CN101115709B - 氨基羧酸衍生物及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(I)所示化合物、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或它们的前体药物，以及含有它们的药剂。通式(I)所示化合物具有结合S1P受体(尤其是EDG-1、EDG-6及/或EDG-8)的能力，对预防及/或治疗移植的排斥反应、移植物抗宿主疾病、自身免疫疾病、过敏性疾病、神经退行性疾病等有用，式(I)中，所有符号如说明书的描述。
Description
技术领域
本发明涉及作为医药有用的具有鞘氨醇-1-磷酸(以下有时简称为“S1P”)受体结合能力的化合物以及含有其作为有效成分的医药。
更具体地讲，本发明涉及：
(1)通式(I)所示的化合物、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或它们的前体药物，
式中，所有的记号表示与后述相同的含义；以及
(2)含有通式(I)、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或其前体药物作为有效成分的医药。
背景技术
通式(A)所示的鞘氨醇-1-磷酸(S1P)是通过鞘酯类的细胞内代谢循环、分泌性鞘胺醇激酶的细胞外作用而被合成的脂类。已有文献指出S1P起到细胞间和细胞内信使的作用(Biochem.Pharm.，58，201(1999))。
作为S1P的受体，已知有G蛋白偶联型受体的EDG-1以及其类似分子EDG-3、EDG-5、EDG-6和EDG-8(也分别称为S1P1、S1P3、S1P2、S1P4和S1P5)。它们与溶血磷脂酸(LPA)受体EDG-2、EDG-4和EDG-7共同被称为EDG家族。S1P受体与S1P结合，通过与该受体偶联的G蛋白向细胞内传递信号。已知Gs、Gi、Gq和G12/13等是可与S1P受体结合的G蛋白，并且认为该受体参与一些应答，例如细胞增殖的加强、细胞增殖的抑制、细胞趋化的诱导和细胞趋化的抑制。
作为S1P的生物学作用，在体外实验中已知有抑制平滑肌细胞或癌细胞的迁移、血小板的聚集作用、细胞趋化的诱导、细胞趋化的抑制等作用，在体内实验中已知S1P显示了调节血压、促进血管新生、减少肾血流、抑制肺纤维化、促进淋巴细胞归巢至淋巴器官等作用。虽然认为这些各种的生理作用由存在于细胞膜的S1P受体介导，但是，实际上除了一些情况之外，几乎不知道哪一种SIP受体亚型参与了这些作用。
近年，对EDG-1敲除小鼠的研究显著表明S1P通过EDG-1来诱导血管新生(J.Clin.Invest.，106，951(2000))。因此，提示EDG-1激动剂可作为治疗由血管发育不全引起的疾病的治疗剂。例如，它被用作预防及/或治疗外周动脉疾病如闭塞性动脉硬化、闭塞性血栓脉管炎、伯格氏疾病或糖尿病性神经病变，静脉曲张如痔、肛裂或肛瘘，解剖性大动脉瘤或败血症，炎性疾病如脉管炎、肾炎、肺炎，各器官的缺血性异常和血管渗透性增加产生的各种水肿性疾病，例如，心肌梗塞、脑梗塞、心绞痛、弥散性血管内凝血(DIC)、胸膜炎、充血性心力衰竭、多器官衰竭、输血时血液不配引起的休克等。另外，EDG-1激动剂还可以作为增强角膜、皮肤、消化器等的创伤修复的制剂，或者例如作为褥疮、烧伤、溃疡性大肠炎、克隆氏病病等的预防及/或治疗剂。另外，EDG-1激动剂还可用作伴随各种器官移植的术前、术后及/或预后的血管活化剂，例如作为心脏移植、肾移植、皮肤移植、肝移植等中移植器官的附着活性剂。
另一方面，EDG-6在脾、白细胞、淋巴腺、胸腺、骨髓、肺等淋巴系统和造血系统的细胞中集中并强表达，提示EDG-6在炎症过程或免疫系统可能与S1P的作用密切相关(Biochem.Biophys.Res.Commun.，268，583(2000))。
另外，已知EDG-6多肽或其同系物与EDG-1同样参与免疫调节、抗炎，这对这些物质带来治疗一些疾病的潜在可用性，即，自身免疫疾病(例如，全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化症、重度肌无力、肌肉营养失调等)、过敏性疾病(例如，特应性皮炎、花粉症、食物过敏症和对化学性药物的过敏(例如，利多卡因等麻醉剂)等)、哮喘、炎症、感染、溃疡、淋巴瘤、恶性肿瘤(例如，癌症等)、白血病、动脉硬化、例如多器官衰竭和缺血再灌注的伴随有淋巴细胞浸润至组织的疾病、输血时由于血液不配造成的休克等。
同时，已知EDG-8主要在神经细胞中表达，因此EDG-8可以用来治疗各种神经退行性病变(例如，帕金森病、帕金森综合征、阿尔兹海默病和肌萎缩侧索硬化)。
因此，认为作用于EDG-1、EDG-6及/或EDG-8的药物作为以下疾病的预防药物及/或治疗药物有用，这些疾病为移植排斥、移植器官废除、移植物抗宿主病(例如，在骨髓移植等中的急性移植物抗宿主疾病)、自身免疫疾病(例如，全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、重度肌无力、肌肉营养失调等)、过敏性疾病(例如，特应性皮炎、花粉症、食物过敏症和对化学性药物的过敏(例如，利多卡因等麻醉剂)等)、哮喘、炎症、感染、溃疡、淋巴瘤、恶性肿瘤(例如，癌症等)、白血病、动脉硬化、例如多器官衰竭和缺血再灌注的伴随有淋巴细胞浸润至组织的疾病、输血时由于血液不配造成的休克以及神经退行性病变(例如，帕金森病、帕金森综合征、阿尔兹海默病和肌萎缩侧索硬化)等。
近年，有报道称EDG-1激动剂作为免疫抑制剂有用。但是，没有关于EDG-6激动剂或拮抗剂作为免疫抑制剂有用的记载(参见专利文献1：WO03/061567)。
另外，公开了通式(S)所示的化合物、其药学上允许的盐及其水合物，
式中，ArS表示苯基或萘基；AS表示羧基等；ns表示2、3或4；R1S和R2S独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、羧基、任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基或者任选被1至3个卤素原子取代的苯基；R3S表示氢原子或任选被1至3个羟基或卤素原子取代的C1-4烷基；各R4S独立地表示羟基、卤素原子、羧基等；CS表示C1-8烷基、C1-8烷氧基、苯基等，或者没有CS；BS表示苯基、C5-16烷基等(仅提及符号定义的必要部分)；以及
通式(T)所示的化合物、其药学上允许的盐及其水合物作为EDG-1激动剂有用，
式中，ArT表示苯基或萘基；AT表示羧基等；mT表示0或1；nT表示0或1；R1T和R2T分别独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、羧基、任选被卤素原子取代的C1-4烷基或苯基等；R3T表示氢原子、任选被羟基或卤素原子取代的C1-4烷基等；各R4T独立地表示卤素原子、C1-4烷基、C1-3烷氧基等；CT表示C1-8烷基、C1-8烷氧基、苯基等，或没有CT；BT表示苯基、C5-16烷基等(仅提及符号定义的必要部分)(参见专利文献2：WO 03/062248和专利文献3：WO 03/062252)。
另一方面，已知通式(Z)所示的羧酸衍生物、其前体药物或它们的非毒性盐作为EDG-1激动剂，
式中，R1Z表示C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素原子、硝基或三氟甲基；环AZ表示C5-7的单环式碳环或含有1或2个氮原子、1个氧原子及/或1个硫原子的5-7元单环式杂环；EZ表示-CH2-、-O-、-S-或-NR6Z-，其中R6Z表示氢原子或C1-8烷基；R2Z表示C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素原子、硝基或三氟甲基；R3Z表示氢原子或C1-8烷基；R4Z表示氢原子或C1-8烷基，或者R2Z与R4Z一起形成-CH2CH2-或-CH＝CH-；GZ表示-CONR7Z-、-NR7ZCO-、-SO2NR7Z-、-NR7ZSO2-、-CH2NR7Z-或-NR7ZCH2-，其中R7Z表示氢原子、C1-8烷基等；QZ表示C1-4亚烷基等；pZ表示0或1至5的整数；qZ表示4至6的整数；rZ表示0或1至4的整数；表示单键或双键(参见专利文献4：WO 02/092068)。
另外，公开了通式(Y)所示的化合物、其盐、其溶剂合物或者它们的前体药物具有S1P受体结合能力，
式中，环AY表示环基；环BY表示可还有取代基的环基；XY表示键或主链的原子数为1至8的间隔基(spacer)，其中间隔基中的一个原子任选与环BY的取代基一起形成任选具有取代基的环基；YY表示键或主链的原子数为1至10的间隔基，且间隔基的一个原子任选与环BY的取代基一起形成任选具有取代基的环基；ZY表示任选被保护的酸性基团；nY表示0或1，其中当nY为0时，mY表示1，且R1Y表示氢原子或取代基，当nY为1时，mY为0或1至7的整数，且R1Y表示取代基，其中当mY为2以上时，多个R1Y可以分别相同或不同(参见专利文献5：WO 2005/020882)。
专利文献1：WO 03/061567
专利文献2：WO 2003/062248
专利文献3：WO 2003/062252
专利文献4：WO 2002/092068
专利文献5：WO 2005/020882
发明内容
本发明要解决的课题
免疫抑制剂对预防及/或治疗炎性疾病、自身免疫疾病、过敏性疾病及/或移植的排斥反应有效。但是，目前使用的免疫抑制剂和自身免疫疾病的治疗药物以相当的频率引起严重的副反应。另外，很多现有的免疫抑制剂的药效持续时间不充分。因此期待一种安全、对代谢酶没有作用、药效充分持久、更少副反应的新药作为免疫抑制剂和自身免疫疾病的治疗药。
解决课题的方法
本发明人对作为医药有用的具有鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体结合能力的化合物进行了认真的研究。结果，意外地发现本发明的化合物对于S1P受体，尤其是EDG-1及/或EDG-6表现出强激动作用。另外他们还发现：本发明的化合物的一部分具有对EDG-8的激动作用；这些本发明的化合物减少外周血中淋巴细胞的数量，表现出免疫抑制作用；本发明化合物的免疫抑制作用在24小时之后仍可持续，但这些从其体外活性中根本不能被预测。另外，意外地发现了本发明的这些化合物对多种动物无副反应、安全。因此，完成了本发明。
即，本发明涉及：
通式(I)所示化合物、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或它们的前体药物，
其中，环A表示环基，
环B表示任选还具有取代基的环基，
X表示键或主链的原子数为1至8的间隔基，且间隔基的一个原子任选与环B的取代基一起形成任选具有取代基的环，
Y表示键或主链的原子数为1至10的间隔基，且间隔基的一个原子任选与环B的取代基一起形成任选具有取代基的环，
Z表示任选被保护的酸性基团，
n表示0或1，且当n为0时，m表示1，且R1表示氢原子或取代基；当n为1时，m表示0或1至7的整数，且R1表示取代基，其中当m为2以上时，多个R1可以相同或不同；
如上述[1]所述的化合物、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或它们的前体药物，其中Z表示(1)任选被保护的羧基，(2)任选被保护的羟基，(3)任选被保护的异羟肟酸基，(4)任选被保护的磺酸基，(5)任选被保护的硼酸基，(6)任选被保护的氨甲酰基，(7)任选被保护的氨磺酰基，(8)-P(＝O)(OR2)(OR3)，其中R2和R3分别独立地表示氢原子和C1-8烷基，或R2和R3一起表示C2-4亚烷基，或(9)四唑基；
如上述[1]所述的化合物、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或它们的前体药物，其中Y表示
式中，碳原子或氮原子任选在能被取代的任意位置被任意数量的取代基取代，向右的箭头与Z结合；
如上述[1]所述的化合物、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或它们的前体药物，其中环B为任选具有取代基的苯环，或者任选具有取代基的二氢化萘环；
如上述[1]所述的化合物、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或它们的前体药物，其中
其中，R4、R4-1、R5、R5-1和R5-2分别独立地表示氢原子、卤素原子、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-8烷氧基或C1-8烷基；p表示0或1至4的整数，其中当p为2以上时，多个R4可以相同或不同；向右的箭头与Z结合；
如上述[1]所述的化合物、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或它们的前体药物，其中
其中，所有符号的含义与上述[1]和[5]的记载相同；
如上述[1]所述的化合物、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或它们的前体药物，其中X表示
其中，R6和R7分别独立地表示氢原子、卤素原子、任选被保护的羟基、任选被保护的氨基、C1-8烷基或被任选被保护的羟基取代的C1-8烷基；或者R6和R7也可与它们结合的碳原子一起形成任选具有取代基的环；符号表示α-构型；符号
表示β-构型；向右的箭头与环B结合；
如上述[7]所述的化合物、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或它们的前体药物，其中X表示
其中，所有符号的含义与上述[7]的记载相同；
如上述[8]所述的化合物、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或它们的前体药物，其中X表示
其中，所有符号的含义与上述[7]的记载相同；
如上述[1]所述的化合物、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或它们的前体药物，其中环A为苯环或吡啶环；
如上述[1]所述的化合物、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或它们的前体药物，其中R1表示卤素原子、C1-8烷基或C1-8烷氧基；
如上述[5]所述的化合物、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或它们的前体药物，其中
其中，所有符号的含义与上述[1]和[5]的记载相同；
如上述[12]所述的化合物、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或它们的前体药物，其中Z为任选被保护的羧基；
如上述[12]所述的化合物、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或它们的前体药物，其中X表示
其中，右箭头与环B结合，其它符号的含义与上述[7]的记载相同；
如上述[12]所述的化合物、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或它们的前体药物，其中环A为苯环或吡啶环；
如上述[12]所述的化合物、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或它们的前体药物，其中R1表示卤素原子、任选具有取代基的C1-8烷基或任选具有取代基的C1-8烷氧基；
如上述[12]所述的化合物、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或它们的前体药物，其为通式(IC-2)所示的化合物
式中，所有符号的含义与上述[1]和[5]的记载相同；
如上述[1]所述的化合物、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或它们的前体药物，其为1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸、1-({6-[(4-异丁基-2-甲氧基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸、1-({6-[(4-异丁基-3-甲氧基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸、1-({6-[(2-乙氧基-4-异丁基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸、1-[(6-{[4-异丙氧基-2-(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸、1-[(6-{[2，4-二(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸、1-({1-氯-6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸、1-({1-氯-6-[(4-异丁基-2-甲氧基苄基)氧基]-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸、1-[(1-氯-6-{[(2S)-3-(2，4-二氟苯基)-2-甲基丙基]氧基}-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸、1-[(6-{[4-乙氧基-2-(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸、1-({6-[(4-乙基-2-甲氧基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸、1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1，5-二甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸、1-[(6-{[2，4-二(三氟甲基)苄基]氧基}-1-氯-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸、1-[(6-{[2-(二氟甲氧基)-4-丙基苄基]氧基}-1，5-二甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸、1-[(6-{[4-乙氧基-3-(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸或者1-({6-[(2-甲氧基-6-丙基-3-吡啶基)甲氧基]-1，5-二甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸；
如上述[17]所述的化合物、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或它们的前体药物，其为1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸或1-[(6-{[2，4-二(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸；
医药组合物，其中含有上述[1]所述的通式(I)所示的化合物、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或它们的前体药物；
如上述[20]所述的医药组合物，其为EDG-1激动剂、EDG-6激动剂及/或EDG-8激动剂；
如上述[21]所述的医药组合物，其为EDG-1激动剂；
如上述[20]所述的医药组合物，其是与EDG-1、EDG-6及/或EDG-8相关疾病的预防及/或治疗剂；
如上述[23]所述的医药组合物，其中与EDG-1、EDG-6及/或EDG-8相关疾病为器官、组织及/或细胞移植的排斥反应，自身免疫疾病，过敏性疾病，哮喘，多器官衰竭，缺血-再灌注损伤，恶性肿瘤及/或神经退行性疾病；
如上述[23]所述的医药组合物，其中所示器官、组织及/或细胞移植的排斥反应是肾、肝、心脏、肺、皮肤、角膜、血管、腱、骨、骨髓细胞、神经细胞及/或胰岛细胞的移植中的排斥反应；所述自身免疫疾病为胶原疾病、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化症、牛皮癣、炎性肠疾病、自身免疫性糖尿病、肺纤维化及/或肝纤维化；所述过敏性疾病特应性皮炎、花粉症及/或食物过敏症；
如上述[20]所述的医药组合物，其为免疫抑制剂及/或淋巴细胞减少剂；
一种制剂，其包括上述[1]所述的通式(I)所示的化合物、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或它们的前体药物，并组合有选自抗代谢药、烷化剂、T细胞活化抑制剂、钙依赖磷酸酶抑制剂、增殖信号抑制剂、类固醇、免疫抑制剂、免疫抑制使用的抗体、排斥反应治疗剂、抗生素、抗病毒剂以及抗真菌药的1种或2种以上。
预防及/或治疗哺乳动物中与EDG-1、EDG-6及/或EDG-8相关疾病的方法，包括给予哺乳动物有效量的上述[1]所述的通式(I)所述的化合物、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或它们的前体药物；
在哺乳动物中免疫抑制及/或淋巴细胞减少的方法，包括给予哺乳动物有效量的上述[1]所述的通式(I)所述的化合物、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或它们的前体药物；
上述[1]中通式(I)所示化合物、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或前体药物的用途，其用于EDG-1、EDG-6及/或EDG-8相关疾病的预防及/或治疗剂的制备；
上述[1]中通式(I)所示化合物、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或前体药物的用途，其用于免疫抑制剂及/或淋巴细胞减少剂的制备；
上述[1]中通式(I)所示化合物、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或前体药物的制备方法。
在本说明书中，S1P表示鞘氨醇-1-磷酸((2S，3R，4E)-2-氨基-3-羟基十八碳-4-烯基-1-磷酸)((2S，3R，4E)-2-アミノ-3-ヒドロキシオクタデカ-4-エニル-1-リン酸))。EDG表示内皮分化基因(Endothelial Differentiation Gene)，是包括从EDG-1到EDG-8的基因总称。EDG中，EDG-1、EDG-3、EDG-5、EDG-6和EDG-8(分别名为S1P1、S1P3、S1P2、S1P4和S1P5)被认为是S1P受体。
在本说明书中，具有受体结合能力的化合物包括激动剂、拮抗剂以及反向激动剂。激动剂包括完全激动剂和部分激动剂。
在本发明中，具有与S1P受体结合能力的优选化合物为可具有EDG-6激动活性的EDG-1激动剂及/或可具有EDG-1激动活性的EDG-6激动剂。
在本说明书中，与EDG-1及/或EDG-6相关的疾病可例举如对移植的排斥，移植器官废除，移植物抗宿主疾病(例如，在骨髓移植等中的急性移植物抗宿主疾病)，自身免疫疾病(例如，全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化症、重度肌无力和肌肉营养失调)，过敏性疾病(例如，特应性皮炎、花粉症、食物过敏症和对化学性药物的过敏(例如，利多卡因等麻醉剂)等)，哮喘，炎症，感染，溃疡，淋巴瘤，恶性肿瘤(例如，癌症)，白血病，动脉硬化，伴随有淋巴细胞浸润至组织的疾病，输血时由于血液不配造成的休克，急性心衰，心绞痛，脑卒中，外伤，遗传病，外周动脉疾病例如闭塞性动脉硬化、闭塞性血栓脉管炎、伯格氏疾病、糖尿病性神经病变、败血症、脉管炎、肾炎、肺炎、脑梗塞、心肌梗塞、水肿性疾病，静脉曲张例如痔、肛裂或肛瘘，解剖性大动脉瘤，DIC，胸膜炎，充血性心力衰竭，多器官衰竭，输血时血液不配引起的休克，褥疮(とこずれ)，烧伤，溃疡性大肠炎，克隆氏病，骨质疏松症，纤维症(例如肺纤维化和肝纤维化)，间质性肺炎，慢性肝炎，肝硬化，慢性肾衰和肾小球硬化。另外，EDG-1还涉及伴随各种器官移植的术前、术后及/或预后的血管赋活，例如参与促进心脏移植、肾移植、皮肤移植、肝移植等中的移植器官、组织及/或细胞的附着等。
在本说明书中，与EDG-8相关的疾病包括神经退行性疾病。神经退行性疾病包括伴随神经细胞变性的所有疾病，但不限于该病因。本发明的神经退行性疾病也包括神经紊乱。神经退行性疾病的优选示例包括中枢神经的疾病例如帕金森病、帕金森综合征、阿尔兹海默病、唐氏综合征、肌萎缩侧索硬化、家族性肌萎缩侧索硬化、进行性核上性麻痹、亨延顿氏舞蹈病、脊髓小脑性共济失调、齿状核红核苍白球路易斯核萎缩、橄榄体脑桥小脑萎缩症、皮质-基底核变性、家族性痴呆、额颞型痴呆、老年性痴呆、弥漫性莱维小体病、纹状体-黑质变性、舞蹈病-手足余动症、张力障碍、麦杰(メ一ジ)综合征、迟发性小脑皮质萎缩症、家族性痉挛性半身不遂、运动神经元疾病、马-约病(マツカ一ドジヨセフ病)、皮克病、脑卒中后的神经功能障碍(例如，如高血压性脑内出血的脑出血、如脑血栓和脑栓塞的脑梗塞、一过性缺血性发作和蛛网膜下出血)、脑脊髓外伤之后的神经功能障碍、脱髓疾病(例如，多发性硬化症、格-巴二氏综合征、急性弥散性脑脊髓炎、急性小脑炎和横断性脊髓炎)、脑肿瘤(例如，星形细胞瘤)、伴随感染的脑脊髓疾病(例如，髓膜炎、脑脓肿、克雅氏病和艾滋痴呆)和精神异常(例如，整合失调症、双相性精神障碍、神经疾病、心理疾病和癫痫)。神经退行性疾病更优选例如帕金森病、帕金森综合征、阿尔兹海默病、肌萎缩侧索硬化等。另外，神经异常包括有神经功能障碍的所有疾病。即，异常通常包括将异常当做疾病的症状。帕金森疾病或帕金森综合征的异常的示例包括震颤、肌肉强直、动作缓慢、姿势反射障碍、自律神经障碍、突进现象、行走障碍和精神症状。阿尔兹海默病包括痴呆症。肌萎缩侧索硬化和家族性肌萎缩侧索硬化包括肌肉萎缩、肌无力、上肢功能障碍、行走障碍、发音困难、吞咽困难和呼吸障碍。
在本说明书中，排斥反应包括在3个月内发生的急性排斥反应，在此后发生的慢性排斥反应以及移植物抗宿主疾病(例如，在骨髓移植等中出现的移植物抗宿主疾病等)。
在本说明书中，移植物是指被移植的器官(例如，肾、肝、心脏、肺和小肠)、被移植的组织(例如，皮肤，如全层皮肤移植物、表皮移植物、真皮移植物和戴维斯移植皮片；角膜；血管；腱；骨；胎儿组织等)或被移植的细胞(例如，骨髓细胞、造血干细胞、外周血干细胞、脐带血干细胞、胰岛细胞、其一部分的兰格汉斯岛细胞、肝细胞、神经细胞和肠管上皮细胞)。优选的器官可例举如肾、肝、心脏和肺。优选的组织可例举如皮肤、角膜、血管、腱和骨。优选的细胞可例举如骨髓细胞、神经元和胰岛细胞。
在本说明书中，“T细胞介导”是指T细胞参与至疾病的形成、加重、持续的任一过程。
本说明书中，自身免疫疾病包括胶原疾病、全身性红斑狼疮、贝切特氏病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、肾变病、狼疮性肾炎、干燥综合征、硬皮病、多发性肌炎、牛皮癣、炎性肠疾病(例如，溃疡性大肠炎、克隆氏病等)、混合性结缔组织病、原发性粘液水肿、艾迪生氏病、再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性血小板减少症、自身免疫性糖尿病(例如I型糖尿病)、葡萄膜炎、抗受体病、重度肌无力、肌肉营养失调、甲状腺中毒症、甲状腺炎和桥本氏病等。
在本说明书中，过敏性疾病包括特应性皮炎、鼻炎、结膜炎、花粉症、食物过敏症和对化学性药物过敏(例如，如利多卡因的麻醉剂)等。优选的过敏性疾病可例举如特应性皮炎、花粉症和食物过敏。
本说明书中，免疫抑制剂是主要用于预防及/或治疗移植中的排斥反应的药物。可以使用例如抗代谢药、烷化剂、T细胞活化抑制剂(例如，T细胞功能抑制剂)、钙依赖磷酸酶抑制剂、增殖信号抑制剂、类固醇、免疫抑制使用的抗体、其它的排斥反应治疗剂等。这些药物也可临床用于自身免疫性疾病。
本说明书中，淋巴细胞减少剂是指具有减少外周血中淋巴细胞、减少循环淋巴细胞、减少淋巴细胞浸润量、促进淋巴细胞归巢至次级淋巴组织、抑制淋巴细胞从淋巴结到血液的再循环等作用的制剂。
本说明书中，次级淋巴组织包括淋巴结、派伊尔氏淋巴集结(例如，肠管肠淋巴组织)和脾脏等。
本说明书中，促进归巢至次级淋巴组织的作用是指促进淋巴细胞移行至次级淋巴组织、加强淋巴细胞在次级淋巴组织的隔离、延长淋巴细胞在次级淋巴组织中的维持等，通过这些作用，可以使在炎症部位或排斥反应的部位等的淋巴细胞减少。另外，在癌症治疗时也可以期待对外周血淋巴细胞的保护作用。癌症治疗时对外周血淋巴细胞的保护作用是指通过在癌症治疗(尤其是化学治疗、放射线治疗等)前先使外周血液中的淋巴细胞归巢至次级淋巴组织来保护淋巴细胞。该作用也包括移植前大量给予抗癌药时的淋巴细胞保护作用。已知在使用抗癌药的化学疗法等的治疗中，会伴有如造血细胞的功能减退等的严重的副反应，因而造成患者感染。通过上述作用可以减少该副反应。
由于本发明化合物具有的淋巴细胞减少作用不是使机体内存在的所有淋巴细胞的数量减少，因此本发明的化合物可用作例如具有细菌感染预防作用的排斥反应抑制剂等。
本说明书中，在免疫抑制剂以及自身免疫性疾病治疗剂的使用中伴随的的副反应是指肾疾病、肝疾病、感染、淋巴瘤、如心动过缓或高血压的循环疾病、痢疾、呕吐、脱发、多毛、高脂血症、呼吸障碍、中枢神经紊乱或者对器官重量的影响。
本说明书中，“环基”是指“碳环”或“杂环”。
本说明书中，“碳环”是指“C3-15碳环”，例如“C3-15碳环”包括C3-15单环或多环式碳环芳基、其部分或全部被饱和的碳环、螺键合的多环式碳环以及交联的多环式碳环。可例举如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷、环十一烷、环十二烷、环十三烷、环十四烷、环十五烷、环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯、环戊二烯、环己二烯、环庚二烯、环辛二烯、苯、并环戊二烯、全氢并环戊二烯、薁、全氢薁、茚、全氢茚、茚满、萘、二氢化萘、四氢化萘、全氢化萘、6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯、5H-苯并[7]轮烯、庚搭烯、全氢化庚搭烯、亚联苯基、as-苯并二茚、s-苯并二茚、苊、二氢苊、芴、1，8苯嵌萘(フエナレン)、菲、蒽、螺[4.4]壬烷、螺[4.5]癸烷、螺[5.5]十一烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.1]庚-2-烯、二环[3.1.1]庚烷、二环[3.1.1]庚-2-烯、二环[2.2.2]辛烷、二环[2.2.2]辛-2-烯、金刚烷和去甲金刚烷环(ノルアダマンタン環)。
本说明书中，“C5-12单环或二环式碳环”是指C5-12单环或二环式碳芳香环或使它们部分或全部饱和而得到的环。可例举如环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷、环十一烷、环十二烷、环十三烷、环十四烷、环十五烷、环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯、环戊二烯、环己二烯、环庚二烯、环辛二烯、苯、并环戊二烯、全氢并环戊二烯、薁、全氢薁、茚、全氢化茚、茚满、萘、二氢化萘、四氢化萘、全氢化萘、6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯，5H-苯并[7]轮烯、庚搭烯、全氢化庚搭烯环。
本说明书中，“C3-7单环式碳环”是指C3-7单环式碳芳香环或使其部分或全部饱和得到的环。示例可例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环戊烯、环己烯、环庚烯、环戊二烯、环己二烯、环庚二烯和苯环。
本说明书中，“C3-7单环式饱和碳环”的示例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷和环庚烷。
本说明书中，“杂环”是指“含有1至5个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的3至15元杂环”。“含有1至5个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的3至15元杂环”包括含有1至5个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的任选被部分或全部饱和的3至15元单环或多环式杂环芳基、螺键合的多环式杂环以及交联的多环式杂环。上述示例包括吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、氮杂
二氮杂
呋喃、吡喃、氧杂
噻吩、噻喃、硫杂
噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋咱、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、氧氮杂
氧二氮杂
噻二唑、噻嗪、噻二嗪、硫氮杂
硫二氮杂吲哚、异吲哚、吲嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、二噻萘、吲唑、喹啉、异喹啉、喹嗪、嘌呤、酞嗪、蝶啶、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、色烯、苯并氧杂
苯并氧氮杂
苯并氧二氮杂
苯并硫杂
苯并硫氮杂苯并硫二氮杂
苯并氮杂
苯二氮杂
苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、咔唑、β-咔啉、吖啶、吩嗪、二苯并呋喃、呫吨、二苯并噻吩、吩噻嗪、吩噁嗪、吩噻噁、噻蒽、菲啶、菲咯啉、萘嵌间二氮杂苯、氮丙啶、吖丁啶、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三唑烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢化嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢化哒嗪、二氢氮杂
四氢氮杂
全氢化氮杂
二氢二氮杂
四氢二氮杂
全氢化二氮杂
环氧乙烷、环氧丙烷、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢氧杂
四氢氧杂全氢化氧杂
硫杂丙环、硫杂环丁烷、二氢噻吩、四氢噻吩、二氢噻吡喃、四氢噻吡喃、二氢硫杂
四氢硫杂
全氢化硫杂
二氢噁唑、四氢噁唑(噁唑烷)、二氢异噁唑、四氢异噁唑(异噁唑烷)、二氢噻唑、四氢噻唑(噻唑烷)、二氢异噻唑、四氢异噻唑(异噻唑烷)、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢噁二唑、四氢噁二唑(噁二唑烷)、二氢噁嗪、四氢噁嗪、二氢噁二嗪、四氢噁二嗪、二氢氧氮杂
四氢氧氮杂
全氢化氧氮杂二氢氧二氮杂
四氢氧二氮杂
全氢化氧二氮杂
二氢噻二唑、四氢噻二唑(噻二唑烷)、二氢噻嗪、四氢噻嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、二氢硫氮杂
四氢硫氮杂
全氢化硫氮杂
二氢硫二氮杂
四氢硫二氮杂
全氢化硫二氮杂
吗啉、硫吗啉、氧硫杂环己烷(オキサチアン)、二氢吲哚、异二氢吲哚、二氢苯并呋喃、全氢化苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、全氢化异苯并呋喃、二氢苯并噻吩、全氢化苯并噻吩、二氢异苯并噻吩、全氢化异苯并噻吩、二氢吲唑、全氢化吲唑、二氢喹啉、四氢喹啉、全氢化喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、全氢化异喹啉、二氢酞嗪、四氢酞嗪、全氢化酞嗪、二氢萘啶、四氢萘啶、全氢化萘啶、二氢喹喔啉、四氢喹喔啉、全氢化喹喔啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、全氢化喹唑啉、二氢噌啉、四氢噌啉、全氢化噌啉、ベンゾオキサチアン、二氢苯并噁嗪、二氢苯并噻嗪、吡嗪并吗啉、二氢苯并噁唑、全氢化苯并噁唑、二氢苯并噻唑、全氢化苯并噻唑、二氢苯并咪唑、全氢化苯并咪唑、二氢苯并氮杂
四氢苯并氮杂
二氢苯并二氮杂四氢苯并二氮杂
苯并二氧杂环庚烷、二氢苯并氧氮杂
四氢苯并氧氮杂
二氢咔唑、四氢咔唑、全氢化咔唑、二氢吖啶、四氢吖啶、全氢化吖啶、二氢二苯并呋喃、二氢二苯并噻吩、四氢二苯并呋喃、四氢二苯并噻吩、全氢化二苯并呋喃、全氢化二苯并噻吩、二氧戊烷、二噁烷、二硫戊环、二噻烷、二噁茚满(ジオキサインダン)、苯并二噁烷、色烯、色满、苯并二硫戊环、苯并二噻烷、氮杂螺[4.4]壬烷、氧氮杂螺[4.4]壬烷、二氧杂螺[4.4]壬烷、氮杂螺[4.5]癸烷、硫杂[4.5]癸烷、二硫杂[4.5]癸烷、二氧杂螺[4.5]癸烷、氧氮杂螺[4.5]癸烷、氮杂螺[5.5]十一烷、氧杂螺[5.5]十一烷、二氧杂螺[5.5]十一烷、氮杂二环[2.2.1]庚烷、氧杂二环[2.2.1]庚烷、氮杂二环[3.1.1]庚烷、氮杂二环[3.2.1]辛烷、氮杂二环[2.2.2]辛烷、二氮杂二环[2.2.2]辛烷、氧氮杂螺[2.5]辛烷、1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷、2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷、1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷和氮杂二环[2.1.1]己烷环。
本说明书中，“含有1至3个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的可被部分或全部饱和的5至12元单环或多环式杂环”是指“含有1至3个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的可被部分或全部饱和的5至12元单环或多环式杂环芳基、螺键合的多环式杂环以及交联的多环式杂环”。上述示例包括吡咯、咪唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、氮杂
二氮杂呋喃、吡喃、氧杂
噻吩、噻喃、硫杂
噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋咱、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、氧氮杂
氧二氮杂噻二唑、噻嗪、噻二嗪、硫氮杂
硫二氮杂
吲哚、异吲哚、吲嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、二噻萘、吲唑、喹啉、异喹啉、喹嗪、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、色烯、苯并氧杂
二氢苯并氧杂
苯并氧氮杂
苯并氧二氮杂
苯并硫杂
苯并硫氮杂
苯并硫二氮杂
苯并氮杂
苯并二氮杂
苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢化嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢化哒嗪、二氢氮杂
四氢氮杂全氢化氮杂
二氢二氮杂
四氢二氮杂
全氢化二氮杂
二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢氧杂
四氢氧杂
全氢化氧杂
二氢噻吩、四氢噻吩、二氢噻喃、四氢噻喃、二氢硫杂
四氢硫杂全氢化硫杂二氢噁唑、四氢噁唑(噁唑烷)、二氢异噁唑、四氢异噁唑(异噁唑烷)、二氢噻唑、四氢噻唑(噻唑烷)、二氢异噻唑、四氢异噻唑(异噻唑烷)、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢噁二唑、四氢噁二唑(噁二唑烷)、二氢噁嗪、四氢噁嗪、二氢噁二嗪、四氢噁二嗪、二氢氧氮杂
四氢氧氮杂
全氢化氧氮杂
二氢氧二氮杂四氢氧二氮杂
全氢化氧二氮杂二氢噻二唑、四氢噻二唑(噻二唑烷)、二氢噻嗪、四氢噻嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、二氢硫氮杂
四氢硫氮杂
全氢化硫氮杂
二氢硫二氮杂
四氢硫二氮杂
全氢化硫二氮杂
吗啉、硫吗啉、氧硫杂环己烷、二氢吲哚、异二氢吲哚、二氢苯并呋喃、全氢化苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、全氢化异苯并呋喃、二氢苯并噻吩、全氢化苯并噻吩、二氢异苯并噻吩、全氢化异苯并噻吩、二氢吲唑、全氢化吲唑、二氢喹啉、四氢喹啉、全氢化喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、全氢化异喹啉、二氢酞嗪、四氢酞嗪、全氢化酞嗪、二氢萘啶、四氢萘啶、全氢化萘啶、二氢喹喔啉、四氢喹喔啉、全氢化喹喔啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、全氢化喹唑啉、二氢噌啉、四氢噌啉、全氢化噌啉、ベンゾオキサチアン、二氢苯并噁嗪、二氢苯并噻嗪、吡嗪并吗啉、二氢苯并噁唑、全氢化苯并噁唑、二氢苯并噻唑、全氢化苯并噻唑、二氢苯并咪唑、全氢化苯并咪唑、二氢苯并氮杂
四氢苯并氮杂
二氢苯并二氮杂
四氢苯并二氮杂
苯并二氧杂环庚烷、二氢苯并氧氮杂
四氢苯并氧氮杂
二氧戊烷、二噁烷、二硫戊环、二噻烷、二噁茚满、苯并二噁烷、色满、苯并二硫戊环、苯并二噻烷、氮杂螺[4.4]壬烷、氧氮杂螺[4.4]壬烷、二氧杂螺[4.4]壬烷、氮杂螺[4.5]癸烷、硫杂螺[4.5]癸烷、二硫杂螺[4.5]癸烷、二氧杂螺[4.5]癸烷、氧氮杂螺[4.5]癸烷、氮杂螺[5.5]十一烷、氧杂螺[5.5]十-一烷、二氧杂螺[5.5]十一烷、氮杂二环[2.2.1]庚烷、氧杂二环[2.2.1]庚烷、氮杂二环[3.1.1]庚烷、氮杂二环[3.2.1]辛烷、氮杂二环[2.2.2]辛烷、二氮杂二环[2.2.2]辛烷、氧氮杂螺[2.5]辛烷、1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷、2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷、1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷和氮杂二环[2.1.1]己烷环。
本说明书中，“含有1至2个氮原子、1个氧原子及/或1个硫原子的5至7元单环式杂环”是指具有1至2个氮原子、1个氧原子及/或1个硫原子的5至7元单环式杂环芳基，或使其部分或完全饱和而得的环。上述的示例包括吡咯、咪唑、吡唑、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢化嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢化哒嗪、二氢氮杂
四氢氮杂
全氢化氮杂二氢二氮杂
四氢二氮杂
全氢化二氮杂
四氢噁唑、四氢异噁唑、四氢噻唑、四氢异噻唑、二氢噁二唑、四氢噁二唑、二氢噻二唑、四氢噻二唑、四氢噁二嗪、四氢噻二嗪、四氢氧二氮杂全氢化氧氮杂
全氢化氧二氮杂
四氢硫二氮杂
全氢化硫氮杂
全氢化硫二氮杂
吗啉和硫吗啉环。
本说明书中，“和与其相结合的氮原子一起形成含有1至2个氮原子、1个氧原子及/或1个硫原子的5至7元单环式杂环”中的“含有1至2个氮原子、1个氧原子及/或1个硫原子的5至7元单环式杂环”表示与上述“含有1至2个氮原子、1个氧原子及/或1个硫原子的5至7元单环式杂环”相同的含义。
本说明书中，“还任选具有取代基的环基”、“任选被取代的环基”以及“被环基取代”中的“环基”表示与上述“环基”相同的含义。
本说明书中，对于“任选具有取代基”中的“取代基”只要是取代基即可，没有特别的限定。取代基的示例包括(1)任选被取代的C1-20烷基，(2)任选被取代的C2-20链烯基，(3)任选被取代的C2-20炔基，(4)任选被取代的C1-20烷叉基(アルキリデン基)，(5)任选被取代的环基，(6)氧代基，(7)羟基，(8)任选被取代的C1-20烷氧基，(9)任选被取代的C2-20链烯氧基，(10)任选被取代的C2-20炔氧基，(11)被任选被取代的环基保护的羟基，(12)任选被取代的C1-20酰氧基，(13)硫代基，(14)巯基，(15)任选被取代的C1-20烷基硫基，(16)任选被取代的C2-20链烯硫基，(17)任选被取代的C2-20炔基硫基，(18)被任选被取代的环基取代的巯基，(19)任选被取代的C1-20烷基亚磺酰基，(20)任选被取代的C2-20链烯亚磺酰基，(21)任选被取代的C2-20炔基亚磺酰基，(22)被任选被取代的环基取代的亚磺酰基，(23)任选被取代的C1-20烷基磺酰基，(24)任选被取代的C2-20链烯基磺酰基，(25)任选被取代的C2-20烷基磺酰基(26)被任选被取代的环基取代的磺酰基，(27)任选被取代的亚磺基，(28)任选被取代的磺基，(29)任选被取代的氨磺酰基(当有2个取代基时，它们可与和其结合的氮原子一起形成含有1至2个氮原子、1个氧原子及/或1个硫原子的5至7元单环式杂环(该杂环可被C1-8烷基、羟基或氨基取代))，(30)任选被取代的羰基，(31)任选被取代的羧基，(32)任选被取代的C1-20酰基，(33)任选被取代的氨基甲酰基(当有2个取代基时，它们可与和其结合的氮原子一起形成含有1至2个氮原子、1个氧原子及/或1个硫原子的5至7元单环式杂环(该杂环可被C1-8烷基、羟基或氨基取代))，(34)氰基，(35)任选被取代的脒基(当有2个取代基时，它们可与和其结合的氮原子一起形成含有1至2个氮原子、1个氧原子及/或1个硫原子的5至7元单环式杂环(该杂环可被C1-8烷基、羟基或氨基取代))，(36)硝基，(37)亚硝基，(38)任选被取代的亚氨基，(39)任选被取代的氨基(当有2个取代基时，它们可与和其结合的氮原子一起形成含有1至2个氮原子、1个氧原子及/或1个硫原子的5至7元单环式杂环(该杂环可被C1-8烷基、羟基或氨基取代))，(40)三氟甲基，(41)三氟甲氧基和(42)卤素原子等。
