KR20220036943A - Rna 바이러스 감염 치료를 위한 아릴-n-아릴 유도체 - Google Patents

Rna 바이러스 감염 치료를 위한 아릴-n-아릴 유도체 Download PDF

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KR20220036943A
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프레데릭 라브게르
브라이스 소티에
나타샤 비엔베누
엘리사 아잘리
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유니베르시테 드 몽펠리에
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00233

상기 식에서
X2는 -CO-NRk- 기, -NR'k-CO- 기, -O- 기, -CO- 기, -SO2- 기, -CS-NH- 기, -CH2-NH- 기, 또는 헤테로사이클릴(여기에서 상기 헤테로사이클릴은 O, S 및/또는 N 중에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리이다)을 나타내고;
Y2는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 기, (C1-C4)알킬 기 또는 트리플루오로메틸 기에 의해 임의로 치환된 모르폴리닐 기, 브릿지된 모르폴리닐 기, (C5-C11)비사이클로알킬 기, 아다만틸 기, 피페리디닐 기, (C1-C4)알케닐 기, -PO(ORa)(ORb) 기, 또는 5-원 헤테로방향족 고리 또는 -CR1R2R3 기를 나타낸다.
본 발명은 또한 신규 화합물, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 이의 제조를 위한 합성 공정에 관한 것이다.

