, R11은 페닐, 할로, 다이옥소아이소인돌린, -NR7R8 또는 -NR7-CO-R8이며;
    R3은 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질이고;
    R4는 H 또는 (C1-C6)알콕시이며;
    R5는 (C1-C6)아민, -NR7R8 또는 -NR7-CO-R8이고;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 -O-, -S- 또는 공유 결합이며;
    R6은 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)아릴, 벤질, 할로(C1-C6)알킬, -(CH2)n-Si(CH3)3 또는 카보닐(C1-C6)알카인이되, n은 1 내지 6이고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 페닐, 벤조일, 할로벤조일, 벤질, 카보닐(C1-C6)알카인, (C1-C6)알카인, 옥사졸, 티아졸 또는 이미다졸이되; 선택적으로 상기 (C1-C6)알콕시, 페닐, 벤조일 및/또는 벤질은 각각 F, Cl, Br, I, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 또는 할로(C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 치환되거나; 또는 R7과 R8은 N 원자와 함께 벤즈이미딘산을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R6은 H 또는 (C1-C6)알킬, 벤질, 할로(C1-C6)알킬, -(CH2)n-Si(CH3)3 또는 카보닐(C1-C6)알카인인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2는 (C1-C6)알킬 또는 -L-R11이되, L은 (C1-C6)알킬렌이고, R11은 다이옥소아이소인돌린, -NR7R8 또는 -NR7-CO-R8이되, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 페닐, 벤조일, 할로벤조일, 벤질, 카보닐(C1-C6)알카인 또는 옥사졸인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제3항에 있어서, 상기 페닐, 벤조일 및/또는 벤질은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I 또는 할로(C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5는 -NR7R8 또는 -NR7-CO-R8이되, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 또는 카보닐(C1-C6)알카인인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5는 (C1-C6)아민인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R6은 카보닐(C1-C6)알카인인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, R2는 -L-R11이되, L은 (C1-C6)알킬렌이고, R11은 -NR7R8이되, R7과 R8은 N 원자와 함께 벤즈이미딘산을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항에 있어서, R2는 -L-R11이고, R11은 -NR7R8 또는 -NR7-CO-R8이며; R7은 카보닐(C1-C6)알카인이고 R8은 벤조일인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항에 있어서, R2는 (C1-C6)알킬이고; R3은 (C1-C6)알킬이며, R4는 H이며; R5는 -NR7-CO-R8이되, R7은 H이고 R8은 (C2)알카인인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항에 있어서, R5는 -NR7R8 또는 -NR7-CO-R8이되, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 카보닐(C1-C6)알카인 또는 (C1-C6)알카인인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항에 있어서, R2는 -L-R11이되, L은 (C1-C6)알킬렌이고, R11은 다이옥소아이소인돌린, 또는 -NR7R8이되, R7 및 R8은 각각 독립적으로 벤조일 또는 카보닐(C1-C6)알카인인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00178

    Figure pct00179

    Figure pct00180

    Figure pct00181
    .
  14. 약제학적 조성물로서,
    (a) 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
    (b) 메트포민
    을 포함하는, 약제학적 조성물.
  15. 췌장 β-세포로부터의 인슐린 분비를 증가시키고/시키거나, 당뇨병을 치료하고/하거나 혈당 농도를 정상 수준으로 반전 및 복귀시키는 것을 필요로 하는 대상체에서 췌장 β-세포로부터의 인슐린 분비를 증가시키고/시키거나, 당뇨병을 치료하고/하거나 혈당 농도를 정상 수준으로 반전 및 복귀시키기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도 또는 제14항에 청구된 바와 같은 약제학적 조성물의 용도.
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