本说明书中，上述“任选被取代的”中的“取代基”例如(1)C1-20烷基、(2)C2-20链烯基，(3)C2-20炔基，(4)C1-20烷叉基，(5)环基，(6)被环基取代的C1-20烷基，(7)氧代基，(8)羟基，(9)C1-20烷氧基，(10)C2-20链烯氧基，(11)C2-20炔氧基，(12)被环基保护的羟基，(13)C1-20酰氧基，(14)硫代基，(15)巯基，(16)C1-20烷基硫基，(17)C2-20链烯基硫基，(18)C2-20炔基硫基，(19)被环基取代的巯基，(20)C1-20烷基亚磺酰基，(21)C2-20链烯基亚磺酰基，(22)C2-20炔基亚磺酰基，(23)被环基取代的亚磺酰基，(24)C1-20烷基磺酰基，(25)C2-20链烯基磺酰基，(26)C2-20炔基磺酰基，(27)被环基取代的磺酰基，(28)被环基取代的C1-20烷基磺酰基，(29)亚磺基，(30)磺基，(31)氨磺酰基，(32)羧基，(33)C1-20酰基，(34)被环基取代的C1-20酰基，(35)被环基取代的羰基，(36)氨基甲酰基，(37)氰基，(38)脒基，(39)硝基，(40)亚硝基，(41)亚氨基，(42)氨基，(43)单(C1-8烷基)氨基，(44)二(C1-8烷基)氨基，(45)三氟甲基，(46)三氟甲氧基以及(47)卤素原子等。它们可在能取代的任意位置取代能取代的任意数量。
本说明书中，“C1-20烷基”包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基和它们的异构体。
本说明书中，“C1-8烷基”包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基和它们的异构体。
本说明书中，“C2-20链烯基”包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基、十五烯基、十六烯基、十七烯基、十八烯基、十九烯基、二十烯基以及它们的异构体。
本说明书中，“C2-20炔基”包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一炔基、十二炔基、十三炔基、十四炔基、十五炔基、十六炔基、十七炔基、十八炔基、十九炔基、二十炔基以及它们的异构体。
本说明书中，“C1-20烷叉基”包括甲叉基、乙叉基、丙叉基、丁叉基、戊叉基、己叉基、庚叉基、辛叉基、壬叉基、癸叉基、十一烷叉基、十二烷叉基、十三烷叉基、十四烷叉基、十五烷叉基、十六烷叉基、十七烷叉基、十八烷叉基、十九烷叉基、二十烷叉基和它们的异构体。
本说明书中，“C1-20烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基、十二烷氧基、十三烷氧基、十四烷氧基、十五烷氧基、十六烷氧基、十七烷氧基、十八烷氧基、十九烷氧基、二十烷氧基和它们的异构体。
本说明书中，“C1-8烷氧基”包括氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基和它们的异构体。
本说明书中，“C2-20链烯氧基”包括乙烯氧基、丙烯氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基、庚烯氧基、辛烯氧基、壬烯氧基、癸烯氧基、十一烯氧基、十二烯氧基、十三烯氧基、十四烯氧基、十五烯氧基、十六烯氧基、十七烯氧基、十八烯氧基、十九烯氧基、二十烯氧基以及它们的异构体。
本说明书中，“C2-20炔氧基”包括乙炔氧基、丙炔氧基、丁炔氧基、戊炔氧基、己炔氧基、庚炔氧基、辛炔氧基、壬炔氧基、癸炔氧基、十一炔氧基、十二炔氧基、十三炔氧基、十四炔氧基、十五炔氧基、十六炔氧基、十八炔氧基、十九炔氧基、二十炔氧基以及它们的异构体。
本说明书中，“C1-20烷基硫基”包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、丁基硫基、戊基硫基、己基硫基、庚基硫基、辛基硫基、壬基硫基、癸基硫基、十一烷基硫基、十二烷基硫基、十三烷基硫基、十四烷基硫基、十五烷基硫基、十六烷基硫基、十七烷基硫基、十八烷基硫基、十九烷基硫基、二十烷基硫基和它们的异构体。
本说明书中，“C2-20链烯硫基”包括乙烯基硫基、丙烯基硫基、丁烯基硫基、戊烯基硫基、己烯基硫基、庚烯基硫基、辛烯基硫基、壬烯基硫基、癸烯基硫基、十一烯基硫基、十二烯基硫基、十三烯基硫基、十四烯基硫基、十五烯基硫基、十六烯基硫基、十七烯基硫基、十八烯基硫基、十九烯基硫基、二十烯基硫基以及它们的异构体。
本说明书中，“C2-20炔基硫基”包括乙炔基硫基、丙炔基硫基、丁炔基硫基、戊炔基硫基、己炔基硫基、庚炔基硫基、辛炔基硫基、壬炔基硫基、癸炔基硫基、十一炔基硫基、十二炔基硫基、十三炔基硫基、十四炔基硫基、十五炔基硫基、十六炔基硫基、十七炔基硫基、十八炔基硫基、十九炔基硫基、二十炔基硫基以及它们的异构体。
本说明书中，“C1-20烷基亚磺酰基”包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基、己基亚磺酰基、庚基亚磺酰基、辛基亚磺酰基、壬基亚磺酰基、癸基亚磺酰基、十一烷基亚磺酰基、十二烷基亚磺酰基、十三烷基亚磺酰基、十四烷基亚磺酰基、十五烷基亚磺酰基、十六烷基亚磺酰基、十七烷基亚磺酰基、十八烷基亚磺酰基、十九烷基亚磺酰基、二十烷基亚磺酰基以及它们的异构体。
本说明书中，“C2-20链烯基亚磺酰基”包括乙烯基亚磺酰基、丙烯基亚磺酰基、丁烯基亚磺酰基、戊烯基亚磺酰基、己烯基亚磺酰基、庚烯基亚磺酰基、辛烯基亚磺酰基、壬烯基亚磺酰基、癸烯基亚磺酰基、十一烯基亚磺酰基、十二烯基亚磺酰基、十三烯基亚磺酰基、十四烯基亚磺酰基、十五烯基亚磺酰基、十六烯基亚磺酰基、十七烯基亚磺酰基、十八烯基亚磺酰基、十九烯基亚磺酰基、二十烯基亚磺酰基以及它们的异构体。
本说明书中，“C2-20炔基亚磺酰基”包括乙炔基亚磺酰基、丙炔基亚磺酰基、丁炔基亚磺酰基、戊炔基亚磺酰基、己炔基亚磺酰基、庚炔基亚磺酰基、辛炔基亚磺酰基、壬炔基亚磺酰基、癸炔基亚磺酰基、十一炔基亚磺酰基、十二炔基亚磺酰基、十三炔基亚磺酰基、十四炔基亚磺酰基、十五炔基亚磺酰基、十六炔基亚磺酰基、十七炔基亚磺酰基、十八炔基亚磺酰基、十九炔基亚磺酰基、二十炔基亚磺酰基以及它们的异构体。
本说明书中，“C1-20烷基磺酰基”包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基、戊基磺酰基、己基磺酰基、庚基磺酰基、辛基磺酰基、壬基磺酰基、癸基磺酰基、十一烷基磺酰基、十二烷基磺酰基、十三烷基磺酰基、十四烷基磺酰基、十五烷基磺酰基、十六烷基磺酰基、十七烷基磺酰基、十八烷基磺酰基、十九烷基磺酰基、二十烷基磺酰基和它们的异构体。
本说明书中，“C2-20链烯基磺酰基”包括乙烯基磺酰基、丙烯基磺酰基、丁烯基磺酰基、戊烯基磺酰基、己烯基磺酰基、庚烯基磺酰基、辛烯基磺酰基、壬烯基磺酰基、癸烯基磺酰基、十一烯基磺酰基、十二烯基磺酰基、十三烯基磺酰基、十四烯基磺酰基、十五烯基磺酰基、十六烯基磺酰基、十七烯基磺酰基、十八烯基磺酰基、十九烯基磺酰基、二十烯基磺酰基以及它们的异构体。
本说明书中，“C2-20炔基磺酰基”包括乙炔基磺酰基、丙炔基磺酰基、丁炔基磺酰基、戊炔基磺酰基、己炔基磺酰基、庚炔基磺酰基、辛炔基磺酰基、壬炔基磺酰基、癸炔基磺酰基、十一炔基磺酰基、十二炔基磺酰基、十三炔基磺酰基、十四炔基磺酰基、十五炔基磺酰基、十六炔基磺酰基、十七炔基磺酰基、十八炔基磺酰基、十九炔基磺酰基、二十炔基磺酰基以及它们的异构体。
本说明书中，“C1-20酰基”包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一酰基、十二酰基、十三酰基、十四酰基、十五酰基、十六酰基、十七酰基、十八酰基、十九酰基、二十酰基和它们的异构体。
本说明书中，“C1-20酰氧基”包括甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基、庚酰氧基、辛酰氧基、壬酰氧基、癸酰氧基、十一酰氧基、十二酰氧基、十三酰氧基、十四酰氧基、十五酰氧基、十六酰氧基、十七酰氧基、十八酰氧基、十九酰氧基、二十酰氧基和它们的异构体。
本说明书中，“单(C1-8烷基)氨基”包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、戊氨基、己氨基、庚氨基、辛氨基和它们的异构体。
本说明书中，“二(C1-8烷基)氨基”包括二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基和它们的异构体。
本说明书中，“任选被保护的酸性基团”、“任选被保护的羧基”、“任选被保护的羟基”、“任选被保护的异羟肟酸基”、“任选被保护的磺酸基”、“任选被保护的硼酸基”、“任选被保护的氨基甲酰基”、“任选被保护的氨磺酰基”和“任选被保护的氨基”中的“保护基”表示与上述“任选被取代的”中的“取代基”相同的含义。
本说明书中，“卤素原子”包括氟、氯、溴和碘。
本说明书中，“键合”表示原子不通过其它任何原子而直接结合。
本说明书中，“主链的原子数为1至10个的间隔基”表示1至10个原子连续地与其主链相连的间隔。在此，应该计数“主链的原子数”使主链原子数量最小。例如1，2-亚环戊基的原子数计为2，1，3-亚环戊基的原子数计为3。“主链的原子数为1至10的间隔基”包括由选自任选被取代的C1-10亚烷基、任选被取代的C2-10亚烯基、任选被取代的C2-10亚炔基、任选被取代的氮原子(-NH-)、-CO-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-(任选被取代的碳环)-、-(任选被取代的杂环)-的1至4个组合形成的，主链具有1至10个原子的二价基团等。
本说明书中，“C1-10亚烷基”包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基和它们的异构体。
本说明书中，“C2-4亚烷基”包括亚乙基、亚丙基、亚丁基和它们的异构体。
本说明书中，“C2-10亚烯基”包括亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基、亚庚烯基、亚辛烯基、亚壬烯基、亚癸烯基和它们的异构体。
本说明书中，“C2-10亚炔基”包括亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基、亚庚炔基、亚辛炔基、亚壬炔基、亚癸炔基和它们的异构体。
本说明书中，“主链的原子数1至9的间隔基”表示1至9个原子连续地与其主链相连的间隔。在此，应该计数“主链的原子数”使主链原子数量最小。例如1，2-亚环戊基的原子数计为2，1，3-亚环戊基的原子数计为3。“主链的原子数为1至9的间隔基”包括由选自任选被取代的C1-9亚烷基、任选被取代的C2-9亚烯基、任选被取代的C2-9亚炔基、任选被取代的氮原子(-NH-)、-CO-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-(任选被取代的碳环)-、-(任选被取代的杂环)-基等的1至4个组合形成的，主链具有1至9个原子的二价基团等。
本说明书中，“C1-9亚烷基”包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基和它们的异构体。
本说明书中，“C2-9亚烯基”包括亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基、亚庚烯基、亚辛烯基、亚壬烯基和它们的异构体。
本说明书中，“C2-9亚炔基”包括亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基、亚庚炔基、亚辛炔基、亚壬炔基和它们的异构体。
本说明书中，“主链的原子数为1至8的间隔基”表示1至8个原子连续地与其主链相连的间隔。在此，应该计数“主链的原子数”使主链原子数量最小。例如1，2-亚环戊基的原子数计为2，1，3-亚环戊基的原子数计为3。“主链的原子数为1至8的间隔基”包括由选自任选被取代的C1-8亚烷基、任选被取代的C2-8亚烯基、任选被取代的C2-8亚炔基、任选被取代的氮原子(-NH-)、-CO-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-(任选被取代的碳环)-、-(任选被取代的杂环)-基、任选被取代的1，2，4-噁二唑基等的1至4个组合形成的，主链具有1至8个原子的二价基团等。
本说明书中，“C1-8亚烷基”包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基和它们的异构体。
本说明书中，“C2-8亚烯基”包括亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基、亚庚烯基、亚辛烯基和它们的异构体。
本说明书中，“C2-8亚炔基”包括亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基、亚庚炔基、亚辛炔基和它们的异构体。
本说明书中，“主链的原子数为1至7的间隔基”表示1至7个原子连续地与其主链相连的间隔。在此，应该计数“主链的原子数”使主链原子数量最小。例如1，2-亚环戊基的原子数计为2，1，3-亚环戊基的原子数计为3。“主链的原子数为1至7的间隔基”包括由选自任选被取代的C1-7亚烷基、任选被取代的C2-7亚烯基、任选被取代的C2-7亚炔基、任选被取代的氮原子(-NH-)、-CO-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-(任选被取代的碳环)-、-(任选被取代的杂环)-基、任选被取代的1，2，4-噁二唑基等的1至4个组合形成的，主链具有1至7个原子的二价基团等。
本说明书中，“C1-7亚烷基”包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基和它们的异构体。
本说明书中，“C2-7亚烯基”包括亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基、亚庚烯基和它们的异构体。
本说明书中，“C2-7亚炔基”包括亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基、亚庚炔基和它们的异构体。
本说明书中，酸性基团的示例包括任选被取代的下列示例：(1)羧基，(2)呈酸性的羟基(例如，酚性羟基)，(3)异羟肟酸基，(4)磺酸基，(5)硼酸基，(6)氨基甲酰基，(7)氨磺酰基，(8)-P(＝O)(OH)2基，(9)-P(＝O)(OR2)(OR3)基(在该基团中，R2和R3表示与上述相同的含义)和(10)四唑基。
本说明书中，由X所示的间隔基的1个原子和环B的取代基一起表示的“任选具有取代基的环”为由X所示的间隔基的1个原子和环B的1个取代基一起形成的“任选具有取代基的环”。该“任选具有取代基的环”表示与上述“还任选具有取代基的环基”相同的含义。
本说明书中，Y所示的间隔基的1个原子与环B的取代基一起表示的“任选具有取代基的环”为Y所示的间隔基的1个原子和环B的1个取代基一起形成的“任选具有取代基的环”。该“任选具有取代基的环”的示例包括“任选具有取代基的含氮杂环”。“任选具有取代基的含氮杂环”中的“含氮杂环”包括“含有1个氮原子、还可含有1至4个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的3至15元的杂环”。“含有1个氮原子、还可含有1至4个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的3至15元的杂环”包括含有1个氮原子、还可含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1至4个杂原子、可被部分或全部饱和的3至15元的单环或多环式杂环芳基、螺结合的多环式杂环以及交联的多环式杂环。可例举如吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、氮杂
二氮杂吲哚，异吲哚，吲嗪、吲唑、喹啉、异喹啉、喹嗪、酞嗪、蝶啶、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、嘌呤、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并氧氮杂
苯并氧二氮杂
苯并硫氮杂
苯并硫二氮杂
苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、吡咯并吡啶、苯并咪唑、苯并氮杂
苯并二氮杂
苯并三唑、咔唑、β-咔啉、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、菲啶、菲咯啉、萘嵌间二氮杂苯、吡唑并异喹啉、吡唑并萘啶、嘧啶并吲哚、中氮茚并吲哚(インドリジノインド一ル)、氮丙啶、吖丁啶、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三唑烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢化嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢化哒嗪、二氢氮杂
四氢氮杂
全氢化氮杂
二氢二氮杂
四氢二氮杂全氢化二氮杂
二氢噁唑、四氢噁唑(噁唑烷)、二氢异噁唑、四氢异噁唑(异噁唑烷)、二氢噻唑、四氢噻唑(噻唑烷)、二氢异噻唑、四氢异噻唑(异噻唑烷)、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢噁二唑、四氢噁二唑(噁二唑烷)、二氢噁嗪、四氢噁嗪、二氢噁二嗪、四氢噁二嗪、二氢氧氮杂四氢氧氮杂
全氢化氧氮杂
二氢氧二氮杂
四氢氧二氮杂全氢化氧二氮杂
二氢噻二唑、四氢噻二唑(噻二唑烷)、二氢噻嗪、四氢噻嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、二氢硫氮杂
四氢硫氮杂
全氢化硫氮杂
二氢硫二氮杂
四氢硫二氮杂
全氢化硫二氮杂吗啉、硫吗啉、氧硫杂环己烷、二氢吲哚、异二氢吲哚、二氢吲唑、全氢化吲唑、二氢喹啉、四氢喹啉、全氢化喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、全氢化异喹啉、二氢酞嗪、四氢酞嗪、全氢化酞嗪、二氢萘啶、四氢萘啶、全氢化萘啶、二氢喹喔啉、四氢喹喔啉、全氢化喹喔啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、全氢化喹唑啉、四氢吡咯并吡啶、二氢噌啉、四氢噌啉、全氢化噌啉、二氢苯并噁嗪、二氢苯并噻嗪、吡嗪并吗啉、二氢苯并噁唑、全氢化苯并噁唑、二氢苯并噻唑、全氢化苯并噻唑、二氢苯并咪唑、全氢化苯并咪唑、二氢苯并氮杂四氢苯并氮
二氢苯并二氮杂四氢苯并二氮杂
二氢苯并氧氮杂
四氢苯并氧氮杂
二氢咔唑、四氢咔唑、全氢化咔唑、二氢吖啶、四氢吖啶、全氢化吖啶、四吡啶并萘啶、二氢-β-咔啉、四氢-β-咔啉、二氢氮杂
并吲哚、六氢氮杂
并吲哚、四氢吡唑并异喹啉、四氢吡唑并萘啶、二氢氮杂并吲唑、六氢氮杂
并吲唑、二氢吡唑并吡啶并氮杂六氢吡唑并吡啶并氮杂
四氢嘧啶并吲哚、二氢噻嗪并吲哚、四氢噻嗪并吲哚、二氢噁嗪并吲哚、四氢噁嗪并吲哚、六氢中氮茚并吲哚、二氢吲哚并苯并二氮杂
八氢吲哚并喹嗪、六氢咪唑并吡啶并吲哚、六氢吡咯并硫氮杂
并吲哚、氮杂螺[4.4]壬烷、氧氮杂螺[4.4]壬烷、氧氮杂螺[2.5]辛烷、氮杂螺[4.5]癸烷、1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷、2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷、1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷、氧氮杂螺[4.5]癸烷、氮杂螺[5.5]十一烷、氮杂二环[2.2.1]庚烷、氮杂二环[3.1.1]庚烷、氮杂二环[3.2.1]辛烷、氮杂二环[2.2.2]辛烷、氮杂二环[2.1.1]己烷等。
本说明书中，“含有1个氮原子，还可含有1至4个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的9至15元多环式杂环”包括“含有1个氮原子，还可含有1至4个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的可被部分或全部饱和的9至15元的多环式杂环”。可例举如吲哚、异吲哚、吲嗪、吲唑、喹啉、异喹啉、喹嗪、嘌呤、酞嗪、蝶啶、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并氧氮杂
苯并氧二氮杂
苯并硫氮杂
苯并硫二氮杂
苯并氮杂苯并二氮杂
苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、咔唑、β-咔啉、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、菲啶、菲咯啉、萘嵌间二氮杂苯、二氢吲哚、异二氢吲哚、二氢吲唑、全氢化吲唑、二氢喹啉、四氢喹啉、全氢化喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、全氢化异喹啉、二氢酞嗪、四氢酞嗪、全氢化酞嗪、二氢萘啶、四氢萘啶、全氢化萘啶、二氢喹喔啉、四氢喹喔啉、全氢化喹喔啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、全氢化喹唑啉、二氢噌啉、四氢噌啉、全氢化噌啉、二氢苯并噁嗪、二氢苯并噻嗪、吡嗪并吗啉、二氢苯并噁唑、全氢化苯并噁唑、二氢苯并噻唑、全氢化苯并噻唑、二氢苯并咪唑、全氢化苯并咪唑、二氢苯并氮杂四氢苯并氮杂
二氢苯并二氮杂
四氢苯二氮杂
二氢苯并氧氮杂
四氢苯并氧氮杂二氢咔唑、四氢咔唑、全氢化咔唑、二氢-β-咔啉、四氢-β-咔啉、二氢吖啶、四氢吖啶、全氢化吖啶、氮杂螺[4.4]壬烷、氧氮杂螺[4.4]壬烷、氮杂螺[4.5]癸烷、氧氮杂螺[4.5]癸烷、氮杂螺[5.5]十一烷。
本说明书中，R1表示的“取代基”表示与上述“任选具有取代基”中的“取代基”相同的含义。
本说明书中，R4和R4-1表示与环B的“还任选具有取代基的环基”的“取代基”相同的含义。
本说明书中，R5、R5-1和R5-2表示与Y所示的“主链的原子数为1至10的间隔基，任选间隔基的1个原子与环B的取代基一起形成任选具有取代基的环”中的“取代基”相同的含义。
本说明书中，R6和R7以及与它们相结合的碳原子一起表示的“任选具有取代基的环”表示与上述“还任选具有取代基的环基”相同的含义。
在本发明中，环A、环B、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R4-1、R5、R5-1、R5-2、R6和R7所示的各环、基和原子均优选。以下列举优选的基、优选的环以及优选的原子，在此使用的记号均表示与上述的记号相同的含义。
在本发明中，环A优选“C3-15碳环”或“含有1至5个选自氧原子、氮原子以及硫原子的杂原子的3至15元杂环”等，更加优选“C3-7单环式碳环”或“含有1至2个氮原子、1个氧原子及/或1个硫原子的5至7元的单环式杂环”等，特别优选苯环或吡啶环。
在本发明中，环B的“还任选具有取代基的环基”中的“环基”优选“C3-15碳环”和“3至15元杂环”等，更加优选“C5-12单环或二环式碳环”以及“含有1至3个选自氧原子、氮原子以及硫原子的杂原子、可被部分或全部饱和的5至12元单环或多环式杂环”等，特别优选为苯环、二氢化萘环、吡唑环、吡啶环和苯并噻吩环。
在本发明中，Y所示的间隔基的1个原子与环B的取代基一起表示的“任选具有取代基的环”中的“环”优选为“含有1个氮原子，还可含有1至4个选自氧原子、氮原子以及硫原子的杂原子的3至15元的杂环”，更优选“含有1个氮原子，还任选含有1至4个选自氧原子、氮原子以及硫原子的杂原子的9至15元多环式杂环”等，特别优选四氢异喹啉环和四氢-β-咔啉环。
在本发明中，X优选为由选自任选被取代的C1-8亚烷基、任选被取代的C2-8亚烯基、-CO-、-S-、-O-和任选被取代的1，2，4-噁二唑基的1至4个组合形成的主链的原子数为1至8个的二价基团，更优选为：
其中，所有符号表示与上述相同的含义，更加优选为：
其中，所有符号表示与上述相同的含义，特别优选为：
其中，所有符号表示与上述相同的含义。
在本发明中，Y优选由选自任选被取代的C1-10亚烷基、任选被取代的C2-10亚烯基、任选被取代的氮原子(-NH-)、-CO-、-O-、-S-、-(任选被取代的氮丙啶)-、-(任选被取代的氮杂环丁烷)-、-(任选被取代的吡咯烷)-、-(任选被取代的哌啶)-、-(任选被取代的哌嗪)-和-(任选被取代的四氢吡啶)-的1至4个的组合形成的主链的原子数为1至10个的二价基团，更优选为-CH2-NH-(CH2)2-、-CH2-(氮杂环丁烷)-、-CH2-(哌啶)-(CH2)2-、-(四氢吡啶)-(CH2)2-、-CH＝CH-CH2-NH-(CH2)2-和-CR5-1＝CR5-2-CH2-(氮杂环丁烷)-(其中，R5-1和R5-2表示与上述相同的含义)，更优选为-CH2-(氮杂环丁烷)-。
在本发明中，Z优选为任选被保护的酸性基团，更优选为任选被保护的-羧基、任选被保护的羟基(包括例如-OP(＝O)(OR2)(OR3)(其中，R2和R3表示与上述相同的含义))、任选被保护的异羟肟酸基、任选被保护的磺酸基、任选被保护的硼酸基、任选被保护的氨甲酰基、任选被保护的氨磺酰基、-OP(＝O)(OR2)(OR3)(其中，R2和R3表示与上述相同的含义)或四唑基，特别优选任选被保护的羧基。
在本发明中，Z的“任选被保护的酸性基团”中的“保护基”优选任选被取代的C1-20烷基。另外，也优选Z没有被保护的情况。
在本发明中，R1优选表示卤素原子、任选被取代的C1-8烷基和任选被取代的C1-8烷氧基等，更优选表示氯原子、氟原子、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、异丙氧基或仲丁氧基等。
在本发明中，R2优选表示氢原子或任选被取代的C1-8烷基等，更优选表示氢原子或甲基等。
在本发明中，R3优选表示氢原子或任选被取代的C1-8烷基等，更优选表示氢原子或甲基等。
在本发明中，R4和R4-1优选表示氢原子、卤素原子、C1-8烷基、C1-8烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基等，更优选表示氢原子、氯原子、甲基、甲氧基、三氟甲基等。
在本发明中，R5、R5-1和R5-2优选表示氢原子、卤素原子、C1-8烷基、三氟甲基和三氟甲氧基等，更优选表示氢原子、氯原子、甲基和三氟甲基等。
在本发明中，R6优选表示氢原子、卤素原子、C1-8烷基、任选被保护的羟基、任选被保护的氨基和被任选被保护的羟基取代的C1-8烷基，更优选表示氢原子、甲基和甲氧基等。
在本发明中，R7优选表示氢原子、卤素原子、C1-8烷基、任选被保护的羟基、任选被保护的氨基和被任选被保护的羟基取代的C1-8烷基，更优选表示氢原子、甲基和甲氧基等。
在本发明中，R6和R7以及与它们结合的碳原子一起表示的“任选具有取代基的环”优选“C3-7单环式碳环”，更优选“C3-7单环式饱和碳环”，特别优选环丙烷环和环丁烷环等。
在本发明中，m优选表示0、1或2，更优选表示2。
在本发明中，n优选表示0或1，更优选表示1。
在本发明中，p优选表示0、1或2。
在本发明中，优选含有上述列举的作为优选基、优选环以及优选原子的组合的通式(I)所示的化合物。更优选下列任一通式所示的化合物、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或它们的前体药物：
通式(IA-1)：
其中，所有符号表示与上述相同的含义；
通式(IA-2)：
其中，所有符号表示与上述相同的含义；
通式(IA-3)：
其中，所有符号表示与上述相同的含义；
通式(IA-4)：
其中，所有符号表示与上述相同的含义；
通式(IA-5)：
其中，所有符号表示与上述相同的含义；或
通式(IA-6)：
其中，所有符号表示与上述相同的含义；
特别优选下列任一通式所示的化合物、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或它们的前体药物：
通式(IB-1)：
其中，所有符号表示与上述相同的含义；
通式(IB-2)：
其中，所有符号表示与上述相同的含义；
通式(IB-3)：
其中，所有符号表示与上述相同的含义；
通式(IB-4)：
其中，所有符号表示与上述相同的含义；
通式(IB-5)：
其中，所有符号表示与上述相同的含义；或
通式(IB-6)：
其中，所有符号表示与上述相同的含义。
特别优选下列任一通式所示的化合物、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或它们的前体药物：
通式(IC-1)：
其中，所有符号表示与上述相同的含义；
通式(IC-2)：
其中，所有符号表示与上述相同的含义；
通式(ID-1)：
其中，所有符号表示与上述相同的含义；或
通式(ID-2)：
其中，所有符号表示与上述相同的含义。
最特别优选下列任一通式所示的化合物、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或它们的前体药物：
通式(IC-1-1)：
其中，所有符号表示与上述相同的含义；
通式(IC-2-1)：
其中，所有符号表示与上述相同的含义；或
通式(ID-2-1)：
其中，所有符号表示与上述相同的含义。
另外，上述通式(IC-1)、(IC-2)、(IC-1-1)和(IC-2-1)中，m优选2，此时的2个R1可以相同也可以不同。另外，取代位置优选2-和4-位，3-和4-位，以及3-和5-位，特别优选2-和4-位。
另外，在本发明中，实施例中记载的化合物、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或它们的前体药物均优选。特别优选示例包括1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸、1-({6-[(4-异丁基-2-甲氧基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸、1-({6-[(4-异丁基-3-甲氧基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸、1-({6-[(2-乙氧基-4-异丁基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸、1-[(6-{[4-异丙氧基-2-(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸、1-[(6-{[2，4-二(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸、1-({1-氯-6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸、1-({1-氯-6-[(4-异丁基-2-甲氧基苄基)氧基]-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸、1-[(1-氯-6-{[(2S)-3-(2，4-二氟苯基)-2-甲基丙基]氧基}-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸、1-[(6-{[4-乙氧基-2-(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸、1-({6-[(4-乙基-2-甲氧基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸、1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1，5-二甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸、1-({6-[(2-二氟甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸、1-[(6-{[2，4-二(三氟甲基)苄基]氧基}-1-氯-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸、1-[(6-{[2-(二氟甲氧基)-4-丙基苄基]氧基}-1，5-二甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸、1-[(6-{[4-乙氧基-3-(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸或1-({6-[(2-甲氧基-6-丙基-3-吡啶基)甲氧基]-1，5-二甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或它们的前体药物。更加优选的示例包括1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸、1-[(6-{[2，4-二(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸、1-({1-氯-6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸、1-({1-氯-6-[(4-异丁基-2-甲氧基苄基)氧基]-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸、1-[(6-{[2，4-二(三氟甲基)苄基]氧基}-1-氯-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸、1-[(6-{[2-(二氟甲氧基)-4-丙基苄基]氧基}-1，5-二甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸、1-[(6-{[4-乙氧基-3-(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸或1-({6-[(2-甲氧基-6-丙基-3-吡啶基)甲氧基]-1，5-二甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或者它们的前体药物。最优选的示例包括1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸或1-[(6-{[2，4-二(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或者它们的前体药物。
异构体
只要没有特别的限定，所有的异构体均包括在本发明中。例如烷基、链烯基、炔基、烷基氧基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、亚烷基、亚烯基、亚炔基、酰基和酰氧基包括直链和支链的。另外，由双键、环和稠环形成的异构体(E-、Z-、顺-和反-型)，由具有手性碳等形成的异构体(R-、S-、α-和β-构型、对映异构体和非对映异构体)，具有旋光性的光学活性体(D-、L-、d-和1-型)，色谱分离得到的极性化合物(高极性化合物和低极性化合物)，平衡化合物，旋转异构体以及它们以任意比例的混合物，以及消旋混合物均包括在本发明中。所有的互变异构体也包括在本发明中。
在本发明中，只要没有特别的限定，就如本技术领域的技术人员所清楚的符号
表示α-构型；符号
表示β-构型以及符号
表示α-构型、β-构型、或α-构型与β-构型以任一比例的混合物。要注意的是，在本发明中具有上述各构型的化合物并不限于实质上的单一，只要包括其立体优势构型即可。
盐、N-氧化物体和溶剂合物
通式(I)所示的本发明化合物的盐包括所有药理学可接受的盐。该盐均优选为不具有毒性，并具有水溶性。通式(I)所示的本发明化合物的盐优选包括碱金属盐(例如钾、钠和锂)、碱土金属盐(例如钙和镁)、铵盐(例如四甲铵盐和四丁铵盐)、有机胺(例如三乙胺、甲胺、二甲胺、环戊胺、苄胺、苯乙胺、哌啶、单乙醇胺、二乙醇胺、三(羟甲基)甲胺、赖氨酸、精氨酸和N-甲基-D-葡糖糖胺)的盐盐以及酸加成盐(例如，无机酸盐(例如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐)以及有机酸盐(例如，醋酸盐、三氟醋酸、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、葡糖醛酸盐和葡糖酸盐)等)。其中，优选钠盐、钾盐、钙盐或盐酸盐。
另外，该盐还包括季铵盐。该季铵盐表示通式(I)所示的化合物的氮原子被R0基季化。R0基表示任选被苯基取代的C1-8烷基。
通式(I)所示化合物的N-氧化物体表示通式(I)所示化合物的氮原子被氧化。另外，本发明的该N-氧化物体还可以形成上述的碱(土)金属、铵盐、有机胺盐和酸加成盐。
通式(I)所示化合物的适当的溶剂合物的示例包括如水和醇(例如甲醇和乙醇)等的溶剂合物。该溶剂合物均优选为没有毒性且具有水溶性，例如优选一水合物。另外，本发明的化合物的水合物包括上述化合物的碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、有机胺盐、酸加成盐和N-氧化物体的溶剂合物。
通式(I)所示的化合物可通过公知的方法变换成上述盐、上述的溶剂合物。
前体药物
通式(I)所示化合物、其盐、其N-氧化物体或其溶剂合物的前体药物是指一种化合物，该化合物通过与机体中的酶、胃酸等反应可以转变成通式(I)所示化合物。作为通式(I)所示的化合物的前体药物，例如，当通式(I)所示的化合物具有氨基时，该氨基被酰化、烷基化或磷酸化的化合物(例如，通式(I)所示的化合物的氨基被二十烷酰化(エイコサノイル化)、丙氨酰化、戊氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯(ジオキソレン)-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化、乙酸基甲基化或叔丁基化)；当通式(I)所示的化合物具有羟基时，例如该羟基被酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化的化合物(例如，通式(I)所示化合物的羧基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化)；当通式(I)所示的化合物具有羧基时，例如该羧基被酯化、酰胺化的化合物(例如，通式(I)所示的化合物的羧基被乙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲基氨基甲酯化、新戊酰氧基甲酯化、乙氧基羰基氧基乙酯化、2-苯并[c]呋喃酮基酯化(フタリジルエステル化)、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯化、环己基氧基羰基乙酯化或甲基酰胺化的化合物)。这些化合物可通过各自公知的方法制得。另外，通式(I)所示的化合物的前体药物可以是水合物也可以是非水合物。另外，通式(I)所示化合物的前体药物也可以是如广川书店1990年刊“药物的开发”第7卷“分子设计”，163-198页中的记载，在生理条件下转化为通式(I)所示的化合物。另外，通式(I)所示化合物也可以用放射性同位素(例如3H、14C、35S、125I等)标记。
本发明的通式(I)所示的化合物、其盐、其N-氧化物体、其溶剂合物或者它们的前体药物(以下，有时简称为“本发明的化合物”)的溶解性和口服吸收性优良、并且维持长时间的药理活性(例如，对淋巴细胞归巢的促进作用以及免疫抑制作用)，而且对药物代谢酶的抑制小，毒性也低。这些性质是作为药品开发中所需要的最重要的物理、化学、药学性质，本发明的化合物满足这些条件，很可能成为非常优良的药品(参见The Merck Manual ofDiagnosis and Therapy，第17版，Merck & Co.)。
可以通过以下各种实验系统、生物学实施例中记载的方法以及它们经改良的可以实施的方法，来评价出本发明的化合物作为具有良好的溶解性和口服吸收性、持续长时间药理活性、且安全性优良、显示特别高安全性指标(SI)的药品有用。也可以通过公知的方法，例如，现代医学社，1998年7月6日发行的“薬物バイオアベイラビリデイ(評価と改善)の科学”(“药物生物利用度(评价和改善的科学)”)中记载的方法等，容易地评价出本发明的化合物的动态学，例如在血中半衰期的长度、消化管内稳定性、口服吸收性、生物利用度等方面优良。
(I)评价化合物物性的实验系统
本发明化合物的溶解性评价
[实验方法]
取约3至5mg事先在试管中加热至37℃(用实温度计测定)的被测化合物，向其中加入事先在水浴中加热至37℃的溶剂(日本药典记载的药典第I液、日本药典记载的药典第II液、药典第II液中掺入人工胆汁(0.5％(w/w)的牛胆汁酸(SIGMA公司))、pH 7.4的缓冲液(将McIlvaine缓冲液稀释4倍制得)、蒸馏水和生理盐水)，以使各自的浓度为1.5mg/mL。在37℃的恒温下搅拌30分钟后，用滤器(通常为，DISMIC-13cp，醋酸纤维素，亲水的(hydrophilic)，0.20μm、Advantec)过滤。直接将滤液用被测化合物易溶的有机溶剂(乙腈或甲醇)稀释2倍，并搅拌。经高效液相色谱法(HPLC)，利用外标法计算浓度，可以评价被测化合物的溶解性。
本发明化合物的犬口服给药时的吸收实验
[实验方法]
对禁食的成年比格犬肌肉注射(i.m.)五肽胃泌素(10μg/kg)。15分钟之后，用水(20mL)经口给予各被测化合物(100mg/只)。15分钟之后，对其肌肉注射(i.m.)五肽胃泌素(10μg/kg)。在给予被测化合物后15分钟、30分钟、1、2、3、4、6、8、10、24、48以及72小时后采血，将血用乙腈萃取，通过高效液相色谱法(内标法)测定血浆中的化合物浓度。另外，使用所得的血浆中的化合物浓度，可以求出血浆中浓度曲线下面积(AUC，μg min/mL)和最高血浆中浓度(Cmax，ng/mL)。
(II)本发明化合物的有效性评价实验系统(病理模型)
通过以下实验可以确认本发明化合物具有免疫抑制作用。例如，可以通过心脏、肾脏、肝脏、胰脏、肺、骨髓、皮肤等的移植模型来确认对于移植的排斥反应具有治疗效果。例如，对于心脏移植模型如下所示。
大鼠异位心脏移植模型
[实验方法]
使用大鼠，从供体鼠摘取心脏并移植至受体鼠的腹部。将被测化合物口服预防性给予受体鼠，通过评价心脏移植存活天数可以测定治疗效果。
可以通过以下实验系统来评价本发明化合物对自身免疫性疾病具有预防及/或治疗效果。例如，可通过以下实验系统来评价对神经病变(例如，多发性硬化症)具有预防及/或治疗效果。
实验性变应性脑脊髓炎(EAE)模型
[实验方法]
使用脊髓、MBP(髓鞘碱性蛋白)(myelin basic protein)或MOG(髓鞘少突胶质糖蛋白)等各种抗原，使Lewis大鼠患实验性过敏性脑脊髓炎。通过将口服给予被测化合物的组与没有给药的组比较，可以评价治疗或预防效果。
(III)本发明化合物的毒性评价实验系统
本发明化合物对抗hERG I
Kr
电流的作用的评价
[实验方法]
根据Zou等(Biophys.J.，74，230-241(1998))的报道，使用过表达人ether-a-go-go-相关基因(hERG)的HEK293细胞，通过膜片钳法来测定由去极化脉冲然后是复极化脉冲所诱导的hERG IKr电流的最大合计(テ一ル)电流。通过对照加入被测化合物之前以及加入10分钟之后的最大合计电流来计算变化率(抑制率)。可通过抑制率来评价被测化合物对抗hERG IKr电流的作用。
使用作为机械生成IUPAC名称的电脑程序的，Advanced ChemistryDevelopment公司的ACD/NAMETM来命名本发明的化合物。例如，以下的化合物被命名为1-{[1-氯-6-(3-环己基丙氧基)-3，4-二氢化萘-2-基]甲基}氮杂环丁烷-3-羧酸。
[本发明化合物的制备方法]
可通过将公知的方法、或以下所示的方法及/或根据其的方法、或者实施例记载的方法适当改良组合来制备本发明的化合物，公知方法例如WO02/092068、“Synth.Commun.”，vol.33(19)，3347(2003)、或“ComprehensiveOrganic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations”第2版(Richard C.Larock著，John Wiley & Sons Inc.(1999))等记载的方法。另外，以下的各制备方法中，原料化合物也可以以盐的形式使用。作为这样的盐可以使用上述通式(I)所示的化合物的盐。