Description

RNA 바이러스 감염 치료를 위한 아릴-N-아릴 유도체
본 발명은 RNA 바이러스 감염, 및 가장 바람직하게는 볼티모어(Baltimore) 분류의 그룹 V에 속하는 RNA 바이러스에 의해 야기된 RNA 바이러스 감염, 보다 특히 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염의 예방 및/또는 치료에 유용한 신규의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, RNA 바이러스 감염, 및 가장 바람직하게는 볼티모어 분류의 그룹 V에 속하는 RNA 바이러스에 의해 야기된 RNA 바이러스 감염, 보다 특히 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염의 예방 및/또는 치료에 유용한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 상기 신규의 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 이를 수득하기 위한 화학적 합성 공정에 관한 것이다.
바이러스는 전 세계적으로 질병의 주요 원인 중 하나이다. 바이러스는 일반적으로, 완전하게 자율적인 복제 기전이 없기 때문에 살아있는 세포 내에서만 복제하는 작은 무생물 감염원으로 정의된다. 바이러스는 모양과 크기가 다양하지만, 일반적으로 적어도 하나의 핵산 분자, 및 임의로 바이러스의 유형에 따라, 하나 이상의 단백질 또는 핵단백질을 포함하는 단백질 외피로부터 만들어진 바이러스 입자("비리온"으로서 공지됨)로 이루어진다.
바이러스는 완전하게 자율적인 복제 기전을 갖지 않으므로, 복제 및 자신의 다수의 사본을 생산하기 위해서는 감염된 세포나 숙주의 기구 및 대사에 반드시 의존해야 한다.
바이러스의 복제 주기는 종에 따라 크게 다르지만, 일반적으로 이들의 수명 주기는 부착, 침투, 탈피, 복제, 조립 및 방출의 6가지 기본 단계를 포함하는 것으로 인식되고 있다.
표적 바이러스의 성질에 따라, 상기 기전 중 하나 이상을 방해할 수 있는 치료 분자가 설계되었다.
이 중에서, 복제 단계는 바이러스 게놈의 증식뿐만 아니라 바이러스 전령 RNA, 바이러스 단백질의 합성, 및 숙주의 전사 또는 번역 기구의 조절을 수반한다. 그러나, 게놈의 유형(단일-가닥, 이중-가닥, RNA, DNA...)이 또한 상기 복제 단계를 극적으로 특성화하는 것도 분명하다. 예를 들어, 대부분의 DNA 바이러스는 핵에서 조립되는 반면, 대부분의 RNA 바이러스는 세포질에서만 발생한다. 또한, 단일-가닥 RNA 바이러스, 예를 들어 인플루엔자는 숙주 RNA 이어맞추기 및 성숙화 기구를 사용한다는 증거가 점점 더 증가하고 있다.
상응하게, 복제 단계에서의 주어진 유형의 게놈의 연루를 고려하여, 바이러스의 볼티모어 분류가 개발되었다. 이 분류는 바이러스를 이의 게놈 유형에 따라 과(또는 "그룹")로 군집화한다. 2018년 현재 바이러스 분류는 7개의 상이한 그룹을 포함한다:
- 그룹 I: 이중-가닥 DNA 바이러스(dsDNA);
- 그룹 II: 단일-가닥 DNA 바이러스(ssDNA);
- 그룹 III: 이중-가닥 RNA 바이러스(dsRNA);
- 그룹 IV: (+)가닥 또는 센스 RNA 바이러스((+)ssRNA);
- 그룹 V: (-)가닥 또는 안티센스 RNA 바이러스((-)ssRNA);
- 그룹 VI: DNA 중간체를 갖는 단일-가닥 RNA 바이러스(ssRNA-RT);
- 그룹 VII: RNA 중간체를 갖는 이중-가닥 DNA 바이러스(dsDNA-RT).
상기 분류에 따라, 그룹 VI에 속하는 바이러스는 엄밀한 의미로 RNA 바이러스가 아니다. 같은 이유로, 그룹 VII에 속하는 바이러스는 엄밀한 의미로 DNA 바이러스가 아니다. 그룹 VI에 속하는 바이러스 과의 한 가지 잘-연구된 예는 HIV를 포함하는 레트로비리다에(Retroviridae)(레트로바이러스) 과이다. 그룹 VII에 속하는 바이러스 과의 한 가지 잘-연구된 예는 B형 간염 바이러스(HBV)를 포함하는 헤파드나비리다에(Hepadnaviridae) 과이다.
그룹 V에 속하는 전형적인 바이러스로서 에볼라 바이러스를 포함하는 필로비리다에(Filoviridae) 바이러스 과, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)를 포함하는 파라믹소비리다에(Paramyxoviridae) 과, 라브도비리다에(Rhabdoviridae) 과, 인플루엔자 A, 인플루엔자 B 및 인플루엔자 C를 포함하는 오쏘믹소비리다에(Orthomyxoviridae)가 있을 수 있다.
본 발명의 틀에서 특별히 초점을 맞추고 있는 바이러스 과내의 그룹은 RNA 바이러스, 특히 단일-가닥 RNA 바이러스, 및 보다 구체적으로 볼티보어 분류의 그룹 V에 속하는 RNA 바이러스를 포함하는 그룹이다.
RNA 바이러스 감염, 특히 단일-가닥 RNA 바이러스, 및 보다 구체적으로 볼티모어 분류의 그룹 V에 속하는 바이러스로부터의 RNA 바이러스 감염에 의해 야기된 질병의 치유법은 거의 없다. 치료는 증상의 완화에 초점을 맞추고 있다. 따라서, RNA 바이러스 감염, 예를 들어 그룹 V로부터의 RNA 바이러스 감염, 보다 특히 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염을 치료하기 위한 신규의 항바이러스 약물, 특히 작은 화학 분자를 식별할 필요가 여전히 존재한다.
정의
본원에 사용되는 바와 같이, "환자"란 용어는 본원에 기재된 하나 이상의 질병 및 상태에 걸리거나 또는 걸릴 가능성이 있는, 사육, 회사 또는 보존을 목적으로 가치있는 동물과 같은 동물, 또는 바람직하게는 인간 또는 인간 아동을 지칭한다.
특히, 본원에 사용되는 바와 같이, "환자"란 용어는 설치류, 고양이, 개, 영장류 또는 인간과 같은 포유동물을 지칭하며, 바람직하게 상기 피실험자는 인간이며 조류로 또한 확장된다.
본원에 기재된 질병 및 상태의 치료가 필요한 환자의 식별은 충분히 당업자의 능력 및 지식내에 있다. 당해 분야의 숙련된 수의학자나 의사는 임상 시험, 신체검사, 병력/가족력 또는 생물학적 및 진단학적 검사의 사용에 의해 상기와 같은 치료가 필요한 환자를 쉽게 식별할 수 있다.
본 발명의 상황에서, 본원에 사용되는 바와 같은 "치료하는" 또는 "치료"란 용어는 RNA 바이러스 감염, 및 보다 특히 그룹 V로부터의 RNA 바이러스 감염으로부터 발생하는 질병, 또는 상기와 같은 질병의 하나 이상의 증상의 역전, 완화, 이의 진행의 억제, 또는 예방을 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "유효량"은 본원에 기재된 질병 및 상태, 즉 RNA 바이러스 감염, 및 보다 특히 그룹 V로부터의 RNA 바이러스 감염의 증상의 예방, 감소, 제거, 치료 또는 억제에 유효한 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. "억제"란 용어는, 본원에 기재된 질병 및 상태의 진행의 늦춤, 차단(interrupting), 저지, 또는 정지가 존재할 수 있지만 반드시 모든 질병 및 상태 증상의 완전한 제거를 가리키지는 않는 모든 과정을 지칭하며 예방학적 치료를 포함하고자 한다.
"유효량"이란 용어는 "예방학적-유효량"뿐만 아니라 "치료-유효량"을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같은 "예방"이란 용어는 주어진 현상, 즉 본 발명에서 RNA 바이러스 감염, 및 보다 특히 그룹 V로부터의 RNA 바이러스 감염, 및 훨씬 더 특히 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염으로부터 생성되는 질병의 발병 위험을 감소시키거나 이의 발생을 늦춤을 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같이, <<예방>>은 또한 <<발생 가능성의 감소>> 또는 <<재발 가능성의 감소>>를 포함한다.
"예방학적-유효량"이란 용어는 RNA 바이러스, 및 특히 볼티모어 분류의 그룹 V로부터의 RNA 바이러스, 및 훨씬 더 특히 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)에 감염 전, 즉 상기 바이러스에의 노출기간 전, 도중 및/또는 약간 후에 투여될 때, 상기 RNA 바이러스, 및 보다 특히 상기 그룹 V로부터의 RNA 바이러스, 및 훨씬 더 특히 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)에 의한 질병 가능성의 억제, 예방, 감소, 또는 RNA 바이러스 감염 및 특히 상기 그룹 V로부터의 RNA 바이러스 감염의 예방, 또는 RNA 바이러스, 및 보다 특히 상기 그룹 V로부터의 RNA 바이러스, 및 훨씬 더 특히 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)에 의한 질병의 지연된 발병의 예방에 유효한 본 발명의 화합물의 농도를 지칭한다.
마찬가지로, "치료-유효량"이란 용어는 감염이 발생한 후에 투여될 때 검사에 이어서, RNA 바이러스 감염의 치료에 유효한, 예를 들어 RNA 바이러스 감염의 감소로 이어지는 화합물의 농도를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용가능한"이란 용어는 건전한 의학적 판단의 범위내에서, 합리적인 이득/위험 비에 비례하여 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타 문제가 되는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시키기에 적합한 화합물, 물질, 부형제, 조성물 또는 투여형을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "바이러스 감염 또는 관련 상태"는 바이러스, 보다 특히 RNA 게놈을 갖는 상기 바이러스, 및 특히 볼티모어 분류에 따라 그룹 V에 속하는 RNA 바이러스와 관련된 상태의 감염을 지칭한다. 바이러스를 별개의 과, 목 및 속으로 추가로 분류할 수 있다.
참고로, 본원에 보고된 "볼티모어 분류"의 내용은 2018년 3월 12일에 http://ictvonline.org/virusTaxonomy.asp에서 온라인으로 방출된 2017 바이러스 국제 분류 위원회(ICTV)의 데이터베이스에 제시된 바와 같은 바이러스 분류 체계를 추가로 참조한다. 상기 분류 체계는 내용 전체가 본원에 참고로 인용된다.
모노네가비랄레스(Mononegavirales) 목의 바이러스가 또한 특히 본 발명에 의해 고려된다. 모노네가비랄레스 목은 볼티모어 분류의 그룹 V에 속하는 바이러스를 포함한다. 2018년 현재, 상기 목은 주로 하기의 바이러스 과를 포함한다: 보르나비리다에(Bornaviridae), 마이모나비리다에(Mymonaviridae), 필로비리다에(Filoviridae), 니아미비리다에(Nyamiviridae), 파라믹소비리다에(Paramyxoviridae), 뉴모비리다에(Pneumoviridae), 라브도비리다에(Rhabdoviridae) 및 선비리다에(Sunviridae).
인간 호흡기 세포융합 바이러스(HRSV)는 호흡관 감염을 야기하는 세포융합 바이러스이다. 상기는 유아기 및 아동기에 하기도 감염 및 병원 방문의 주요 원인이다. HRSV 바이러스가 특히 본 발명에 의해 고려될 수 있으며 RNA 바이러스의 그룹 V에 속한다. 보다 특히, RSV 바이러스는 볼티모어 분류의 그룹 V에 속하는 (-)ssRNA 바이러스이다. 상기는 파라믹소비리다에 과(모노네가비랄레스 목에 속한다)의 부분인 뉴모바이러스이다. 상기 모노네가비랄레스 목의 다른 바이러스 중에는, 본 발명에 의해 특별히 고려되는 것들: 홍역 바이러스, 볼거리 바이러스, 니파 바이러스, 광견병 바이러스, 및 인간 파라인플루엔자 바이러스(HPIV-1, HPIV-2, HPIV-3 및 HPIV-4를 포함한다)가 포함된다. 참고로, 파라믹소비리나에 아과는 2016년에 업데이트된 모노네가비랄레스 목의 분류체계를 참조하여, 파라믹소비리다에 과에 통상적으로 병합되었다.
특히 파라믹소비리다에 과내에서 고려되는 바이러스 속은 아쿠아파라믹소바이러스(Aquaparamyxovirus), 아불라바이러스(Avulavirus), 페를라바이러스(Ferlavirus), 헤니파바이러스(Henipavirus), 모르빌리바이러스(Morbillivirus), 레스피로바이러스(Respirovirus) 및 루불라바이러스(Rubulavirus genus) 속을 포함한다.
오쏘믹소비리다에 과의 바이러스가 또한 특히 본 발명에 의해 고려된다. 상기 오쏘믹소비리다에 과는 2017년 바이러스 분류체계에 따라 "지정되지 않은" 목에 속한다. 상기 오쏘믹소비리다에 과내에서 특별히 고려되는 바이러스 속은 알파인플루엔자바이러스(Alphainfluenzavirus), 베타인플루엔자바이러스(Betainfluenzavirus), 델타인플루엔자바이러스(Deltainfluenzavirus), 감마인플루엔자바이러스(Gammainfluenzavirus), 이사바이러스(Isavirus), 쿠아란야바이러스(Quaranjavirus) 및 토고토바이러스(Thogotovirus)를 포함한다.
인플루엔자바이러스 A, 인플루엔자바이러스 B, 인플루엔자바이러스 C가 특히 본 발명에 의해 고려될 수 있으며 이들은 그룹 V RNA 바이러스 및 오쏘믹소비리다에 과에 속하고, 음의 방향 단일-가닥 RNA 또는 (-)ss RNA 바이러스로서 정의될 수 있다. 이사바이러스 및 토고토바이러스가 또한 오쏘믹소비리다에 목에 속한다.
발명의 상세한 설명
본 발명자는 놀랍게도 아릴-N-아릴 화합물이 RNA 바이러스, 및 보다 특히 볼티모어 분류의 그룹 V에 속하는 단일-가닥 RNA 바이러스에 대해 광범위한 활성을 부여함을 발견하였다. 그룹 IV 및 V는 각각 (+)ssRNA 바이러스 및 (-)ssRNA 바이러스를 포함하며; 이들을 또한 양의 방향 단일-가닥 RNA 바이러스 및 음의 방향 단일-가닥 RNA 바이러스라 칭한다.
참고로, <<볼티모어 분류>>의 내용은 2017년의 바이러스 분류체계에 관한 10차 보고서에 제시된 바이러스 분류 및 명명법에 비추어 고려된다.
하나의 양태에 따라, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서
Figure pct00002
고리 및
Figure pct00003
고리는 독립적으로 페닐렌 또는 피리딜렌 기를 의미하고,
Z"는 -CH2- 기 또는 -CO- 기를 나타내고,
Rg 및 Rh는 독립적으로 수소 원자, (C1-C4)알킬 기, (C3-C6)사이클로알킬 기, -CH2CHF2 기, 또는 -COCH3 기를 나타내고,
Q는 NH 또는 O이고,
X2는
-CO-NRk- 기(여기에서 Rk는 수소 원자 또는 메틸 기를 나타낸다),
-NR'k-CO- 기(여기에서 R'k는 수소 원자 또는 메틸 기를 나타낸다),
-O- 기,
-CO- 기,
-SO2- 기,
-CS-NH- 기,
-CH2-NH- 기,
Figure pct00004
기, 또는
헤테로사이클릴(여기에서 상기 헤테로사이클릴은 O, S 및/또는 N 중에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리, 예를 들어 트리아졸, 피라졸린, 옥사졸, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 이미다졸, 피라졸, 이미다졸린, 테트라졸 또는 옥사디아졸이고, 상기 고리는 (C1-C4)알킬 기, 할로겐 원자 또는 =O에 의해 임의로 치환된다)
을 나타내고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
m 및 m'는 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
Y2는
수소 원자,
할로겐 원자,
하이드록실 기,
(C1-C4)알킬 기 또는 트리플루오로메틸 기에 의해 임의로 치환된 모르폴리닐 기,
할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 브릿지된(bridged) 모르폴리닐 기,
(C5-C11)비사이클로알킬 기,
SO2 기에 의해 임의로 차단된 피페리디닐 기,
(C1-C4)알케닐 기,
-PO(ORa)(ORb) 기, 또는
-CR1R2R3 기(여기에서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자, 불소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타내고, R1, R2 및 R3 중 하나 이하는 수소 원자이거나 또는 R1 및 R2는 이들을 갖는 탄소 원자와 함께 (C3-C8)사이클로알킬 기를 형성하는 것으로 이해되고, 상기 (C3-C8)사이클로알킬 기는, 자체가 하이드록시 기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 시아노 기, 포스포네이트 기 또는 (C1-C4)알콕시 기에 의해 임의로 치환된 1 또는 2개의 (C1-C4)알킬 기에 의해 임의로 치환되고, 상기 (C3-C8)사이클로알킬 기는 1 또는 2개의 산소 원자(들)에 의해 또는 -SO2- 기에 의해 상기 R1 및/또는 R2 상에서 임의로 차단된다)
를 나타내고,
R 및 R'는 독립적으로
하이드록실 기에 의해 임의로 치환되고 -SO2- 기 또는 -SO- 기에 의해 임의로 차단된 (C1-C4)알킬 기,
(C1-C4)알케닐 기,
(C3-C6)사이클로알킬 기,
테트라하이드로푸라닐 기,
테트라하이드로피라닐 기,
트리플루오로메틸 기,
푸라닐 기,
할로겐 원자,
시아노 기, 또는
(C1-C5)알콕시 기를 나타내고,
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타낸다.
하나의 양태에 따라, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00005
상기 식에서
Figure pct00006
고리 및
Figure pct00007
고리는 독립적으로 페닐렌 또는 피리딜렌 기를 의미하고,
Z"는 -CH2- 기 또는 -CO- 기를 나타내고,
Rg 및 Rh는 독립적으로 수소 원자, (C1-C4)알킬 기, (C3-C6)사이클로알킬 기 또는 -COCH3 기를 나타내고,
Q는 NH 또는 O이고,
X2는
-CO-NRk- 기(여기에서 Rk는 수소 원자 또는 메틸 기를 나타낸다),
-NR'k-CO- 기(여기에서 R'k는 수소 원자 또는 메틸 기를 나타낸다),
-O- 기,
-CO- 기,
-SO2- 기,
-CS-NH- 기,
-CH2-NH- 기,
Figure pct00008
기, 또는
1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 2가 5-원 헤테로방향족 고리, 예를 들어 트리아졸, 이미다졸, 테트라졸 또는 옥사디아졸
을 나타내고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
m 및 m'는 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
Y2는
수소 원자,
할로겐 원자,
하이드록실 기,
(C1-C4)알킬 기에 의해 임의로 치환된 모르폴리닐 기,
SO2 기에 의해 임의로 차단된 피페리디닐 기,
(C1-C4)알케닐 기,
-PO(ORa)(ORb) 기, 또는
-CR1R2R3 기(여기에서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자, 불소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타내고, R1, R2 및 R3 중 하나 이하는 수소 원자이거나 또는 R1 및 R2는 이들을 갖는 탄소 원자와 함께 (C3-C8)사이클로알킬 기를 형성하는 것으로 이해되고, 상기 (C3-C8)사이클로알킬 기는 1 또는 2개의 (C1-C4)알킬 기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 시아노 기 또는 (C1-C4)알콕시 기에 의해 임의로 치환되고, 상기 (C3-C8)사이클로알킬 기는 1 또는 2개의 산소 원자(들)에 의해 또는 -SO2- 기에 의해 상기 R1 및/또는 R2 상에서 임의로 차단된다)
를 나타내고,
R 및 R'는 독립적으로
하이드록실 기에 의해 임의로 치환되고 -SO2- 기 또는 -SO- 기에 의해 임의로 차단된 (C1-C4)알킬 기,
(C1-C4)알케닐 기,
(C3-C6)사이클로알킬 기,
테트라하이드로푸라닐 기,
테트라하이드로피라닐 기,
트리플루오로메틸 기,
푸라닐 기,
할로겐 원자, 또는
(C1-C5)알콕시 기
를 나타내고,
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타낸다.
즉,
Figure pct00009
는 그룹 A
Figure pct00010
(A) 또는 그룹 B
Figure pct00011
(B)를 나타낸다.
첫 번째 양태 에 따라, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00012
상기 식에서
Figure pct00013
고리 및
Figure pct00014
고리는 독립적으로 페닐렌 또는 피리딜렌 기를 의미하고,
Z"는 -CH2- 기 또는 -CO- 기를 나타내고,
Rg 및 Rh는 독립적으로 수소 원자, (C1-C4)알킬 기, (C3-C6)사이클로알킬 기, -CH2CHF2 기, 또는 -COCH3 기를 나타내고,
Q는 NH 또는 O이고,
X2는
-CO-NRk- 기(여기에서 Rk는 수소 원자 또는 메틸 기를 나타낸다),
-NR'k-CO- 기(여기에서 R'k는 수소 원자 또는 메틸 기를 나타낸다),
-O- 기,
-CO- 기,
-SO2- 기,
-CS-NH- 기,
-CH2-NH-,
Figure pct00015
기, 또는
헤테로사이클릴(여기에서 상기 헤테로사이클릴은 O, S 및/또는 N 중에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리, 예를 들어 트리아졸릴, 피라졸리닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이미다졸릴, 디하이드로이미다졸릴, 피라졸릴, 이미다졸리닐, 테트라졸릴 또는 옥사디아졸릴이고, 상기 고리는 (C1-C4)알킬 기, 할로겐 원자, -COORp 기 또는 =O에 의해 임의로 치환되며, 이때 Rp는 (C1-C4)알킬 기이다)
을 나타내고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
m 및 m'는 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
Y2는
수소 원자,
할로겐 원자,
하이드록실 기,
(C1-C4)알킬 기 또는 트리플루오로메틸 기에 의해 임의로 치환된 모르폴리닐 기,
할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 브릿지된 모르폴리닐 기,
(C5-C11)비사이클로알킬 기,
SO2 기에 의해 임의로 차단된, 아다만틸 기, 피페리디닐 기,
(C1-C4)알케닐 기,
-PO(ORa)(ORb) 기,
산소 및 질소 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5-원 헤테로방향족 고리, 예를 들어 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 및 이미다졸릴, 특히 옥사졸릴, 또는
-CR1R2R3 기(여기에서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자, 불소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타내고, R1, R2 및 R3 중 하나 이하는 수소 원자이거나 또는 R1 및 R2는 이들을 갖는 탄소 원자와 함께 (C3-C8)사이클로알킬 기를 형성하는 것으로 이해되고, 상기 (C3-C8)사이클로알킬 기는, 자체가 하이드록시 기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 시아노 기, 포스포네이트 기, 옥소 기 또는 (C1-C4)알콕시 기에 의해 임의로 치환된 1 또는 2개의 (C1-C4)알킬 기에 의해 임의로 치환되고, 상기 (C3-C8)사이클로알킬 기는 1 또는 2개의 산소 원자(들)에 의해, 황 원자에 의해, 질소 원자에 의해 또는 -SO2- 기에 의해 상기 R1 및/또는 R2 상에서 임의로 차단된다)
를 나타내고,
R 및 R'는 독립적으로
하이드록실 기에 의해 임의로 치환되고 -SO2- 기 또는 -SO- 기에 의해 임의로 차단된 (C1-C4)알킬 기,
(C1-C4)알케닐 기,
(C3-C6)사이클로알킬 기,
테트라하이드로푸라닐 기,
테트라하이드로피라닐 기,
트리플루오로메틸 기,
푸라닐 기,
할로겐 원자,
시아노 기, 또는
(C1-C5)알콕시 기를 나타내고,
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타낸다.
두 번째 양태 에 따라, 본 발명은 약제(medicament)로서 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나, 및 본원에서 이후에 정의하는 바와 같은 화합물(1) 내지 (181) 중 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나에 관한 것이다.
세 번째 양태 에 따라, 본 발명은 볼티모어 분류의 그룹 V에 속하는 RNA 바이러스에 의해 야기된 RNA 바이러스 감염, 및 특히 RSV 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 상태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나, 및 본원에서 이후에 정의하는 바와 같은 화합물(1) 내지 (181) 중 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나에 관한 것이다.
상기에서 언급한 화합물 I는 바이러스 감염 또는 관련 상태, 특히 볼티모어 분류의 그룹 V에 속하는 RNA 바이러스에 의해 야기된 RNA 바이러스 감염 또는 관련 상태, 및 가장 바람직하게는 RSV 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 상태의 치료 또는 예방에 특히 적합하다.
특정한 구현예에 따라, 본 발명은
Figure pct00016
고리 및
Figure pct00017
고리가 둘 모두 페닐렌 기를 나타내거나 또는
Figure pct00018
고리가 피리딜렌 기를 나타내고
Figure pct00019
고리가 페닐렌 기를 나타내는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 Q가 NH 기인, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 Rg 및 Rh가 수소 원자를 나타내는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은
X2가
-CO-NH- 기,
-NH-CO- 기,
-O- 기,
-CO- 기, 또는
헤테로사이클릴(여기에서 상기 헤테로사이클릴은 O, S 및/또는 N 중에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리, 예를 들어 트리아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 옥사졸린, 옥사졸리딘 또는 테트라졸이고, 상기 고리는 (C1-C4)알킬 기, 할로겐 원자 또는 =O에 의해 임의로 치환된다)
을 나타내는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 X2가
-CO-NH- 기,
-NH-CO- 기,
-O- 기,
-CO- 기, 또는
적어도 2개의 질소 원자를 포함하는 2가의 5-원 헤테로방향족 고리, 예를 들어 트리아졸, 이미다졸 또는 테트라졸
을 나타내는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 X2가
-CO-NH- 기,
-NH-CO- 기,
-O- 기,
-CO- 기, 또는
헤테로사이클릴(여기에서 상기 헤테로사이클릴은 O, S 및/또는 N 중에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리, 예를 들어 트리아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 디하이드로이미다졸릴, 또는 테트라졸릴이고, 상기 고리는 (C1-C4)알킬 기, 할로겐 원자, -COORp 기 또는 =O에 의해 임의로 치환되며, 이때 Rp는 (C1-C4)알킬 기이다)
을 나타내는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 Y2가
수소 원자,
할로겐 원자,
(C1-C4)알킬 기 또는 트리플루오로메틸 기에 의해 임의로 치환된 모르폴리닐 기,
할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 브릿지된 모르폴리닐 기,
(C5-C11)비사이클로알킬 기,
(C1-C4)알케닐 기,
-PO(ORa)(ORb) 기, 또는
-CR1R2R3 기(여기에서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자, 불소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타내고, R1, R2 및 R3 중 하나 이하는 수소 원자이거나 또는 R1 및 R2는 이들을 갖는 탄소 원자와 함께 (C3-C8)사이클로알킬 기를 형성하는 것으로 이해되고, 상기 (C3-C8)사이클로알킬 기는, 자체가 하이드록시 기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기 또는 시아노 기, 포스포네이트 기에 의해 임의로 치환된 1 또는 2개의 (C1-C4)알킬 기에 의해 임의로 치환되고, 상기 (C3-C8)사이클로알킬 기는 1 또는 2개의 산소 원자(들)에 의해 또는 -SO2- 기에 의해 상기 R1 및/또는 R2 상에서 임의로 차단된다)
를 나타내고, 이때 Ra 및 Rb가 상기에 정의된 바와 같은, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 Y2가
수소 원자,
할로겐 원자,
(C1-C4)알킬 기에 의해 임의로 치환된 모르폴리닐 기,
(C1-C4)알케닐 기,
-PO(ORa)(ORb) 기, 또는
-CR1R2R3 기(여기에서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자, 불소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타내고, R1, R2 및 R3 중 하나 이하는 수소 원자이거나 또는 R1 및 R2는 이들을 갖는 탄소 원자와 함께 (C3-C8)사이클로알킬 기를 형성하는 것으로 이해되고, 상기 (C3-C8)사이클로알킬 기는 1 또는 2개의 (C1-C4)알킬 기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기 또는 시아노 기에 의해 임의로 치환되고, 상기 (C3-C8)사이클로알킬 기는 1 또는 2개의 산소 원자(들)에 의해 또는 -SO2- 기에 의해 상기 R1 및/또는 R2 상에서 임의로 차단된다)
를 나타내고, 이때 Ra 및 Rb가 제1항에 정의된 바와 같은, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 Y2가
수소 원자,
할로겐 원자,
(C1-C4)알킬 기 또는 트리플루오로메틸 기에 의해 임의로 치환된 모르폴리닐 기,
할로겐 원자에 의해 임의로 치환된, 브릿지된 모르폴리닐 기,
(C5-C11)비사이클로알킬 기,
아다만틸 기,
(C1-C4)알케닐 기,
-PO(ORa)(ORb) 기,
-옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 또는 이미다졸릴, 특히 옥사졸릴, 또는
-CR1R2R3 기(여기에서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자, 불소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타내고, R1, R2 및 R3 중 하나 이하는 수소 원자이거나 또는 R1 및 R2는 이들을 갖는 탄소 원자와 함께 (C3-C8)사이클로알킬 기를 형성하는 것으로 이해되고, 상기 (C3-C8)사이클로알킬 기는, 자체가 하이드록시 기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기 또는 시아노 기, 포스포네이트 기, 옥소 기에 의해 임의로 치환된 1 또는 2개의 (C1-C4)알킬 기에 의해 임의로 치환되고, 상기 (C3-C8)사이클로알킬 기는 1 또는 2개의 산소 원자(들)에 의해, 황 원자에 의해, 질소 원자에 의해 또는 -SO2- 기에 의해 상기 R1 및/또는 R2 상에서 임의로 차단된다)
를 나타내고, 이때 Ra 및 Rb가 제1항에 정의된 바와 같은, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나에 관한 것이다.
보다 특정한 구현예에서, 폴리사이클릭(비사이클릭) 알킬 기는 스피로[2.2]펜틸, 스피로[5.5]운데카닐, 스피로[3.4]옥타닐, 스피로[4.5]데카닐, 비사이클로[1.1.0]부틸, 비사이클로[2.1.1]헥실, 비사이클로[3.2.0]헵틸, 비사이클로[3.3.0]옥틸, 비사이클로[4.3.0]노닐, 비사이클로[2.2.1]헵틸, 비사이클로[2.2.2]옥틸, 비사이클로[3.2.1]옥틸, 비사이클로[1.1.1]펜틸, 옥사비사이클로[1.1.1]펜틸, 옥사비사이클로[2.1.1]헥실, 옥사비사이클로[2.2.1]헵틸, 옥사비사이클로[4.1.0]헵틸, 옥사비사이클로[3.2.1]옥틸 및 큐빌인 기, 및 보다 특히 비사이클로[1.1.1]펜틸, 옥사비사이클로[1.1.1]펜틸, 비사이클로[2.1.1]헥실, 옥사비사이클로[2.1.1]헥실인 그룹 중에서 선택될 수 있으며, 훨씬 더 특히는 비사이클로[1.1.1]펜틸이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 R 및 R'가 독립적으로
하이드록실 기에 의해 임의로 치환되고 -SO2- 기 또는 -SO- 기에 의해 임의로 차단된 (C1-C4)알킬 기,
(C3-C6)사이클로알킬 기,
테트라하이드로푸라닐 기,
테트라하이드로피라닐 기,
트리플루오로메틸 기,
푸라닐 기,
염소 또는 불소 원자,
시아노 기, 또는
(C1-C5)알콕시 기
를 나타내는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 R 및 R'가 독립적으로
하이드록실 기에 의해 임의로 치환되고 -SO2- 기 또는 -SO- 기에 의해 임의로 차단된 (C1-C4)알킬 기,
(C3-C6)사이클로알킬 기,
테트라하이드로푸라닐 기,
테트라하이드로피라닐 기,
트리플루오로메틸 기,
푸라닐 기,
염소 또는 불소 원자, 또는
(C1-C5)알콕시 기
를 나타내는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 R 및 R'가 독립적으로
하이드록실 기에 의해 임의로 치환되고 -SO2- 기 또는 -SO- 기에 의해 임의로 차단된 (C1-C4)알킬 기,
(C3-C6)사이클로알킬 기,
테트라하이드로푸라닐 기,
테트라하이드로피라닐 기,
트리플루오로메틸 기,
푸라닐 기,
염소 또는 불소 원자,
시아노 기, 또는
(C1-C5)알콕시 기
를 나타내는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나에 관한 것이다.
