KR101320301B1 - 신규한 페닐유레아 또는 페닐싸이오유레아 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

신규한 페닐유레아 또는 페닐싸이오유레아 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR101320301B1
KR101320301B1 KR1020110017362A KR20110017362A KR101320301B1 KR 101320301 B1 KR101320301 B1 KR 101320301B1 KR 1020110017362 A KR1020110017362 A KR 1020110017362A KR 20110017362 A KR20110017362 A KR 20110017362A KR 101320301 B1 KR101320301 B1 KR 101320301B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
benzoate
chloro
formula
urea
Prior art date
Application number
KR1020110017362A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20120097861A (ko
Inventor
한철규
윤정혁
노경태
성백린
김남두
남기엽
신우진
김선영
정윤성
Original Assignee
사단법인 분자설계연구소
주식회사 이큐스앤자루
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사단법인 분자설계연구소, 주식회사 이큐스앤자루 filed Critical 사단법인 분자설계연구소
Priority to KR1020110017362A priority Critical patent/KR101320301B1/ko
Publication of KR20120097861A publication Critical patent/KR20120097861A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101320301B1 publication Critical patent/KR101320301B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 페닐유레아 또는 페닐싸이오유레아 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화학식 1의 신규한 페닐 유레아 또는 페닐싸이오유레아 유도체는 인플루엔자 바이러스에 대한 증식을 억제하는 효과가 뛰어나므로 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 질환, 예를 들면 독감, 인후염, 기관지염, 폐렴 또는 조류독감의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112011014051850-pat00079

(상기 화학식 1에서,
R1, R2 및 X는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.)

