KR20110091865A - ２ｈ-크로멘 화합물 및 그의 유도체 - Google Patents

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아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 우수한 S1P1 아고니스트 작용을 갖고, 특히 바람직하지 않은 림프구 침윤에 의해 야기되는 질환 또는 세포의 이상 증식 또는 집적에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료제의 유효 성분으로서 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 우수한 S1P1 아고니스트 작용을 갖고, 특히 바람직하지 않은 림프구 침윤에 의해 야기되는 질환 또는 세포의 이상 증식 또는 집적에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료제의 유효 성분으로서 유용한 본 발명 화합물인 2H-크로멘 화합물 및 그의 유도체를 제공할 수 있다. 본 발명 화합물인 2H-크로멘 화합물 및 그의 유도체는 S1P1 아고니스트 작용을 갖고, 특히 바람직하지 않은 림프구 침윤에 의해 야기되는 질환 또는 세포의 이상 증식 또는 집적에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용할 수 있다.

Description

２Ｈ-크로멘 화합물 및 그의 유도체{2H-CHROMENE COMPOUND AND DERIVATIVE THEREOF}
본 발명은 의약 조성물, 특히 바람직하지 않은 림프구 침윤에 의해 야기되는 질환 또는 세포의 이상 증식 또는 집적에 의해 야기되는 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 2H-크로멘 화합물 및 그의 유도체에 관한 것이다.
스핑고신 1-인산은 활성화된 혈소판으로부터 분비되는 생리 활성 물질인 스핑고 지질의 대사물이다(문헌 [Annual Review Biochemistry, 2004년, 73권, pp.321-354]). 스핑고신 1-인산의 수용체는 G 단백 결합형이며, 내피 분화 유전자인 Edg 패밀리에 속하고, 지금까지 S1P1(Edg1), S1P2(Edg5), S1P3(Edg3), S1P4(Edg6), S1P5(Edg8)의 5개의 수용체가 발견되었다. 어떠한 수용체도 전신의 세포 및 조직에 광범위하게 걸쳐서 분포하고 있지만, S1P1, S1P3 및 S1P4는 림프구 및 혈관 내피 세포에, S1P2는 혈관 평활근 세포에, S1P5는 뇌 및 비장에 많이 발현하고, 인간과 설치류에서는 이들의 아미노산 서열이 보존되어 있다(문헌 [Annual Review Biochemistry, 2004년, 73권, pp.321-354]).
스핑고신 1-인산의 자극에 의해 각종 수용체는 G 단백에 결합한다. S1P1은 Gi/0에, S1P2 및 S1P3은 Gi /0, Gq, G12 /13, Gs에, S1P4는 Gi /0, G12 /13, Gs에, S1P5는 Gi /0, G12/13에 결합하고, MAPK의 활성화에 의한 세포 증식, Rac(및/또는 Rho)의 활성화 에의한 세포 골격계의 변화와 세포 침윤, 나아가서는 PLC의 활성화와 세포 내로의 칼슘 유입에 의한 사이토카인 및 메디에이터 생산 등이 유도된다(문헌 [Annual Review Biochemistry, 2004년, 73권, pp.321-354]).
스핑고신 1-인산의 S1P1로부터의 자극 작용에 의해 림프구의 유주(遊走), 아포토시스의 억제, 사이토카인 생산, 흉선 및 기타 2차 림프 조직으로의 림프구의 격리를 유도하며, 혈관 내피 세포에서는 혈관 형성을 촉진시킨다는 것이 알려져 있다(문헌 [Nature Review Immunology, 2005년, 5권, pp.560-570]). 한편, S1P3은 심근 세포 위에서도 발현이 관찰되며, 스핑고신 1-인산의 자극에 의해 일과성의 심박수의 저하(서맥) 및 혈압의 저하가 관찰되고(문헌 [Japanese Journal of Pharmacology, 2000년, 82권, pp.338-342]), S1P3을 유전적으로 결손시킨 녹아웃 마우스에서는 스핑고신 1-인산 자극에 의한 서맥은 관찰되지 않는다(문헌 [Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2004년, 309권, pp.758-768]).
FTY720 및 그의 활성 본체인 FTY720 인산 에스테르는 양호한 S1P1 아고니스트 작용을 갖고, 림프구의 격리를 유도하는 것으로 알려져 있으며, 자기 면역 질환인 피부 이식시의 거절이나 다발성 경화증으로의 효과가 보고되어 있다(문헌 [Cellular & Molecular Immunology, 2005년, 2권, 6호, pp.439-448; The New England Journal of Medicine, 2006년, 355권, pp.1124-40]) . 그러나, 서맥이나 폐기능 저하 등의 부작용의 존재도 보고되어 있다(문헌 [Transplantation, 2006년, 82, pp.1689-1967]). FTY720 인산 에스테르는 S1P3, S1P4 및 S1P5에도 비선택적인 아고니스트 작용을 갖는다는 것이 보고되어 있으며(문헌 [Science, 2002년, 296권, pp.346-349]), 그 중에서도 S1P3을 통하는 자극 작용에 의해 유도되는 서맥은 바람직하지 않은 부작용으로서 높은 빈도로 발현된다는 임상 시험 결과가 보고되어 있다(문헌 [Journal of American Society of Nephrology, 2002년, 13권, pp.1073-1083]).
S1P1 아고니스트 작용을 갖는 화합물로서, 특허문헌 1에는 하기 화학식 (A)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성체 및 프로드러그(상세한 설명은 특허문헌 1 참조)가 개시되어 있으며, 구체적인 화합물로서 예를 들면 실시예 1에 상기 벤조티에닐 화합물이 개시되어 있다.
Figure pct00001
[식 중, n은 1 또는 2; A는 -C(O)OR9 등; R9는 수소 또는 알킬; X는 결합이거나 또는 C1 - 4알킬렌, -X1OX2- 등, 여기서 X1 및 X2는 독립적으로 결합 및 C1 - 3알킬렌으로부터 선택되고; Y는 적어도 1개의 방향환을 포함하는 축합 5, 6 또는 6,6 헤테로 이환식환계이며, 여기서 Y의 상기 축합 이환식환계는 목적에 따라 치환되어 있을 수도 있고;
R1은 C6 - 10아릴 및 C2 - 9헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 임의의 아릴 또는 헤테로아릴은 목적에 따라 C6 - 10아릴 C0 - 4알킬, C2 - 9헤테로아릴 C0 - 4알킬, C1 - 6알킬 등에 의해 치환되어 있고, R2, R3, R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 할로 등; R4는 수소 및 C1 - 6알킬; 또는 R7과 R2, R4 또는 R5 중 어느 하나가 그의 결합하고 있는 원자와 일체가 되어 4 내지 7원환을 형성하며; 여기서 상기 4 내지 7원환은 포화 또는 부분적으로 불포화임]
또한, 특허문헌 2에는 하기 화학식 (B)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그(상세한 설명은 특허문헌 2 참조)가 S1P 수용체 결합능을 갖는다는 것이 개시되어 있으며, 구체적인 화합물로서 예를 들면 실시예 31-06에 테트라히드로나프탈렌 유도체가 개시되어 있다.
Figure pct00002
[식 중, 환 A는 환상기; 환 B는 치환기를 가질 수도 있는 환상기; X는 주쇄의 원자수 1 내지 8의 스페이서 등; Y는 주쇄의 원자수 1 내지 10의 스페이서 등; n은 0 또는 1; n이 0인 경우 m은 1을 나타내고, R1은 수소 원자 또는 치환기; n이 1인 경우 m은 0 또는 1 내지 7의 정수, R1은 치환기(m이 2 이상일 때 복수의 R1은 동일하거나 상이할 수 있음)를 나타내는 것으로 함]
또한, 특허문헌 3에는 하기 화학식 (C)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그의 N-옥시드체, 그의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그가 S1P 수용체 결합능을 갖는 화합물로서 개시되어 있다. 구체적인 화합물로서, 예를 들면 실시예 37-6에 테트라히드로나프탈렌 유도체가 개시되어 있다.
Figure pct00003
[식 중, 환 A는 환상기를 나타내고, 환 B는 치환기를 더 가질 수도 있는 환상기를 나타내고, X는 결합손 또는 스페이서의 원자 1개가 환 B의 치환기와 일체가 되어, 치환기를 가질 수도 있는 환을 형성할 수도 있는 주쇄의 원자수 1 내지 8의 스페이서를 나타내고, Y는 결합손 또는 스페이서의 원자 1개가 환 B의 치환기와 일체가 되어, 치환기를 가질 수도 있는 환을 형성할 수도 있는 주쇄의 원자수 1 내지 10의 스페이서를 나타내고, Z는 보호되어 있을 수도 있는 산성기를 나타내고, n은 0 또는 1을 나타내되, 단 n이 0인 경우 m은 1을 나타내고, R1은 수소 원자 또는 치환기를 나타내고, n이 1인 경우 m은 0 또는 1 내지 7의 정수를 나타내고, R1은 치환기(m이 2 이상일 때 복수의 R1은 동일하거나 상이할 수 있음)를 나타냄]
그러나, 강력한 스핑고신 1-인산의 S1P1 아고니스트 작용을 갖고, 이에 기초한 양호한 림프구 격리 작용을 갖고, 기존의 S1P1 아고니스트약으로 보고가 있는 서맥, 폐기능 저하 등의 바람직하지 않은 작용을 갖지 않거나 또는 약한 안정성이 높은 새로운 S1P1 아고니스트약이 아직도 요망되고 있다.
국제 공개 제WO2005/000833호 공보 국제 공개 제WO2005/020882호 공보 국제 공개 제 WO2006/064757호 공보
본 발명은 의약 조성물, 특히 S1P1 아고니스트 작용에 기초한 바람직하지 않은 림프구 침윤에 의해 야기되는 질환 또는 세포의 이상 증식 또는 집적에 의해 야기되는 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명자들은, S1P1 아고니스트 작용을 갖는 화합물에 대하여 예의 검토한 결과, 후술하는 화학식 I로 표시되는 2H-크로멘 화합물 또는 그의 유도체가 양호한 S1P1 아고니스트 작용을 갖고 있고, 림프구 침윤에 의해 야기되는 질환 또는 세포의 이상 증식 또는 집적에 의해 야기되는 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용하다는 것을 지견하여, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은, 하기 화학식 I의 2H-크로멘 화합물 또는 그의 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00004
(식 중,
A는 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며,
여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 1개 내지 5개의 동일하거나 상이한 R1로 치환되어 있을 수도 있고,
R1은 할로겐, -CN, -NO2, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 할로게노 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -OH, -O-(저급 알킬), -O-(할로게노 저급 알킬), -O-(아릴), -O-(시클로알킬), -O-(헤테로아릴), -NH2, -NH(저급 알킬), -NH(할로게노 저급 알킬), -N(저급 알킬)2 또는 환상 아미노이며,
여기서 R1에서의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 환상 아미노는 각각 할로겐, -CN, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되어 있을 수도 있고,
L은 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, -(저급 알킬렌)-O-, -O-(저급 알킬렌)- 또는 -(저급 알킬렌)-O-(저급 알킬렌)-이고,
Q는 -S- 또는 -C(R2B)=C(R2C)-이고,
R2A, R2B 및 R2C는 각각 동일하거나 상이하며, -H, 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -O-(저급 알킬) 또는 -O-(할로게노 저급 알킬)이고,
Y는 -O-, -S- 또는 -CH2-이되, 단 Y가 -CH2-인 경우 Q는 -S-이고,
m은 0 또는 1이고,
R3은 -H, 할로겐, 저급 알킬 또는 아릴이고,
R4A는 -H 또는 저급 알킬이고,
R4B는 G군으로부터 선택되는 기로 치환된 저급 알킬 또는 G군으로부터 선택되는 기로 치환된 시클로알킬이고,
또는 R4A 및 R4B는 이들이 결합하는 N과 일체가 되어 G군으로부터 선택되는 기로 치환된 환상 아미노 또는 질소 함유 단환 헤테로아릴이며, 여기서 환상 아미노는 할로겐, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 4개의 치환기를 더 가질 수도 있고,
여기서 G군은 -C(=O)OH, 테트라졸, -C(=O)NHS(=O)2(저급 알킬), -(저급 알킬렌)-C(=O)OH 및
Figure pct00005
임)
또한, 특별히 기재하지 않는 한, 본 명세서 중 어느 화학식 중의 기호가 다른 화학식에서도 사용되는 경우, 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 본 발명은, 화학식 I의 2H-크로멘 화합물 또는 그의 유도체 또는 그의 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물, 특히 (1) S1P1 아고니스트, (2) S1P1이 관여하는 바람직하지 않은 림프구 침윤에 의해 야기되는 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물, (3) 인간 또는 동물에서의 장기, 골수 또는 조직 이식시의 거절 또는 이식편대 숙주병, 자기 면역 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물, (4) 인간 또는 동물에서의 장기, 골수 또는 조직 이식시의 거절 또는 이식편대 숙주병의 예방 또는 치료용 의약 조성물, (5) 다발성 경화증의 예방 또는 치료용 의약 조성물, (6) S1P1이 관여하는 세포의 이상 증식 또는 집적에 의해 야기되는 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물, 및 (7) 암 또는 백혈병의 예방 또는 치료용 의약 조성물에도 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 화학식 I의 2H-크로멘 화합물 또는 그의 유도체 또는 그의 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, S1P1이 관여하는 바람직하지 않은 림프구 침윤에 의해 야기되는 질환, 특히 인간 또는 동물에서의 장기, 골수 또는 조직 이식시의 거절 또는 이식편대 숙주병, 또는 다발성 경화증의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, S1P1이 관여하는 바람직하지 않은 림프구 침윤에 의해 야기되는 질환, 특히 인간 또는 동물에서의 장기, 골수 또는 조직 이식시의 거절 또는 이식편대 숙주병, 또는 다발성 경화증의 예방 또는 치료에의 화학식 I의 2H-크로멘 화합물 또는 그의 유도체 또는 그의 염의 용도, 및 S1P1이 관여하는 바람직하지 않은 림프구 침윤에 의해 야기되는 질환, 특히 인간 또는 동물에서의 장기, 골수 또는 조직 이식시의 거절 또는 이식편대 숙주병, 또는 다발성 경화증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 2H-크로멘 화합물 또는 그의 유도체 또는 그의 염도 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 S1P1 아고니스트 작용을 갖고, 바람직하지 않은 림프구 침윤에 의해 야기되는 질환, 예를 들면 장기, 골수 또는 조직 이식시의 거절 또는 이식편대 숙주병, 관절 류마티스, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 네프로시스 증후군, 뇌수막염, 중증근 무력증, 췌염, 간염, 신염, 당뇨병, 폐 장해, 천식, 아토피성 피부염, 염증성 장 질환, 아테롬성 동맥 경화증, 허혈 재관류 장해 등의 자기 면역 질환 또는 염증성 질환, 나아가서는 세포의 이상 증식 또는 집적에 의해 야기되는 질환, 예를 들면 암, 백혈병 등의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서에서 "할로겐"은, F, Cl, Br 및 I를 의미한다. 바람직하게는 F 및 Cl을 들 수 있다.