本发明的化合物可以通过以下所示的(A)至(H)中记载的方法来制备。
(A)本发明的化合物中，X隔着氧与环B结合的化合物，即通式(I-1-A)：
(Xq表示键或主链的原子数为1至7的间隔基，其它符号的含义与上述相同)所示的化合物可通过下示(A-1)或(A-2)的方法制得。
(A-1)对通式(2)：
(式中，所有的符号的含义与上述相同)所示的化合物与通式(3)：
(式中，所有的符号的含义与上述相同)所示的化合物施加光延(光延)反应，之后根据需要脱去保护基，藉此可以制得通式(I-1-A)所示的化合物。
该光延反应在本技术领域为公知技术，例如，通过以下方法来进行，在有机溶剂(例如二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃、乙腈、苯或甲苯)中，在偶氮化合物(例如，偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二异丙酯、1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶或1，1′-偶氮二(N，N-二甲基甲酰胺)等)和膦化合物(例如，三苯基膦、三丁基膦、三甲基膦或聚合物支撑的三苯膦)的存在下，于约0至60℃下使之反应。另外，可以通过公知的方法例如WO 02/092068中记载的方法，根据其的方法及/或《Protective Groups in Organic Synthesis》(T.W.Greeene著，John Wiley & Sons Inc.(1999))中记载的方法，来进行羧基、羟基、异氢肟酸、磺酸、硼酸、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酸、磷酸、四唑基的保护基的脱保护反应。对于保护基只要是可容易且选择性脱离的基团即可，没有特别的限定。
(A-2)对通式(2)所示的化合物，与通式(4)：
(式中，L表示离去基团，例如卤素原子、甲基磺酰氧基(OMs基)、甲苯磺酰氧基(OTs基)、三氟甲基磺酰氧基(OTf基)、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基和羟基磺酰基等，其它的符号表示与上述同样的含义)所示的化合物或者通式(5)：
(式中，所有符号表示与上述相同的含义)所示的化合物，以及通式(3)所示化合物施加醚化反应，接着根据需要进行保护基的脱保护，藉此可以制得通式(I-1-A)所示的化合物。
该醚化反应在本技术领域是公知技术，例如，通过以下方法来进行，在有机溶剂(N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃或叔丁基甲醚等)中，在碱金属的氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂)、碱土金属的氢氧化物(例如氢氧化钡、氢氧化钙)或者碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯)、或它们的水溶液或者它们的混合物的存在下，使之在0至100℃反应。保护基的脱保护反应可按照上述的方法进行。
(B)本发明的化合物中，Y为
(式中，Y2和Y3分别独立地表示键或主链的原子数为1至8的间隔基(其中，Y2和Y3的主链的原子数的总数不超过8)；R102表示氢原子或取代基，也可与Y2所示的间隔基的1个原子一起形成任选具有取代基的至少含有1个氮原子的杂环)的化合物，即通式(I-1-B)
(式中，所有的符号表示与上述相同的含义)所示的化合物可以通过对通式(6)：
(式中，所有符号表示与上述相同的含义)所示的化合物与通式(7)：
(式中，所有的符号表示与上述相同的含义)所示的化合物施加还原氨基化反应，接着根据需要脱去保护基而制得。
该还原氨基化反应在本技术领域是公知技术，例如可通过以下方法来进行，在有机溶剂(例如单独的N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或甲醇，或者它们中多个溶剂以任意比例形成的混合溶剂)中，在脱水剂(例如三甲氧基甲烷或三乙氧基甲烷)的存在下或非存在下，在有机酸(例如醋酸)的存在下或非存在下，或在碱(例如，三乙胺、碳酸氢钠或氢氧化钠)的存在下或非存在下，使用还原剂(例如，三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化四丁基铵或硼氢化钠)，在约0至100℃的温度下使之反应。保护基的脱保护反应可按照上述方法来进行。
(C)本发明的化合物中，Y为
(式中，Y1和Y6分别独立地表示键或主链的碳原子数为1至9的间隔基(其中，Y1和Y6的主链的原子数的总数不超过9)，所有符号均表示与上述相同的含义)的化合物，即通式(I-1-C)：
(式中，所有的符号表示与上述相同的含义)所示的化合物可通过以下方法制得，对通式(8)：
(式中，所有符号表示与上述相同的含义)所示的化合物，与通式(9)：
L-Y6-Z (9)
(式中，所用符号表示与上述相同的含义)所示的化合物或通式(10)：
(式中，所用符号表示与上述相同的含义)所示的化合物，以及通式(11)
(式中，所用符号表示与上述相同的含义)所示的化合物分别施加烷基化反应，之后根据需要脱去保护基。
该烷基化反应在本技术领域是公知技术，例如可通过以下方法进行，在有机溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃或叔丁基甲醚等)中，在碱金属的氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、碱土金属的氢氧化物(氢氧化钡、氢氧化钙等)或碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)、或它们的水溶液或它们的混合物的存在下，于0至100℃使之反应。保护基的脱保护反应可按照上述方法来进行。
(D)本发明化合物中，Y为
(式中，Y4表示键或主链的原子数为1至7的间隔基，R103、R104和R105独立地表示氢原子或取代基，其它符号表示与上述相同的含义)的化合物，即通式(I-1-D)：
(式中，所有的符号表示与上述相同的含义)所示的化合物可通过以下方法制得，对通式(12)：
(式中，所有符号表示与上述相同的含义)所示的化合物与通式(13)：
(式中，所有符号表示与上述相同的含义)所示的化合物施加胺的加成反应，接着根据需要脱去保护基。
胺的加成反应在本技术领域是公开内容，例如可通过以下方法进行，在有机溶剂(例如，甲醇、乙醇、丙醇、苯、甲苯、二乙醚、四氢呋喃或二甲氧基乙烷)中或没有溶剂的情况下，在碱(例如二异丙基乙胺)的存在或非存在下，于约-78℃至回流温度下使之反应。脱去保护基可按照上述方法来进行。
(E)本发明化合物中，Z表示任选被保护的羟基、且Y表示
-Y5-CH2-
(式中，Y5表示碱或主链的碳原子数为1至9的间隔基)的化合物，即通式(I-2-E)：
(式中，所有符号表示与上述相同的含义)所示的化合物可通过如下的方法制得，即通过对前述方法制得的并且Z表示任选被保护的羧基的化合物，即通式(I-1)：
(式中，R101表示氢原子或保护基(基团中的保护基与Z基的“任选被保护的羧基”中的“保护基”表示相同的含义)，其它符号表示与上述相同的含义)所示的化合物施加还原反应，接着根据需要导入保护基而制得。
该还原反应在本技术领域是公知技术，可通过以下方法进行，在有机溶剂(例如，甲醇、乙醇、四氢呋喃或二乙醚等)中，在还原剂(例如，氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、硼烷-吡啶络合物或硼烷-四氢呋喃络合物等)的存在下，于约-10℃至回流温度下使之反应。对羟基导入保护基的反应，可以使用“Protective Groups in Organic Synthesis”(T.W.Greene著，John Wiley & SonsInc，(1999))中记载的方法来进行。
(F)本发明中，Z表示任选被保护的异羟肟酸基的化合物，即通式(I-3-F)：
(式中，R121和R122分别独立地表示氢原子或保护基(基团中的保护基与Z基的“任选被保护的异羟肟酸基”中的“保护基”表示相同的含义)，其它符号表示与上述相同的含义)所示的化合物可通过如下方法制得，即通过对前述方法制备的并且Z表示羧基的化合物，即通式(I-1-1)：
(所有的符号表示与上述相同的含义)所示的化合物与通式(14)
(所有的符号表示与上述相同的含义)所示的化合物施加酰胺化反应，接着根据需要脱去保护基来制得。
酰胺化反应在本技术领域是公知技术，可例举如(1)使用酰卤的方法，(2)使用混合酸酐的方法，以及(3)使用缩合剂的方法。具体说明这些方法。例如(1)使用酰卤的方法，优选通过以下方法来进行，在有机溶剂(例如，氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃)中或没有溶剂的情况下，使羧酸与酰卤化剂(例如草酰氯或亚硫酰氯)在约-20℃至回流温度下进行反应，再使所得的酰卤与胺在碱(例如吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺)的存在下，在有机溶剂(例如，氯仿、二氯甲烷、二乙醚或四氢呋喃)中，于约0至40℃的温度下进行反应。另外，也可以通过使所得的酰卤与胺在有机溶剂(例如二噁烷或四氢呋喃)中，使用碱水溶液(例如，碳酸氢钠溶液或氢氧化钠溶液)，于约0至40℃反应。(2)使用混合酸酐的方法，例如可通过以下方法来进行，使羧酸与酰卤(例如，新戊酰氯、甲苯磺酰氯或甲磺酰氯)或酸衍生物(例如，氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯)，在有机溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、二乙醚或四氢呋喃)中或没有溶剂的情况下，在碱(例如吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺)的存在下，于约0至40℃反应，再使所得的混合酸酐与胺在有机溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、二乙醚或四氢呋喃)中，于约0至40℃反应。(3)使用缩合剂的方法，例如可以通过以下方法来进行，使羧酸与胺，在有机溶剂(例如，氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二乙醚或四氢呋喃等)中，或没有溶剂的情况下，在碱(例如吡啶、三乙胺、二甲基苯胺或二甲基氨基吡啶)的存在下或非存在下，使用缩合剂(例如，1，3-羰基二咪唑(DCC)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺(EDC)、1，1′-二环己基碳二亚胺(CDI)、2-氯-1-甲基吡啶碘或1-丙基膦酸环状酸酐(PPA))，使用或不使用1-羟基苯并三唑(HOBt)，于0至40℃下反应。这些(1)、(2)和(3)的反应均优选在非活性气体(例如氩气或氮气)的气氛下，于无水条件下进行。保护基的脱保护可以按照上述的方法进行。
(G)本发明化合物中，Z表示四唑基的化合物，即通式(I-4-G)：
(所有的符号表示与上述相同的含义)所示的化合物可通过对通式(15)：
(所有的符号表示与上述相同的含义)所示的化合物施加四唑环生成反应来制得。
该四唑环生成反应在本技术领域是公知技术，例如可通过在有机溶剂(例如，二甲基甲酰胺、二噁烷或四氢呋喃)中，在叠氮化物(例如叠氮化钠、叠氮化三甲基甲硅烷基或叠氮化三丁基锡)的存在下，于-10至150℃使之反应来进行。
(H)本发明化合物中，Z表示-OP(＝O)(OR2)(OR3)(式中，R2和R3表示与上述相同的含义)的化合物，即通式(I-5-H)：
(所有的符号表示与上述相同的含义)所示的化合物可以通过(H-1)和(H-2)的方法制得。
(H-1)通式(I-5-H)所示的化合物中，R2以及R3表示氢原子的化合物，即通式(I-5-H-1)：
(所有的符号表示与上述相同的含义)所示的化合物可按照如下的方法制得，即通过对前述方法制得的并且Z表示羟基的化合物，即通式(I-1-2)：
所示的化合物与二烷基氨基磷酸盐化合物(ジアルキルホスホロアミダイト)反应，使生成物进行氧化反应，再进行还原反应而制得。
该醇化合物与二烷基氨基磷酸盐化合物的反应以及氧化反应是公知技术。通过在有机溶剂(例如二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃)中，在四唑的存在下，使醇化合物与二烷基氨基磷酸盐化合物(例如二苄基氨基磷酸盐(ジベンジルホスホロアミダイト)或N，N-二乙基-1，5-二氢-2，4，3-ベンゾジオキサホスフエピン-3-胺)反应。之后，通过氧化剂(例如间氯过苯甲酸、碘或过氧化氢)进行氧化反应。此外，该还原反应也是公知技术，例如在溶剂[例如，醚类(例如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二乙醚)，醇类(例如甲醇或乙醇)，苯类(如苯或甲苯)，酮类(例如，丙酮或甲基乙基酮)，腈类(例如乙腈)，酰胺类(例如二甲基甲酰胺)，水，乙酸乙酯，乙酸或它们的2种以上的混合溶剂等]中，在加氢催化剂(例如，钯-碳、钯黑、钯、氢氧化钯、二氧化铂、铂-碳、镍、Raney镍、氯化钌或ASCA-2催化剂(N.E.CHEMCAT CORPORATION制，活性碳负载的4.5％钯-0.5％铂催化剂，参见“Fine Chemical”，10月1日，2002，5至14页))的存在下，在酸(盐酸、硫酸、次氯酸、硼酸、四氟硼酸、醋酸、对甲苯磺酸、草酸、三氟醋酸或甲酸)的存在或非存在下，于常压或加压的氢气氛下，在甲酸铵或肼的存在下，于约0至200℃的温度进行反应。醇化合物与二烷基氨基磷酸盐化合物的反应、氧化反应以及随后的还原反应除了上述方法之外，也可按照“Guide to Organic Chemistry Experiment3-Synthesis Reaction[I]-”(Toshio Goto、Tetsuo Shiba和Teruo Matsuura编著，Kagaku-dojin Publishing Company，INC，1990)中记载的方法进行。
(H-2)通式(I-5-H)所示的化合物中，R2和R3均表示氢原子之外时的化合物，即通式(I-5-H-2)：
(式中，R2H-2和R3H-2表示与R2和R3相同的含义，但均不表示氢原子)所示的化合物可通过使通式(I-1-2)所示的化合物与通式(16)：
(式中，所有符号表示与上述相同的含义)所示的化合物反应来制备。
该反应是公知技术，通过在有机溶剂(例如四氢呋喃或二氯甲烷)中，在碱(例如吡啶、三乙胺、丁基锂)的存在下，于约-78℃至40℃使之反应来进行。
在本发明中，作为原料使用的通式(1)至(16)所示的化合物均各自本身公知，或可以按照公知的方法容易地制备。
本说明书中的各反应中，也可以使用被聚合物(例如，氯苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯或聚乙二醇)负载的固相负载试剂。
在本说明书中的各反应中，所得的生成物可以经通常的手段精制，例如在常压下或减压下蒸馏、使用硅胶或硅酸镁的高效液相色谱法(HPLC)、薄层色谱法、离子交换树脂、清除剂树脂或柱色谱法、以及清洗、重结晶等方法来精制。精制可以在各反应中均进行，也可以在几个反应结束之后进行。
本说明书中的各反应中，伴有加热的反应如本领域的技术人员所知，可采用水浴、油浴、砂浴或微波。
毒性：
由于本发明化合物的毒性非常低，因此认为当其用作药物时将十分安全。
应用于药物
本发明化合物是具有S1P受体(特别是EDG-1、EDG-6及/或EDG-8，优选为EDG-1及/或EDG-6)结合能力的化合物，因此对于哺乳动物(例如，人和非人动物，如猴子、绵羊、牛、马、犬、猫、大鼠、小鼠)，作为移植的排斥反应、移植器官废除、移植物抗宿主疾病(例如，在骨髓移植中的急性移植物抗宿主疾病等)、自身免疫性疾病(例如，全身性红斑狼疮、贝切特氏综合征、硬皮症、肾病综合征、类风湿性关节炎、溃疡性大肠炎、克隆氏病、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、重度肌无力、肌肉营养失调以及多发性硬化症)、过敏性疾病(例如，特应性皮炎、花粉症、食物过敏、牛皮癣和药物(例如，如利多卡因的麻醉剂)变态反应)、炎症(例如，静脉曲张如痔、肛裂或肛瘘，解剖性大动脉瘤或败血症，脉管炎，肾炎，肺炎和慢性活动性肝炎)、呼吸系统疾病(例如，肺纤维症、哮喘和间质性肺炎)、代谢性疾病和内分泌系统疾病(例如，I型糖尿病)、循环系统疾病(例如，缺血再灌注疾病、动脉硬化、闭塞性动脉硬化、闭塞性血栓脉管炎、糖尿病性神经病变、急性心力衰竭以及心绞痛)、由血液渗透性亢进异常带来的各种水肿性疾病(例如，心肌梗塞、脑梗塞、DIC、胸膜炎、充血性心力衰竭和多器官衰竭)、外伤(例如褥疮和烧伤等)、骨质疏松症、肝硬化、如肝纤维化的纤维症、慢性肾衰、肾小球硬化、感染、溃疡、淋巴瘤、恶性肿瘤(例如癌症)、白血病、脑卒中、各器官的缺血性异常、输血时血液不配引起的休克、遗传疾病、神经退行性疾病(例如，帕金森病、帕金森综合征、阿尔兹海默病以及肌萎缩侧索硬化)等的预防及/或治疗药物有效。另外，本发明的化合物不仅在体内有用，而且在体外作为细胞的分化促进剂等的调制剂也有用。
当本发明化合物，或者本发明化合物与其它药物的并用剂用于上述目的时，通常以全身或者局部、口服或非口服的形式给药。给药量根据年龄、体重、症状、希望的治疗效果、给药方法、处理时间等不同，通常为，成人每人，每次以lng至100mg的剂量，1日1次至数次口服给药，或者成分每人，每次以0.1ng至10mg的剂量，1日1次至数次非口服给药，或者每日静脉连续灌注1至24小时地给药。如上所述，给药剂量因各种条件而变化，因此有时需要较上述给药量更少或更多的量。
给予本发明的化合物或本发明的化合物与其它药物的合并剂时，可以作为口服用固体制剂，口服用液体制剂，非口服用的注射剂、外用制剂、栓剂、滴眼剂、吸入剂等来使用。
口服用固体制剂包括片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂。胶囊剂包括硬胶囊和软胶囊。片剂包括舌下片、口腔内贴付片、口腔内迅速崩解片等。这样的口服用固形剂中，可以直接使用1种或多种活性物质，或将其与赋形剂(例如，乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素或淀粉)，粘合剂(例如，羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硅酸铝酸镁)，崩解剂(例如纤维素乙醇酸钙)，润滑剂(例如，硬脂酸镁)，稳定剂和助溶剂(例如谷氨酸或天冬氨酸)混合，并按照本技术领域的方法来制备。如果需要固体制剂也可以被包衣材料(例如，蔗糖、明胶、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)包衣，或者也可以被包衣2层以上。另外，也包括如明胶的可吸收物质制成的胶囊。
按照公知的技术制备舌下片。例如，将1种或更多的活性物质与赋形剂(例如，乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素、胶体二氧化硅或淀粉)，粘合剂(例如，羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硅酸铝酸镁)，崩解剂(例如，淀粉、L-羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠或纤维素乙醇酸钙)，润滑剂(例如，硬脂酸镁)，溶胀剂(例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、卡波普、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、黄原酸胶或瓜耳胶)，助溶胀剂(例如，葡萄糖、果糖、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖、海藻糖、磷酸盐、柠檬酸盐、硅酸盐、甘氨酸、谷氨酸或精氨酸)，稳定剂，增溶剂(例如，聚乙二醇、丙二醇、谷氨酸或天冬氨酸)，香味料(例如，桔子、草莓、薄荷、柠檬或香草)等混合，按照公知技术制备。如果需要，它们也可以被包衣材料(例如，蔗糖、明胶、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)包衣，或者也可以被包衣2层以上。另外，如果需要也可以添加常用的防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等添加剂。按照公知的方法生产或制备口腔内贴付片。例如，将1种或多种活性物质与赋形剂(例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素、胶体二氧化硅或淀粉)，粘合剂(例如，羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硅酸铝酸镁)，崩解剂(例如，淀粉、L-羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠或纤维素乙醇酸钙)，润滑剂(例如，硬脂酸镁)，粘着剂(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、卡波普、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、黄原酸胶或瓜耳胶)，助粘着剂(例如，葡萄糖、果糖、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖、海藻糖、磷酸盐、柠檬酸盐、硅酸盐、甘氨酸、谷氨酸或精氨酸)，稳定剂，增溶剂(例如，聚乙二醇、丙二醇、谷氨酸或天冬氨酸)，香味料(例如，桔子、草莓、薄荷、柠檬或香草)等混合，按照公知技术制备。另外，如果需要，它们也可以被包衣材料(例如，蔗糖、明胶、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)包衣，或者也可以被包衣2层以上。另外，如果需要也可以添加常用的防腐剂、抗氧化剂、着色剂和甜味剂。按照公知的方法制备口腔内迅速崩解剂。例如，直接将1种或多种活性物质，或对物质粉末或粒化的物质颗粒用适当的包衣材料(例如，乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或丙烯酸-甲基丙烯酸聚合物)以及增塑剂(例如，聚乙二醇、柠檬酸三乙酯)施以包衣而得的活性物质，混合赋形剂(例如，乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素、胶体二氧化硅或淀粉)、粘合剂(例如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硅酸铝酸镁)、崩解剂(例如，淀粉、L-羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠或纤维素乙醇酸钙)、润滑剂(例如，硬脂酸镁)、助分散剂(例如葡萄糖、果糖、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖、海藻糖、磷酸盐、柠檬酸盐、硅酸盐、甘氨酸、谷氨酸或天冬氨酸)、稳定剂、增溶剂(例如，聚乙二醇、丙二醇、谷氨酸或天冬氨酸)、香味料(例如，桔子、草莓、薄荷、柠檬或香草)等，按照公知技术进行制剂化。另外，如果需要，它们也可以被包衣材料(例如，蔗糖、明胶、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)包衣，或者也可以被包衣2层以上。另外，根据需要也可以添加常用的防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等添加剂。
口服的液体制剂包括药剂学允许的溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。液体制剂中，可以将1种或多种活性物质溶解、混悬或乳化在常用的稀释剂(例如，精制水、乙醇或它们的混合液等中)。另外，液体制剂也可以包括润湿剂、混悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂或缓冲剂。
非口服给药的外用制剂中包括例如软膏剂、凝胶剂、乳膏、湿敷剂(湿布剤)、贴剂(貼付剤)、搽剂、喷雾剂、吸入剂、喷射剂、气雾剂、滴眼剂以及点鼻剂等。这些制剂个含有1种或多种活性物质，并通过公知的方法或常用的处方制得。
通过公知或通用的处方制得软膏剂。例如，将1种或多种活性物质研合或溶解在基质中来制备该软膏剂。该软膏剂基质选自公知或通用的物质。例如，将选自高级脂肪酸或高级脂肪酸酯(例如，肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯和油酸酯)、蜡(例如，蜂蜡、鲸蜡和地蜡)、表面活性剂(例如，聚氧乙烯烷基醚磷酸酯)、高级醇(例如，鲸蜡醇、十八烷醇、setostearyl alcohol)、硅油(例如，二甲基聚硅氧烷)、烃(例如，亲水性凡士林、白色凡士林、精制羊毛脂和液体石蜡)、二元醇(例如，乙二醇、二乙二醇、丙二醇、聚乙二醇和聚乙二醇)、植物油(例如，蓖麻油、橄榄油、芝麻油和松节油)、动物油(例如，貂油、卵黄油、角鲨烷和角沙烯)、水、吸收促进剂或抗疹剂的1种或混合2种以上使用。另外，基质中也可以含有保湿剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、增香剂等。
通过公知或通用的处方制得凝胶剂。例如将1种或多种活性物质溶解在基质中来制备该凝胶剂。该凝胶剂基质选自公知或通用的物质。例如，将选自低级醇(例如，乙醇、异丙醇)、胶凝剂(例如，羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和乙基纤维素)、中和剂(例如，三乙胺醇和二异丙醇胺)、表面活性剂(例如，聚乙二醇单硬脂酸酯)、树胶类、水、吸收促进剂或抗疹剂的1种或混合2种以上使用。该凝胶基质还包括防腐剂、抗氧化剂、增香剂等。
通过公知或通用的方法制得乳膏。例如，使1种或多种活性物质在基质中溶解或乳化来生成或制备该乳膏。该乳膏基质选自公知或通常使用的物质。例如，将选自高级脂肪酸酯、低级醇、烃、多元醇(例如，丙二醇和1，3-丁二醇)、高级醇(例如，2-己基癸醇和鲸蜡醇)、乳化剂(例如，聚氧乙烯烷基醚和脂肪酸酯)、水、吸收促进剂或抗疹剂的1种或混合2种以上使用。乳膏基质可以还包括防腐剂、抗氧化剂、增香剂等。
通过公知或通用的方法制得湿敷剂。例如，使1种或多种以上的活性物质在基质中溶解，再将混炼物展开涂布在支撑物上来制备该湿敷剂。湿敷剂基质选自公知或通常使用的物质。例如，可以将选自增稠剂(例如，聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、淀粉、明胶和甲基纤维素)、润湿剂(例如，尿素、甘油和丙二醇)、填充剂(例如，高岭土、氧化锌、滑石、钙和镁)、水、增溶剂、增粘剂和抗疹剂的1种或混合2种以上使用。湿敷剂的基质还可以包括防腐剂、抗氧化剂或增香剂。
通过公知或通常使用的处方制备贴剂。例如，将1种或多种活性物质溶解在基质中，之后将其展开涂布在支撑物上来制备该贴剂。该贴剂的基质选自公知或通常使用的物质。例如，将聚合物基质、油脂、高级脂肪酸、增粘剂或抗疹剂的1种或混合2种以上使用。贴剂基质还可包括防腐剂、抗氧化剂和增香剂等。
通过公知或通常使用的处方制备该搽剂。例如，使1种或多种以上的活性物质溶解、混悬或乳化在选自水、醇(例如，乙醇和聚乙二醇)、高级脂肪酸、甘油、皂、乳化剂、混悬剂等的1种或2种以上的组合中来制备搽剂。该搽剂还包括防腐剂、抗氧化剂和增香剂等。
喷雾剂、吸入剂和喷射剂除了可以包括一般使用的稀释剂外，还可以包括例如亚硫酸氢钠等的稳定剂，以及可以提供等渗性的缓冲剂，例如等渗剂(例如，氯化钠、柠檬酸钠和柠檬酸)。
作为非口服用的注射剂包括溶液制剂、混悬剂、乳剂或使用时溶解或混悬在溶剂中使用的固体注射剂。通过使1种或多种以上的活性物质在溶剂中溶解、悬浮或乳化来制备注射剂。作为该溶剂，可以使用注射用蒸馏水，生理盐水，植物油，例如丙二醇、聚乙二醇和乙醇等醇类以及它们的组合。该注射剂该包括稳定剂、增溶剂(例如，谷氨酸、天冬氨酸、聚山梨酯80(商品名))、混悬剂、乳化剂、无痛剂、缓冲剂、防腐剂等。将该注射剂在最终步骤灭菌，或者通过无菌工艺来制备。另外，对于例如冷冻干燥制得的无菌干燥制剂，可以在使用前进行灭菌或将其溶解在无菌的注射用蒸馏水或其它溶剂中再使用。
非口服用的滴眼剂可以包括液体制剂、混悬剂、乳剂或软膏剂，或者用时可以溶解在溶剂的滴眼剂。可以通过常用的方法制备滴眼剂。例如，使1种或多种活性物质在溶剂中溶解、混悬或乳化。作为滴眼剂的溶剂，可以适宜选择使用无菌蒸馏水、生理盐水和其它注射用水性溶剂或非水性溶剂(例如，植物油)，以及它们的组合。滴眼剂可以含有等渗剂(例如，氯化钠和浓缩甘油)、缓冲剂(例如，磷酸钠和醋酸钠)、表面活性剂(例如，聚山梨酯80(商品名)、聚乙二醇硬脂酸酯40、聚氧乙烯-硬化蓖麻油)、稳定剂(例如，柠檬酸钠和乙二胺四乙酸钠)、防腐剂(例如，苯扎氯胺和对羟基苯甲酸酯类)等。将该滴眼剂在最终步骤灭菌，或通过无菌工艺制备该滴眼剂。另外，对于例如冷冻干燥制得的无菌干燥制剂，可以在使用前进行灭菌或将其溶解在无菌的注射用蒸馏水中在使用。
非口服的吸入剂可以为气雾剂、吸入用粉末剂或吸入用液体制剂，该吸入用液体制剂可以为用时使其在水或其它适当的溶剂中溶解或混悬再使用的状态。按照公知的方法来制备该吸入剂。例如，对于吸入用乳液，可以根据需要适当选择防腐剂(例如，苯扎氯胺和对羟基苯甲酸酯类)、着色剂、缓冲剂(例如，磷酸钠、醋酸钠)、等渗剂(例如，氯化钠和浓缩甘油)、增稠剂(例如，羧乙烯聚合物)、吸收促进剂等来调制。
对于吸入用粉末剂，可以根据需要适当选择润滑剂(例如，硬脂酸和其盐)、粘合剂(例如，淀粉和糊精)、赋形剂(例如，乳糖和纤维素)、着色剂、防腐剂(例如，苯扎氯胺和对羟基苯甲酸酯类)、吸收促进剂等，来调制。
为给予吸入用液体通常使用喷雾器(例如，雾化器和喷雾器)。为给予吸入用粉末剂，通常使用粉末药剂用吸入器。
作为非口服给药的组合物的其它示例包括含有1种或多种活性物质的，经通常的处方而得的直肠给药的栓剂和阴道给药的阴道栓剂。
由于以下原因，本发明的化合物可与其它药剂组合，作为并用剂给药：
1)补充及/或增强该化合物的预防及/或治疗效果；
2)改善该化合物的药物动力学·吸收，减少给药剂量；以及/或者，
3)减轻该化合物的副作用。
本发明的化合物与其它制剂的合用剂可以以1个制剂中混合两种成分的混合制剂的形式给药，也可为以各制剂分别给药的形式。以各制剂分别给药的情况包括同时给药和隔有时间间隔给药。隔有时间间隔给药时，可以先给予本发明的化合物再给予其它制剂，或者先给予其它制剂再给予本发明的化合物。各自的给药的途径可以相同也可以不同。
与补充及/或增强本发明化合物的预防及/或治疗效果的其它制剂的并用剂不限于本说明书中的示例。另外，在与补充及/或增强本发明化合物的预防及/或治疗效果的其它制剂的并用剂中，不仅包括目前的，也包括基于本发明说明书中所示的机理而以后被发现的。
由经上述并用剂起到预防及/或治疗效果的疾病没有特别的限定。只要是对其应用可以补充及/或增强本发明化合物的预防及/或治疗效果的疾病即可。例如，作为用于补充及/或增强对EDG-1及/或EDG-6相关疾病的移植排斥反应的其它制剂，可例举如其它免疫抑制剂、抗生素等。作为用于补充及/或增强对自身免疫性疾病的预防及/或治疗效果的其它制剂，可例举如类固醇、非甾体类抗炎药(NSAIDs)、缓解疾病的抗风湿药(DMARDs，迟效性抗风湿药)、其它免疫抑制剂、T细胞抑制剂、抗炎酶制剂、软骨保护剂、前列腺素类、前列腺素合成抑制剂、IL-1抑制剂、IL-6抑制剂(包括蛋白制剂，例如抗-IL-6受体抗体)、TNF-α抑制剂(包括蛋白制剂，例如抗-TNF-α抗体)、干扰素γ激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂等。作为用于补充及/或增强对对过敏性疾病，例如特应性皮炎的预防及/或治疗效果的其它制剂，可例举如免疫抑制剂、类固醇、非甾体抗炎药、前列腺素、抗过敏剂、介质释放抑制剂、抗组胺药、弗司扣林制剂、磷酸二酯酶抑制剂和大麻素-2受体兴奋药。
免疫抑制剂的示例包括硫唑嘌呤(商品名：IMULAN和AZANIN)、咪唑立宾(商品名：BREDININ)、甲氨喋呤(商品名：METHOTREXATE，RHEUMATREX)、麦考酚酸吗乙酯(商品名：CELLCEPT)、环磷酰胺(商品名：ENDOXAN P)、环孢霉素A(商品名：NEORAL，SANDIMMUN)、他克莫司(FK506，商品名：PROGRAF)、西罗莫司(RAPAMYCIN)、依维莫司(商品名：CERTICAN)、泼尼松龙(商品名：PREDONIN)、甲泼尼龙(商品名：MEDROL)、奥什克隆OKT3(オルソクロ一ンOKT3)(商品名：MUROMONAB CD3)、抗人淋巴细胞球蛋白(ALG，商品名：ALBULIN)、脱氧精胍菌素(DSG，盐酸胍立莫司，商品名：SPANIDIN)。
抗生素的示例包括头孢呋辛钠、美罗培南三羟化物、奈替米星硫酸盐、西索米星硫酸盐、头孢布烯、PA-1806、IB-367、妥布霉素、PA-1420、多柔比星、阿司米星硫酸盐或盐酸头孢他美酯。吸入的抗生素的示例包括PA-1806、IB-367、妥布霉素、PA-1420、多柔比星、阿司米星硫酸盐或盐酸头孢他美酯。
类固醇的示例，作为外用药包括丙酸氯倍他索、醋酸二氟拉松、氟轻松、呋喃羧酸莫米松、二丙酸倍他米松、丁酸丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、二氟泼尼酯、布地奈德、戊酸二氟可龙、安西奈德、哈西奈德、地塞米松、丙酸地塞米松、戊酸地塞米松、醋酸地塞米松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、丁酸丙酸氢化可的松、丙酸地泼罗酮、戊酸醋酸泼尼松龙、氟轻松、丙酸倍氯米松、曲安缩松、戊酸二氟美松、二丙酸阿氯米松、丁酸氯倍他松、泼尼松龙、丙酸倍氯米松和氟氢缩松。内服药和注射剂的示例包括醋酸可的松、氢化可的松、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、醋酸氟氢可的松、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙琥珀酸钠、泼尼松龙醋酸丁酯、泼尼松龙磷酸钠、醋酸卤泼尼松、甲基泼尼松龙、醋酸甲基泼尼松龙、甲基泼尼松龙琥珀酸钠、曲安西龙、醋酸曲安西龙、曲安奈德、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、棕榈酸地塞米松、醋酸帕拉米松和倍他米松。吸入剂的示例包括丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、布地奈德、氟尼缩松、曲安西龙、ST-126P、环索奈德、棕榈酸地塞米松、呋喃羧酸莫米松、硫酸普拉睾酮、地夫可特、甲泼尼龙磺庚酯以及甲基泼尼松龙琥珀酸钠。
非甾体抗炎药(NSAID)的示例包括双水杨酸、水杨酸钠、阿司匹林、阿司匹林二铝酸酯制剂、二氟尼柳、吲哚美辛、舒洛芬、乌芬那酯、愈创蓝油烃、丁苯羟酸、联苯乙酸、双氯芬酸、托美丁钠、奇诺力、芬布芬、萘丁美酮、丙谷美辛、吲哚美辛法奈酯(インドメタシンフアルネシル)、阿西美辛、马来酸丙谷美辛、氨芬酸钠、莫苯唑酸、依托度酸、布洛芬、布洛芬吡啶甲醇、萘普生、氟比洛芬、醋氧乙基氟比洛芬(フルルビプロフエンアキセチル)、酮洛芬、非诺洛芬钙、噻洛芬(チアプロフエン)、奥沙普秦、普拉洛芬、洛索洛芬钠、洛芬铝(アルミノプロフエン)、扎托洛芬、甲灭酸、甲灭酸铝、托芬那酸、夫洛非宁、酮保泰松、奥芬布泰松(オキシフエンブタゾン)、吡罗昔康、替诺昔康、安匹拉昔康(アンピロキシカム)、联苯乙酸乳膏、依匹唑、盐酸噻拉米特、盐酸替诺立定、依莫法宗、安乃近、米格来宁、散利痛、セデス G、氨丙毗酮N、ソルボン、比林系解热药、扑热息痛、非那西丁、甲磺酸二甲替嗪、西美曲特制剂以及安替比林系解热药。
缓解疾病的抗风湿性药物(DMARDs，迟效性抗风湿药)的示例包括硫代葡萄糖金、金硫苹果酸钠、金诺芬、阿克他利、D-青霉胺制剂、罗扎利特二钠、布西拉明、羟氯喹、柳氮磺胺吡啶、甲氨喋呤和来氟米特。
消炎酶制剂的示例包括氯化溶菌酶、菠萝蛋白酶、链霉蛋白酶、舍雷肽酶或双链酶-链道酶复方制剂。
软骨保护药的示例包括透明质酸钠、葡糖胺、硫酸软骨素以及多硫酸葡糖胺聚糖。
前列腺素类(以下，简称为“PG”)包括PG受体激动剂和PG受体拮抗药。PG受体的示例包括PGE受体(EP1、EP2、EP3、EP4)、PGD受体(DP、CRTH2)、PGF受体(FP)、PGI受体(IP)或TX受体(TP)。
前列腺素合成酶抑制剂包括柳氮磺胺吡啶、美沙拉秦、奥沙拉秦、4-氨基水杨酸、JTE-522、金诺芬、卡布洛芬、二苯匹拉米(ジフエンピラミド)、氟诺洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、氯诺昔康、洛索洛芬、美洛昔康、奥沙普秦、帕沙米特、ピプロキセン、吡罗昔康、吡罗昔康倍他环糊精、吡罗昔康肉桂酸盐、托品吲哚美辛(トロピンインドメタシネ一ト)、扎托洛芬以及吡喃洛芬。
IL-1抑制剂(包括蛋白制剂，例如人IL-1受体拮抗剂)的示例包括阿那白滞素。
IL-6抑制剂(包括蛋白制剂，例如抗-IL-6受体抗体)的示例包括MRA。
TNF-α抑制剂(包括蛋白制剂，例如抗-TNF-α抗体)的示例包括英夫利昔单抗、阿达木单抗和依那西普。
磷酸二酯酶抑制剂的示例，可例举如，作为PDE-4抑制剂例如，咯利普兰、西洛司特(商品名：Ariflo)、Bay 19-8004、NIK-616、罗氟司特(BY-217)、西潘茶碱(BGL-61063)、阿替唑仑(アチゾラム)(CP-80633)、SCH-351591、YM-976、V-11294A、PD-168787、D-4396、IC-485或ONO-6126。
介质释放抑制剂的示例包括利喘贝、色甘酸钠、安雷呫诺(アンレキサノクス)、瑞吡司特、异丁地特、他扎司特和派米拉斯特钾(ペミロラストカリウム)。
抗组胺药的示例包括酮替芬延胡索酸盐、美喹他嗪、氮卓斯汀盐酸盐、奥沙米特、特非那定、依美斯汀延胡索酸盐、依匹那丁盐酸盐、阿司咪唑、依巴斯汀、西替利嗪盐酸盐、贝他斯汀、非索非那定、劳拉他定(ロラタジン)、去甲劳拉他定(デスロラタジン)、奥洛他定盐酸盐、TAK-427、ZCR-2060、NIP-530、莫米松糠酸盐、咪唑斯汀、BP-294、安多司特、金诺芬和阿伐斯汀。
发明的效果
本发明的化合物为具有结合S1P受体(特别是EDG-1、EDG-6及/或EDG-8)能力的化合物。因此，在哺乳动物(例如，人以及例如猴、绵羊、牛、马、犬、猫、大鼠和小鼠的非人动物)中，该化合物作为移植的排斥反应、移植器官的废除、移植物抗宿主疾病(例如，在骨髓移植等中的急性移植物抗宿主疾病等)、自身免疫疾病(例如，全身性红斑狼疮、贝切特氏综合征、硬皮症、肾病综合征、类风湿性关节炎、溃疡性大肠炎、克隆氏病、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、重度肌无力、肌肉营养失调和多发性硬化症)、过敏性疾病(例如，特应性皮炎、花粉症、牛皮藓、食物过敏症和药物(例如，利多卡因等麻醉剂)过敏)、炎症(例如，静脉曲张例如痔、肛裂或肛瘘，解剖性大动脉瘤，脉管炎，肾炎，肺炎和慢性活动性肝炎)、呼吸系统疾病(例如，肺纤维症、哮喘和间质性肺炎)、代谢性疾病和内分泌疾病(例如，I型糖尿病)、循环系统疾病(例如，缺血再灌注疾病、动脉硬化、闭塞性动脉硬化、闭塞性血栓脉管炎、糖尿病性神经病变、急性心力衰竭和心绞痛)、由血液通透性过高发展的各种浮肿性疾病(例如，心肌梗塞、脑梗塞、弥散性血管内凝块(DIC)、胸膜炎、充血性心力衰竭和多器官衰竭)、外伤(例如，褥疮和烧伤)、骨质疏松症、肝硬化、如肝纤维化的纤维症、慢性肾衰、肾小球硬化、感染、溃疡、淋巴瘤、恶性肿瘤(例如，癌症)、白血病、脑卒中、各器官的缺血性异常、输血时血液不配引起的休克、遗传疾病和神经退行性疾病(例如，帕金森疾病、帕金森综合征、阿尔兹海默病和肌萎缩侧索硬化)等的预防和/或治疗剂有用。
具体实施方式
以下，通过实施例详细说明本发明。但本发明不限于这些。
对于色谱分离或TLC，括号中的溶剂表示洗脱剂或展开剂，比例表示体积比。TLC所用的氨水使用可商业获得的28％氨水。
NMR的括号中所示的溶剂表示测定中使用的溶剂。
X射线粉末衍射图在以下的条件下测定：
装置：带GADDS的BRUKER D8 DISCOVER，BRUKER axs制；靶：Cu；滤器：没有；电压：40kV；电流：40mA；曝光时间：5min。
表中所示的相对强度是以最大的峰作为100％时的比例。
差示扫描热量(DSC)以下述条件进行测定：
装置：DSC 822e，METTLER TOLEDO制；样品池：铝开放池；氩气流速：40mL/min；升温速度：在各实施例中记载。
实施例1：6-(苯甲氧基)-3，4-二氢化萘-1(2H)-酮
在室温下向6-羟基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(24.3g)的丙酮(160mL)溶液中加入苄基溴(29.4mL)和碳酸钾(31.1g)，之后在40℃搅拌3.5小时。在滤除不溶物和浓缩滤液之后，将残留物用叔丁基甲基醚-己烷(1∶4)混合溶剂清洗，得到具有以下物理特性的标题化合物(34.5g)。
TLC：Rf0.38(己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)
实施例2：7-(苯甲氧基)-4-甲基-1，2-二氢化萘
在0℃下向实施例1制备的化合物(34.5g)的四氢呋喃(300mL)溶液中加入甲基镁化溴(3mol/L乙醚溶液，55mL)，之后在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃并注入冰-饱和氯化铵水溶液中。加入2mol/L盐酸之后，将该混合物在室温下搅拌3小时。之后，用醋酸乙酯来萃取生成物，并用水、饱和食盐水依次清洗有机层，经干燥之后进行浓缩。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝10∶1)精制，得到具有以下物理特性的标题化合物(24.8g)。
TLC：Rf0.57(己烷∶醋酸乙酯＝15∶1)
实施例3：6-(苯甲氧基)-1-甲基-3，4-二氢化萘-2-甲醛
在0℃下向磷酰氯(26.7g)中滴入N，N-二甲基甲酰胺(60mL)，搅拌20分钟。之后，向其中缓慢滴入实施例2中制备的化合物(24.8g)的二氯甲烷(60mL)溶液，再于室温搅拌90分钟。将反应液冷却至0℃，再注入至冰中放置一段时间。接着，用己烷-醋酸乙酯(1∶2)的混合溶剂萃取生成物。用水和饱和食盐水依次清洗有机层，干燥之后进行浓缩。用叔丁基甲基醚清洗所得的固体，得到具有以下物理特性的标题化合物(19.9g)。
TLC：Rf0.50(己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)
实施例4：6-羟基-1-甲基-3，4-二氢化萘-2-甲醛
在0℃下，向茴香硫醚(35mL)中加入三氟醋酸(140mL)。之后向其中多次少量地添加实施例3制备的化合物(9.17g)，之后在室温下搅拌4小时。将反应混合物注入至冰中，之后加入5mol/L氢氧化钠水溶液。用叔丁基甲基醚清洗之后，将1mol/L盐酸加入至水层，再用醋酸乙酯萃取。将有机层干燥和浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝5∶1→2∶1)精制所得的残留物，得到具有以下物理特性的标题化合物(6.03g)。
TLC：Rf0.26(己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)
实施例5：6-[3-(4-氟苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢化萘-2-甲醛
以实施例4制备的化合物替代6-羟基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮，以1-溴-3-(4-氟苯基)丙烷代替苄基氯，与实施例1同样进行操作，得到具有以下物理性质的标题化合物。
TLC：Rf0.40(己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ10.32(s，1H)，7.48(d，J＝8.50Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.50，5.50Hz，2H)，6.97(t，J＝8.50Hz，2H)，6.78(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.73(d，J＝2.50Hz，1H)，3.99(t，J＝6.00Hz，2H)，2.79(t，J＝7.50Hz，2H)，2.69-2.75(m，2H)，2.47-2.56(m，5H)，2.04-2.14(m，2H).