R, R', Z", Rg, Rh, Q, m, m',
Figure pct00020
고리,
Figure pct00021
고리, X2, n 및 Y2에 대한 상기에 정의된 구현예와 서로와의 임의의 조합은 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따라, 화학식 I의 화합물은 하기 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된다:
(1) 3-사이클로프로필-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-[(3-{[1-(프로판-2-일)사이클로프로필]카바모일}페닐)아미노]벤즈아미드
- (2) 3-사이클로펜틸-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-{[3-(2-메틸프로판아미도)페닐]아미노}벤즈아미드
- (3) 4-{[2-클로로-3-(모르폴린-4-카보닐)페닐]아미노}-3-사이클로펜틸-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드
- (4) 4-{[2-클로로-3-(모르폴린-4-카보닐)페닐]아미노}-3-사이클로프로필-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드
- (5) 3-3급-부틸-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-{[3-(4-메틸펜탄아미도)페닐]아미노}벤즈아미드
- (6) 3-3급-부틸-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({3-[(4-메틸펜탄-2-일)카바모일]페닐}아미노)벤즈아미드
- (7) 2-사이클로프로필-3-[(2-사이클로프로필-4-{[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]카바모일}페닐)아미노]-N-(3-메틸부틸)벤즈아미드
- (8) 3-3급-부틸-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({3-[(3-메틸부틸)카바모일]페닐}아미노)벤즈아미드
- (9) 3-3급-부틸-4-{[2-사이클로프로필-3-(모르폴린-4-카보닐)페닐]아미노}-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드
- (10) 4-({2-클로로-3-[(3-메틸부틸)카바모일]페닐}아미노)-3-사이클로프로필-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드
- (11) 4-({2-클로로-3-[(프로판-2-일)카바모일]페닐}아미노)-3-사이클로프로필-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드
- (12) 4-({2-클로로-3-[2-(1,4-디옥산-2-일)에톡시]페닐}아미노)-3-사이클로프로필-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드
- (13) 4-[(3-사이클로프로판아미도페닐)아미노]-3-사이클로프로필-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드
- (14) 3-사이클로프로필-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({3-[(1-메틸사이클로프로필)카바모일]페닐}아미노)벤즈아미드
- (15) 4-{[2-클로로-3-(모르폴린-4-카보닐)페닐]아미노}-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]-3-(옥솔란-3-일)벤즈아미드
- (16) 4-{[2-클로로-3-(모르폴린-4-카보닐)페닐]아미노}-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
- (17) 3-3급-부틸-N-[(2E)-1-메틸이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({3-[(프로판-2-일)카바모일]페닐}아미노)벤즈아미드
- (18) 3-사이클로부틸-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({3-[(1-메틸사이클로프로필)카바모일]페닐}아미노)벤즈아미드
- (19) 3-3급-부틸-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({3-[(프로판-2-일)카바모일]페닐}아미노)벤즈아미드
- (20) 3-3급-부틸-4-{[3-(2,2-디메틸프로판아미도)페닐]아미노}-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드
- (21) 3-사이클로프로필-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-{[3-(1-메틸사이클로프로판아미도)페닐]아미노}벤즈아미드
- (22) 4-{[3-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐]아미노}-3-사이클로프로필-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드
- (23) 4-({2-클로로-3-[(1,4-디옥산-2-일)메톡시]페닐}아미노)-3-사이클로프로필-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드
- (24) 3-3급-부틸-4-({3-[(1-메틸사이클로프로필)카바모일]페닐}아미노)-N-[(2E)-1-메틸이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드
- (25) 4-{[2-클로로-3-(사이클로프로필카바모일)페닐]아미노}-3-사이클로프로필-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드
- (26) 3-사이클로프로필-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-{[3-(2-메틸프로판아미도)페닐]아미노}벤즈아미드
- (27) 3-사이클로프로필-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({2-메톡시-3-[(3-메틸부틸)카바모일]페닐}아미노)벤즈아미드
- (28) 4-({2-클로로-3-[(옥솔란-3-일)카바모일]페닐}아미노)-3-사이클로프로필-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드
- (29) N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({3-[(3-메틸부틸)카바모일]페닐}아미노)-3-(프로프-1-엔-2-일)벤즈아미드
- (30) 3-(2-하이드록시프로판-2-일)-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-{[3-(모르폴린-4-카보닐)-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}벤즈아미드
- (31) 3-사이클로프로필-4-({3-[(1-에틸사이클로프로필)카바모일]페닐}아미노)-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드
- (32) 3-사이클로프로필-4-({3-플루오로-5-[(프로판-2-일)카바모일]페닐}아미노)-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드
- (33) 3-3급-부틸-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-[(3-{[2-(옥산-3-일)에틸]카바모일}페닐)아미노]벤즈아미드
- (34) 3-사이클로프로필-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({3-[(프로판-2-일)카바모티오일]페닐}아미노)벤즈아미드
- (35) 3-3급-부틸-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-[(3-{[2-(옥산-2-일)에틸]카바모일}페닐)아미노]벤즈아미드
- (36) 3-사이클로프로필-N-[(2E)-1-메틸이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({3-[(프로판-2-일)카바모일]페닐}아미노)벤즈아미드
- (37) 3-3급-부틸-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-{[3-(2-메틸프로판아미도)페닐]아미노}벤즈아미드
- (38) 3-3급-부틸-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({3-[메틸(프로판-2-일)카바모일]페닐}아미노)벤즈아미드
- (39) 3-3급-부틸-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-[(3-{[2-(옥산-4-일)에틸]카바모일}페닐)아미노]벤즈아미드
- (40) 2-[(2-사이클로프로필-4-{[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]카바모일}페닐)아미노]-3-메틸-N-(3-메틸부틸)피리딘-4-카복스아미드
- (41) 4-{[3-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐]아미노}-3-사이클로프로필-N-[(2E)-4-옥소이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드
- (42) 4-{[2-사이클로프로필-3-(모르폴린-4-카보닐)페닐]아미노}-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
- (43) 3-사이클로프로필-N-[(2E)-1-사이클로프로필이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({3-[(프로판-2-일)카바모일]페닐}아미노)벤즈아미드
- (44) 3-(2-하이드록시프로판-2-일)-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({3-[(3-메틸부틸)카바모일]페닐}아미노)벤즈아미드
- (45) 4-{[2-클로로-3-(모르폴린-4-카보닐)페닐]아미노}-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드
- (46) N-[(2E)-1-아세틸이미다졸리딘-2-일리덴]-4-{[3-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐]아미노}-3-사이클로프로필벤즈아미드
- (47) 3-사이클로프로필-4-({3-플루오로-5-[(1-메틸사이클로프로필)카바모일]페닐}아미노)-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드
- (48) 3-3급-부틸-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-[(3-{[2-(옥솔란-3-일)에틸]카바모일}페닐)아미노]벤즈아미드
- (49) 3-3급-부틸-N-[(2E)-4-옥소이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({3-[(프로판-2-일)카바모일]페닐}아미노)벤즈아미드
- (50) 4-({2-클로로-3-[(옥산-4-일)카바모일]페닐}아미노)-3-사이클로프로필-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드
- (51) 3-사이클로펜틸-4-({3-[(1,4-디옥산-2-일)메톡시]페닐}아미노)-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드
- (52) 3-3급-부틸-4-({3-[(1,4-디옥산-2-일)메톡시]페닐}아미노)-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드
- (53) 3-사이클로프로필-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-[(3-{[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]카바모일}페닐)아미노]벤즈아미드
- (54) 3-3급-부틸-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({2-[(프로판-2-일)카바모일]페닐}아미노)벤즈아미드
- (55) 2-[(2-3급-부틸-4-{[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]카바모일}페닐)아미노]-N-(3-메틸부틸)피리딘-4-카복스아미드
- (56) 3-3급-부틸-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({2-[(2-메틸프로필)카바모일]페닐}아미노)벤즈아미드
- (57) 4-{[3-(5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸페닐]아미노}-3-사이클로프로필-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드
- (58) 3-사이클로프로필-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-[(3-{[2-(옥산-4-일)에틸]카바모일}페닐)아미노]벤즈아미드
- (59) N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]-3-(옥솔란-3-일)-4-({3-[(프로판-2-일)카바모일]페닐}아미노)벤즈아미드
- (60) 3-사이클로프로필-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({3-[1-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일]페닐}아미노)벤즈아미드
- (61) 3-사이클로프로필-N-[(2E)-1-메틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({3-[(프로판-2-일)카바모일]페닐}아미노)벤즈아미드
- (62) 3-사이클로프로필-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({2-[(3-메틸부틸)카바모일]페닐}아미노)벤즈아미드
- (63) N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-{[3-(2-메틸프로판아미도)페닐]아미노}-3-(옥솔란-3-일)벤즈아미드
- (64) 4-({3-[(1-시아노사이클로프로필)카바모일]-2-메틸페닐}아미노)-3-사이클로프로필-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드
- (65) 3-사이클로프로필-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({3-[(프로판-2-일)카바모일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}아미노)벤즈아미드
- (66) 3-사이클로프로필-4-({4-플루오로-3-[(프로판-2-일)카바모일]페닐}아미노)-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드
- (67) 3-(2-하이드록시프로판-2-일)-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({3-[3-(옥산-4-일)프로폭시]페닐}아미노)벤즈아미드
- (68) N-{3-[(2-사이클로프로필-4-{[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]카바모일}페닐)아미노]-2-메틸페닐}-3-메틸옥세탄-3-카복스아미드
- (69) N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]-3-(옥산-4-일)-4-({3-[(프로판-2-일)카바모일]페닐}아미노)벤즈아미드
- (70) 3-사이클로프로필-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({2-[(프로판-2-일)카바모일]페닐}아미노)벤즈아미드
- (71) 3-3급-부틸-N-[(2Z)-1,3-디메틸이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({3-[(프로판-2-일)카바모일]페닐}아미노)벤즈아미드
- (72) 3-클로로-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-{[3-(2-메틸프로판아미도)페닐]아미노}벤즈아미드
- (73) 3-사이클로프로필-4-{[3-플루오로-5-(모르폴린-4-카보닐)페닐]아미노}-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드
- (74) 2-[(2-3급-부틸-4-{[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]카바모일}페닐)아미노]-N-[2-(옥산-4-일)에틸]피리딘-4-카복스아미드
- (75) 3-사이클로프로필-4-{[3-(N,2-디메틸프로판아미도)페닐]아미노}-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드
- (76) 3-사이클로프로필-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-[(3-{[(프로판-2-일)카바모일]메틸}페닐)아미노]벤즈아미드
- (77) 3-사이클로프로필-4-({2-플루오로-5-[(프로판-2-일)카바모일]페닐}아미노)-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드
- (78) 4-{[2-사이클로프로필-3-(모르폴린-4-카보닐)페닐]아미노}-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드
- (79) 3-(푸란-3-일)-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-[(3-{[2-(옥산-4-일)에틸]카바모일}페닐)아미노]벤즈아미드
- (80) 3-사이클로프로필-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({2-[(2-메틸프로필)카바모일]페닐}아미노)벤즈아미드
- (81) 3-사이클로프로필-N-[(2E)-1-메틸-4-옥소이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({3-[(프로판-2-일)카바모일]페닐}아미노)벤즈아미드
- (82) 3-사이클로프로필-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-[(3-{3-[(프로판-2-일)아미노]옥세탄-3-일}페닐)아미노]벤즈아미드
- (83) 3-사이클로프로필-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({3-[(2-메틸프로판아미도)메틸]페닐}아미노)벤즈아미드
- (84) 3-(2-하이드록시프로판-2-일)-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({3-[3-(옥산-4-일)프로판설포닐]페닐}아미노)벤즈아미드
- (85) 3-(2-하이드록시프로판-2-일)-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({3-[2-(옥산-4-일)에톡시]페닐}아미노)벤즈아미드
- (86) 3-사이클로프로필-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({3-[(1-메틸사이클로프로필)카바모일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}아미노)벤즈아미드
- (87) 3-사이클로프로필-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-{2-[(3-메틸부틸)카바모일]페녹시}벤즈아미드
- (88) 4-({3-[2-(1,4-디옥산-2-일)에톡시]페닐}아미노)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드
- (89) 3-[(2-사이클로프로필-4-{[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]카바모일}페닐)아미노]-2-메틸페닐 디에틸 포스페이트
- (90) 3-사이클로프로필-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({3-[2-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일]페닐}아미노)벤즈아미드
- (91) 3-사이클로프로필-5-플루오로-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({3-[(프로판-2-일)카바모일]페닐}아미노)벤즈아미드
- (92) 3-[(2-사이클로프로필-4-{[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]카바모일}페닐)아미노]-2-(푸란-3-일)-N-(프로판-2-일)벤즈아미드
- (93) 3-3급-부틸-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-[2-(4-메틸펜탄아미도)페녹시]벤즈아미드
- (94) 4-({2-클로로-3-[(1,1-디옥소-1λ6-티안-4-일)카바모일]페닐}아미노)-3-사이클로프로필-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드
- (95) 3-사이클로펜틸-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({3-[(옥솔란-3-일)카바모일]페닐}아미노)벤즈아미드
- (96) 3-사이클로펜틸-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({3-[(옥산-4-일)카바모일]페닐}아미노)벤즈아미드
- (97) 4-{[2-클로로-3-(모르폴린-4-카보닐)페닐]아미노}-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]-3-(옥솔란-2-일)벤즈아미드
- (98) 3-사이클로프로필-4-({2-플루오로-3-[(프로판-2-일)카바모일]페닐}아미노)-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드
- (99) 4-[(2-사이클로프로필-6-플루오로-4-{[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]카바모일}페닐)아미노]-3-플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-2-카복스아미드
- (100) 3-사이클로프로필-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-[2-(4-메틸펜탄아미도)페녹시]벤즈아미드
- (101) 4-({2-클로로-3-[(1-메틸사이클로프로필)카바모일]페닐}아미노)-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]-3-메탄설피닐벤즈아미드
- (102) 2-클로로-3-[(4-{[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]카바모일}-2-메탄설포닐페닐)아미노]-N-(1-메틸사이클로프로필)벤즈아미드
- (103) 4-{[2-클로로-3-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-카보닐)페닐]아미노}-3-사이클로프로필-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드
- (104) 4-({2-클로로-3-[3-(프로판-2-일)모르폴린-4-카보닐]페닐}아미노)-3-사이클로프로필-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드
- (105) 4-({2-클로로-3-[2-(프로판-2-일)모르폴린-4-카보닐]페닐}아미노)-3-사이클로프로필-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드
- (106) 3-사이클로프로필-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]-5-메틸-4-({3-[(프로판-2-일)카바모일]페닐}아미노)벤즈아미드
- (107) 3-사이클로프로필-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-[(3-{[1-(2-메틸프로필)사이클로프로필]카바모일}페닐)아미노]벤즈아미드
- (108) N-{3-[(2-사이클로프로필-4-{[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]카바모일}페닐)아미노]페닐}옥솔란-2-카복스아미드
- (109) 4-[(2-클로로-3-{[(옥솔란-2-일)메틸]카바모일}페닐)아미노]-3-사이클로프로필-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드
- (110) N-[(2E)-1-아세틸이미다졸리딘-2-일리덴]-3-사이클로프로필-4-{[3-(2-메틸프로판아미도)페닐]아미노}벤즈아미드
- (111) 4-({3-[(1-3급-부틸사이클로프로필)카바모일]페닐}아미노)-3-사이클로프로필-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드
- (112) 4-({3-시아노-5-[(프로판-2-일)카바모일]페닐}아미노)-3-사이클로프로필-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드,
- (113) 3-사이클로프로필-N-[1-(2,2-디플루오로에틸)이미다졸리딘-2-일리덴]-4-{[3-(2-메틸프로판아미도)페닐]아미노}벤즈아미드,
- (114) 4-[(2-클로로-3-{[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]카바모일}페닐)아미노]-3-사이클로프로필-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드,
- (115) 3-사이클로프로필-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]-4-{[3-(모르폴린-4-카보닐)-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}벤즈아미드,
- (116) 3-사이클로프로필-4-{[3-(사이클로프로필카바모일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드,
- (117) 3-사이클로프로필-5-플루오로-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({3-[(1-메틸사이클로프로필)카바모일]페닐}아미노)벤즈아미드,
- (118) 4-{[2-클로로-5-플루오로-3-(모르폴린-4-카보닐)페닐]아미노}-3-사이클로프로필-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드,
- (119) 3-사이클로프로필-5-플루오로-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]-4-{[3-(모르폴린-4-카보닐)페닐]아미노}벤즈아미드,
- (120) 4-({2-클로로-3-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-카보닐]페닐}아미노)-3-사이클로프로필-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드,
- (121) 4-({2-클로로-3-[2-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-카보닐]페닐}아미노)-3-사이클로프로필-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드,
- (122) 4-({2-클로로-3-[3-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-카보닐]페닐}아미노)-3-사이클로프로필-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드,
- (123) 3-클로로-2-[(2-사이클로프로필-4-{[이미다졸리딘-2-일리덴]카바모일}페닐)아미노]-N-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-4-카복스아미드,
- (124) N-{3-[(2-사이클로프로필-4-{[이미다졸리딘-2-일리덴]카바모일}페닐)아미노]페닐}-1,1-디옥소-1λ6-티안-4-카복스아미드,
- (125) 3-플루오로-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({3-[(1-메틸사이클로프로필)카바모일]페닐}아미노)-5-(옥솔란-2-일)벤즈아미드,
- (126) 4-{[2-클로로-3-(모르폴린-4-설포닐)페닐]아미노}-3-사이클로프로필-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드,
- (127) 4-({3-[(1-시아노사이클로프로필)카바모일]페닐}아미노)-3-사이클로프로필-5-플루오로-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드,
- (128) 3-사이클로프로필-5-플루오로-4-({3-플루오로-5-[(프로판-2-일)카바모일]페닐}아미노)-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드,
- (129) 4-({2-클로로-3-[(1-메틸사이클로프로필)카바모일]페닐}아미노)-3-사이클로프로필-5-플루오로-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드,
- (130) 3-사이클로프로필-5-플루오로-4-({2-플루오로-3-[(프로판-2-일)카바모일]페닐}아미노)-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드,
- (131) 5-사이클로프로필-2-플루오로-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({3-[(프로판-2-일)카바모일]페닐}아미노)벤즈아미드,
- (132) 3-3급-부틸-4-({2-클로로-3-[(1-메틸사이클로프로필)카바모일]페닐}아미노)-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드,
- (133) 5-사이클로프로필-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]-6-({3-[(프로판-2-일)카바모일]페닐}아미노)피리딘-3-카복스아미드,
- (134) 4-{[2-클로로-3-(모르폴린-4-카보닐)페닐]아미노}-3-플루오로-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]-5-(옥솔란-3-일)벤즈아미드,
- (135) 4-({2-클로로-3-[(1-메틸사이클로프로필)카바모일]페닐}아미노)-3-플루오로-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]-5-(옥솔란-2-일)벤즈아미드,
- (136) 3-클로로-2-[(2-사이클로프로필-6-플루오로-4-{[이미다졸리딘-2-일리덴]카바모일}페닐)아미노]-N-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-4-카복스아미드,
- (137) 4-({2-클로로-3-[(1-메틸사이클로프로필)카바모일]페닐}아미노)-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]-3-(옥솔란-2-일)벤즈아미드,
- (138) 3-[(2-사이클로프로필-4-{[이미다졸리딘-2-일리덴]카바모일}페닐)아미노]-2,5-디플루오로-N-(프로판-2-일)벤즈아미드,
- (139) 3-[(2-사이클로프로필-4-{[이미다졸리딘-2-일리덴]카바모일}페닐)아미노]-2,5-디플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)벤즈아미드,
- (140) N-[이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({3-[(1-메틸사이클로프로필)카바모일]페닐}아미노)-3-(옥솔란-2-일)벤즈아미드,
- (141) 4-{[3-(1-시아노사이클로프로판아미도)페닐]아미노}-3-사이클로프로필-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드,
- (142) 3-사이클로프로필-5-플루오로-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({3-[3-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-카보닐]페닐}아미노)벤즈아미드,
- (143) 3-사이클로프로필-5-플루오로-4-({2-플루오로-3-[(1-메틸사이클로프로필)카바모일]페닐}아미노)-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드,
- (144) 3-사이클로프로필-5-플루오로-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({3-[2-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-카보닐]페닐}아미노)벤즈아미드,
- (145) 3-플루오로-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]-4-{[3-(모르폴린-4-카보닐)페닐]아미노}-5-(옥솔란-2-일)벤즈아미드,
- (146) 6-({2-클로로-3-[(1-메틸사이클로프로필)카바모일]페닐}아미노)-5-사이클로프로필-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]피리딘-3-카복스아미드,
- (147) 2-[(2-사이클로프로필-6-플루오로-4-{[이미다졸리딘-2-일리덴]카바모일}페닐)아미노]-3-플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-4-카복스아미드,
- (148) 2-사이클로프로필-3-[(2-사이클로프로필-4-{[이미다졸리딘-2-일리덴]카바모일}페닐)아미노]-5-플루오로-N-(프로판-2-일)벤즈아미드,
- (149) 3-시아노-5-사이클로프로필-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({3-[(1-메틸사이클로프로필)카바모일]페닐}아미노)벤즈아미드,
- (150) 3-클로로-4-[(2-사이클로프로필-4-{[이미다졸리딘-2-일리덴]카바모일}페닐)아미노]-N-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-2-카복스아미드,
- (151) 4-클로로-5-[(2-사이클로프로필-4-{[이미다졸리딘-2-일리덴]카바모일}페닐)아미노]-N-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-3-카복스아미드
- (152) N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(2-사이클로프로필-6-플루오로-4-{[이미다졸리딘-2-일리덴]카바모일}페닐)아미노]-3-플루오로피리딘-4-카복스아미드,
- (153) 4-{[3-클로로-4-(모르폴린-4-카보닐)피리딘-2-일]아미노}-3-사이클로프로필-5-플루오로-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드,