"저급 알킬"이란, 직쇄 또는 분지상의 탄소수가 1∼6(이후, C1 -6으로 생략함)의 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이다. 다른 양태로서는 C1 - 4알킬이고, 또 다른 양태로서는 메틸, 에틸, 이소프로필을 들 수 있다.
"저급 알케닐"이란, 직쇄 또는 분지상의 C2 -6의 알케닐, 예를 들면 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 1-메틸비닐, 1-메틸-2-프로페닐, 1,3-부타디에닐, 1,3- 펜타디에닐 등이다. 별도의 양태로서는 C2 - 4알케닐을 들 수 있다.
"저급 알킬렌"이란, 직쇄 또는 분지상의 C1 -6의 알킬렌, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 프로필렌, 메틸메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌 등이다. 다른 양태로서는 C1 - 4알킬렌이고, 또 다른 양태로서는 메틸렌, 에틸렌을 들 수 있다.
"저급 알케닐렌"이란, 직쇄 또는 분지상의 C2 -6의 알케닐렌, 예를 들면 비닐렌, 에틸리덴, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌, 1,3-부타디에닐렌, 1,3-펜타디에닐렌 등이다. 다른 양태로서는 C2 - 4알케닐렌이고, 또 다른 양태로서는 비닐렌, 에틸리덴을 들 수 있다.
"저급 알키닐렌"이란, 직쇄 또는 분지상의 C2 -6의 알키닐렌, 예를 들면 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌, 헥시닐렌, 1,3-부타디이닐렌, 1,3-펜타디이닐렌 등이다. 다른 양태로서는 C2 - 4알키닐렌이고, 또 다른 양태로서는 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌을 들 수 있다.
"할로게노 저급 알킬"이란, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 C1 - 6알킬이다. 다른 양태로서는 1개 내지 5개의 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고, 또 다른 양태로서는 1개 내지 5개의 할로겐으로 치환된 C1 - 3저급 알킬이고, 또 다른 양태로서는 -CF3, -CH2CF3, -CH(CH3)CF3, -CH(CH2F)2를 들 수 있다.
"시클로알킬"이란 C3 -10의 포화 탄화수소환기이고, 가교를 가질 수도 있다. 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸 등이다. 다른 양태로서는 C3 - 8시클로알킬이고, 또 다른 양태로서는 C3 - 6시클로알킬이고, 또 다른 양태로서는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실을 들 수 있다.
"아릴"이란, C6 -14의 단환 내지 삼환식 방향족 탄화수소환기이고, 예를 들면 페닐, 나프틸이고, 다른 양태로서는 페닐을 들 수 있다.
"헤테로아릴"이란, N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개 내지 4개 함유하는 5 내지 6원 단환 헤테로아릴, 및 이들이 벤젠환 또는 5 내지 6원 단환 헤테로아릴과 축합한 2환식 헤테로아릴이고, 부분적으로 포화되어 있을 수도 있다. 다른 양태로서는, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 푸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴을 들 수 있다. 또한, 다른 양태로서는 벤젠환과 축합하고 있을 수도 있는 5원환의 헤테로아릴이다. 또 다른 양태로서는, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 인돌릴을 들 수 있다.
"질소 함유 단환 헤테로아릴"이란, 환을 구성하는 원자 중 하나가 반드시 N이고, 환을 구성하는 원자로서 N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개 내지 2개 가질 수도 있는 단환 헤테로아릴을 의미한다. 다른 양태로서는 5 내지 6원환이고, 또 다른 양태로서는 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴 등을 들 수 있다. 다른 양태로서는 5원환이고, 또 다른 양태로서는 피롤릴 및 이미다졸릴이다.
"환상 아미노"란, 환을 구성하는 원자 중 하나가 반드시 N이며, 환을 구성하는 원자로서 N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개 내지 2개 가질 수도 있는 단환 내지 삼환식의 헤테로시클로알킬이고, 부분적으로 불포화 결합을 가질 수도 있다. 다른 양태로서는 환원수(環員數)가 4 내지 9인 환이고, 또 다른 양태로서는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 호모피페리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 테트라히드로피리딜, 옥타히드로시클로펜타[c]피롤릴, 퀴누클리디닐 등을 들 수 있다. 다른 양태로서는 6원환의 환상 아미노이고, 또 다른 양태로서는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피리딜을 들 수 있다. 다른 양태로서는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피리딜이다.
본 명세서에서, "1개 내지 5개의 동일하거나 상이한 R1로 치환되어 있을 수도 있는"이란, 비치환 또는 R1을 치환기로서 1개 내지 5개 갖고 있는 것을 의미하며, R1이 복수개 존재하는 경우에는 이들 R1은 동일하거나 서로 상이할 수 있다.
본 발명의 어느 양태를 이하에 나타낸다.
(1) Y가 O이고, Q가 -C(R2B)=C(R2C)-이고, m이 0인 2H-크로멘 화합물 또는 그의 염.
(2) R4A 및 R4B가 이들이 결합하는 N과 일체가 되어 G군으로부터 선택되는 기로 치환되며 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 테트라히드로피리딜로부터 선택되는 환상 아미노인 2H-크로멘 화합물 또는 그의 염.
(3) G군으로 표시되는 기가 -C(=O)OH 또는 -C(=O)NHS(=O)2CH3인 2H-크로멘 화합물 또는 그의 염.
(4) A가 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 R1로 치환되어 있을 수도 있는 페닐, 피리딜 또는 티에닐인 2H-크로멘 화합물 또는 그의 염.
(5) L이 -(저급 알킬렌)-O-, 저급 알케닐렌 또는 저급 알키닐렌인 2H-크로멘 화합물 또는 그의 염.
(6) R2A가 -H 또는 저급 알킬이고, R2B가 -H이고, R2C가 -H 또는 할로겐이고, R3이 -H 또는 할로겐이고, R1이 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 페닐, 피롤릴, 시클로알킬, -O-(저급 알킬) 또는 -O-(할로게노 저급 알킬)이고, L이 -CH2-O-, -CH=CH- 또는 3-부티닐렌인 2H-크로멘 화합물 또는 그의 염.
(7) R4A 및 R4B가 이들이 결합하는 N과 일체가 되어 -C(=O)OH로 치환된 피페리디닐 또는 테트라히드로피리딜이고, L이 -CH2-O-이고, R2A가 -H이고, R2B가 -H이고, R2C가 -H 또는 할로겐이고, R3이 -H이고, A가 2개의 동일하거나 상이한 R1로 치환된 페닐 또는 피리딜이고, 여기서 R1은 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -O-(저급 알킬) 또는 -O-(할로게노 저급 알킬)인 2H-크로멘 화합물 또는 그의 염.
(8) R4A 및 R4B가 이들이 결합하는 N과 일체가 되어 -C(=O)OH로 치환된 피페리디닐이고, A가 2개의 동일하거나 상이한 R1로 치환된 페닐인 2H-크로멘 화합물 또는 그의 염.
(9) R4A 및 R4B가 이들이 결합하는 N과 일체가 되어 -C(=O)OH로 치환된 테트라히드로피리딜이고, A가 2개의 동일하거나 상이한 R1로 치환된 피리딜인 2H-크로멘 화합물 또는 그의 염.
본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예로서 이하의 화합물, 각각의 염을 들 수 있다.
1-{[7-({3-클로로-4-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시]벤질}옥시)-2H-크로멘-3-일]메틸}-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실산,
1-({7-[(3-클로로-4-이소프로필벤질)옥시]-2H-크로멘-3-일}메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실산,
1-[(7-{[4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2H-크로멘-3-일)메틸]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실산,
1-{[7-({3-클로로-4-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]벤질}옥시)-2H-크로멘-3-일]메틸}-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-카르복실산,
1-{[7-({5-클로로-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시]피리딘-3-일}메톡시)-2H-크로멘-3-일]메틸}-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실산,
(3R)-1-{[7-({4-[(1,3-디플루오로프로판-2-일)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤질}옥시)-5-플루오로-2H-크로멘-3-일]메틸}피페리딘-3-카르복실산,
1-[(7-{[4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2H-크로멘-3-일)메틸]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실산,
(3R)-1-{[7-({3-클로로-4-[(1,3-디플루오로프로판-2-일)옥시]벤질}옥시)-5-플루오로-2H-크로멘-3-일]메틸}피페리딘-3-카르복실산,
(3S)-1-{[7-({4-[(1,3-디플루오로프로판-2-일)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤질}옥시)-5-플루오로-2H-크로멘-3-일]메틸}피페리딘-3-카르복실산,
(3R)-1-[(7-{[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2H-크로멘-3-일)메틸]피페리딘-3-카르복실산,
(3R)-1-[(7-{[3-(트리플루오로메틸)-4-{[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]옥시}벤질]옥시}-2H-크로멘-3-일)메틸]피페리딘-3-카르복실산,
(3S)-1-[(7-{[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-5-플루오로-2H-크로멘-3-일)메틸]피페리딘-3-카르복실산,
(3R)-1-{[7-({4-[(1,3-디플루오로프로판-2-일)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤질}옥시)-5-플루오로-2H-크로멘-3-일]메틸}-N-(메틸술포닐)피페리딘-3-카르복사미드, 또는
1-[(7-{[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2H-크로멘-3-일)메틸]피페리딘-4-카르복실산.
화학식 I의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라 호변 이성체나 기하 이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중, 화학식 I의 화합물이 이성체의 한 형태만으로 기재되는 경우가 있지만, 본 발명은 그 이외의 이성체도 포함하며, 이성체가 분리된 것, 또는 이들의 혼합물도 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물에는 비대칭 탄소 원자나 축 비대칭을 갖는 경우가 있으며, 이에 기초하는 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은, 화학식 I의 화합물의 광학 이성체가 분리된 것, 또는 이들의 혼합물도 포함한다.
또한, 본 발명은, 화학식 I로 표시되는 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로서는, 예를 들면 문헌 [Prog. Med., 5, pp.2157-2161(1985)이나, "의약품의 개발"(히로카와 쇼텐, 1990년) 제7권 분자 설계 pp.163-198]에 기재된 기를 들 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 염이란, 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이며, 치환기의 종류에 따라 산 부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있다. 구체적으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염, 아세틸류신 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은, 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 각종 수화물이나 용매화물, 및 결정 다형의 물질도 포함한다. 또한, 본 발명은, 다양한 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨된 화합물도 포함한다.
본 명세서 중, 이하의 약호를 사용하는 경우가 있다.
ADDP=1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘, AIBN=2,2'-아조비스이소부티로니트릴, AcOH=아세트산, CDI=1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸, DAST=(디에틸아미노)술파트리플루오라이드, DBU=1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, DCC=디시클로헥실카르보디이미드, DCE=디클로로에탄, DCM=디클로로메탄, DIBAL=수소화디이소부틸알루미늄, DIBOC=디-tert-부틸디카보네이트, DIC=N,N'-디이소프로필카르보디이미드, DIPEA=디이소프로필에틸아민, DMA=N,N'-디메틸아세트아미드, DMAP=4-(N,N'-디메틸아미노)피리딘, DME=디메톡시에탄, DMF=N,N'-디메틸포름아미드, DMSO=디메틸술폭시드, DPPA=디페닐포스포릴아지드, DPPP=1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, EDCIㆍHCl=N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르복사미드염산염, Et=에틸, Et2O=디에틸에테르, TEA=트리에틸아민, EtOAc=아세트산에틸, EtOH=에탄올, HOBt=1-히드록시-1H-벤조트리아졸, IPE=디이소프로필에테르, t-BuOK=칼륨 터셔리-부톡시드, LAH=수소화리튬알루미늄, MS 4Å=분자체 4Å, MeCN=아세토니트릴, MeOH=메탄올, MgSO4=무수 황산마그네슘, NBS=N-브로모숙신이미드, NCS=N-클로로숙신이미드, NMP=N-메틸피롤리돈, NT=시험하지 않음, Na2SO4=무수 황산나트륨, NaBH(OAc)3=트리아세톡시수소화붕소나트륨, NaBH4=수소화붕소나트륨, NaOEt=나트륨에톡시드, NaOH=수산화나트륨, NaOMe=나트륨메톡시드, TBP=트리노르말부틸포스핀, PDC=이크롬산피리디늄, POCl3=옥시염화인, PPh3=트리페닐포스핀, Pd(OAc)2=팔라듐(II)아세테이트, Pd(PPh3)4=테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), TEA=트리에틸아민, TFA=트리플루오로아세트산, THF=테트라히드로푸란, TMEDA=N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, Tf=CF3S(=O)2-, 염수=포화식염수, i-PrOH=2-프로판올, n-BuLi=노르말부틸리튬, n-BuOH=노르말부틸 알코올, t-BuOH=터셔리부틸 알코올 및 tert=터셔리.
(제조법)
화학식 I의 화합물 및 그의 염은, 그 기본 구조 또는 치환기의 종류에 기초한 특징을 이용하여 다양한 공지된 합성법을 적용함으로써 제조할 수 있다. 이 때, 관능기의 종류에 따라서는, 해당 관능기를 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 적당한 보호기(용이하게 해당 관능기로 전환가능한 기)로 치환하여 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 보호기로서는, 예를 들면 문헌 [P.G.M.Wuts 및 T.W.Greene 저, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)"]에 기재된 보호기 등을 들 수 있으며, 이들의 반응 조건에 따라 적절하게 선택하여 사용할 수 있다. 이러한 방법에서는 해당 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 프로드러그는, 상기 보호기와 마찬가지로 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 특정한 기를 도입, 또는 얻어진 화학식 I의 화합물을 사용하여 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상적인 에스테르화, 아미드화, 탈수 등 당업자에게 공지된 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.
이하, 화학식 I의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제조 방법은, 해당 설명에 첨부한 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예로는 한정되지 않는다.
<제1 제조 방법>
Figure pct00006
본 발명 화합물 (I)은, 화합물 (A)와 화합물 (B)의 환원적 아미노화에 의해 얻을 수 있다.