实施例6：甲基1-({6-[3-(4-氟苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸酯
在冰冷却下，向实施例5制备的化合物(5.04g)的四氢呋喃(50mL)溶液中，依次加入三乙胺(4.33mL)、氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯盐酸盐(4.71g，在下述的实施例38中制得)和三乙酰氧基硼氢化钠(9.88g)。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。在冰冷下向反应混合物中添加水。将混合物浓缩，用醋酸乙酯萃取所得的溶液。将萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水依次清洗。将生成物用无水硫酸钠干燥，浓缩。将获得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝2∶1→1∶1→1∶6)精制，获得具有以下物理特性的标题化合物(6.12g)。
TLC：Rf 0.52(己烷∶醋酸乙酯＝1∶3)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.11-7.21(m，3H)，6.92-7.01(m，2H)，6.66-6.74(m，2H)，3.94(t，J＝6.13Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.50-3.58(m，2H)，3.23-3.40(m，5H)，2.78(t，J＝7.50Hz，2H)，2.62-2.72(m，2H)，2.22-2.31(m，2H)，2.09(s，3H)，2.00-2.13(m，2H).
实施例6-1至6-10
使用相应的醛代替实施例5中制备的化合物，与实施例6同样操作，分别得到具有以下物理特性的化合物。
实施例6-1：甲基1-({6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸酯
TLC：Rf0.34(己烷∶醋酸乙酯＝1∶3)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.09-7.28(m，5H)，6.62-6.75(m，2H)，3.94(t，J＝6.13Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.50-3.60(m，2H)，3.24-3.41(m，5H)，2.78(t，J＝7.55Hz，2H)，2.63-2.72(m，2H)，2.22-2.32(m，2H)，2.09(s，3H)，2.00-2.12(m，2H).
实施例6-2：甲基1-({6-[2-(4-异丙基苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸酯
TLC：Rf0.89(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.12-7.24(m，5H)，6.63-6.76(m，2H)，4.04-4.12(m，1H)，3.91(t，J＝9.00Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.48-3.61(m，2H)，3.09-3.43(m，6H)，2.82-2.94(m，1H)，2.66(t，J＝9.00Hz，2H)，2.17-2.30(m，2H)，2.08(s，3H)，1.40(d，J＝6.95Hz，3H)，1.25(d，J＝6.95Hz，6H).
实施例6-3：甲基1-[(6-{[(2R)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸酯
TLC：Rf0.46(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.06-7.23(m，3H)，6.89-7.02(m，2H)，6.63-6.75(m，2H)，3.76(d，J＝5.9Hz，2H)，3.71(s，2H)，3.51-3.59(m，2H)，3.22-3.41(m，6H)，2.84(dd，J＝13.5，6.4Hz，1H)，2.67(t，J＝7.3Hz，2H)，2.52(dd，J＝13.5，7.9Hz，1H)，2.12-2.31(m，3H)，2.09(s，3H)，1.00(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例6-4：甲基1-[(6-{[(2S)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸酯
TLC：Rf0.36(己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.18(d，J＝8.40Hz，1H)，7.08-7.16(m，2H)，6.91-7.01(m，2H)，6.64-6.74(m，2H)，3.76(d，J＝5.85Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.43-3.61(m，2H)，3.23-3.41(m，5H)，2.84(dd，J＝13.45，6.50Hz，1H)，2.61-2.75(m，2H)，2.52(dd，J＝13.45，7.68Hz，1H)，2.12-2.33(m，3H)，2.09(s，3H)，1.00(d，J＝6.7Hz，3H).
实施例6-5：甲基1-({1-氯-6-[3-(4-氟苯基)丙氧基]-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸酯
TLC：Rf0.83(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.51(d，J＝8.60Hz，1H)，7.11-7.19(m，2H)，6.91-7.02(m，2H)，6.73(dd，J＝8.60，2.56Hz，1H)，6.66(d，J＝2.56Hz，1H)，3.95(t，J＝6.22Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.57(t，J＝7.14Hz，2H)，3.28-3.47(m，5H)，2.78(t，j＝7.20Hz，2H)，2.75(t，J＝7.20Hz，2H)，2.43(t，J＝7.50Hz，2H)，1.99-2.13(m，2H).
实施例6-6：甲基1-[(6-{[1-(4-氟苄基)环丙基]甲氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸酯
TLC：Rf0.73(氯仿∶甲醇＝9∶1)。
实施例6-7：甲基1-{[6-[3-(4-氟苯基)丙氧基]-3-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]甲基}-3-氮杂环丁烷羧酸酯
TLC：Rf0.54(己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.70-7.80(m，1H)，7.11-7.29(m，3H)，6.92-7.09(m，3H)，3.95-4.07(m，4H)，3.66-3.77(m，5H)，3.34-3.51(m，3H)，2.81(t，J＝7.5Hz，2H)，2.04-2.19(m，2H).
实施例6-8：甲基1-[(6-{[(2S)-3-(2，4-二氟苯基)-2-甲基丙基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸酯
TLC：Rf0.20(己烷∶醋酸乙酯＝1∶2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.18(d，J＝8.50Hz，1H)，7.08-7.16(m，1H)，6.74-6.82(m，2H)，6.66-6.72(m，2H)，3.78(d，J＝6.00Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.50-3.58(m，2H)，3.25-3.37(m，5H)，2.85(dd，J＝14.00，6.50Hz，1H)，2.64-2.71(m，2H)，2.57(dd，J＝14.00，7.50Hz，1H)，2.17-2.31(m，3H)，2.08(s，3H)，1.01(d，J＝6.50Hz，3H).
实施例6-9：甲基1-[(6-{[(2S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基丙基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸酯
TLC：Rf 0.20(己烷∶醋酸乙酯＝1∶2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.18(d，J＝8.50Hz，1H)，7.01-7.14(m，3H)，6.65-6.72(m，2H)，3.78(d，J＝6.00Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.51-3.58(m，2H)，3.24-3.40(m，5H)，2.85(dd，J＝14.00，6.50Hz，1H)，2.64-2.71(m，2H)，2.58(dd，J＝14.00，8.00Hz，1H)，2.19-2.31(m，3H)，2.09(s，3H)，1.01(d，J＝6.50Hz，3H).
实施例6-10：甲基1-[(6-{[(2S)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸酯
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.64-6.72(m，2H)，3.75(d，J＝5.9Hz，2H)，3.70(s，2H)，3.50-3.59(m，2H)，3.23-3.41(m，6H)，2.85(dd，J＝13.5，6.5Hz，1H)，2.67(t，J＝7.1Hz，2H)，2.52(dd，J＝13.5，7.8Hz，1H)，2.13-2.32(m，3H)，2.09(s，3H)，0.99(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例7：1-({6-[3-(4-氟苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
在冰冷下，向实施例6制得的化合物(6.02g)的甲醇(120mL)溶液中滴入1mol/L氢氧化钠水溶液(40mL)。在冰冷下搅拌反应混合物3小时。向混合物中加入1mol/L盐酸(40mL)。将生成的不溶物过滤，用水清洗，再干燥。将所得的固体从水-四氢呋喃重结晶，得到具有以下物理特性的化合物(5.55g)
熔点：154.0-155.3℃；
TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.31(d，J＝8.60Hz，1H)，7.15-7.25(m，2H)，6.92-7.02(m，2H)，6.75(dd，J＝8.60，2.56Hz，1H)，6.71(d，J＝2.56Hz，1H)，4.10-4.26(m，4H)，4.07(s，2H)，3.95(t，J＝6.13Hz，2H)，3.34-3.48(m，1H)，2.66-2.82(m，4H)，2.20-2.28(m，2H)，2.20(s，3H)，1.98-2.10(m，2H).
实施例7-1至7-10
使用实施例6-1至6-10中制得的化合物代替实施例6中制备的化合物，与实施例7同样操作，再根据希望将生成物变换成相应的盐，分别得到具有以下物理特性的化合物。
实施例7-1：1-({6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
熔点：165.4-166.9℃；
TLC：Rf0.32(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.31(d，J＝8.60Hz，1H)，7.16-7.28(m，4H)，6.75(dd，J＝8.60，2.74Hz，1H)，6.70(d，J＝2.74Hz，1H)，4.09-4.24(m，4H)，4.07(s，2H)，3.96(t，J＝6.22Hz，2H)，3.34-3.47(m，1H)，2.67-2.82(m，4H)，2.17-2.28(m，5H)，1.99-2.11(m，2H).
实施例7-2：1-({6-[2-(4-异丙基苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸盐酸盐
TLC：Rf0.11(1-丁醇∶醋酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.31(d，J＝8.60Hz，1H)，7.12-7.23(m，4H)，6.75(dd，J＝8.60，2.65Hz，1H)，6.70(d，J＝2.65Hz，1H)，4.20-4.41(m，4H)，4.15(s，2H)，4.07(dd，J＝9.30，6.30Hz，1H)，3.98(dd，J＝9.30，7.50Hz，1H)，3.60-3.76(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，2.79-2.92(m，1H)，2.67-2.76(m，2H)，2.21(s，3H)，2.17-2.27(m，2H)，1.36(d，J＝6.95Hz，3H)，1.23(d，J＝6.95Hz，6H).
实施例7-3：1-[(6-{[(2R)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.40(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.30(d，J＝8.42Hz，1H)，7.09-7.23(m，2H)，6.87-7.03(m，2H)，6.74(dd，J＝8.42，2.56Hz，1H)，6.69(d，J＝2.56Hz，1H)，4.12-4.27(m，4H)，4.09(s，2H)，3.78(d，J＝6.04Hz，2H)，3.35-3.47(m，1H)，2.83(dd，J＝13.45，6.50Hz，1H)，2.67-2.75(m，2H)，2.54(dd，J＝13.45，7.78Hz，1H)，2.20(s，3H)，2.09-2.29(m，3H)，0.99(d，J＝6.77Hz，3H).
实施例7-4：1-[(6-{[(2S)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
熔点：142.5-143.6℃；
TLC：Rf0.24(氯仿∶甲醇∶氨水＝5∶1∶0.1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.30(d，J＝8.42Hz，1H)，7.09-7.23(m，2H)，6.87-7.03(m，2H)，6.74(dd，J＝8.42，2.56Hz，1H)，6.69(d，J＝2.56Hz，1H)，4.12-4.27(m，4H)，4.09(s，2H)，3.78(d，J＝6.04Hz，2H)，3.35-3.47(m，1H)，2.83(dd，J＝13.45，6.50Hz，1H)，2.67-2.75(m，2H)，2.54(dd，J＝13.45，7.78Hz，1H)，2.20(s，3H)，2.09-2.29(m，3H)，0.99(d，J＝6.77Hz，3H).
实施例7-5：1-({1-氯-6-[3-(4-氟苯基)丙氧基]-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.12(氯仿∶甲醇∶氨水＝5∶1∶0.1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.55(d，J＝8.60Hz，1H)，7.10-7.26(m，2H)，6.92-7.05(m，2H)，6.80(dd，J＝8.60，2.38Hz，1H)，6.76(d，J＝2.38Hz，1H)，4.22(d，J＝8.40Hz，4H)，4.17(s，2H)，3.97(t，J＝6.13Hz，2H)，3.36-3.49(m，1H)，2.70-2.89(m，4H)，2.41-2.49(m，2H)，1.97-2.11(m，2H).
实施例7-6：1-[(6-{[1-(4-氟苄基)环丙基]甲氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.14(氯仿∶甲醇∶氨水＝5∶1∶0.1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.29(d，J＝8.60Hz，1H)，7.13-7.22(m，2H)，6.88-6.98(m，2H)，6.65-6.73(m，2H)，4.10-4.26(m，4H)，4.07(s，2H)，3.61(s，2H)，3.36-3.47(m，1H)，2.78(s，2H)，2.66-2.75(m，2H)，2.14-2.28(m，5H)，0.52-0.68(m，4H).
实施例7-7：1-{[6-[3-(4-氟苯基)丙氧基]-3-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]甲基}-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.32(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.71(dd，J＝9.0，1.4Hz，1H)，7.39(d，J＝2.4Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.8，5.3Hz，2H)，7.05(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.98(t，J＝8.8Hz，2H)，4.09(d，J＝2.0Hz，2H)，4.02(t，J＝6.2Hz，2H)，3.72(t，J＝8.2Hz，2H)，3.50(t，J＝8.2Hz，2H)，3.23-3.35(m，1H)，2.81(t，J＝7.3Hz，2H)，2.01-2.15(m，2H).
实施例7-8：1-[(6-{[(2S)-3-(2，4-二氟苯基)-2-甲基丙基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.20(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
[α]D 25：+30.6°(c 0.10；氯仿-乙醇，1∶1)；
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)：δ7.26(d，J＝8.50Hz，1H)，7.09-7.18(m，1H)，6.75-6.83(m，2H)，6.73(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.68(d，J＝2.50Hz，1H)，4.31(dd，J＝10.00，5.00Hz，2H)，4.00(t，J＝10.00Hz，2H)，3.94(s，2H)，3.80(d，J＝6.00Hz，2H)，3.20-3.32(m，1H)，2.85(dd，J＝14.00，6.50Hz，1H)，2.69-2.77(m，2H)，2.58(dd，J＝14.00，7.50Hz，1H)，2.20-2.35(m，3H)，2.18(s，3H)，1.02(d，J＝6.50Hz，3H).
实施例7-9：1-[(6-{[(2S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基丙基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.20(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
[α]D 25：+64.1°(c 0.10；氯仿-乙醇，1∶1)；
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)：δ7.26(d，J＝8.50Hz，1H)，7.03-7.15(m，3H)，6.72(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.67(d，J＝2.50Hz，1H)，4.25-4.35(m，2H)，3.99(t，J＝10.00Hz，2H)，3.93(s，2H)，3.80(d，J＝6.00Hz，2H)，3.22-3.32(m，1H)，2.86(dd，J＝14.00，6.50Hz，1H)，2.69-2.77(m，2H)，2.59(dd，J＝14.00，7.50Hz，1H)，2.21-2.36(m，3H)，2.18(s，3H)，1.03(d，J＝6.50Hz，3H).
实施例7-10：1-[(6-{[(2S)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
熔点：148.6-148.9℃；
[α]D 25：+43.2°(c 0.50，乙醇)；
TLC：Rf0.24(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.31(d，J＝8.6Hz，1H)，7.24(d，J＝8.6Hz，2H)，7.15(d，J＝8.6Hz，2H)，6.66-6.78(m，2H)，4.12-4.28(m，4H)，4.10(s，2H)，3.78(d，J＝5.9Hz，2H)，3.33-3.50(m，1H)，2.84(dd，J＝13.5，6.5Hz，1H)，2.65-2.77(m，2H)，2.55(dd，J＝13.5，7.8Hz，1H)，2.12-2.31(m，6H)，1.00(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例8：1-({6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
将氮杂环丁烷-3-羧酸(46mg)和氢氧化钠(18mg)溶解在甲醇(4mL)中。在冰冷下向该溶液中依次加入三甲氧基甲烷(0.050mL)、6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-3，4-二氢化萘-2-甲醛(100mg)的四氢呋喃(1mL)-甲醇(1mL)混合溶液。在冰冷下将反应混合物搅拌3.5小时。在冰冷下向反应混合物中加入硼氢化钠(17mg)。在冰冷下将反应混合物搅拌20分钟。之后加入4mol/L氯化氢/醋酸乙酯溶液直到其呈中性，再进行浓缩。将所得的残留物通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶10∶1→80∶20∶4)精制，获得具有以下物理特性的标题化合物(79mg)。
TLC：Rf0.21(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.25(d，J＝8.50Hz，2H)，7.19(d，J＝8.50Hz，2H)，7.02(d，J＝9.00Hz，1H)，6.68-6.72(m，2H)，6.60(s，1H)，4.11-4.25(m，4H)，3.94(t，J＝6.00Hz，2H)，3.89(s，2H)，3.35-3.48(m，1H)，2.73-2.86(m，4H)，2.22-2.30(m，2H)，1.98-2.10(m，2H).
实施例8-1至8-5
使用相应的醛化合物代替6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢化萘-2-甲醛，进行与实施例8同样的操作，再根据希望转变为相应的盐，得到具有以下物理特性的化合物。
实施例8-1：1-({6-[4-(4-氯苯基)丁氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
(游离型)
TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.30(d，J＝8.50Hz，1H)，7.24(d，J＝8.50Hz，2H)，7.17(d，J＝8.50Hz，2H)，6.74(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.70(d，J＝2.50Hz，1H)，4.09-4.22(m，4H)，4.06(s，2H)，3.95-4.02(m，2H)，3.34-3.45(m，1H)，2.63-2.76(m，4H)，2.18-2.28(m，5H)，1.74-1.81(m，4H).
(盐酸盐)
TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.32(d，J＝8.50Hz，1H)，7.25(d，J＝8.50Hz，2H)，7.18(d，J＝8.50Hz，2H)，6.75(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.71(d，J＝2.50Hz，1H)，4.19-4.45(m，4H)，4.16(s，2H)，3.95-4.02(m，2H)，3.64-3.78(m，1H)，2.62-2.76(m，4H)，2.19-2.28(m，5H)，1.74-1.81(m，4H).
实施例8-2：1-({6-[3-(4-氯苯基)-2，2-二甲基丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸盐酸盐
TLC：Rf0.16(1-丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.35(d，J＝8.42Hz，1H)，7.16-7.22(m，2H)，7.07-7.11(m，2H)，6.74-6.82(m，2H)，4.19-4.49(m，4H)，4.17(s，2H)，3.63-3.79(m，1H)，3.53(s，2H)，2.71(s，2H)，2.68-2.79(m，2H)，2.23(s，3H)，2.18-2.31(m，2H)，1.01(s，6H).
实施例8-3：1-[(6-{[1-(4-氯苄基)环丙基]甲氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸盐酸盐
TLC：Rf0.14(1-丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.31(d，J＝8.60Hz，1H)，7.14-7.24(m，4H)，6.71(dd，J＝8.60，2.40Hz，1H)，6.67(d，J＝2.40Hz，1H)，4.18-4.43(m，4H)，4.16(s，2H)，3.66-3.78(m，1H)，3.61(s，2H)，2.78(s，2H)，2.67-2.76(m，2H)，2.21(s，3H)，2.17-2.30(m，2H)，0.54-0.69(m，4H).
实施例8-4：1-[(6-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸盐酸盐
TLC：Rf0.17(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.41(d，J＝8.50Hz，2H)，7.35(d，J＝8.50Hz，1H)，7.31(d，J＝8.50Hz，2H)，6.84(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.80(d，J＝2.50Hz，1H)，6.72(dt，J＝16.00，1.50Hz，1H)，6.46(dt，J＝16.00，5.50Hz，1H)，4.71(dd，J＝5.50，1.50Hz，2H)，4.18-4.47(m，4H)，4.16(s，2H)，3.65-3.78(m，1H)，2.72-2.78(m，2H)，2.21-2.29(m，5H).
实施例8-5：1-({6-[4-(4-氟苯基)丁氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸盐酸盐
TLC：Rf0.23(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.31(d，J＝8.50Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.50，5.50Hz，2H)，6.96(t，J＝8.50Hz，2H)，6.75(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.71(d，J＝2.50Hz，1H)，4.20-4.45(m，4H)，4.15(s，2H)，3.95-4.02(m，2H)，3.63-3.78(m，1H)，2.62-2.77(m，4H)，2.18-2.30(m，5H)，1.72-1.82(m，4H).
实施例9：叔丁基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(ジオキサボルラン)-2-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸酯
使用叔丁基4-氧代哌啶-1-羧酸酯、1，1，1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲磺酰胺以及4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2’-二(ビ)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(ジオキサボラン)，与“Tetrahedron Letters” 2000，41，3705-3708记载的方法同样操作，得到具有以下物理特性的标题化合物。
TLC：Rf0.63(己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ6.25-6.70(m，1H)，3.86-4.02(m，2H)，3.44(t，J＝5.58Hz，2H)，2.12-2.34(m，2H)，1.42-1.49(m，9H)，1.26(s，12H).
实施例10：叔丁基4-[2-甲基-4-(3-苯基丙氧基)苯基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸酯
向1-溴-2-甲基-4-(3-苯基丙氧基)苯(641mg)的无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中依次加入实施例9制得的化合物(620mg)、碳酸钾(829mg)和二氯[(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(88mg)。将反应混合物在80℃搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水(20mL)和叔丁基甲基醚(30mL)。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥，并进行浓缩。用快速柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝20∶1→1∶1)精制所得的残留物，得到具有以下物理特性的标题化合物(180mg)。
TLC：Rf0.50(己烷∶醋酸乙酯＝5∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.24-7.38(m，2H)，7.15-7.25(m，3H)，6.98(d，J＝8.23Hz，1H)，6.72(d，J＝2.56Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.23，2.56Hz，1H)，5.41-5.60(m，1H)，3.98-4.06(m，2H)，3.95(t，J＝6.31Hz，2H)，3.60(t，J＝5.67Hz，2H)，2.74-2.87(m，2H)，2.27-2.39(m，2H)，2.25(s，3H)，2.02-2.17(m，2H)，1.50(s，9H).
实施例11：4-[2-甲基-4-(3-苯基丙氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐
在室温下，向实施例10所得的化合物(180mg)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中，加入4mol/L氯化氢/1，4-二噁烷溶液(2.0mL)。在室温下搅拌反应溶液1小时。将混合物浓缩。向所得的残留物中加入二异丙醚，并干燥，得到具有以下物理特性的化合物(140mg)。
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇∶氨水＝8∶1∶0.1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.08-7.32(m，5H)，7.00(d，J＝8.23Hz，1H)，6.74(d，J＝2.20Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.23，2.20Hz，1H)，5.54-5.62(m，1H)，3.93(t，J＝6.31Hz，2H)，3.72-3.84(m，2H)，3.34-3.49(m，2H)，2.73-2.83(m，2H)，2.46-2.64(m，2H)，2.27(s，3H)，1.96-2.13(m，2H).
实施例12：叔丁基3-[4-[2-甲基-4-(3-苯基丙氧基)苯基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶基]丙酸酯
在室温下，向实施例11所得的化合物(100mg)的甲醇(2mL)溶液中，依次加入丙烯酸叔丁酯(0.13mL)和N，N-二异丙基乙胺(0.105)mL。在室温下，将该反应混合物搅拌20小时。将混合物浓缩。用快速柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯∶三乙胺＝20∶1∶0→67∶33∶1)精制所得的残留物，得到具有以下物理特性的标题化合物(116mg)。
TLC：Rf 0.78(己烷∶醋酸乙酯∶三乙胺＝1∶1∶0.5)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.24-7.34(m，2H)，7.13-7.24(m，3H)，7.00(d，J＝8.23Hz，1H)，6.69-6.73(m，1H)，6.63-6.69(m，1H)，5.44-5.54(m，1H)，3.94(t，J＝6.31Hz，2H)，3.08-3.17(m，2H)，2.74-2.85(m，4H)，2.69(t，J＝5.58Hz，2H)，2.50(t，J＝7.50Hz，2H)，2.29-2.41(m，2H)，2.26(s，3H)，2.04-2.15(m，2H)，1.46(s，9H).
实施例13：3-[4-[2-甲基-4-(3-苯基丙氧基)苯基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶基]丙酸三氟醋酸盐
在室温下，将三氟乙酸(1.0mL)加入至实施例12所得的化合物(116mg)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中。在室温下将该反应混合物搅拌2小时。将混合物浓缩。将所得的残留物溶解在水-乙腈混合溶液中。将该溶液冷冻干燥，得到具有下述物理特性的标题化合物(100mg)。
TLC：Rf0.44(氯仿∶甲醇∶氨水＝8∶2∶0.4)；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ7.11-7.36(m，5H)，7.01(d，J＝8.23Hz，1H)，6.75-6.78(m，1H)，6.70-6.75(m，1H)，5.48-5.56(m，1H)，3.98(t，J＝6.31Hz，2H)，3.81-3.90(m，2H)，3.40-3.52(m，4H)，2.82(t，J＝7.32Hz，2H)，2.71-2.78(m，2H)，2.52-2.63(m，2H)，2.25(s，3H)，1.95-2.11(m，2H).
实施例13-1至13-4
使用相应的胺化合物代替实施例11中所制得的化合物，与实施例12→实施例13同样操作，分别得到具有以下物理特性的化合物。
实施例13-1：3-[4-[3-(3-苯基丙氧基)苯基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶基]丙酸三氟醋酸盐
TLC：Rf0.44(氯仿∶甲醇∶氨水＝8∶2∶0.4)；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ7.11-7.35(m，6H)，7.00-7.08(m，1H)，6.95-6.99(m，1H)，6.83-6.93(m，1H)，6.07-6.17(m，1H)，4.03(t，J＝6.40Hz，2H)，3.84-3.95(m，2H)，3.36-3.53(m，4H)，2.69-2.87(m，6H)，1.98-2.13(m，2H).
实施例13-2：3-[6-(3-苯基丙氧基)-3′，6′-二氢-3，4′-联吡啶-1′(2′H)-基]丙酸双三氟醋酸盐
TLC：Rf0.44(氯仿∶甲醇∶氨水＝8∶2∶0.4)；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ8.24(d，J＝2.56Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.69，2.56Hz，1H)，7.11-7.34(m，5H)，6.80(d，J＝8.69Hz，1H)，6.04-6.15(m，1H)，4.31(t，J＝6.59Hz，2H)，3.87-3.98(m，2H)，3.47-3.54(m，2H)，3.44(t，J＝7.32Hz，2H)，2.61-2.88(m，6H)，1.98-2.13(m，2H).
实施例13-3：3-[4-[1-(4-苯基丁基)-1H-吡唑-4-基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶基]丙酸双三氟醋酸酯
TLC：Rf0.44(氯仿∶甲醇∶氨水＝8∶2∶0.4)；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ7.79(s，1H)，7.59(s，1H)，7.20-7.32(m，2H)，7.08-7.20(m，3H)，5.83-5.94(m，1H)，4.10(t，J＝6.86Hz，2H)，3.78-3.89(m，2H)，3.36-3.54(m，4H)，2.79(t，J＝7.32Hz，2H)，2.54-2.70(m，4H)，1.72-1.89(m，2H)，1.50-1.66(m，2H).
实施例13-4：3-[6-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]丙酸三氟醋酸盐
TLC：Rf0.19(氯仿∶甲醇∶氨水＝8∶2∶0.4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ8.12(d，J＝8.23Hz，2H)，8.00-8.10(m，2H)，7.35-7.50(m，3H)，4.58(s，2H)，3.65-3.77(m，2H)，3.60(t，J＝6.86Hz，2H)，3.29-3.39(m，2H)，2.94(t，J＝6.86Hz，2H)，2.61(d，J＝6.95Hz，2H)，1.84-2.06(m，1H)，0.95(d，J＝6.59Hz，6H).
实施例14：7-(苯甲氧基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉
在冰冷下，向{2-[6-(苯甲氧基)-1H-吲哚-3-基]乙基}胺(520mg)的甲醇-四氢呋喃混合溶液(1∶1，10mL)中加入37％福尔马林水溶液(0.18mL)。将反应液搅拌2小时之后，加入磷酸缓冲液(pH6.8)(1.0mL)。之后再将反应溶液搅拌16小时。将反应混合物过滤，用水-甲醇混合液清洗，得到具有以下物理特性的标题化合物(300mg)。
TLC：Rf0.64(氯仿∶甲醇∶氨水＝8∶2∶0.4)；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ10.48(s，1H)，7.42-7.52(m，2H)，7.33-7.41(m，2H)，7.26-7.34(m，1H)，7.22(d，J＝8.42Hz，1H)，6.86(d，J＝2.38Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.42，2.38Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.66(s，2H)，3.33-3.40(m，1H)，2.79-2.93(m，2H)，2.57-2.70(m，2H).