Description

신규한 페닐유레아 또는 페닐싸이오유레아 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Novel phenylurea or phenylthiourea derivatives, pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method thereof and pharmaceutical composition for prevention or treatment of diseases induced by influenza virus containing the same as an active ingredient}
본 발명은 신규한 페닐유레아 또는 페닐싸이오유레아 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
매년 2억5천만 내지 5억명의 사람들이 인플루엔자 바이러스에 감염되고 있다(WHO Consultation on Priority Public Health Interventions before and during An Influenza Pandemic. 2004). 인플루엔자 바이러스는 RNA-의존-RNA바이러스로 한 개의 가닥으로 된 RNA게놈을 가진 오소믹소바이러스(Orthomyxoviridae)계열의 종(strain)에 속한다.
오소믹소바이러스(Orthomyxoviridae)계열은 다섯 가지의 종류가 있으며, 인플루엔자 A, B, C형 바이러스, 토고토바이러스(Thogotovirus) 및 이사바이러스(Isavirus)가 있다. 여기서 인플루엔자 A, B, C형 바이러스는 M1(matrix protein) 및 NP(nucleoprotein)에 의해 분류가 되고, 인플루엔자 A형 바이러스는 표면단백질 HA(hemagglutinin) 및 NA(neuraminidase)에 의하여 분류가 되고 있다. 현재 16가지의 HA 종류와 9가지 NA 형태를 가지고 하부종류(subtype)를 구분하고 있다. 최근에는 인플루엔자바이러스에 대한 화학요법이 백신보다 효과적으로 사용되고 있지만(Archives of Virology 145(2000) 2233-2248) 화학요법에는 변종에 대한 약제의 내성의 한계를 가지고 있는 것으로 보고되고 있다(The Pediatric infectious disease journal 27, (2008)).
이러한 약제의 내성을 극복하기 위하여 효과적인 신약개발의 필요성이 대두 되고 있으며, 현재 인플루엔자 치료제의 종류에는 아만타딘(amantadine), 리만타딘(rimantadine)과 같은 M2 이온채널 저해제와 자나미비어(zanamivir)와 오셀타미비르(oseltamivir)와 같은 NA 저해제, 리바비린(ribavirin)과 셀셉트(CellCeptT)M과 같은 IMPDH 저해제를 예로 들 수 있다(Nature Reviews Drug Discovery 5 (2006) 1015-1025).
아만타딘(Amantadine)과 리만타딘(rimantadine) 같은 M2 저해제의 경우 M2 이온채널을 효과적으로 차단하여 항바이러스 효과를 나타내지만, 좁은 활성스펙트럼과 높은 내성의 한계를 가지고 있다(Journal of Medical Virology 80 (2008) 895-901). 자나미비어(zanamivir(Relenza))와 오셀타미비르(oseltamivir(Tamiflu))와 같은 NA 저해제의 경우 뉴라미니다아제(neuraminidase)를 저해하여 매우 우수한 항바이러스 활성을 보여주고 있음에도 불구하고 최근 여러가지 부작용이 보고되고 있는 실정이다(Canadian Journal of Infectious Diseases and Medical Microbiology 17 (2006) 273-284). IMPDH 저해제로 알려진 리바비린(Ribavirin)은 우수한 항바이러스, 항암 또한 면역억제의 활성을 가지고 있다. IMPDH는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+)가 공통인자로 작용하여 이노신산(IMP)을 잔토신(XMP)으로 변환시키는데 매우 중요한 역할을 하는 효소이다(A Major Therapeutic Target 2003, Medicinal Research Reviews 28 (2008) 219-232.).
리바비린(Ribavirin)은 IMP 기질모방주조를 가지며, Ki=250 nM수준의 활성을 보인다. MPA는 셀셉트(CellCept™ (mycophenolate mofetil))의 활성 대사체이고, 신장 또는 심장이식 수술에 사용되는 약으로 허가를 받은 약물이며, IC50가 20 nM수준인 IMPDH 활성을 가지고 있다. Vertex에서 IMPDH 저해제로 개발된 VX-4979(merimepodib)의 경우 구조기반 약물설계기술에 의하여 개발된 약물이다(Antimicrobial Agents and Chemotherapy 44 (2000) 859-866). 이 또한 현재 임상과정에서 부작용을 보여주고 있으며(International Journal of Cell Cloning 8 (1990) 161-170), 티아조푸린(Tiazofurin) 또한 심각한 부작용을 보여주고 있다.
따라서 부작용이 없고 효과적으로 항바이러스 활성을 갖는 새로운 약제의 개발이 시급한 실정이다.
대한민국 공개특허 제2010-0038633호에서는 고삼(Sophora flavescens) 추출물, 이의 분획물, 이로부터 분리한 테로카판계 화합물 및 플라보노이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 대하여 개시한 바 있다. 또한, 대한민국 공개특허 제2011-0004763호에서는 울금 추출물, 분획물 및 이로부터 분리된 커큐미노이드계 화합물이 뉴라미니데이즈의 활성을 억제하는 효과를 나타내고, 다양한 인플루엔자 바이러스에 대해 살바이러스 및 세포변성억제효과를 동시에 나타내므로 인플루엔자 바이러스 감염의 예방 및 치료에 효과가 있다고 개시한 바 있다.
그러나, 인플루엔자 바이러스 감염의 예방 또는 치료에 효과가 있는 유레아 계열의 화합물은 아직 보고된 바 없다.
이에 본 발명자들은 상기 IMPDH 저해제들과 골격이 전혀 다른 페닐유레아 및 싸이오유레아 유도체를 모핵으로 설정하고 다양한 치환기를 도입하여, 인플루엔자바이러스에 대한 강력한 활성을 나타내는 유도체를 개발하고자 지속적인 연구를 진행한 결과, 인플루엔자바이러스에 대하여 강력한 저해활성을 나타내는 신규 페닐유레아 및 페닐싸이오유레아 유도체 화합물들을 합성하고 상기 화합물들이 항바이러스 치료제로서 개발 가능성이 높음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 신규한 페닐유레아 또는 페닐싸이오유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규한 페닐유레아 또는 페닐싸이오유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규한 페닐유레아 또는 페닐싸이오유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 페닐유레아 또는 페닐싸이오유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112011014051850-pat00001
(여기서, R1, R2 및 X는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.)
또한, 본 발명은 상기 신규한 페닐유레아 또는 페닐싸이오유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 신규한 페닐유레아 또는 페닐싸이오유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 신규한 페닐 유레아 또는 페닐싸이오유레아 유도체는 인플루엔자 바이러스에 대한 증식을 억제하는 효과가 뛰어나므로 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 질환, 예를 들면 독감, 인후염, 기관지염, 폐렴 또는 조류독감의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 페닐유레아 또는 페닐싸이오유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112011014051850-pat00002
상기 화학식 1에서,
R1은 C6~C8의 아릴 또는 C6~C8의 아릴 C1~C2의 알킬이고, 상기 아릴은 1 이상의 할로겐; C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 하이드록시; -CN; -OR3; -COR3; -COOR3; -SiR3; -CH2-(P=O)-(OR3)2; -COCONHR4; -SO2R5; 또는 비치환 또는 1 이상의 할로겐으로 치환된 고리 내 1 이상의 O를 포함하는 5~8원의 헤테로 사이클로알킬로 치환될 수 있고, 상기 헤테로 사이클로알킬은 바로 옆 페닐과 고리를 형성할 수 있고;
R2는 -(CH2)n-R7 또는 -CH-R6R7이고;
R3는 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
R4는 C3~C6의 사이클로알킬이고;
R5는 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 -NH2이고;
R6는 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C6~C8의 아릴 또는 -CH2-OR3이고;
R7은 C6~C8의 아릴, 5~8원의 헤테로 아릴, 5~8원의 헤테로 사이클로알킬, 5~8원의 헤테로 사이클로알킬 C6~C8 아릴, -COOR3 또는 -N(R3)2이고, 이때 상기 아릴은 비치환 또는 할로겐, C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 트리할로메틸, -SO2R3, 또는 N 또는 S를 1 이상 포함하는 5~8원의 헤테로아릴로 치환될 수 있고; 상기 헤테로 아릴은 고리 내 S 또는 O를 포함하고 비치환 또는 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기의 치환기로 치환될 수 있고; 상기 헤테로 사이클로알킬은 고리 내 1 이상의 N 또는 O를 포함하고 비치환 또는 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로겐으로 치환된 C6~C8의 아릴 또는 C6~C8의 아릴 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬의 치환기로 치환될 수 있고;
n은 0 내지 5의 정수이고;
X는 산소, 질소 또는 황이다.
바람직하게는,
상기 R1은
Figure 112011014051850-pat00003
,
Figure 112011014051850-pat00004
또는
Figure 112011014051850-pat00005
이고,
A는 각각 F; Cl; Br; C1~C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 하이드록시; -CN; -OR3; -COR3; -COOR3; -SiR3; -CH2-(P=O)-(OR3)2; -COCONHR4; 또는 -SO2R5이고;
R2는 -(CH2)n-R7 또는 -CH-R6R7이고;
R3는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 t-부틸이고;
R4는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고;
R5는 메틸, 에틸 또는 -NH2이고;
R6는 메틸, 에틸, 페닐 또는 -CH2-OR3이고;