스텝 1의 공정은 환원적 아미노화이다. 화합물 (A)와 화합물 (B)를 등량 또는 한쪽을 과잉량 사용하고, 이들의 혼합물을 환원제의 존재하에 반응에 불활성인 용매 중 -45 ℃ 내지 환류 조건하, 특히 0 ℃ 내지 실온에서, 통상 0.1 시간 내지 5일간 교반한다. 용매의 예로서는 MeOH, EtOH 등의 알코올류; Et2O, THF, 디옥산, DME 등의 에테르류; DCM, DCE 또는 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 환원제로서는, NaBH3CN, NaBH(OAc)3, NaBH4 등을 들 수 있다. 분자체 등의 탈수제, 또는 아세트산, 염산, 티타늄(IV)이소프로폭시드 착체 등의 산 존재하에 반응을 행하는 것이 바람직한 경우가 있다. 반응 중간체인 이민을 안정적인 중간체로서 단리할 수 있는 경우가 있으며, 이 이민 중간체를 환원하면 화합물 (I)을 얻을 수 있다. 또한, 상기 환원제 대신에 MeOH, EtOH, EtOAc 등의 용매 중, 아세트산, 염산 등의 산의 존재하 또는 비존재하에 환원 촉매(예를 들면, 팔라듐탄소, 라니-니켈 등)를 사용하여 반응을 행할 수도 있다. 이 경우, 반응을 상압 내지 50 기압의 수소 분위기하에 냉각 내지 가열 조건하에 행한다.
[문헌] (1) A.R.Katritzky 및 R.J.K.Taylor 저, "Comprehensive Organic Functional Group Transformations II", 제2권, Elsevier Pergamon, 2005년, (2) 일본 화학회 편 "실험 화학 강좌(제5판)" 14권(2005년)(마루젠)
<제2 제조 방법>
Figure pct00007
(식 중, Hal은 할로겐을 나타냄)
본 발명 화합물 (I)은, 화합물 (B)에 화합물 (C)를 알킬화함으로써 얻을 수 있다.
스텝 2의 공정은 알킬화이다. 화합물 (B)와 화합물 (C)를 등량 또는 한쪽을 과잉량 사용하고, 이들의 혼합물을 반응에 불활성인 용매 중, 또는 무용매하, 냉각하 내지 가열 환류하에 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃에서 통상 0.1 시간 내지 5일간 교반한다. 용매의 예로서는 방향족 탄화수소류; 에테르류; 할로겐화 탄화수소류; DMF, DMSO, EtOAc, MeCN; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. TEA, DIPEA, 또는 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기, 또는 K2CO3, Na2CO3 또는 KOH 등의 무기 염기의 존재하에 반응을 행하는 것이 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다. 반응계 내에 NaI 등의 무기염을 첨가하는 것이 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
[문헌] 일본 화학회 편 "실험 화학 강좌(제5판)" 14권(2005년)(마루젠)
<제1 중간체 제조 방법>
Figure pct00008
(식 중, Tf는 CF3S(=O)2-를 나타내고, L1은 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌을 나타냄)
화합물 (A-1)은, 화합물 (D)로부터 소노가시라 반응에 의해 제조할 수 있다.
스텝 3-1은 트리플레이트화이다. 화합물 (E)는, 화합물 (D)에 무수 트리플루오로메탄술폰산을 작용시킴으로써 제조할 수 있다. 통상 반응을 저해하지 않는 용매, 예를 들면 할로겐화 탄화수소류 중에서 피리딘, TEA, DIPEA 등의 유기 염기의 존재하에 -10 ℃ 내지 빙냉 조건하에 행한다. 또한, 유기 염기는 용매를 겸할 수도 있다.
스텝 3-2는, 소위 소노가시라 반응이다. 화합물 (A-1)은 화합물 (E)에 촉매량의 Pd(0) 촉매 및 염기를 첨가하고, 말단 아세틸렌을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응계 내에 요오드화구리를 첨가하는 것이 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다. 용매의 예로서는 에테르류; 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; DMF, DMSO, EtOAc; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 예를 들면, TEA, 피롤리딘 등의 염기가 용매를 겸하고 있을 수도 있다. 반응 온도는 실온 내지 환류하에 행할 수 있다.
[문헌] K.Sonogashira, Tetrahedron Letters, 1975년, 50권, pp.4467.
<제2 중간체 제조 방법>
Figure pct00009
화합물 (A-2)는, 화합물 (G)를 환원, 탈수하여 얻어진 화합물 (J)를 포르밀화하여 제조할 수 있다.
스텝 4-1은 케톤의 환원 반응이다. 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하 내지 가열하에 바람직하게는 -20 ℃ 내지 80 ℃에서 화합물 (G)를 등량 또는 과잉량의 환원제로 통상 0.1 시간 내지 3일간 처리한다. 용매의 예로서는 에테르류; 알코올류; 방향족 탄화수소류; DMF, DMSO, EtOAc 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 환원제로서는, NaBH4 또는 DIBAL 등의 히드리드 환원제, 나트륨, 아연, 철 등의 금속 환원제, 그 이외에 하기 문헌 중의 환원제가 바람직하게 사용된다.
[문헌] (1) M.Hudlicky 저, "Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed(ACS Monograph:188)", ACS, 1996년, (2) R.C.Larock 저, "Comprehensive Organic Transformations", 제2판, VCH Publishers, Inc., 1999년, (3) T.J.Donohoe 저, "Oxidation and Reduction in Organic Synthesis(Oxford Chemistry Primers 6)", Oxford Science Publications, 2000년, (4) 일본 화학회 편 "실험 화학 강좌(제5판)" 14권(2005년)(마루젠)
스텝 4-2는 탈수 반응이다. 통상 원료를 농황산 중에서 가온 조건하에 교반한 후, 유출 액체가 나오지 않게 될 때까지 증류를 계속한다.
스텝 4-3은 포르밀화이다. 화합물 (A-2)는, 화합물 (J)와 포름아미드 유도체의 반응에 의해 얻을 수 있다. 여기서, 포름아미드 유도체란, 포름아미드의 질소 원자에 동일하거나 상이한 저급 알킬 또는 아릴이 결합하고 있는 포름아미드 화합물을 의미한다. 포름아미드 유도체와 POCl3의 반응에 의해 제조된 비엘스마이어(Vielsmeier) 착체에 대하여, 방향환이 친핵 치환되어 임모늄염이 생성된다. 이것을 염기성 조건하에 가수분해함으로써 포르밀체가 얻어진다. 이 반응에서는, 화합물 (J)와 DMF 등가체를 등량 또는 한쪽을 과잉량 사용하고, 이들의 혼합물을 반응에 불활성인 용매 중 또는 무용매하, 할로겐화제의 존재하에 교반한다. 이 반응은, 실온 내지 가열 환류하에 통상 1 시간 내지 5일간 행해진다. 용매의 예로서는 할로겐화 탄화수소류; 에테르류; 또는 MeCN을 들 수 있다. 할로겐화제는 DMF 유도체를 비엘스마이어 착체로 유도하기 위해 사용되는 것이며, 통상 알코올의 할로겐화에 사용하는 시약이면 특별히 한정은 없지만 오염화인, POCl3 등이 바람직하게 사용된다.
[문헌] (1) L.Kurti and B. Czako 저, "Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis", Elsevier Inc, 2005년, 468-469페이지
<제3 중간체 제조 방법>
Figure pct00010
(식 중, Lv는 이탈기를 나타냄)
화합물 (A-3)은, 화합물 (K)와 화합물 (L)의 반응에 의해 얻어진다.
스텝 5-1은 알킬화이다. 이탈기 Lv의 예로서는, 할로겐, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시기 등이 포함된다.
화합물 (K)와 화합물 (L)을 등량 또는 한쪽을 과잉량 사용하고, 이들의 혼합물을 반응에 불활성인 용매 중, 또는 무용매하, 냉각하 내지 가열 환류하에 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃에서 통상 0.1 시간 내지 5일간 교반한다. 용매의 예로서는 방향족 탄화수소류; 에테르류; 할로겐화 탄화수소류; DMF, DMSO, EtOAc, MeCN; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. TEA, DIPEA, 또는 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기, 또는 K2CO3, Na2CO3 또는 KOH 등의 무기 염기의 존재하에 반응을 행하는 것이 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다. 또한, 반응계 내에 NaI 등의 무기염을 첨가하는 것이 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
[문헌] 일본 화학회 편 "실험 화학 강좌(제5판)" 14권(2005년)(마루젠)
<제4 중간체 제조 방법>
Figure pct00011
화합물 (C)는, 화합물 (A) 내지 화합물 (M)을 거쳐서 얻을 수 있다.
스텝 6-1은 환원이다. 화합물 (M)은, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하 내지 가열하에 바람직하게는 -20 ℃ 내지 80 ℃에서 화합물 (A)를 등량 또는 과잉량의 환원제와 함께 통상 0.1 시간 내지 3일간 교반하여 얻을 수 있다. 사용하는 용매의 예로서는 특별히 한정되지 않지만, 디에틸에테르, THF, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, MeOH, EtOH, 2-프로판올 등의 알코올류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, DMF, DMSO, EtOAc 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 환원제로서는, NaBH4 또는 DIBAL 등의 히드리드 환원제, 나트륨, 아연, 철 등의 금속 환원제, 그 이외에 하기 문헌 중의 환원제가 바람직하게 사용된다.
[문헌]
M.Hudlicky 저, "Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed(ACS Monograph:188)", ACS, 1996년
R.C.Larock 저, "Comprehensive Organic Transformations", 제2판, VCH Publishers, Inc., 1999년
T.J.Donohoe 저, "Oxidation and Reduction in Organic Synthesis(Oxford Chemistry Primers 6)", Oxford Science Publications, 2000년
일본 화학회 편 "실험 화학 강좌(제5판)" 14권(2005년)(마루젠)
스텝 6-2는 할로겐화이다. 화합물 (C)는 화합물 (M)을 할로겐화하여 얻어진다. 할로겐화제로서는, 수산기를 할로겐으로 변환하는 할로겐화제가 사용된다. 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들면 PBr3, HBr, BBr3, PCl3, PCl5 등이 사용된다. 용매는 에테르가 바람직하고, 예를 들면 THF, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 메틸-t-부틸에테르, 디옥산, 2-메틸테트라히드로푸란 등이 사용된다.
<제5 중간체 제조 방법>
Figure pct00012
(식 중, X는 -O- 또는 결합, R은 카르복실기의 보호기, R' 및 R"은 저급 알킬, n 및 p는 각각 동일하거나 상이한 0 내지 4의 정수이고, n과 p의 합계는 4 이하를 나타내고, ----는 단결합 또는 이중 결합을 나타냄)
화합물 (T)는, 화합물 (N)으로부터 비티히 반응, 환원, 산화, 크로멘 골격의 구축을 순차적으로 행함으로써 제조할 수 있다. ----가 단결합인 화합물 (T)는, 반응을 저해하지 않는 단계에서 환원 반응을 행함으로써 얻어진다.
스텝 7-1은 인일리드(phosphonium ylide)의 형성 반응이다. 화합물 (O)는 화합물 (N)을 통상 반응을 저해하지 않는 용매 중, 예를 들면 아인산트리에틸 등과 반응시킴으로써 얻어진다. 용매의 예로서는 방향족 탄화수소류; 에테르류; 할로겐화 탄화수소류; 아세톤, 에틸메틸케톤 등의 케톤류; DMF, DMSO, EtOAc, MeCN; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응 온도는 통상 -20 ℃ 내지 가열 조건하에 행해진다.
스텝 7-2는, 소위 비티히 반응이다. 화합물 (O)를 알데히드 화합물 (P)와 반응시켜 화합물 (Q)를 제조할 수 있다. 포스포릴기 치환 카르보 음이온의 알데히드 부가에 의해 비티히 유사 기구를 거쳐서 올레핀이 얻어진다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 가온 조건하이다.
[문헌] (1) J.Boutagy CRV, 79, 87, 1974년, (2) W.S.Wadsworth Jr OR, 25, 73, 1977년.
스텝 7-3은 환원 반응이다. 환원제로서는 LiAlH4, LiAlH(OMe)3, DIBAL을 사용하고, 통상 냉각하 내지 가열하에 THF나 에테르 등 반응에 불활성인 용매 중에서 반응할 수 있다.
스텝 7-4는 산화 반응이다. 산화제로서는 이산화망간이나 PDC를 사용한다. 용매의 예로서는, 통상 할로겐화 탄화수소류 등을 들 수 있다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 가열 조건하에 행해지며, 통상 실온에서 행해진다. 그 이외의 예로서는, DMSO-POCl3계 시약을 사용하는 방법이 있다. POCl3을 사용하는 대신에 DCC, 산 무수물, 염소, Me2S-NCS계 시약을 사용하는 방법(Corey-Kim 산화)이나, 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)을 사용할 수도 있다. 반응은, 통상 실온 내지 가온 조건하에 진행된다. 용매의 예로서는 특별히 한정되지 않지만, 방향족 탄화수소류; 에테르류; 할로겐화 탄화수소류; MeCN 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
스텝 7-5는 크로멘환 구축 반응이다. 화합물 (T)는 화합물 (S)에 아크롤레인 유도체를 첨가하고, K2CO3 등의 무기 염기의 존재하에 실온 내지 가열 조건하에 교반하여 제조할 수 있다. 용매로서는 예를 들면 방향족 탄화수소류; 에테르류; 할로겐화 탄화수소류; MeCN 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 통상 THF, DME 또는 디옥산 등의 에테르계의 용매가 사용된다.
화합물 (T)의 ----가 단결합인 화합물은, 화합물 (P) 내지 화합물 (S) 중 어느 하나의 화합물을 환원함으로써 얻어진다. 소위 올레핀의 환원 반응이다. 통상 수소 분위기하에 반응에 불활성인 용매 중, 금속 촉매 존재하에 통상 1 시간 내지 5일간 교반한다. 이 반응은, 통상 냉각하 내지 가열하, 바람직하게는 실온에서 행해진다. 용매의 예로서는 특별히 한정되지 않지만, MeOH, EtOH, i-PrOH 등의 알코올류; 에테르류; 물, EtOAc, DMF, DMSO; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 금속 촉매로서는 팔라듐탄소, 팔라듐흑, 수산화팔라듐 등의 팔라듐 촉매, 백금판, 산화백금 등의 백금 촉매, 환원 니켈, 라니-니켈 등의 니켈 촉매, 로듐 촉매, 환원 철 등의 철 촉매 등이 바람직하게 사용된다. 수소 가스 대신에 화합물에 대하여 등량 내지 과잉량의 포름산 또는 포름산암모늄을 수소원으로서 사용할 수도 있다.
[문헌] (1) M.Hudlicky 저, "Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph:188)", ACS, 1996년, (2) 일본 화학회 편 "실험 화학 강좌(제5판)" 19권(2005년)(마루젠)
또한, 화학식 I로 표시되는 몇 가지 화합물은, 이상과 같이 제조된 본 발명 화합물로부터 공지된 알킬화, 아실화, 치환 반응, 산화, 환원, 가수분해, 탈보호, 할로겐화 등, 당업자가 통상 이용할 수 있는 공정을 임의로 조합함으로써 제조할 수도 있다.