实施例15：叔丁基7-(苯甲氧基)-2-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)-1，2，3，4-四氢-9H-β-咔啉-9-羧酸酯
使用实施例14所制备的化合物代替实施例11制得的化合物，与实施例12同样操作，将所得的化合物用二叔丁基二碳酸酯进行保护反应，得到具有以下物理特性的标题化合物。
TLC：Rf0.45(己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.80-7.86(m，1H)，7.43-7.50(m，2H)，7.30-7.42(m，3H)，7.27(d，J＝8.42Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.42，2.38Hz，1H)，5.12(s，2H)，3.92(s，2H)，2.93(t，J＝7.50Hz，2H)，2.79-2.87(m，2H)，2.64-2.74(m，2H)，2.54(t，J＝7.50Hz，2H)，1.65(s，9H)，1.45(s，9H).
实施例16：叔丁基2-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢-9H-β-咔啉-9-羧酸酯
在氩气氛下，于室温下，将ASCA-II催化剂(4.5％钯-0.5％铂/碳)(140mg)加入至实施例15所制备的化合物(290mg)的甲醇-醋酸乙酯混合溶液(4∶1，5mL)中。在氢气氛下将反应混合物搅拌3小时。将混合物换至氩气氛下。使用西莱特(商品名)过滤混合物，再将滤液浓缩。将所得的残留物用硅胶柱色谱法精制(己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)，得到具有下述物理特性的标题化合物(203mg)。
TLC：Rf0.24(己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)
1H-NMR(CDCl3)：δ7.54-7.68(m，1H)，7.20(d，J＝8.42Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.42，2.29Hz，1H)，4.54-5.36(m，1H)，3.90(s，2H)，2.87-3.03(m，2H)，2.77-2.88(m，2H)，2.60-2.77(m，2H)，2.45-2.58(m，2H)，1.66(s，9H)，1.45(s，9H).
实施例17：叔丁基2-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)-7-(3-苯基丙氧基)-1，2，3，4-四氢-9H-β-咔啉-9-羧酸酯
在氩气氛下向实施例16所制备的化合物(112mg)的无水四氢呋喃(2.0mL)溶液中，依次添加3-苯基丙-1-醇(0.074mL)、1，1’-偶氮二(N，N’-二甲基甲酰胺)(93mg)以及三苯基膦(141mg)。将反应液在室温下搅拌48小时。向反应液中加入叔丁基甲基醚(3mL)，再将生成的不溶物过滤，将滤液浓缩。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝5∶1)精制，得到具有以下物理特性的化合物(84mg)。
TLC：Rf0.71(己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.66-7.76(m，1H)，7.15-7.35(m，6H)，6.86(dd，J＝8.42，2.20Hz，1H)，4.02(t，J＝6.31Hz，2H)，3.91(s，2H)，2.93(t，J＝7.50Hz，2H)，2.78-2.89(m，4H)，2.64-2.75(m，2H)，2.54(t，J＝7.50Hz，2H)，2.05-2.20(m，2H)，1.65(s，9H)，1.45(s，9H).
实施例18：3-[7-(3-苯基丙氧基)-1，3，4，9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]丙酸三氟醋酸盐
使用实施例17所制备的化合物代替实施例12所制备的化合物，与实施例13同样操作，得到具有以下物理特性的标题化合物。
TLC：Rf0.12(氯仿∶甲醇∶氨水＝8∶2∶0.4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.34(d，J＝8.60Hz，1H)，7.07-7.29(m，5H)，6.86(d，J＝2.20Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.60，2.20Hz，1H)，4.53(s，2H)，3.97(t，J＝6.22Hz，2H)，3.67-3.78(m，2H)，3.63(t，J＝6.95Hz，2H)，3.03-3.19(m，2H)，2.94(t，J＝6.95Hz，2H)，2.75-2.87(m，2H)，2.00-2.16(m，2H).
实施例18-1：3-{7-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-1，3，4，9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}丙酸
使用3-(4-氯苯基)丙-1-醇代替3-苯基丙-1-醇，与实施例17→实施例18同样操作，再根据需要，将生成物转变为盐酸盐，分别得到具有以下物理特性的标题化合物。
(三氟醋酸盐)
TLC：Rf0.11(氯仿∶甲醇∶氨水＝8∶2∶0.4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.35(d，J＝8.60Hz，1H)，7.25(d，J＝8.79Hz，2H)，7.19(d，J＝8.79Hz，2H)，6.85(d，J＝2.01Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.60，2.01Hz，1H)，4.53(s，2H)，3.96(t，J＝6.13Hz，2H)，3.67-3.80(m，2H)，3.63(t，J＝6.95Hz，2H)，3.02-3.16(m，2H)，2.94(t，J＝6.95Hz，2H)，2.74-2.86(m，2H)，1.98-2.19(m，2H).
(盐酸盐)
TLC：Rf 0.11(氯仿∶甲醇∶氨水＝8∶2∶0.4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.34(d，J＝8.78Hz，1H)，7.25(d，J＝8.78Hz，2H)，7.19(d，J＝8.78Hz，2H)，6.85(d，J＝2.20Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.78，2.20Hz，1H)，4.40-4.65(m，2H)，3.96(t，J＝6.13Hz，2H)，3.57-3.78(m，4H)，3.05-3.16(m，2H)，2.94(t，J＝7.04Hz，2H)，2.75-2.86(m，2H)，1.97-2.17(m，2H).
实施例19：3-[6-(3-苯基丙氧基)-1，3，4，9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]丙酸
使用{2-[5-(3-苯基丙氧基)-1H-吲哚-3-基]乙基}胺代替{2-[6-(苯甲氧基)-1H-吲哚-3-基]乙基}胺，与实施例14→实施例12→实施例13同样操作，再用硅胶柱色谱法精制，得到具有以下特性的标题化合物。
TLC：Rf0.16(氯仿∶甲醇∶氨水＝8∶2∶0.4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ6.99-7.28(m，6H)，6.83(d，J＝2.29Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.69，2.29Hz，1H)，4.33(s，2H)，3.88(t，J＝6.04Hz，2H)，3.51(t，J＝6.04Hz，2H)，3.36(t，J＝6.77Hz，2H)，2.95(t，J＝6.04Hz，2H)，2.67-2.77(m，2H)，2.57(t，J＝6.77Hz，2H)，1.90-2.06(m，2H).
实施例20：N’-羟基-4-(羟甲基)苯羧基亚氨酸酰胺(カルボキシイミダミド)
将羟胺盐酸盐(5.2g)、4-(羟甲基)苄腈(5.0g)和碳酸氢钠(12.6g)的甲醇(50mL)溶液加热回流20小时。在室温下冷却反应液之后，流经西莱特(商品名)过滤。经滤液浓缩，得到具有以下物理特性的标题化合物。不经过精制，将所得化合物用于以后的反应。
TLC：Rf0.21(氯仿∶甲醇∶氨水＝8∶1∶0.1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.61(d，J＝8.10Hz，2H)，7.37(d，J＝8.10Hz，2H)，4.61(s，2H).
实施例21：{4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}甲醇
将实施例20所制备的化合物溶于N，N-二甲基甲酰胺(60mL)。在室温下，向该溶液中加入4-异丁基苯甲酸(6.7g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(7.28g)和1-羟基苯并三唑一水合物(5.1g)。在室温下将反应液搅拌30分钟后于140℃搅拌2小时。向反应混合物中加入水(50mL)，并用醋酸乙酯-己烷(10∶1)混合溶液萃取。将萃取物依次用0.5mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水清洗，用无水硫酸钠干燥，再浓缩。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷至己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)精制，得到具有以下物理特性的化合物(4.14g)
TLC：Rf0.54(己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ8.13(d，J＝8.60Hz，2H)，8.11(d，J＝8.42Hz，2H)，7.53(d，J＝8.60Hz，2H)，7.41(d，J＝8.42Hz，2H)，4.69(s，2H)，2.61(d，J＝7.14Hz，2H)，1.86-2.04(m，1H)，0.94(d，J＝6.59Hz，6H).
实施例22：4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲醛
在氩气氛下，于-78℃下，向草酰氯(1.74mL)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入二甲基亚砜(2.13mL)。在-78℃搅拌反应混合物10分钟之后，在-78℃加入实施例21所制备的化合物(2.14g)和N，N-二异丙基乙胺(14.6mL)。在室温下搅拌反应混合物3小时。将混合物浓缩，将所得的残留物用醋酸乙酯稀释。将所得的溶液依次使用0.5mol/L硫酸氢钾水溶液、1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水清洗，用无水硫酸钠干燥，再浓缩。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝5∶1)精制，得到具有以下物理特性的标题化合物(1.4g)。
TLC：Rf0.61(己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ10.11(s，1H)，8.36(d，J＝8.23Hz，2H)，8.13(d，J＝8.42Hz，2H)，8.03(d，J＝8.42Hz，2H)，7.34(d，J＝8.23Hz，2H)，2.59(d，J＝7.32Hz，2H)，1.82-2.07(m，1H)，0.94(d，J＝6.59Hz，6H).
实施例23：2-({4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}氨基)乙醇
向实施例22所制得化合物(100mg)的含5％乙酸的1，2-二氯乙烷溶液(1.0mL)中，加入2-氨基乙醇(0.030mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(138mg)。将该反应混合物搅拌18小时。将该混合物浓缩。将所得的残留物用醋酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水清洗，用无水硫酸镁干燥，再浓缩。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇∶氨水＝160∶10∶1)精制，得到具有以下物理特性的标题化合物(75mg)。
TLC：Rf0.48(氯仿∶甲醇∶氨水＝8∶1∶0.1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ8.12-8.16(m，4H)，7.58(d，J＝8.23Hz，2H)，7.41(d，J＝8.23Hz，2H)，4.02(s，2H)，3.73(t，J＝5.50Hz，2H)，2.88(t，J＝5.50Hz，2H)，2.60(d，J＝7.32Hz，2H)，1.91-2.04(m，1H)，0.94(d，J＝6.59Hz，6H).
实施例24：叔丁基3-(3-氧代-1-哌啶基)丙酸酯
使用哌啶-3-醇代替实施例11所制备的化合物，与实施例12至22同样操作，得到具有以下物理特性的标题化合物。
TLC：Rf0.71(氯仿∶甲醇∶氨水＝8∶1∶0.1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ3.02(s，2H)，2.73(t，J＝7.14Hz，2H)，2.64-2.70(m，2H)，2.40(t，J＝7.14Hz，2H)，2.35(t，J＝6.77Hz，2H)，1.87-2.01(m，2H)，1.44(s，9H).
实施例25：叔丁基3-{3-[4-(3-苯基丙氧基)苄叉基(ベンジリデン)]-1-哌啶基}丙酸酯(E和Z异构体的混合物)
在氩气氛下，于室温下向二甲基亚砜(20mL)中加入氢化钠(60％分散在油中，800mg)。在60℃将反应混合物搅拌3小时。在室温下冷却该反应混合物。从所得的全部溶液中取1.3mL，在室温下加入至三苯基[4-(4-苯基丁基)苄基]鏻溴化物盐(830mg)的二甲基亚砜溶液(2.0mL)中。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟后，加入实施例24所制备的化合物(830mg)的二甲基亚砜(2.0mL)溶液。将反应混合物在50℃搅拌18小时。向混合物中加入水(10mL)，用二乙醚萃取。用水清洗萃取物，用无水硫酸钠干燥，再浓缩。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)精制，得到具有以下物理特性的标题化合物(112mg)。
TLC：Rf0.44(己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.16-7.35(m，5H)，7.04-7.16(m，2H)，6.84(d，J＝7.87Hz，2H)，6.24-6.34(m，1H)，3.89-4.03(m，2H)，2.98-3.21(m，2H)，2.76-2.89(m，2H)，2.60-2.75(m，2H)，2.51-2.62(m，2H)，2.44-2.52(m，1H)，2.31-2.44(m，2H)，2.20-2.31(m，1H)，2.03-2.16(m，2H)，1.66-1.82(m，1H)，1.51-1.67(m，1H)，1.36-1.49(m，9H).
实施例26-1至26-16
使用相应的醛化合物代替实施例5所制备的化合物，与实施例6同样操作，分别得到具有以下物理特性的化合物。
实施例26-1：甲基1-[(6-{[(2E)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-烯基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基)甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸酯
TLC：Rf0.27(己烷∶醋酸乙酯＝1∶3)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.17-7.30(m，3H)，6.98-7.07(m，2H)，6.74-6.82(m，2H)，6.58(s，1H)，4.55(s，2H)，3.71(s，3H)，3.50-3.61(m，2H)，3.25-3.41(m，5H)，2.64-2.74(m，2H)，2.22-2.32(m，2H)，2.09(s，3H)，1.94(d，J＝1.46Hz，3H).
实施例26-2：甲基1-[(6-{[(2S)-2-(4-氟苄基)丁基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基)甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸酯
TLC：Rf0.34(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.20(d，J＝8.42Hz，1H)，7.06-7.16(m，2H)，6.86-7.01(m，2H)，6.51-6.77(m，2H)，3.88-4.05(m，2H)，3.78(d，J＝4.94Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.52-3.62(m，5H)，2.64-2.80(m，4H)，2.26-2.36(m，2H)，2.13(s，3H)，1.89-2.01(m，1H)，1.39-1.56(m，2H)，0.97(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例26-3：甲基1-[(6-{[(2R)-2-(4-氟苄基)-3-甲基丁基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基)甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸酯
TLC：Rf0.34(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.07-7.21(m，3H)，6.80-7.02(m，2H)，6.49-6.72(m，2H)，3.80(d，J＝5.12Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.58-3.68(m，2H)，3.22-3.49(m，5H)，2.57-2.83(m，4H)，2.18-2.34(m，2H)，2.08(s，3H)，1.79-1.99(m，2H)，0.97-1.03(m，6H).
实施例26-4：1-氯-6-{[(2S)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙基]氧基}-3，4-二氢化萘-2-甲醛
TLC：Rf0.60(己烷∶醋酸乙酯＝10∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ10.33(s，1H)，7.79(d，J＝8.78Hz，1H)，7.06-7.17(m，2H)，6.89-7.04(m，2H)，6.80(dd，J＝8.78，2.56Hz，1H)，6.72(d，J＝2.56Hz，1H)，3.81(d，J＝5.85Hz，2H)，2.75-2.89(m，3H)，2.47-2.68(m，3H)，2.10-2.32(m，1H)，1.03(d，J＝6.77Hz，3H).
实施例26-5：甲基1-[(6-{[(2S)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙基]氧基}-4，4-二甲基-3，4-二氢萘-2-基)甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸酯
TLC：Rf0.45(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.08-7.18(m，2H)，6.89-7.02(m，3H)，6.83(d，J＝2.2Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，6.28(s，1H)，3.76(d，J＝5.9Hz，2H)，3.71(s，2H)，3.56(t，J＝6.2Hz，2H)，3.23-3.43(m，3H)，3.13(s，2H)，2.86(dd，J＝13.4，6.0Hz，1H)，2.52(dd，J＝13.4，7.7Hz，1H)，2.07-2.26(m，4H)，1.22(s，6H)，1.00(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例26-6：甲基1-({6-[3-(4-氟苯基)丙氧基]-1-苯并噻吩-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸酯
TLC：Rf0.45(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23(d，J＝2.4Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.6，5.5Hz，2H)，6.88-7.06(m，4H)，3.99(t，J＝6.2Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.71(s，3H)，3.55-3.67(m，2H)，3.29-3.45(m，3H)，2.80(t，J＝7.3Hz，2H)，2.02-2.18(m，2H).
实施例26-7：甲基1-{[1-氯-6-(3-环己基丙氧基)-3，4-二氢萘-2-基]甲基}氮杂环丁烷-3-羧酸酯
TLC：Rf0.40(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.51(d，J＝8.6Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，6.67(d，J＝2.7Hz，1H)，3.95(t，J＝6.7Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.57(t，J＝7.0Hz，2H)，3.27-3.49(m，5H)，2.76(t，J＝7.1Hz，2H)，2.43(t，J＝7.1Hz，2H)，1.60-1.88(m，7H)，1.09-1.39(m，6H)，0.82-1.01(m，2H).
实施例26-8：甲基1-({1-氯-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-3，4-二氢萘-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸酯
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.51(d，J＝8.6Hz，1H)，7.25(d，J＝8.2Hz，2H)，7.13(d，J＝8.2Hz，2H)，6.73(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，6.66(d，J＝2.7Hz，1H)，3.94(t，J＝6.1Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.56(t，J＝6.5Hz，2H)，3.28-3.47(m，5H)，2.70-2.83(m，4H)，2.43(t，J＝8.4Hz，2H)，2.00-2.13(m，2H).
实施例26-9：甲基1-[(1-氯-6-{[(2S)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙基]氧基}-3，4-二氢萘-2-基)甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸酯
TLC：Rf0.45(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.51(d，J＝8.6Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.72(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，6.65(d，J＝2.7Hz，1H)，3.76(d，J＝5.9Hz，2H)，3.71(s，2H)，3.57(t，J＝7.2Hz，2H)，3.28-3.49(m，6H)，2.84(dd，J＝13.5，6.3Hz，1H)，2.75(t，J＝7.5Hz，2H)，2.52(dd，J＝13.5，7.7Hz，1H)，2.43(t，J＝7.5Hz，2H)，2.13-2.28(m，1H)，1.00(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例26-10：甲基1-({6-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸酯
TLC：Rf0.15(己烷∶醋酸乙酯＝1∶5)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.19(d，J＝8.42Hz，1H)，6.84-7.01(m，4H)，6.70-6.79(m，2H)，4.23-4.34(m，4H)，3.70(s，3H)，3.50-3.59(m，2H)，3.25-3.40(m，5H)，2.62-2.73(m，2H)，2.22-2.31(m，2H)，2.09(s，3H).
实施例26-11：甲基1-({6-[2-(4-氟苯氧基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸酯
TLC：Rf0.45(己烷∶醋酸乙酯＝1∶6)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.19(d，J＝8.42Hz，1H)，6.87-7.01(m，4H)，6.67-6.75(m，2H)，4.56-4.69(m，1H)，4.14(dd，J＝9.79，5.67Hz，1H)，3.99(dd，J＝9.79，5.03Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.49-3.59(m，2H)，3.24-3.40(m，5H)，2.62-2.72(m，2H)，2.21-2.31(m，2H)，2.08(s，3H)，1.42(d，J＝6.40Hz，3H).
实施例26-12：甲基1-({6-[(4-异丁基-1，3-噁唑-2-基)甲氧基]-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸酯
TLC：Rf0.12(己烷∶醋酸乙酯＝1∶2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.39(t，J＝1.00Hz，1H)，7.18(d，J＝8.50Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.79(d，J＝2.50Hz，1H)，5.09(s，2H)，3.70(s，3H)，3.51-3.57(m，2H)，3.25-3.37(m，5H)，2.64-2.71(m，2H)，2.39(dd，J＝7.00，1.00Hz，2H)，2.22-2.30(m，2H)，2.08(s，3H)，1.91-2.03(m，1H)，0.93(d，J＝6.50Hz，6H).
实施例26-13：甲基1-({6-[3-(4-甲氧基苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸酯
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.18(d，J＝8.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，2H)，6.83(d，J＝8.6Hz，2H)，6.66-6.74(m，2H)，3.94(t，J＝6.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.70(s，2H)，3.50-3.58(m，2H)，3.22-3.40(m，6H)，2.75(t，J＝7.5Hz，2H)，2.67(t，J＝7.3Hz，2H)，2.26(t，J＝7.5Hz，2H)，1.99-2.13(m，5H).
实施例26-14：甲基1-({6-[3-(4-氟苯氧基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸酯
TLC：Rf0.31(己烷∶醋酸乙酯＝1∶5)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.19(d，J＝8.42Hz，1H)，6.91-7.00(m，2H)，6.80-6.87(m，2H)，6.73(dd，J＝8.42，2.74Hz，1H)，6.69(d，J＝2.74Hz，1H)，4.07-4.19(m，4H)，3.70(s，3H)，3.50-3.59(m，2H)，3.24-3.41(m，5H)，2.62-2.71(m，2H)，2.18-2.31(m，4H)，2.08(s，3H).
实施例26-15：甲基1-({6-[3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苄基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸酯
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.08-7.19(m，3H)，6.89-6.98(m，2H)，6.61-6.71(m，2H)，3.87(dd，J＝5.67，2.20Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.59-3.68(m，2H)，3.50-3.58(m，2H)，3.27(s，5H)，2.73(d，J＝7.68Hz，2H)，2.62-2.70(m，2H)，2.11-2.30(m，3H)，2.08(s，3H)，0.89(s，9H)，0.01(s，6H).
实施例26-16：甲基1-[(2E)-3-(4-{[(2S)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙基]氧基}苯基)丁-2-烯基]氮杂环丁烷-3-羧酸酯
TLC：Rf0.18(己烷∶醋酸乙酯＝1∶3)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.30(d，J＝9.00Hz，2H)，7.24(d，J＝8.50Hz，2H)，7.10(d，J＝8.50Hz，2H)，6.82(d，J＝9.00Hz，2H)，5.63(tq，J＝7.00，1.00Hz，1H)，3.75(d，J＝6.00Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.54-3.60(m，2H)，3.30-3.37(m，3H)，3.26(d，J＝7.00Hz，2H)，2.84(dd，J＝13.50，6.50Hz，1H)，2.52(dd，J＝13.50，7.50Hz，1H)，2.15-2.26(m，1H)，2.04(d，J＝1.00Hz，3H)，1.00(d，J＝7.00Hz，3H).
实施例27-1至27-16
使用实施例26-1至26-16所得的各化合物代替实施例6所得的化合物，与实施例7同样操作，得到具有以下物理特性的化合物。
实施例27-1：1-[(6-{[(2E)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-烯基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基)甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸
TLC：Rf0.23(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.13-7.24(m，3H)，6.88-6.98(m，2H)，6.74(dd，J＝8.40，2.54Hz，1H)，6.68(d，J＝2.54Hz，1H)，6.50(s，1H)，4.49(s，2H)，4.10-4.21(m，2H)，3.95-4.07(m，2H)，3.92(s，2H)，3.16-3.30(m，1H)，2.62-2.71(m，2H)，2.15-2.25(m，2H)，2.12(s，3H)，1.86(d，J＝1.10Hz，3H).
实施例27-2：1-[(6-{[(2S)-2-(4-氟苄基)丁基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基)甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸
TLC：Rf0.13(1-丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.29(d，J＝8.60Hz，1H)，7.10-7.19(m，2H)，6.90-7.01(m，2H)，6.72(dd，J＝8.60，2.56Hz，1H)，6.67(d，J＝2.56Hz，1H)，4.09-4.25(m，4H)，4.06(s，2H)，3.80(d，J＝5.12Hz，2H)，3.34-3.48(m，1H)，2.64-2.78(m，4H)，2.20(s，3H)，2.15-2.32(m，2H)，1.83-2.03(m，1H)，1.37-1.58(m，2H)，0.98(t，J＝7.50Hz，3H)
实施例27-3：1-[(6-{[(2R)-2-(4-氟苄基)-3-甲基丁基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基)甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸
TLC：Rf0.13(1-丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.28(d，J＝8.42Hz，1H)，7.11-7.22(m，2H)，6.88-7.03(m，2H)，6.68(dd，J＝8.42，2.56Hz，1H)，6.62(d，J＝2.56Hz，1H)，4.08-4.23(m，4H)，4.06(s，2H)，3.78-3.89(m，2H)，3.30-3.48(m，1H)，2.61-2.83(m，4H)，2.19(s，3H)，2.16-2.27(m，2H)，1.80-1.97(m，2H)，1.03(d，J＝6.30Hz，3H)，1.01(d，J＝6.60Hz，3H).
实施例27-4：1-[(1-氯-6-{[(2S)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙基]氧基}-3，4-二氢萘-2-基)甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸
TLC：Rf0.16(1-丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.55(d，J＝8.60Hz，1H)，7.10-7.25(m，2H)，6.90-7.03(m，2H)，6.80(dd，J＝8.60，2.38Hz，1H)，6.75(d，J＝2.38Hz，1H)，4.19-4.27(m，4H)，4.17(s，2H)，3.75-3.86(m，2H)，3.36-3.49(m，1H)，2.77-2.90(m，3H)，2.55(dd，J＝13.36，7.68Hz，1H)，2.40-2.50(m，2H)，2.09-2.27(m，1H)，1.01(d，J＝6.77Hz，3H).
实施例27-5：1-[(6-{[(2S)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙基]氧基}-4，4-二甲基-3，4-二氢萘-2-基)甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸
TLC：Rf0.27(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.17(dd，J＝8.4，5.5Hz，2H)，7.05(d，J＝8.2Hz，1H)，6.97(t，J＝8.4Hz，2H)，6.84(d，J＝2.2Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，6.60(s，1H)，4.08-4.27(m，4H)，3.88(s，2H)，3.79(d，J＝5.7Hz，2H)，3.34-3.50(m，1H)，2.84(dd，J＝13.5，6.6Hz，1H)，2.55(dd，J＝13.5，7.8Hz，1H)，2.08-2.27(m，3H)，1.23(s，6H)，1.00(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例27-6：1-({6-[3-(4-氟苯基)丙氧基]-1-苯并噻吩-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
TLC：Rf0.23(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.37(d，J＝2.2Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.8，5.5Hz，2H)，6.92-7.06(m，3H)，4.51(s，2H)，4.10-4.18(m，4H)，4.01(t，J＝6.2Hz，2H)，3.32-3.47(m，1H)，2.80(t，J＝7.5Hz，2H)，2.01-2.15(m，2H).
实施例27-7：1-{[1-氯-6-(3-环己基丙氧基)-3，4-二氢萘-2-基]甲基}氮杂环丁烷-3-羧酸
TLC：Rf0.24(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73-6.84(m，2H)，4.24(d，J＝8.1Hz，4H)，4.18(s，2H)，3.97(t，J＝6.5Hz，2H)，3.34-3.53(m，1H)，2.84(t，J＝7.5Hz，2H)，2.45(t，J＝7.5Hz，2H)，1.60-1.84(m，7H)，1.13-1.41(m，6H)，0.83-1.02(m，2H).
实施例27-8：1-({1-氯-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-3，4-二氢萘-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
TLC：Rf0.24(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.55(d，J＝8.6Hz，1H)，7.25(d，J＝8.6Hz，2H)，7.18(d，J＝8.6Hz，2H)，6.80(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，6.75(d，J＝2.7Hz，1H)，4.23(d，J＝8.2Hz，4H)，4.17(s，2H)，3.97(t，J＝6.2Hz，2H)，3.35-3.51(m，1H)，2.72-2.88(m，4H)，2.40-2.51(m，2H)，1.96-2.17(m，2H).
实施例27-9：1-[(1-氯-6-{[(2S)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙基]氧基}-3，4-二氢萘-2-基)甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸
TLC：Rf0.20(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，6.74(d，J＝2.6Hz，1H)，4.17-4.23(m，4H)，4.14(s，2H)，3.81(d，J＝5.9Hz，2H)，3.34-3.49(m，1H)，2.77-2.89(m，3H)，2.55(dd，J＝13.4，7.9Hz，1H)，2.40-2.50(m，2H)，2.12-2.28(m，1H)，1.01(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例27-10：1-({6-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.34(d，J＝8.60Hz，1H)，6.90-7.05(m，4H)，6.83(dd，J＝8.60，2.74Hz，1H)，6.79(d，J＝2.74Hz，1H)，4.13-4.37(m，8H)，4.10(s，2H)，3.34-3.49(m，1H)，2.68-2.80(m，2H)，2.21(s，3H)，2.19-2.30(m，2H).
实施例27-11：1-({6-[2-(4-氟苯氧基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
TLC：Rf0.31(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.32(d，J＝8.60Hz，1H)，6.91-7.03(m，4H)，6.78(d，J＝8.60，2.74Hz，1H)，6.73(d，J＝2.74Hz，1H)，4.61-4.75(m，1H)，4.00-4.30(m，8H)，3.34-3.49(m，1H)，2.65-2.78(m，2H)，2.18-2.30(m，2H)，2.20(s，3H)，1.37(d，J＝6.40Hz，3H).
实施例27-12：1-({6-[(4-异丁基-1，3-噁唑-2-基)甲氧基]-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
TLC：Rf0.14(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.65(t，J＝1.00Hz，1H)，7.33(d，J＝8.50Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.82(d，J＝2.50Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.09-4.23(m，4H)，4.06(s，2H)，3.35-3.47(m，1H)，2.69-2.77(m，2H)，2.39(dd，J＝7.00，1.00Hz，2H)，2.18-2.29(m，5H)，1.89-2.02(m，1H)，0.92(d，J＝6.50Hz，6H).
实施例27-13：1-({6-[3-(4-甲氧基苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.30(d，J＝8.6Hz，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，6.74(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，6.70(d，J＝2.7Hz，1H)，4.04-4.21(m，4H)，4.02(s，2H)，3.94(t，J＝6.3Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.32-3.47(m，1H)，2.65-2.78(m，4H)，2.20-2.28(m，2H)，2.19(s，3H)，1.95-2.08(m，2H).
实施例27-14：1-({6-[3-(4-氟苯氧基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.31(d，J＝8.60Hz，1H)，6.85-7.02(m，4H)，6.79(dd，J＝8.60，2.56Hz，1H)，6.74(d，J＝2.56Hz，1H)，4.06-4.27(m，10H)，3.34-3.48(m，1H)，2.65-2.76(m，2H)，2.20(s，3H)，2.14-2.29(m，4H).
实施例27-15：1-({6-[2-(4-氟苄基)-3-羟基丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
TLC：Rf0.17(1-丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.30(d，J＝8.60Hz，1H)，7.15-7.24(m，2H)，6.91-7.04(m，2H)，6.74(dd，J＝8.60，2.38Hz，1H)，6.70(d，J＝2.38Hz，1H)，4.09-4.26(m，4H)，4.07(s，2H)，3.91(d，J＝5.31Hz，2H)，3.63(d，J＝5.85Hz，2H)，3.34-3.52(m，1H)，2.65-2.79(m，4H)，2.20(s，3H)，2.13-2.28(m，3H).
实施例27-16：1-[(2E)-3-(4-{[(2S)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙基]氧基}苯基)丁-2-烯基]氮杂环丁烷-3-羧酸
TLC：Rf0.22(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.38(d，J＝8.50Hz，2H)，7.24(d，J＝8.50Hz，2H)，7.15(d，J＝8.50Hz，2H)，6.87(d，J＝8.50Hz，2H)，5.64(tq，J＝7.50，1.50Hz，1H)，4.10-4.26(m，4H)，3.98(d，J＝7.50Hz，2H)，3.79(d，J＝6.00Hz，2H)，3.35-3.43(m，1H)，2.85(dd，J＝13.50，6.50Hz，1H)，2.55(dd，J＝13.50，7.50Hz，1H)，2.13-2.25(m，4H)，1.01(d，J＝7.00Hz，3H).
实施例28：1-((2E)-3-{4-[3-(4-氯苯基)丙氧基]苯基}丁-2-烯基)氮杂环丁烷-3-羧酸
使用相应的醛代替6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢化萘-2-甲醛，与实施例8同样操作，得到具有以下物理特性的标题化合物。
TLC：Rf0.18(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)：δ7.34(d，J＝9.00Hz，2H)，7.25(d，J＝8.50Hz，2H)，7.15(d，J＝8.50Hz，2H)，6.87(d，J＝9.00Hz，2H)，5.60-5.67(m，1H)，4.23(dd，J＝10.00，6.00Hz，2H)，4.05(t，J＝10.00Hz，2H)，3.96(t，J＝6.00Hz，2H)，3.85-3.91(m，2H)，3.24-3.33(m，1H)，2.79(t，J＝7.50Hz，2H)，2.15(d，J＝1.00Hz，3H)，2.04-2.14(m，2H).
实施例29-1至29-5
使用相应的胺化合物代替实施例11所得的化合物，与实施例12→实施例13同样操作。得到具有以下物理特性的化合物。
实施例29-1：3-[4-{4-[3-(4-氯苯基)丙氧基]苯基}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙酸三氟醋酸盐
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.40(d，J＝8.97Hz，2H)，7.25(d，J＝8.60Hz，2H)，7.19(d，J＝8.60Hz，2H)，6.90(d，J＝8.97Hz，2H)，5.97-6.08(m，1H)，3.90-4.01(m，4H)，3.55-3.63(m，2H)，3.51(t，J＝6.59Hz，2H)，2.82-2.93(m，4H)，2.74-2.83(m，2H)，1.95-2.15(m，2H).
实施例29-2：3-[4-(4-{[(2S)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙基]氧基}苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙酸三氟醋酸盐
TLC：Rf0.24(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.40(d，J＝8.97Hz，2H)，7.24(d，J＝8.41Hz，2H)，7.15(d，J＝8.41Hz，2H)，6.89(d，J＝8.97Hz，2H)，5.94-6.11(m，1H)，3.86-4.00(m，2H)，3.79(d，J＝5.85Hz，2H)，3.45-3.64(m，4H)，2.79-2.93(m，5H)，2.44-2.66(m，1H)，2.10-2.33(m，1H)，1.01(d，J＝6.77Hz，3H).
实施例29-3：3-{7-[(5-苯基戊基)氧基]-1，3，4，5-四氢-2H-2-苯并氮杂
-2-基}丙酸三氟醋酸盐
TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.30(d，J＝8.23Hz，1H)，7.19-7.27(m，2H)，7.07-7.19(m，3H)，6.83(d，J＝2.56Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.23，2.56Hz，1H)，4.42-4.52(m，2H)，3.97(t，J＝6.40Hz，2H)，3.41-3.69(m，2H)，3.14-3.39(m，2H)，2.93-3.06(m，2H)，2.82(t，J＝6.95Hz，2H)，2.55-2.70(m，2H)，1.86-2.19(m，2H)，1.74-1.85(m，2H)，1.61-1.73(m，2H)，1.42-1.57(m，2H).
实施例29-4：3-{7-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-9-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}丙酸三氟醋酸盐
TLC：Rf0.27(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.37(d，J＝8.42Hz，1H)，7.25(d，J＝8.78Hz，2H)，7.20(d，J＝8.78Hz，2H)，6.87(d，J＝2.01Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.42，2.01Hz，1H)，4.55-4.69(m，2H)，4.01(t，J＝6.13Hz，2H)，3.62(s，3H)，3.57-3.76(m，4H)，3.06-3.17(m，2H)，2.98(t，J＝7.14Hz，2H)，2.77-2.89(m，2H)，2.00-2.17(m，2H).
实施例29-5：3-{5-[(5-苯基戊基)氧基]-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基}丙酸三氟醋酸盐
TLC：Rf0.21(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.19-7.31(m，3H)，7.07-7.19(m，3H)，6.86-6.98(m，2H)，4.51-4.79(m，4H)，3.97(t，J＝6.31Hz，2H)，3.69(t，J＝6.86Hz，2H)，2.88(t，J＝6.86Hz，2H)，2.56-2.69(m，2H)，1.74-1.88(m，2H)，1.60-1.74(m，2H)，1.42-1.57(m，2H).
实施例30：N-[(6-{[(2S)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基)甲基]-β-丙氨酸甲酯
使用6-{[(2S)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢化萘-2-甲醛代替实施例5所制备的化合物，使用β-丙氨酸甲酯代替氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯盐酸盐，按照与实施例6相同的操作，得到具有以下物理特性的标题化合物。
TLC：Rf0.62(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶10∶1).
实施例31：N-[(6-{[(2S)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基)甲基]-β-丙氨酸
使用实施例30所得的化合物代替实施例6所制备的化合物，按照与实施例7同样的操作，得到具有以下物理特性的化合物。
TLC：Rf0.27(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.28(d，J＝8.6Hz，1H)，7.24(d，J＝8.6Hz，2H)，7.15(d，J＝8.6Hz，2H)，6.73(dd，J＝8.6，2.8Hz，1H)，6.69(d，J＝2.8Hz，1H)，3.88(s，2H)，3.78(d，J＝5.9Hz，2H)，3.18(t，J＝6.3Hz，2H)，2.84(dd，J＝13.4，6.4Hz，1H)，2.75(t，J＝7.3Hz，2H)，2.47-2.60(m，3H)，2.33(t，J＝7.3Hz，2H)，2.11-2.25(m，4H)，1.00(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例32：1-(甲氧基甲氧基)-3-丙基苯
在室温下将甲氧基甲基氯(8.4mL)和碳酸钾(30g)加入至3-丙基苯酚(10g)的N，N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液中，之后在50℃搅拌一天。将反应溶液注入至冰水中。滤除不溶物，用己烷-醋酸乙酯(1∶1)混合溶剂萃取。依次用水和饱和食盐水清洗有机层。将生成物用硫酸镁干燥，再浓缩。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(仅用己烷→己烷∶醋酸乙酯＝10∶1)精制，得到具有以下物理特性的标题化合物(8.0g)。
TLC：Rf0.64(己烷∶醋酸乙酯＝10∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.18(dd，J＝8.50，7.50Hz，1H)，6.80-6.88(m，3H)，5.16(s，2H)，3.48(s，3H)，2.56(t，J＝7.50Hz，2H)，1.56-1.71(m，2H)，0.94(t，J＝7.50Hz，3H).