- (154) 4-({3-클로로-4-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-카보닐]피리딘-2-일}아미노)-3-사이클로프로필-5-플루오로-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드,
- (155) 4-({3-클로로-4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-카보닐]피리딘-2-일}아미노)-3-사이클로프로필-5-플루오로-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드,
- (156) 3-사이클로프로필-5-플루오로-4-{[3-플루오로-4-(모르폴린-4-카보닐)피리딘-2-일]아미노}-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드,
- (157) 3-클로로-4-[(2-사이클로프로필-6-플루오로-4-{[이미다졸리딘-2-일리덴]카바모일}페닐)아미노]-N-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-2-카복스아미드,
- (158) 3-사이클로프로필-5-플루오로-4-{[2-플루오로-3-(모르폴린-4-카보닐)페닐]아미노}-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드,
- (159) 3-사이클로프로필-5-플루오로-4-({3-플루오로-4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-카보닐]피리딘-2-일}아미노)-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드,
- (160) 3-사이클로프로필-4-({3-[2-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일]페닐}아미노)-N-[1-메틸이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드,
- (161) N-{3-[(2-사이클로프로필-4-{[이미다졸리딘-2-일리덴]카바모일}페닐)아미노]페닐}-3-메틸옥세탄-3-카복스아미드,
- (162) 3-사이클로프로필-4-[(3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]카바모일}페닐)아미노]-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드,
- (163) N-{3-[(2-사이클로프로필-6-플루오로-4-{[이미다졸리딘-2-일리덴]카바모일}페닐)아미노]페닐}-3-메틸옥세탄-3-카복스아미드,
- (164) N-{비사이클로[1.1.1]펜탄-2-일}-3-클로로-2-[(2-사이클로프로필-6-플루오로-4-{[이미다졸리딘-2-일리덴]카바모일}페닐)아미노]피리딘-4-카복스아미드,
- (165) 3-사이클로프로필-4-{[3-(4,5-디하이드로-1,3-옥사졸-2-일)페닐]아미노}-5-플루오로-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드,
- (166) 3-클로로-2-[(2-사이클로프로필-6-플루오로-4-{[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]카바모일}페닐)아미노]-N-{3-플루오로비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}피리딘-4-카복스아미드,
- (167) 4-({2-클로로-3-[(1-메틸사이클로프로필)카바모일]페닐}아미노)-3-사이클로프로필-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드,
- (168) 3급-부틸 2-{3-클로로-2-[(2-사이클로프로필-6-플루오로-4-{[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]카바모일}페닐)아미노]피리딘-4-일}-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-1-카복실레이트,
- (169) 3-사이클로프로필-4-{[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-5-플루오로-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드,
- (170) 3-사이클로프로필-5-플루오로-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-{[3-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]아미노}벤즈아미드,
- (171) 3-사이클로프로필-5-플루오로-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-{[3-(티오모르폴린-4-카보닐)페닐]아미노}벤즈아미드,
- (172) 3-클로로-2-[(2-사이클로프로필-6-플루오로-4-{[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]카바모일}페닐)아미노]-N-[(1s,3R,5S,7s)-아다만탄-1-일]피리딘-4-카복스아미드,
- (173) 3-사이클로프로필-5-플루오로-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-[(3-{[(1s,3R,5S,7s)-아다만탄-1-일]카바모일}페닐)아미노]벤즈아미드,
- (174) 3-사이클로프로필-5-플루오로-N-[(2E)-1-메틸이미다졸리딘-2-일리덴]-4-[(3-{[(1s,3R,5S,7s)-아다만탄-1-일]카바모일}페닐)아미노]벤즈아미드,
- (175) (R)-N-(3-((2-사이클로프로필-6-플루오로-4-(이미다졸리딘-2-일리덴카바모일)페닐)아미노)페닐)피롤리딘-2-카복스아미드,
- (176) 3-사이클로프로필-5-플루오로-N-[(2E)-1-메틸이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({3-[(옥세탄-3-일)카바모일]페닐}아미노)벤즈아미드,
- (177) 3-사이클로프로필-5-플루오로-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({3-[(옥세탄-3-일)카바모일]페닐}아미노)벤즈아미드,
- (178) 3-사이클로프로필-5-플루오로-N-[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]-4-({3-[(1,3-옥사졸-2-일)카바모일]페닐}아미노)벤즈아미드,
- (179) (2R)-N-{3-[(2-사이클로프로필-6-플루오로-4-{[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]카바모일}페닐)아미노]페닐}-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드,
- (180) N-{3-[(2-사이클로프로필-6-플루오로-4-{[(2Z)-이미다졸리딘-2-일리덴]카바모일}페닐)아미노]페닐}-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-1-카복스아미드,
- (181) 4-({2-클로로-3-[(1-시아노사이클로프로필)카바모일]페닐}아미노)-3-사이클로프로필-5-플루오로-N-[(2E)-이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드.
본 발명은 따라서 화합물(1) 내지 (181) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 시트레이트, 트리플루오로아세테이트, 아스코르베이트, 하이드로클로라이드, 토실레이트, 트리플레이트, 말리에이트, 메실레이트, 포르메이트, 아세테이트 및 푸마레이트로 확장된다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명의 요지는 약제로서 사용하기 위한 화합물(1) 내지 (181) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나에 관한 것이다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명의 요지는 볼티모어 분류의 그룹 V에 속하는 RNA 바이러스에 의해 야기된 RNA 바이러스 감염, 및 특히 RSV 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 상태의 예방, 억제 또는 치료를 위한 작용제로서 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나, 및 화합물(1) 내지 (181) 중 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 유리 염기 또는 약학적으로 허용가능한 산과의 부가염의 형태로 존재할 수 있다.
<<이의 약학적으로 허용가능한 염>>은 무기산(예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등)과 형성된 산 부가염으로부터 형성된 염뿐만 아니라, 유기산, 예를 들어 아세트산, 옥살산, 타타르산, 숙신산, 말산, 푸마르산, 말레산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 팔모산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌 설폰산, 나프탈렌 디설폰산, 및 폴리-갈락투론산과 형성된 염을 지칭한다.
화학식 I 화합물의 적합한 생리학적으로 허용가능한 산 부가염은 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 시트레이트, 트리플루오로아세테이트, 아스코르베이트, 하이드로클로라이드, 토실레이트, 트리플레이트, 말리에이트, 메실레이트, 포르메이트, 아세테이트 및 푸마레이트를 포함한다.
화학식 I의 화합물 및 화합물(1) 내지 (181) 중 어느 하나 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나는 용매화물 또는 수화물을 형성할 수 있으며 본 발명은 모든 상기와 같은 용매화물 및 수화물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 토오토머 형태로 존재할 수 있으며 본 발명의 부분이다. "수화물" 및 "용매화물"이란 용어는 단순히 본 발명에 따른 화합물 I이 수화물 또는 용매화물의 형태로, 즉 하나 이상의 수 또는 용매 분자와 결합되거나 회합되어 존재할 수 있음을 의미한다. 이는 단지 상기와 같은 화합물의 화학적 특징일 뿐이며, 이러한 유형의 모든 유기 화합물에 적용될 수 있다.
본 발명의 상황에서,
- "할로겐"은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 것으로 이해되며, 특히 염소, 불소 또는 브롬을 나타낸다,
- 본원에 사용되는 바와 같은 "(C1-Cx)알킬"은 각각 C1-Cx 노멀, 2차 또는 3차 포화된 탄화수소, 예를 들어 (C1-C6)알킬을 지칭한다. 예로는 비제한적으로 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 부틸, 펜틸이 있다,
- "알케닐렌"은 이중 결합을 포함하는 2가 (C1-Cx)알킬 기 및 보다 특히 에테닐렌 기(또한 비닐렌 또는 1,2-에텐디일로서 공지됨)를 의미한다,
- 본원에 사용되는 바와 같은 "(C3-C6)사이클로알킬"은 환상의 포화된 탄화수소를 지칭한다. 예로는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이 있다,
- 본원에 사용되는 바와 같은 "(C1-Cx)알콕시"는 O-(C1-Cx)알킬 부분을 지칭하며, 여기에서 알킬은 상기에 정의된 바와 같다, 예를 들어 (C1-C6)알콕시이다. 예로는 비제한적으로 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, 펜톡시가 있다,
- 본원에 사용되는 바와 같은 "1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리"는 5 또는 6개의 결합 및 산소, 황 및 질소 원자 중에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 또는 비 방향족 고리를 의미한다. 하나의 특정한 구현예에서, 상기는 "1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 헤테로사이클릭 고리"이다. 하나의 특정한 구현예에서, 상기는 적어도 하나의 헤테로원자, 및 바람직하게는 적어도 하나의 질소 원자를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 상기는 적어도 2개의 헤테로원자, 예를 들어 적어도 하나의 질소 원자를 포함한다. 추가의 구현예에 따라, 상기는 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 포함한다. 훨씬 추가의 구현예에 따라, 상기는 하나의 질소 원자 및 하나의 산소 원자 또는 2개의 질소 원자 및 하나의 산소 원자를 포함한다. 예로는 비제한적으로 테트라졸, 트리아졸, 예를 들어 1,2,3- 또는 1,2,4-트리아졸, 및 디아졸, 예를 들어 이미다졸, 피라졸, 2- 또는 3-피라졸린, 디하이드로이미다졸 또는 이미다졸린, 옥사디아졸, 예를 들어 1,2,4-옥사디아졸 또는 1,2,3-옥사디아졸, 옥사졸, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논이 있다. 바람직한 구현예에 따라, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 상기와 같은 5-원 헤테로사이클릭 고리는 트리아졸, 테트라졸, 이미다졸린 또는 옥사졸린이다. 하나의 구현예에서, 5-원 헤테로방향족 고리는 산소 원자 및 질소 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있으며, 특히 옥사졸릴 기, 이속사졸릴 기, 피라졸릴 기 및 이미다졸릴 기 중에서 선택될 수 있다.
- "비사이클릭 알킬" 또는 "(C5-C11)비사이클릭 알킬" 화합물은 스피로사이클릭 알킬, 축합된 비사이클릭 알킬 및 브릿지된 비사이클릭 알킬 중에서 선택될 수 있는 비사이클릭 포화된 탄화수소 1가 기를 의미한다. 상기와 같은 비사이클릭 알킬은 일반적으로 5 내지 11개의 탄소 원자를 포함한다. 예로는 비제한적으로 스피로[2.2]펜틸, 스피로[5.5]운데카닐, 스피로[3.4]옥타닐, 스피로[4.5]데카닐, 비사이클로[1.1.0]부틸, 비사이클로[2.1.1]헥실, 비사이클로[3.2.0]헵틸, 비사이클로[3.3.0]옥틸, 비사이클로[4.3.0]노닐, 비사이클로[2.2.1]헵틸, 비사이클로[2.2.2]옥틸, 비사이클로[3.2.1]옥틸, 비사이클로[1.1.1]펜틸, 옥사비사이클로[1.1.1]펜틸, 옥사비사이클로[2.1.1]헥실, 옥사비사이클로[2.2.1]헵틸, 옥사비사이클로[4.1.0]헵틸, 옥사비사이클로[3.2.1]옥틸 및 큐빌이 있다,
- "브릿지된 모르폴리닐 기"는 사이클 중 하나가 모르폴리닐 기이고, 2개의 고리가 3개 이상의 원자를 공유하며, 브릿지가 적어도 하나의 원자, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 비사이클릭 화합물을 의미한다. 예로는 비제한적으로 본원에서 이후에 묘사되는 바와 같이
Figure pct00022
가 있다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서 상기 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함한 이들의 혼합물은 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 화합물을 당업자에 의해 실시되는 통상적인 유기 합성 방법에 의해 제조할 수 있다. 하기에 개략되는 일반적인 반응 시퀀스는 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 일반적인 방법을 나타내며 범위나 유용성을 제한하고자 하지 않는다.
Q가 NH인 화학식 I의 화합물을 하기 반응식 1에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00023
상기 합성은 과정 (A1) 또는 (A2)에 따라, 화학식 III의 할로게노 방향족 화합물을 아닐린 유도체 II와 커플링(coupling)시킨 다음(여기에서 R, R', Rc, Rg, Rh, m, m',
Figure pct00024
고리,
Figure pct00025
고리, X2, n 및 Y2는 상기에 정의된 바와 같고 X는 염소 원자, 요오드 원자 또는 브롬 원자이다), 적어도 상기 커플링 단계 후에 수득된 화합물의 카복실산 유도체와 화학식
Figure pct00026
(여기에서 Z", Rg 및 Rh는 상기에서 정의된 바와 같다)의 화합물을 반응시키는 추가의 단계에 기반한다.
Rg = Rh = H이고 Z"가 -CO-인 경우에, 상기 과정은 첫 번째로 화합물 V를 구아니딘과 반응시키고, 두 번째로 환화시켜 최종의 환화된 유도체 I(여기에서 Rg = Rh = H이고 Z"는 -CO-이다)를 제공하는 것일 수 있다.
하나의 구현예에 따라, 과정 (A1)은 유리하게는
Figure pct00027
기가 -NH- 기에 대하여,
Figure pct00028
고리상에서 메타 또는 파라 위치에 있을 때 사용될 수 있다.
과정 (A1)에 따라, 화학식 III의 화합물을 양성자성 용매, 예를 들어 3급-부탄올에 넣을 수 있다. 이어서 화학식 II의 화합물을 무기 염기, 예를 들어 Cs2CO3 또는 K2CO3의 존재하에서 화학식 III의 화합물에 대해 1 내지 1.5 범위의 몰 비로, 예를 들어 디포스핀, 예를 들어 Xantphos(4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐) 또는 X-Phos(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐) 또는 rac-BINAP의 존재하에서 여전히 화학식 III의 화합물에 대해 1 내지 5 범위의 몰 비로, 특히 화학식 III 화합물의 총량에 대해 2 몰% 내지 15 몰% 범위의 양으로, 및 유기금속 촉매, 예를 들어 Pd(OAc)2 또는 Pd2dba3, 또는 BrettPhos Pd G3의 존재하에서 화학식 III 화합물의 총량에 대해 2 몰% 내지 25 몰% 범위의 양으로 가할 수 있다. 이어서 반응 혼합물을 80 내지 130℃ 범위의 온도, 예를 들어 90℃에서 가열하고, 15 내지 25시간 범위의 시간 동안, 예를 들어 20시간 동안, 불활성 기체 및 예를 들어 아르곤하에서 교반할 수 있다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킬 수 있으며 잔사를 유기 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트로 희석할 수 있다. 유기상을 수로 세척하고, 경사분리하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 이어서 감압하에서 농축시켜 화학식 IV의 화합물을 제공할 수 있다.
하나의 구현예에 따라, 과정 (A2)는 유리하게는
Figure pct00029
기가 -NH- 기에 대하여,
Figure pct00030
고리상에서 오쏘 위치에 있을 때 사용될 수 있다.
과정 (A2)에 따라, 화학식 II의 화합물을 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 디메틸설폭사이드에 넣을 수 있다. 이어서 화학식 III의 화합물을 무기 염기, 예를 들어 Cs2CO3 또는 K2CO3의 존재하에서 화학식 II의 화합물에 대해 1 내지 1.5 범위의 몰 비로, 예를 들어 리간드, 예를 들어 L-프롤린의 존재하에서 여전히 화학식 II의 화합물에 대해 1 내지 5 범위의 몰 비로, 특히 화학식 II 화합물의 총량에 대해 2 몰% 내지 25 몰% 범위의 양으로, 및 유기금속 촉매, 예를 들어 CuI의 존재하에서 화학식 II 화합물의 총량에 대해 2 몰% 내지 25 몰% 범위의 양으로 가할 수 있다. 이어서 반응 혼합물을 80 내지 130℃ 범위의 온도, 예를 들어 90℃에서 가열하고, 15 내지 25시간 범위의 시간 동안, 예를 들어 20시간 동안, 불활성 기체 및 예를 들어 아르곤하에서 교반할 수 있다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매로 희석할 수 있다. 유기상을 수로 세척하고, 경사분리하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 이어서 감압하에서 농축시켜 화학식 IV의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 II, III의 출발 화합물을 입수하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 특히, 추가로 화합물(166)으로 이어지는 화학식 III의 구성 블록을 제공하는데 사용되는 방법은 문헌[Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 11597-11601]에 기재된 중간체 (3-플루오로비사이클로[1.1.1]펜탄-1-아미늄 클로라이드)의 합성에 기반한다. 또한, 추가로 화합물(180)으로 이어지는 화학식 III의 구성 블록을 제공하는데 사용되는 방법은 문헌[Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 7161-7167]에 기재된 중간체 (2-옥사비사이클로[2.2.1]헥산-1-카복실산)의 합성에 기반한다. 또한, 추가로 화합물(165), (168) 및 (169)로 이어지는 필요한 화학식 III의 구성 블록을 제공하는데 사용되는 방법은 문헌[Synlett 2006, 10, 1479-1484]에 기재된 방법에 기반한다.
상응하게, 본 발명은 또한, 적어도
(i) 하기 화학식 II의 화합물을 무기 염기 및 리간드의 존재하에서 및 유기금속 촉매의 존재하에서 하기 화학식 III의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득한 다음, 가수분해시켜 하기 화학식 V의 화합물에 이르는 단계:
[화학식 II]
Figure pct00031
[화학식 III]
Figure pct00032
(상기 식들에서 R, R', m, m',
Figure pct00033
고리,
Figure pct00034
고리, X2, Y2는 상기에 정의된 바와 같고, Rc는 알킬 기, 예를 들어 에틸 또는 메틸 기이고, X는 염소 원자, 요오드 원자 또는 브롬 원자이다)
[화학식 IV]
Figure pct00035
(상기 식에서 Rc는 알킬 기, 예를 들어 에틸 기 또는 메틸 기, 바람직하게는 메틸 기이고, R, R', m, m', n,
Figure pct00036
고리,
Figure pct00037
고리, X2, Y2는 상기에 정의된 바와 같다)
[화학식 V]
Figure pct00038
(상기 식에서 Rc는 수소 원자이고, R, R', m, m', n,
Figure pct00039
고리,
Figure pct00040
고리, X2, Y2는 상기에 정의된 바와 같다), 및
(ii) 화학식 V의 화합물을 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에서 및 1,1'-카보닐디이미다졸과 같은 커플링제의 존재하에서 화학식
Figure pct00041
(여기에서 Z", Rg 및 Rh는 상기에서 정의된 바와 같다)의 화합물과 반응시켜, 상기에서 정의된 바와 같은, Q가 NH인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 상기에서 정의된 바와 같은, Q가 NH인 신규의 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 합성 공정에 관한 것이다.
Q가 O인 화학식 I의 화합물을 하기 반응식 1'에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 1']
Figure pct00042
상기 합성은 화학식 III의 할로게노 방향족 화합물과 화학식 II'의 페놀 유도체(여기에서 R, R', Rc, Rg, Rh, Z", m, m',
Figure pct00043
고리,
Figure pct00044
고리, X2, n, Y2는 상기에 정의된 바와 같고 X는 불소 원자이다)로부터 출발하는 커플링 반응에 기반한다.
과정 (D)에 따라, 플루오로아릴 유도체 III를 N,N-디메틸포름아미드와 같은 극성 용매에 넣을 수 있다. 이어서 페놀 유도체 II'를 무기 염기, 예를 들어 Cs2CO3 또는 K2CO3의 존재하에서 플루오로아릴 유도체 III에 대해 1 내지 2 범위의 몰 비로, 특히 1 내지 5 범위의 몰 비로 가할 수 있다. 이어서 반응 혼합물을 50 내지 150℃ 범위의 온도, 예를 들어 70℃에서 가열하고, 5 내지 90시간 범위의 시간 동안, 예를 들어 16시간 동안, 불활성 기체 및 예를 들어 아르곤하에서 교반할 수 있다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 유기 용매, 예를 들어 디클로로메탄과 수 사이에 분배시킬 수 있다. 유기상을 수로 세척하고, 경사분리하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고 정제시켜 화학식 IV'의 화합물을 제공할 수 있다.
상응하게, 본 발명은 또한,
- (i) 적어도 하기 화학식 II'의 화합물을 무기 염기의 존재하에서 하기 화학식 III의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 IV'의 화합물을 수득한 다음, 가수분해시켜 하기 화학식 V'의 화합물에 이르는 단계:
[화학식 II']
Figure pct00045
화학식 III
Figure pct00046
(상기 식들에서 R, R', Rc, Rh, Rg, m, m', n,
Figure pct00047
고리,
Figure pct00048
고리, X2, Y2는 상기에 정의된 바와 같고 X는 불소 원자이다)
[화학식 IV']
Figure pct00049
(상기 식에서 Rc는 알킬 기, 예를 들어 에틸 기 또는 메틸 기, 바람직하게는 메틸 기이고, R, R', m, m', n,
Figure pct00050
고리,
Figure pct00051
고리, X2, Y2는 상기에 정의된 바와 같다)
[화학식 V']
Figure pct00052
(상기 식에서 Rc는 수소 원자이고, R, R', m, m', n,
Figure pct00053
고리,
Figure pct00054
고리, X2, Y2는 상기에 정의된 바와 같다), 및
- (ii) 화학식 V'의 화합물을 화학식
Figure pct00055
(여기에서 Rg 및 Rh는 상기에서 정의된 바와 같다)의 화합물과 반응시키는 단계
(여기에서 Q는 상기에서 정의된 바와 같이 O이다)
를 포함하는, 상기에서 정의된 바와 같은, Q가 O인 신규의 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 합성 공정에 관한 것이다.
화학식 II, II', III의 출발 화합물을 입수하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
보다 특히, 화학식 II의 화합물을, 상기가 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 사용될 때, 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00056
과정 (E)에 따라, 화학식 VI의 화합물 및 유기금속 촉매, 예를 들어 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 또는 Pd(OAc)2를 화학식 VI의 화합물의 양에 대해 2 몰% 내지 20 몰% 범위의 양으로 용매, 예를 들어 1,4-디옥산 또는 용매 혼합물, 예를 들어 톨루엔과 수에 넣을 수 있다. 이어서 보론산 R1'-B(OH)2 또는 유기트리플루오로보레이트 유도체 R1'-BF3K를 무기 염기, 예를 들어 K2CO3 또는 K3PO4의 존재하에서 화학식 VI의 화합물에 대해 1 내지 5 범위의 몰 비로, 특히 2 내지 5 범위의 몰 비로, 및 리간드, 예를 들어 RuPhos의 존재하에서, 특히 2 내지 5 범위의 몰 비로 가할 수 있다. 이어서 반응 혼합물을 50 내지 150℃ 범위의 온도, 예를 들어 110℃에서 가열하고, 2 내지 70시간 범위의 시간 동안, 예를 들어 3시간 동안, 불활성 기체 및 예를 들어 아르곤하에서 교반할 수 있다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 정제시켜 화학식 II의 화합물을 제공할 수 있다.
보다 특히, 화학식 II'의 화합물을, 상기가 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용될 때, 상술한 과정 (E)와 유사한 과정에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 화학식 I 중 일부 화합물의 화학 구조 및 분광학 데이터를 각각 하기 표 I 및 표 II에 예시한다.
[표 I]
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
[표 II]
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
하기의 실시예는 예시로서 제공되며 결코 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
하기의 실시예는 본 발명에 따른 일부 화합물의 제조를 상세히 예시한다. 수득된 생성물의 구조는 NMR 스펙트럼에 의해 확인되었다.
실시예
실시예 1 : 표 I 중의 화합물(7)
과정 (E)에 따라, 톨루엔(10 ㎖) 및 수(2 ㎖) 중의 메틸 2-브로모-3-클로로벤조에이트(500 ㎎, 2.0 mmol, 1 eq) 및 칼륨 사이클로프로필트리플루오로보레이트(445 ㎎, 3.0 mmol, 1.5 eq.)의 용액을 5분간 아르곤으로 탈기시키고 이어서 삼칼륨 포스페이트(1.08 g, 5.0 mmol, 2.5 eq.), RuPhos(37.4 ㎎, 80 μmol, 0.04 eq.) 및 팔라듐(II) 아세테이트(9.1 ㎎, 40 μmol, 0.02 eq.)를 가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 가열하고 불활성 분위기하에서 2h30 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시, 이를 셀라이트 패드상에서 여과하고 패드를 EtOAc로 세척하였다. 이어서 염수의 포화 수용액을 여액에 가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 3-클로로-2-사이클로프로필벤조에이트(201 ㎎, 47%)를 제공하였다.
Figure pct00111
과정 (B)에 따라, 메틸 3-클로로-2-사이클로프로필벤조에이트(200 ㎎, 949 μmol, 1 eq.)를 메탄올(2 ㎖)에 넣고 NaOH의 4M 수용액(1.2 ㎖, 4.75 mmol, 5 eq.)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 이어서 이를 감압하에서 농축시키고, 2M HCl(10 eq.)의 수용액을 가한 후에, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 3-클로로-2-사이클로프로필벤조산(176 ㎎, 71%)을 제공하였다.
Figure pct00112
3-클로로-2-사이클로프로필벤조산(170 ㎎, 865 μmol, 1 eq.) 및 3-메틸부탄-1-아민(110 ㎕, 951 μmol, 1.1 eq.)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)에 넣었다. HATU(329 ㎎, 865 μmol, 1 eq.) 및 DIPEA(226 ㎕, 1.30 mmol, 1.5 eq.)를 가하고 생성 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 1M 수성 염산으로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3-클로로-2-사이클로프로필-N-(3-메틸부틸)벤즈아미드(168 ㎎, 73%)를 제공하였다.
Figure pct00113
경로 (A1)에 따라, 무수 톨루엔(1 ㎖) 중의 3-클로로-2-사이클로프로필-N-(3-메틸부틸)벤즈아미드(99.4 ㎎, 374 μmol, 1.1 eq.), 메틸 4-아미노-3-사이클로프로필-벤조에이트(65 ㎎, 340 μmol, 1 eq.), Pd(OAc)2(2.3 ㎎, 10.2 μmol, 3 몰%), rac-BINAP(4.2 ㎎, 6.8 μmol, 2 몰%) 및 K2CO3(141 ㎎, 1.02 mmol, 3 eq.)의 혼합물을 N2로 탈기시키고 130℃에서 불활성 분위기하에 75분간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드상에서 여과하고, 패드를 EtOAc로 세척하였다. 이어서 염수의 포화 수용액을 여액에 가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 3-사이클로프로필-4-({2-사이클로프로필-3-[(3-메틸부틸)카바모일]페닐}아미노)벤조에이트(95 ㎎, 63%)를 제공하였다.
Figure pct00114
과정 (B)에 따라, 메틸 3-사이클로프로필-4-({2-사이클로프로필-3-[(3-메틸부틸)카바모일]페닐}아미노)벤조에이트(86.0 ㎎, 205 μmol, 1 eq.)를 메탄올(2 ㎖)에 넣고 NaOH(1.03 ㎖, 2.05 mmol, 10 eq.)의 2M 수용액을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 이어서 상기를 감압하에서 농축시키고, 2M HCl(10 eq.)의 수용액을 가한 후에, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 3-사이클로프로필-4-({2-사이클로프로필-3-[(3-메틸부틸)카바모일]페닐}아미노)벤조산(73.0 ㎎, 83%)을 제공하였다.
Figure pct00115
과정 (C)에 따라, 무수 DMF(1.0 ㎖) 중의 3-사이클로프로필-4-({2-사이클로프로필-3-[(3-메틸부틸)카바모일]페닐}아미노)벤조산(66 ㎎, 154 μmol, 1.0 eq.) 및 CDI(30.0 ㎎, 185 μmol, 1.2 eq.)의 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 무수 DMF(1.0 ㎖) 중의 이미다졸리딘-2-이민 하이드로브로마이드(53.9 ㎎, 309 μmol, 2 eq.) 및 DIPEA(80.6 ㎕, 463 μmol, 3 eq.)의 용액에 가하고 생성 혼합물을 75℃에서 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 비카보네이트의 포화 수용액으로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 이어서 합한 유기층을 염수의 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 아세토니트릴 중에서 습성화하여 2-사이클로프로필-3-({2-사이클로프로필-4-[(이미다졸리딘-2-일리덴)카바모일]페닐}아미노)-N-(3-메틸부틸)벤즈아미드(7)(20.0 ㎎, 26%)를 제공하였다.