예를 들면 알킬화는 당업자가 통상 이용하는 알킬화 반응을 이용할 수 있으며, 에테르류; 방향족 탄화수소류; 할로겐화 탄화수소류; DMF, MeCN; 비양성자성의 극성 용매 등의 반응에 불활성인 유기 용매 중, 냉각하, 냉각 내지 실온하, 또는 실온 내지 가열하에 NaH; 탄산 알칼리; 탄산수소 알칼리; 알콕시드; 3급 아민; 유기 염기 등의 염기 존재하에 행할 수 있다.
또한, 예를 들면, 아실화는 당업자가 통상 이용하는 아실화 반응을 이용할 수 있지만, 특히 HOBt 존재하에 EDCIㆍHCl이나 CDI, 디페닐포스포릴시아니드 등의 축합제를 반응 조건에 따라 상이하지만 통상 에테르류; 방향족 탄화수소류; 할로겐화수소류, EtOAc 등의 에스테르류; MeCN; 비양성자성 용매 등의 불활성인 유기 용매 중, 냉각하, 냉각 내지 실온하, 또는 실온 내지 가열하에 행한다.
화학식 I의 화합물은, 유리 화합물, 그의 염, 수화물, 용매화물, 또는 결정 다형의 물질로서 단리되어 정제된다. 화학식 I의 화합물의 염은, 통상법인 조염 반응에 가함으로써 제조할 수도 있다.
단리, 정제는, 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상적인 화학 조작을 적용하여 행해진다.
각종 이성체는 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있으며, 또는 이성체간의 물리 화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들면, 광학 이성체는 라세미체의 일반적인 광학 분할법(예를 들면, 광학 활성인 염기 또는 산과의 디아스테레오머염으로 유도하는 분별 결정화나, 키랄 컬럼 등을 이용한 크로마토그래피 등)에 의해 얻어지며, 적당한 광학 활성인 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.
화학식 I의 화합물의 약리 활성은 이하의 시험에 의해 확인하였다.
시험예 1: 시험관내 S1P1 수용체 아고니스트 작용의 평가
(방법 1) 인간 S1P1 발현 세포의 막을 사용한 GTP[γ-35S] 결합 어세이에 의한 수용체 아고니스트 작용의 평가 방법
본 발명 화합물의 시험관내 S1P1 아고니스트 작용은, 인간 S1P1 발현 세포의 막을 사용하고, GTP[γ-35S]의 G 단백으로의 기능적 결합 활성의 상승에 의해 평가하였다. 인간 S1P1을 코딩하는 cDNA는 인간 대장 cDNA 라이브러리로부터 클로닝하고, 발현 벡터 pcDNA3.1에 도입하여 S1P1-pcDNA3.1을 제조하였다. 이어서, 리포펙타민 2000(GIBCO)에 의해 S1P1-pcDNA3.1을 CHO 세포에 트랜스펙션하고, 10 ％ 소 태아 혈청, 100 U/mL 페니실린, 100 μg/mL 스트렙토마이신, 1 mg/mL G418 이황산염 함유 Ham's F-12 배지에서 배양하여 G418에 내성인 안정주를 얻었다. 배양한 인간 S1P1 발현 세포는 1 mM EDTAㆍ2Na 함유 PBS로 박리하고, 0.1 mM EDTA 및 프로틴 인히비터 함유 1 mM 트리스 HCl(pH 7.4) 완충액 중에서 유리제의 균질기로 빙냉하면서 파괴하였다. 1,400×g으로 10분간 원심 분리하고, 상청을 4 ℃에서 60분간 100,000×g으로 원심 분리하고, 1 mM EDTA 함유 10 mM 트리스 HCl(pH 7.4) 완충액에 현탁하여 막을 정제하였다. 얻어진 막(0.13 mg/mL) 및 50 pM GTP[γ-35S](NEN; 비활성 1250 Ci/mmol)를 본 발명 화합물(10-12 내지 10-5 M)과 함께 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2 ,0.1 ％ 지방산 비함유 BSA, 5 μM GDP를 포함하는 20 mM HEPES(pH 7.0) 완충액 중(전량 150 μL)에서 1 시간 동안 반응시켜, 셀 하비스터(팩커드, 필터메이트)로 GF-C 필터 플레이트 위에 막을 회수하였다. 필터 플레이트는 50 ℃에서 60분간 건조하고, 마이크로신티 0(팩커드)를 첨가하여 마이크로 플레이트용 액체 섬광 계수기(팩커드, TOP 카운트)로 측정하였다. 본 발명 화합물 및 대조 화합물의 인간 S1P1 아고니스트 작용의 평가는 화합물 존재하에서의 GTP[γ-35S]의 결합이 포화 상태가 되는 최대 반응을 100 ％, 화합물 비존재하에서의 GTP[γ-35S]의 결합 반응을 0 ％로 했을 때의 백분율을 이용하고, 비선형 회귀 곡선을 플롯팅하여 최대 반응의 50 ％를 작동하는 아고니스트 작용을 유도하는 농도를 EC50값(nM)으로서 정의하였다.
(방법 2) 인간 S1P1 발현 세포를 사용한 Ca2 + 유입 어세이에 의한 수용체 아고니스트 작용의 평가 방법
본 발명 화합물의 시험관내 S1P1 아고니스트 작용은, 인간 S1P1 발현 세포에서의 세포 내 Ca2 + 농도의 상승에 의해 평가하였다. 인간 S1P1을 코딩하는 cDNA는 인간 대장 cDNA 라이브러리로부터 클로닝하고, 발현 벡터 pcDNA3.1에 도입하여 S1P1-pcDNA3.1을 제조하였다. 이어서, 리포펙타민 2000(GIBCO)에 의해 S1P1-pcDNA3.1을 CHO 세포에 트랜스펙션하고, 10 ％ 소 태아 혈청, 100 U/mL 페니실린, 100 μg/mL스트렙토마이신, 1 mg/mL G4182 황산염 함유 Ham's F-12 배지에서 배양하여 G418에 내성인 안정주를 얻었다. 배양한 인간 S1P1 발현 세포는 1 mM EDTAㆍ2Na 함유 PBS로 박리하고, 10 ％ 소 태아 혈청, 100 U/mL 페니실린, 100 μg/mL 스트렙토마이신 함유 Ham's F-12 배지에 현탁하였다. 이 세포 현탁액을 96 웰 플레이트에 1웰당 50000 세포가 되도록 분주하고, CO2 인큐베이터(5 ％ CO2, 37 ℃) 내에서 하룻밤 배양하였다. 배지를 칼슘 감수성 형광 시약(FLIPR(등록 상표) 칼슘 3 어세이 키트, 몰레큘러 디바이스)을 포함하는 로딩 버퍼(행크스 평형염 용액, 20 mM HEPES, 2.5 mM 프로베네시드)로 치환하여 CO2 인큐베이터(5 ％ CO2, 37 ℃) 내에서 1 시간 동안 정치하였다. 플레이트를 창약(創藥) 스크리닝 시스템 FDSS6000(하마마츠 호토닉스)에 세팅하고, 여기 파장 480 nm에서의 형광 강도를 1.02초마다 124회 연속측정하였다. 피검 화합물(최종 농도 10-12 내지 10-5 M)은 12회째의 측정과 동시에 첨가하고, 형광 강도의 변화에 따라 세포 내 Ca2 + 농도 변화를 평가하였다. 본 발명 화합물 및 대조 화합물의 인간 S1P1 아고니스트 작용의 평가는, 화합물 첨가 후의 세포 내 Ca2 + 농도 상승이 포화 상태가 되는 최대 반응을 100 ％, 용매만을 첨가했을 때의 Ca2 + 농도 상승을 0 ％로 했을 때의 백분율을 이용하고, 비선형 회귀 곡선을 플롯팅하여 최대 반응의 50 ％의 아고니스트 작용을 유도하는 농도를 EC50값(nM)으로서 정의하였다.
시험예 2: 래트 말초혈 림프구 감소의 평가
래트를 이용하여 말초혈 림프구에 대한 작용을 평가하였다. 6 내지 10주령의 수컷 루이스 래트(닛본 찰스 리버)를 무작위로 군을 나누고(n=3), 본 발명 화합물을 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 함유 증류수에 현탁하여 존데로 경구 투여하였다. 투여 후, 4 시간 후 또는 24 시간 후에 에테르 마취하에 0.2 mL 안저(眼底) 채혈하였다. 혈액 샘플은 즉시 EDTAㆍ4K 및 헤파린을 첨가하고, 응고를 방지하여 전자동 혈구 계산기(시스멕스; XT-2000i)로 혈액 중의 림프구수를 측정하였다. 동시에 행한 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 함유 증류수 투여군의 림프구수를 100 ％로 하여, 본 발명 화합물이 말초혈 중의 림프구수를 50 ％ 감소시키는 투여량을 ED50값(mg/kg)으로서 산출하였다.
몇 개의 화학식 I의 화합물에 대한 시험예 1 및 시험예 2의 결과를 표 1 및 표 2에 나타낸다. 표 중, A란은 시험예 1의 방법 1에 의해, 단 *의 값은 방법 2에 의해 측정한 시험관내 S1P1 아고니스트 작용, EC50값(nM)을 나타낸다. 또한, B란은, 시험예 2의 약제 투여 4 시간 후 또는 24 시간 후의 래트 말초혈 림프구를 감소시키는 작용을 각각 ED50 4 h(mg/kg) 또는 ED50 24 h(mg/kg)로서 나타낸다.
표 1 및 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 양호한 S1P1 아고니스트 작용을 갖고 있고, 래트를 이용한 약리 시험에서 투여로부터 4 시간 후 또는 24 시간 후에도 강력한 림프구수의 감소 작용을 나타낸다는 것이 확인되었다.
Figure pct00013
Figure pct00014
시험예 3: 래트 폐 중량 증가의 평가
기지의 S1P1 아고니스트 작용약에 관찰된 바람직하지 않은 작용 중 하나인 래트의 폐 중량 증가를 평가하였다. 6 내지 10주령의 수컷 루이스 또는 SD 래트(닛본 찰스 리버)를 무작위로 군을 나누고(n=3 내지 4), 본 발명 화합물을 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 함유 증류수에 현탁하여 존데로 경구 투여하였다. 단회 투여는 투여 후 24 시간 후에 래트의 체중을 측정하고, 펜토바르비탈 마취하에 탈혈하고, 폐를 적출하여 중량을 측정하였다. 반복 투여는 1일 1회 7일간 반복 투여하고, 최종 투여의 24 시간 후에 체중 및 폐 중량을 측정하였다. 폐 중량 증가는 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 함유 증류수 투여군의 체중에 대한 폐 중량의 상대 중량의 평균에 대하여, 본 발명 화합물의 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 함유 증류수 현탁액 투여군의 상대 중량의 평균이 증가한 비율을 백분율로 나타내어, 폐 중량 증가가 10 ％ 이상을 나타낸 투여량을 양성으로 판단하였다.
본 발명의 화합물 중, ∼ 31, 43, 44, 45, 56, 62, 66, 69, 74, 81, 85, 89, 109, 116, 137, 143, 149, 151, 152, 160, 171, 178, 181, 183, 212, 216, 223, 230 및 236의 화합물은, 1 mg/kg의 용량이어도 폐 중량 증가는 10 ％ 미만이었으며, 폐로의 작용은 약하다는 것이 확인되었다.
시험예 4: 래트 복부 이소성 심장 이식에서의 거절 반응 억제 작용의 평가
래트 복부 이소성 심장 이식 모델의 제작은 오노(Ono) 및 린지(Lindsey)의 방법에 준하여 행할 수 있다(문헌 [Transplantation, 1969년, 517, pp.225-229]). 도너로서 6 내지 8주령의 수컷 ACI 래트(닛본 구레아)를 이용하여, 펜토바르비탈 마취하에 심장을 노출시켜, 대동맥과 폐동맥 이외의 좌우 상대 정맥, 폐 정맥 및 하대 정맥을 일괄하여 결찰하고, 대동맥과 폐 정맥을 분리하여 그래프트로서 적출한다. 6 내지 8주령의 수컷 루이스 래트(닛본 찰스 리버)를 레시피언트로서 이용하여, 펜토바르비탈 마취하에 그래프트의 대동맥 끝과 레시피언트의 복부 대동맥을 문합(吻合)하고, 그래프트의 폐동맥 끝과 레시피언트의 하대 정맥을 문합하여 모델을 제작한다(1군당 6 내지 10예가 되도록 체중에 의해 군을 나눔). 이식 심장의 거절 판정은 이식 후 29일까지 매일 레시피언트의 복부를 촉진(觸診)시키고, 그래프트의 박동 유무에 의해 거절을 판정한다. 본 발명 화합물은 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 함유 증류수에 현탁하고, 이식 당일부터 14일간 1일 1회 또는 2회 경구 투여한다. 대조군으로서 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 함유 증류수를 동일한 기간 동일한 횟수 경구 투여한다. 동시에 모든 군에 타크롤리무스를 0.02 mg/mL/kg 근육 내 투여한다. 해당 시험에 의해 본 발명 화합물의 타크롤리무스 병용하에서의 거절 반응의 억제 작용을 판정할 수 있다.
시험예 5: 각성 래트를 이용한 서맥 발현의 평가
수컷 루이스 래트를 이소플루란으로 흡입 마취하고, 대퇴 동맥 및 정맥에 폴리에틸렌튜브를 삽관하였다. 동맥 라인으로부터 압력 트랜스듀서를 통해 혈압 측정용 앰프ㆍ심박 유닛에 접속하여 동맥 혈압 및 심박수를 측정하였다. 정맥 라인으로부터 비히클(10 ％ HCO40/트윈 80/PEG, 90 ％ 염수) 및 본 발명 화합물을 1 mL/kg/분의 속도로 10분간 정맥 내 지속 주입하였다. 측정 데이터는 투여전 값, 지속 주입 개시 후 1, 2, 5 및 10분값, 주입 종료 후 1, 2, 5 및 10분값을 차트로부터 판독(전체 평가 시간 20분간)하여, 투여전 값의 심박수 및 혈압에 대하여 주입 중 및 주입 후에 감소율(％)을 산출하였다.
본 발명 화합물 중, 예를 들면 ∼ 230의 화합물은 본 평가에 의해 1 mg/kg 투여시 심박수 및 혈압에 영향을 주지 않고, 서맥을 발현하지 않는다는 것이 확인되었다.
상기 시험의 결과, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 양호한 S1P1 아고니스트 작용을 갖고, 림프구 침윤을 억제하는 작용을 갖는다는 것이 확인되었다. 또한, 상기 시험예 3 및 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 어느 양태의 ∼ 화합물은, 폐 중량 증가나 서맥 등의 종래의 S1P1 아고니스트 작용약에 관찰된 바람직하지 않은 작용이 약하고, 부작용이 적은 S1P1 아고니스트 작용약이 될 수 있다는 것이 확인되었다.