R7은 페닐, 5~6원의 헤테로 아릴, 5~6원의 헤테로 사이클로알킬, 5~6원의 헤테로 사이클로알킬 페닐, -COOR3,또는 -N(R3)2이고, 이때 상기 아릴은 비치환 또는 F, Cl, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오르메틸, -SO2R3, 또는 N 또는 S를 1 이상 포함하는 5~6원의 헤테로아릴로 치환될 수 있고; 상기 헤테로 아릴은 고리 내 S 또는 O를 포함하고 비치환 또는 메틸, 에틸 또는 프로필로 치환될 수 있고; 상기 헤테로 사이클로알킬은 고리 내 1 이상의 N 또는 O를 포함하고 비치환 또는 메틸, 에틸, F 또는 Cl로 치환된 페닐 또는 페닐 메틸로 치환될 수 있고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
X는 산소 또는 황이다.
더욱 바람직하게는,
상기 R1은 디페닐메틸, 4-부틸 벤조에이트, 4-에틸 벤조에이트, 3-메틸 벤조에이트, 4-(2-메톡시)벤조에이트, 4-메틸 벤조에이트, 3-에틸 벤조에이트, 2-t-부틸페닐, 4-아세틸페닐, 2-에톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-메틸-4-부틸페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 4-t-부틸디메틸(페녹시)실라닐, 페놀, 4-벤조나이트릴, N-사이클로프로필-2-옥소-2-페닐아세트아미드, 2,2,4,4-테트라플루오르-4H-벤조[d][1,3]디옥시닐, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일 또는 디에틸 메틸포스포닐이고;
R2는 2-클로로-4-플루오르-1-메틸페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,4-디플루오르페닐메틸, 2-클로로-4-플루오르페닐메틸, 3,5-디메틸페닐메틸, 4-클로로-2-플루오르-페닐메틸, 4-(1,2,3-티아디아졸)페닐메틸, 3-플루오르-5-(트리플루오르메틸)페닐메틸, 4-(메틸설포닐)페닐메틸, (3-트리플루오르메틸)페닐에틸, 2,4-디메틸페닐에틸, 4-설폰아미드페닐에틸, 2,2-디페닐에틸, 1-벤질피롤리디닐, 1-(4-플루오르페닐)피페라지닐, t-부틸 3-t-부톡시-2-프로파노에이트, 1,3-벤조디옥솔-5-일메틸, 2-(티오펜-2-일)에틸, N,N-디메틸아미노에틸, 2,6-디메틸페녹시프로판-2-일 또는 5-메틸퓨란-2-일, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4일이고;
X는 산소 또는 황이다.
화학식 1로 표시되는 구체적인 화합물로는 다음과 같다.
1) 부틸 4-(3-(2-클로로-4-플루오르페닐메틸)유레이도)벤조에이트;
2) 4-(3-(1-(2,6-디메틸페녹시)프로판-2-일)유레이도)벤조에이트;
3) 부틸 4-(4-(4-플루오르페닐)피페라진-1-카복사미도)벤조에이트;
4) 부틸 4-(3-(2-(티오펜-2-일)에틸)유레이도)벤조에이트;
5) 에틸 4-(3-(2-(디메틸아미노)에틸)유레이도)벤조에이트;
6) 부틸 4-(3-(3-(트리플루오르메틸)페닐에틸)유레이도)벤조에이트;
7) 1-(2,2-디페닐에틸)-3-(2,2,4,4-테트라플루오르-4H-벤조[d][1,3]디옥신-6-일)유레아;
8) 메틸 3-(3-(1-벤질피롤리딘-3-일)유레이도) 벤조에이트;
9) 3-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-(2-t-부틸페닐)유레아;
10) 1-(4-시아노페닐)-3-[(2,4-디플루오르페닐)메틸]유레아;
11) 1-(4-브로모페닐)-3-[(2,4-디플루오르페닐)메틸]유레아;
12) 1-(4-클로로페닐)-3-[(2,4-디플루오르페닐)메틸]유레아;
13) 3-[(2-클로로-4-플루오르페닐)메틸]-1-(4-클로로페닐)유레아;
14) 1-{4-[(t-부틸디메틸실릴)옥시]페닐}-3-[(2-클로로-4-플루오르페닐)메틸]유레아;
15) 3-[(2-클로로-4-플루오르페닐)메틸]-1-(4-하이드록시페닐)유레아;
16) 3-[(2-클로로-4-플루오르페닐)메틸]-1-(4-시아노페닐)유레아;
17) 1-(4-브로모페닐)-3-[(2-클로로-4-플루오르페닐)메틸]유레아;
18) 1-(4-아세틸페닐)-3-[(2-클로로-4-플루오르페닐)메틸]유레아;
19) 부틸 4-({[(2-클로로-4-플루오르페닐)메틸]카바모일}아미노)-2-메톡시벤조에이트;
20) 부틸 4-{[(2-클로로-4-플루오르페닐)카바모일]아미노}-2-메톡시벤조에이트;
21) 2-[4-({[(2-클로로-4-플루오르페닐)메틸]카바모일}아미노)페닐]-N-사이클로프로필-2-옥소아세타마이드;
22) 메틸 4-({[(3,5-디메틸페닐)메틸]카바모티오일}아미노)벤조에이트;
23) t-부틸 3-(t-부톡시)-2-{[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)카바모티오닐]아미노}프로판에이트;
24) 3-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-[2-(2,4-디메틸페닐)에틸]싸이오유레아;
25) 디에틸 4-(3-(2,4-디메톡시페닐) 싸이오유레이디노)벤질포스폰에이트;
26) 에틸 3-(3-((5-메틸 퓨란-2-일)메틸) 싸이오유레이도)벤조에이트;
27) 에틸 3-(3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)싸이오유레이도)벤조에이트;
28) 1-(4-클로로-2-플루오르페닐메틸)-3-(2-에톡시페닐) 싸이오유레아;
29) 1-(4-클로로페닐)-3-(3-플루오르-5-(트리플루오르메틸)페닐메틸) 싸이오유레아;
30) 1-(디페닐메틸)-3-[(4-메탄설포닐페닐)메틸] 싸이오유레아;
31) 1-(2,5-디메톡시페닐)-3-[(4-메탄설포닐페닐)메틸] 싸이오유레아;
32) 1-(4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐메틸)-3-(4-부틸-2-메틸페닐)싸이오유레아; 및
33) 1-(3,5-디클로로페닐)-3-[2-(4-설파모일페닐)에틸]싸이오유레아.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 페닐유레아 또는 페닐싸이오유레아 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 약학적으로 허용가능한 염이란 표현은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1의 염기 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 화학식 1의 염기 화합물의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를 들면, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있으며, 이들 중 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세테이트가 바람직하다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 페닐유레아 또는 페닐싸이오유레아 유도체는 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액의 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
출발물질인 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 유기 용매 및 염기 하에서 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조한 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물을 유기 용매 및 염기 하에서 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하여 이루어지는 상기 페닐유레아 및 페닐싸이오유레아 유도체의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112011014051850-pat00006
.
(상기 반응식 1에서,
R1, R2 및 X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
이하, 본 발명에 따른 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
단계 1
본 발명에 따른 상기 단계 1은 출발물질인 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 유기 용매 및 염기 하에서 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 반응은 유기화학 분야에서 통상적으로 널리 알려져 있으며, 반응 용매, 반응 온도, 반응 시간 등의 반응 조건은 반응물질, 생성물질 등을 고려하여 적절히 선택할 수 있다.
바람직하게는, 상기 단계 1의 유기 용매는 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N.N-디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있고, 염기는 피리딘, 트리에틸아민, 디이소로필에틸아민 등을 사용할 수 있다.
일례로 상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응 용매로서 디클로로메탄, 및 염기로서 피리딘 하에서 상온에서 반응시켜 상기 화학식 4의 화합물을 수득할 수 있다.
단계 2
본 발명에 따른 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물을 유기 용매 및 염기 하에서 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계 2의 유기 용매는 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, 다이옥산 등을 사용할 수 있고, 염기는 피리딘, 트리에틸아민, 포타슘카보네이트 등을 사용할 수 있다.
일례로, 상기 화학식 4의 화합물에 염기인 트리에틸아민을 가하고 유기 용매인 테트라하이드로퓨란에 녹인 후 상온에서 반응시켜 상기 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 페닐유레아 및 페닐싸이오유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 인플루엔자 바이러스의 플라크 형성 저해 실험을 통해 효과적으로 인플루엔자 바이러스를 저해할 수 있다(표 1 및 도 1 참조).
따라서, 본 발명에 따른 페닐유레아 및 페닐싸이오유레아 유도체는 인플루엔자 바이러스에 대하여 우수한 저해활성을 나타내므로 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이때, 상기 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 질환은 독감, 인후염, 기관지염, 폐렴, 조류독감 등을 포함한다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 페닐유레아 및 페닐싸이오유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 유도체를 유효 성분으로 하는 약학 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 페닐유레아 및 페닐싸이오유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1 ~ 1,000 ㎎/일이며, 바람직하게는 1 ~ 500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명을 제조예, 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
< 제조예 1> 부틸 4-((4- 니트로페녹시 ) 카보닐아미노 ) 벤조에이트의 제조
Figure 112011014051850-pat00007