Figure pct00116
Figure pct00117
실시예 2 : 표 I 중의 화합물(25)
3-브로모-2-클로로벤조산(500 ㎎, 2.1 mmol, 1 eq.) 및 사이클로프로판아민(173 ㎕, 2.5 mmol, 1.2 eq.)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 넣었다. HATU(1.24 g, 3.1 mmol, 1.5 eq.) 및 DIPEA(1.1 ㎖, 6.2 mmol, 3 eq.)를 가하고 생성 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 1M 수성 염산으로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3-브로모-2-클로로-N-사이클로프로필벤즈아미드(375 ㎎, 60%)를 제공하였다.
Figure pct00118
경로 (A1)에 따라, 무수 DMF(2 ㎖) 중의 3-브로모-2-클로로-N-사이클로프로필벤즈아미드(108 ㎎, 0.392 mmol, 1.0 eq.), 메틸 4-아미노-3-사이클로프로필-벤조에이트(75 ㎎, 0.392 mmol, 1.0 eq.), BrettPhos Pd G3(26.7 ㎎, 29.4 μmol, 7.5 몰%) 및 Cs2CO3(153 ㎎, 0.471 mmol, 1.2 eq.)의 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고 80℃에서 불활성 분위기하에 75분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드상에서 여과하고, 패드를 EtOAc로 세척하였다. 이어서 염수의 포화 수용액을 여액에 가하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 4-{[2-클로로-3-(사이클로프로필카바모일)페닐]아미노}-3-사이클로프로필벤조에이트(75 ㎎, 41%)를 제공하였다.
Figure pct00119
Figure pct00120
과정 (B)에 따라, 메틸 4-{[2-클로로-3-(사이클로프로필카바모일)페닐]아미노}-3-사이클로프로필벤조에이트(75 ㎎, 0.195 mmol, 1 eq.)를 메탄올(3 ㎖)에 넣고 2M NaOH(0.808 ㎖, 1.62 mmol, 10 eq.)의 수용액을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 이어서 상기를 감압하에서 농축시키고, 2M HCl(10 eq.)의 수용액을 가한 후에, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켜 4-{[2-클로로-3-(사이클로프로필카바모일)페닐]아미노}-3-사이클로프로필벤조산(70 ㎎, 97%)을 제공하였다.
Figure pct00121
과정 (C)에 따라, 무수 DMF(1.0 ㎖) 중의 4-{[2-클로로-3-(사이클로프로필카바모일)페닐]아미노}-3-사이클로프로필벤조산(70 ㎎, 188 μmol, 1.0 eq.) 및 CDI(36.5 ㎎, 225 μmol, 1.2 eq.)의 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 무수 DMF(1.0 ㎖) 중의 이미다졸리딘-2-이민 하이드로브로마이드(39.4 ㎎, 225 μmol, 1.2 eq.) 및 DIPEA(98 ㎕, 563 μmol, 3 eq.)의 용액에 가하고 생성 혼합물을 75℃에서 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 비카보네이트의 포화 수용액으로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 이어서 합한 유기층을 염수의 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4-{[2-클로로-3-(사이클로프로필카바모일)페닐]아미노}-3-사이클로프로필-N-(이미다졸리딘-2-일리덴)벤즈아미드(25)(18.2 ㎎, 22%)를 제공하였다.
Figure pct00122
실시예 3 : 표 I 중의 화합물(26)
2-메틸프로판산(461 ㎎, 5.23 mmol, 1.2 eq.) 및 3-브로모아닐린(475 ㎕, 4.36 mmol, 1.0 eq.)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)에 넣었다. HATU(2.59 g, 6.54 mmol, 1.5 eq.) 및 DIPEA(2.30 ㎖, 13.1 mmol, 3.0 eq.)를 가하고 생성 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 1M 수성 염산으로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-(3-브로모페닐)-2-메틸프로판아미드(979 ㎎, 88%)를 제공하였다.
Figure pct00123
경로 (A1)에 따라, 무수 DMF(3 ㎖) 중의 N-(3-브로모페닐)-2-메틸프로판아미드(279 ㎎, 1.15 mmol, 1.1 eq.), 메틸 4-아미노-3-사이클로프로필-벤조에이트(200 ㎎, 1.05 mmol, 1.0 eq.), BrettPhos Pd G3(47.4 ㎎, 52.3 μmol, 5 몰%) 및 Cs2CO3(409 ㎎, 1.26 mmol, 1.2 eq.)의 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고 80℃에서 불활성 분위기하에 75분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드상에서 여과하고, 패드를 EtOAc로 세척하였다. 이어서 염수의 포화 수용액을 여액에 가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 3-사이클로프로필-4-{[3-(2-메틸프로판아미도)페닐]아미노}벤조에이트(368 ㎎, 99%)를 제공하였다.
Figure pct00124
과정 (B)에 따라, 메틸 3-사이클로프로필-4-{[3-(2-메틸프로판아미도)페닐]아미노}벤조에이트(368 ㎎, 1.04 mmol, 1 eq.)를 메탄올(3 ㎖)에 넣고 2M NaOH(2.61 ㎖, 5.21 mmol, 5 eq.)의 수용액을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 이어서 상기를 감압하에서 농축시키고, 2M HCl(10 eq.)의 수용액을 가한 후에, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켜 3-사이클로프로필-4-{[3-(2-메틸프로판아미도)페닐]아미노}벤조산(278 ㎎, 79%)을 제공하였다.
Figure pct00125
과정 (C)에 따라, 무수 DMF(1.0 ㎖) 중의 3-사이클로프로필-4-{[3-(2-메틸프로판아미도)페닐]아미노}벤조산(178 ㎎, 526 μmol, 1.0 eq.) 및 CDI(102 ㎎, 631 μmol, 1.2 eq.)의 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 무수 DMF(1.0 ㎖) 중의 이미다졸리딘-2-이민 하이드로브로마이드(110 ㎎, 631 μmol, 1.2 eq.) 및 DIPEA(276 ㎕, 1.58 mmol, 3 eq.)의 용액에 가하고 생성 혼합물을 75℃에서 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 비카보네이트의 포화 수용액으로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 이어서 합한 유기층을 염수의 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 이어서 예비 TLC에 의해 정제시켜 3-사이클로프로필-N-(이미다졸리딘-2-일리덴)-4-{[3-(2-메틸프로판아미도)페닐]아미노}벤조에이트(26)(25.7 ㎎, 12%)를 제공하였다.
Figure pct00126
Figure pct00127
실시예 4 : 표 I 중의 화합물(41)
과정 (E)에 따라, 톨루엔(52.5 ㎖) 및 수(13.5 ㎖) 중의 메틸 4-아미노-3-브로모벤조에이트(3.00 g, 12.8 mmol, 1 eq.) 및 칼륨 사이클로프로필트리플루오로보레이트(2.84 g, 19.2 mmol, 1.5 eq.)의 용액을 5분 동안 아르곤으로 탈기시키고 이어서 삼칼륨 포스페이트(6.88 g, 31.9 mmol, 2.5 eq.), RuPho(239 ㎎, 511 μmol, 0.04 eq.) 및 팔라듐(II) 아세테이트(57.9 ㎎, 256 μmol, 0.02 eq.)를 가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 가열하고 불활성 분위기하에서 2h30 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 시, 상기를 셀라이트 패드상에서 여과하고, 패드를 EtOAc로 세척하였다. 이어서 염수의 포화 수용액을 여액에 가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 4-아미노-3-사이클로프로필벤조에이트(2.02 g, 81%)를 제공하였다.
Figure pct00128
3-브로모페놀(701 ㎎, 3.97 mmol, 1.2 eq.)을 Cs2CO3(1.3 g, 3.97 mmol, 1.2 eq.)와 함께 N,N-디메틸포름아미드(4 ㎖)에 넣었다. (3-브로모프로필)사이클로헥산(715 ㎎, 3.31 mmol, 1 eq.)의 첨가 시, 반응 혼합물을 실온에서 아르곤의 불활성 분위기하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 NaHCO3의 포화 수용액을 가하고 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1-브로모-3-(3-사이클로헥실프로폭시)벤젠(882 ㎎, 90%)을 제공하였다.
Figure pct00129
과정 (A1)에 따라, 무수 DMF(8 ㎖) 중의 1-브로모-3-(3-사이클로헥실프로폭시)벤젠(547 ㎎, 1.84 mmol, 1.1 eq.), 메틸 4-아미노-3-사이클로프로필-벤조에이트(320 ㎎, 1.67 mmol, 1.0 eq.), BrettPhos Pd G3(31.9 ㎎, 33.5 μmol, 2 몰%) 및 Cs2CO3(818 ㎎, 2.51 mmol, 1.5 eq.)의 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고 80℃에서 불활성 분위기하에 75분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드상에서 여과하고, 패드를 EtOAc로 세척하였다. 이어서 염수의 포화 수용액을 여액에 가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 4-{[3-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐]아미노}-3-사이클로프로필벤조에이트(1.35 g, 80%)를 제공하였다.
Figure pct00130
과정 (B)에 따라, 메틸 4-{[3-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐]아미노}-3-사이클로프로필벤조에이트(575 ㎎, 1.34 mmol, 1 eq.)를 메탄올(10 ㎖)에 넣고 2M NaOH(4.7 ㎖, 9.4 mmol, 7 eq.)의 수용액을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 이어서 이를 감압하에서 농축시키고, 2M HCl(7 ㎖, 14 mmol, 10.5 eq.)의 수용액을 첨가한 후에, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켜 4-{[3-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐]아미노}-3-사이클로프로필벤조산(540 ㎎, 97%)을 제공하였다.
Figure pct00131
Figure pct00132
과정 (C)에 따라, 무수 DMF(3.0 ㎖) 중의 4-{[3-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐]아미노}-3-사이클로프로필벤조산(150 ㎎, 362 μmol, 1 eq.) 및 CDI(70.5 ㎎, 435 μmol, 1.2 eq.)의 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 무수 DMF(1.0 ㎖) 중의 구아니디늄 카보네이트(2:1 염)(130 ㎎, 724 μmol, 2 eq.) 및 DIPEA(158 ㎕, 905 μmol, 2.5 eq.)의 용액에 가하고 생성 혼합물을 75℃에서 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나트륨 비카보네이트의 포화 수용액으로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 이어서 합한 유기층을 염수의 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4-{[3-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐]아미노}-3-사이클로프로필-N-(디아미노메틸리덴)벤즈아미드(135 ㎎, 82%)를 제공하였다.
Figure pct00133
무수 DMF(1.5 ㎖) 중의 4-{[3-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐]아미노}-3-사이클로프로필-N-(디아미노메틸리덴)벤즈아미드(69.0 ㎎, 151 μmol, 1 eq.) 및 DIPEA(131 ㎕, 754 μmol, 1.5 eq.)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(23.7 ㎕, 226 μmol, 1.5 eq.)를 가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 이어서 90℃에서 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 비카보네이트의 포화 수용액으로 급냉시키고, DCM으로 추출하였다. 이어서 합한 유기층을 염수의 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4-{[3-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐]아미노}-3-사이클로프로필-N-[(2E)-4-옥소이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드(41)(4.0 ㎎, 5%)를 제공하였다.
Figure pct00134
Figure pct00135
실시예 5 : 표 I 중의 화합물(45)
3-브로모-2-클로로벤조산(200 ㎎, 832 μmol, 1 eq.) 및 모르폴린(87.0 ㎎, 999 μmol, 1.2 eq.)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(4 ㎖)에 넣었다. HATU(495 ㎎, 1.25 mmol, 1.5 eq.) 및 DIPEA(438 ㎕, 2.50 mmol, 3 eq.)를 가하고 생성 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 1M 수성 염산으로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4-(3-브로모-2-클로로벤조일)모르폴린(216 ㎎, 85%)을 제공하였다.
Figure pct00136
실험 셋업을 질소 스트림하에서 히트 건으로 건조시키고, 불활성 분위기하에서 유지시키고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 이어서 메틸 3-아세틸-4-아미노벤조에이트(1.10 g, 5.41 mmol, 1 eq.) 및 무수 THF(40 ㎖)를 가하고 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 디에틸 에테르(3.79 ㎖, 11.4 mmol, 2.1 eq.) 중의 3M 메틸마그네슘 브로마이드 용액을 적가하고 반응 혼합물을 -10℃에서 30분간 교반하고, 이어서 추가의 디에틸 에테르(1.80 ㎖, 5.43 mmol, 1 eq.) 중의 3M 메틸마그네슘 브로마이드 용액을 가하고 반응 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 염화 암모늄의 포화 수용액으로 급냉시키고 이어서 실온으로 가온하고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 4-아미노-3-(2-하이드록시프로판-2-일)벤조에이트(986 ㎎, 87%)를 제공하였다.
Figure pct00137
경로 (A1)에 따라, 무수 톨루엔(3 ㎖) 중의 4-(3-브로모-2-클로로벤조일)모르폴린(218 ㎎, 717 μmol, 1.5 eq.), 메틸 4-아미노-3-(2-하이드록시프로판-2-일)벤조에이트(100 ㎎, 478 μmol, 1 eq.), Pd(OAc)2(3.2 ㎎, 14.3 μmol, 3 몰%), rac-BINAP(6.0 ㎎, 9.6 μmol, 2 몰%) 및 K2CO3(198 ㎎, 1.43 mmol, 3 eq.)의 혼합물을 N2로 탈기시키고 110℃에서 불활성 분위기하에 75분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드상에서 여과하고, 패드를 EtOAc로 세척하였다. 이어서 염수의 포화 수용액을 여액에 가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 4-{[2-클로로-3-(모르폴린-4-카보닐)페닐]아미노}-3-(2-하이드록시프로판-2-일)벤조에이트(278 ㎎, 99%)를 제공하였다.
Figure pct00138
과정 (B)에 따라, 메틸 4-{[2-클로로-3-(모르폴린-4-카보닐)페닐]아미노}-3-(2-하이드록시프로판-2-일)벤조에이트(278 ㎎, 642 μmol, 1 eq.)를 메탄올(5 ㎖)에 넣고 NaOH(1.61 ㎖, 3.21 mmol, 5 eq.)의 2M 수용액을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 이어서 상기를 감압하에서 농축시키고, 2M HCl(10 eq.)의 수용액을 가한 후에, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켜 4-{[2-클로로-3-(모르폴린-4-카보닐)페닐]아미노}-3-(2-하이드록시프로판-2-일)벤조산(240 ㎎, 55%)을 제공하였다.
Figure pct00139
과정 (C)에 따라, 무수 DMF(1.0 ㎖) 중의 4-{[2-클로로-3-(모르폴린-4-카보닐)페닐]아미노}-3-(2-하이드록시프로판-2-일)벤조산(80 ㎎, 191 μmol, 1.0 eq.) 및 CDI(37.2 ㎎, 229 μmol, 1.2 eq.)의 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 무수 DMF(1.0 ㎖) 중의 이미다졸리딘-2-이민 하이드로브로마이드(63.4 ㎎, 382 μmol, 2 eq.) 및 DIPEA(100 ㎕, 573 μmol, 3 eq.)의 용액에 가하고 생성 혼합물을 75℃에서 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 비카보네이트의 포화 수용액으로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 이어서 합한 유기층을 염수의 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4-{[2-클로로-3-(모르폴린-4-카보닐)페닐]아미노}-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-N-(이미다졸리딘-2-일리덴)벤즈아미드(45)(9.9 ㎎, 11%)를 제공하였다.
Figure pct00140
실시예 6 : 표 I 중의 화합물(46)
과정 (C)에 따라, 무수 DMF(1.0 ㎖) 중의 4-{[3-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐]아미노}-3-사이클로프로필벤조산(100 ㎎, 241 μmol, 1 eq.) 및 CDI(47.0 ㎎, 290 μmol, 1.2 eq.)의 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 무수 DMF(1.0 ㎖) 중의 이미다졸리딘-2-이민 하이드로브로마이드(84.4 ㎎, 483 μmol, 2 eq.) 및 DIPEA(126 ㎕, 724 μmol, 3 eq.)의 용액에 가하고 생성 혼합물을 75℃에서 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 비카보네이트의 포화 수용액으로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 이어서 합한 유기층을 염수의 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4-{[3-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐]아미노}-3-사이클로프로필-N-(이미다졸리딘-2-일리덴)벤즈아미드(27.0 ㎎, 23%)를 제공하였다.
Figure pct00141
Figure pct00142
DCM(2.0 ㎖) 중의 4-{[3-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐]아미노}-3-사이클로프로필-N-(이미다졸리딘-2-일리덴)벤즈아미드(84.0 ㎎, 109 μmol, 1 eq.) 및 DIPEA(95 ㎕, 547 μmol, 5 eq.)의 용액에 염화 아세틸(16 ㎕, 219 μmol, 2.0 eq.)을 가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 20분간 교반하고 이어서 염수의 포화 수용액으로 급냉시키고 DCM으로 추출하였다. 이어서 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-[(2E)-1-아세틸이미다졸리딘-2-일리덴]-4-{[3-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐]아미노}-3-사이클로프로필벤즈아미드(46)(12.0 ㎎, 20%)를 제공하였다.
Figure pct00143
실시예 7 : 표 I 중의 화합물(123)
2,3-디클로로피리딘-4-카복실산(288 ㎎, 1.5 mmol, 1 eq.) 및 1-메틸사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드(178 ㎎, 1.58 mmol, 1.05 eq.)를 무수 N,N-디메틸포름아미드(4 ㎖)에 넣었다. HATU(570 ㎎, 1.5 mmol, 1.0 eq.) 및 DIPEA(523 ㎕, 3.75 mmol, 2.5 eq.)를 가하고 생성 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 1M 수성 염산으로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 2,3-디클로로-N-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-4-카복스아미드(213 ㎎, 58%)를 제공하였다.
Figure pct00144
경로 (A1)에 따라, 무수 DMF(2 ㎖) 중의 2,3-디클로로-N-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-4-카복스아미드(100 ㎎, 0.408 mmol, 1.0 eq.), 메틸 4-아미노-3-사이클로프로필-벤조에이트(78 ㎎, 0.408 mmol, 1.0 eq.), BrettPhos Pd G3(18.5 ㎎, 20.4 μmol, 5 몰%) 및 Cs2CO3(199 ㎎, 0.612 mmol, 1.5 eq.)의 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고 80℃에서 불활성 분위기하에 75분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드상에서 여과하고, 패드를 EtOAc로 세척하였다. 이어서 염수의 포화 수용액을 여액에 가하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 4-{[3-클로로-4-[(1-메틸사이클로프로필)카바모일]피리딘-2-일}아미노)-3-사이클로프로필벤조에이트(56㎎, 34%)를 제공하였다.
과정 (B)에 따라, 메틸 4-{[3-클로로-4-[(1-메틸사이클로프로필)카바모일]피리딘-2-일}아미노)-3-사이클로프로필벤조에이트(56 ㎎, 0.140 mmol, 1 eq.)를 메탄올(2 ㎖)에 넣고 1M NaOH(0.700 ㎖, 0.700 mmol, 5 eq.)의 수용액을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 이어서 상기를 감압하에서 농축시키고, 1M HCl(5 eq.)의 수용액을 가한 후에, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켜 4-{[3-클로로-4-[(1-메틸사이클로프로필)카바모일]피리딘-2-일}아미노)-3-사이클로프로필벤조산(51 ㎎, 94%)을 제공하였다.
과정 (C)에 따라, 무수 DMF(1.0 ㎖) 중의 4-{[3-클로로-4-[(1-메틸사이클로프로필)카바모일]피리딘-2-일}아미노)-3-사이클로프로필벤조산(51 ㎎, 132 μmol, 1.0 eq.) 및 CDI(32.1 ㎎, 198 μmol, 1.5 eq.)의 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 무수 DMF(1.0 ㎖) 중의 이미다졸리딘-2-이민 하이드로브로마이드(46.2 ㎎, 264 μmol, 2.0 eq.) 및 DIPEA(69.3 ㎕, 397 μmol, 3 eq.)의 용액에 가하고 생성 혼합물을 75℃에서 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 비카보네이트의 포화 수용액으로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 이어서 합한 유기층을 염수의 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3-클로로-2-[(2-사이클로프로필-4-{[이미다졸리딘-2-일리덴]카바모일}페닐)아미노]-N-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-4-카복스아미드(123)(9.0 ㎎, 14%)를 제공하였다.
Figure pct00145
실시예 8 : 표 I 중의 화합물(136)
과정 (E)에 따라, 톨루엔(16 ㎖) 및 수(4 ㎖) 중의 메틸 4-아미노-3-브로모-5-플루오로벤조에이트(1.00 g, 4.03 mmol, 1 eq) 및 칼륨 사이클로프로필트리플루오로보레이트(895 ㎎, 6.04 mmol, 1.5 eq.)의 용액을 5분간 아르곤으로 탈기시키고 이어서 삼칼륨 포스페이트(2.17 g, 10.1 mmol, 2.5 eq.), RuPhos(75.2 ㎎, 161 μmol, 0.04 eq.) 및 팔라듐(II) 아세테이트(18.3 ㎎, 80.6 μmol, 0.02 eq.)를 가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 가열하고 불활성 분위기하에서 2h30 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시, 이를 셀라이트 패드상에서 여과하고 패드를 EtOAc로 세척하였다. 이어서 염수의 포화 수용액을 여액에 가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 4-아미노-3-사이클로프로필-5-플루오로벤조에이트(847 ㎎, 100%)를 제공하였다.
Figure pct00146
경로 (A1)에 따라, 무수 DMF(2 ㎖) 중의 2,3-디클로로-N-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-4-카복스아미드(100 ㎎, 0.408 mmol, 1.0 eq.), 메틸 4-아미노-3-사이클로프로필-5-플루오로벤조에이트(85 ㎎, 0.408 mmol, 1.0 eq.), BrettPhos Pd G3(39.0 ㎎, 40.8 μmol, 10 몰%) 및 Cs2CO3(199 ㎎, 0.612 mmol, 1.5 eq.)의 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고 80℃에서 불활성 분위기하에 75분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드상에서 여과하고, 패드를 EtOAc로 세척하였다. 이어서 염수의 포화 수용액을 여액에 가하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 4-{[3-클로로-4-[(1-메틸사이클로프로필)카바모일]피리딘-2-일}아미노)-3-사이클로프로필-5-플루오로벤조에이트(40 ㎎, 24%)를 제공하였다.
Figure pct00147
과정 (B)에 따라, 메틸 4-{[3-클로로-4-[(1-메틸사이클로프로필)카바모일]피리딘-2-일}아미노)-3-사이클로프로필-5-플루오로벤조에이트(40 ㎎, 0.096 mmol, 1 eq.)를 메탄올(2 ㎖)에 넣고 1M NaOH(0.479 ㎖, 0.479 mmol, 5 eq.)의 수용액을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 이어서 상기를 감압하에서 농축시키고, 1M HCl(5 eq.)의 수용액을 가한 후에, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켜 4-{[3-클로로-4-[(1-메틸사이클로프로필)카바모일]피리딘-2-일}아미노)-3-사이클로프로필-5-플루오로벤조산(38.6 ㎎, 100%)을 제공하였다.
과정 (C)에 따라, 무수 DMF(1.0 ㎖) 중의 4-{[3-클로로-4-[(1-메틸사이클로프로필)카바모일]피리딘-2-일}아미노)-3-사이클로프로필-5-플루오로벤조산(38.6 ㎎, 96 μmol, 1.0 eq.) 및 CDI(23.3 ㎎, 144 μmol, 1.5 eq.)의 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 무수 DMF(1.0 ㎖) 중의 이미다졸리딘-2-이민 하이드로브로마이드(33.4 ㎎, 191 μmol, 2.0 eq.) 및 DIPEA(50.1 ㎕, 287 μmol, 3 eq.)의 용액에 가하고 생성 혼합물을 75℃에서 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 비카보네이트의 포화 수용액으로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 이어서 합한 유기층을 염수의 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 예비 HPLC에 의해 정제시켜 3-클로로-2-[(2-사이클로프로필-6-플루오로-4-{[이미다졸리딘-2-일리덴]카바모일}페닐)아미노]-N-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-4-카복스아미드(136)(14.1 ㎎, 30%)를 제공하였다.
Figure pct00148
실시예 9 : 표 I 중의 화합물(153)
무수 DMF(10 ㎖) 중의 2,3-디클로로피리딘-4-카복실산(288 ㎎, 1.5 mmol, 1 eq.) 및 무수 DMF(2 방울)의 용액에 옥살릴 디클로라이드(193 ㎕, 2.25 mmol, 1.5 eq.)를 적가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 무수 DCM(8 ㎖)에 용해시켰다. 생성 용액에 무수 DCM(2 ㎖) 중의 모르폴린(182 ㎕, 1.50 mmol, 1 eq.) 및 트리에틸아민(523 ㎕, 3.75 mmol, 2.5 eq.)의 용액을 적가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 2h30 동안 교반하였다. 반응물을 수로 급냉시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4-(2,3-디클로로피리딘-4-카보닐)모르폴린(364 ㎎, 93%)을 제공하였다.
Figure pct00149
경로 (A1)에 따라, 무수 톨루엔(2 ㎖) 중의 4-(2,3-디클로로피리딘-4-카보닐)모르폴린(75 ㎎, 0.287 mmol, 1.0 eq.), 메틸 4-아미노-3-사이클로프로필-5-플루오로벤조에이트(60 ㎎, 0.287 mmol, 1.0 eq.), Pd(OAc)2(7.8 ㎎, 34.5 μmol, 12 몰%), rac-BINAP(14.3 ㎎, 23 μmol, 8 몰%) 및 Cs2CO3(187 ㎎, 575 mmol, 2 eq.)의 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고 110℃에서 불활성 분위기하에 75분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드상에서 여과하고, 패드를 EtOAc로 세척하였다. 이어서 염수의 포화 수용액을 여액에 가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 4-{[3-클로로-4-(모르폴린-4-카보닐)피리딘-2-일]아미노}-3-사이클로프로필-5-플루오로벤조에이트(64.0 ㎎, 51%)를 제공하였다.
Figure pct00150
과정 (B)에 따라, 메틸 4-{[3-클로로-4-(모르폴린-4-카보닐)피리딘-2-일]아미노}-3-사이클로프로필-5-플루오로벤조에이트(64.0 ㎎, 0.148 mmol, 1 eq.)를 메탄올(2 ㎖)에 넣고 1M NaOH(0.738 ㎖, 0.738 mmol, 5 eq.)의 수용액을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 이어서 상기를 감압하에서 농축시키고, 1M HCl(5 eq.)의 수용액을 가한 후에, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켜 4-{[3-클로로-4-(모르폴린-4-카보닐)피리딘-2-일]아미노}-3-사이클로프로필-5-플루오로벤조산(62.0 ㎎, 100%)을 제공하였다.
과정 (C)에 따라, 무수 DMF(1.0 ㎖) 중의 4-{[3-클로로-4-(모르폴린-4-카보닐)피리딘-2-일]아미노}-3-사이클로프로필-5-플루오로벤조산(62.0 ㎎, 148 μmol, 1.0 eq.) 및 CDI(35.9 ㎎, 222 μmol, 1.5 eq.)의 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 무수 DMF(1.0 ㎖) 중의 이미다졸리딘-2-이민 하이드로브로마이드(51.6 ㎎, 295 μmol, 2.0 eq.) 및 DIPEA(77.4 ㎕, 443 μmol, 3 eq.)의 용액에 가하고 생성 혼합물을 75℃에서 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 비카보네이트의 포화 수용액으로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 이어서 합한 유기층을 염수의 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 예비 HPLC에 의해 정제시켜 4-{[3-클로로-4-(모르폴린-4-카보닐)피리딘-2-일]아미노}-3-사이클로프로필-5-플루오로-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드(153)(36.6 ㎎, 48%)를 제공하였다.