따라서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 바람직하지 않은 림프구 침윤에 의해 야기되는 질환, 예를 들면 장기, 골수, 또는 조직 이식시의 거절 또는 이식편대숙주병, 관절 류마티스, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 네프로시스 증후군, 뇌수막염, 중증근 무력증, 췌염, 간염, 신염, 당뇨병, 폐 장해, 천식, 아토피성 피부염, 염증성 장 질환, 아테롬성 동맥 경화증, 허혈 재관류 장해 등의 자기 면역 질환 또는 염증성 질환, 나아가서는 세포의 이상 증식 또는 집적에 의해 야기되는 질환, 예를 들면 암, 백혈병 등의 예방 및 치료에 유용하다. 특히 장기, 골수, 또는 조직 이식시의 거절 또는 이식편대 숙주병의 예방 및 치료, 및 다발성 경화증의 예방 및 치료에 유용하다.
또한, 본 발명 화합물은 S1P1 아고니스트로서 단제 또는 1개 이상의 약제와 조합하여 동일하거나 상이한 용량으로, 동일하거나 상이한 투여 경로로 투여할 수 있다. 조합할 수 있는 약제로서는 이하로 제한되는 것은 아니지만, 시클로스포린 A, 타크롤리무스, 시롤리무스, 에베롤리무스, 마이코페놀레이트, 아자티오프린, 브레퀴나르, 레플루노마이드, 핑고리모드, 항IL-2 수용체 항체(예를 들면 다시리즈마브 등), 항CD3 항체(예를 들면 OKT3 등), 항T 세포 면역 글로불린(예를 들면 AtGam 등), 벨라타셉트, 아바타셉트, 사이클로포스파미드, β-인터페론, 아스피린, 아세토아미노펜, 이부프로펜, 나프록센, 피록시캄 및 항염증성 스테로이드(예를 들면 프레드니솔론 또는 덱사메타손) 등을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 해당 분야에서 통상 사용되고 있는 부형제, 즉 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 사용하여 통상 사용되고 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절 내, 정맥 내, 근육 내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어떠한 형태여도 상관없다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에서는 1종 또는 2종 이상의 유효 성분을 적어도 1종의 불활성인 부형제, 예를 들면 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합한다. 조성물은 통상법에 따라 불활성인 첨가제, 예를 들면 스테아르산마그네슘과 같은 활택제나 카르복시메틸스타치나트륨 등과 같은 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있을 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제, 예를 들면 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 해당 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있을 수도 있다.
비경구 투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로서는, 예를 들면 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성의 용제로서는, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 또는 폴리소르베이트 80(일본 약국방명) 등이 있다. 이러한 조성물은, 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 또는 용해 보조제를 더 포함할 수도 있다. 이들은 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제로서는 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 파프제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 사용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다. 예를 들면, 연고 또는 로션 기제로서는, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 백색 바셀린, 표백 밀랍, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아르산글리세린, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 라우로매크로골, 세스퀴올레산 소르비탄 등을 들 수 있다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상인 것이 사용되며, 종래 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면 공지된 부형제나, pH 조정제, 방부제, 계면활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 더 첨가되어 있을 수도 있다. 투여는, 적당한 흡입 또는 취송을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들면, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하여 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 또는 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은 단회 또는 다수회의 투여용인 것일 수도 있고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 또는 적당한 구출제, 예를 들면 클로로플루오로알칸, 히드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 바람직한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태일 수도 있다.
통상 경구 투여의 경우, 1일의 투여량은 체중당 약 0.001 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 30 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg이 적당하고, 이것을 1회 또는 2회 내지 4회로 나누어 투여한다. 정맥 내 투여되는 경우에는 1일의 투여량은 체중당 약 0.0001 내지 10 mg/kg이 적당하고, 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 또한, 경점막제로서는, 체중당 약 0.001 내지 100 mg/kg을 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절하게 결정된다.
화학식 I의 화합물은, 상술한 화학식 I의 화합물이 유효성을 나타낸다고 생각되는 질환의 다양한 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 해당 병용은 동시 투여 또는 개별적으로 연속하여, 또는 원하는 시간 간격을 두고 투여할 수도 있다. 동시 투여 제제는 배합제여도 개별적으로 제제화되어 있을 수 있다.
[실시예]
또한, 실시예, 제조예 및 후술하는 표 중에서 이하의 약호를 이용하는 경우가 있다.
Pr=제조예 번호, Ex=실시예 번호, RefEx=참고로 한 실시예 번호, Str=구조식, MS=질량 분석 데이터, ESI(EI)=일렉트로 스프레이 이온화법 질량 분석 데이터, FAB=고속 원자 충격 이온화법 질량 분석 데이터, Hz=헤르츠(Hertz), CDCl3=중클로로포름, DMSO-d6=디메틸술폭시드-d6.
또한, 구조식의 교차 이중 결합은, 시스와 트랜스의 혼합물을 의미한다. 1H-NMR 데이터에서 특별히 기재가 없는 경우에는 테트라메틸실란을 내부 표준으로 하고, DMSO-d6을 측정 용매로 하는 1H-NMR에서의 시그널의 δ(ppm)(적분값, 분열 패턴)을 나타낸다. 본 명세서 중에서, NMR은 1H-NMR: 양성자 핵 자기 공명을 나타낸다. 또한, MS와 ESI(EI)의 접미자의 +, -는, 각각 포지티브 매스 데이터와 네가티브 매스 데이터를 나타낸다.
제조예 1
7-[(5-브로모-4-페닐-2-티에닐)메톡시]-2H-크로멘-3-카르보알데히드(120 mg)를 DMF(2.4 mL)에 용해하였다. 이 반응액에 Zn(CN)2(65 mL) 및 Pd(PPh3)4(65 mg)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 5 시간 동안 교반한 후, NaHCO3수와 EtOAc의 1:1 혼합 용매 중에 부어 1 시간 동안 교반하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc=100:0∼70:30)로 정제하여, 5-{[(3-포르밀-2H-크로멘-7-일)옥시]메틸}-3-페닐티오펜-2-카르보니트릴(83 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
제조예 2
메틸 5-브로모-4-페닐티오펜-2-카르복실레이트의 디옥산 용액에 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란과 2 M Na2CO3 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물 중에 아세트산팔라듐과 PPh3을 첨가하고, 100 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 방냉한 후, 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 감압하에 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc=95:5∼80:20)로 정제하여 메틸 5-이소프로페닐-4-페닐티오펜-2-카르복실레이트를 무색 액체로서 얻었다.
제조예 2의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타낸 제조예 2-1 내지 제조예 2-4의 화합물을 제조하였다.
제조예 3
DMF(2.5 mL)의 DCM(3 mL) 용액에 POCl3(2 mL)을 0 ℃에서 적하하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서, 반응액 중에 8-(벤질옥시-3,4-디히드로-1-벤즈옥세핀-5(2H)-온의 DCM(4 mL) 용액을 적하하고, 실온에서 1 시간, 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 물, 염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(자동 정제 장치; 헥산:EtOAc=97:3∼90:10)로 정제하여, 8-(벤질옥시)-5-클로로-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-4-카르보알데히드(445 mg)를 얻었다.
제조예 4
DMF(2 mL)의 DCM(7.5 mL) 용액에 POCl3(1.39 mL)을 0 ℃에서 적하하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서, 반응액 중에 7-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온(2.00 g)의 DCM(11 mL) 용액을 적하하고, 실온에서 1 시간, 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 물, 염수로 세정하고, MgSO4로 건조하여 여과액을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(자동 정제 장치, 헥산:EtOAc=100:0∼80:20)로 정제하여, 4-클로로-7-히드록시-2H-크로멘-3-카르보알데히드(720 mg)를 얻었다.
제조예 5
7-(벤질옥시)-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온을 THF에 용해하고, 메틸마그네슘브로마이드의 THF 용액(0.97 M, 5 mL)을 0 ℃에서 적하하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 메틸마그네슘브로마이드의 THF 용액(0.97 M, 5 mL))을 적하하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하고, 이어서 2 M 염산(20 mL)을 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 물, 염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(자동 정제 장치, 헥산:EtOAc=95:5∼90:10)로 정제하여, 7-(벤질옥시)-4-메틸-2H-크로멘(445 mg)을 무색 투명 액체로서 얻었다.
제조예 5의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타낸 제조예 5-1의 화합물을 제조하였다.
제조예 6
2-히드록시-4-[(2-메톡시-4-프로필페녹시)메틸]벤즈알데히드(120 mg)의 디옥산 용액(2.4 mL)에 K2CO3(55.2 mg)과 아크롤레인(0.267 mL)을 25 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃까지 승온시킨 후, 100 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25 ℃까지 방냉한 후, 셀라이트 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(자동 정제 장치, 헥산:EtOAc=100:0∼80:20)로 정제하여, 7-[(2-메톡시-4-프로필페녹시)메틸]-2H-크로멘-3-카르보알데히드(104.2 mg)를 무색 액체로서 얻었다.
제조예 6의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타낸 제조예 6-1 내지 제조예 6-9, 및 제조예 6-11의 화합물을 제조하였다.
제조예 6-10
디옥산(40 mL)에 K2CO3(835 mg)을 현탁하고, 2-히드록시-4-(메톡시메톡시)벤즈알데히드(1 g), 3-메틸-2-부타날(0.787 mL)을 첨가하여 110 ℃에서 밤새 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 불용물을 셀라이트 여과로 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(자동 정제 장치, 헥산:EtOAc=95:5∼70:30)로 정제하여, 7-(메톡시메톡시)-2,2-디메틸-2H-크로멘-3-카르보알데히드(320 mg)를 황색 오일로서 얻었다.
제조예 7
0 ℃에서 농HCl(8 mL)과 AcOH(1.6 mL)의 혼합 용매에 tert-부틸 3-시아노-3-(플루오로메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(800 mg)를 첨가하였다. 25 ℃까지 승온시킨 후, 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 100 ℃에서 5 시간 동안 교반하고, 반응액을 감압하에 농축하였다. 이어서, 톨루엔(30 mL)으로 3회 공비하였다. 잔사를 아세톤(4.8 mL)과 물(8.0 mL) 혼합 용매 중에 용해하고, 0 ℃에서 Na2CO3(593.7 mg)과 DIBOC(1223 mg)를 첨가하였다. 반응액은 25 ℃까지 승온시킨 후, 25 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 15 시간 후, 반응 용액을 농축하고, 아세톤을 증류 제거하였다. 잔사에 에테르(50 mL)를 첨가하여 3회 추출하였다(50 mL×3). 수층을 모아 0 ℃로 냉각하고, 0 ℃에서 2 M HCl(10 mL)을 첨가하여 용액을 pH=2 내지 3으로 제조하였다. 석출된 백색 고체를 여과 취출하고, 헥산(50 mL)으로 세정하여 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-(플루오로메틸)아제티딘-3-카르복실산(801.2 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
제조예 8
tert-부틸 3-시아노-3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(5.0 g)를 DCM(100 mL)에 용해하였다. 0 ℃에서 DAST(3.74 mL)를 첨가하고, 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 3 시간 후, 반응액에 NaHCO3 수용액(100 mL)을 첨가하고, DCM(50 mL)으로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(자동 정제 장치, 헥산:EtOAc=100:0∼50:50)로 정제하여, tert-부틸 3-시아노-3-(플루오로메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(1.24 g)를 갈색 고체로서 얻었다.
제조예 9
2-플루오로-4,6-디히드록시벤즈알데히드(12 g)를 MeCN(250 mL)에 용해하여 탄산세슘(25.1 g), 클로로메틸메틸에테르(6.95 mL)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과로 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(자동 정제 장치, 헥산:EtOAc=100:0∼94:6)로 정제하여, 2-플루오로-6-히드록시-4-(메톡시메톡시)벤즈알데히드(11.89 g)를 백색 분말로서 얻었다.
제조예 9의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타낸 제조예 9-1 내지 제조예 9-4의 화합물을 제조하였다.
제조예 10
7-히드록시-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온(900 mg)을 DMF(10 mL)에 용해하고, tert-부틸(클로로)디페닐실란(1.711 mL), 1H-이미다졸(448 mg)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 물, 염수로 순차적으로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(자동 정제 장치, 헥산:EtOAc=90:10∼80:20)로 정제하여, 7-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온(2.08 g)을 무색 투명한 시럽으로서 얻었다.
제조예 10의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타낸 제조예 10-1의 화합물을 제조하였다.
제조예 11
7-히드록시-2H-크로멘-3-카르보알데히드의 DCM 용액에 피리딘을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응액 중에 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 0 ℃에서 적하하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 0 ℃에서 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 1 M HCl, 물, 염수로 순차적으로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc=95:5∼80:20)로 정제하여, 3-포르밀-2H-크로멘-7-일트리플루오로메탄술포네이트를 황색 유상으로서 얻었다.
제조예 11의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타낸 제조예 11-1의 화합물을 제조하였다.
제조예 12
DMF(1 mL)에 POCl3(0.25 mL)을 0 ℃에서 적하하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 7-(벤질옥시)-4-메틸-2H-크로멘(280 mg)의 DCM(1 mL) 용액을 적하하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액을 빙수에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 물, 염수로 순차적으로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(자동 정제 장치, 헥산:EtOAc=85:15∼70:30)로 정제하여, 7-(벤질옥시)-4-메틸-2H-크로멘-3-카르보알데히드(234 mg)를 담황색 분말로서 얻었다.
제조예 12의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타낸 제조예 12-1 내지 제조예 12-4의 화합물을 제조하였다.
제조예 13
NaH(105.63 mg)의 DMF 용액(5.5 mL)을 0 ℃로 냉각하고, 메틸 2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-[(디에톡시포스포릴)메틸]벤조에이트(550 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃까지 승온시킨 후, 1 시간 동안 교반하였다. 다시 0 ℃로 냉각하고, 2-메톡시-4-프로필벤즈알데히드(235.34 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 승온시킨 후, 15 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 NH4Cl 수용액(50 mL)을 첨가하고, EtOAc(50 mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(자동 정제 장치, 헥산:EtOAc=100:0∼70:30)로 정제하여, 메틸2-히드록시-4-[(E)-2-(2-메톡시-4-프로필페닐)비닐]벤조에이트(304.2 mg)를 백색 고체로서 얻었다.
제조예 13의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타낸 제조예 13-1의 화합물을 제조하였다.
제조예 14
DMF(40 mL)에 60 ％ NaH(634 mg)를 빙냉하에 첨가하고, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(2 g)의 DMF 용액(20 mL)을 천천히 첨가하였다. 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응을 포화 NH4Cl 용액으로 켄치하였다. EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세정, MgSO4로 건조한 후 여과하였다. 여과액을 농축함으로써 4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(2.4 g)을 담황색 고체로서 얻었다.
제조예 14의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타낸 제조예 14-1 내지 제조예 14-16의 화합물을 제조하였다.