부틸-4-아미노벤조에이트(1 g, 5.18 mmol)와 피리딘(0.6 g, 7.8 mmol)을 디클로로메탄에 녹인 후 4-니트로페닐클로로포메이트(1.14 g, 5.70 mmol)를 천천히 적가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 물을 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 용매를 제거하고 재결정하여 표제화합물인 부틸 4-((4-니트로페녹시)카보닐아미노)벤조에이트(1.7 g)를 92%의 수율로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.99(t, 3H, J=7.2Hz), 1.45-1.51(m, 2H), 1.72-1.78(m, 2H), 4.32(t, 2H, J=6.4Hz), 7.19(s, 1H), 7.39-7.43(m, 2H), 7.52-7.54(m, 2H), 8.05-8.07(m, 2H), 8.29-8.33(m, 2H).
< 실시예 1> 부틸 4-(3-(2- 클로로 -4-플루오르페닐메틸) 유레이도 ) 벤조에이트의 제조
Figure 112011014051850-pat00008

상기 제조예 1에서 수득한, 부틸 4-((4-니트로페녹시)카보닐아미노)벤조에이트(4.5 g, 12.5 mmol)와 트리에틸아민(1.3 g, 12.5 mmol)를 테트라하이드로퓨란에 녹인 후 2-클로로-4-플루오르벤질아민을 천천히 적가하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 물을 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 제거하고 재결정하여 표제화합물인 부틸 4-(3-(2-클로로-4-플루오르페닐메틸)유레이도)벤조에이트(3.5 g)을 75%의 수율로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.97(t, 3H, J=7.6Hz), 1.43-1.49(m, 2H), 1.70-1.77(m, 2H), 4.28(t, 2H, J=6.8Hz), 4.47(d, 2H, J=2.8Hz), 5.47-5.50(m, 1H), 6.90-6.96(m, 2H), 7.08-7.11(m, 1H) 7.36-7.42(m, 3H), 7.91-7.94(m, 2H).
상기 실시예 1의 방법을 이용하여 하기 실시예 2-33의 화합물을 제조하였다.
< 실시예 2> 4-(3-(1-(2,6- 디메틸페녹시 )프로판-2-일) 유레이도 ) 벤조에이트의 제조
Figure 112011014051850-pat00009

수율: 80%.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.97(t, 3H, J=7.6 Hz), 1.32-1.49(m, 4H), 1.70-1.77(m, 2H), 2.15(s, 6H), 3.56-3.81(m, 3H), 4.28(t, 2H, J=6.8Hz), 6.00(s,1H), 6.93- 6.99(m, 3H), 7.77-788(m,4H), 8.27(s,1H).
< 실시예 3> 부틸 4-(4-(4- 플루오르페닐 )피페라진-1- 카복사미도 ) 벤조에이트의 제조
Figure 112011014051850-pat00010

수율: 82%.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.97(t, 3H, J=7.6Hz), 1.43-1.49(m, 2H), 1.70-1.77(m, 2H), 3.25-3.45(m, 4H), 3.43-3.63(m, 4H), 4.47(d, 2H, J=2.8Hz), 6.74-7.06(m, 4H), 7.77-7.88(m, 4H), 8.90(s,1H).
< 실시예 4> 부틸 4-(3-(2-(티오펜-2-일)에틸) 유레이도 ) 벤조에이트의 제조
Figure 112011014051850-pat00011

수율: 80%.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.97(t, 3H, J=7.6Hz), 1.43-1.49(m, 2H), 1.70-1.77(m, 2H), 2.81(t, 3H, J=7.6Hz), 3.57(t, 2H, J=7.5Hz), 6.02(s, 1H), 6.83-6.93(m, 2H), 7.40-7.88(m, 5H), 8.57(s,1H).
< 실시예 5> 에틸 4-(3-(2-(디메틸아미노)에틸) 유레이도 ) 벤조에이트의 제조
Figure 112011014051850-pat00012

수율: 85%.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.29(t, 3H, J=7.6Hz), 2.26(s, 6H), 2.43(t, 3H, J=7.5 Hz), 3.46(t, 3H, J=7.5Hz), 4.20-4.40(m, 2H), 7.77-7.88(m, 4H), 8.27(s, 1H).
< 실시예 6> 부틸 4-(3-(3-( 트리플루오르메틸 ) 페닐에틸 ) 유레이도 ) 벤조에이트의 제조
Figure 112011014051850-pat00013
수율: 85%.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.97(t, 3H, J=7.6Hz), 1.43-1.49(m, 2H), 1.70-1.77(m, 2H), 2.83(t, 2H, J=7.5Hz), 3.57(t, 2H, J=7.5Hz), 4.28(t, 2H, J=6.8Hz), 6.02(s, 1H), 7.29-7.55(m, 4H), 7.77-7.88(m, 4H).
< 실시예 7> 1-(2,2- 디페닐에틸 )-3-(2,2,4,4- 테트라플루오르 -4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -6-일) 유레아의 제조
Figure 112011014051850-pat00014

수율: 84%.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.78(t, 2H, J=7.5Hz), 4.58-4.78(m, 1H), 6.02(s, 1H), 6.90-7.40(m,1H), 7.75(s, 1H), 8.27(s, 1H).
< 실시예 8> 메틸 3-(3-(1- 벤질피롤리딘 -3-일) 유레이도 ) 벤조에이트의 제조
Figure 112011014051850-pat00015

수율: 80%.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.69-1.94(m, 2H), 2.20-2.60(m, 4H), 3.52(s, 3H), 3.59-3.69(m, 1H), 3.89(s, 1H), 7.23-7.33(m, 5H), 7.54-7.79(m, 3H), 8.27(s, 1H) 8.29(s, 1H).
< 실시예 9> 3-(2H-1,3- 벤조디옥솔 -5- 일메틸 )-1-(2-t- 부틸페닐 ) 유레아의 제조
Figure 112011014051850-pat00016

수율: 80%.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.35(s, 9H), 4.25(s, 2H) 6.07(s, 2H), 6.76-7.03(m, 4H), 7.11-7.34(m, 4H), 8.90(s, 1H).
< 실시예 10> 1-(4- 시아노페닐 )-3-[(2,4- 디플루오르페닐 ) 메틸 ] 유레아의 제조
Figure 112011014051850-pat00017

수율: 70%.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.43(s, 2H), 6.56-6.89(m, 2H), 7.09-7.29(m, 1H), 7.62-7.99(m, 4H), 8.27(s, 1H).
< 실시예 11> 1-(4- 브로모페닐 )-3-[(2,4- 디플루오르페닐 ) 메틸 ] 유레아의 제조
Figure 112011014051850-pat00018

수율: 75%.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.43(s, 2H), 6.56(s, 2H), 6.89-7.19(m, 3H), 7.58-7.70(m, 2H), 8.27(s, 1H).
< 실시예 12> 1-(4- 클로로페닐 )-3-[(2,4- 디플루오르페닐 ) 메틸 ] 유레아의 제조
Figure 112011014051850-pat00019