Figure pct00151
실시예 10 : 표 I 중의 화합물(163)
과정 (E)에 따라, 메틸 4-아미노-3-브로모-5-플루오로벤조에이트(4.0 g, 16.13 mmol, 1 eq.)를 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.3 g, 1.61 mmol, 0.1 eq.)과 함께 무수 1,4-디옥산(60 ㎖)에 넣었다. K3PO4(12.0 g, 56.44 mmol, 3.5 eq.) 및 사이클로프로필보론산(1.8 g, 20.96 mmol, 1.3 eq.)의 첨가시, 반응 혼합물을 100℃에서 가열하고 아르곤의 불활성 분위기하에서 3시간 동안 교반하였다. 셀라이트 패드상에서 여과시, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 4-아미노-3-사이클로프로필-5-플루오로벤조에이트(2.8 g, 83%)를 제공하였다.
Figure pct00152
3-메틸옥세탄-3-카복실산(1 g, 8.61 mmol, 1 eq.)을 무수 디클로로메탄(34.5 ㎖)에 넣었다. PyBOP(6.7 g, 12.92 mmol, 1.5 eq.), DIPEA(5.7 ㎖, 34.45 mmol, 4 eq.) 및 3-브로모아닐린(940 ㎕, 8.61 mmol, 1 eq.)을 가하고 생성 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 생성 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 염수의 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-(3-브로모페닐)-3-메틸옥세탄-3-카복스아미드(1.3 g, 56%)를 제공하였다.
Figure pct00153
경로 (A1)에 따라, t-BuOH(10.5 ㎖) 중의 메틸 4-아미노-3-사이클로프로필-5-플루오로벤조에이트(542 ㎎, 2.59 mmol, 1 eq.), N-(3-브로모페닐)-3-메톡시옥세탄-3-카복스아미드(700 ㎎, 2.59 mmol, 1 eq.), Pd2(dba)3(237 ㎎, 0.26 mmol, 0.1 eq.), XPhos(247 ㎎, 0.52 mmol, 0.2 eq.) 및 K2CO3(1.4 g, 10.37 mmol, 4 eq.)의 반응 혼합물을 90℃에서 가열하고 아르곤의 불활성 분위기하에 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 생성 잔사를 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기상을 염수의 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 3-사이클로프로필-5-플루오로-4-{[3-(3-메틸옥세탄-3-아미도)페닐]아미노}벤조에이트(694 ㎎, 67%)를 제공하였다.
Figure pct00154
과정 (B)에 따라, 메틸 3-사이클로프로필-5-플루오로-4-{[3-(3-메틸옥세탄-3-아미도)페닐]아미노}벤조에이트(694 ㎎, 1.74 mmol, 1 eq.)를 THF(10 ㎖), 메탄올(1.9 ㎖) 및 수(1.9 ㎖)의 혼합물에 넣고 LiOH.H2O(365 ㎎, 8.71 mmol, 5 eq.)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 상기를 감압하에서 농축시키고, 6M HCl(5 eq.)의 수용액을 가한 후에, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수의 포화 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켜 3-사이클로프로필-5-플루오로-4-{[3-(3-메틸옥세탄-3-아미도)페닐]아미노}벤조산(537 ㎎, 80%)을 제공하였다.
Figure pct00155
과정 (C)에 따라, 무수 DMF(2.6 ㎖) 중의 3-사이클로프로필-5-플루오로-4-{[3-(3-메틸옥세탄-3-아미도)페닐]아미노}벤조산(200 ㎎, 520 μmol, 1.0 eq.) 및 CDI(101 ㎎, 620 μmol, 1.2 eq.)의 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 무수 DMF(2.7 ㎖) 중의 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-아민(66.5 ㎎, 780 μmol, 1.5 eq.) 및 DIPEA(430 ㎕, 2.60 mmol, 5 eq.)의 용액에 가하고 생성 혼합물을 60℃에서 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 이어서 상기 유기 상을 NH4Cl의 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 분획을 제공하고, 이를 디에틸 에테르에서 습성화시킨 후에, N-{3-[(2-사이클로프로필-6-플루오로-4-{[이미다졸리딘-2-일리덴]카바모일}페닐)아미노]페닐}-3-메틸옥세탄-3-카복스아미드(163)(109 ㎎, 46%)를 제공하였다.
Figure pct00156
실시예 11 : 표 I 중의 화합물(164)
과정 (E)에 따라, 메틸 4-아미노-3-브로모-5-플루오로벤조에이트(4.0 g, 16.13 mmol, 1 eq.)를 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.3 g, 1.61 mmol, 0.1 eq.)과 함께 무수 1,4-디옥산(60 ㎖)에 넣었다. K3PO4(12.0 g, 56.44 mmol, 3.5 eq.) 및 사이클로프로필보론산(1.8 g, 20.96 mmol, 1.3 eq.)의 첨가시, 반응 혼합물을 100℃에서 가열하고 아르곤의 불활성 분위기하에서 3시간 동안 교반하였다. 셀라이트 패드상에서 여과시, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 4-아미노-3-사이클로프로필-5-플루오로벤조에이트(2.8 g, 83%)를 제공하였다.
Figure pct00157
2,3-디클로로피리딘-4-카복실산(730 ㎎, 3.80 mmol, 1 eq.)을 무수 디클로로메탄(15.5 ㎖)에 넣었다. PyBOP(3.0 g, 5.70 mmol, 1.5 eq.), DIPEA(2.5 ㎖, 15.20 mmol, 4 eq.) 및 비사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 하이드로클로라이드(500 ㎎, 4.18 mmol, 1.1 eq.)를 가하고 생성 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 생성 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 염수의 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-{비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-2,3-디클로로피리딘-4-카복스아미드(728 ㎎, 74%)를 제공하였다.
Figure pct00158
경로 (A1)에 따라, 무수 톨루엔(9.5 ㎖) 중의 N-{비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-2,3-디클로로피리딘-4-카복스아미드(386 ㎎, 1.5 mmol, 1.0 eq.), 메틸 4-아미노-3-사이클로프로필-5-플루오로벤조에이트(314 ㎎, 1.5 mmol, 1.0 eq.), Pd(OAc)2(41 ㎎, 180 μmol, 12 몰%), rac-BINAP(75 ㎎, 120 μmol, 8 몰%) 및 Cs2CO3(977 ㎎, 3.0 mmol, 2 eq.)의 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고 불활성 분위기하에 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 상기 유기상을 염수의 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 4-{[4-({비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}카바모일)-3-클로로피리딘-2-일]아미노}-3-사이클로프로필-5-플루오로벤조에이트(220 ㎎, 34%)를 제공하였다.
Figure pct00159
과정 (B)에 따라, 메틸 4-{[4-({비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}카바모일)-3-클로로피리딘-2-일]아미노}-3-사이클로프로필-5-플루오로벤조에이트(220 ㎎, 0.51 mmol, 1 eq.)를 THF(3 ㎖), 메탄올(560 ㎕) 및 수(560 ㎕)의 혼합물에 넣고 LiOH.H2O(107 ㎎, 2.56 mmol, 5 eq.)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 상기를 감압하에서 농축시키고, 6M HCl(5 eq.)의 수용액을 가한 후에, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수의 포화 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켜 4-{[4-({비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}카바모일)-3-클로로피리딘-2-일]아미노}-3-사이클로프로필-5-플루오로벤조산(130 ㎎, 61%)을 제공하였다.
Figure pct00160
과정 (C)에 따라, 무수 DMF(1.6 ㎖) 중의 4-{[4-({비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}카바모일)-3-클로로피리딘-2-일]아미노}-3-사이클로프로필-5-플루오로벤조산(130 ㎎, 310 μmol, 1.0 eq.) 및 CDI(61 ㎎, 370 μmol, 1.2 eq.)의 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 무수 DMF(1.6 ㎖) 중의 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-아민(40 ㎎, 470 μmol, 1.5 eq.) 및 DIPEA(260 ㎕, 1.56 mmol, 5 eq.)의 용액에 가하고 생성 혼합물을 60℃에서 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 이어서 상기 유기 상을 NH4Cl의 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-{비사이클로[1.1.1]펜탄-2-일}-3-클로로-2-[(2-사이클로프로필-6-플로오로-4-{[이미다졸리딘-2-일리덴]카바모일}페닐)아미노]피리딘-4-카복스아미드(164)(66 ㎎, 44%)를 제공하였다.
Figure pct00161
실시예 12 : 표 I 중의 화합물(167)
3-브로모-2-클로로벤조산(500 ㎎, 2.1 mmol, 1 eq.) 및 1-메틸사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드(247 ㎎, 2.2 mmol, 1.05 eq.)를 무수 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 넣었다. HATU(907 ㎎, 2.3 mmol, 1.1 eq.) 및 DIPEA(544 ㎕, 3.1 mmol, 1.5 eq.)를 가하고 생성 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 1M 수성 염산으로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3-브로모-2-클로로-N-(1-메틸사이클로프로필)벤즈아미드(370 ㎎, 62%)를 제공하였다.
Figure pct00162
경로 (A1)에 따라, 무수 DMF(4 ㎖) 중의 3-브로모-2-클로로-N-(1-메틸사이클로프로필)벤즈아미드(226 ㎎, 0.784 mmol, 1.0 eq.), 메틸 4-아미노-3-사이클로프로필-벤조에이트(150 ㎎, 0.784 mmol, 1.0 eq.), BrettPhos Pd G3(35.6 ㎎, 39.2 μmol, 5 몰%) 및 Cs2CO3(383 ㎎, 1.18 mmol, 1.5 eq.)의 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고 80℃에서 불활성 분위기하에 75분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드상에서 여과하고, 패드를 EtOAc로 세척하였다. 이어서 염수의 포화 수용액을 여액에 가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 4-({2-클로로-3-[(1-메틸사이클로프로필)카바모일]페닐}아미노)-3-사이클로프로필벤조에이트(77 ㎎, 25%)를 제공하였다.
Figure pct00163
과정 (B)에 따라, 메틸 4-({2-클로로-3-[(1-메틸사이클로프로필)카바모일]페닐}아미노)-3-사이클로프로필벤조에이트(77 ㎎, 0.193 mmol, 1 eq.)를 메탄올(3 ㎖)에 넣고 1M NaOH(0.965 ㎖, 0.965 mmol, 5 eq.)의 수용액을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 이어서 상기를 감압하에서 농축시키고, 1M HCl(5 eq.)의 수용액을 가한 후에, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켜 4-({2-클로로-3-[(1-메틸사이클로프로필)카바모일]페닐}아미노)-3-사이클로프로필벤조산(71 ㎎, 96%)을 제공하였다.
Figure pct00164
과정 (C)에 따라, 무수 DMF(1.0 ㎖) 중의 4-({2-클로로-3-[(1-메틸사이클로프로필)카바모일]페닐}아미노)-3-사이클로프로필벤조산(35 ㎎, 91 μmol, 1.0 eq.) 및 CDI(22.1 ㎎, 136 μmol, 1.5 eq.)의 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 무수 DMF(1.0 ㎖) 중의 이미다졸리딘-2-이민 하이드로브로마이드(31.8 ㎎, 182 μmol, 2 eq.) 및 DIPEA(47.6 ㎕, 273 μmol, 3 eq.)의 용액에 가하고 생성 혼합물을 75℃에서 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 비카보네이트의 포화 수용액으로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 이어서 합한 유기층을 염수의 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4-({2-클로로-3-[(1-메틸사이클로프로필)카바모일]페닐}아미노)-3-사이클로프로필-N-[이미다졸리딘-2-일리덴]벤즈아미드(167)(7.7 ㎎, 18%)를 제공하였다.
Figure pct00165
실시예 13 : 표 I 중의 화합물(169)
과정 (E)에 따라, 메틸 4-아미노-3-브로모-5-플루오로벤조에이트(4.0 g, 16.13 mmol, 1 eq.)를 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.3 g, 1.61 mmol, 0.1 eq.)과 함께 무수 1,4-디옥산(60 ㎖)에 넣었다. K3PO4(12.0 g, 56.44 mmol, 3.5 eq.) 및 사이클로프로필보론산(1.8 g, 20.96 mmol, 1.3 eq.)의 첨가시, 반응 혼합물을 100℃에서 가열하고 아르곤의 불활성 분위기하에서 3시간 동안 교반하였다. 셀라이트 패드상에서 여과시, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 4-아미노-3-사이클로프로필-5-플루오로벤조에이트(2.8 g, 83%)를 제공하였다.
Figure pct00166
3-브로모벤즈알데히드(1.2 ㎖, 10 mmol, 1 eq.)를 수(240 ㎖)에 넣었다. 에틸렌디아민(4.0 ㎖, 60 mmol, 6 eq.) 및 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드(6.4 g, 20 mmol, 2 eq.)를 가하고 생성 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 3M NaOH의 수용액으로 처리하고 생성 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 이어서 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켜 2-(3-브로모페닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸(1.1 g, 49%)을 제공하였다.
Figure pct00167
2-(3-브로모페닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸(1.1 g, 4.88 mmol, 1 eq.)을 0℃에서 수/디클로로메탄 1/1 혼합물(30 ㎖)에 넣었다. NaHCO3(1.6 g, 19.55 mmol, 4 eq.) 및 Boc2O(1.6 g, 7.33 mmol, 1.5 eq.)를 가하고 생성 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 경사분리시, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 이어서 합한 유기층을 염수의 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켜 3급-부틸 2-(3-브로모페닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-1-카복실레이트(1.5 g, 94%)를 제공하였다.
Figure pct00168
경로 (A1)에 따라, t-BuOH(10.5 ㎖) 중의 메틸 4-아미노-3-사이클로프로필-5-플루오로벤조에이트(418 ㎎, 2 mmol, 1 eq.), 3급-부틸 2-(3-브로모페닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-1-카복실레이트(650 ㎎, 2 mmol, 1 eq.), Pd2(dba)3(183 ㎎, 0.2 mmol, 0.1 eq.), XPhos(191 ㎎, 0.4 mmol, 0.2 eq.) 및 K2CO3(1.1 g, 8 mmol, 4 eq.)의 반응 혼합물을 90℃에서 가열하고 아르곤의 불활성 분위기하에 20시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 생성 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 염수의 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3급-부틸 2-(3-{[2-사이클로프로필-6-플루오로-4-(메톡시카보닐)페닐]아미노}페닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-1-카복실레이트(320 ㎎, 35%)를 제공하였다.
Figure pct00169
과정 (B)에 따라, 3급-부틸 2-(3-{[2-사이클로프로필-6-플루오로-4-(메톡시카보닐)페닐]아미노}페닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-1-카복실레이트(320 ㎎, 0.70 mmol, 1 eq.)를 THF(4.2 ㎖), 메탄올(0.8 ㎖) 및 수(0.8 ㎖)의 혼합물에 넣고 LiOH.H2O(148 ㎎, 3.53 mmol, 5 eq.)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 상기를 감압하에서 농축시키고, 6M HCl(5 eq.)의 수용액을 가한 후에, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수의 포화 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켜 4-[(3-{1-[(3급-부톡시)카보닐]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일}페닐)아미노]-3-사이클로프로필-5-플루오로벤조산(294 ㎎, 95%)을 제공하였다.
Figure pct00170
과정 (C)에 따라, 무수 DMF(2.6 ㎖) 중의 4-[(3-{1-[(3급-부톡시)카보닐]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일}페닐)아미노]-3-사이클로프로필-5-플루오로벤조산(250 ㎎, 0.57 mmol, 1 eq.) 및 CDI(111 ㎎, 0.68 mmol, 1.2 eq.)의 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 무수 DMF(2.9 ㎖) 중의 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-아민(73 ㎎, 0.85 mmol, 1.5 eq.) 및 DIPEA(470 ㎕, 2.84 mmol, 5 eq.)의 용액에 가하고 생성 혼합물을 60℃에서 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3급-부틸-2-[3-({2-사이클로프로필-6-플루오로-4-[(이미다졸리딘-2-일리덴)카바모일]페닐}아미노)페닐]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-1-카복실레이트(127 ㎎, 44%)를 제공하였다.
Figure pct00171
무수 DCM(600 ㎕) 중의 3급-부틸-2-[3-({2-사이클로프로필-6-플루오로-4-[(이미다졸리딘-2-일리덴)카바모일]페닐}아미노)페닐]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-1-카복실레이트(100 ㎎, 0.20 mmol, 1 eq.)의 용액에 디옥산(250 ㎕, 0.99 mmol, 5 eq.) 중의 4N HCl 용액을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성 침전물을 여과하고 이를 디클로로메탄으로 세척 후에, 20 ㎎을 MeOH 및 이어서 MeOH 중의 2N 암모니아 용액으로 용출시키면서 SCX 카트리지상에 로딩하여 3-사이클로프로필-4-{[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐]아미노}-5-플루오로-N-(이미다졸리딘-2-일리덴)벤즈아미드(169)(15 ㎎, 외삽하여 59%)를 제공하였다.
Figure pct00172
약물학적 데이터
실시예 14: RSV 바이러스
본 발명의 화합물은 치료법에서 및 특히 RSV 바이러스 감염의 예방, 억제 또는 치료에 대해 활성 물질로서 이의 관련성을 입증한 약물학적 시험의 주제였다.
재료 및 방법
바이러스 ToxGlo 분석을 사용하는 RSV 억제 및 세포독성에 대한 항바이러스 화합물의 선별을 위한 프로토콜
HEp-2 세포를 2 mM L-글루타민, 10% 소 태아 혈청, 100 U/㎖ 페니실린 및 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신을 함유하도록 조절한 Earle's BSS가 있는 Eagle's 최소 필수 배지(EMEM)에서 유지시켰다. 선별 분석을 위해서 상기를 90% 융합율로 증식시키고, 트립신 처리하고 회수하였다. 트립신을 세포 배양 배지로 중화시키고 세포를 150xg에서 5분간 원심분리시킨 후에 상등액을 버리고 세포 펠릿을 분석 배지(2 mM L-글루타민, 2% 소 태아 혈청 및 100 U/㎖ 페니실린 및 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신을 함유하도록 조절한 Earle's BSS가 있는 EMEM)에 재현탁하였다. 세포를 백색 투명-바닥 세포 배양 플레이트에, 각각 96 웰 플레이트 및 384 웰 플레이트에 대해서 50 ㎕ 중의 1.5x104 세포/웰 및 25 ㎕ 중의 4x103 세포/웰의 밀도로 시딩하였다. 배지/배경 대조용 컬럼 분석을 위해서 오직 배지만을 첨가하였다. 세포 플레이트를 습한 챔버에 두고 37℃/5% CO2에서 밤새 배양하였다. 밤새 배양 후에 세포를 융합율 및 건강한 외관에 대해 검사하였다.
시험 품목을 10%의 최대 DMSO 농도(최종 분석 농도 최대 1% DMSO)로 10x 시험 농도로 구성하고 세포 플레이트에, 96 웰 플레이트의 경우 10 ㎕ 및 384 웰 플레이트의 경우 5 ㎕의 부피로 가하였다. 세포 대조용 및 바이러스 대조용 웰의 경우 시험 품목 용매만을 가하였다. 세포독성 시험 웰 및 배지/세포 대조용 웰에 대한 바이러스 또는 분석 배지를, 각각 96 및 384 웰 플레이트에 대해서 0.5, 40 또는 20 ㎕의 MOI로 시험 품목 바로 뒤에 가하였다. RSV A2 동결된 모액을 해동시키고 얼음상에서 분석 배지 중에 플라크 형성 단위의 필요 농도로 희석하여 바이러스 현탁액을 제조하였다.
세포 플레이트를 37℃/5% CO2에서 72h p.i 동안 습한 챔버 내부에서 추가로 배양하였다. 배양 기간 후에 세포를 현미경하에서 관찰하여 바이러스 대조용 웰에서 특징적인 세포변성 효과 및 세포 대조용 웰에서 건강한 세포에 대해 검사하였다. 플레이트를 실온으로 조절한 후에 20/40 ㎕ Viral ToxGlo(Promega)를 384/96 웰 세포 플레이트의 각 웰에 가하였다. 플레이트를 실온에서 배양하고, 20분간 플레이트 로커상에서 빛을 차단한 후에 분광광도계(Biotek Synergy HTX)상에서 발광을 측정하였다.
RSV 억제를 바이러스 대조용에 대한 세포변성 효과 억제의 백분율로서 계산하고 세포독성을 세포 대조용 웰에 대한 세포 생존의 백분율로서 계산하였다. 이에 의해 바이러스 억제 또는 세포독성 용량 반응이 식별된 각각의 시험 품목에 대한 EC50 값을 계산할 수 있었다. 0.001 μM 내지 2.5 μM 범위의 EC50 값이 밝혀졌으며, 보다 특히 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 91, 92, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 125, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 163, 164 및 167에 대해 밝혀졌다.
[표 III]
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
결론
선행 결과에 기반하여, 화학식 I의 화합물이 그룹 V의 RNA 바이러스에 의해 야기된 RNA 바이러스 감염, 보다 특히 뉴모바이러스 감염, 및 가장 특히 RSV 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방에 적합한 화학적 화합물이라는 결론을 내릴 수 있다.
본 발명은 또한 상기에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나, 또는 상기에 정의된 바와 같은 화합물(1) 내지 (181) 중 적어도 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나 및 또한 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약학 조성물은 본원에 기재된 임의의 형태의 본 발명의 하나 이상의 화합물(들)을 함유할 수 있다.
본 발명의 더욱 추가의 목적은 피실험자에서 볼티모어 분류에 따른 그룹 V의 RNA 바이러스에 의해 야기된 RNA 바이러스 감염, 및 예를 들어 RSV 감염을 예방하거나 치료하기 위한 약물을 제조하기 위한 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 적어도 하나의 화합물, 및 상기에 정의된 바와 같은 화합물(1) 내지 (181), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나의 용도로 이루어진다.
따라서, 본 발명은 RNA 바이러스 감염, 및 가장 바람직하게는 그룹 V로부터의 RNA 바이러스 감염, 및 예를 들어 RSV 감염을 억제, 예방 또는 치료하기 위한 작용제로서 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 하나의 화합물, 및 화합물(1) 내지 (181) 또는 이들의 허용가능한 염 중 하나에 관한 것이다.
특정한 구현예에 따라, 치료는 연속적이거나 비-연속적이다.
"연속적인 치료"는 다양한 투여 빈도, 예를 들어 매일 1회, 3일마다, 1주일에 1회, 또는 2주마다 1회 또는 매달 1회로 실행될 수 있는 장기간 치료를 의미한다.
하나의 구현예에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나를 0.1 내지 1000 ㎎으로 변하는, 특히 0.1 내지 10 ㎎으로 변하는, 또는 예를 들어 10 내지 200 ㎎으로 변하는, 또는 예를 들어 200 내지 1000 ㎎으로 변하는 용량으로 투여한다.
본 발명의 또 다른 목적은 치료 유효량의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 화합물(1) 내지 (181), 또는 이들의 허용가능한 염 중 하나의 투여를 포함하는, RNA 바이러스 감염, 및 가장 바람직하게는 볼티모어 분류의 그룹 V에 속하는 바이러스에 의해 야기된 RNA 바이러스 감염으로부터 환자를 치료 및/또는 예방하기 위한 치료 방법에 관한 것이다.
특정한 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 약학적으로 활성인 유도체, 또는 화학식 I의 화합물을 상기 RNA 바이러스 감염, 및 가장 바람직하게는 상기 그룹 V로부터의 RNA 바이러스 감염, 및 예를 들어 RSV 감염의 치료에 유용한 공-작용제와 함께 투여하는 본 발명에 따른 방법의 용도를 제공한다.
화합물을 임의의 투여 방식을 통해, 예를 들어 근육내, 정맥내, 비내 또는 경구 경로 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 적합한 경우에, 예를 들어 본 발명과 관련된 화합물의 전구약물, 예를 들어 에스테르로서 투여할 수 있다. "전구약물"은 생체내에서 대사 수단에 의해(예를 들어 가수분해, 환원 또는 산화에 의해) 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 에스테르 전구약물은 생체내에서 가수분해에 의해 모 분자로 전환될 수 있다. 본 발명의 화합물의 적합한 에스테르는 예를 들어 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말리에이트, 메틸렌-비스-β-하이드록시나프토에이트, 젠티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실설파메이트, 및 퀴네이트이다. 에스테르 전구약물의 예는 문헌[F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379]에 기재된 것들이다. 본원에 사용되는 바와 같이, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 또한 임의의 전구약물 또는 대사산물 형태를 포함하고자 한다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 첨가제, 예를 들어 희석제, 부형제, 안정제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 첨가제는 당업자에게 주지되어 있으며 현저하게는 문헌["Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6 th Ed. (various editors, 1989-1998, Marcel Dekker)] 및 문헌["Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems" (ANSEL et al., 1994, WILLIAMS & WILKINS)]에 기재되어 있다.
상기 언급한 부형제는 투여형 및 목적하는 투여 모드에 따라 선택된다.
또 다른 구현예에 따라, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물을 인간 및 다른 동물에게, 치료되는 감염의 중증도에 따라, 경구로, 직장으로, 비경구로, 수조내로, 질내로, 복강내로, 국소로(분말, 연고 또는 점적제에 의해서와 같이), 구강 또는 코 스프레이로서 구강 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물을 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 직장으로, 코로, 구강으로, 질로, 또는 이식된 수용조를 통해 투여할 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같은 "비경구"란 용어는 피하, 정맥내, 근육내, 관절-내, 활막내, 흉골내, 척추강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 바람직하게, 조성물을 경구로, 복강내로 또는 정맥내로 투여한다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사성 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액을 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 기법에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사성 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 멸균 주사성 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 수, 링거액 및 등장성 염화 나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균의 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다.
본 발명의 조성물을 임의의 방식으로, 예를 들어 비제한적으로 경구로, 비경구로, 설하로, 경피로, 질로, 직장으로, 경점막으로, 국소로, 흡입을 통해 코로, 구강 또는 비내 투여를 통해, 또는 이들의 조합으로 투여할 수 있다. 비경구 투여는 비제한적으로 정맥내, 동맥내, 복강내, 피하, 근육내, 척추강내, 및 관절내를 포함한다. 본 발명의 조성물을 또한, 조성물의 느린 방출뿐만 아니라 느린 조절된 i.v. 주입을 허용하는 임플란트의 형태로 투여할 수 있다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물은 적합한 부형제와 함께 경구 또는 비경구 투여에 적합한 임의의 약학적 형태로, 예를 들어 플레인 또는 코팅된 정제, 경질 젤라틴, 연질 쉘 캡슐 및 다른 캡슐, 좌약, 또는 드링크제, 예를 들어 현탁액, 시럽, 또는 주사성 용액 또는 현탁액의 형태로, 0.1 내지 1000 ㎎의 활성 물질의 매일 투여를 가능하게 하는 용량으로 존재할 수 있다.
특정한 구현예에서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 경구로 투여한다.
경구 투여 경로가 본 발명의 예방 또는 치료 양태에서 특히 바람직하다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나:
    화학식 I
    Figure pct00178