제조예 15
메틸 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 DMF 용액에 K2CO3과 피페리딘을 첨가하고, 100 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc=100:0∼90:10)로 정제하여, 메틸 4-피페리딘-1-일-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 무색 유상으로서 얻었다.
제조예 15의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타낸 제조예 15-1 내지 제조예 15-4의 화합물을 제조하였다.
제조예 16
메틸 1H-인돌-5-카르복실레이트(1.5 g)의 DMF 용액(30 mL)에 NaH(410 mg)를 0 ℃에서 참가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃까지 승온시키고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0 ℃까지 냉각한 후, 요오도메탄(1.38 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃까지 승온시킨 후, 3 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(50 mL)을 첨가하고, EtOAc(50 mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(자동 정제 장치, CHCl3:MeOH=100:0∼98:2)로 정제하여, 메틸 1-에틸-1H-인돌-5-카르복실레이트(1465 mg)를 백색 고체로서 얻었다.
제조예 17
4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조산의 MeOH 용액에 0 ℃에서 농황산을 첨가하였다. 반응 혼합물은 2일간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 감압하에 농축하여 메틸 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 무색 유상으로서 얻었다.
제조예 18
4-브로모-5-에틸티오펜-2-카르복실산(800 mg)의 MeOH 현탁 용액(4 mL)에 0 ℃에서 SOCl2(0.50 mL)를 적하하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 60 ℃까지 승온시킨 후에 15 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(자동 정제 장치, 헥산:EtOAc=98:2∼70:30)로 정제하여, 메틸 4-브로모-5-에틸티오펜-2-카르복실레이트(765.0 mg)를 무색 액체로서 얻었다.
제조예 18의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타낸 제조예 18-1 내지 제조예 18-6의 화합물을 제조하였다.
제조예 19
N-이소프로필프로판-2-아민(165.5 mg)의 THF 용액(1 mL)에 -78 ℃에서 n-부틸리튬의 헥산 용액(1.6 M, 0.98 mL)을 적하하였다. 25 ℃까지 승온시킨 후, 30분간 교반하였다. 다시 -78 ℃까지 냉각한 후, 1-tert-부틸 3-메틸피롤리딘-1,3-디카르복실레이트(300 mg)의 THF 용액(1 mL)을 적하하였다. 반응 혼합물을 -40 ℃까지 승온시킨 후, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 -78 ℃까지 냉각하고, N-플루오로-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드(495.1 mg)의 THF 용액(1 mL)을 적하하였다. 반응 혼합물은 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 25 ℃까지 승온시켜 15 시간 동안 교반하였다. 15 시간 후, 반응액에 포화 NH4Cl 수용액(30 mL)을 첨가하고, EtOAc(30 mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(자동 정제 장치, 헥산:EtOAc=100:0∼80:20)로 정제하여, 1-tert-부틸 3-메틸 3-플루오로피롤리딘-1,3-디카르복실레이트(154.3 mg)를 황색 액체로서 얻었다.
제조예 20
메틸 4-페닐티오펜-2-카르복실레이트(1.8 g)의 DCM 용액(18 mL)에 0 ℃에서 피리디늄트리브로마이드(13.2 g)를 조금씩 첨가하였다. 반응액을 25 ℃까지 승온시킨 후, 45 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 포화 Na2S2O3 수용액(100 mL) 중에 천천히 적하하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(자동 정제 장치, 헥산:EtOAc=100:0∼90:10)로 정제하여, 메틸 5-브로모-4-페닐티오펜-2-카르복실레이트(2.06 g)를 무색 액체로서 얻었다.
제조예 21
4-클로로-5,5,5-트리플루오로-3-페닐펜트-3-엔-2-온(950 mg)과 메틸술파닐아세테이트(446 mg)의 MeCN 용액(23.8 mL)에 DBU(0.63 mL)를 25 ℃에서 적하한 후, 동일한 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 NH4Cl 수용액(50 mL)을 첨가하고, 디에틸에테르(50 mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(자동 정제 장치, 헥산:EtOAc=98:2∼90:0)로 정제하여, 메틸 3-메틸-4-페닐-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카르복실레이트(1.08 g)를 무색 액체로서 얻었다.
제조예 22
벤질 3-시아노피롤리딘-1-카르복실레이트(1.0 g)와 TEA 염산염(2.99 g)의 톨루엔 용액에 25 ℃에서 아지드화나트륨(1.41 g)을 첨가한 후, 115 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 방냉하고, DCM(10 mL)을 첨가하였다. 그 후, 5 ％ 살리실산 수용액(100 mL) 중에 반응액을 적하한 후, 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 EtOAc(30 mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(자동 정제 장치, 헥산:EtOAc=100:0∼80:20)로 정제하여, 벤질 3-(1H-테트라졸-5-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(10.8 g)를 무색 액체로서 얻었다.
제조예 23
2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-메틸벤조산메틸에스테르(3.4 g)의 사염화탄소(68 mL) 용액에 NBS(2.16 g) 및 AIBN(398 mg)을 실온에서 첨가하고, 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 것을 TLC로 확인하고, 반응액에 물을 첨가하고, 반응을 정지시킨 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4를 사용하여 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(자동 정제 장치, 헥산:EtOAc=100:0∼95:5)로 정제하여, 4-(브로모메틸)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}벤조산메틸에스테르(3.79 g)를 무색 액체로서 얻었다.
제조예 23-1
(2S)-3-(4-클로로페닐)-2-메틸프로판-1-올(300 mg)의 DCM 용액(20 mL)에 N-브로모숙신이미드(347 mg)와 트리페닐포스핀(511 mg)을 빙냉하에 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응액을 물에 넣고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc=100:0∼90:10)에 의해, 1-[(2S)-3-브로모-2-메틸프로필]-4-클로로벤젠(373 mg)을 무색 액체로서 얻었다.
제조예 24
N-이소프로필프로판-2-아민(11.54 mL)의 THF 용액(50 mL)에 -78 ℃에서 n-부틸리튬의 헥산 용액(1.6 M, 51.45 mL)을 적하하였다. 반응 혼합물은 0 ℃까지 승온시킨 후, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 -78 ℃까지 냉각한 후, tert-부틸 3-시아노아제티딘-1-카르복실레이트(5.0 g)의 THF 용액(30 mL)을 적하한 후, -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 -78 ℃에서 1H-벤조트리아졸-1-일메탄올(8.19 g)의 THF 용액(20 mL)을 적하하고, -78 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액(100 mL)을 첨가하고, EtOAc(50 mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(자동 정제 장치, 헥산:EtOAc=100:0∼50:50)로 정제하여, tert-부틸 3-시아노-3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(5.68 g)를 백색 고체로서 얻었다.
제조예 25
4-아미노-(2-트리플루오로메틸)벤조산메틸염산염(1.24 g)과 2,5-디메톡시테트라히드로푸란(773 mg)의 AcOH(20 mL) 용액을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축한 후, 톨루엔으로 공비하여 AcOH를 증류 제거하고, 얻어진 다갈색 유상물을 클로로포름에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액, 물, 염수로 순차적으로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=97:3)로 정제하여, 4-(1H-피롤로-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조산메틸(11.8 g)을 얻었다.
제조예 25의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타낸 제조예 25-1의 화합물을 제조하였다.
제조예 26
트리메틸(프로-1-핀-1-일)실란(877 mg)의 THF(60 mL) 용액에 n-BuLi의 헥산 용액(1.58 M, 4.5 mL)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 1-(브로모메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤젠(2 g)의 THF(10 mL) 용액을 적하한 후, 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 NH4Cl 수용액을 첨가하고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc=100:0)로 정제하여, {4-[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]부티-1-인-1-일}(트리메틸)실란(1.8 g)을 무색 액체로서 얻었다.
제조예 27
1-(클로로메틸)-2-메톡시-4-프로필벤젠(1.1 g)을 DMF(20 mL)에 용해하고, 7-히드록시-2H-크로멘-3-카르보알데히드(975 mg), K2CO3(1.15 g)을 첨가하여 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 요오드화나트륨(416 mg)을 더 첨가하여 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 것을 확인한 후, 반응액에 물을 첨가하여 반응을 정지시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(자동 정제 장치, 헥산:EtOAc=95:5∼80:20)로 정제하여, 7-[(2-메톡시-4-프로필벤질)옥시]-2H-크로멘-3-카르보알데히드(1.21 g)를 황색 분말로서 얻었다.
제조예 27의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타낸 제조예 27-1 내지 제조예 27-6의 화합물을 제조하였다.
제조예 28
7-히드록시-2H-크로멘-3-카르보알데히드(200 mg)를 DMF(5 mL)에 용해하고, K2CO3(235 mg), 1-(브로모메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤젠(0.234 mL)을 첨가하여 80 ℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 생성된 분말을 여과 취출하고, 감압 건조하여 7-{[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2H-크로멘-3-카르보알데히드(455 mg)를 담황색 분말로서 얻었다.
제조예 28의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타낸 제조예 28-1 내지 제조예 28-27의 화합물을 제조하였다.
제조예 29
3-포르밀-2H-크로멘-7-일트리플루오로메탄술포네이트(520 mg)의 DMF(10.4 mL) 용액에 1-에티닐-4-(트리플루오로메틸)벤젠(330 μL), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(355 mg), 요오드화구리(I)(161 mg) 및 TEA(470 μL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉하에 물을 첨가하고, 불용물을 여과 분별하고, 여과액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc)로 정제하여, 7-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]에티닐}-2H-크로멘-3-카르보알데히드(189 mg)를 얻었다.
제조예 29의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타낸 제조예 29-1 내지 제조예 29-15의 화합물을 제조하였다.
제조예 30
Pd(PPh3)4(542 mg)와 TEA(4 mL)의 DMF(16 mL) 용액에 1-브로모-4-이소부틸벤젠(1 g)과 에티닐(트리메틸)실란(553 mg)을 실온에서 첨가하고, 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액에 1 M 염산을 첨가하고, 에테르로 추출하였다. 불용물을 셀라이트로 여과하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산)로 정제하여, [(4-이소부틸페닐)에티닐](트리메틸)실란(459 mg)을 황색 액체로서 얻었다.
제조예 30의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타낸 제조예 30-1의 화합물을 제조하였다.
제조예 31
염화구리(10 mg)와 Pd(PPh3)4(60 mg)의 DMF(2 mL) 용액에 [(4-이소부틸페닐)에티닐](트리메틸)실란(288 mg)과 5-플루오로-3-포르밀-2H-크로멘-7-일트리플루오로메탄술폰산에스테르(340 mg)를 실온에서 첨가하고, 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3)에 의해 정제하여, 5-플루오로-7-[(4-이소부틸페닐)에티닐]-2H-크로멘-3-카르보알데히드(83 mg)를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 31의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타낸 제조예 31-1의 화합물을 제조하였다.
제조예 32
1-[4-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]에타논(1.0 g)의 THF 용액(20 mL)에 DIBAL(0.99 M 톨루엔 용액, 9.34 mL)을 -78 ℃에서 적하하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 승온시키고, 3 시간 동안 교반하고, 포화 로셸염 수용액(50 mL)을 첨가한 후, EtOAc(50 mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(자동 정제 장치, 헥산:EtOAc=98:2∼90:10)로 정제하여, 1-[4-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]에탄올(0.99 g)을 무색 액체로서 얻었다.
제조예 33
3-(트리플루오로메틸)-4-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시]벤조산(1.085 g)의 THF 용액(43 mL)에 0 ℃에서 BH3ㆍTHF의 THF 용액(1 M, 14 mL)을 적하하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온시킨 후, 15 시간 동안 교반하였다. 반응액에 0 ℃에서 1 M 염산을 첨가하여 반응을 정지시키고, 30분간 교반하였다. EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세정하였다. MgSO4로 건조한 후, 감압하에 농축하여 {3-(트리플루오로메틸)-4-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시]페닐}메탄올(570 mg)을 백색 유상물로서 얻었다.
제조예 33의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타낸 제조예 33-1 내지 제조예 33-21의 화합물을 제조하였다.
제조예 34
메틸 4-피페리딘-1-일-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트(955 mg)의 THF(19 mL) 용액에 DIBAL의 헥산 용액(1 M, 10.0 mL)을 빙냉하에 적하하고, 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 MeOH를 적하한 후, 포화 로셸염 수용액을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc)로 정제하여, [4-피페리딘-1-일-2-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올(846 mg)을 얻었다.
제조예 34의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타낸 제조예 34-1 내지 제조예 34-30의 화합물을 제조하였다.
제조예 35
메틸 2-히드록시-4-[(2-메톡시-4-프로필페녹시)메틸]벤조에이트(300 mg)를 THF(15 mL)에 용해하였다. 반응액에 0 ℃에서 LAH(103.4 mg)를 첨가하였다. 0 ℃로부터 25 ℃까지 승온시킨 후, 3 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 로셸염 수용액(30 mL)을 첨가하고, EtOAc(30 mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(자동 정제 장치, 헥산:EtOAc=100:0∼80:20)로 정제하여, 2-(히드록시메틸)-5-[(2-메톡시-4-프로필페녹시)메틸]페놀(245.2 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
제조예 35의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타낸 제조예 35-1 내지 제조예 35-3의 화합물을 제조하였다.
제조예 36
NaBH4(93.1 mg)의 EtOH 용액(15 mL)에 0 ℃에서 7-{[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2,3-디히드로-4H-티오크로멘-4-온(1.0 g)의 EtOH 용액(5 mL)을 적하하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 승온시켜 3 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사에 DCM(20 mL)을 첨가한 후, 0 ℃에서 포화 NH4Cl수(30 mL)를 첨가하고, 1 시간 동안 교반하고, DCM으로 3회 추출하였다(30 mL×3). 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(자동 정제 장치, 헥산:EtOAc=100:0∼60:40)로 정제하여, 7-{[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥시}티오크로만-4-올(845 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
제조예 36의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타낸 제조예 36-1 내지 제조예 36-2의 화합물을 제조하였다.
제조예 37
상압에서 수소 가스 분위기하에 메틸 4-페닐-5-비닐티오펜-2-카르복실레이트(250 mg)의 EtOH 용액(5 mL)에 Pd/C(50 ％ wet)(50 mg)를 25 ℃에서 첨가하고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여, 메틸 5-에틸-4-페닐티오펜-2-카르복실레이트(247.3 mg)를 무색 액체로서 얻었다.
제조예 37의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타낸 제조예 37-1 내지 제조예 37-3의 화합물을 제조하였다.
제조예 38
5-플루오로-7-히드록시-2H-크로멘-3-카르보알데히드(275 mg)와 2-(히드록시메틸)-5-메틸-4-페닐-티아졸(436 mg)의 톨루엔 용액(8.2 mL)에 빙냉하에 ADDP(393 mg)와 TBP(315 mg)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, IPE를 첨가하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc=90:20∼70:30)로 정제하여, 5-플루오로-7-[(5-5-메틸-4-페닐-1,3-티아졸-2-일)메톡시]-2H-2H-크로멘-3-카르보알데히드(381 mg)를 담황색 고체로서 얻었다.