实施例33：2-(甲氧基甲氧基)-4-丙基苯甲醛
在0℃下，将叔丁基锂(1.56mol/L戊烷溶液，33.9mL)加入至实施例32所得的化合物(7.95g)的己烷(100mL)溶液中，搅拌30分钟。再向其中滴入N，N-二甲基甲酰胺(5.12mL)。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，再用硫酸钠干燥后，进行浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝14∶1→10∶1)精制所得的残留物，得到具有以下物理特性的标题化合物(4.94g)。
TLC：Rf0.27(己烷∶醋酸乙酯＝10∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ10.44(s，1H)，7.76(d，J＝7.9Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.91(d，J＝7.9Hz，1H)，5.30(s，2H)，3.53(s，3H)，2.62(t，J＝7.5Hz，2H)，1.58-1.75(m，2H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例34：2-羟基-4-丙基苯甲醛
向实施例33所制得的化合物(4.50g)的1，4-二噁烷(10mL)溶液中，加入4mol/L的氯化氢/1，4-二噁烷溶液(50mL)，在室温下搅拌1小时。将反应液浓缩，得到具有以下物理特性的标题化合物(3.48g)。
TLC：Rf0.57(己烷∶醋酸乙酯＝10∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ11.04(s，1H)，9.83(s，1H)，7.45(d，J＝7.9Hz，1H)，6.83(d，J＝7.9Hz，1H)，6.81(s，1H)，2.61(t，J＝7.5Hz，2H)，1.58-1.74(m，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例35：2-甲氧基-4-丙基苯甲醛
在室温下，在实施例34所制得的化合物(3.00g)的N，N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液中，加入碳酸钾(3.79g)和甲基碘(1.71mL)，之后在40℃搅拌2小时。向反应液中加入水，用己烷-醋酸乙酯(3∶1)混合溶剂萃取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，进行浓缩，得到具有以下物理特性的标题化合物(8.0g)。
TLC：Rf0.40(己烷∶醋酸乙酯＝10∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ10.41(s，1H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，6.86(d，J＝7.9Hz，1H)，6.78(s，1H)，3.93(s，3H)，2.63(t，J＝7.5Hz，2H)，1.59-1.77(m，2H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例36：1-(羟甲基)-2-甲氧基-4-丙基苯
在0℃下，向实施例35所制得的化合物(3.02g)的甲醇(40mL)溶液中加入硼氢化钠(958mg)，之后在室温下搅拌1小时。将反应液浓缩后，加入水，用醋酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥后，进行浓缩。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝6∶1→3∶1)精制，得到具有以下特性的标题化合物(2.87g)。
TLC：Rf0.31(己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.16(d，J＝7.5Hz，1H)，6.76(d，J＝7.5Hz，1H)，6.71(s，1H)，4.65(s，2H)，3.87(s，3H)，2.58(t，J＝7.5Hz，2H)，1.57-1.72(m，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例37：1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
使用1-(溴甲基)-2-甲氧基-4-丙基苯(在0℃下，向实施例36所制得的化合物的乙醚溶液中加入三溴化磷，再将混合物在室温下反应1小时得到本品)代替1-溴-3-(4-氟苯基)丙烷，与实施例5→实施例6→实施例7同样操作，得到具有以下物理特性的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)：δ7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝7.7Hz，1H)，6.73-6.86(m，4H)，5.04(s，2H)，4.12-4.29(m，4H)，4.10(s，2H)，3.84(s，3H)，3.34-3.50(m，1H)，2.72(t，J＝7.0Hz，2H)，2.59(t，J＝7.3Hz，2H)，2.15-2.31(m，5H)，1.57-1.74(m，2H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)；
无定形。
实施例37-1至37-16
使用相应的酚化合物代替实施例4所制得的化合物，使用相应的醇化合物代替实施例36所制得的化合物，与实施例37同样操作，得到具有以下物理特性的化合物。
实施例37-1：1-({6-[(4-异丁基-2-甲氧基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.23(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.32(d，J＝8.60Hz，1H)，7.26(d，J＝7.68Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.60，2.74Hz，1H)，6.77-6.80(m，2H)，6.71-6.75(m，1H)，5.04(s，2H)，4.11-4.27(m，4H)，4.09(s，2H)，3.84(s，3H)，3.34-3.48(m，1H)，2.67-2.77(m，2H)，2.48(d，J＝7.32Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.18-2.28(m，2H)，1.81-1.95(m，1H)，0.91(d，J＝6.77Hz，6H).
实施例37-2：1-({6-[(4-异丁基-3-甲氧基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.17(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.32(d，J＝8.50Hz，1H)，7.05(d，J＝7.50Hz，1H)，6.98(d，J＝1.50Hz，1H)，6.90(dd，J＝7.50，1.50Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.81(d，J＝2.50Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.12-4.26(m，4H)，4.08(s，2H)，3.80(s，3H)，3.34-3.47(m，1H)，2.69-2.77(m，2H)，2.46(d，J＝7.00Hz，2H)，2.19-2.29(m，5H)，1.81-1.95(m，1H)，0.86(d，J＝7.00Hz，6H).
实施例37-3：1-({6-[(2-乙氧基-4-异丁基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.32(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.32(d，J＝8.6Hz，1H)，7.25(d，J＝7.5Hz，1H)，6.68-6.88(m，4H)，5.06(s，2H)，4.12-4.30(m，4H)，4.03-4.14(m，4H)，3.36-3.50(m，1H)，2.72(t，J＝6.6Hz，2H)，2.46(d，J＝7.1Hz，2H)，2.16-2.30(m，5H)，1.78-1.96(m，1H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H)，0.90(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例37-4：1-[(6-{[4-异丙氧基-2-(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.23(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.58(d，J＝8.50Hz，1H)，7.33(d，J＝8.50Hz，1H)，7.19(d，J＝2.50Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.78(d，J＝2.50Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.62-4.73(m，1H)，4.08-4.24(m，4H)，4.06(s，2H)，3.35-3.47(m，1H)，2.70-2.77(m，2H)，2.19-2.28(m，5H)，1.33(d，J＝6.00Hz，6H).
实施例37-5：1-[(6-{[2，4-二(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
1H-NMR(CD3OD)：δ7.96-8.03(m，3H)，7.36(d，J＝8.50Hz，1H)，6.82-6.88(m，2H)，5.35(s，2H)，4.12-4.27(m，4H)，4.09(s，2H)，3.37-3.49(m，1H)，2.70-2.79(m，2H)，2.19-2.30(m，5H)；
无定形。
实施例37-6：1-({1-氯-6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.55(d，J＝8.6Hz，1H)，7.24(d，J＝7.7Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.80-6.84(m，2H)，6.76(d，J＝7.7Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.23(d，J＝8.2Hz，4H)，4.18(s，2H)，3.84(s，3H)，3.35-3.51(m，1H)，2.83(t，J＝7.3Hz，2H)，2.59(t，J＝7.3Hz，2H)，2.45(t，J＝7.3Hz，2H)，1.56-1.74(m，2H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)；
晶体；
熔点157.9-158.0℃。
实施例37-7：1-({1-氯-6-[(4-异丁基-2-甲氧基苄基)氧基]-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.32(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.56(d，J＝8.6Hz，1H)，7.25(d，J＝7.5Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.84(d，J＝2.6Hz，1H)，6.79(d，J＝1.3Hz，1H)，6.74(dd，J＝7.5，1.3Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.24(d，J＝8.2Hz，4H)，4.19(s，2H)，3.84(s，3H)，3.37-3.50(m，1H)，2.84(t，J＝7.7Hz，2H)，2.41-2.52(m，4H)，1.80-1.97(m，1H)，0.91(d，J＝6.8Hz，6H)；
无定形。
实施例37-8：1-[(1-氯-6-{[(2S)-3-(2，4-二氟苯基)-2-甲基丙基]氧基}-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.24(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝8.6Hz，1H)，7.15-7.31(m，1H)，6.81-6.94(m，2H)，6.71-6.81(m，2H)，3.97-4.18(m，6H)，3.83(d，J＝5.9Hz，2H)，3.31-3.46(m，1H)，2.76-2.92(m，3H)，2.59(dd，J＝14.1，7.9Hz，1H)，2.44(t，J＝8.6Hz，2H)，2.15-2.31(m，1H)，1.01(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例37-9：1-[(6-{[4-乙氧基-2-(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.59(d，J＝8.80Hz，1H)7.34(d，J＝8.60Hz，1H)7.21(d，J＝2.60Hz，1H)7.15(dd，J＝8.60，2.60Hz，1H)6.74-6.87(m，2H)5.14(s，2H)4.11-4.31(m，4H)4.02-4.15(m，4H)3.34-3.50(m，1H)2.73(t，J＝6.80Hz，2H)2.14-2.32(m，5H)1.40(t，J＝7.00Hz，3H).
实施例37-10：1-({6-[(4-乙基-2-甲氧基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.30(d，J＝8.50Hz，1H)，7.25(d，J＝7.50Hz，1H)，6.74-6.85(m，4H)，5.04(s，2H)，4.08-4.24(m，4H)，4.06(s，2H)，3.85(s，3H)，3.35-3.46(m，1H)，2.60-2.76(m，4H)，2.18-2.28(m，5H)，1.24(t，J＝7.50Hz，3H).
实施例37-11：1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1，5-二甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.19(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.27(d，J＝7.50Hz，1H)，7.21(d，J＝8.50Hz，1H)，6.80-6.85(m，2H)，6.76(dd，J＝7.50，1.00Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.10-4.25(m，4H)，4.07(s，2H)，3.85(s，3H)，3.35-3.46(m，1H)，2.70-2.77(m，2H)，2.56-2.63(m，2H)，2.17-2.27(m，8H)，1.59-1.72(m，2H)，0.95(t，J＝7.50Hz，3H).
实施例37-12：1-({6-[(2-二氟甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.15(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.42(d，J＝7.50Hz，1H)，7.33(d，J＝8.50Hz，1H)，7.01-7.11(m，2H)，6.82(t，J＝74.00Hz，1H)，6.79-6.86(m，2H)，5.08(s，2H)，4.10-4.25(m，4H)，4.08(s，2H)，3.35-3.49(m，1H)，2.69-2.77(m，2H)，2.61(t，J＝7.50Hz，2H)，2.19-2.28(m，5H)，1.58-1.72(m，2H)，0.94(t，J＝7.50Hz，3H).
实施例37-13：1-[(6-{[2，4-二(三氟甲基)苄基]氧基}-1-氯-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.92-8.08(m，3H)，7.61(d，J＝8.60Hz，1H)，6.86-6.96(m，2H)，5.37(s，2H)，4.07-4.25(m，6H)，3.36-3.49(m，1H)，2.79-2.92(m，2H)，2.40-2.52(m，2H)；
晶体。
实施例37-14：1-[(6-{[2-(二氟甲氧基)-4-丙基苄基]氧基}-1，5-二甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.24(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.43(d，J＝7.50Hz，1H)，7.23(d，J＝8.50Hz，1H)，7.08(d，J＝7.50Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.85(d，J＝8.50Hz，1H)，6.82(t，J＝74.00Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.10-4.25(m，4H)，4.08(s，2H)，3.34-3.47(m，1H)，2.70-2.77(m，2H)，2.58-2.66(m，2H)，2.17-2.28(m，8H)，1.59-1.72(m，2H)，0.95(t，J＝7.50Hz，3H)；
晶体。
实施例37-15：1-[(6-{[4-乙氧基-3-(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.20(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.58-7.64(m，2H)，7.33(d，J＝8.50Hz，1H)，7.15(d，J＝8.00Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.81(d，J＝2.50Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.11-4.25(m，6H)，4.08(s，2H)，3.35-3.48(m，1H)，2.69-2.77(m，2H)，2.18-2.27(m，5H)，1.41(t，J＝7.00Hz，3H)；
晶体。
实施例37-16：1-({6-[(2-甲氧基-6-丙基-3-吡啶基)甲氧基]-1，5-二甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.40(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.62(d，J＝7.32Hz，1H)，7.22(d，J＝8.78Hz，1H)，6.82(d，J＝8.78Hz，1H)，6.77(d，J＝7.32Hz，1H)，5.00(s，2H)，4.08-4.24(m，4H)，4.05(s，2H)，3.96(s，3H)，3.34-3.48(m，1H)，2.69-2.77(m，2H)，2.61-2.69(m，2H)，2.14-2.29(m，8H)，1.64-1.85(m，2H)，0.95(t，J＝7.41Hz，3H)；
晶体。
实施例38：氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯盐酸盐
于0℃下，在搅拌的同时向亚硫酰氯(23.4mL)中滴入甲醇(70mL)，再向其中滴入氮杂环丁烷-3-羧酸(CAS No.36476-78-5，25g)，在室温下搅拌2小时。将反应液浓缩，得到具有以下物理特性的标题化合物(36g)。
TLC：Rf0.68(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ4.18-4.33(m，4H)，3.72-3.81(m，4H).
实施例38-1：氮杂环丁烷-3-羧酸乙酯盐酸盐
使用乙醇代替甲醇，与实施例38同样操作，得到具有以下物理特性的标题化合物。
TLC：Rf0.20(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.19-9.59(m，1H)，9.01-9.26(m，1H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，3.95-4.15(m，4H)，3.60-3.76(m，1H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例39：1-苄基氮杂环丁烷-3-羧酸乙酯
向二乙基1-苄基氮杂环丁烷-3，3-二羧酸酯(7.00g，按照“SyntheticCommunications”(33卷，No.19，3347页，2003)的方法制得)的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(ピリミジノン)(DMPU，40mL)溶液中，加入醋酸四乙基铵四水合物(9.42g)，之后在130℃下搅拌12小时。向反应液中加入水，用醋酸乙酯-己烷(1∶1)混合溶剂萃取。将有机层用水清洗后，再加入己烷，用0.5mol/L盐酸萃取。将水层用叔丁基甲基醚清洗后，用5mol/L氢氧化钠水溶液将pH调至8，再用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸钠干燥后，进行浓缩，得到具有以下物理特性的标题化合物(3.21g)。
TLC：Rf0.54(己烷∶醋酸乙酯＝1∶2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.11-7.41(m，5H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，3.60(s，2H)，3.46-3.58(m，2H)，3.23-3.41(m，3H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例40：氮杂环丁烷-3-羧酸乙酯盐酸盐
向实施例39所制得的化合物(2.00g)的1，4-二噁烷(5mL)溶液中加入4N氯化氢/二噁烷溶液(4.6mL)，搅拌一段时间之后进行浓缩。向其中加入乙醇(30mL)和20％氢氧化钯/碳(约50％wet，200mg)，之后在70℃、于氢气氛下搅拌7小时。将反应液过滤后，浓缩滤液，得到具有以下物理特性的标题化合物(1.60g)。
TLC：Rf0.14(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶10∶1)。
实施例41：2-甲氧基-4-丙基苯酚
在氩气氛下，将钯-碳(5质量％，54mg)加入至丁子香酚(CAS No.97-53-0，500mg)的2-丙醇(2.5mL)溶液中。在氢气流下、于外温50℃，剧烈搅拌所得混合物4.5小时。通过西莱特过滤反应液，将滤液浓缩，得到具有以下特性的标题化合物(447mg)。
TLC：Rf0.55(己烷∶醋酸乙酯＝6∶1)。
实施例42：2-甲氧基-4-丙基苯基三氟甲磺酸酯
向实施例41所得的化合物(100.0g)的乙腈(450mL)溶液中加入吡啶(63.3mL)。将反应液冷却至内温-4℃后，缓慢滴入三氟甲磺酸酐(108.6mL)，之后在内温为约0至10℃下搅拌30分钟。向反应液中加入0.5mol/L盐酸(400mL)，用甲苯萃取。依次用水和饱和食盐水清洗有机层，干燥之后进行浓缩，得到具有以下物理特性的标题化合物(178.7g)。
TLC：Rf0.63(己烷∶醋酸乙酯＝6∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝2.00Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.40，2.00Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.59(t，J＝7.60Hz，2H)，1.59-1.73(m，2H)，0.96(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例43：2-甲氧基-4-丙基苯甲酸甲酯
向实施例42所制得的化合物(5.00g)的二甲基亚砜(20mL)-甲醇(15mL)混合溶液中，加入三乙胺(4.70mL)、1，3-二(联苯基膦基)丙烷(DPPP，346mg)和醋酸钯(94mg)，之后在一氧化碳气氛下、于内温为70℃附近剧烈搅拌约2.5小时。将反应液冷却之后，用甲基叔丁基醚(20mL)稀释，加入3.5％碳酸氢钠水溶液(67.5mL)、硫氰尿酸(201mg)和活性炭(500mg)，之后在室温下剧烈搅拌约30分钟。滤除沉淀物。将有机层依次用水和饱和食盐水清洗，干燥后浓缩，得到具有以下物理特性的标题化合物(3.10g)。
TLC：Rf0.50(己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.73(d，J＝8.00Hz，1H)，6.77-6.82(m，2H)，3.90(s，3H)，3.87(s，3H)，2.61(t，J＝7.50Hz，2H)，1.59-1.73(m，2H)，0.95(t，J＝7.50Hz，3H).
实施例44：(2-甲氧基-4-丙基苯基)甲醇
向实施例43所制得的化合物(1.00g)的四氢呋喃(3mL)溶液中，以内温5℃缓慢加入Red-Al/甲苯溶液(含量66.5％，2.05g)，之后在内温35℃附近搅拌2.5小时。向反应液中以内温9℃下加入甲醇(0.5mL)，使反应停止。将反应液注入至50％酒石酸钠钾四水合物水溶液中，用醋酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水清洗，干燥后进行浓缩，得到具有以下物理特性的标题化合物(0.91g)。
TLC：Rf0.43(己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.16(d，J＝7.50Hz，1H)，6.76(dd，J＝7.50，1.50Hz，1H)，6.71(d，J＝1.50Hz，1H)，4.65(s，2H)，3.86(s，3H)，2.58(t，J＝7.50Hz，2H)，2.20(s，1H)，1.58-1.72(m，2H)，0.95(t，J＝7.50Hz，3H).
实施例45：1-(氯甲基)-2-甲氧基-4-丙基苯
向实施例44所得的化合物(160g)的二甲氧基乙烷(640mL)溶液中，加入吡啶(79mL)。在搅拌的同时缓慢滴入亚硫酰氯(71.3mL)，之后再搅拌30分钟。将反应液冷却，加入冰水，并用甲基叔丁基醚萃取。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水清洗，干燥后进行浓缩，得到具有以下物理特性的标题化合物(169g)。
TLC：Rf0.65(己烷∶醋酸乙酯＝10∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.24(d，J＝7.50Hz，1H)，6.76(dd，J＝7.50，1.50Hz，1H)，6.71(d，J＝1.50Hz，1H)，4.64(s，2H)，3.87(s，3H)，2.53-2.64(m，2H)，1.57-1.72(m，2H)，0.95(t，J＝7.50Hz，3H).
实施例46：6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘甲醛
向实施例4制得的化合物(146g)和实施例45制得的化合物(162g)的N，N-二甲基乙酰胺(584mL)溶液中，加入磷酸钾(189g)，在60℃搅拌2小时。将反应液冷却，加入水，将沉淀物过滤并干燥。将获得的粗得物(263g)从醋酸乙酯(520mL)-庚烷(2600mL)混合溶剂中重结晶，得到具有以下物理特性的标题化合物(213g)。
TLC：Rf0.25(己烷∶醋酸乙酯＝6∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ10.30(s，1H)，7.46(d，J＝8.50Hz，1H)，7.31(d，J＝7.50Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.84(d，J＝2.50Hz，1H)，6.79(dd，J＝7.50，1.50Hz，1H)，6.73(d，J＝1.50Hz，1H)，5.10(s，2H)，3.86(s，3H)，2.68-2.76(m，2H)，2.56-2.63(m，2H)，2.47-2.54(m，5H)，1.58-1.73(m，2H)，0.96(t，J＝7.50Hz，3H).
实施例46-1：6-{[2，4-二(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘甲醛
使用2，4-二(三氟甲基)苄基氯(CAS No.195136-46-0)代替实施例45制得的化合物，与实施例46同样操作，得到具有以下物理特性的化合物。
TLC：Rf0.27(己烷∶醋酸乙酯＝5∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ10.33(s，1H)，7.96(s，1H)，7.92(d，J＝9.00Hz，1H)，7.85(d，J＝9.00Hz，1H)，7.50(d，J＝8.50Hz，1H)，6.82-6.88(m，2H)，5.36(s，2H)，2.71-2.78(m，2H)，2.48-2.55(m，5H).
实施例47：乙基1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸酯
在0℃下，将三乙胺(95.5mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(145g)加入至实施例46制得的化合物(200g)的四氢呋喃(800mL)溶液中，之后搅拌10分钟。向其中滴入实施例38-1制备的化合物(113g)的乙腈(400mL)溶液，再于30至40℃搅拌1.5小时。向反应液中加入碳酸钠水溶液，用醋酸乙酯萃取。将有机层用碳酸钠水溶液清洗，干燥后浓缩，得到具有以下物理特性的标题化合物(281g)。
TLC：Rf0.31(己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.33(d，J＝7.50Hz，1H)，7.19(d，J＝8.50Hz，1H)，6.76-6.84(m，3H)，6.72(s，1H)，5.06(s，2H)，4.16(q，J＝7.00Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.52-3.60(m，2H)，3.25-3.38(m，5H)，2.64-2.72(m，2H)，2.55-2.63(m，2H)，2.22-2.30(m，2H)，2.09(s，3H)，1.58-1.72(m，2H)，1.26(t，J＝7.00Hz，3H)，0.95(t，J＝7.00Hz，3H).
实施例47-1：乙基1-[(6-{[2，4-二(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸酯
使用实施例46-1制得的化合物代替实施例46制得的化合物，与实施例实施例47同样操作，得到具有以下物理特性的标题化合物。
TLC：Rf0.13(己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.91-7.97(m，2H)，7.83(d，J＝8.00Hz，1H)，7.20(d，J＝8.50Hz，1H)，6.73-6.79(m，2H)，5.32(s，2H)，4.16(q，J＝7.00Hz，2H)，3.51-3.61(m，2H)，3.23-3.37(m，5H)，2.65-2.73(m，2H)，2.22-2.33(m，2H)，2.09(s，3H)，1.26(t，J＝7.00Hz，3H).
实施例48：1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
向实施例47制得的化合物(262g)的甲醇(1320mL)溶液中加入氢氧化钠(28g)的水(135mL)溶液，在40℃搅拌2小时。向反应液中加入5mol/L盐酸(135mL)和水(1050mL)，滤除沉淀物。将所得的沉淀物用甲醇-水(1∶1)混合溶剂(470mL)清洗干燥。使所得粉末在丙酮(2.0L)中混悬，之后，在60℃搅拌2小时。将反应液冷却，滤除沉淀物，并用丙酮(390mL)清洗，得到具有以下物理特性的标题化合物(191g)。
熔点158-163℃；
TLC：Rf0.20(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.31(d，J＝8.50Hz，1H)，7.25(d，J＝7.50Hz，1H)，6.82(m，2H)，6.77(m，2H)，5.04(s，2H)，4.18(m，4H)，4.08(s，2H)，3.85(s，3H)，3.41(m，1H)，2.72(t，J＝8.06Hz，2H)，2.59(t，J＝7.50Hz，2H)，2.23(m，5H)，1.65(m，2H)，0.94(t，J＝7.50Hz，3H)；
IR(KBr)：3418，2957，2931，2820，1605，1500，1382，1250，993，489cm-1；
粉末X射线衍射光谱：将测定结果示于表1，将图示于图1。
[表1]
| d值(埃) | 衍射角(2θ，度) | 相对强度(％) |
| d＝10.48375 | 8.427 | 67.8 |
| d＝9.48985 | 9.312 | 24.9 |
| d＝8.47631 | 10.428 | 19.9 |
| d＝7.47227 | 11.834 | 48.0 |
| d＝6.99142 | 12.651 | 76.4 |
| d＝5.85132 | 15.129 | 10.1 |
| d＝5.27542 | 16.792 | 65.6 |
| d＝4.98672 | 17.772 | 49.7 |
| d＝4.84775 | 18.286 | 100.0 |
| d＝4.72367 | 18.771 | 34.0 |
| d＝4.60305 | 19.267 | 19.1 |
| d＝4.45544 | 19.912 | 37.8 |
| d＝4.19597 | 21.157 | 74.6 |
| d＝4.12497 | 21.525 | 34.5 |
| d＝3.99689 | 22.224 | 34.2 |
| d＝3.91138 | 22.716 | 27.2 |
| d＝3.79347 | 23.432 | 65.7 |
| d＝3.71787 | 23.915 | 42.7 |
| d＝3.50995 | 25.355 | 28.2 |
| d＝3.37123 | 26.417 | 16.4 |
| d＝3.29393 | 27.048 | 22.0 |
差示扫描热量测定(DSC，升温速度：5℃/min)：在170℃附近具有吸热峰。将图示于图2。
实施例48-1：1-[(6-{[2，4-二(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
使用实施例47-1制备的化合物代替实施例47制得的化合物，与实施例48同样操作，得到具有以下物理特性的标题化合物。
熔点155-165℃；
TLC：Rf0.18(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.89-8.02(m，3H)，7.33(d，J＝8.43Hz，1H)，6.77-6.86(m，2H)，5.32(s，2H)，4.13-4.29(m，4H)，4.09(s，2H)，3.33-3.49(m，1H)，2.68-2.79(m，2H)，2.17-2.33(m，5H)；
粉末X射线衍射光谱：将测定结果示于表2并将图示于图3。
[表2]
| d值(埃) | 衍射角(2θ，度) | 相对强度(％) |
| 10.47991 | 8.430 | 13.7 |
| 8.42050 | 10.497 | 11.1 |
| 7.36612 | 12.005 | 22.3 |
| 6.68490 | 13.233 | 17.2 |
| 5.68958 | 15.562 | 13.7 |
| 5.41787 | 16.347 | 64.1 |
| 5.25255 | 16.866 | 13.6 |
| 5.02870 | 17.622 | 31.6 |
| 4.83075 | 18.350 | 100.0 |
| 4.75633 | 18.640 | 43.4 |
| 4.56545 | 19.427 | 44.9 |
| 4.49335 | 19.742 | 29.9 |
| 4.37825 | 20.266 | 27.6 |
| 4.21626 | 21.053 | 29.1 |
| 4.16364 | 21.322 | 20.9 |
| 4.01449 | 22.124 | 44.6 |
| 3.93543 | 22.575 | 17.4 |
| 3.83216 | 23.191 | 34.6 |
| 3.77205 | 23.566 | 46.3 |
| 3.69712 | 24.051 | 31.4 |
| 3.58866 | 24.789 | 35.6 |
差示扫描热量测定(DSC，升温速度：10℃/min)：在172℃附近具有吸热峰。将图示于图4。
实施例49：1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸一水合物
将甲醇(150mL)-水(15mL)混合溶剂加入实施例48所制得的化合物(3.10g)。将所得的混合物加热至60℃使之完全溶解。向所得溶液中加入水(210mL)，在0℃下静置1小时。将沉淀物过滤。将得到的沉淀物用甲醇-水(2∶3)混合溶剂清洗，并干燥，得到具有以下特性的标题化合物(A-型晶体)(2.89g)。
TLC：Rf0.20(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.30(d，J＝8.6Hz，1H)，7.24(d，J＝7.7Hz，1H)，6.70-6.87(m，4H)，5.04(s，2H)，4.12-4.28(m，4H)，4.09(s，2H)，3.84(s，3H)，3.34-3.50(m，1H)，2.72(t，J＝6.8Hz，2H)，2.59(t，J＝7.3Hz，2H)，2.16-2.30(m，5H)，1.57-1.74(m，2H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)；
粉末X射线衍射光谱：将测定结果示于表3，将图示于图5。
[表3]
| d值(埃) | 衍射角(2θ，度) | 相对强度(％) |
| d＝9.97990 | 8.854 | 100.0 |
| d＝7.93331 | 11.144 | 18.9 |
| d＝7.68139 | 11.511 | 24.0 |
| d＝7.28869 | 12.133 | 13.4 |
| d＝6.66106 | 13.281 | 64.6 |
| d＝6.32713 | 13.986 | 28.7 |
| d＝6.10808 | 14.490 | 12.0 |
| d＝5.80013 | 15.264 | 6.1 |
| d＝5.08879 | 17.413 | 61.6 |
| d＝4.77069 | 18.584 | 22.7 |
| d＝4.73380 | 18.730 | 19.6 |
| d＝4.59884 | 19.285 | 14.2 |
| d＝4.46361 | 19.875 | 21.8 |
| d＝4.23432 | 20.963 | 19.2 |
| d＝3.99706 | 22.223 | 52.3 |
| d＝3.95885 | 22.440 | 42.5 |
| d＝3.72944 | 23.840 | 22.2 |
| d＝3.70683 | 23.988 | 24.2 |
| d＝3.57303 | 24.900 | 24.0 |
| d＝3.54316 | 25.113 | 29.1 |
差示扫描热量测定(DSC，升温速度：5℃/min)：在123℃附近和168℃附近具有吸热峰。将图示于图6。
将本实施例制得的标题化合物(A型晶体)(500mg)在70℃加热的同时，加入甲基乙基酮-水(10∶1)混合溶液(3.75mL)。当混合物完全溶解之后，在室温下静置一晚，接着在低温下(约5℃)静置2天。通过滤器收集所得固体，在40℃下、减压(约6mmHg)下干燥4小时，得到具有以下物理特性的标题化合物(B型晶体)(305mg)的白色固体。
粉末X射线衍射光谱：将测定结果示于表4并将图示于图7。
[表4]
| d值(埃) | 衍射角(2θ，度) | 相对强度(％) |
| d＝9.73547 | 9.076 | 77.1 |
| d＝7.87100 | 11.233 | 31.7 |
| d＝7.58344 | 11.660 | 29.3 |
| d＝6.83790 | 12.936 | 71.2 |
| d＝6.49668 | 13.619 | 59.4 |
| d＝6.18156 | 14.317 | 13.9 |
| d＝5.60660 | 15.794 | 20.6 |
| d＝5.24141 | 16.902 | 71.3 |
| d＝5.10255 | 17.366 | 86.8 |
| d＝4.90216 | 18.081 | 49.1 |
| d＝4.71929 | 18.788 | 27.4 |
| d＝4.43114 | 20.022 | 87.8 |
| d＝4.14036 | 21.444 | 30.5 |
| d＝4.10430 | 21.635 | 30.2 |
| d＝3.96738 | 22.391 | 100.0 |
| d＝3.90770 | 22.738 | 61.3 |
| d＝3.79457 | 23.425 | 32.7 |
| d＝3.71500 | 23.934 | 41.6 |
| d＝3.62279 | 24.553 | 31.4 |
| d＝3.50981 | 25.356 | 28.3 |
| d＝3.05410 | 29.218 | 28.8 |
差示扫描热量测定(DSC，升温速度：5℃/min)：在115℃附近和167℃附近具有吸热峰。将图示于图8。
实施例49-1：1-[(6-{[2，4-二(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸一水合物
使用实施例48-1制得的化合物代替实施例48制得的化合物，与实施例49同样操作，得到具有以下物理特性的标题化合物。
TLC：Rf0.18(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.91-8.03(m，3H)，7.35(d，J＝8.60Hz，1H)，6.79-6.88(m，2H)，5.34(s，2H)，4.13-4.29(m，4H)，4.10(s，2H)，3.33-3.49(m，1H)，2.68-2.78(m，2H)，2.17-2.33(m，5H)；
粉末X射线衍射光谱：将测定结果示于表5并将图示于图9。
[表5]
| d值(埃) | 衍射角(2θ，度) | 相对强度(％) |
| 11.56944 | 7.635 | 76.2 |
| 7.75051 | 11.407 | 38.0 |
| 7.43156 | 11.899 | 59.1 |
| 6.95904 | 12.710 | 49.7 |
| 6.69471 | 13.214 | 20.1 |
| 6.49820 | 13.615 | 38.1 |
| 6.04854 | 14.633 | 14.3 |
| 5.80619 | 15.247 | 25.5 |
| 5.28185 | 16.771 | 36.8 |
| 5.13914 | 17.241 | 50.6 |
| 4.89009 | 18.126 | 20.7 |
| 4.66002 | 19.029 | 100.0 |
| 4.44685 | 19.950 | 75.8 |
| 4.37032 | 20.303 | 36.3 |
| 4.26592 | 20.805 | 96.7 |
| 4.17962 | 21.240 | 18.8 |
| 4.05539 | 21.899 | 13.6 |
| 3.87521 | 22.930 | 64.0 |
| 3.78047 | 23.513 | 85.5 |
| 3.64590 | 24.394 | 23.1 |
差示扫描热量测定(DSC，升温速度：10℃/min)：将图示于图10。
实施例50：1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸盐酸盐
在冰浴中，向实施例48制得的化合物(201mg)的甲醇(8mL)-水(2mL)的混合溶液中，缓慢加入0.1mol/L盐酸(5.54mL)。将该溶液冷冻干燥，得到具有以下物理特性的标题化合物(218mg)。
TLC：Rf0.20(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.17-7.48(m，2H)，6.63-6.92(m，4H)，5.05(s，2H)，3.23-4.71(m，12H)，2.65-2.82(m，2H)，2.57(t，J＝7.41Hz，2H)，2.31-2.45(m，2H)，2.18(s，3H)，1.50-1.79(m，2H)，0.95(t，J＝7.32Hz，3H).
实施例50-1：1-[(6-{[2，4-二(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸盐酸盐
使用实施例48-1制得的化合物代替实施例48制得的化合物，与实施例50同样操作，得到具有以下物理特性的标题化合物。
TLC：Rf 0.18(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.87-8.09(m，3H)，7.37(d，J＝8.05Hz，1H)，6.76-6.95(m，2H)，5.35(s，2H)，4.21-4.50(m，4H)，4.16(s，2H)，3.57-3.82(m，1H)，2.58-2.83(m，2H)，2.15-2.38(m，5H).
实施例51：1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸钠
向实施例48制得的化合物(200mg)中加入0.1mol/L氢氧化钠水溶液(4.56mL)，将该溶液冷冻干燥。将所得的残留物在水中溶解，进行再次冷冻干燥，得到具有以下物理特性的标题化合物(209mg)。
TLC：Rf0.20(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.21-7.30(m，2H)，6.99-7.15(m，1H)，6.59-6.78(m，3H)，4.95(s，2H)，3.74(s，3H)，3.33-3.49(m，2H)，3.07-3.30(m，5H)，2.45-2.70(m，4H)，2.06-2.20(m，2H)，1.95(s，3H)，1.51-1.68(m，2H)，0.92(t，J＝7.23Hz，3H).
实施例51-2至51-5
使用氢氧化钾水溶液或氢氧化钙水溶液代替氢氧化钠水溶液，使用实施例48-1制得的化合物代替实施例48制得的化合物，与实施例51同样操作，分别得到具有以下物理特性的化合物。
实施例51-2：1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸钾
TLC：Rf0.20(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.21-7.37(m，2H)，7.06(d，J＝9.15Hz，1H)，6.50-6.87(m，3H)，4.94(s，2H)，3.73(s，3H)，3.30-3.47(m，2H)，3.03-3.26(m，4H)，2.82-2.99(m，1H)，2.41-2.68(m，4H)，2.06-2.20(m，2H)，1.95(s，3H)，1.46-1.71(m，2H)，0.91(t，J＝7.32Hz，3H).
实施例51-3：1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸半钙盐(1/2カルシウム)
TLC：Rf0.20(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.17-7.40(m，2H)，6.67-6.90(m，4H)，5.05(s，2H)，3.94-4.42(m，4H)，3.90(s，2H)，3.83(s，3H)，3.27-3.56(m，1H)，2.69(t，J＝7.3Hz，2H)，2.52-2.62(m，2H)，2.28-2.41(m，2H)，2.16(s，3H)，1.54-1.72(m，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例51-4：1-[(6-{[2，4-二(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸钠
TLC：Rf0.18(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.89-8.10(m，3H)，7.18-7.36(m，1H)，6.73-6.85(m，2H)，5.33(s，2H)，3.51-3.73(m，2H)，3.35-3.48(m，4H)，3.17-3.26(m，1H)，2.56-2.78(m，2H)，2.17-2.34(m，2H)，2.10(s，3H).
实施例51-5：1-[(6-{[2，4-二(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧钾
TLC：Rf0.18(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.84-8.12(m，3H)，7.16-7.38(m，1H)，6.65-6.87(m，2H)，5.33(s，2H)，3.55-3.70(m，2H)，3.35-3.50(m，4H)，3.13-3.27(m，1H)，2.62-2.77(m，2H)，2.18-2.30(m，2H)，2.10(s，3H).
实施例52：乙基1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸酯1-氧化物
在冰浴中，向实施例47制得的化合物(100mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中，加入间氯过苯甲酸(57.3mg)，搅拌30分钟。向反应液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液以及二氯甲烷。将有机层用饱和食盐水清洗，干燥后进行浓缩。将所得的无定形物(128mg)用硅胶柱色谱法(醋酸乙酯∶甲醇＝4∶1→二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)精制，分别分离具有以下物理特性的标题化合物。
低极性化合物
TLC：Rf0.26(醋酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.24-7.38(m，2H)，6.65-6.92(m，4H)，5.08(s，2H)，4.42-4.69(m，2H)，4.27-4.40(m，2H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.48(s，2H)，3.18-3.34(m，1H)，2.51-2.85(m，6H)，2.20(s，3H)，1.58-1.74(m，2H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H).
高极性化合物
TLC：Rf 0.13(醋酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.19-7.39(m，2H)，6.60-6.98(m，4H)，5.08(s，2H)，4.49-4.67(m，2H)，4.03-4.26(m，6H)，3.81-3.98(m，4H)，2.47-2.95(m，6H)，2.18(s，3H)，1.55-1.74(m，2H)，1.26(t，J＝7.4Hz，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例53：1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸1-氧化物
在冰浴中，向实施例52制得的化合物(低极性化合物，43mg)的四氢呋喃-甲醇(1∶1)混合溶液(2.8mL)中，加入5mol/L氢氧化钠水溶液(700μL)，搅拌30分钟。浓缩反应液，并用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)精制，得到具有以下物理特性的标题化合物(27mg)。
低极性化合物
TLC：Rf0.32(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.20-7.37(m，2H)，6.65-6.92(m，4H)，5.05(s，2H)，4.82-5.00(m，2H)，4.40-4.59(m，2H)，4.27(s，2H)，3.83(s，3H)，3.27-3.42(m，1H)，2.63-2.78(m，2H)，2.53-2.63(m，2H)，2.36-2.53(m，2H)，2.17(s，3H)，1.53-1.75(m，2H)，0.90-0.99(m，3H).
对实施例52制得的化合物(高极性化合物)进行与上述相同的操作，得到具有以下物理特性的标题化合物。
高极性化合物
TLC：Rf0.30(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.21-7.35(m，2H)，6.66-6.90(m，4H)，5.04(s，2H)，4.49-4.77(m，6H)，3.82(s，3H)，3.52-3.69(m，1H)，2.37-2.77(m，6H)，2.22(s，3H)，1.52-1.75(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例54：rel-1-({(1R，2R)-6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1-甲基-1，2，3，4-四氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸(顺式，RS构型未确定)
向实施例48制得的化合物(100mg)的甲醇-醋酸乙酯-四氢呋喃(2∶1∶1)溶液(8.0mL)中，加入10％钯-碳(wet，10mg)后，在室温下，于氢气流下搅拌12小时。将反应液通过西莱特(商品名)过滤后，进行浓缩，将所得的残留物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶10∶1→20∶5∶1)精制，得到具有以下物理特性的标题化合物(45mg)。
TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.24(d，J＝7.68Hz，1H)，7.00(d，J＝8.60Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.69-6.78(m，2H)，6.63-6.69(m，1H)，4.98(s，2H)，4.12-4.30(m，4H)，3.83(s，3H)，3.33-3.50(m，1H)，3.23-3.29(m，1H)，3.16(dd，J＝12.81，8.23Hz，1H)，2.75-2.96(m，3H)，2.51-2.63(m，2H)，1.95-2.18(m，1H)，1.55-1.81(m，4H)，1.09(d，J＝7.14Hz，3H)，0.94(t，J＝7.32Hz，3H).