수율: 75%.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.43(s, 2H), 6.56(s, 2H), 6.89-7.19(m, 2H), 7.47-7.75(m, 4H), 8.27(s, 1H).
< 실시예 13> 3-[(2- 클로로 -4- 플루오르페닐 ) 메틸 ]-1-(4- 클로로페닐 ) 유레아의 제조
Figure 112011014051850-pat00020
수율: 83%.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.43(s, 2H) 6.92-7.15(m, 3H), 7.47-7.75(m, 5H), 8.27(s, 1H).
< 실시예 14> 1-{4-[(t- 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ] 페닐 }-3-[(2- 클로로 -4- 플루오르페닐 ) 메틸 ] 유레아의 제조
Figure 112011014051850-pat00021

수율: 80%.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.21(s, 6H), 0.98(s, 9H), 4.43(s, 2H), 6.92-7.15(m, 5H), 7.45-7.72(m, 3H).
< 실시예 15> 3-[(2- 클로로 -4- 플루오르페닐 ) 메틸 ]-1-(4- 하이드록시페닐 ) 유레아의 제조
Figure 112011014051850-pat00022

수율: 72%.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.43(s, 2H), 6.92-7.15(m, 5H), 7.45-7.72(m, 3H), 8.27(s, 1H), 8.27(s, 1H), 9.43(s, 1H).
< 실시예 16> 3-[(2- 클로로 -4- 플루오르페닐 ) 메틸 ]-1-(4- 시아노페닐 ) 유레아의 제조
Figure 112011014051850-pat00023

수율: 75%.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.43(s, 2H), 6.92-7.15(m, 3H), 7.62-7.72(m, 3H), 7.72-7.99(m, 3H), 8.27(s, 1H).
< 실시예 17> 1-(4- 브로모페닐 )-3-[(2- 클로로 -4- 플루오르페닐 ) 메틸 ] 유레아의 제조
Figure 112011014051850-pat00024

수율: 72%.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.43(s, 2H), 6.92-7.15(m, 3H), 7.58-7.72(m, 5H), 8.27(s, 1H).
< 실시예 18> 1-(4- 아세틸페닐 )-3-[(2- 클로로 -4- 플루오르페닐 ) 메틸 ] 유레아의 제조
Figure 112011014051850-pat00025

수율: 72%.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.50(s, 3H), 4.43(s, 2H), 6.92-7.15(m, 3H), 7.72-7.92(m, 5H).
< 실시예 19> 부틸 4-({[(2- 클로로 -4- 플루오르페닐 ) 메틸 ] 카바모일 }아미노)-2-메톡시벤조에이트의 제조
Figure 112011014051850-pat00026

수율: 70%.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.97(t, 3H, J=7.6 Hz),1.43-1.49(m, 2H), 1.70-1.77(m, 2H), 3.83(s, 3H), 4.28(t, 2 H, J=6.8 Hz), 4.47(d, 2H, J=2.8 Hz), 6.92-7.15(m, 3H), 7.33-7.47(m, 2H), 7.72-7.92(m, 3H), 8.27(s, 1H).
< 실시예 20> 부틸 4-({[(2-클로로-4-플루오르페닐)메틸]카바모일}아미노)-2-메톡시벤조에이트의 제조
Figure 112011014051850-pat00027

수율: 62%.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.97(t, 3H, J=7.6 Hz), 1.43-1.49(m, 2H), 1.70-1.77(m, 2H), 3.83(s, 3H), 4.28(t, 2H, J=6.8 Hz), 7.10-7.47(m, 3H), 7.73-7.92(m, 3H), 8.67(s, 1H), 8.90(s, 1H).
< 실시예 21> 2-[4-({[(2- 클로로 -4- 플루오르페닐 ) 메틸 ] 카바모일 }아미노) 페닐 ]-N- 사이클로프로필 -2- 옥소아세타마이드의 제조
Figure 112011014051850-pat00028

수율: 78%.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.33-0.57(m, 4H), 2.65-2.85(m, 1H), 3.83(s, 3H), 4.43(s, 2H), 6.92(s, 1H), 7.00-7.15(m, 2H), 7.41-7.76(m, 3H).
< 실시예 22> 메틸 4-({[(3,5- 디메틸페닐 ) 메틸 ] 카바모티오일 }아미노) 벤조에이 트의 제조
Figure 112011014051850-pat00029

수율: 75%.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.00(s, 1H), 2.34(s, 6H), 3.89(s, 3H), 3.89(s, 3H), 6.59-6.91(m, 4H), 7.16-7.65(m, 3H), 12.51(s, 1H).
< 실시예 23> t-부틸 3-(t- 부톡시 )-2-{[(2,3- 디하이드로 -1,4- 벤조디옥신 -6-일) 카바모티오닐 ]아미노} 프로판에이트의 제조
Figure 112011014051850-pat00030

수율: 75%.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.19(s, 9H), 1.38(s, 9H), 3.25(t, 1H, J=6.8 Hz), 3.44-3.69(m, 2H), 4.18-4.38(m, 4H), 5.89-6.07(m, 2H), 6.53-6.73(m, 1H), 12.52(s, 1H).
< 실시예 24> 3-(2H-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1-[2-(2,4- 디메틸페닐 )에틸] 싸이오유레아의 제조
Figure 112011014051850-pat00031

수율: 70%.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.00(s, 1H), 2.34(s, 6H), 2.46(t, 1H, J=6.8 Hz), 3.86(t, 2H, J=6.8 Hz), 5.80(s, 2H), 5.89-6.07(m, 2H), 6.63-7.05(m, 4H), 12.52(s, 1H).
< 실시예 25> 디에틸 4-(3-(2,4- 디메톡시페닐 ) 싸이오유레이디노 ) 벤질포스폰에 이트의 제조
Figure 112011014051850-pat00032

수율: 60%.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.29(m, 4H), 2.00(s, 1H), 2.83(t, 2H, J=6.8 Hz), 3.03(t, 2H, J=6.5 Hz), 3.86(t, 2H, J=6.5 Hz), 3.87(s, 6H), 4.19(t, 2H, J=6.5 Hz), 6.38-6.64(m, 4H), 6.98-7.07(m, 3H), 12.52(s, 1H).
< 실시예 26> 에틸 3-(3-((5- 메틸 퓨란 -2-일) 메틸 ) 싸이오유레이도 ) 벤조에이트의 제조
Figure 112011014051850-pat00033

수율: 78%.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.29(t, 3H, J=7.6 Hz), 2.00(s, 1H), 2.30(s, 3H), 4.28(t, 2H, J=6.8 Hz), 5.43(t, 3H, J=7.6Hz), 6.02-6.14(m, 2H), 6.54-6.64(m, 1H), 7.11-7.31(m, 3H), 12.51(S, 1H).
< 실시예 27> 에틸 3-(3-((2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일) 메틸 ) 싸이오유레이 도) 벤조에이트의 제조
Figure 112011014051850-pat00034