제조예 38의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타낸 제조예 38-1 내지 제조예 38-61의 화합물을 제조하였다.
제조예 39
5-({[2'-플루오로-2-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]옥시}메틸)-2-(히드록시메틸)페놀(520 mg)의 클로로포름(10 mL) 용액에 이산화망간(1 g)을 실온에서 첨가하였다. 반응액을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc=95:5∼ 80:20)로 정제하여, 4-({[2'-플루오로-2-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]옥시}메틸)-2-히드록시벤즈알데히드(180 mg)를 백색 고체로서 얻었다.
제조예 39의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타낸 제조예 39-1 내지 제조예 39-6의 화합물을 제조하였다.
제조예 40
[2-({[2-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]옥시}메틸)-4,5-디히드로-1-벤조티엔-6-일]메탄올(1.0 g)의 DCM 용액(20 mL)에 PDC(1.36 g)와 MS 4Å(1.36 g)를 25 ℃에서 첨가하였다. 반응액을 3 시간 동안 교반한 후, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(자동 정제 장치, 헥산:EtOAc=100:0∼80:20)로 정제하여, 2-({[2-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]옥시}메틸)-4,5-디히드로-1-벤조티오펜-6-카르보알데히드(345 mg)를 무색 액체로서 얻었다.
제조예 41
[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]아세트산(200 mg)의 디옥산(1 mL) 용액에 4 M 염화수소디옥산 용액(1 mL)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축하여 피페리딘-4-일아세트산염산염(140 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
제조예 41의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타낸 제조예 41-1 내지 제조예 41-5의 화합물을 제조하였다.
제조예 42
벤질 3-(1H-테트라졸-5-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(300 mg)를 농염산(3 mL)과 AcOH(0.6 mL)의 혼합 용액 중에 첨가하고, 100 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고, 이어서 3회 톨루엔 공비하였다(30 mL×3). 잔사를 아세톤(0.9 mL)과 물(1.5 mL)의 혼합 용액 중에 용해한 후, 0 ℃까지 냉각하여 Na2CO3(174.5 mg)과 DIBOC(359.4 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃까지 승온시킨 후, 15 시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하였다. 잔사에 디에틸에테르(30 mL)를 첨가하고, 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 감압하에 농축하여 tert-부틸 3-(1H-테트라졸-5-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(102.7 mg)를 무색 액체로서 얻었다.
제조예 43
3-플루오로피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 3-메틸에스테르(100 mg)에 0 ℃에서 농염산(1 mL)과 AcOH(0.2 mL)의 혼합 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 1 시간 동안 교반한 후, 100 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 원료가 소실된 것을 확인한 후, 감압하에 농축하고, 이어서 3회 톨루엔 공비하였다. 잔사를 아세톤(0.6 mL)과 물(1 mL)의 혼합액 중에 용해하고, 0 ℃에서 Na2CO3(64 mg)과 DIBOC(132 mg)를 첨가하고, 실온까지 승온시킨 후, 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 아세톤을 증류 제거하였다. 잔사에 디에틸에테르를 첨가하여 분액하였다. 수층을 모아 0 ℃로 냉각하고, 2 M 염산으로 pH=2 내지 3으로 조정하였다. EtOAc를 첨가하여 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 감압하에 농축하여 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-플루오로피롤리딘-3-카르복실산(70 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
제조예 44
5-플루오로-7-(메톡시메톡시)-2H-크로멘-3-카르보알데히드(1.5 g)를 아세톤(25 mL)에 용해하고, 1 M HCl(20 mL)을 첨가하여 5 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 농축하여 잔사를 EtOAc에 용해하고, 물, 염수로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 클로로포름으로 세정하여, 5-플루오로-7-히드록시-2H-크로멘-3-카르발데히드(0.95 g)를 황색 분말로서 얻었다.
제조예 44의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타낸 제조예 44-1 내지 제조예 44-6의 화합물을 제조하였다.
제조예 45
7-(메톡시메톡시)-2,2-디메틸-2H-크로멘-3-카르보알데히드(300 mg)를 EtOH(10 mL)에 용해하고, (1S)-(+)-10-캄파술폰산(421 mg)을 첨가하여 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응액에 실리카 겔을 첨가하여 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(자동 정제 장치, 헥산:EtOAc=90:10∼70:30)로 정제하여, 7-히드록시-2,2-디메틸-2H-크로멘-3-카르보알데히드(175 mg)를 적색 분말로서 얻었다.
제조예 46
KOH(358 mg)의 MeOH(30 mL) 용액에 {4-[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]부티-1-인-1-일}(트리메틸)실란(1.8 g)을 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응액을 1 M 염산으로 중화하고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc=100:0)로 정제하여, 1-부티-3-인-1-일-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤젠(426 mg)을 무색 액체로서 얻었다.
제조예 47
7-(벤질옥시)-4-메틸-2H-크로멘-3-카르보알데히드(230 mg), 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(608 mg)에 TFA(3 mL)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 NaHCO3 수용액 중에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(자동 정제 장치, 헥산:EtOAc=80:20∼20:80)로 정제하여, 7-히드록시-4-메틸-2H-크로멘-3-카르보알데히드(130 mg)를 담황색 분말로서 얻었다.
제조예 47의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타낸 제조예 47-1 내지 제조예 47-2의 화합물을 제조하였다.
제조예 48
2-플루오로-4,6-디메톡시벤즈알데히드(22 g)를 DCM(110 mL)에 용해하고, 빙냉하에 BBr3의 DCM 용액(1 M, 300 mL)을 적하하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 종료를 확인한 후, 반응액을 빙수(100 mL)에 붓고, 1 시간 동안 교반한 후, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층은 합하여 물, 염수로 순차적으로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(자동 정제 장치, 헥산:EtOAc=80:20∼60:40)로 정제하여, 2-플루오로-4,6-디히드록시벤즈알데히드(12 g)를 백색 분말로서 얻었다.
제조예 49
7-{[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥시}티오크로만-4-올(800 mg)의 톨루엔 용액(16 mL)에 4-메틸벤젠술폰산(33.7 mg)을 첨가하고, 120 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 NaHCO3 수용액(50 mL)을 첨가하고, EtOAc(50 mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(자동 정제 장치, 헥산:EtOAc=100:0∼80:20)로 정제하여, 2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질 2H-티오크로만-7-일에테르(753.2 mg)를 무색 액체로서 얻었다.
제조예 50
메틸 4-(브로모메틸)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}벤조에이트(0.30 g)와 트리에틸포스파이트(0.17 g)의 혼합물을 25 ℃에서 혼합하고, 그 후 130 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 톨루엔으로 2회 공비하였다(30 mL×2). 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(자동 정제 장치, 헥산:EtOAc=40:60∼10:90)로 정제하여, 메틸 2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-[(디에톡시포스포릴)메틸]벤조에이트(0.23 g)를 무색 액체로서 얻었다.
제조예 51
7-[(4-브로모-5-에틸-2-티에닐)메톡시]-2H-크로멘-3-카르보알데히드(150 mg)의 디옥산 용액(4.5 mL)에 25 ℃에서 [2-(트리플루오로메틸)페닐]보론산과 2 M Na2CO3 수용액을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물 중에 아세트산팔라듐(4.44 mg)과 PPh3(20.75 mg)을 첨가한 후, 100 ℃로 승온시켜 5 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 NH4Cl 수용액(30 mL)을 첨가하고, EtOAc(30 mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(자동 정제 장치, 헥산:EtOAc=95:5∼80:20)로 정제하여, 7-({5-에틸-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-티에닐}메톡시)-2H-크로멘-3-카르보알데히드(134.8 mg)를 담황색 액체로서 얻었다.
제조예 51의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타낸 제조예 51-1 내지 제조예 51-5의 화합물을 제조하였다.
제조예 52
질소 분위기하에 [3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올(800 ng)과 페닐보론산(1.90 g)의 톨루엔 용액(16 mL)에 인산칼륨(1.61 g), 아세트산팔라듐(42.6 mg) 및 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(195.0 mg)을 25 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 100 ℃까지 승온시킨 후, 15 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(30 mL)을 첨가하고, EtOAc(30 mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(자동 정제 장치, 헥산:EtOAc=70:30∼50:50)로 정제하여, [6-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일]메탄올(678.3 mg)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 52의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타낸 제조예 52-1 내지 제조예 52-4의 화합물을 제조하였다.
제조예 53
{3-클로로-4-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시]페닐}메탄올(284 mg)과 SOCl2(179 μL)의 DCM 용액(7 mL)을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 감압하에 농축하여 2-클로로-4-(클로로메틸)-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시]벤젠(285 mg)을 무색 액체로서 얻었다.
제조예 53의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타낸 제조예 53-1 내지 제조예 53-4의 화합물을 제조하였다.
제조예 54
4-브로모-3-벤조산메틸(300 mg)의 THF 용액(1 mL)에 시클로펜틸아연브로마이드(9.6 mL)와 팔라듐-트리-tert-부틸포스핀(1:2)(123 mg)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 0 ℃에서 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하고, 셀라이트 여과, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc=100:0∼90:10)로 정제하여, 3-클로로-4-시클로펜틸벤조산메틸(280 mg)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 55
(7-{[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-5-플루오로-2H-크로멘-3-일)메탄올(200 mg)의 MeCN 용액(5 mL)에 트리페닐포스핀디브로마이드(240 mg)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔사에 EtOAc와 IPE를 첨가하고, 생성된 고체를 여과 제거하고, 여과액을 농축함으로써 7-{[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-(브로모메틸)-5-플루오로-2H-크로멘(230 mg)을 갈색 액체로서 얻었다. 60 ％ 수소화나트륨(24 mg)을 0 ℃에서 DMF 용액(5 mL)에 첨가하고, 이어서 1H-피라졸-4-카르복실산에틸(76 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하여, 7-{[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-(브로모메틸)-5-플루오로-2H-크로멘(220 mg)의 DMF 용액(5 mL)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응액을 실온에서 13 시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl 용액으로 켄치하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc=100:0∼70:30)로 정제하여 1-[(7-{[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-5-플루오로-2H-크로멘-3-일)메틸]-1H-피라졸-4-카르복실산에틸(111 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
제조예 55의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타낸 제조예 55-1의 화합물을 제조하였다.
제조예 56
4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(2.4 g)과 5 M NaOH(50 mL)의 EtOH 용액(50 mL)을 18 시간 동안 가열 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 염산으로 산성으로 하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH=100:0∼95:5)로 정제하였다. 생성물을 헥산으로 세정하여, 4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)벤조산(2.2 g)을 백색 고체로서 얻었다.
제조예 56의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타낸 제조예 56-1 내지 제조예 56-6의 화합물을 제조하였다.
제조예 57
5-브로모-3-(트리플루오로메틸)-2-{[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]옥시}피리딘(500 mg)을 DMSO(5 mL)와 MeOH(5 mL)의 혼합 용매에 용해한다. 이어서, TEA(0.42 mL)를 25 ℃에서 첨가한 후, Pd(OAc)2(17 mg) 및 DPPP(60 mg)를 25 ℃에서 첨가하였다. CO 분위기하에 70 ℃에서 15분간 교반하였다. 반응 용액에 물 30 mL를 첨가하고, EtOAc 20 mL로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(자동 정제 장치, 전개액; 헥산:EtOAc=100:0∼80:20)로 정제함으로써, 5-(트리플루오로메틸)-6-{[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]옥시}니코틴산메틸에스테르(403 mg)를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 58
(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)아세트산에틸(2.05 g)의 디클로로에탄 용액(14 mL)에 클로로포름산-1-클로로에틸(1.5 mL)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응액을 2.5 시간 동안 가열 환류한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 MeOH(14 mL)에 용해하고, 1 시간 동안 가열 환류하였다. 감압하에 농축한 후, 잔사를 아미노 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0∼80:20)로 정제하여, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일아세트산에틸(130 mg)을 갈색 액체로서 얻었다.
제조예 58의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타낸 제조예 58-1의 화합물을 제조하였다.
제조예 59
5,6-디클로로니코틴산메틸(1.5 g)과 60 ％ 수소화나트륨(640 mg)을 THF(45 mL)에 용해하였다. 여기에 1,3-디플루오로프로판-2-올(1.5 g)을 0 ℃에서 첨가하였다. 0 ℃인 상태에서 3 시간 동안 교반하고, 반응 용액을 NH4Cl수로 켄치하였다. EtOAc로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조한 후, 여과하여 건조제를 제거하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:AcOEt=100:0∼50:50)에 의해 정제하여, 5-클로로-6-[(1,3-디플루오로프로판-2-일)옥시]니코틴산메틸(1.56 g)을 무색 액체로서 얻었다.
5-클로로-6-[(1,3-디플루오로프로판-2-일)옥시]니코틴산메틸(1 g)의 THF 용액(20 mL)에 0.99 M DIBAL의 톨루엔 용액(11.3 mL)을 0 ℃에서 적하하였다. 0 ℃인 상태에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 로셸염 수용액 중에 붓고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. EtOAc 수계로 추출하고, 유기층을 염수로 세정, MgSO4로 건조한 후, 여과하여 건조제를 제거하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(Hex:AcOEt=98:2-70:30)로 정제하여, {5-클로로-6-[(1,3-디플루오로프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}메탄올(650 mg)을 무색 액체로서 얻었다.
제조예 60
5,6-디클로로니코틴산(2.2 g)에 1,1,1-트리메톡시에탄(4.3 mL)을 첨가하고, 120 ℃에서 마이크로웨이브를 15분간 조사하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 용해하고, 물로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc=85:15∼80:20)로 정제함으로써, 5,6-디클로로 니코틴산메틸(2.2 g)을 백색 고체로서 얻었다.
제조예 61
4-피리딜아세트산에틸(2 g)의 MeCN 용액(20 mL)에 요오도메탄(2.3 mL)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔사에 IPE를 첨가하여 생성된 고체를 여과 취출하였다. 고체를 MeOH에 용해하고, 수소화붕소나트륨(916 mg)을 15 ℃ 이하에서 첨가하였다. 반응액을 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조하여 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH=100:0∼90:10)로 정제하여, (1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)아세트산에틸(2.08 g)을 담황색 액체로서 얻었다.
제조예 62
{3-(트리플루오로메틸)-4-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시]페닐}메탄올(200 mg)의 디클로로에탄(5 mL) 용액에 염화티오닐(111 μL)과 촉매량의 DMF를 첨가하여 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 잔사에 (3R)-1-[(7-히드록시-2H-크로멘-3-일)메틸]피페리딘-3-카르복실산에틸(175 mg)의 DMF(8.75 mL) 용액, 탄산칼륨(152 mg)을 순차적으로 첨가하고, 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (3R)-1-[(7-{[3-(트리플루오로메틸)-4-{[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]옥시}벤질]옥시}-2H-크로멘-3-일)메틸]피페리딘-3-카르복실산에틸(271 mg)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
제조예 62의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타낸 제조예 62-1 내지 제조예 62-19의 화합물을 제조하였다.