实施例55：1-{[6-羟基-7-(2-甲氧基-4-丙基苄基)-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基]甲基}-3-氮杂环丁烷羧酸(化合物55(a))和1-{[6-羟基-5-(2-甲氧基-4-丙基苄基)-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基]甲基}-3-氮杂环丁烷羧酸(化合物55(b))
向实施例48制得的化合物(200mg)中加入第14版日本药典崩解试验法的第1液(200mL)，之后在37℃搅拌1天。将反应液冷却至0℃，用氢氧化钠水溶液将pH调整至4至5，将沉淀物过滤。将所得的沉淀物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶10∶1→20∶5∶1)精制，得到具有以下物理特性的标题化合物55(a)(60mg)和标题化合物55(b)(9mg)。
化合物55(a)：
TLC：Rf0.22(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ6.98(s，1H)，6.90(d，J＝7.50Hz，1H)，6.75(d，J＝1.46Hz，1H)，6.64(dd，J＝7.50，1.46Hz，1H)，6.57(s，1H)，4.08-4.24(m，4H)，4.02(s，2H)，3.82(s，2H)，3.80(s，3H)，3.32-3.45(m，1H)，2.59-2.69(m，2H)，2.49-2.59(m，2H)，2.15-2.24(m，2H)，2.05(s，3H)，1.55-1.69(m，2H)，0.92(t，J＝7.32Hz，3H).
化合物55(b)：
TLC：Rf0.22(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.20(d，J＝8.45Hz，1H)，6.72-6.75(m，1H)，6.73(d，J＝8.45Hz，1H)，6.48-6.56(m，2H)，4.04-4.24(m，4H)，4.03(s，2H)，3.92(s，2H)，3.87(s，3H)，3.30-3.45(m，1H)，2.42-2.57(m，4H)，2.19(s，3H)，2.00-2.13(m，2H)，1.52-1.68(m，2H)，0.91(t，J＝7.41Hz，3H).
实施例56-1至56-9
使用相应的苄基溴化合物代替1-溴-3-(4-氟苯基)丙烷，使用相应的氮杂环丁烷化合物代替氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯盐酸盐，与实施例5→6以及根据需要的实施例7同样操作，分别得到具有以下物理特性的化合物。
实施例56-1：1-({6-[(4-异丁基-2-甲氧基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酰胺
TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇∶氨水＝280∶30∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.25(d，J＝7.50Hz，1H)，7.19(d，J＝8.42Hz，1H)，6.68-6.81(m，4H)，5.02(s，2H)，3.84(s，3H)，3.48-3.58(m，2H)，3.31-3.41(m，5H)，2.58-2.72(m，2H)，2.48(d，J＝7.14Hz，2H)，2.16-2.30(m，2H)，2.10(s，3H)，1.78-1.98(m，1H)，0.91(d，J＝6.59Hz，6H).
实施例56-2：1-({6-[(4-异丁基-2-甲氧基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-N-甲基-3-氮杂环丁烷羧酰胺
TLC：Rf0.47(氯仿∶甲醇∶氨水＝280∶30∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.26(d，J＝7.68Hz，1H)，7.20(d，J＝8.23Hz，1H)，6.68-6.82(m，4H)，5.02(s，2H)，3.84(s，3H)，3.46-3.60(m，2H)，3.19-3.41(m，5H)，2.72(s，3H)，2.60-2.70(m，2H)，2.48(d，J＝7.32Hz，2H)，2.15-2.30(m，2H)，2.11(s，3H)，1.81-1.96(m，1H)，0.91(d，J＝6.59Hz，6H).
实施例56-3：N-羟基-1-({6-[(4-异丁基-2-甲氧基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酰胺
TLC：Rf0.20(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶10∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.26(d，J＝7.68Hz，1H)，7.20(d，J＝8.42Hz，1H)，6.66-6.83(m，4H)，5.02(s，2H)，3.84(s，3H)，3.46-3.57(m，2H)，3.34-3.44(m，4H)，3.10-3.26(m，1H)，2.59-2.71(m，2H)，2.47(d，J＝7.32Hz，2H)，2.14-2.30(m，2H)，2.10(s，3H)，1.80-1.96(m，1H)，0.91(d，J＝6.59Hz，6H).
实施例56-4：1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1-甲基-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.21(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD∶CDCl3＝3.6∶1)：δ8.03(d，J＝10.06Hz，1H)，7.66(d，J＝8.60Hz，1H)，7.24-7.39(m，4H)，6.73-6.82(m，2H)，5.17(s，2H)，4.56(s，2H)，4.11-4.25(m，4H)，3.87(s，3H)，3.31-3.46(m，1H)，2.72(s，3H)，2.58(t，J＝7.70Hz，2H)，1.58-1.72(m，2H)，0.94(t，J＝7.32Hz，3H).
实施例56-5：1-[(6-{[2，4-二(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.31(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ8.14(d，J＝9.15Hz，1H)，7.96-8.10(m，3H)，7.72(d，J＝8.60Hz，1H)，7.43(d，J＝8.60Hz，1H)，7.31-7.39(m，2H)，5.48(s，2H)，4.60(s，2H)，4.14-4.25(m，4H)，3.33-3.48(m，1H)，2.75(s，3H).
实施例56-6：1-[(6-{[4-(2-羟丙基)-2-甲氧苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.33(d，J＝8.50Hz，1H)，7.28(d，J＝7.50Hz，1H)，6.87(d，J＝1.50Hz，1H)，6.77-6.85(m，3H)，5.05(s，2H)，4.13-4.25(m，4H)，4.09(s，2H)，3.91-4.01(m，1H)，3.86(s，3H)，3.36-3.47(m，1H)，2.63-2.82(m，4H)，2.18-2.28(m，5H)，1.15(d，J＝6.00Hz，3H).
实施例56-7：1-[(6-{[4-(1-羟丙基)-2-甲氧苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.14(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.26-7.35(m，2H)，7.00(d，J＝1.28Hz，1H)，6.89(dd，J＝7.78，1.28Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.41，2.74Hz，1H)，6.78(d，J＝2.74Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.52(t，J＝6.50Hz，1H)，4.09-4.26(m，4H)，4.06(s，2H)，3.87(s，3H)，3.33-3.49(m，1H)，2.65-2.76(m，2H)，2.16-2.29(m，5H)，1.64-1.83(m，2H)，0.90(t，J＝7.41Hz，3H).
实施例56-8：1-({6-[(5-羟基-2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.24(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1).
实施例56-9：1-({6-[(3-羟基-2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
实施例57-1至57-87
使用相应的卤化物代替1-溴-3-(4-氟苯基)丙烷，与实施例5→实施例6→实施例7同样操作，得到具有以下物理特性的标题化合物。
实施例57-1：1-{[6-(2-羟基-3-苯基丙氧基)-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基]甲基}-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf 0.13(丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.31(d，J＝8.42Hz，1H)，7.08-7.28(m，5H)，6.76(dd，J＝8.42，2.70Hz，1H)，6.72(d，J＝2.70Hz，1H)，4.08-4.24(m，5H)，4.07(s，2H)，3.93(dd，J＝9.60，3.90Hz，1H)，3.85(dd，J＝9.60，5.70Hz，1H)，3.35-3.47(m，1H)，2.96(dd，J＝13.50，6.30Hz，1H)，2.85(dd，J＝13.50，7.20Hz，1H)，2.67-2.75(m，2H)，2.20(s，3H)，2.17-2.28(m，2H).
实施例57-2：1-({6-[3-(4-氟苯基)-2-甲氧基丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf 0.15(丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.32(d，J＝8.60Hz，1H)，7.19-7.29(m，2H)，6.92-7.05(m，2H)，6.76(dd，J＝8.60，2.56Hz，1H)，6.71(d，J＝2.56Hz，1H)，4.12-4.27(m，4H)，4.10(s，2H)，3.99(dd，J＝9.90，3.90Hz，1H)，3.89(dd，J＝9.90，5.10Hz，1H)，3.67-3.79(m，1H)，3.40(s，3H)，3.37-3.48(m，1H)，2.83-3.00(m，2H)，2.65-2.76(m，2H)，2.20(s，3H)，2.14-2.28(m，2H).
实施例57-3：1-({1-氯-6-[(4-异丁基苄基)氧基]-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.24(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，2H)，7.15(d，J＝8.1Hz，2H)，6.90(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，6.86(d，J＝2.6Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.23(d，J＝8.1Hz，4H)，4.18(s，2H)，3.36-3.51(m，1H)，2.84(t，J＝7.2Hz，2H)，2.41-2.51(m，4H)，1.77-1.94(m，1H)，0.89(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例57-4：1-[(2Z)-3-氯-3-(4-{[(2S)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙基]氧基}苯基)-2-丙烯基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.22(丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.54(d，J＝9.00Hz，2H)，7.04-7.15(m，2H)，6.95(t，J＝8.69Hz，2H)，6.85(d，J＝9.00Hz，2H)，6.15(t，J＝6.86Hz，1H)，4.16-4.32(m，2H)，3.89-4.05(m，4H)，3.78(d，J＝5.85Hz，2H)，3.18-3.35(m，1H)，2.82(dd，J＝13.50，6.60Hz，1H)，2.54(dd，J＝13.50，7.80Hz，1H)，2.08-2.30(m，1H)，1.01(d，J＝6.77Hz，3H).
实施例57-5：1-({6-[2-(4-氟苄基)-3-甲氧基丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.15(丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.26(d，J＝8.42Hz，1H)，7.14-7.22(m，2H)，6.91-7.04(m，2H)，6.72(dd，J＝8.42，2.56Hz，1H)，6.67(d，J＝2.56Hz，1H)，3.75-4.02(m，7H)，3.41(d，J＝5.85Hz，2H)，3.25-3.38(m，5H)，2.76(d，J＝7.68Hz，2H)，2.63-2.72(m，2H)，2.18-2.31(m，3H)，2.16(s，3H).
实施例57-6：1-({6-[(3-异丁基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.31(d，J＝8.60Hz，1H)，7.18-7.30(m，3H)，7.06-7.11(m，1H)，6.84(dd，J＝8.60，2.74Hz，1H)，6.79(d，J＝2.74Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.12-4.27(m，4H)，4.09(s，2H)，3.34-3.47(m，1H)，2.66-2.76(m，2H)，2.47(d，J＝7.32Hz，2H)，2.18-2.28(m，5H)，1.77-1.92(m，1H)，0.88(d，J＝6.59Hz，6H).
实施例57-7：1-[(2E)-3-(4-{[(2S)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙基]氧基}-2-甲基苯基)-2-丁烯基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.18(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.25(d，J＝8.50Hz，2H)，7.15(d，J＝8.50Hz，2H)，6.96(d，J＝8.00Hz，1H)，6.65-6.72(m，2H)，5.23(t，J＝7.00Hz，1H)，4.15-4.26(m，4H)，3.97(d，J＝7.00Hz，2H)，3.75(d，J＝5.50Hz，2H)，3.37-3.44(m，1H)，2.82(dd，J＝13.50，6.50Hz，1H)，2.55(dd，J＝13.50，7.50Hz，1H)，2.23(s，3H)，2.13-2.22(m，1H)，2.06(s，3H)，1.00(d，J＝7.00Hz，3H).
实施例57-8：1-[(1-氯-6-{[(2S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基丙基]氧基}-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.24(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.51(d，J＝8.60Hz，1H)，7.21(t，J＝8.20Hz，1H)，7.06-7.17(m，2H)，6.76(dd，J＝8.60，2.70Hz，1H)，6.71(d，J＝2.70Hz，1H)，3.87-3.97(m，2H)，3.75-3.87(m，6H)，3.24-3.41(m，1H)，2.87(dd，J＝12.40，5.30Hz，1H)，2.79(t，J＝7.10Hz，2H)，2.60(dd，J＝12.40，8.00Hz，1H)，2.43(t，J＝7.10Hz，2H)，2.16-2.30(m，1H)，1.01(d，J＝6.80Hz，3H).
实施例57-9：1-({6-[3-(4-氯苯基)-3-羟基丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.20(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.26-7.39(m，5H)，6.75(dd，J＝8.50，2.70Hz，1H)，6.70(d，J＝2.70Hz，1H)，4.83-4.92(m，1H)，4.07-4.25(m，5H)，4.04(s，2H)，3.89-4.01(m，1H)，3.33-3.47(m，1H)，2.71(t，J＝7.00Hz，2H)，2.00-2.29(m，7H).
实施例57-10：1-[(2Z)-3-氯-3-(4-{[(2S)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙基]氧基}-2-甲基苯基)-2-丙烯基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf 0.24(丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.12-7.21(m，3H)，6.89-7.03(m，2H)，6.67-6.78(m，2H)，5.79(t，J＝6.90Hz，1H)，4.16-4.32(m，4H)，4.09(d，J＝6.90Hz，2H)，3.70-3.85(m，2H)，3.34-3.51(m，1H)，2.82(dd，J＝13.54，6.40Hz，1H)，2.54(dd，J＝13.54，7.68Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.10-2.25(m，1H)，1.00(d，J＝6.77Hz，3H).
实施例57-11：1-({6-[3-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.22(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.24-7.41(m，5H)，6.74(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.69(d，J＝2.6Hz，1H)，4.42(dd，J＝7.9，5.3Hz，1H)，4.06-4.23(m，5H)，4.03(s，2H)，3.85-3.96(m，1H)，3.35-3.46(m，1H)，3.19(s，3H)，2.71(t，J＝7.3Hz，2H)，2.10-2.29(m，5H)，1.92-2.07(m，2H).
实施例57-12：1-({1-氯-6-[(3-异丁基苄基)氧基]-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.22(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.56(d，J＝8.6Hz，1H)，7.18-7.31(m，3H)，7.07-7.13(m，1H)，6.83-6.92(m，2H)，5.08(s，2H)，4.21(d，J＝7.7Hz，4H)，4.16(s，2H)，3.35-3.50(m，1H)，2.83(t，J＝7.0Hz，2H)，2.41-2.52(m，4H)，1.78-1.93(m，1H)，0.88(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例57-13：1-({6-[3-(4，4-二氟环己基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，6.70(d，J＝2.8Hz，1H)，4.03-4.22(m，4H)，4.00(s，2H)，3.96(t，J＝6.4Hz，2H)，3.32-3.46(m，1H)，2.71(t，J＝7.1Hz，2H)，2.23(t，J＝7.1Hz，2H)，2.18(s，3H)，1.91-2.09(m，2H)，1.58-1.88(m，7H)，1.33-1.49(m，2H)，1.14-1.31(m，2H).
实施例57-14：1-({6-[(6-异丁基-3-吡啶基)甲氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸钠
TLC：Rf 0.15(丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ8.49(d，J＝1.46Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.05，1.46Hz，1H)，7.29(d，J＝8.05Hz，1H)，7.21(d，J＝8.23Hz，1H)，6.72-6.86(m，2H)，5.09(s，2H)，3.54(t，J＝7.59Hz，2H)，3.14-3.39(m，3H)，2.55-2.73(m，5H)，2.17-2.29(m，2H)，2.09(s，3H)，1.96-2.15(m，2H)，0.93(d，J＝6.59Hz，6H).
实施例57-15：1-({6-[(2-氟-4-异丁基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.31(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.31-7.42(m，2H)，6.90-7.01(m，2H)，6.86(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.81(d，J＝2.50Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.11-4.24(m，4H)，4.08(s，2H)，3.35-3.47(m，1H)，2.69-2.77(m，2H)，2.49(d，J＝7.00Hz，2H)，2.19-2.28(m，5H)，1.79-1.94(m，1H)，0.90(d，J＝6.50Hz，6H).
实施例57-16：1-({6-[(5-异丁基-2-甲氧基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.19(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.30(d，J＝8.50Hz，1H)，7.14(d，J＝2.00Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.50，2.00Hz，1H)，6.89(d，J＝8.50Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.78(d，J＝2.50Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.11-4.23(m，4H)，4.06(s，2H)，3.84(s，3H)，3.36-3.45(m，1H)，2.66-2.76(m，2H)，2.39(d，J＝7.00Hz，2H)，2.18-2.28(m，5H)，1.70-1.84(m，1H)，0.85(d，J＝6.50Hz，6H).
实施例57-17：1-({6-[(2，4-二甲氧基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(d，J＝8.2Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，6.77(d，J＝2.6Hz，1H)，6.56(d，J＝2.4Hz，1H)，6.50(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，4.99(s，2H)，4.10-4.27(m，4H)，4.09(s，2H)，3.83(s，3H)，3.79(s，3H)，3.34-3.48(m，1H)，2.72(t，J＝6.0Hz，2H)，2.17-2.30(m，5H).
实施例57-18：1-[(6-{[4-(苯甲氧基)-2-甲氧苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf 0.25(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.23-7.48(m，7H)，6.82(dd，J＝8.4，2.9Hz，1H)，6.77(d，J＝2.9Hz，1H)，6.64(d，J＝2.0Hz，1H)，6.58(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，5.09(s，2H)，5.00(s，2H)，4.10-4.29(m，4H)，4.09(s，2H)，3.82(s，3H)，3.33-3.50(m，1H)，2.72(t，J＝5.7Hz，2H)，2.17-2.29(m，5H).
实施例57-19：1-({6-[(3-异丁基-2-甲氧基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.21(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.32(d，J＝8.50Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.50，2.00Hz，1H)，7.15(dd，J＝7.50，2.00Hz，1H)，7.04(t，J＝7.50Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.80(d，J＝2.50Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.10-4.24(m，4H)，4.07(s，2H)，3.76(s，3H)，3.34-3.48(m，1H)，2.68-2.76(m，2H)，2.54(d，J＝7.00Hz，2H)，2.19-2.28(m，5H)，1.87-2.02(m，1H)，0.91(d，J＝6.50Hz，6H).
实施例57-20：1-({6-[(4-异丁基-2-甲基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.21(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.31(d，J＝8.50Hz，1H)，7.25(d，J＝7.50Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.95(d，J＝7.50Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.80(d，J＝2.50Hz，1H)，5.02(s，2H)，4.01-4.18(m，4H)，3.99(s，2H)，3.34-3.45(m，1H)，2.69-2.77(m，2H)，2.44(d，J＝7.00Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.18-2.29(m，5H)，1.77-1.93(m，1H)，0.90(d，J＝6.50Hz，6H).
实施例57-21：1-({6-[(4-丁基-2-甲氧基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.31(d，J＝8.6Hz，1H)，7.25(d，J＝7.5Hz，1H)，6.72-6.86(m，4H)，5.04(s，2H)，4.12-4.29(m，4H)，4.10(s，2H)，3.84(s，3H)，3.34-3.49(m，1H)，2.72(t，J＝6.8Hz，2H)，2.61(t，J＝7.7Hz，2H)，2.15-2.31(m，5H)，1.54-1.67(m，2H)，1.30-1.44(m，2H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例57-22：1-[(6-{[4-(2，2-二甲基丙基)-2-甲氧苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.32(d，J＝8.6Hz，1H)，7.26(d，J＝7.5Hz，1H)，6.68-6.88(m，4H)，5.05(s，2H)，4.12-4.28(m，4H)，4.10(s，2H)，3.84(s，3H)，3.33-3.51(m，1H)，2.68-2.78(m，2H)，2.51(s，2H)，2.16-2.30(m，5H)，0.92(s，9H).
实施例57-23：1-({6-[(4-异丙氧基-2-甲氧基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.31(d，J＝8.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，6.77(d，J＝2.7Hz，1H)，6.52(d，J＝2.4Hz，1H)，6.48(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，4.98(s，2H)，4.53-4.66(m，1H)，4.12-4.29(m，4H)，4.10(s，2H)，3.81(s，3H)，3.34-3.50(m，1H)，2.72(t，J＝7.0Hz，2H)，2.16-2.30(m，5H)，1.30(d，J＝6.0Hz，6H).
实施例57-24：1-({6-[(4-环己基-2-甲氧基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.32(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(d，J＝7.7Hz，1H)，6.73-6.88(m，4H)，5.04(s，2H)，4.12-4.30(m，4H)，4.11(s，2H)，3.85(s，3H)，3.36-3.51(m，1H)，2.72(t，J＝7.0Hz，2H)，2.40-2.62(m，1H)，2.15-2.30(m，5H)，1.69-1.93(m，5H)，1.22-1.56(m，5H).
实施例57-25：1-({6-[(4-异丁基-2-异丙氧基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf 0.32(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝7.7Hz，1H)，6.67-6.88(m，4H)，5.03(s，2H)，4.57-4.70(m，1H)，4.12-4.29(m，4H)，4.10(s，2H)，3.35-3.50(m，1H)，2.72(t，J＝6.8Hz，2H)，2.45(d，J＝7.3Hz，2H)，2.16-2.30(m，5H)，1.77-1.95(m，1H)，1.31(d，J＝5.9Hz，6H)，0.90(d，J＝6.8Hz，6H).
实施例57-26：1-[(6-{[4-异丁基-2-(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.17(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.62(d，J＝8.00Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.42(d，J＝8.00Hz，1H)，7.34(d，J＝8.50Hz，1H)，6.78-6.85(m，2H)，5.21(s，2H)，4.11-4.25(m，4H)，4.09(s，2H)，3.35-3.49(m，1H)，2.69-2.77(m，2H)，2.57(d，J＝7.00Hz，2H)，2.19-2.27(m，5H)，1.84-1.97(m，1H)，0.91(d，J＝6.50Hz，6H).
实施例57-27：1-({6-[(2-氯-4-异丁基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.23(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.43(d，J＝8.00Hz，1H)，7.34(d，J＝8.50Hz，1H)，7.23(d，J＝1.50Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.00，1.50Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.81(d，J＝2.50Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.10-4.24(m，4H)，4.08(s，2H)，3.36-3.47(m，1H)，2.70-2.78(m，2H)，2.48(d，J＝7.00Hz，2H)，2.19-2.28(m，5H)，1.81-1.92(m，1H)，0.90(d，J＝6.50Hz，6H).
实施例57-28：1-({6-[(2-甲氧基-4-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.32(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.31(d，J＝8.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.77(d，J＝2.7Hz，1H)，6.53(d，J＝2.2Hz，1H)，6.48(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，4.99(s，2H)，4.29-4.45(m，1H)，4.11-4.28(m，4H)，4.09(s，2H)，3.82(s，3H)，3.33-3.51(m，1H)，2.72(t，J＝6.8Hz，2H)，2.16-2.29(m，5H)，1.54-1.79(m，2H)，1.26(d，J＝6.0Hz，3H)，0.98(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例57-29：1-({6-[(2-甲氧基-4-{[(1R)-1-甲基丙基]氧基}苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf 0.32(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.31(d，J＝8.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.77(d，J＝2.7Hz，1H)，6.53(d，J＝2.2Hz，1H)，6.48(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，4.99(s，2H)，4.29-4.45(m，1H)，4.11-4.28(m，4H)，4.09(s，2H)，3.82(s，3H)，3.33-3.51(m，1H)，2.72(t，J＝6.8Hz，2H)，2.16-2.29(m，5H)，1.54-1.79(m，2H)，1.26(d，J＝6.0Hz，3H)，0.98(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例57-30：1-({6-[(3-异丁基-5-甲氧基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.20(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.31(d，J＝8.50Hz，1H)，6.78-6.86(m，4H)，6.62-6.66(m，1H)，5.03(s，2H)，4.10-4.26(m，4H)，4.07(s，2H)，3.77(s，3H)，3.36-3.47(m，1H)，2.68-2.76(m，2H)，2.44(d，J＝7.00Hz，2H)，2.18-2.27(m，5H)，1.79-1.91(m，1H)，0.88(d，J＝6.50Hz，6H).
实施例57-31：1-({6-[(3-异丁基-4-甲氧基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.20(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.30(d，J＝8.50Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.00，2.00Hz，1H)，7.12(d，J＝2.00Hz，1H)，6.90(d，J＝8.00Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.78(d，J＝2.50Hz，1H)，4.98(s，2H)，4.07-4.22(m，4H)，4.05(s，2H)，3.80(s，3H)，3.35-3.46(m，1H)，2.66-2.76(m，2H)，2.46(d，J＝7.00Hz，2H)，2.18-2.27(m，5H)，1.81-1.96(m，1H)，0.86(d，J＝6.50Hz，6H).
实施例57-32：1-[(1-甲基-6-{[4-丙氧基-2-(三氟甲基)苄基]氧基}-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.60(d，J＝8.80Hz，1H)，7.34(d，J＝8.60Hz，1H)，7.22(d，J＝2.60Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.60，2.60Hz，1H)，6.74-6.87(m，2H)，5.14(s，2H)，4.12-4.29(m，4H)，4.10(s，2H)，3.99(t，J＝6.50Hz，2H)，3.34-3.49(m，1H)，2.73(t，J＝7.00Hz，2H)，2.16-2.30(m，5H)，1.74-1.89(m，2H)，1.05(t，J＝7.40Hz，3H).
实施例57-33：1-[(6-{[4-丁氧基-2-(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.59(d，J＝8.60Hz，1H)，7.34(d，J＝8.60Hz，1H)，7.21(d，J＝2.60Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.60，2.60Hz，1H)，6.75-6.86(m，2H)，5.14(s，2H)，4.12-4.29(m，4H)，4.11(s，2H)，4.04(t，J＝6.40Hz，2H)，3.36-3.50(m，1H)，2.73(t，J＝7.00Hz，2H)，2.16-2.31(m，5H)，1.70-1.85(m，2H)，1.44-1.60(m，2H)，0.99(t，J＝7.40Hz，3H).
实施例57-34：1-[(6-{[4-(环丁氧基)-2-(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.58(d，J＝8.40Hz，1H)，7.34(d，J＝8.40Hz，1H)，7.13(d，J＝2.70Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.40，2.70Hz，1H)，6.74-6.86(m，2H)，5.14(s，2H)，4.68-4.81(m，1H)，4.11-4.31(m，4H)，4.11(s，2H)，3.33-3.51(m，1H)，2.73(t，J＝7.10Hz，2H)，2.39-2.57(m，2H)，2.04-2.32(m，7H)，1.65-1.97(m，2H).
实施例57-35：1-[(6-{[4-(环戊氧基)-2-(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.58(d，J＝8.40Hz，1H)，7.34(d，J＝8.60Hz，1H)，7.18(d，J＝2.70Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.60，2.70Hz，1H)，6.74-6.87(m，2H)，，5.14(s，2H)4.80-4.94(m，1H)，4.12-4.30(m，4H)，4.11(s，2H)，3.35-3.50(m，1H)，2.73(t，J＝7.30Hz，2H)，2.16-2.32(m，5H)，1.56-2.07(m，8H).
实施例57-36：1-[(6-{[4-异丁氧基-2-(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.60(d，J＝9.00Hz，1H)，7.34(d，J＝8.40Hz，1H)，7.22(d，J＝2.60Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.40，2.60Hz，1H)，6.73-6.88(m，2H)，5.14(s，2H)，4.10-4.30(m，4H)，4.10(s，2H)，3.80(d，J＝6.40Hz，2H)，3.33-3.50(m，1H)，2.73(t，J＝7.30Hz，2H)，2.16-2.32(m，5H)，1.99-2.16(m，1H)，1.04(d，J＝6.60Hz，6H).
实施例57-37：1-({6-[(2-氯-4-丙基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.15(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.43(d，J＝8.00Hz，1H)，7.34(d，J＝8.50Hz，1H)，7.26(d，J＝1.50Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.00，1.50Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.81(d，J＝2.50Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.11-4.26(m，4H)，4.08(s，2H)，3.36-3.50(m，1H)，2.69-2.78(m，2H)，2.59(t，J＝7.50Hz，2H)，2.18-2.28(m，5H)，1.56-1.74(m，2H)，0.94(t，J＝7.50Hz，3H).
实施例57-38：1-[(1-甲基-6-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.14(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.66(d，J＝8.50Hz，2H)，7.64(d，J＝8.50Hz，2H)，7.32(d，J＝8.50Hz，1H)，6.82-6.89(m，2H)，5.19(s，2H)，4.10-4.25(m，4H)，4.07(s，2H)，3.35-3.47(m，1H)，2.69-2.78(m，2H)，2.18-2.28(m，5H).
实施例57-39：1-({6-[(2，4-二甲基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.15(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.33(d，J＝8.50Hz，1H)，7.23(d，J＝7.50Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.98(d，J＝7.50Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.80(d，J＝2.50Hz，1H)，5.02(s，2H)，4.12-4.25(m，4H)，4.08(s，2H)，3.36-3.47(m，1H)，2.70-2.78(m，2H)，2.31(s，3H)，2.29(s，3H)，2.19-2.28(m，5H).
实施例57-40：1-[(6-{[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.15(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.74(dd，J＝7.50，7.50Hz，1H)，7.46-7.55(m，2H)，7.35(d，J＝8.50Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.84(d，J＝2.50Hz，1H)，5.22(s，2H)，4.11-4.25(m，4H)，4.08(s，2H)，3.36-3.48(m，1H)，2.71-2.78(m，2H)，2.19-2.30(m，5H).
实施例57-41：1-({6-[(2-异丁基-6-甲氧基-4-吡啶基)甲氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.24(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.31(d，J＝8.50Hz，1H)，6.78-6.85(m，3H)，6.63(s，1H)，5.07(s，2H)，4.10-4.25(m，4H)，4.07(s，2H)，3.87(s，3H)，3.35-3.48(m，1H)，2.67-2.77(m，2H)，2.53(d，J＝7.00Hz，2H)，2.18-2.28(m，5H)，2.03-2.15(m，1H)，0.90(d，J＝6.50Hz，6H).
实施例57-42：1-({6-[(5-氯-6-异丁基-3-吡啶基)甲氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.24(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ8.46(d，J＝2.00Hz，1H)，7.90(d，J＝2.00Hz，1H)，7.34(d，J＝8.50Hz，1H)，6.82-6.91(m，2H)，5.13(s，2H)，4.11-4.25(m，4H)，4.08(s，2H)，3.37-3.46(m，1H)，2.83(d，J＝7.50Hz，2H)，2.71-2.78(m，2H)，2.11-2.29(m，6H)，0.95(d，J＝6.50Hz，6H).
实施例57-43：1-({6-[(2-氟-4-异丙氧基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.28-7.42(m，2H)，6.85(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，6.79(d，J＝2.7Hz，1H)，6.64-6.76(m，2H)，5.02(s，2H)，4.53-4.67(m，1H)，4.11-4.27(m，4H)，4.09(s，2H)，3.33-3.50(m，1H)，2.73(t，J＝7.0Hz，2H)，2.16-2.30(m，5H)，1.30(d，J＝6.0Hz，6H).
实施例57-44：1-({6-[(4-异丙基-2-甲氧基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.18(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.23-7.33(m，2H)，6.74-6.88(m，4H)，5.03(s，2H)，4.10-4.24(m，4H)，4.06(s，2H)，3.85(s，3H)，3.35-3.47(m，1H)，2.82-2.96(m，1H)，2.65-2.77(m，2H)，2.13-2.32(m，5H)，1.25(d，J＝6.95Hz，6H).
实施例57-45：1-({6-[(2-氰基-4-异丙氧基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.21(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.54(d，J＝8.6Hz，1H)，7.34(d，J＝8.6Hz，1H)，7.28(d，J＝2.7Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.83(d，J＝2.6Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.58-4.74(m，1H)，4.09-4.26(m，4H)，4.08(s，2H)，3.33-3.48(m，1H)，2.74(t，J＝7.0Hz，2H)，2.17-2.31(m，5H)，1.33(d，J＝6.0Hz，6H).
实施例57-46：1-[(6-{[(2S)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙基]氧基}-1，5-二甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.19(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.18-7.26(m，3H)，7.15(d，J＝8.50Hz，2H)，6.70(d，J＝8.50Hz，1H)，4.10-4.25(m，4H)，4.08(s，2H)，3.79(d，J＝5.50Hz，2H)，3.35-3.45(m，1H)，2.88(dd，J＝13.00，6.50Hz，1H)，2.70-2.77(m，2H)，2.60(dd，J＝13.00，7.50Hz，1H)，2.18-2.28(m，9H)，1.05(d，J＝7.00Hz，3H).
实施例57-47：1-[(6-{[4-异丁基-2-(甲磺酰基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.87(d，J＝1.80Hz，1H)，7.66(d，J＝7.90Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.90，1.80Hz，1H)，7.36(d，J＝8.40Hz，1H)，6.81-6.94(m，2H)，5.48(s，2H)，4.11-4.27(m，4H)，4.09(s，2H)，3.34-3.50(m，1H)，3.20(s，3H)，2.75(t，J＝7.10Hz，2H)，2.61(d，J＝7.10Hz，2H)，2.17-2.31(m，5H)，1.84-1.99(m，1H)，0.93(d，J＝6.60Hz，6H).
实施例57-48：1-[(6-{[4-异丙氧基-2-(甲磺酰基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.62(d，J＝8.40Hz，1H)，7.56(d，J＝2.60Hz，1H)，7.36(d，J＝8.40Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.40，2.60Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.40，2.40Hz，1H)，6.84(d，J＝2.40Hz，1H)，5.41(s，2H)，4.64-4.78(m，1H)，4.09-4.26(m，4H)，4.07(s，2H)，3.33-3.49(m，1H)，3.20(s，3H)，2.74(t，J＝8.20Hz，2H)，2.17-2.30(m，5H)，1.35(d，J＝6.00Hz，6H).
实施例57-49：1-[(6-{[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.60(s，1H)，7.49(d，J＝9.70Hz，1H)，7.30-7.43(m，2H)，6.80-6.93(m，2H)，5.19(s，2H)，4.10-4.26(m，4H)，4.09(s，2H)，3.33-3.49(m，1H)，2.74(t，J＝8.10Hz，2H)，2.14-2.31(m，5H).
实施例57-50：1-[(6-{[4-氟-2-(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.71-7.83(m，1H)，7.52(dd，J＝9.20，2.70Hz，1H)，7.30-7.46(m，2H)，6.76-6.88(m，2H)，5.22(s，2H)，4.09-4.26(m，4H)，4.08(s，2H)，3.33-3.48(m，1H)，2.74(t，J＝6.60Hz，2H)，2.15-2.30(m，5H).
实施例57-51：1-({6-[(3-氟-4-异丙氧基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.19(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.31(d，J＝8.60Hz，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.05(t，J＝8.32Hz，1H)，6.76-6.87(m，2H)，5.00(s，2H)，4.50-4.64(m，1H)，4.09-4.27(m，4H)，4.07(s，2H)，3.33-3.49(m，1H)，2.67-2.78(m，2H)，2.19-2.28(m，2H)，2.20(s，3H)，1.32(d，J＝6.04Hz，6H).
实施例57-52：1-[(6-{[4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.21(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.53-7.66(m，2H)，7.32(d，J＝8.60Hz，1H)，7.17(d，J＝8.60Hz，1H)，6.78-6.88(m，2H)，5.04(s，2H)，4.66-4.80(m，1H)，4.08-4.27(m，4H)，4.07(s，2H)，3.34-3.51(m，1H)，2.66-2.79(m，2H)，2.20(s，3H)，2.18-2.29(m，2H)，1.34(d，J＝6.04Hz，6H).
实施例57-53：1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1，7-二甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.20(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.28(d，J＝7.50Hz，1H)，7.18(s，1H)，6.82(d，J＝1.50Hz，1H)，6.75-6.79(m，2H)，5.06(s，2H)，4.10-4.25(m，4H)，4.07(s，2H)，3.85(s，3H)，3.35-3.47(m，1H)，2.66-2.73(m，2H)，2.59(t，J＝7.50Hz，2H)，2.18-2.26(m，8H)，1.59-1.72(m，2H)，0.95(t，J＝7.50Hz，3H).
实施例57-54：1-[(6-{[(2S)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙基]氧基}-1，7-二甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.20(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.25(d，J＝8.00Hz，2H)，7.14-7.18(m，3H)，6.60(s，1H)，4.10-4.24(m，4H)，4.07(s，2H)，3.80(m，2H)，3.35-3.47(m，1H)，2.86(dd，J＝13.50，6.50Hz，1H)，2.64-2.72(m，2H)，2.59(dd，J＝13.50，7.50Hz，1H)，2.18-2.26(m，9H)，1.05(d，J＝7.00Hz，3H).
实施例57-55：1-[(6-{[(2S)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙基]氧基}-5-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.25(d，J＝8.2Hz，2H)，7.18(d，J＝8.2Hz，2H)，7.13(d，J＝8.6Hz，1H)，6.80(d，J＝8.6Hz，1H)，4.12-4.29(m，4H)，4.11(s，2H)，3.70-3.89(m，5H)，3.34-3.51(m，1H)，2.90(dd，J＝14.3，6.6Hz，1H)，2.72-2.84(m，2H)，2.58(dd，J＝14.3，7.5Hz，1H)，2.12-2.30(m，6H)，1.05(d，J＝6.6Hz，3H).
实施例57-56：1-[(6-{[(2S)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙基]氧基}-7-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.24(d，J＝8.60Hz，2H)，7.17(d，J＝8.60Hz，2H)，7.00(s，1H)，6.69(s，1H)，4.12-4.28(m，4H)，4.10(s，2H)，3.85(s，3H)，3.81(d，J＝5.90Hz，2H)，3.34-3.50(m，1H)，2.87(dd，J＝13.40，6.80Hz，1H)，2.60-2.70(m，2H)，2.55(dd，J＝13.40，7.70Hz，1H)，2.14-2.29(m，6H)，1.01(d，J＝6.80Hz，3H).
实施例57-57：1-({5-甲氧基-6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.30(d，J＝7.70Hz，1H)，7.13(d，J＝8.60Hz，1H)，6.92(d，J＝8.60Hz，1H)，6.83(d，J＝1.30Hz，1H)，6.77(dd，J＝7.70，1.30Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.13-4.28(m，4H)，4.10(s，2H)，3.84(s，3H)，3.77(s，3H)，3.34-3.49(m，1H)，2.72-2.85(m，2H)，2.59(t，J＝7.30Hz，2H)，2.11-2.27(m，5H)，1.57-1.74(m，2H)，0.94(t，J＝7.30Hz，3H).
实施例57-58：1-({7-甲氧基-6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.27(d，J＝8.10Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.79-6.84(m，2H)，6.76(dd，J＝8.10，1.60Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.06-4.23(m，4H)，4.04(s，2H)，3.84(s，3H)，3.83(s，3H)，3.33-3.45(m，1H)，2.53-2.70(m，4H)，2.15-2.26(m，5H)，1.59-1.71(m，2H)，0.94(t，J＝7.40Hz，3H).