    상기 식에서
    Figure pct00179
    고리 및
    Figure pct00180
    고리는 독립적으로 페닐렌 또는 피리딜렌 기를 의미하고,
    Z"는 -CH2- 기 또는 -CO- 기를 나타내고,
    Rg 및 Rh는 독립적으로 수소 원자, (C1-C4)알킬 기, (C3-C6)사이클로알킬 기, -CH2CHF2 기, 또는 -COCH3 기를 나타내고,
    Q는 NH 또는 O이고,
    X2는
    -CO-NRk- 기(여기에서 Rk는 수소 원자 또는 메틸 기를 나타낸다),
    -NR'k-CO- 기(여기에서 R'k는 수소 원자 또는 메틸 기를 나타낸다),
    -O- 기,
    -CO- 기,
    -SO2- 기,
    -CS-NH- 기,
    -CH2-NH-,
    Figure pct00181
    기, 또는
    헤테로사이클릴(여기에서 상기 헤테로사이클릴은 O, S 및/또는 N 중에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리, 예를 들어 트리아졸릴, 피라졸리닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이미다졸릴, 디하이드로이미다졸릴, 피라졸릴, 이미다졸리닐, 테트라졸릴 또는 옥사디아졸릴이고, 상기 고리는 (C1-C4)알킬 기, 할로겐 원자, -COORp 기 또는 =O에 의해 임의로 치환되며, 이때 Rp는 (C1-C4)알킬 기이다)
    을 나타내고,
    n은 0, 1, 2 또는 3이고,
    m 및 m'는 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
    Y2는
    수소 원자,
    할로겐 원자,
    하이드록실 기,
    (C1-C4)알킬 기 또는 트리플루오로메틸 기에 의해 임의로 치환된 모르폴리닐 기,
    할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 브릿지된(bridged) 모르폴리닐 기,
    (C5-C11)비사이클로알킬 기,
    SO2 기에 의해 임의로 차단된(interrupted), 아다만틸 기, 피페리디닐 기,
    (C1-C4)알케닐 기,
    -PO(ORa)(ORb) 기,
    산소 및 질소 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5-원 헤테로방향족 고리, 예를 들어 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 및 이미다졸릴, 특히 옥사졸릴, 또는
    -CR1R2R3 기(여기에서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자, 불소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타내고, R1, R2 및 R3 중 하나 이하는 수소 원자이거나 또는 R1 및 R2는 이들을 갖는 탄소 원자와 함께 (C3-C8)사이클로알킬 기를 형성하는 것으로 이해되고, 상기 (C3-C8)사이클로알킬 기는, 자체가 하이드록시 기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 시아노 기, 포스포네이트 기, 옥소 기 또는 (C1-C4)알콕시 기에 의해 임의로 치환된 1 또는 2개의 (C1-C4)알킬 기에 의해 임의로 치환되고, 상기 (C3-C8)사이클로알킬 기는 1 또는 2개의 산소 원자(들)에 의해, 황 원자에 의해, 질소 원자에 의해 또는 -SO2- 기에 의해 상기 R1 및/또는 R2 상에서 임의로 차단된다)
    를 나타내고,
    R 및 R'는 독립적으로
    하이드록실 기에 의해 임의로 치환되고 -SO2- 기 또는 -SO- 기에 의해 임의로 차단된 (C1-C4)알킬 기,
    (C1-C4)알케닐 기,
    (C3-C6)사이클로알킬 기,
    테트라하이드로푸라닐 기,
    테트라하이드로피라닐 기,
    트리플루오로메틸 기,
    푸라닐 기,
    할로겐 원자,
    시아노 기, 또는
    (C1-C5)알콕시 기
    를 나타내고,
    Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    Figure pct00182
    고리 및
    Figure pct00183
    고리가 둘 모두 페닐렌 기를 나타내거나 또는
    Figure pct00184
    고리가 피리딜렌 기를 나타내고
    Figure pct00185
    고리가 페닐렌 기를 나타내는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Q가 NH 기인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rg 및 Rh가 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X2가
    -CO-NH- 기,
    -NH-CO- 기,
    -O- 기,
    -CO- 기, 또는
    헤테로사이클릴(여기에서 상기 헤테로사이클릴은 O, S 및/또는 N 중에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리, 예를 들어 트리아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 디하이드로이미다졸릴 또는 테트라졸릴이고, 상기 고리는 (C1-C4)알킬 기, 할로겐 원자, -COORp 기 또는 =O에 의해 임의로 치환되고, 이때 Rp는 (C1-C4)알킬 기이다)
    을 나타내는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y2가
    수소 원자,
    할로겐 원자,
    (C1-C4)알킬 기 또는 트리플루오로메틸 기에 의해 임의로 치환된 모르폴리닐 기,
    할로겐 원자에 의해 임의로 치환된, 브릿지된 모르폴리닐 기,
    (C5-C11)비사이클로알킬 기,
    아다만틸 기,
    (C1-C4)알케닐 기,
    -PO(ORa)(ORb) 기,
    옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 또는 이미다졸릴, 특히 옥사졸릴, 또는
    -CR1R2R3 기(여기에서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자, 불소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타내고, R1, R2 및 R3 중 하나 이하는 수소 원자이거나 또는 R1 및 R2는 이들을 갖는 탄소 원자와 함께 (C3-C8)사이클로알킬 기를 형성하는 것으로 이해되고, 상기 (C3-C8)사이클로알킬 기는, 자체가 하이드록시 기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기 또는 시아노 기, 포스포네이트 기, 옥소 기에 의해 임의로 치환된 1 또는 2개의 (C1-C4)알킬 기에 의해 임의로 치환되고, 상기 (C3-C8)사이클로알킬 기는 1 또는 2개의 산소 원자(들)에 의해, 황 원자에 의해, 질소 원자에 의해 또는 -SO2- 기에 의해 상기 R1 및/또는 R2 상에서 임의로 차단된다)
    를 나타내고, 이때 Ra 및 Rb가 제1항에 정의된 바와 같은
    화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 및 R'가 독립적으로
    하이드록실 기에 의해 임의로 치환되고 -SO2- 기 또는 -SO- 기에 의해 임의로 차단된 (C1-C4)알킬 기,
    (C3-C6)사이클로알킬 기,
    테트라하이드로푸라닐 기,
    테트라하이드로피라닐 기,
    트리플루오로메틸 기,
    푸라닐 기,
    염소 또는 불소 원자,
    시아노 기, 또는
    (C1-C5)알콕시 기
    를 나타내는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나.
  8. 제1항에 있어서,
    하기 중에서 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나:
    Figure pct00186