제조예 63
4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(1.5 g), 철(III)아세틸아세토네이트(130 mg)와 1-메틸피롤리딘-2-온(4 mL)의 THF 용액(45 mL)에 1 M 시클로펜틸마그네슘브로마이드의 THF 용액(8.8 mL)을 5 ℃에서 첨가하고, 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 디에틸에테르로 희석하고, 1 M 염산을 천천히 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조하여 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc=100:0∼95:5)로 정제하여, 4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(367 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
제조예 64
7-(메톡시메톡시)-2H-크로멘-3-카르발데히드(5.00 g)와 (3R)-피페리딘-3-카르복실산에틸(4.20 mL)의 디클로로에탄(150 mL) 용액에 나트륨트리아세톡시보로히드리드(12.0 g)를 첨가하고, 80 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 포화 NaHCO3수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc=4:1)로 정제하여, (3R)-1-{[7-(메톡시메톡시)-2H-크로멘-3-일]메틸}피페리딘-3-카르복실산에틸(7.30 g)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
제조예 64의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타낸 제조예 64-1 내지 제조예 64-7의 화합물을 제조하였다.
제조예 화합물의 구조를 표 3 내지 57에, 물리 화학적 데이터 및 제조법을 표 99 내지 107에 각각 나타낸다.
실시예 1
1-[(7-{[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-5-플루오로-2H-크로멘-3-일)메틸]피롤리딘-3-카르복실산(98 mg)의 DMF(2 mL) 용액에 CDI(46 mg)를 첨가하고, 70 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액에 메탄술폰아미드(27 mg) 및 DBU(43 mg)를 순차적으로 첨가하고, 12 시간 동안 교반하였다. 반응액에 AcOH를 첨가하여 감압하에 농축하고, 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(H2O:MeCN=100:0∼90:10)로 정제하여, 황색 비정질(70 mg)을 얻었다. 이 황색 비정질을 디옥산(1 mL)에 용해하고, 4 M HCl/디옥산 용액(1 mL)을 첨가하여 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 헥산으로 세정하여, 1-[(7-{[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-5-플루오로-2H-크로멘-3-일)메틸]-N-(메틸술포닐)피롤리딘-3-카르복사미드염산염(60 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 2
피롤리딘-3-카르복실산염산염의 MeOH 용액에 TEA를 첨가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 7-{[4-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]메톡시}-2H-크로멘-3-카르보알데히드의 MeOH 용액과 AcOH를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃까지 가열하여 2 시간 동안 교반하고, 방냉하여 25 ℃로 하고, NaBH3CN을 실온에서 첨가하여 70 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 역상 칼럼 크로마토그래피(MeCN:H2O=20:80∼50:50)로 정제하고, 얻어진 백색 고체를 디이소프로필에테르로 세정하여, 1-[(7-{[4-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]메톡시}-2H-크로멘-3-일)메틸]피롤리딘-3-카르복실산을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 3
피롤리딘-3-카르복실산염산염(165 mg)을 MeOH에 용해하고, TEA를 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축한 후, 7-{[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]에티닐}-5-플루오로-2H-크로멘-3-카르보알데히드의 MeOH(8 mL) 용액과 AcOH(0.5 mL)를 실온에서 첨가한 후, 70 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 실온까지 방냉하고, 반응 혼합물에 NaBH3CN(57 mg)을 실온에서 첨가하고, 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. LC로 반응이 종료된 것을 확인한 후, 반응액을 역상 칼럼 크로마토그래피(MeCN:H2O=20:80∼50:50)로 정제하고, 얻어진 비정질(233 mg)을 디옥산(1 mL)에 용해하고, 4 M HCl/디옥산 용액(1 mL)을 첨가하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사를 MeCN으로 세정하여 1-[(7-{[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]에티닐}-5-플루오로-2H-크로멘-3-일)메틸]피롤리딘-3-카르복실산염산염(185 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 154
1-[(7-{[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-5-플루오로-2H-크로멘-3-일)메틸]-1H-피라졸-4-카르복실산에틸(100 mg)과 1 M NaOH 수용액(0.55 mL)의 EtOH/THF(3 mL/1 mL) 용액을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 1 M HCl로 중화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조하여 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0∼90:10)로 정제하고, 얻어진 고체를 IPE로 세정하여 1-[(7-{[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-5-플루오로-2H-크로멘-3-일)메틸]-1H-피라졸-4-카르복실산(71 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 156
(3R)-1-[(7-{[3-(트리플루오로메틸)-4-{[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]옥시}벤질]옥시}-2H-크로멘-3-일)메틸]피페리딘-3-카르복실산에틸(271 mg)의 EtOH(5.4 mL)-THF(2.7 mL) 용액에 1 M NaOH 수용액(923 μL)을 첨가하고, 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 1 M 염산(923 μL)을 첨가하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 역상 크로마토그래피(H2O:MeCN=100:0∼30:70)로 정제하여, 황색 유상 물질을 얻었다. 이것을 디옥산(3 mL)에 용해하고, 4 N HCl/디옥산(1 mL)으로 처리하고, IPE로 세정하여 (3R)-1-[(7-{[3-(트리플루오로메틸)-4-{[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]옥시}벤질]옥시}-2H-크로멘-3-일)메틸]피페리딘-3-카르복실산염산염(215 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 1 내지 3, 154 또는 156의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타낸 실시예의 화합물을 제조하였다. 실시예 화합물의 구조를 표 58 내지 98에, 물리 화학적 데이터 및 제조법을 표 108 내지 131에 각각 나타낸다.
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
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Figure pct00139
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Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
본 발명 화합물은 S1P1 아고니스트 작용을 갖고, 바람직하지 않은 림프구 침윤에 의해 야기되는 질환, 예를 들면 장기, 골수 또는 조직의 이식편 거절 또는 이식편대 숙주병, 관절 류마티스, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 네프로시스 증후군, 뇌수막염, 중증근 무력증, 췌염, 간염, 신염, 당뇨병, 폐 장해, 천식, 아토피성 피부염, 염증성 장 질환, 아테롬성 동맥 경화증, 허혈 재관류 장해 등의 자기 면역 질환 또는 염증성 질환, 나아가서는 세포의 이상 증식 또는 집적에 의해 야기되는 질환, 예를 들면 암, 백혈병 등의 예방 및/또는 치료에 사용할 수 있다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 2H-크로멘 화합물 또는 그의 유도체 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00144

    (식 중,
    A는 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 1개 내지 5개의 동일하거나 상이한 R1로 치환되어 있을 수도 있고,
    R1은 할로겐, -CN, -NO2, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 할로게노 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -OH, -O-(저급 알킬), -O-(할로게노 저급 알킬), -O-(아릴), -O-(시클로알킬), -O-(헤테로아릴), -NH2, -NH(저급 알킬), -NH(할로게노 저급 알킬), -N(저급 알킬)2 또는 환상 아미노이며, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 환상 아미노는 각각 할로겐, -CN, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되어 있을 수도 있고,
    L은 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, -(저급 알킬렌)-O-, -O-(저급 알킬렌)- 또는 -(저급 알킬렌)-O-(저급 알킬렌)-이고,
    Q는 S 또는 -C(R2B)=C(R2C)-이고,
    R2A, R2B 및 R2C는 각각 동일하거나 상이하며, -H, 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -O-(저급 알킬) 또는 -O-(할로게노 저급 알킬)이고,
    Y는 O, S 또는 -CH2-이되, 단 Y가 -CH2-인 경우 Q는 S이고,
    m은 0 또는 1이고,
    R3은 -H, 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬 또는 아릴이고,
    R4A는 -H 또는 저급 알킬이고,
    R4B는 G군으로부터 선택되는 기로 치환된 저급 알킬 또는 G군으로부터 선택되는 기로 치환된 시클로알킬이고, 또는
    R4A 및 R4B는 이들이 결합하는 N과 일체가 되어 G군으로부터 선택되는 기로 치환된 환상 아미노이며, 여기서 환상 아미노는 할로겐, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 내지 4개의 치환기를 더 가질 수도 있고,
    G군은 -C(=O)OH, 테트라졸릴, -C(=O)NHS(=O)2(저급 알킬), -(저급 알킬렌)-C(=O)OH 및
    Figure pct00145
    임)
  2. 제1항에 있어서, Y가 O이고, Q가 -C(R2B)=C(R2C)-이고, m이 0인 2H-크로멘 화합물 또는 그의 염.
  3. 제2항에 있어서, R4A 및 R4B가 이들이 결합하는 N과 일체가 되어 G군으로부터 선택되는 기로 치환되며 저급 알킬 또는 할로겐으로 더 치환되어 있을 수도 있는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 테트라히드로피리딜로부터 선택되는 환상 아미노인 2H-크로멘 화합물 또는 그의 염.
  4. 제3항에 있어서, G군으로 표시되는 기가 -C(=O)OH 또는 -C(=O)NHS(=O)2CH3인 2H-크로멘 화합물 또는 그의 염.
  5. 제4항에 있어서, A가 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 R1로 치환되어 있을 수도 있는 페닐, 피리딜 또는 티에닐인 2H-크로멘 화합물 또는 그의 염.
  6. 제5항에 있어서, L이 -(저급 알킬렌)-O-, 저급 알케닐렌 또는 저급 알키닐렌인 2H-크로멘 화합물 또는 그의 염.
  7. 제6항에 있어서, R2A가 -H 또는 저급 알킬이고, R2B가 -H이고, R2C가 -H 또는 할로겐이고, R3이 -H 또는 할로겐이고, R1이 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 페닐, 피롤릴, 시클로알킬, -O-(저급 알킬) 또는 -O-(할로게노 저급 알킬)이고, L이 -CH2-O-, -CH=CH- 또는 3-부티닐렌인 2H-크로멘 화합물 또는 그의 염.
  8. 제7항에 있어서, R4A 및 R4B가 이들이 결합하는 N과 일체가 되어 -C(=O)OH로 치환된 피페리디닐 또는 테트라히드로피리딜이고, L이 -CH2-O-이고, R2A가 -H이고, R2B가 -H이고, R2C가 -H 또는 할로겐이고, R3이 -H이고, A가 2개의 동일하거나 상이한 R1로 치환된 페닐 또는 피리딜이며, 여기서 R1은 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -O-(저급 알킬) 또는 -O-(할로게노 저급 알킬)인 2H-크로멘 화합물 또는 그의 염.
  9. 제8항에 있어서, R4A 및 R4B가 이들이 결합하는 N과 일체가 되어 -C(=O)OH로 치환된 피페리디닐이고, A가 2개의 동일하거나 상이한 R1로 치환된 페닐인 2H-크로멘 화합물 또는 그의 염.
  10. 제8항에 있어서, R4A 및 R4B가 이들이 결합하는 N과 일체가 되어 -C(=O)OH로 치환된 테트라히드로피리딜이고, A가 2개의 동일하거나 상이한 R1로 치환된 피리딜인 2H-크로멘 화합물 또는 그의 염.
  11. 하기로부터 선택되는 2H-크로멘 화합물 또는 그의 염.
    1-{[7-({3-클로로-4-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시]벤질}옥시)-2H-크로멘-3-일]메틸}-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실산,
    1-({7-[(3-클로로-4-이소프로필벤질)옥시]-2H-크로멘-3-일}메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실산,
    1-[(7-{[4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2H-크로멘-3-일)메틸]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실산,
    1-{[7-({3-클로로-4-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]벤질}옥시)-2H-크로멘-3-일]메틸}-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-카르복실산,
    1-{[7-({5-클로로-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시]피리딘-3-일}메톡시)-2H-크로멘-3-일]메틸}-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실산,
    (3R)-1-{[7-({4-[(1,3-디플루오로프로판-2-일)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤질}옥시)-5-플루오로-2H-크로멘-3-일]메틸}피페리딘-3-카르복실산,
    1-[(7-{[4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2H-크로멘-3-일)메틸]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실산,
    (3R)-1-{[7-({3-클로로-4-[(1,3-디플루오로프로판-2-일)옥시]벤질}옥시)-5-플루오로-2H-크로멘-3-일]메틸}피페리딘-3-카르복실산,
    (3S)-1-{[7-({4-[(1,3-디플루오로프로판-2-일)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤질}옥시)-5-플루오로-2H-크로멘-3-일]메틸}피페리딘-3-카르복실산,
    (3R)-1-[(7-{[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2H-크로멘-3-일)메틸]피페리딘-3-카르복실산,
    (3R)-1-[(7-{[3-(트리플루오로메틸)-4-{[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]옥시}벤질]옥시}-2H-크로멘-3-일)메틸]피페리딘-3-카르복실산,
    (3S)-1-[(7-{[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-5-플루오로-2H-크로멘-3-일)메틸]피페리딘-3-카르복실산,
    (3R)-1-{[7-({4-[(1,3-디플루오로프로판-2-일)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤질}옥시)-5-플루오로-2H-크로멘-3-일]메틸}-N-(메틸술포닐)피페리딘-3-카르복사미드, 또는
    1-[(7-{[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2H-크로멘-3-일)메틸]피페리딘-4-카르복실산.
  12. 제1항에 기재된 2H-크로멘 화합물 또는 그의 유도체 또는 그의 염 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, S1P1 아고니스트인 의약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, S1P1이 관여하는 바람직하지 않은 림프구 침윤에 의해 야기되는 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물인 의약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, S1P1이 관여하는 바람직하지 않은 림프구 침윤에 의해 야기되는 질환이 인간 또는 동물에서의 장기, 골수 또는 조직 이식시의 거절 또는 이식편대 숙주병, 자기 면역 질환 또는 염증성 질환인 의약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 인간 또는 동물에서의 장기, 골수 또는 조직 이식시의 거절 또는 이식편대 숙주병의 예방 또는 치료용 의약 조성물인 의약 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 다발성 경화증의 예방 또는 치료용 의약 조성물인 의약 조성물.
  18. 제1항에 기재된 2H-크로멘 화합물 또는 그의 유도체 또는 그의 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, S1P1이 관여하는 바람직하지 않은 림프구 침윤에 의해 야기되는 질환의 예방 또는 치료 방법.
  19. 제1항에 기재된 2H-크로멘 화합물 또는 그의 유도체 또는 그의 염의, S1P1이 관여하는 바람직하지 않은 림프구 침윤에 의해 야기되는 질환의 예방 또는 치료에의 용도.
  20. S1P1이 관여하는 바람직하지 않은 림프구 침윤에 의해 야기되는 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제1항에 기재된 2H-크로멘 화합물 또는 그의 유도체 또는 그의 염.
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