实施例57-59：1-({6-[(4-仲丁基-2-甲氧基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.24(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.22-7.35(m，2H)，6.72-6.87(m，4H)，5.04(s，2H)，4.10-4.25(m，4H)，4.07(s，2H)，3.85(s，3H)，3.35-3.47(m，1H)，2.66-2.78(m，2H)，2.54-2.64(m，1H)，2.14-2.31(m，5H)，1.53-1.69(m，2H)，1.23(d，J＝6.95Hz，3H)，0.82(t，J＝7.32Hz，3H).
实施例57-60：1-({1-氯-6-[(4-乙基-2-甲氧基苄基)氧基]-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.55(d，J＝8.60Hz，1H)，7.25(d，J＝7.70Hz，1H)，6.81-6.90(m，3H)，6.78(dd，J＝7.70，1.60Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.23(d，J＝8.20Hz，4H)，4.17(s，2H)，3.85(s，3H)，3.36-3.50(m，1H)，2.83(t，J＝7.50Hz，2H)，2.64(q，J＝7.50Hz，2H)，2.45(t，J＝7.50Hz，2H)，1.23(t，J＝7.50Hz，3H).
实施例57-61：1-[(1-氯-6-{[4-乙氧基-2-(三氟甲基)苄基]氧基}-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.59(d，J＝8.60Hz，1H)，7.58(d，J＝8.60Hz，1H)，7.22(d，J＝2.60Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.60，2.60Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.60，2.60Hz，1H)，6.82-6.85(m，1H)，5.16(s，2H)，4.23(d，J＝8.10Hz，4H)，4.17(s，2H)，4.10(q，J＝7.00Hz，2H)，3.36-3.50(m，1H)，2.85(t，J＝7.10Hz，2H)，2.46(t，J＝7.10Hz，2H)，1.41(t，J＝7.00Hz，3H).
实施例57-62：1-[(1-氯-6-{[4-异丙氧基-2-(三氟甲基)苄基]氧基}-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.52-7.64(m，2H)，7.19(d，J＝2.6Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，6.82-6.85(m，1H)，5.16(s，2H)，4.61-4.75(m，1H)，4.23(d，J＝8.4Hz，4H)，4.18(s，2H)，3.36-3.51(m，1H)，2.85(t，J＝7.0Hz，2H)，2.46(t，J＝7.0Hz，2H)，1.33(d，J＝6.0Hz，6H).
实施例57-63：1-({6-[(2-甲氧基-4-甲基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.19(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.31(d，J＝8.42Hz，1H)，7.23(d，J＝7.50Hz，1H)，6.69-6.88(m，4H)，5.03(s，2H)，4.10-4.26(m，4H)，4.07(s，2H)，3.84(s，3H)，3.33-3.49(m，1H)，2.64-2.79(m，2H)，2.33(s，3H)，2.15-2.29(m，5H).
实施例57-64：1-({6-[(4-氯-2-甲氧基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.19(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.28-7.38(m，2H)，7.03(d，J＝1.65Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.14，1.65Hz，1H)，6.76-6.85(m，2H)，5.05(s，2H)，4.09-4.24(m，4H)，4.06(s，2H)，3.87(s，3H)，3.35-3.49(m，1H)，2.64-2.78(m，2H)，2.14-2.31(m，5H).
实施例57-65：1-({6-[(2-甲氧基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.20(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.21-7.43(m，3H)，6.97-7.03(m，1H)，6.88-6.96(m，1H)，6.77-6.88(m，2H)，5.09(s，2H)，4.08-4.26(m，4H)，4.05(s，2H)，3.86(s，3H)，3.35-3.49(m，1H)，2.64-2.82(m，2H)，2.12-2.31(m，5H).
实施例57-66：1-{[6-(苯甲氧基)-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基]甲基}-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.20(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.22-7.46(m，6H)，6.85(dd，J＝8.72，2.74Hz，1H)，6.81(d，J＝2.74Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.12-4.30(m，4H)，4.09(s，2H)，3.33-3.51(m，1H)，2.66-2.80(m，2H)，2.17-2.31(m，5H).
实施例57-67：1-({6-[(2-甲氧基-6-丙基-3-吡啶基)甲氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.19(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.61(d，J＝7.50Hz，1H)，7.32(d，J＝8.60Hz，1H)，6.73-6.87(m，3H)，5.01(s，2H)，4.10-4.29(m，4H)，4.08(s，2H)，3.96(s，3H)，3.34-3.49(m，1H)，2.57-2.81(m，4H)，2.15-2.31(m，5H)，1.67-1.82(m，2H)，0.95(t，J＝7.41Hz，3H).
实施例57-68：1-[(6-{[6-异丁基-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.21(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ8.80(s，1H)，7.60(s，1H)，7.37(d，J＝8.42Hz，1H)，6.81-6.91(m，2H)，5.26(s，2H)，4.14-4.29(m，4H)，4.11(s，2H)，3.34-3.51(m，1H)，2.77(d，J＝7.32Hz，2H)，2.71-2.80(m，2H)，2.22(s，3H)，2.19-2.30(m，2H)，2.04-2.18(m，1H)，0.94(d，J＝6.59Hz，6H).
实施例57-69：1-({6-[(4-氯-6-异丁基-3-吡啶基)甲氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.21(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ8.55(s，1H)，7.42(s，1H)，7.36(d，J＝8.42Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.42，2.56Hz，1H)，6.85(d，J＝2.56Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.12-4.28(m，4H)，4.10(s，2H)，3.33-3.50(m，1H)，2.70-2.79(m，2H)，2.66(d，J＝7.32Hz，2H)，2.21(s，3H)，2.18-2.30(m，2H)，2.00-2.13(m，1H)，0.93(d，J＝6.77Hz，6H).
实施例57-70：1-[(6-{[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.11(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.58(d，J＝7.50Hz，1H)，7.33(d，J＝8.23Hz，1H)，7.19-7.28(m，2H)，6.76-6.90(m，2H)，5.15(s，2H)，4.12-4.27(m，4H)，4.09(s，2H)，3.94(s，3H)，3.35-3.50(m，1H)，2.67-2.79(m，2H)，2.16-2.31(m，5H).
实施例57-71：1-({6-[(5-氯-2-甲氧基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.13(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.29-7.38(m，2H)，7.26(dd，J＝8.78，2.74Hz，1H)，6.98(d，J＝8.78Hz，1H)，6.78-6.86(m，2H)，5.07(s，2H)，4.13-4.29(m，4H)，4.10(s，2H)，3.87(s，3H)，3.36-3.52(m，1H)，2.66-2.81(m，2H)，2.16-2.31(m，5H).
实施例57-72：1-({6-[(4-异丁基-2-甲氧基苄基)氧基]-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.30(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.24(d，J＝7.70Hz，1H)，7.02(d，J＝9.00Hz，1H)，6.69-6.82(m，4H)，6.59(s，1H)，5.03(s，2H)，4.10-4.27(m，4H)，3.89(s，2H)，3.84(s，3H)，3.33-3.49(m，1H)，2.81(t，J＝8.10Hz，2H)，2.48(d，J＝7.10Hz，2H)，2.26(t，J＝8.10Hz，2H)，1.79-1.97(m，1H)，0.91(d，J＝6.80Hz，6H).
实施例57-73：1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.30(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.24(d，J＝7.50Hz，1H)，7.01(d，J＝9.00Hz，1H)，6.71-6.85(m，4H)，6.59(s，1H)，5.02(s，2H)，4.10-4，27(m，4H)，3.89(s，2H)，3.84(s，3H)，3.33-3.50(m，1H)，2.81(t，J＝8.10Hz，2H)，2.59(t，J＝7.10Hz，2H)，2.26(t，J＝8.10Hz，2H)，1.56-1.74(m，2H)，0.94(t，J＝7.30Hz，3H).
实施例57-74：1-({6-[(4-异丁基-2-甲氧基苄基)氧基]-1，5-二甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.26(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.27(d，J＝7.50Hz，1H)，7.21(d，J＝8.50Hz，1H)，6.83(d，J＝8.50Hz，1H)，6.78(d，J＝1.50Hz，1H)，6.73(dd，J＝7.50，1.50Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.10-4.25(m，4H)，4.07(s，2H)，3.85(s，3H)，3.34-3.43(m，1H)，2.69-2.77(m，2H)，2.48(d，J＝7.00Hz，2H)，2.17-2.27(m，8H)，1.81-1.95(m，1H)，0.92(d，J＝6.50Hz，6H).
实施例57-75：1-[(6-{[4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基]氧基}-1，5-二甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf 0.20(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.58-7.65(m，2H)，7.24(d，J＝8.50Hz，1H)，7.18(d，J＝9.00Hz，1H)，6.87(d，J＝8.50Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.68-4.81(m，1H)，4.11-4.24(m，4H)，4.09(s，2H)，3.36-3.47(m，1H)，2.68-2.78(m，2H)，2.17-2.27(m，8H)，1.34(d，J＝6.00Hz，6H).
实施例57-76：1-[(1-甲基-6-{[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-(三氟甲基)苄基]氧基}-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.62-7.74(m，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，1H)，6.79-6.90(m，2H)，5.09(s，2H)，4.66(q，J＝8.2Hz，2H)，4.13-4.29(m，4H)，4.10(s，2H)，3.35-3.51(m，1H)，2.74(t，J＝6.6Hz，2H)，2.15-2.30(m，5H).
实施例57-77：1-[(1-甲基-6-{[4-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-3-(三氟甲基)苄基]氧基}-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.53-7.64(m，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，6.77-6.89(m，2H)，5.04(s，2H)，4.46-4.60(m，1H)，4.12-4.29(m，4H)，4.10(s，2H)，3.34-3.50(m，1H)，2.73(t，J＝8.1Hz，2H)，2.17-2.30(m，5H)，1.61-1.81(m，2H)，1.30(d，J＝6.0Hz，3H)，0.99(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例57-78：1-[(6-{[6-异丙氧基-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.24(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(s，1H)，7.35(d，J＝8.60Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.85(dd，J＝8.60，2.56Hz，1H)，6.80(d，J＝2.56Hz，1H)，5.28-5.42(m，1H)，5.13(s，2H)，4.13-4.29(m，4H)，4.10(s，2H)，3.34-3.50(m，1H)，2.70-2.80(m，2H)，2.20-2.30(m，2H)，2.22(s，3H)，1.35(d，J＝6.22Hz，6H).
实施例57-79：1-({6-[(4-氯-6-异丙氧基-3-吡啶基)甲氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.24(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ8.20(s，1H)，7.33(d，J＝8.42Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.84(dd，J＝8.42，2.56Hz，1H)，6.80(d，J＝2.56Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.78-4.87(m，1H)，4.09-4.26(m，4H)，4.07(s，2H)，3.34-3.48(m，1H)，2.69-2.78(m，2H)，2.20(s，3H)，2.18-2.30(m，2H)，1.37(d，J＝6.04Hz，6H).
实施例57-80：1-[(6-{[4-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲氧苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.31(d，J＝8.50Hz，1H)，7.27(d，J＝7.50Hz，1H)，6.89(d，J＝1.50Hz，1H)，6.77-6.85(m，3H)，5.06(s，2H)，4.11-4.25(m，4H)，4.08(s，2H)，3.86(s，3H)，3.35-3.46(m，1H)，2.68-2.77(m，4H)，2.19-2.28(m，5H)，1.18(s，6H).
实施例57-81：1-({1-叔丁基-6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.27(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.35(d，J＝8.50Hz，1H)，7.26(d，J＝7.50Hz，1H)，6.82(d，J＝1.50Hz，1H)，6.73-6.79(m，3H)，5.03(s，2H)，4.29(s，2H)，4.03-4.23(m，4H)，3.85(s，3H)，3.33-3.43(m，1H)，2.55-2.63(m，2H)，2.46-2.53(m，2H)，1.89-1.96(m，2H)，1.58-1.73(m，2H)，1.45(s，9H)，0.94(t，J＝7.50Hz，3H).
实施例57-82：1-[(1-甲基-6-{[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-(三氟甲基)苄基]氧基}-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.24(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.69(d，J＝8.60Hz，1H)，7.32-7.38(m，2H)，7.28(dd，J＝8.42，2.74Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.60，2.54Hz，1H)，6.79(d，J＝2.54Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.64(q，J＝8.29Hz，2H)，4.10-4.27(m，4H)，4.10(s，2H)，3.34-3.50(m，1H)，2.68-2.79(m，2H)，2.19-2.29(m，2H)，2.21(s，3H).
实施例57-83：1-({6-[(4-甲氧基-6-丙基-3-吡啶基)甲氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.27(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ8.28(s，1H)，7.33(d，J＝8.60Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.77-6.88(m，2H)，5.06(s，2H)，4.09-4.28(m，4H)，4.07(s，2H)，3.94(s，3H)，3.34-3.48(m，1H)，2.67-2.78(m，4H)，2.15-2.32(m，5H)，1.65-1.83(m，2H)，0.97(t，J＝7.32Hz，3H).
实施例57-84：1-({5-碘-6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.44(d，J＝7.50Hz，1H)，7.37(d，J＝8.60Hz，1H)，6.86(d，J＝8.60Hz，1H)，6.74-6.83(m，2H)，5.14(s，2H)，4.12-4.27(m，4H)，4.10(s，2H)，3.86(s，3H)，3.36-3.49(m，1H)，2.87-2.99(m，2H)，2.53-2.65(m，2H)，2.13-2.33(m，5H)，1.55-1.73(m，2H)，0.95(t，J＝7.41Hz，3H).
实施例57-85：1-[(6-{[2，4-二(三氟甲基)苄基]氧基}-5-碘-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ8.24-8.30(m，1H)，8.00-8.06(m，2H)，7.44(d，J＝8.60Hz，1H)，6.88(d，J＝8.60Hz，1H)，5.44(s，2H)，4.15-4.32(m，4H)，4.14(s，2H)，3.36-3.50(m，1H)，2.90-3.01(m，2H)，2.23-2.33(m，2H)，2.22(s，3H).
实施例57-86：1-{[1-乙基-6-(4-苯基丁氧基)-3，4-二氢-2-萘基]甲基}-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.30(d，J＝8.60Hz，1H)，7.08-7.27(m，5H)，6.74(dd，J＝8.60，2.70Hz，1H)，6.70(d，J＝2.70Hz，1H)，4.09-4.26(m，4H)，4.05(s，2H)，3.92-4.01(m，2H)，3.34-3.47(m，1H)，2.60-2.77(m，6H)，2.15-2.24(m，2H)，1.72-1.81(m，4H)，1.09(t，J＝7.41Hz，3H).
实施例57-87：1-({6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-1-乙基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸
TLC：Rf0.30(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.29(d，J＝8.60Hz，1H)，7.19-7.26(m，2H)，7.13-7.19(m，2H)，6.73(dd，J＝8.60，2.70Hz，1H)，6.69(d，J＝2.70Hz，1H)，4.07-4.24(m，4H)，4.02(s，2H)，3.93(t，J＝6.13Hz，2H)，3.33-3.46(m，1H)，2.63-2.79(m，6H)，2.15-2.26(m，2H)，1.95-2.08(m，2H)，1.09(t，J＝7.41Hz，3H).
[生物学实施例]
在以下所示的生物学实施例中确认了本发明化合物的药理活性。全部的操作均是通过基于基础遗传工程技术制备的基因高表达细胞，活用通常方法来实施。为评价本发明的化合物的本发明中的测定方法在测定方法、测定精度及/或测定灵敏度上有所改良。具体内容如下所示。对于组织学制品的制做均基于适当改良的基础基因工程技术的通常方法来实施。
生物学实施例1：本发明的化合物对[3H]-PhS1P结合EDG-6的抑制作用的测定
[实验方法]
使用EDG-6过表达的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的细胞膜部分以及各膜部分1mg蛋白/mL，在96孔分析板上进行反应。向各孔中加入用2×结合缓冲液(Binding Buffer)(100mmol/L Tris pH 7.5、200mM NaCl、30mM NaF、1％BSA)稀释的溶媒(DMSO)溶液或者2倍浓度的配体溶液80μL，以及40μL的10nmol/L [3H]-PhS1P(5，5，6，6，-四氚植物鞘氨醇-1-磷酸，按照下述方法制得。在六甲基二甲硅烷基酰胺化钾(カリウムヘキサメチルジシリルアミド)的存在下，使按照文献(Tetrahedron Lett.，38(34)，6027-6030(1997))记载的方法制得的化合物(抗-7：(4S)-4-[(1S，2R)-1-(苯甲氧基)-2-羟基十六碳-3-炔-1-基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(オキサゾリジン)-3-羧酸叔丁酯)与四氢呋喃中的苄基溴反应，来保护羟基。接着用氯化氢/甲醇溶液处理来将丙酮基(アセトニド基)脱保护。使所得的化合物在二氯甲烷中，在四唑的存在下与N，N-二乙基-1，5-二氢-2，4，3-ベンゾジオキサホスフエピン-3-胺反应后，再被间氯过苯甲酸氧化。之后，于ASCA-2催化剂(N.E.CHEMCAT CORPORATION制，活性炭负载的4.5％钯-0.5％铂催化剂，见“Fine Chemical”2002年10月1日号，5-14页)的存在下，在甲醇中于氚气氛下使之反应。将所得的化合物在二氯甲烷中，用4N氯化氢/1，4-二噁烷溶液处理，得到目标化合物)。再添加40μL的膜成分溶液，在室温下使之反应60分钟。反应完成之后，使用96孔UNIFILTER抽吸过滤反应混合物，用50mL的清洗缓冲液(50mmol/L TrispH7.5、0.5％BSA)清洗三次，并在60℃干燥45分钟。之后以50μL/孔添加MicroScint 20，并用TopSeal-P覆盖培养板。之后通过TopCount(Perkin ElmerInc.制)测定放射活性。
[结果]
本发明的化合物，对[3H]-PhS1P结合EDG-6显示抑制活性。
生物学实施例2：血中淋巴细胞的计数
[实验方法]
对雄性BALB/c小鼠或雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles RiverLaboratories，Japan，Inc.使用时6周龄)经口给予被测化合物。给药后4至72小时后，在乙醚麻醉下，由腹部大静脉采血。通过多功能自动血细胞计数仪(SF-3000，Sysmex Corporation制)测定血液中的白细胞总数、淋巴细胞数、嗜中性白细胞数、红细胞数、血小板数，以及血细胞比容值。评价方法为，将溶媒给予组的平均血细胞作为100％，并从各化合物给予组的平均血细胞计算出相对溶媒值的百分比。从被测化合物的给予量以及该用量下的相对溶媒值的百分比，计算出使血中血细胞下降至50％所需要的化合物的给予量，即ED50。
[结果]
以10mg/kg的量经口给予本发明的化合物使血中淋巴细胞数显著下降。例如，实施例27-7制备的化合物以及实施例37制备的化合物给药24小时后的ED50值分别为1.6mg/kg和0.029mg/kg。
生物学实施例3：通过监测细胞内钙离子[Ca2+]i浓度的变化，评价本发明化合物对EDG的激动活性
[实验方法]
将分别过表达有EDG-1、EDG-3、EDG-5或EDG-8基因的CHO细胞在含有10％FBS(胎牛血清)、青霉素/链霉素、以及杀稻瘟菌素(5μg/ml)的Ham′sF12培养基(GibcoBRL制)中培养。将培养的细胞在5μM Fura2-AM溶液(含有10％的FBS、20mM HEPES缓冲液(pH7.4)和2.5mM丙磺舒的Ham′s F12培养基)中，于37℃培养60分钟。用含有20mM HEPES缓冲液(pH7.4)和2.5mM丙磺舒的Hanks溶液清洗1次，浸到相同的溶液。再将培养板放置在荧光药物扫描系统(FDSS 6000；Hamamatsu Photonics K.K.)中，测定30秒没有刺激的细胞内钙离子浓度。添加被测化合物(最终浓度：1nM～10μM，二甲基亚砜(DMSO)溶液)，5分钟之后添加S1P(最终浓度：100nM)。之后，以3秒的间隔测定S1P添加前后的细胞内钙离子浓度的上升(激发波长：340nm和380nm、荧光波长：500nm)。
通过如下方法测定化合物对各EDG的激动活性，将添加DMSO代替被评价化合物的孔中的由S1P刺激产生的峰值作为对照值(A)，将其与从添加被评价化合物前的值到添加后的荧光比的上升值(B)相比较，将细胞内的钙离子[Ca2+]I浓度上升率以％表示，通过上升率(％)＝(B/A)×100算出。求出化合物的各浓度下的上升率，算出EC50值。
[结果]
本发明的化合物显示对EDG-1的激动活性。例如实施例18、13-4、29-1、27-7和37中制备的化合物的EC50值分别为662nmol/L、41nmol/L、133nmol/L、0.7nmol/L、1.0nmol/L和0.7nmol/L。
生物学实施例4：连续涂敷半抗原引起的小鼠皮炎模型
[实验方法]
将1％的(w/v)4-乙氧基亚甲基-2-苯基-2-噁唑啉-5-酮(以下，简称为“噢萨龙(オキザロン)”)溶液涂敷(20μL)至小鼠(雄性BALB/c)的耳廓(右耳两侧)来实施初次致敏。致敏的7天之后，通过在小鼠耳廓涂敷1％(w/v)的噢萨龙溶液(20μL)来实施激发(第0日)。在第2、4、6、8、10、12、14和16日进行与第0日相同的操作。将被测化合物溶解在溶媒中，并在涂敷噢萨龙之前，将其口服给药或涂敷在右耳两侧(20μL)。对于对照组仅给予溶媒。在临给予被测化合物之前以及给予噢萨龙24小时之后，使用刻度厚度计(Dialthicknessgauge)(OZAKI MFG.CO.，LTD.)测定小鼠耳廓厚度，将其作为对连续涂布半抗原引起的皮炎小鼠模型的有效性指标。
生物学实施例5：佐剂诱导的关节炎模型
[实验方法]
使用7周龄雄性或雌性Lewis大鼠进行评价，测定大鼠左侧后腿的体积之后，向右侧后腿蹠皮以500μg/只的剂量皮下注射作为佐剂的，在液体石蜡中混悬的乳酪分枝杆菌(マイコバクテリウムブチリカム)干燥菌体(Difco)，来制做大鼠佐剂诱导的关节炎模型。通过将经口给予被测化合物的组与没有给药的组比较，可以测定治疗或预防效果。
生物学实施例6：实验性变应性脑脊髓炎(EAE)模型
(1)从致敏日开始给予本发明的化合物
[实验方法]
将灭活的结核分枝杆菌(M.tuberculosis H37Ra，Difco，Cat No.231141)混悬在注射用蒸馏水中，使MBP(髓鞘碱性蛋白，SIGMA，Cat No.M-2295)溶解(灭活的结核分枝杆菌：1000μg/mL，MBP：60μg/mL)。将该溶液与等量的FCA(弗氏完全佐剂，CHEMICON，Cat No.AR001)混合，来调制乳剂。将该乳剂单次皮下注射至乙醚轻麻醉下的雌性LEW/CrlCrlj大鼠(Charles RiverLaboratories，Japan，Inc.，购买时6周龄，致敏时7周龄)的右足蹠(0.1mL/只)，来进行抗原致敏，从而诱发实验性变应性脑脊髓炎症状。将致敏日定义为第0日。
从第8日到第20日每日观察大鼠的症状，按照以下标准进行症状评价，尾部松弛：1分，后肢不完全麻痹：1分，后肢完全麻痹：又1分，失禁：1分，最大分为4分。死亡为5分。
以0.5％MC溶液(0.5w/v％甲基纤维素400cP溶液，Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd.，Cat No.133-14255)作为溶媒，从致敏日之前到第19日，以5mL/kg的剂量每日一次强制性口服给予被测化合物。在相同的时间段以相同的剂量，对对照组每日一次强制性口服给予0.5％MC溶液。从第0日开始每日测定体重，以给药当日的体重为基础计算出该日的给药量。
[结果]
通过将经口给予了被测化合物的组与仅经口给予了溶媒的对照组相比较，评价被测化合物的有效性。在本次给药期间，实施例37制得的化合物以0.1mg/kg的经口给药量几乎可以完全抑制其发病，以0.3mg/kg的经口给药量完全抑制其发病。实施例37-5制得的化合物以0.3mg/kg的经口给药量几乎可以完全抑制其发病。
(2)临发病之前给予本发明的化合物
[实验方法]
将灭活的结核分枝杆菌(M.tuberculosis H37Ra，Difco，Cat No.231141)混悬在注射用蒸馏水中，使MBP(髓鞘碱性蛋白，SIGMA，Cat No.M-2295)溶解(灭活的结核分枝杆菌：1000μg/mL，MBP：60μg/mL)。将该溶液与等量的FCA(弗氏完全佐剂，CHEMICON，Cat No.AR001)混合，来调制乳剂。将该乳剂单次皮下注射至乙醚轻麻醉下的雌性LEW/CrlCrlj大鼠(Charles RiverLaboratories，Japan，Inc.，购买时6周龄，致敏时7周龄)的右足蹠(0.1mL/只)，来进行抗原致敏，从而诱发实验性变应性脑脊髓炎症状。将致敏日定义为第0日。
从第7日到第20日每日观察大鼠的症状，按照以下标准进行症状评价，尾部松弛：1分，后肢不完全麻痹：1分，后肢完全麻痹：又1分，失禁：1分，最大分为4分。死亡为5分。
以0.5％MC溶液(0.5w/v％甲基纤维素400cP溶液，Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd.，Cat No.133-14255)作为溶媒，从发病前的第9日到第19日，以5mL/kg的剂量每日一次强制性口服给予被测化合物。在相同的时间段以相同的剂量，对对照组每日一次强制性口服给予0.5％MC溶液。从第9日开始每日测定体重，以给药当日的体重为基础计算出该日的给药量。
[结果]
通过将经口给予了被测化合物的组与仅经口给予了溶媒的对照组相比较，评价被测化合物的有效性。在本次给药期间，实施例37制得的化合物以0.3mg/kg的经口给药量几乎可以完全抑制其发病。实施例37-5制得的化合物以0.3mg/kg的经口给药量具有抑制发病的效果。
(3)发病之后给予本发明的化合物
[实验方法]
将灭活的结核分枝杆菌(M.tuberculosis H37 Ra，Difco，Cat No.231141)混悬在注射用蒸馏水中，使MBP(髓鞘碱性蛋白，SIGMA，Cat No.M-2295)溶解(灭活的结核分枝杆菌：1000μg/mL，MBP：60μg/mL)。将该溶液与等量的FCA(弗氏完全佐剂，CHEMICON，Cat No.AR001)混合，来调制乳剂。将该乳剂单次皮下注射至乙醚轻麻醉下的雌性LEW/CrlCrlj大鼠(Charles RiverLaboratories，Japan，Inc.，购买时6周龄，致敏时7周龄)的右足蹠(0.1mL/只)，来进行抗原致敏，从而诱发实验性变应性脑脊髓炎症状。将致敏日定义为第0日。
从第10日到第20日每日观察大鼠的症状，按照以下标准进行症状评价，尾部松弛：1分，后肢不完全麻痹：1分，后肢完全麻痹：又1分，失禁：1分，最大分为4分。死亡为5分。
以0.5％MC溶液(0.5w/v％甲基纤维素400cP溶液，Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd.，Cat No.133-14255)作为溶媒，从全部动物发病之后的第11日或第12日到第19日，以5mL/kg的剂量每日一次强制性口服给予被测化合物。在相同的时间段以相同的剂量，对对照组每日一次强制性口服给予0.5％MC溶液。从第10日开始每日测定体重，以给药当日的体重为基础计算出该日的给药量。
[结果]
通过将经口给予了被测化合物的组与仅经口给予了溶媒的对照组相比较，评价被测化合物的有效性。
生物学实施例7：心脏毒性(心动过缓)的评价
[实验方法]
将导管插入至哺乳动物(例如，SD大鼠和兔)的颈静脉和颈动脉(或股静脉以及股动脉)。将动脉插管的尖端与压力换能器(DX-100，NIHON KOHDENCORP.制)连接，通过变形压力增幅器(AP-641G，NIHON KOHDEN CORP.制)测定血压，通过瞬时心率测定装置(AT-601G，NIHON KOHDEN CORP.制)测定心率。或者通过心电图测定心率。在麻醉下，或诱导清醒后的觉醒状态下，静脉给予或经口给予被测物质，测定血压和心率的变化。
[结果]
本发明的化合物的心脏毒性轻微。例如以0.01mg/kg的剂量静脉给予兔实施例37制得的化合物，兔的心率下降20％以上。
另外，将按照生物学实施例2中记载的方法算出的化合物在给药24小时后的ED50值记作Cmg/kg，将按照本生物学实施例中记载的方法测定的心率下降20％的给药量记作DAmg/kg，可将它们的比值(DA/C)记作化合物的安全系数(A)(SIA：安全系数A)。
生物学实施例8：本发明的化合物的安全性评价
[实验方法]
使用灌胃针，以每日1次强制性将本发明的化合物灌入至SD大鼠(Crj：CD(SD)IGS，雄性，6周龄)的胃中，持续4天至14天。给药结束次日，将大鼠解剖，测定各器官的重量，进行病理组织学检查、血液学检查以及血液生化学检查。
[结果]
证明了本发明的化合物充分安全。
另外，将按照生物学实施例2中记载的方法算出的化合物给药24小时后的ED50值记作Cmg/kg，将按照本生物学实施例中记载的方法确认肝重量显著增加的给药量记作DBmg/kg时，可以将其比值(DB/C)记作化合物的安全性指标(B)(SIB：安全系数B)。
制剂实施例
本发明的实施中可使用的制剂实施例如下所示。
制剂实施例1
将1-{[1-氯-6-(3-环己基丙氧基)-3，4-二氢萘-2-基]甲基}氮杂环丁烷-3-羧酸(100g)、羧甲基纤维素钙(崩解剂，20.0g)、硬脂酸镁(润滑剂，10.0g)和微晶纤维素(870g)按照常法混合后，进行压片，得到每片含有10mg活性成分的10000片。
制剂实施例2
将1-{[1-氯-6-(3-环己基丙氧基)-3，4-二氢萘-2-基]甲基}氮杂环丁烷-3-羧酸(100g)、甘露醇(2kg)和蒸馏水(50L)按照常法混合。通过除尘滤器过滤该溶液，向各安瓶中注入5ml，经高压灭菌，得到每安瓶中含有10mg活性成分的10000瓶安瓶。
产业上利用的可能性
本发明的化合物可应用至以下所示的药品中。
本发明的化合物是具有结合S1P受体(特别是EDG-1、EDG-6及/或EDG-8)能力的化合物，因此在哺乳动物(例如，人和例如猴、羊、牛、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠的非人哺乳动物)中，作为对移植中的排斥反应、移植器官的废除、移植物抗宿主疾病(例如，在骨髓移植等中的急性移植物抗宿主疾病)、自身免疫疾病(例如，全身性红斑狼疮、贝切特氏综合征、硬皮症、肾病综合征、类风湿性关节炎、溃疡性大肠炎、克隆氏病、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、重度肌无力、肌肉营养失调以及多发性硬化症)、过敏性疾病(例如，特应性皮炎、花粉症、食物过敏症、牛皮癣和药物(例如，利多卡因等麻醉剂)过敏)、炎症疾病(例如，静脉曲张如痔、肛裂或肛瘘，解剖性大动脉瘤或败血症、脉管炎、肾炎、肺炎和慢性活动性肝炎)、呼吸疾病(例如，肺纤维症、哮喘和间质性肺炎)、代谢疾病和内分泌疾病(例如，I型糖尿病)、循环系统疾病(例如，缺血再灌注疾病、动脉硬化、闭塞性动脉硬化、闭塞性血栓脉管炎、糖尿病性神经病变、急性心衰和心绞痛)、血液通透性过高引起的各种水肿性疾病(例如，心肌梗塞、脑梗塞、DIC(弥散性血管内凝血)、胸膜炎、充血性心力衰竭和多器官衰竭)、外伤(例如，褥疮和烧伤)、骨质疏松症、慢性肝炎、如肝纤维化的纤维症、慢性肾衰、肾小球硬化、感染、溃疡、淋巴瘤、恶性肿瘤(例如，癌症)、白血病、脑卒中、各器官的缺血性异常、输血时血液不配引起的休克、基因疾病、神经退行性疾病(例如，帕金森疾病、阿尔兹海默病和肌萎缩侧索硬化)等的预防及/或治疗药有用。
附图的简单说明
图1显示实施例48制得的化合物的X射线粉末衍射图。
图2为实施例48制得的化合物的差示扫描热量测定(DSC)图。
图3是实施例48(1)制得的化合物的X射线粉末衍射图。
图4是实施例48(1)制得的化合物差示扫描热量测定(DSC)图。
图5是实施例49制得化合物(A-型晶体)的X射线粉末衍射图。
图6是实施例49制得化合物(A-型晶体)的差示扫描热量测定(DSC)图。
图7是实施例49制得化合物(B-型晶体)的X射线粉末衍射图。
图8是实施例49制得化合物(B-型晶体)的差示扫描热量测定(DSC)图。
图9是实施例49(1)制得化合物的X射线粉末衍射图。
图10是实施例49(1)制得化合物的差示扫描热量测定(DSC)图。
Claims (18)
1.通式(I)所示化合物、其盐、其N-氧化物体、或其水合物，
其中，环A表示苯环或吡啶环，
其中，R4和R4-1分别独立地表示氢原子、卤素原子、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-8烷氧基或C1-8烷基；
X表示
其中，R6和R7分别独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、氨基、C1-8烷基或被羟基取代的C1-8烷基；或者R6和R7也可与它们结合的碳原子一起形成环；符号
表示α-构型；符号
表示β-构型；向右的箭头与环B结合，
Z表示(1)任选被C1-20烷基保护的羧基，和
n表示1，m表示1至7的整数，且R1表示卤素原子、任选被卤素原子取代的C1-8烷基或任选被卤素原子取代的C1-8烷氧基，其中当m为2以上时，多个R1可以相同或不同。
2.如权利要求1所述的化合物、其盐、其N-氧化物体、或其水合物，其中X表示
其中，所有符号的含义与权利要求1的记载相同。
3.如权利要求2所述的化合物、其盐、其N-氧化物体、或其水合物，其中X表示
其中，右箭头与环B结合，其它符号的含义与权利要求1的记载相同。
4.如权利要求3所述的化合物、其盐、其N-氧化物体、或其水合物，其为通式(IC-2)所示的化合物
式中，所有符号的含义与权利要求1的记载相同。
5.如权利要求1所述的化合物、其盐、其N-氧化物体、或其水合物，其为
(1)1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸、
(2)1-({6-[(4-异丁基-2-甲氧基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸、
(3)1-({6-[(4-异丁基-3-甲氧基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸、
(4)1-({6-[(2-乙氧基-4-异丁基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸、
(5)1-[(6-{[4-异丙氧基-2-(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸、
(6)1-[(6-{[2，4-二(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸、
(7)1-({1-氯-6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸、
(8)1-({1-氯-6-[(4-异丁基-2-甲氧基苄基)氧基]-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸、
(9)1-[(1-氯-6-{[(2S)-3-(2，4-二氟苯基)-2-甲基丙基]氧基}-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸、
(10)1-[(6-{[4-乙氧基-2-(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸、
(11)1-({6-[(4-乙基-2-甲氧基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸、
(12)1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1，5-二甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸、
(13)1-[(6-{[2，4-二(三氟甲基)苄基]氧基}-1-氯-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸、
(14)1-[(6-{[2-(二氟甲氧基)-4-丙基苄基]氧基}-1，5-二甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸、
(15)1-[(6-{[4-乙氧基-3-(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸、
(16)1-({6-[(2-甲氧基-6-丙基-3-吡啶基)甲氧基]-1，5-二甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸、
(17)1-({6-[3-(4-氟苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸、
(18)1-({6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸、
(19)1-[(6-{[(2S)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸、
(20)1-[(6-{[(2S)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸、
(21)N-[(6-{[(2S)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基)甲基]-β-丙氨酸、
(22)1-({6-[(2-二氟甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸、或者
(23)1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸。
6.如权利要求1所述的化合物，其选自：
(1)1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸一水合物，
(2)1-[(6-{[2，4-二(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸一水合物，
(3)1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸盐酸盐，
(4)1-[(6-{[2，4-二(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸盐酸盐，
(5)1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸钠，
(6)1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸钾，
(7)1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸半钙盐，
(8)1-[(6-{[2，4-二(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸钠，和
(9)1-[(6-{[2，4-二(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸钾。
7.如权利要求1、4和5中任一项所述的化合物，其为1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸。
8.药物组合物，其中含有权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其盐、其N-氧化物体或其水合物。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其为EDG-1激动剂、EDG-6激动剂及/或EDG-8激动剂。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其为EDG-1激动剂。
11.如权利要求8所述的药物组合物，其是与EDG-1、EDG-6及/或EDG-8相关疾病的预防及/或治疗剂。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中与EDG-1、EDG-6及/或EDG-8相关疾病为器官、组织及/或细胞移植的排斥反应，自身免疫疾病，过敏性疾病，哮喘，多器官衰竭，缺血-再灌注损伤，淋巴瘤，恶性肿瘤及/或神经退行性疾病。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中所示器官、组织及/或细胞移植的排斥反应是肾、肝、心脏、肺、皮肤、角膜、血管、腱、骨、骨髓细胞、神经细胞及/或胰岛细胞的移植中的排斥反应；所述自身免疫疾病为胶原疾病、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化症、狼疮性肾炎、牛皮癣、炎性肠疾病、自身免疫性糖尿病、肺纤维化及/或肝纤维化；所述过敏性疾病为特应性皮炎、花粉症及/或食物过敏症。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其中所述自身免疫疾病为克隆氏病。
15.如权利要求8所述的药物组合物，其为免疫抑制剂及/或淋巴细胞减少剂。
16.一种药物，其包括权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其盐、其N-氧化物体、或其水合物，并组合有选自抗代谢药、烷化剂、T细胞活化抑制剂、钙依赖磷酸酶抑制剂、增殖信号抑制剂、类固醇、免疫抑制剂、免疫抑制使用的抗体、排斥反应治疗剂、抗生素、抗病毒剂以及抗真菌药的1种或2种以上。
17.如权利要求1所示通式(I)所示的化合物、其盐、其N-氧化物体、或其水合物的用途，其用于EDG-1、EDG-6及/或EDG-8相关疾病的预防及/或治疗剂的制备。
18.如权利要求1所示通式(I)所示的化合物、其盐、其N-氧化物体、或其水合物的用途，其用于免疫抑制剂及/或淋巴细胞减少剂的制备。
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| WO2003062252A1 (en) * | 2002-01-18 | 2003-07-31 | Merck & Co., Inc. | Edg receptor agonists |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200705080B (en) | 2008-08-27 |
| CN101115709A (zh) | 2008-01-30 |
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