    Figure pct00187

    Figure pct00188

    Figure pct00189

    Figure pct00190

    Figure pct00191

    Figure pct00192

    Figure pct00193

    Figure pct00194

    Figure pct00195

    Figure pct00196

    Figure pct00197

    Figure pct00198

    Figure pct00199

    Figure pct00200

    Figure pct00201

    Figure pct00202

    Figure pct00203

    Figure pct00204

    Figure pct00205

    Figure pct00206

    Figure pct00207

    Figure pct00208

    Figure pct00209

    Figure pct00210

    Figure pct00211

    Figure pct00212

    Figure pct00213

    Figure pct00214

    Figure pct00215

    Figure pct00216

    Figure pct00217
  9. 약제(medicament)로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나, 및 제8항에 정의된 바와 같은 화합물(1) 내지 (181) 중 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나.
  10. 볼티모어(Baltimore) 분류의 그룹 V에 속하는 RNA 바이러스에 의해 야기된 RNA 바이러스 감염, 및 특히 RSV 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 상태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나, 및 제8항에 정의된 바와 같은 화합물(1) 내지 (181) 중 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I 중 적어도 하나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나, 및 제8항에 정의된 바와 같은 화합물(1) 내지 (181) 중 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나 및 또한 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  12. 적어도
    (i) 하기 화학식 II의 화합물을 무기 염기 및 디포스핀의 존재하에서 및 유기금속 촉매의 존재하에서 하기 화학식 III의 화합물과 커플링(coupling)시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득한 다음, 가수분해시켜 하기 화학식 V의 화합물에 이르는 단계:
    화학식 II
    Figure pct00218

    화학식 III
    Figure pct00219

    (상기 식들에서 R, R', m, m',
    Figure pct00220
    고리,
    Figure pct00221
    고리, X2, Y2는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, Rc는 알킬 기, 예를 들어 에틸 또는 메틸 기이고, X는 염소 원자, 요오드 원자 또는 브롬 원자이다)
    화학식 IV
    Figure pct00222

    (상기 식에서 Rc는 알킬 기, 예를 들어 에틸 기 또는 메틸 기, 바람직하게는 메틸 기이고, R, R', m, m', n,
    Figure pct00223
    고리,
    Figure pct00224
    고리, X2, Y2는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다)
    화학식 V
    Figure pct00225

    (상기 식에서 Rc는 수소 원자이고, R, R', m, m', n,
    Figure pct00226
    고리,
    Figure pct00227
    고리, X2, Y2는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다), 및
    (ii) 화학식 V의 화합물을 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에서 및 1,1'-카보닐디이미다졸과 같은 커플링제의 존재하에서 화학식
    Figure pct00228
    (여기에서 Rg 및 Rh는 제1항에서 정의된 바와 같다)의 화합물과 반응시켜, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, Q가 NH인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, Q가 NH인 화학식 I의 신규 화합물의 제조를 위한 합성 공정.
  13. 적어도 하기 화학식 II'의 화합물을 무기 염기의 존재하에서 하기 화학식 III의 화합물과 커플링시켜 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, Q가 O인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, Q가 O인 화학식 I의 신규 화합물의 제조를 위한 합성 공정:
    화학식 II'
    Figure pct00229

    화학식 III
    Figure pct00230

    상기 식들에서 R, R', Rc, Rh, Rg, m, m', n,
    Figure pct00231
    고리,
    Figure pct00232
    고리, X2, Y2는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, X는 불소 원자이다.
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