수율: 56%.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.27(s, 3H), 1.29(t, 2H, J=6.8 Hz), 2.00(s, 1H), 3.50-3.98(m, 3H), 4.13(t, 2H, J=2.8 Hz), 4.30(t, 2H, J=6.8 Hz), 6.54-6.64(m, 1H), 7.11-7.31(m, 3H), 12.51(m, 1H).
< 실시예 28> 1-(4- 클로로 -2- 플루오르페닐메틸 )-3-(2- 에톡시페닐 ) 싸이오유레아의 제조
Figure 112011014051850-pat00035

수율: 70%.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.32(t, 3H, J=7.6 Hz), 2.00(s, 1H), 4.00-4.10(m, 2H), 4.62-4.72(m, 2H), 6.67-6.85(m, 4H), 7.14-7.15(m, 2H), 7.72(s, 1H), 12.52(s, 1H).
< 실시예 29> 1-(4- 클로로페닐 )-3-(3-플루오르-5-( 트리플루오르메틸 ) 페닐메틸 ) 싸이오유레아의 제조
Figure 112011014051850-pat00036

수율: 75%.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.00(s, 1H) 4.72(s, 2H), 6.57-6.77(m, 3H), 6.97-7.26(m, 4H), 12.52(s, 1H).
< 실시예 30> 1-( 디페닐메틸 )-3-[(4- 메탄설포닐페닐 ) 메틸 ] 싸이오유레아의 제조
Figure 112011014051850-pat00037

수율: 63%.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.00(s, 2H), 3.32(s, 3H), 4.72(s, 2H), 5.19(s, 1H), 7.26-7.37(m, 10H), 7.51-7.74(m, 4H).
< 실시예 31> 1-(2,5- 디메톡시페닐 )-3-[(4- 메탄설포닐페닐 ) 메틸 ] 싸이오유레아의 제조
Figure 112011014051850-pat00038

수율: 72%.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.00(s, 1H), 3.32(s, 3H), 3.83(s, 6H), 4.72(s, 2H), 6.24-6.33(m, 1H), 6.70-6.80(m, 1H), 7.74- 7.51(m, 4H).
< 실시예 32> 1-(4-(1,2,3- 티아디아졸 -4-일) 페닐메틸 )-3-(4-부틸-2- 메틸페닐 )싸이오유레아의 제조
Figure 112011014051850-pat00039

수율: 63%.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(t, 3H, J=7.6 Hz), 1.31-1.59(m, 4H), 2.00(s, 1H), 2.12(s, 3H), 2.52-2.62(m, 2H), 4.72(s, 2H), 6.10-6.20(m, 1H), 7.29-7.67(m, 4H), 8.19(s,1H), 12.52(s,1H).
< 실시예 33> 1-(3,5- 디클로로페닐 )-3-[2-(4-설 파모일페닐 )에틸] 싸이오유레아의 제조
Figure 112011014051850-pat00040

수율: 63%.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.00(s, 1H), 2.83(t, 2H, J=6.8 Hz), 3.86(t, 2H, J=6.8 Hz), 6.69-7.05(m, 3H), 7.39-7.81(m, 6H), 12.52(s, 1H).
< 실험예 1> 플라크 형성 저해 실험
상기 실시예 1 내지 33에서 제조된 화합물들의 인플루엔자 바이러스의 활성에 미치는 영향을 알아보기 위하여 플라크 형성 저해 실험을 수행하였다. 실험 하루 전 FBS(Fetal Bovine Serum : GIBCO Invitrogen Coporation, USA)을 함유하는 MEM(Menimum Essencial Medium: GIBCO Invitrogen Coporation, USA) 배지에 MDCK(Mardine Darbine Canine Kidney) 세포주(ATCC, USA)를 1.5 × 105 세포/㎖의 농도로 접종한 후 6-웰 플레이트(well plate)에서 37 ℃, 5% CO2 농도의 배양기로 배양하였다. 24시간이 지나 배양 접시 바닥에 가득 자란 MDCK 세포주에 두 가지 아형의 인플루엔자 바이러스 즉, A/Chile/1/83(H1N1)와 A/Sydney/5/97(H3N2)(National Institute for Medical Research, London, UK)을 500 PFU(Plaque Forming Unit)/㎖의 농도로 감염시켰다. 한 시간 후 세포에 처리한 바이러스 용액을 제거하였고, 세포주를 PBS(Photasium Phosphate Bufferd Saline) 완충용액 1 ㎖/웰을 이용하여 세척하였다. 상기 실시예 1 내지 33의 화합물을 최종농도가 100 μM 내지 15 μM가 되도록 희석한 후 이것을 오버레이 배지[overlay media: 1% 아가로즈, 10 ㎍/㎖ 농도로 트립신효소가 함유된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium: GIBCO Invitrogen Coporation, USA) 배지로 플라크 형성을 위해 세포 위에 도말하는 배지]에 첨가하였다. 오버레이 배지를 인플루엔자 바이러스가 감염된 세포에 3 ㎖/웰씩 도말하고 15분 뒤 오버레이 배지가 굳은 후 37 ℃ 5% CO2 농도를 유지하는 배양기에서 72시간 동안 배양하였다. 그 결과, 상기 72시간 동안 인플루엔자 바이러스가 플라크를 형성하였으며 본 발명에 따른 화합물이 첨가된 실험군의 경우 플라크의 형성이 저해되었다. 각각의 플라크 수를 개수한 후 대조군의 플라크 수와 실험군의 플라크 수의 비로써 본 발명에 따른 화합물에 의한 인플루엔자 바이러스의 플라크 형성 저해 능력을 평가하였다. 그 결과, 인플루엔자 바이러스의 플라크 형성 저해 농도를 하기 표 1에 나타내었으며, 농도에 따른 인플루엔자 바이러스의 플라크 형성 척도를 표 2에 나타내었다.
실시예 화합물 인플루엔자 바이러스의
플라크 형성 저해 농도(μM)
실시예 1 0.1
실시예 2 15
실시예 3 12
실시예 4 14
실시예 5 21.2
실시예 6 15.3
실시예 7 25
실시예 8 7.3
실시예 9 3.2
실시예 10 12.7
실시예 11 11.3
실시예 12 21.1
실시예 13 23.1
실시예 14 14.5
실시예 15 22.7
실시예 16 25.1
실시예 17 21.2
실시예 18 17.3
실시예 19 12.5
실시예 20 13.1
실시예 21 18.0
실시예 22 22.1
실시예 23 12
실시예 24 11
실시예 25 7
실시예 26 21
실시예 27 6.3
실시예 28 7.2
실시예 29 24.1
실시예 30 9.5
실시예 31 6.7
실시예 32 1.3
실시예 33 12
실시예 화합물
 플라크 형성
100 μM 10
μM		 1
μM
실시예 1
Figure 112011014051850-pat00041
실시예 2
Figure 112011014051850-pat00042
실시예 3
Figure 112011014051850-pat00043
실시예 4
Figure 112011014051850-pat00044
실시예 5
Figure 112011014051850-pat00045
실시예 6
Figure 112011014051850-pat00046
실시예 7
Figure 112011014051850-pat00047
실시예 8
Figure 112011014051850-pat00048
실시예 9
Figure 112011014051850-pat00049
실시예 10
Figure 112011014051850-pat00050
실시예 11
Figure 112011014051850-pat00051
실시예 12
Figure 112011014051850-pat00052
실시예 13
Figure 112011014051850-pat00053
실시예 14
Figure 112011014051850-pat00054
실시예 15
Figure 112011014051850-pat00055
실시예 16
Figure 112011014051850-pat00056
실시예 17
Figure 112011014051850-pat00057
실시예 18
Figure 112011014051850-pat00058
실시예 19
Figure 112011014051850-pat00059
실시예 20
Figure 112011014051850-pat00060
실시예 21
Figure 112011014051850-pat00061
실시예 22
Figure 112011014051850-pat00062
실시예 23
Figure 112011014051850-pat00063
실시예 24
Figure 112011014051850-pat00064
실시예 25
Figure 112011014051850-pat00065
실시예 26
Figure 112011014051850-pat00066
실시예 27
Figure 112011014051850-pat00067
실시예 28
Figure 112011014051850-pat00068
실시예 29
Figure 112011014051850-pat00069
실시예 30
Figure 112011014051850-pat00070
실시예 31
Figure 112011014051850-pat00071
실시예 32
Figure 112011014051850-pat00072
실시예 33
Figure 112011014051850-pat00073
상기 표 1 및 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 인플루엔자 바이러스에 대한 증식 억제율이 0.1 내지 50 μM의 우수한 활성을 나타내고 있고, 대부분의 화합물이 활성 억제율이 25 μM 이하로서 우수한 인플루엔자 바이러스 저해 활성을 보이는 것을 확인할 수 있다.
따라서 본 발명의 실시예에 나타낸 화합물들은 인플루엔자 바이러스와 관련 질환, 예를 들면 독감, 인후염, 기관지염, 폐렴, 조류독감 등의 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 페닐유레아 또는 페닐싸이오유레아 유도체는 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 제제예 1> 산제의 제조
화학식 1의 페닐유레아 또는 페닐싸이오유레아 유도체 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
< 제제예 2> 정제의 제조
화학식 1의 페닐유레아 또는 페닐싸이오유레아 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
< 제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1의 페닐유레아 또는 페닐싸이오유레아 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
< 제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1의 페닐유레아 또는 페닐싸이오유레아 유도체 100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4ㆍ2H2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 페닐유레아 또는 페닐싸이오유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112013023266513-pat00074

    (상기 화학식 1에서,
    R1은 디페닐메틸, 4-부틸 벤조에이트, 4-에틸 벤조에이트, 3-메틸 벤조에이트, 4-(2-메톡시)벤조에이트, 4-메틸 벤조에이트, 3-에틸 벤조에이트, 2-t-부틸페닐, 4-아세틸페닐, 2-에톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-메틸-4-부틸페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 4-t-부틸디메틸(페녹시)실라닐, 페놀, 4-벤조나이트릴, N-사이클로프로필-2-옥소-2-페닐아세트아미드, 2,2,4,4-테트라플루오르-4H-벤조[d][1,3]디옥시닐, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일 또는 디에틸 메틸포스포닐이고;
    R2는 2-클로로-4-플루오르-1-메틸페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,4-디플루오르페닐메틸, 2-클로로-4-플루오르페닐메틸, 3,5-디메틸페닐메틸, 4-클로로-2-플루오르-페닐메틸, 4-(1,2,3-티아디아졸)페닐메틸, 3-플루오르-5-(트리플루오르메틸)페닐메틸, 4-(메틸설포닐)페닐메틸, (3-트리플루오르메틸)페닐에틸, 2,4-디메틸페닐에틸, 4-설폰아미드페닐에틸, 2,2-디페닐에틸, 1-벤질피롤리디닐, 1-(4-플루오르페닐)피페라지닐, t-부틸 3-t-부톡시-2-프로파노에이트, 1,3-벤조디옥솔-5-일메틸, 2-(티오펜-2-일)에틸, N,N-디메틸아미노에틸, 2,6-디메틸페녹시프로판-2-일 또는 5-메틸퓨란-2-일, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4일이고;
    X는 산소 또는 황이다).
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 페닐유레아 및 페닐싸이오유레아 유도체는
    1) 부틸 4-(3-(2-클로로-4-플루오르페닐메틸)유레이도)벤조에이트;
    2) 4-(3-(1-(2,6-디메틸페녹시)프로판-2-일)유레이도)벤조에이트;
    3) 부틸 4-(4-(4-플루오르페닐)피페라진-1-카복사미도)벤조에이트;
    4) 부틸 4-(3-(2-(티오펜-2-일)에틸)유레이도)벤조에이트;
    5) 에틸 4-(3-(2-(디메틸아미노)에틸)유레이도)벤조에이트;
    6) 부틸 4-(3-(3-(트리플루오르메틸)페닐에틸)유레이도)벤조에이트;
    7) 1-(2,2-디페닐에틸)-3-(2,2,4,4-테트라플루오르-4H-벤조[d][1,3]디옥신-6-일)유레아;
    8) 메틸 3-(3-(1-벤질피롤리딘-3-일)유레이도) 벤조에이트;
    9) 3-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-(2-t-부틸페닐)유레아;
    10) 1-(4-시아노페닐)-3-[(2,4-디플루오르페닐)메틸]유레아;
    11) 1-(4-브로모페닐)-3-[(2,4-디플루오르페닐)메틸]유레아;
    12) 1-(4-클로로페닐)-3-[(2,4-디플루오르페닐)메틸]유레아;
    13) 3-[(2-클로로-4-플루오르페닐)메틸]-1-(4-클로로페닐)유레아;
    14) 1-{4-[(t-부틸디메틸실릴)옥시]페닐}-3-[(2-클로로-4-플루오르페닐)메틸]유레아;
    15) 3-[(2-클로로-4-플루오르페닐)메틸]-1-(4-하이드록시페닐)유레아;
    16) 3-[(2-클로로-4-플루오르페닐)메틸]-1-(4-시아노페닐)유레아;
    17) 1-(4-브로모페닐)-3-[(2-클로로-4-플루오르페닐)메틸]유레아;
    18) 1-(4-아세틸페닐)-3-[(2-클로로-4-플루오르페닐)메틸]유레아;
    19) 부틸 4-({[(2-클로로-4-플루오르페닐)메틸]카바모일}아미노)-2-메톡시벤조에이트;
    20) 부틸 4-{[(2-클로로-4-플루오르페닐)카바모일]아미노}-2-메톡시벤조에이트;
    21) 2-[4-({[(2-클로로-4-플루오르페닐)메틸]카바모일}아미노)페닐]-N-사이클로프로필-2-옥소아세타마이드;
    22) 메틸 4-({[(3,5-디메틸페닐)메틸]카바모티오일}아미노)벤조에이트;
    23) t-부틸 3-(t-부톡시)-2-{[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)카바모티오닐]아미노}프로판에이트;
    24) 3-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-[2-(2,4-디메틸페닐)에틸]싸이오유레아;
    25) 디에틸 4-(3-(2,4-디메톡시페닐) 싸이오유레이디노)벤질포스폰에이트;
    26) 에틸 3-(3-((5-메틸 퓨란-2-일)메틸) 싸이오유레이도)벤조에이트;
    27) 에틸 3-(3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)싸이오유레이도)벤조에이트;
    28) 1-(4-클로로-2-플루오르페닐메틸)-3-(2-에톡시페닐) 싸이오유레아;
    29) 1-(4-클로로페닐)-3-(3-플루오르-5-(트리플루오르메틸)페닐메틸) 싸이오유레아;
    30) 1-(디페닐메틸)-3-[(4-메탄설포닐페닐)메틸] 싸이오유레아;
    31) 1-(2,5-디메톡시페닐)-3-[(4-메탄설포닐페닐)메틸] 싸이오유레아;
    32) 1-(4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐메틸)-3-(4-부틸-2-메틸페닐)싸이오유레아; 및
    33) 1-(3,5-디클로로페닐)-3-[2-(4-설파모일페닐)에틸]싸이오유레아로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 신규한 페닐유레아 및 페닐싸이오유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    출발물질인 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 유기 용매 및 염기 하에서 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
    상기 단계 1에서 제조한 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물을 유기 용매 및 염기 하에서 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하여 이루어지는 제1항의 신규한 페닐유레아 및 페닐싸이오유레아 유도체의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112011014051850-pat00078
    .
    (상기 반응식 1에서,
    R1, R2 및 X는 제 1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
  6. 제5항에 있어서, 상기 단계 1의 유기 용매는 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 N.N-디메틸포름아미드이고 염기는 피리딘, 트리에틸아민 또는 디이소로필에틸아민인 것을 특징으로 하는 신규한 페닐유레아 및 페닐싸이오유레아 유도체의 제조방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 단계 2의 유기 용매는 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄 또는 다이옥산이고 염기는 트리에틸아민, 피리딘 또는 포타슘카보네이트인 것을 특징으로 하는 신규한 페닐유레아 및 페닐싸이오유레아 유도체의 제조방법.
  8. 제1항의 신규한 페닐유레아 및 페닐싸이오유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 질환은 독감, 인후염, 기관지염, 폐렴 또는 조류독감인 것을 특징으로 하는 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.





KR1020110017362A 2011-02-25 2011-02-25 신규한 페닐유레아 또는 페닐싸이오유레아 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 KR101320301B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020110017362A KR101320301B1 (ko) 2011-02-25 2011-02-25 신규한 페닐유레아 또는 페닐싸이오유레아 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020110017362A KR101320301B1 (ko) 2011-02-25 2011-02-25 신규한 페닐유레아 또는 페닐싸이오유레아 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120097861A KR20120097861A (ko) 2012-09-05
KR101320301B1 true KR101320301B1 (ko) 2013-10-23

Family

ID=47109007

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020110017362A KR101320301B1 (ko) 2011-02-25 2011-02-25 신규한 페닐유레아 또는 페닐싸이오유레아 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101320301B1 (ko)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100838645B1 (ko) * 2006-09-28 2008-06-16 한국화학연구원 베타-세크리테아제 활성을 억제하는 피페리딘 화합물
KR20080080176A (ko) * 2005-12-13 2008-09-02 아르피다 아게 디페닐 유레아 유도체

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080080176A (ko) * 2005-12-13 2008-09-02 아르피다 아게 디페닐 유레아 유도체
KR100838645B1 (ko) * 2006-09-28 2008-06-16 한국화학연구원 베타-세크리테아제 활성을 억제하는 피페리딘 화합물

Also Published As

Publication number Publication date
KR20120097861A (ko) 2012-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5941173B2 (ja) ＩＲＥ−１αインヒビター
US8921388B2 (en) Dihydroxypyrimidine carbonic acid derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
KR100802332B1 (ko) 신규한 3-치환된 요소 유도체 및 그의 의학적 용도
EA006430B1 (ru) Производные n-(арилсульфонил)бета-аминокислот, содержащие замещенную аминометильную группу, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
US11040963B2 (en) Piperazine derivatives for influenza virus inhibitions
CN102030700B (zh) 苯甲酰胺基羧酸类化合物及其制法和药物用途
WO2016089060A2 (en) Heterocyclic derivatives and use thereof
KR20180106599A (ko) 코로나 바이러스 감염으로 인한 질환 치료용 화합물
WO2009119167A1 (ja) 抗ｒｎａウイルス作用を有するアニリン誘導体
KR101902567B1 (ko) 플루오로치환된 (3r,4r,5s)-5-구아니디노-4-아세트아미도-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복실릭 엑시드, 이의 에스테르 및 이의 용도
ES2715394T3 (es) Nuevo antifúngico derivado de oxodihidropiridinacarbohidrazida
KR102047816B1 (ko) 염증 및 암 치료에 유용한 비스아릴술폰아미드
KR101320301B1 (ko) 신규한 페닐유레아 또는 페닐싸이오유레아 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
SK2722002A3 (en) Use of bis-sulfonamides for producing medicaments used for preventing or treating hyperlipidaemia
JP2018520145A5 (ko)
CN102603553B (zh) 具有协同抗真菌作用的化合物及其在药学中的用途
KR101233082B1 (ko) 신규한 이미다졸피라진 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스 치료용 약학적 조성물
WO2021102600A1 (zh) 苯甲基哌嗪类化合物及其制备方法和在抗病毒中的应用
KR101297652B1 (ko) 항암활성을 지닌 카르보아졸계 화합물
KR101564337B1 (ko) 디하이드로퀴놀린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 a형 바이러스에 의한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR101630243B1 (ko) 신규한 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US9018203B2 (en) Pharmaceutical composition of salicylanilide-derived small molecules and preparation and application thereof
CN117586233A (zh) N-[(1h-吲哚-4-基)烷基]苯甲酰胺类化合物的制备及其应用
KR20130107554A (ko) 신규한 ｎ-페닐피리미딘-4-아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20220036943A (ko) Rna 바이러스 감염 치료를 위한 아릴-n-아릴 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160921

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee