JP5064374B2 - バニロイド受容体拮抗薬としての新規な化合物、その異性体またはその薬剤学的に許容される塩、及びこれを含む医薬組成物 - Google Patents
バニロイド受容体拮抗薬としての新規な化合物、その異性体またはその薬剤学的に許容される塩、及びこれを含む医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5064374B2 JP5064374B2 JP2008502896A JP2008502896A JP5064374B2 JP 5064374 B2 JP5064374 B2 JP 5064374B2 JP 2008502896 A JP2008502896 A JP 2008502896A JP 2008502896 A JP2008502896 A JP 2008502896A JP 5064374 B2 JP5064374 B2 JP 5064374B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- butyl
- phenyl
- hydrogen
- methyl
- fluoro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 103
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 48
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 23
- 239000000085 vanilloid receptor antagonist Substances 0.000 title description 10
- -1 t- butyl Chemical group 0.000 claims description 127
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 87
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 87
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 69
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 58
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 51
- 108010062740 TRPV Cation Channels Proteins 0.000 claims description 40
- 102000011040 TRPV Cation Channels Human genes 0.000 claims description 40
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 37
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 36
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 28
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 28
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 26
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 25
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 24
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 21
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 20
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 19
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 claims description 19
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 15
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 14
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 14
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 14
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims description 12
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 12
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 12
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 11
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 11
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 10
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 10
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 10
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 10
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 10
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 10
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 claims description 9
- 206010037083 Prurigo Diseases 0.000 claims description 9
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 claims description 8
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 7
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 7
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- XCWKFLJPCLZFPY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-tert-butylphenyl)-n-[[3-fluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]methyl]but-2-enamide Chemical compound C=1C=C(C(C)(C)C)C=CC=1C(C)=CC(=O)NCC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 XCWKFLJPCLZFPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 5
- GOPCVYDNMNVXLB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-tert-butylphenyl)-n-[[4-(methanesulfonamido)phenyl]methyl]-2-methylprop-2-enamide Chemical compound C=1C=C(NS(C)(=O)=O)C=CC=1CNC(=O)C(C)=CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GOPCVYDNMNVXLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- YPDOLVWKPFGIBB-QGZVFWFLSA-N 3-(4-tert-butylphenyl)-n-[(1r)-1-[4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-2-methylprop-2-enamide Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=1)C(=O)C(C)=CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 YPDOLVWKPFGIBB-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 3
- WCGYTMNVBCVJLH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-tert-butylphenyl)-n-[[3-fluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]methyl]-2-methylprop-2-enamide Chemical compound C=1C=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=CC=1CNC(=O)C(C)=CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 WCGYTMNVBCVJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000030858 Myofascial Pain Syndromes Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- FSYKSFRXUZLDLC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-tert-butylphenyl)-n-[1-[3-fluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-2-methylprop-2-enamide Chemical compound C=1C=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=CC=1C(C)NC(=O)C(C)=CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 FSYKSFRXUZLDLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SAXIEWTXPPNTPQ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-tert-butylphenyl)-n-[[2,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]methyl]prop-2-enamide Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C=CC(=O)NCC1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C=C1F SAXIEWTXPPNTPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XSUQVHTVTDENPS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-tert-butylphenyl)-n-[[3-fluoro-4-(methanesulfonamido)-5-methylphenyl]methyl]prop-2-enamide Chemical compound FC1=C(NS(C)(=O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C=CC=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=C1 XSUQVHTVTDENPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KVWPNZFSUHALEX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-tert-butylphenyl)-n-[[4-(methanesulfonamido)-3-methylphenyl]methyl]prop-2-enamide Chemical compound C1=C(NS(C)(=O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C=CC=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=C1 KVWPNZFSUHALEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims 2
- YXKHKFLLTRQGFW-UHFFFAOYSA-N CC(C=C(C)C(=O)N)C1=CC(=C(C=C1)NS(=O)(=O)C)F Chemical compound CC(C=C(C)C(=O)N)C1=CC(=C(C=C1)NS(=O)(=O)C)F YXKHKFLLTRQGFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 claims 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 203
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 101
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 87
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 69
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 57
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 52
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 48
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 46
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 40
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 40
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 36
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 33
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 32
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 29
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 29
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 29
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 14
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 14
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 13
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 12
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 11
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 9
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 9
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 9
- QFSPZKLJQZSLQU-RMKNXTFCSA-N (e)-3-(4-tert-butylphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1 QFSPZKLJQZSLQU-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 8
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 8
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 8
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 8
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 8
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 8
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 7
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 6
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 6
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 6
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 6
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 5
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 5
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 230000001720 vestibular Effects 0.000 description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 5
- 125000006730 (C2-C5) alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- SFUPGSLHZPWQIZ-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-4-(isocyanatomethyl)benzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(CN=C=O)C=C1 SFUPGSLHZPWQIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 4
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 4
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 4
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 231100000017 mucous membrane irritation Toxicity 0.000 description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- REQGTXLNGSPIAM-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[(4-tert-butylphenyl)methyl]carbamate Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CNC(=O)OC1=CC=CC=C1 REQGTXLNGSPIAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 4
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 4
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical group 0.000 description 4
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CUDYMAHPCXNGGH-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C1=CC=C(C=C1)CCNC(=O)NC2=CC(=C(C=C2)NS(=O)(=O)C)[N+](=O)[O-] Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C=C1)CCNC(=O)NC2=CC(=C(C=C2)NS(=O)(=O)C)[N+](=O)[O-] CUDYMAHPCXNGGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 CC(C)(C)c1ccc(C=CC(NCc2ccc(*)c(Cl)c2)=O)cc1 Chemical compound CC(C)(C)c1ccc(C=CC(NCc2ccc(*)c(Cl)c2)=O)cc1 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- KATOLVAXCGIBLO-UHFFFAOYSA-N Dibenzylurea Natural products C=1C=CC=CC=1CNC(=O)NCC1=CC=CC=C1 KATOLVAXCGIBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 3
- 206010023230 Joint stiffness Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 3
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003566 TRPV1 Human genes 0.000 description 3
- 101150016206 Trpv1 gene Proteins 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005137 alkenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRCMAZOSEIMCHM-UHFFFAOYSA-N capsazepine Chemical compound C1C=2C=C(O)C(O)=CC=2CCCN1C(=S)NCCC1=CC=C(Cl)C=C1 DRCMAZOSEIMCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 208000032625 disorder of ear Diseases 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 3
- MPWSRGAWRAYBJK-UHFFFAOYSA-N (4-tert-butylphenyl)methanamine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(CN)C=C1 MPWSRGAWRAYBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVOUMQNXTGKGMA-OWOJBTEDSA-N (E)-glutaconic acid Chemical group OC(=O)C\C=C\C(O)=O XVOUMQNXTGKGMA-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEUZPPMNBARTOY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-tert-butylphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 YEUZPPMNBARTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQVBTJBYQXKOIX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-tert-butylphenyl)-2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)=CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 UQVBTJBYQXKOIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIZZCUAISYEDNR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-tert-butylphenyl)but-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C(C)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 KIZZCUAISYEDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HULWKUZPEXWDEB-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-2-chloro-6-methylaniline Chemical compound CC1=CC(CN)=CC(Cl)=C1N HULWKUZPEXWDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKCXDJAYEOMPDI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-chloro-5-iodobenzonitrile Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(C#N)C=C1I IKCXDJAYEOMPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PESSQPBAGYJRBX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chloro-5-iodobenzonitrile Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(C#N)C=C1I PESSQPBAGYJRBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLMBRRQWBTWGMB-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1F RLMBRRQWBTWGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKZOQDDEBSOPHS-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C1=CC=C(C=C1)CCNC(=O)NC2=C(C=C(C(=C2)I)NS(=O)(=O)C)Cl Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C=C1)CCNC(=O)NC2=C(C=C(C(=C2)I)NS(=O)(=O)C)Cl MKZOQDDEBSOPHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFONNRJJPMYDHW-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C1=CC=C(C=C1)CCNC(=O)NC2=CC(=C(C(=C2)I)NS(=O)(=O)C)F Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C=C1)CCNC(=O)NC2=CC(=C(C(=C2)I)NS(=O)(=O)C)F HFONNRJJPMYDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRODXZWTLGCED-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C1=CC=C(C=C1)CN(C)C(=O)NC2=CC(=C(C=C2F)NS(=O)(=O)C)F Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C=C1)CN(C)C(=O)NC2=CC(=C(C=C2F)NS(=O)(=O)C)F CSRODXZWTLGCED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 2
- 102000004414 Calcitonin Gene-Related Peptide Human genes 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010017886 Gastroduodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 2
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 2
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 231100000029 gastro-duodenal ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical group OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- UAEWWEBNWKYMMP-UHFFFAOYSA-N n-[4-(aminomethyl)-5-chloro-2-ethynylphenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC(Cl)=C(CN)C=C1C#C UAEWWEBNWKYMMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000036441 nociceptive stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- JHLIGYPHPBLDDL-UHFFFAOYSA-N (5-pyridin-3-ylthiophen-2-yl)methanamine Chemical compound S1C(CN)=CC=C1C1=CC=CN=C1 JHLIGYPHPBLDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJDLYYQCXMCLPJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-tert-butylphenyl)-1-phenylethanone Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CC(=O)C1=CC=CC=C1 OJDLYYQCXMCLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUMTUBVTKOYYOU-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1F CUMTUBVTKOYYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKSFSRARMBUFTC-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-iodoaniline;n-(2-fluoro-4-iodophenyl)methanesulfonamide Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1F.CS(=O)(=O)NC1=CC=C(I)C=C1F MKSFSRARMBUFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWBDKCMOLSUXRH-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C#N SWBDKCMOLSUXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWQRQNJOSFBCJV-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butylbenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC=C1C=O TWQRQNJOSFBCJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIWFLYHWCNJYDU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-tert-butylphenyl)-n-[[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]methyl]prop-2-enamide Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C=CC(=O)NCC1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 HIWFLYHWCNJYDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIGYNSAUCNCHPH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-tert-butylphenyl)-n-[[3-fluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]methyl]prop-2-enamide Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C=CC(=O)NCC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 OIGYNSAUCNCHPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KRTPRHZPSNBKGJ-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-2-chloro-6-iodoaniline Chemical compound NCC1=CC(Cl)=C(N)C(I)=C1 KRTPRHZPSNBKGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCJVABCCPXTIAF-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-2-iodo-6-methylaniline Chemical compound CC1=CC(CN)=CC(I)=C1N LCJVABCCPXTIAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURWCAYNKLQTPQ-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-5-chloro-2-iodoaniline Chemical compound NCC1=CC(I)=C(N)C=C1Cl CURWCAYNKLQTPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAPGMTOHOQPDGI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,5-difluorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC(F)=C(C#N)C=C1F LAPGMTOHOQPDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFBKYGFPUCUYIF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-chlorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 ZFBKYGFPUCUYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDTNVCCDQAOBSZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chloro-5-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(Cl)=C1N NDTNVCCDQAOBSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBZDEDNRWOSHPK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chlorobenzonitrile 4-amino-3-chloro-5-iodobenzonitrile Chemical compound NC1=C(C=C(C#N)C=C1)Cl.NC1=C(C=C(C#N)C=C1I)Cl LBZDEDNRWOSHPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEEINMLAZKPVCO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-fluoro-5-iodobenzoic acid Chemical compound NC1=C(F)C=C(C(O)=O)C=C1I PEEINMLAZKPVCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVUPHTIFWULRNT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-fluoro-5-iodobenzonitrile Chemical compound NC1=C(F)C=C(C#N)C=C1I IVUPHTIFWULRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003352 4-tert-butyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WNLMYNASWOULQY-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylbenzoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 WNLMYNASWOULQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010005052 Bladder irritation Diseases 0.000 description 1
- XMDIPWDCMZTUSI-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC(=C(C=C1)NS(=O)(=O)C)F.Cl.FC=1C=C(CN)C=CC1NS(=O)(=O)C Chemical compound C(#N)C1=CC(=C(C=C1)NS(=O)(=O)C)F.Cl.FC=1C=C(CN)C=CC1NS(=O)(=O)C XMDIPWDCMZTUSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWCPOHLGCBNLLW-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1=CC=C(CN(C(NC2=CC(=C(C=C2Cl)NS(=O)(=O)C)C#C)=O)C)C=C1.CS(=O)(=O)NC1=C(C=C(C(=C1)Cl)NC(=O)N(CC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)C)CC Chemical compound C(C)(C)(C)C1=CC=C(CN(C(NC2=CC(=C(C=C2Cl)NS(=O)(=O)C)C#C)=O)C)C=C1.CS(=O)(=O)NC1=C(C=C(C(=C1)Cl)NC(=O)N(CC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)C)CC YWCPOHLGCBNLLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFIASUDLFHSOEW-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C(=CC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)C)=O.C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)C=C(C(=O)O)C Chemical compound C(C)OC(C(=CC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)C)=O.C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)C=C(C(=O)O)C HFIASUDLFHSOEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- QCEUDOSFOGDUMW-UHFFFAOYSA-N COC(C(C)C1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)=O.C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)C(C(=O)O)C Chemical compound COC(C(C)C1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)=O.C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)C(C(=O)O)C QCEUDOSFOGDUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGTDUWLOCRAASG-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)NC1=C(C=C(C(=C1)Cl)NC(=O)N(CC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)C)CC Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=C(C=C(C(=C1)Cl)NC(=O)N(CC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)C)CC XGTDUWLOCRAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHDCPLBXQGGVSR-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)NC1=C(C=C(C(=C1)Cl)NC(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)C#C Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=C(C=C(C(=C1)Cl)NC(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)C#C OHDCPLBXQGGVSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQSGDYBJRGRGO-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)NC1=C(C=C(C(=C1)Cl)NC(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)CC Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=C(C=C(C(=C1)Cl)NC(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)CC RJQSGDYBJRGRGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZMRNRBISIEWGR-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)NC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)N(CC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)C)I Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)N(CC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)C)I NZMRNRBISIEWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDOJKAWETLKRAR-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)NC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)C Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)C ZDOJKAWETLKRAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZPJCAWQGSECJM-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)NC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)Cl Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)Cl UZPJCAWQGSECJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRSRONNGLWKBEN-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)NC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)F Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)F YRSRONNGLWKBEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVQZGMUKEVRCRJ-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)NC1=C(C=C(C=C1C)NC(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)Cl Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=C(C=C(C=C1C)NC(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)Cl MVQZGMUKEVRCRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQGAWNADNXEOET-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)NC1=C(C=C(C=C1F)NC(=O)N(CC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)C)F Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=C(C=C(C=C1F)NC(=O)N(CC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)C)F ZQGAWNADNXEOET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPPITQAIEDIDAN-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)NC1=C(C=C(C=C1F)NC(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)CC Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=C(C=C(C=C1F)NC(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)CC IPPITQAIEDIDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZMCBTCVRLOOSB-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)NC1=C(C=C(C=C1I)NC(=O)N(CC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)C)F.CS(=O)(=O)NC1=C(C=C(C=C1I)NC(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)F Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=C(C=C(C=C1I)NC(=O)N(CC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)C)F.CS(=O)(=O)NC1=C(C=C(C=C1I)NC(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)F TZMCBTCVRLOOSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008534 Capsicum annuum var annuum Nutrition 0.000 description 1
- 235000002568 Capsicum frutescens Nutrition 0.000 description 1
- 108091005462 Cation channels Proteins 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KXUVXWANEROOIT-UHFFFAOYSA-N Cl.FC1=C(CN)C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)F.CS(=O)(=O)NC1=C(CC(C(=C1)F)(S(=O)(=O)C)NC(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)F Chemical compound Cl.FC1=C(CN)C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)F.CS(=O)(=O)NC1=C(CC(C(=C1)F)(S(=O)(=O)C)NC(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)F KXUVXWANEROOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIBRJSIGXZTJNP-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=CC(=C1)I)C)N.NC1=C(C=C(C#N)C=C1C)Cl Chemical compound ClC1=C(C(=CC(=C1)I)C)N.NC1=C(C=C(C#N)C=C1C)Cl CIBRJSIGXZTJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPJSNNZFEQKDMP-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=CC=C1)C)N.ClC1=C(C(=CC(=C1)I)C)N Chemical compound ClC1=C(C(=CC=C1)C)N.ClC1=C(C(=CC(=C1)I)C)N MPJSNNZFEQKDMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRMHNNAIQITHCJ-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(CNC(O)=O)C=C(C(=C1)NS(=O)(=O)C)I.CS(=O)(=O)NC1=C(C=C(C(=C1)Cl)CN)I Chemical compound ClC1=C(CNC(O)=O)C=C(C(=C1)NS(=O)(=O)C)I.CS(=O)(=O)NC1=C(C=C(C(=C1)Cl)CN)I XRMHNNAIQITHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N D-Ornithine Chemical compound NCCC[C@@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- IKYCZSUNGFRBJS-UHFFFAOYSA-N Euphorbia factor RL9 = U(1) = Resiniferatoxin Natural products COC1=CC(O)=CC(CC(=O)OCC=2CC3(O)C(=O)C(C)=CC3C34C(C)CC5(OC(O4)(CC=4C=CC=CC=4)OC5C3C=2)C(C)=C)=C1 IKYCZSUNGFRBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQYNNIFOEZZEEM-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1)I)NS(=O)(=O)C.C(#N)C1=CC(=C(C=C1)NS(=O)(=O)C)F Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)I)NS(=O)(=O)C.C(#N)C1=CC(=C(C=C1)NS(=O)(=O)C)F FQYNNIFOEZZEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 206010020559 Hyperacusis Diseases 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 206010027566 Micturition urgency Diseases 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- UBQVJXCCTBZGFB-UHFFFAOYSA-N NC(=O)N.C(C)(C)(C)C(C1=CC=CC=C1)N=C=O Chemical compound NC(=O)N.C(C)(C)(C)C(C1=CC=CC=C1)N=C=O UBQVJXCCTBZGFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001247145 Sebastes goodei Species 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010025083 TRPV1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000003568 TRPV3 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029613 Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050004388 Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101150043371 Trpv3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000000921 Urge Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000003766 afferent neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000000809 air pollutant Substances 0.000 description 1
- 231100001243 air pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N anandamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003460 anti-nuclear Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N arachidonic acid ethanolamide Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 208000029162 bladder disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- UCDHYFZYUGDETN-UHFFFAOYSA-N cyanophosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C#N UCDHYFZYUGDETN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- MCXRBTCDEDZSMV-UHFFFAOYSA-N diethylphosphanylformonitrile Chemical compound CCP(CC)C#N MCXRBTCDEDZSMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical group CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUIWRMGOBPOIOY-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCS(O)(=O)=O NUIWRMGOBPOIOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVSRWCMAJISCTD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphorylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)P(=O)(OCC)OCC BVSRWCMAJISCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNOCNPBFKPMCCZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-tert-butylphenyl)-2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 ZNOCNPBFKPMCCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 210000003811 finger Anatomy 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001624 hip Anatomy 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000008407 joint function Effects 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- VVCURAYPFGWXHP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-tert-butylphenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 VVCURAYPFGWXHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- XGDOVCQCCKYRBH-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyano-2-fluoro-6-iodophenyl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=C(F)C=C(C#N)C=C1I XGDOVCQCCKYRBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBFAFNFZIJZPQ-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyano-2-nitrophenyl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1[N+]([O-])=O WKBFAFNFZIJZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCEDNQCQVNFNSU-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-aminoethyl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CC(N)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 DCEDNQCQVNFNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXRFYQYCTMCQQQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(aminomethyl)-2,6-difluorophenyl]methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)NC1=C(F)C=C(CN)C=C1F WXRFYQYCTMCQQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBOISIBDYLWROI-UHFFFAOYSA-N n-[4-(aminomethyl)-2-chloro-6-methylphenyl]methanesulfonamide Chemical compound CC1=CC(CN)=CC(Cl)=C1NS(C)(=O)=O OBOISIBDYLWROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPTZXLSMXLAQBT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(aminomethyl)-2-fluoro-6-iodophenyl]ethanesulfonamide Chemical compound CCS(=O)(=O)NC1=C(F)C=C(CN)C=C1I PPTZXLSMXLAQBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKGURLAEDSSXAC-UHFFFAOYSA-N n-[4-(aminomethyl)-2-fluoro-6-iodophenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=C(F)C=C(CN)C=C1I FKGURLAEDSSXAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCWMVCXBNNHCSV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(aminomethyl)-5-chloro-2-iodophenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC(Cl)=C(CN)C=C1I QCWMVCXBNNHCSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZJVPNBRAKIMBK-UHFFFAOYSA-N n-[4-(aminomethyl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(CN)C=C1 IZJVPNBRAKIMBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMTMMWPJYNUNSD-UHFFFAOYSA-N n-[4-(aminomethyl)phenyl]methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)NC1=CC=C(CN)C=C1 LMTMMWPJYNUNSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEJAIKFCIJXDI-ZCFIWIBFSA-N n-[4-[(1r)-1-aminoethyl]-2-fluorophenyl]methanesulfonamide Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 FFEJAIKFCIJXDI-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RRHNGIRRWDWWQQ-UHFFFAOYSA-N n-iodoaniline Chemical compound INC1=CC=CC=C1 RRHNGIRRWDWWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003349 osteoarthritic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- DSDNAKHZNJAGHN-UHFFFAOYSA-N resinferatoxin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(CC(=O)OCC=2CC3(O)C(=O)C(C)=CC3C34C(C)CC5(OC(O4)(CC=4C=CC=CC=4)OC5C3C=2)C(C)=C)=C1 DSDNAKHZNJAGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSDNAKHZNJAGHN-MXTYGGKSSA-N resiniferatoxin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(CC(=O)OCC=2C[C@]3(O)C(=O)C(C)=C[C@H]3[C@@]34[C@H](C)C[C@@]5(O[C@@](O4)(CC=4C=CC=CC=4)O[C@@H]5[C@@H]3C=2)C(C)=C)=C1 DSDNAKHZNJAGHN-MXTYGGKSSA-N 0.000 description 1
- 229940073454 resiniferatoxin Drugs 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000031070 response to heat Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000614 rib Anatomy 0.000 description 1
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000001991 scapula Anatomy 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Chemical group 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008409 synovial inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPJCGRAGSOHSFY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2,5-difluoro-4-methylsulfonylphenyl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC(F)=C(S(C)(=O)=O)C=C1F MPJCGRAGSOHSFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDKYTVXSSOLJGJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(4-amino-2,5-difluorophenyl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC(F)=C(N)C=C1F PDKYTVXSSOLJGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPCTVAOAGXDCFI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[2-chloro-5-ethynyl-4-(methanesulfonamido)phenyl]methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC(C#C)=C(NS(C)(=O)=O)C=C1Cl YPCTVAOAGXDCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 208000026533 urinary bladder disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003741 urothelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000000105 vanilloid receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003799 water insoluble solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/18—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/11—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
また、バニロイド受容体の活性化は感覚ニューロンを刺激し、刺激された感覚ニューロンは腸疾患の病因において重要な役割をすると知られている神経ペプチドの放出をもたらす。胃腸疾患の進行におけるバニロイド受容体の役割は明らかになっており、最近の科学論文及び刊行物に開示されている:例えば、Holzerの文献[2004,Eur.J.Pharm.500,pp231−241];及びGeppettiらの文献[2004,Br.J.Pharmacol.,141,pp1313−1320]。これらの文献によれば、バニロイド受容体拮抗薬は胃腸疾患、例えば胃食道逆流症(gastro−esophageal reflux disease:GERD)及び胃・十二指腸潰瘍(gastroduodenal ulcer:DU)の予防及び治療に効果的であると見られる。バニロイド受容体を発現する感覚ニューロンの数が過敏性腸症候群を病む患者において増加すると報告されており、このように増加したバニロイド受容体の発現は疾患の進行に関与することが明らかになった(Chanらの文献[Lancet,361,pp385−391])。他の研究はバニロイド受容体の発現が炎症性腸疾患を病む患者において著しく増加することを指摘している。これと共に、バニロイド受容体拮抗薬はこのような腸疾患に対して治療学的に有効であると見られている(Yiangouらの文献[2001,Lancet,357,pp1338−1339])。バニロイド受容体を発現する求心性神経は気道粘膜に多量分布されている。気道過敏性は痛覚過敏と非常に類似しており、プロトン及びリポキシゲナーゼ(lipoxygenase)産物(これはバニロイド受容体に対する内因性リガンドと明らかになった)はゼンソク及び慢性閉塞性肺疾患の進行に関与する重要な因子として知られている(Hwangらの文献[Curr.Opin.Pharm.pp235−242];(Spinaらの文献[2002,Curr.Opin.Pharm.pp264−272])。なお、一種のゼンソク誘発物質である空気汚染物質、即ち、微粒子物質がバニロイド受容体に特異的に作用し、かかる作用はカプサゼピンによって阻害されると報告されているので、呼吸器疾患に対するバニロイド受容体拮抗薬の使用可能性が提案されている(Veronesiらの文献[2001,NeuroToxicology,22,pp795−810])。膀胱過敏症及び尿失禁は多様な中枢/末梢神経障害又は損傷に起因し、カプサイシン反応性感覚ニューロンは膀胱機能調節及び炎症に重要な役割をする。また、ラットの膀胱上皮(尿路上皮)におけるバニロイド受容体の免疫反応性が報告されており、カプサイシンによって誘導された膀胱過活性は神経纎維に存在するバニロイド受容体、又はバニロイド受容体によって放出される多様な伝達物質の刺激に起因すると知られている(Birderらの文献[2001,Proc.Natl.Acad.Sci.98,pp13396−13401])。なお、VR1(TRPV1)−/−マウスは解剖学的には正常であるが、正常マウスに比べて低収縮力による非排尿性膀胱収縮を示し、これはバニロイド受容体が膀胱の機能に影響を及ぼすことを意味する(Birderらの文献[2002,Nat.Neuroscience,5,pp856−860])。最近、一部のバニロイド作用薬が膀胱疾患の治療剤として開発されている。バニロイド受容体はヒトの上皮ケラチノサイト(keratinocyte)だけでなく、1次求心性感覚ニューロンに分布されており(Dendaらの文献[2001,Biochem.Biophys.Res.Commun.,285,pp1250−1252];(Inoueらの文献[2002,Biochem.Biophys.Res.Commun.,291,pp124−129])、多様な有害刺激の伝達及び痛み、例えば皮膚刺激及び掻痒症に関与して神経症性/非神経症性因子に起因する皮膚病及び皮膚疾患、例えば皮膚炎の発病原因と密接な関係を有する。これはバニロイド受容体拮抗薬であるカプサゼピンがヒトの肌細胞で炎症性因子を阻害するという報告によって裏付けられる(Southallらの文献[2003,J.Pharmacol.Exp.Ther.,304,pp217−222])。
前述の情報に基づいて、多様なバニロイド受容体拮抗薬の開発が進められており、開発中のバニロイド受容体拮抗薬に関する特許及び特許出願が最近公開されているが、これにも前述の情報が詳しく言及されている)(Ramiらの文献[2004,Drug Discovery Today:Therapeutic Strategies,1,pp97−104])。
Nagyらの文献[2004,Eur.J.Pharmacol.500,351−369] Petersenらの文献[2000,Pain,88,pp125−133] Walkerらの文献[2003,J.Pharmacol.Exp.Ther.,304,pp56−62] Parkらの文献[1999,Arch.Pharm.Res.22,pp432−434] Kimらの文献[2005,J.Neurosci.25(3),pp662−671] Kameiらの文献[2001,Eur.J.Pharmacol.422,pp83−86] Chanらの文献[2003,Lancet,361,pp385−391] Yiangouらの文献[2001,Lancet,357,pp1338−1339] Holzer Pの文献[2004,Eur.J.Pharm.500,pp231−241] Geppettiらの文献[2004,Br.J.Pharmacol.,141,pp1313−1320] Hwangらの文献[2002,Curr Opin Pharm pp235−242] Spinaらの文献[2002,Curr Opin Pharm pp264−272] Birderらの文献[2002,Nat.Neuroscience,5,pp856−860] Birderらの文献[2001,Proc.Natl.Acad.Sci.98,pp13396−13401] Southallらの文献[2003,J.Pharmacol.Exp.Ther.,304,pp217−222] Tominagaらの文献[1998,Neuron 21 pp531−543] Balabanらの文献[2003,Hear Res.175,pp165−70] Scotlandらの文献[2004,Circ.Res.95,pp1027−1034] Panらの文献[2004,Circulation,110,pp1826−1831] Caterinaらの文献[1997,Nature 389,pp816−824] Tominagaらの文献[1998,Neuron 21 pp531−543] Hwangらの文献[2000,PNAS,97,pp6155−6160] Mezeyらの文献[2000,PNAS,97,pp3655−3660] Standerらの文献[2004,Exp.Dermatol.13,pp129−139] Cortrightらの文献[2001,BBRC,281,pp1183−1189] Caterinaらの文献[2000,Science 288,pp306−313] Davisらの文献[2000,Nature 405,pp183−187] Karaiらの文献[2004,J.Clin.Invest.,113,pp1344−1352] Smithらの文献[2002,Nature,418,pp186−190] Walkerらの文献[2003,JPET,304,pp56−62] Garcia−Martinezらの文献[2002,Proc.Natl.Acad.Sci.99,2374−2379] Holzerの文献[1991,Pharmacological Reviews,43,pp143−201] Mezeyらの文献[2000,PNAS,97,3655−3660] Holzerの文献[2004,Eur.J.Pharm.500,pp231−241] Geppettiらの文献[2004,Br.J.Pharmacol.,141,pp1313−1320] Chanらの文献[Lancet,361,pp385−391] Yiangouらの文献[2001,Lancet,357,pp1338−1339] Hwangらの文献[Curr.Opin.Pharm.pp235−242] Spinaらの文献[2002,Curr.Opin.Pharm.pp264−272] Veronesiらの文献[2001,NeuroToxicology,22,pp795−810] Birderらの文献[2001,Proc.Natl.Acad.Sci.98,pp13396−13401] Birderらの文献[2002,Nat.Neuroscience,5,pp856−860] Dendaらの文献[2001,Biochem.Biophys.Res.Commun.,285,pp1250−1252] Inoueらの文献[2002,Biochem.Biophys.Res.Commun.,291,pp124−129] Southallらの文献[2003,J.Pharmacol.Exp.Ther.,304,pp217−222] Ramiらの文献[2004,Drug Discovery Today:Therapeutic Strategies,1,pp97−104]
XはCR11=CR12またはC≡Cであり、ここでR11及びR12は各々独立に水素、ハロゲン、C1−C5アルキルまたはフェニルであり;
R1及びR2は各々独立に水素、カルボキシ、C1−C5アルキル、ハロゲン、ニトロ、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C1−C5アルキルカルボニル、C1−C5アルキルカルボニルアミノ、C1−C5アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1−C5アルキルチオ、C1−C5アルキルスルホニルまたはC1−C5アルコキシカルボニルであり;
R3は水素、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシまたはハロ(C1−C5)アルキルであり;
R4、R5、R6、R7及びR8は各々独立に水素、カルボキシ、C1−C5アルキル、ニトロ、C2−C5アルケニル、C1−C5アルコキシ、C2−C5アルキニル、ハロ(C1−C5)アルキル、C1−C5アルキルチオ、C1−C5アルキルスルホニル、C1−C5アルキルカルボニル、C1−C5アルコキシカルボニル、フェニルまたはハロゲンであり、ここで前記フェニルは非置換されているか、または、カルボキシ、C1−C5アルキル、ハロゲン、ニトロ、C2−C5アルケニル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C1−C5アルキルカルボニル、C1−C5アルキルチオ、C1−C5アルキルスルホニル及びC1−C5アルコキシカルボニルからなる群から選ばれた1つ以上の置換基で置換されており;
R9はC1−C5アルキルスルホニルまたはC2−C5アルケニルスルホニルであり;
R10は水素であり;
前記R3が水素ではない場合には、前記R11及びR12も水素ではない。
患、膀胱過敏症、過敏性腸症候群、便意切迫、呼吸障害、肌、目または粘膜への刺激、胃・十二指腸潰瘍、炎症性疾患、耳疾患、及び心臓疾患などを予防及び治療するのに有用である。
前記R9がメタンスルホニル、エタンスルホニルまたはエテニルスルホニルであり;R10が水素であり;前記R3が水素ではない場合には、前記R11及びR12も水素ではない式(Ia)の化合物、その異性体及び/またはその薬剤学的に許容される塩である。
R10が水素である式(Ia)の化合物、その異性体及び/またはその薬剤学的に許容される塩である。
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−2−メチル−アクリルアミド、
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(3−フルオロ−5−ヨード−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)プロピオルアミド、
(E)−3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(3−クロロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(3−メチル−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(3−クロロ−5−ヨード−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(3−クロロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−メチル−ベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−メチルベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−2−メチル−アクリルアミド、
3−(4−t−ブチル−フェニル)−ブタ2−エン酸3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド、
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−[1−(R)−(4−メタンスルホニルアミノフェニル)エチル]プロピオルアミド、
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−[1−(R)−(4−メタンスルホニルアミノフェニル)エチル]−2−メチルアクリルアミド、及び
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−[1−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノフェニル)エチル]−2−メチル−アクリルアミド。
R1及びR2は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、カルボキシ、C1−C5アルコキシカルボニルまたはC1−C5アルキルチオであり、ここでR1及びR2のうち少なくとも一つが水素でなく;
R4、R5、R7及びR8は各々独立に水素、カルボキシ、C1−C5アルキル、ニトロ、C2−C5アルケニル、C1−C5アルコキシ、C2−C5アルキニル、ハロ(C1−C5)アルキル、C1−C5アルキルチオ、C1−C5アルキルスルホニル、C1−C5アルキルカルボニル、C1−C5アルコキシカルボニル、フェニルまたはハロゲンであり、ここで前記フェニルは、非置換されているか、または、カルボキシ、C1−C5アルキル、ハロゲン、ニトロ、C2−C5アルケニル、C1−C5アルコキシ、ハロ(C1−C5)アルキル、C1−C5アルキルカルボニル、C1−C5アルキルチオ、C1−C5アルキルスルホニル及びC1−C5アルコキシカルボニルからなる群から選ばれた1つ以上の置換基で置換されており;
R6はハロ(C1−C3)アルキルまたはC1−C5アルキルであり;
R9はC1−C5アルキルスルホニル、C2−C5アルケニルスルホニルまたはトリフルオロメタンスルホニルである。
N−{4−[3−(4−t−ブチル−ベンジル)メチルウレイド]−2−フルオロ−6−ヨード−フェニル}メタンスルホンアミド、
N−{4−[3−(4−t−ブチル−ベンジル)メチルウレイド]−5−クロロ−2−ヨード−フェニル}メタンスルホンアミド、
N−{4−[3−(4−t−ブチル−ベンジル)メチルウレイド]−2−エチル−6−フルオロ−フェニル}メタンスルホンアミド、
N−{4−[3−(4−t−ブチル−ベンジル)メチルウレイド]−2−フルオロ−フェニル}メタンスルホンアミド、
N−{4−[3−(4−t−ブチル−ベンジル)メチルウレイド]−2−メチル−フェニル}メタンスルホンアミド、
N−{4−[3−(4−t−ブチル−ベンジル)メチルウレイド]−2−クロロ−フェニル}メタンスルホンアミド、
N−{4−[3−(4−t−ブチル−ベンジル)メチルウレイド]−2−ニトロ−フェニル}メタンスルホンアミド、
N−{4−[3−(4−t−ブチル−ベンジル)−メチルウレイド]−2−ヨード−フェニル}メタンスルホンアミド、
N−{4−[3−(4−t−ブチル−ベンジル)−メチルウレイド]−2,6−ジフルオロ−フェニル}メタンスルホンアミド、
N−{4−[3−(4−t−ブチル−ベンジル)−メチルウレイド]−2,5−ジフルオロ−フェニル}メタンスルホンアミド、
N−{4−[3−(4−t−ブチル−ベンジル)メチルウレイド]−2−クロロ−6−メチル−フェニル}メタンスルホンアミド、
N−{4−[3−(4−t−ブチル−ベンジル)メチルウレイド]−5−クロロ−2−エチル−フェニル}メタンスルホンアミド、及び
N−{4−[3−(4−t−ブチル−ベンジル)メチルウレイド]−2−フルオロ−6−メチル−フェニル}メタンスルホンアミド。
反応式3
反応式5
反応式7
また、本発明は活性成分として式(Ia)、(Ib)、(II)又は(IIa)の化合物、その異性体、又はその薬剤学的に許容される塩を薬剤学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた式(Ia)、(Ib)、(II)又は(IIa)の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩及びその薬剤学的に許容される担体を含む、バニロイド受容体に関連した症状の予防及び治療用医薬組成物を提供する。
好ましい一実施態様において、本発明は前記で定義された通りの式(Ia)、(Ib)、(II)又は(IIa)のいずれかの化学式で代表される化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩を含む、痛み、炎症性関節の自己免疫疾患を含めた炎症性関節疾患、尿失禁を含めた膀胱過敏症、胃・十二指腸潰瘍、過敏性腸症候群(IBS)及び炎症性腸疾患(IBD)、神経症性/アレルギー性/炎症性皮膚疾患、乾癬、ゼンソク、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、掻痒症及び痒疹からなる群から選ばれる症状治療用医薬組成物を提供する。
「節節膜疼痛症後群」は慢性非退行性、非炎症性筋骨格系の痛み症状である。筋肉内の別の領域又はその纎細な結合組職の皮膜(筋膜:fascia)は異常に厚くなったりピンと張る。筋膜組職がピンと張ってその弾性を損失する場合、脳と体の間にメッセージをやりとりする神経伝達物質としての能力が損傷される。症侯は誘発部位からの一定領域内における筋肉硬直及び疼痛、及び突き刺すような鋭い痛み(sharp shooting pains)、又はチクチクする痛み(tingling)及びしびれ(numbness)を含む。最も誘発されやすい部位は首、背又は尻である。
本発明による医薬組成物は好ましくは経口投与に適する。あるいは、皮膚疾患を治療する場合は、本発明の化合物を含む医薬組成物を局所又は経皮投与のために剤形化してもよい。
本発明による式(Ia)、(Ib)、(II)又は(IIa)の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩は薬剤学的に許容される担体、補助剤、希釈剤などを含む医薬組成物として製造され得る。例えば、本発明の化合物は油、プロピレングリコール、又は注射液を生成するために多く用いられるその他の溶媒に溶解され得る。担体の適宜な例としては生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、植物性油、ミリスチン酸イソプロピルなどが挙げられるが、これらに制限されない。局所投与のために、本発明の化合物は軟膏又はクリームの形態で剤形化され得る。
本発明の化合物は水溶性溶媒、例えば食塩水及び5%デキストロ−ス、又は不水溶性溶媒、例えば植物性油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル及びプロピレングリコールに溶解、懸濁又は乳化されることによって注射液に剤形化され得る。本発明の剤形は通常の任意の添加剤、例えば溶解剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤及び防腐剤を含み得る。
化合物、その化合物を含む医薬組成物、その化合物及び組成物を用いる方法、及びその化合物及び組成物の用途を説明する場合、本願に用いられたすべての用語は当該分野における熟練者、例えば医薬品化学者、薬剤師又は医者によって一般的に用いられる意味を有する。例えば、特定基の一部の定義が下記に提示されている。
「アルキル」は一価の飽和脂肪族炭化水素基を含む。炭化水素鎖は直鎖であるか分岐鎖であってもよい。かかる用語はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル又はt−ブチルなどのような基によって例示される。
「アルコキシ」はRがアルキルである−OR基を含む。具体的なアルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、t−ブトキシ、2級−ブトキシ、n−ペントキシ、1,2−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
「アルケニル」は1個以上の二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の一価のオレフィン性不飽和炭化水素基を含む。具体的なアルケニル基としてはエテニル(−CH=CH2)、n−プロペニル(−CH2CH=CH2)、イソプロペニル(C(CH3)=CH2)などが挙げられる。好ましい「アルケニル」基はエテニル(ビニル)である。
「アルキニル」は1個以上の三重結合を有する直鎖又は分岐鎖のアセチレン性不飽和炭化水素基を含む。好ましいアルキニル基はエチニル(アセチレン)である。
「アルキルアミノ」は−NR’R''基(ここで、R’はアルキルであり、R''は水素又はアルキル)を含む。
「アルキルスルホニル」はラジカル−S(O)2R(ここで、Rは本願に定義された通りのアルキル基である)を含む。代表的な例としては、メタンスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどが挙げられるが、これらに制限されない。
「アルキルチオ」はラジカル−S−R(ここで、Rは本願に定義された通りに選択的に置換され得る本願に定義された通りのアルキル基である)を含む。代表的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどが挙げられるが、これらに制限されない。
「アミノ」はラジカル−NH2を指す。
「カルボキシ」はラジカル−C(=O)OHを指す。
「エテニル」は−CH=CH2を指し、本願でこれは「ビニル」とも呼ばれる。
「エチニル」は−C≡CHを指す。
「ハロ」又は「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。好ましい
ハロ基はフルオロ又はクロロである。
「ハロアルキル」は同一(例えば、トリフルオロメチル又はペンタフルオロエチルで
ある)又は相異なる1つ以上のハロゲンで置換された、前述のようなさらに定義された「アルキル」基を含む。
「ヒドロキシ」はラジカル−OHを指す。
「ニトロ」はラジカル−NO2を指す。
「ピペリジニル(C1−C5)アルコキシ」は前述のようにさらに定義された「アル
コキシ」に結合されたピペリジニル残基を指し、ここでピペリジニルは好ましくは「アルコキシ」のC原子にピペリジン環の窒素又はパラ位のC原子を介して結合される。
「モルホリニル(C1−C5)アルキルオキシ」は「アルコキシ」に結合されたモルホリン残基を指し、ここでモルホリニル環は好ましくは「アルコキシ」のC原子にモルホリン環の窒素原子を介して結合される。
「テトラヒドロピラニルオキシ」はオキソ(−O−)基に結合されたテトラヒドロピラニル基を指し、ここでオキソ基は好ましくはテトラヒドロピラニル基のパラ位のC原子に結合される。
「アルキルピペラジニル」は置換基として「アルキル」を伴うピペラジニル環を指す。
好ましくはピペラジニル環は「アルキル」に結合されるだけでなく、その窒素原子を介して第2結合位置に結合される。
「ピペリジニルオキシ」はオキソ(−O−)基に結合されたピペリジニル基を指し、
ここでオキソ基は好ましくはピペリジニル基のパラ位のC原子に結合される。
府又は州政府の規制機関によって承認されるか、アメリカ薬局方又はその他の通常的に認識された薬局方に掲載されていることを意味する。
「薬剤学的に許容される塩」は薬剤学的に許容され、親化合物の好ましい薬理学的活
性を有する本発明の化合物の塩を指す。かかる塩としては、(1)無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などによって形成されるか、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタン−ジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタリンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4−メチルビシクロ[2.2.2]−オクト−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトン酸、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第3級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルタコン酸、グルタコン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などによって形成される酸付加塩;又は(2)親化合物に存在する酸性プロトンが取り替えられる場合に形成される塩が挙げられる。
賦形剤又は担体を指す。
患に露出されるか疾患にかかり易しいが、まだ疾患にかかっていないか疾患の症侯を示していない対象において、疾病の1つ以上の臨床的症侯が進行しないようにする)ことを指す。
「対象」はヒトを含む。「ヒト」、「患者」及び「対象」という用語は本願で相互交換的に用いられる。
任意の疾患又は障害に対する「治療する」又は「治療」は、一実施態様において、疾患又は障害を軽減させる(即ち、疾患、又はその1つ以上の臨床的症侯の進行を阻止又は軽減させる)ことを指す。他の実施態様において、「治療する」又は「治療」は対象によって識別できない1つ以上の物理的パラメータを軽減させることを指す。他の実施態様において、「治療する」又は「治療」は疾患又は障害を物理的に(例えば、識別可能な症侯の安定化)、生理学的に(例えば、物理的媒介変数の安定化)、又はこれら両方ともに調整することを指す。他の実施態様において、「治療する」又は「治療」は疾患又は障害の発病時期を遅延させることを指す。
以下に、本発明を下記実施例及び実験例によってより具体的に説明する。但し、これらの実施例は本発明を例示するだけであり、本発明を制限しない。
2−フルオロ−4−ヨード−1−メタンスルホニルアミノベンゼン
2−フルオロ−4−ヨードアニリン(1.50g、6.33mmol)、ピリジン(1.02ml)及びMsCl(700μl、9.50mmol)をCH2Cl2(40ml)に添加してから常温で1時間攪拌した後、反応を1.5N HClを加えて完結させた。次いで、得られた溶液をCH2Cl2で抽出し、抽出液を無水MgSO4で乾燥させ、分離した溶液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)化合物37a(1.89g、95%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ3.01(s,3H)、6.51(s,1H)、7.30(t,1H,J=8. 3Hz)、7.47(dd,2H,J=1.2,1.7Hz).
4−シアノ−2−フルオロ−1−メタンスルホニルアミノベンゼン
2−フルオロ−4−ヨード−1−メタンスルホニルアミノベンゼンをDMF(10ml)に溶解し、これにZn(CN)2(845mg,7.2mmol)及びPd(PPh3)4(187mg,0.16mmol)を添加した。反応混合物を80〜90℃で1時間30分間攪拌した後、反応溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈した。混合物を水及び塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、分離した溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)化合物38a(1.03g,80%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ3.07(s,3H)、6.83(s,1H)、7.37(dd,1H,J=9.5,1.7Hz)、7.41(d,1H,J=9.8Hz)、7.65(t,1H、J=8.0Hz).
3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノベンジルアミン塩酸塩
段階2で製造された4−シアノ−2−フルオロ−1−メタンスルホニルアミノベンゼン(1.03g)をメタノール(20ml)に溶解し、触媒量の10重量%Pd/C及び濃縮HCl(3ml)を添加し、水素雰囲気下で反応溶液を常温で1時間攪拌して水素化を行った。次いで、得られた溶液をエーテルで希薄し、セライトでろ過し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで洗浄して標題化合物(1.13g,92%)を得た。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ3.02(s,3H)、4.11(s,2H)、7.27(d,1H,J=8.5Hz)、7.33(dd,1H,J=9.8,1.8Hz)、7.57(t,1H、J=8.3Hz).
3−[4−t−ブチル−フェニル]−N−[3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル]アクリルアミド
3−[4−(t−ブチル)フェニル]−2−プロペン酸(500mg,2.45mmol)及び塩化オキサリル(2.0当量、0.43ml、4.89mmol)をジクロロメタン(10ml)に添加してから、これにDMF(5滴)を添加してから2時間攪拌した。次いで、この反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣及び3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミン塩酸塩(1.2当量、748mg、2.94mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、Et3N(2.4当量、0.82ml,5.87mmol)を添加してから2時間攪拌した。得られた反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して(EtOAc:n−ヘキサン=1:1)3−[4−t−ブチル−フェニル]−N−[3−フルオロ−4−メチルスルホニルアミノ−ベンジル]−2−プロペンアミド(264mg、27%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3:δ1.30(s,9H)、3.00(s,3H)、4.54(d,2H,J=6.2Hz)、5.93(bs、1H)、6.39(d,1H,J=15.6Hz)、6.48(bs,1H)、7.15-7.09(m,2H)、7.39(d,2H,J=8.4Hz)、7.45(d,2H,J=8.4Hz)、7.54(t,1H、J=8.3Hz)、7.66(d,1H,J=15.6Hz).
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(3−クロロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−アクリルアミド
1H NMR(300MHz、CDCl3):7.68(d,1H,J=15.6Hz)、7.61(d,1H,J=8.1Hz)、7.43(m,5H)、7.26(dd,1H,J=2.1及び8.1Hz)、6.78(bs,1H)、6.40(d,1H,J=15.6Hz)、6.03(t,1H、J=6.0Hz)、4.54(d,2H,J=6.0Hz)、3.00(s,3H)、1.33(s,9H).
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(3−メチル−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−アクリルアミド
1H NMR(300MHz,CDCl3):7.65(d,1H,J=15.6Hz)、7.42(m,4H)、7.43(m,2H)、6.37(d,1H,J=15.6Hz)、6.17(s,1H)、5.88(bs,1H)、5.50(bs,1H)、4.53(d,2H,J=6.0Hz)、3.02(s,3H)、1.32(s,9H).
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(3、5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−アクリルアミド
1H NMR(300MHz,CDCl3):8.69(t,1H、J=6.0Hz)、7.51(d,2H,J=8.4Hz)、7.45(d,1H,J=15.6Hz)、7.43(d,2H,J=8.4Hz)、7.09(d,2H、J=8.4Hz)、6.63(d,1H、J=15.6Hz)、4.39(d,2H,J=6.0Hz)、3.02(s,3H)、1.28(s,9H).
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−アクリルアミド
1H NMR(300MHz,CDCl3):7.65(d,1H,J=15.3Hz)、7.35(m,5H)、6.75(s、1H)、6.39(d、1H、J=15.6Hz)、6.15(m,1H)、4.54(d,2H,J=6.3Hz)、3.04(s,3H)、1.32(s,9H).
4−アミノ−3−クロロ−5−ヨードベンゾニトリル
4−アミノ−3−クロロ−ベンゾニトリル(100mg,0.66mmol)及びICl(1.1当量、0.72mmol、117.05mg)をジクロロメタンに添加してから12時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム溶液を添加して反応混合物を急冷させた。水溶液をジクロロメタンで抽出した。結合された有機溶液を水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−Hx:EA=3:1)4−アミノ−3−クロロ−5−ヨードベンゾニトリル(65.2mg、35.80%)を得た。
融点:121〜123℃;
IR(KBr ペレット,cm−1):3365、2942、2221、1634、728;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42(d,1H,J=1.6Hz)、7.43(d,1H,J=1.6Hz)、5.01(bs,2H).
(4−アミノ3−クロロ−5−ヨードベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル
4−アミノ−3−クロロ−5−ヨードベンゾニトリル(65.2mg、0.23mmol)を0℃でTHFに溶解させた。ボラン−THF錯体(4当量、0.94mmol、0.94ml)を反応混合物に徐々に添加した後、反応温度を昇温させて還流した。反応混合物を12時間還流下で攪拌した。反応終了を確認した後、MeOHを添加してから4時間攪拌した。次いで、反応溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して4−アミノメチル2−ヨード−6−メチル−フェニルアミン(19.4mg)を得た。
4−アミノメチル−2−クロロ−6−ヨードフェニルアミン(52.92mg,0.19mmol)をTHFに溶解させた後、Boc2O(1.1当量、0.21mmol、47.48ml)を徐々に添加してから12時間攪拌した。前記反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−Hx:EA=5:1)固形粉(34.37mg、47.94%)を得た。
融点:113〜115℃;
IR(KBr ペレット,cm−1):3343、1615、717;
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.39(s,1H)、7.09(s,1H)、4.76(bs,1H)、4.05(bs,2H)、1.38(s,9H).
(3−クロロ−5−ヨード−4−メタンスルホニルアミノベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル
(4−アミノ−3−クロロ−5−ヨードベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル(254.7mg、0.67mmol)をアルゴンガス雰囲気下でジクロロメタンに添加した。塩化メタンスルホニル(5当量、3.33mmol,258.04μl)及びTEA(3当量、2.00mmol,278.80μl)を添加した。反応混合物を5時間攪拌した後、NaHCO3水溶液を添加して反応混合物を急冷させて、ジクロロメタンで抽出された。次いで、結合された有機層をCuSO4、水及び塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させた後、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(THF:H2O=2:1)化合物を得た。化合物及びNaOH(5当量、3.33mmol,133.2mg)をメタノールに溶解させた。反応混合物を12時間攪拌し10%HCl溶液で酸性化させた。混合物を酢酸エチルで抽出した。次いで、結合された有機層を水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−Hx:EA=3:1)黄色の固形粉(122.0mg,39.78%)を得た。
融点:139〜141℃;IR(KBr ペレット,cm−1):3350、2979、1682、1525、1326、769;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.66(d,1H,J=1.2Hz)、7.31(d,1H,J=1.6Hz)、7.25(s,1H)、4.88(d,1H,J=5.2Hz)、4.18(d,2H,J=6.4Hz)、3.24(s,3H)、1.40(s,9H).
N−(4−アミノメチル−2−クロロ−6−ヨード−フェニル)−メタンスルホンアミド
(3−ヨード−4−メタンスルホニルアミノ−5−メチルベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル(122.0mg,0.27mmol)及びCF3COOH(5〜6滴)をジクロロメタンに添加した。混合物を12時間攪拌し、真空下で濃縮させて茶色のシロップ(142.2mg、100%)を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD):8.00(d,1H,J=2.0Hz)、7.65(d,1H,J=1.6Hz)、4.08(s,2H)、3.25(s,3H).
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(3−クロロ−5−ヨード−4−メタンスルホニルアミノベンジル)アクリルアミド
N−(4−アミノメチル−2−クロロ−6−ヨードフェニル)メタンスルホンアミド(50mg,0.11mmol)及び3−(4−t−ブチル−フェニル)−アクリル酸(1.2当量、0.13mmol、25.84mg)をDMFに添加した。DEPC(1.2当量、0.13mmol、19.72μl)及びTEA(2当量、0.22mmol、30.66μl)を添加してから12時間攪拌した。得られた反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−Hx:EA=1:1)白色の固形粉(33.4mg,55.61%)を得た。
融点:173〜175℃;IR(KBr ペレット,cm−1):3281、2958、1645、1364、760;1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.82(d,1H,J=2.0Hz)、7.53(d,1H,J=15.6Hz)、7.47(d,2H,J=8.4Hz)、7.45(d,1H、J=2.0Hz)、7.41(d,2H、J=8.4Hz)、6.58(d,1H、J=16.0Hz)、4.40(s,2H)、3.20(s,3H)、1.29(s,9H).
2−クロロ−4−ヨード−6−メチルフェニルアミン
2−クロロ−6−メチル−フェニルアミン(50μl,0.35mmol)及びICl(1.1当量、0.39mmol、63.06mg)をジクロロメタンに添加してから12時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加して混合物を急冷させ、ジクロロメタンで抽出した。次いで、結合された有機層をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−Hx:EA=7:1)紫色のシロップ(85.1mg,90%)を得た。
IR(NaCl原液、cm−1):3389、3068、2974、760、721;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35(d,1H,J=1.6Hz)、7.17(m,1H)、3.82(bs,2H)、2.07(s,3H).
4−アミノ−3−クロロ−5−メチルベンゾニトリル
2−クロロ−4−ヨード−6−メチル−フェニルアミン(85.1mg,0.32mmol)をピリジンに溶解させた。CuCN(0.96mmol,85mg)を混合物に添加してから12時間還流下で攪拌した。反応溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。次いで、結合された有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−Hx:EA=3:1)固形粉(22.7mg、43%)を得た。
融点:130〜132゜C;
IR(KBr ペレット、cm−1):3365、2221、728;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36(s,1H)、7.15(s,1H)、4.46(bs,2H)、2.12(s,3H).
(4−アミノ−3−クロロ−5−メチルベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル
4−アミノ−3−クロロ−5−メチル−ベンゾニトリル(499.4mg,3.00mmol)及びボラン−THF錯体(4当量、12.04mmol,12.04ml)をTHFに添加してから3時間還流下で攪拌した。反応終了を確認した後、MeOHを混合物に徐々に添加した後、MeOHを真空下で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。結合された有機層を水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して4−アミノメチル−2−クロロ−6−メチルフェニルアミン(19.4mg)を黄色のシロップで得た。
4−アミノメチル−2−クロロ−6−メチル−フェニルアミン(571.5mg、3.36mmol)及びBoc2O(0.8当量、2.69mmol、618.29μl)をTHFに添加してから12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した後、次いで、結合された有機層を水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、真空下で濃縮して固形粉(481.1mg、59%)を得た。
融点:112〜114℃;IR(KBr ペレット、cm−1):3370、2964、1696、1623、728;
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ6.99(s、1H)、6.82(s、1H)、4.66(bs、1H)、4.08(d、1H、J=5.6Hz)、2.11(s、3H)、1.38(s、9H).
(3−クロロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−メチルベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル
(4−アミノ−3−クロロ−5−メチルベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル(300mg,1.11mmol)、塩化メタンスルホニル(5当量、5.55mmol、428.81μl)及びTEA(3当量、3.33mmol,464.13μl)をジクロロメタンに添加してから12時間攪拌した。NaHCO3水溶液を添加して反応混合物を急冷させジクロロメタンで抽出した。得られた混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−Hx:EA=3:1)黄色の固形粉(153.8mg,40%)を得た。
融点:144〜146℃;
IR(KBr ペレット、cm−1):3208、2971、1697、1526、1140、758;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.13(s,1H)、7.01(bs,1H)、5.13(bs,1H)、4.16(d,2H,J=4.8Hz)、3.02(s,3H)、2.39(s,3H)、1.40(s,9H).
N−(4−アミノメチル−2−クロロ−6−メチルフェニル)メタンスルホンアミド
(3−クロロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−メチル−ベンジル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(153.8mg、0.44mmol)及びCF3COOH(5〜6滴)をジクロロメタンに添加してから12時間攪拌した。反応溶媒を真空下で濃縮してシロップ(159.6mg、100%)を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.44(d,1H,J=2.0Hz)、7.30(d,1H,J=2.0Hz)、4.04(s,2H)、3.09(s,3H)、2.44(s,3H).
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(3−クロロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−メチルベンジル)アクリルアミド
N−(4−アミノメチル−2−クロロ−6−メチルフェニル)メタンスルホンアミド(51.9mg,0.14mmol)及び3−(4−t−ブチル−フェニル)−アクリル酸(1.2当量、0.17mmol、35.11mg)をDMFに添加した。DEPC(1.2当量、0.17mmol、25.49μl)及びTEA(2当量、0.28mmol、39.02μl)を添加した。反応混合物を12時間攪拌した後、DMFを真空下で濃縮した。次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−Hx:EA=1:1)白色の固形粉(59.6mg,98%)を得た。
融点:153〜155℃;
IR(KBr ペレット,cm−1):3240、3065、2963、1656、1320、1152、701;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.59(d,1H,J=15.6Hz)、7.37(d,2H,J=8.4Hz)、7.32(d,2H、J=8.4Hz)、7.07(s,1H)、7.34(d,1H,J=15.6Hz)、6.11(s,1H)、6.06(t,1H,J=5.6Hz)、4.42(d,2H,J=5.6Hz)、3.02(s,3H)、1.25(s,9H).
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(3−フルオロ−5−ヨード−4−メタンスルホニルアミノベンジル)アクリルアミド
融点:139〜140℃;
IR(KBr ペレット、cm−1):3423、3235、2960、2868、1648;
1H NMR(400MHz,CD3OD):7.69(s,1H)、7.53(d,1H,J=15.6Hz)、7.49(d,2H,J=8.4Hz)、7.40(d,2H,J=8.4Hz)、7.17(dd,1H,J=10.0,1.6Hz)、6.58(d,1H,J=15.6Hz)、4.42(s,2H)、3.12(s,3H)、1.37(s,9H).
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−メチルベンジル)−アクリルアミド
1H NMR(300MHz,CDCl3):7.64(d,1H,J=15.6Hz)、7.41(m,4H)、7.25(m,2H)、6.35(d,1H,J=15.6Hz)、6.18(s,1H)、5.94(t,1H)、4.58(d,2H,J=5.1Hz)、3.03(s,3H)、2.24(d,2H,J=2.4Hz)、1.32(s,9H).
3−(4−t−ブチル−フェニル)−2−メチルアクリル酸エチルエステルの合成
25ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、トラヒドロフラン中のMgBr2ジエチルエーテル(1.2当量、95.51mg,0.37mmol)溶液をフラスコ内に導入した。テトラヒドロフラン(1ml)中のTEA(1.54当量、0.48mmol,66.53μl)及びトリエチル−2−ホスホノプロピオン酸塩(1.4当量、0.43mmol、94.50μl)を添加してから20分間攪拌した。これにテトラヒドロフラン(1ml)中のt−ブチルベンズアルデヒド(50μl,0.31mmol)溶液を徐々に添加してから12時間攪拌した。TLCで反応の進行を確認した後、NH4Clで反応物を急冷させた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出して、水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=80/1)22.0mgのE−異性体(粗質−基質とE−異性体との混合物32.1mg)(29.00%)を得た。
IR(KBr ペレット、cm−1):2963、1707、1634;
1H NMR(400MHz,CDCl3):E−異性体NMR7.59(s,1H)、7.35(d,2H,J=8.4Hz)、7.28(d,2H,J=8.4Hz)、4.19(q,2H,J=7.2Hz)、2.06(d,3H,J=1.6Hz)、1.27(t,3H,J=7.2Hz)、1.26(s,9H).
3−(4−t−ブチルフェニル)−2−メチルアクリル酸
3−(4−t−ブチル−フェニル)−2−メチル−アクリル酸エチルエステル(516.3mg、2.10mmol)を25mlの丸底フラスコ内に導入して、少量のメタノールに溶解させた。これにNaOH溶液(3当量、6.29mmol、251.69mg)を徐々に添加してから12時間攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、メタノールを減圧下で除去した。得られた溶液を10%HClで酸性化させて白色の固形粉(411.5mg,89.94%)を得た。
融点:130〜132℃;
IR(KBrペレット、cm−1):2959、1671、1267;
1H NMR(400MHz,CD3OD):7.64(s,1H)、7.42(d,2H,J=8.4Hz)、7.34(d,2H,J=8.4Hz)、2.06(d,3H,J=1.2Hz)、1.30(s,9H)。
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−(4−メタンスルホニルアミノベンジル)−2−メチル−アクリルアミド
乾燥した25ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、DMF中の3−(4−t−ブチル−フェニル)−2−メチル−アクリル酸(200mg、0.92mmol)及びN−(4−アミノメチル−フェニル)−メタンスルホンアミド(1.2当量、1.10mmol、220.12mg)溶液をフラスコ内に導入した。これにTEA(2当量、1.84mmol、256.46μl)及びジエチルシアノホスフォホート(1.2当量、1.10mmol、166.90μl)を添加してから12時間攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、DMFを減圧下で除去し、酢酸エチルで抽出した。次いで、酢酸エチル層を水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)白色の固形粉(124.0mg、33.80%)を得た。
融点:133〜135℃;
IR(KBr ペレット,cm−1):3264、2961、1641、1621、1323;
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.32(d,2H,J=8.0Hz)、7.22(d,2H,J=8.0Hz)、7.21(d,2H,J=8.0Hz)、7.12(d,2H,J=8.0Hz)、6.28(t,1H、J=5.6Hz)、4.46(d,2H、J=5.6Hz)、2.91(s,3H)、1.25(S,9H).
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−[1−(R)−(4−メタンスルホニルアミノフェニル)エチル]−2−メチルアクリルアミド
融点:157〜159℃;
[a]D 20−10.42(CHCl3、c1.49);
IR(KBr ペレット,cm−1):3266、3015、2962、1615、1322;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.57(s,1H)、7.36(d,2H、J=8.8Hz)、7.31(s,1H)、7.27(d,2H,J=8.8Hz)、7.25(d,2H,J=8.4Hz)、7.16(d,2H,J=8.4Hz)、6.25(d,1H,J=7.2Hz)、5.16(quin,1H,J=7.2Hz)、2.92(s,3H)、2.09(s,3H)、1.50(d,3H,J=7.2Hz)、1.29(s、9H).
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノベンジル)−2−メチルアクリルアミド
融点:83〜85℃;
IR(KBr ペレット、cm−1):3288、3229、3092、2964、1647、1321、1155;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45(t,1H,J=8.0Hz)、7.37(d,2H,J=8.0Hz)、7.35(s,1H)、7.24(d,2H,J=8.0Hz)、7.11〜7.06(m,2H)、6.85(s,1H)、6.45(t,1H,J=6.0Hz)、4.49(d,2H,J=6.0Hz)、2.97(s,3H)、2.11(s,3H)、1.30(s,9H).
3−(4−t−ブチル−フェニル)−ブタ2−エン酸
4ml容量のDMF中のエチルジエチルホスホノ酢酸塩(1.2当量、0.25g)溶液をフラスコ内に導入した後、0℃に冷却させた。これに60%水素化ナトリウム(1.4当量、1.27mmol,51mg)を添加した後、3mlのDMF中の4−t−ブチルフェニルアセトフェノン(0.16g、0.91mmol)を徐々に添加してから4時間攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出して、水で洗浄した。次いで、結合された有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた液体をMeOH/THF溶液に溶解させ、1N NaOH溶液を添加した後、一晩中還流させた。TLCで反応終了を確認した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出して、1N HCl溶液で酸性化させた。次いで、結合された有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた固形粉をカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物(134mg、68.1%)を得た。
3−(4−t−ブチル−フェニル)−ブタ2−エン酸−3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド
50ml容量の丸底フラスコでN−(4−アミノメチル−2−フルオロ−フェニル)−メタンスルホンアミド塩酸塩(0.14g、0.55mmol)、3−(4−t−ブチル−フェニル)−ブタ2−エン酸(1.0当量、0.12g)及びDMTMM(1.2当量、0.183g)を添加した後、得られた混合物に25mlのテトラヒドロフランを注入し、トリエチルアミン(過量、0.5ml)を添加してから常温で12時間攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出して、1N HCl溶液で洗浄した。次いで、結合された有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)標題化合物(41.5mg)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):7.53(m,1H)、7.39(s,4H)、7.14(m,2H)、6.48(s,1H)、6.03(d,1H,J=1.2Hz)、5.93(m,1H)、4.50(d,2H,J=6Hz)、3.02(s,3H)、1.32(s,3H).
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−[1−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノフェニル)エチル]−2−メチルアクリルアミド
融点:92〜94℃;
[α]D 20:−21.06(CHCl3、c0.34);
IR(KBr ペレット、cm−1):3335、3249、2964、1615、1509、1325、1163;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49(t,1H,J=8.0Hz)、7.37(d,2H,J=8.0Hz)、7.30(s,1H)、7.26(d,2H,J=8.0Hz)、7.14(s,1H)、7.12(d,1H,J=3.6Hz)、6.61(s,1H)、6.08(d,1H,J=7.6Hz)、5.15(qd,1H,J=13.6,6.8Hz)、2.99(s,3H)、2.09(s,3H)、1.51(d,3H,J=6.8Hz)、1.30(s,9H).
(4−t−ブチル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
100ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、トルエン中の4−t−ブチル−塩化ベンゾイル(500mg、2.34mmol)溶液をフラスコ内に導入した。これに(トリフェニルホスホルアニリデン)酢酸メチルエステル(1.5当量、3.52mmol、1178.39mg)を添加してから90〜100℃で12時間還流させた。TLCで反応終了を確認した後、トルエンを減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーして(n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1)黄色の固形粉(生成物1)を得た。
50ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、生成物(1)をフラスコ内に導入して加熱し、250℃で90分間攪拌した。反応化合物をジクロロメタンで抽出して、カラムクロマトグラフィーして(n−ヘキサン/酢酸エチル=25/1)黄色の液体(生成物(2)、81.7mg、19.69%)を得た。
IR(KBr ペレット、cm−1):2963、2224、1715、1506、1460;
1H NMR(400MHz,CDCl3):生成物(1)7.70〜7.65(m,6H)、7.59(d,2H,J=8.4Hz)、7.47〜7.35(m,9H)、7.29(d,2H,J=8.8Hz);生成物(2)7.50(d,2H,J=8.0Hz)、7.36(d,2H,J=8.0Hz)、3.80(s、3H)、1.28(s,9H).
(4−t−ブチル−フェニル)−プロピオン酸
(4−t−ブチル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(21.7mg,0.11mmol)を25mlの丸底フラスコ内に導入して、少量のメタノールに溶解させた。これにK2CO3溶液を徐々に添加してから1時間攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、メタノールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。次いで、酢酸エチル層を水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、ろ過した後、減圧下で濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(メタノール:酢酸エチル=1:1)白色の液体(20.8mg、95.37%)を得た。
IR(KBr ペレット、cm−1):3419、2963、2214、1576、1460;
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.44(d,2H,J=8.8Hz)、7.40(d,2H,J=8.4Hz)、1.30(s,9H).
4−メタンスルホニルアミノベンジルアミン塩酸塩
4−メタンスルホニルアミノベンジルカルバミン酸t−ブチルエステル(1.2g、4.0mmol)を50ml容量の一口丸底フラスコ内に導入して、30mlの1,4−ジオキサンを注入した。これにc−HCl(過量、2ml)を添加してから4時間攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた固形粉を酢酸エチルで洗浄し、ガラスフィルターでろ過した。得られた固形粉を大気中で乾燥させて固形粉(0.947g、100%)を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO):7.38(d,2H,J=8.4Hz)、7.17(d,2H,J=8.4Hz)、3.89(s,2H)、2.94(s,3H).
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−[4−(メタンスルホニルアミノ)ベンジル]プロピオルアミド
乾燥した25ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、DMF中の(4−t−ブチル−フェニル)−プロピオン酸(24.5mg,0.12mmol)(段階2で製造される)及びN−(4−アミノメチル−フェニル)−メタンスルホンアミド塩酸塩(1.2当量、0.15mmol,29.10mg)溶液をフラスコ内に導入した。これにTEA(2当量、0.24mmol、33.45μl)及びジエチルシアノホスフェート(1.2当量、0.15mmol、24.46μl)を添加してから12時間攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、得られた溶液を酢酸エチルで抽出して、水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)白色の固形粉(10.1mg、21.68%)を得た。
融点:128〜130℃;
IR(KBr ペレット、cm−1):3258、2963、2220、1632、1154;
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.39(d,2H,J=8.4Hz)、7.30(d,2H,J=8.0Hz)、7.24(d,2H、J=8.4Hz)、7.14(d,2H,J=8.0Hz)、6.72(s,1H)、6.20(t,1H,J=5.2Hz)、4.44(d,2H,J=6.0Hz)、2.93(s,3H)、1.23(s,9H).
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−[1−(R)−(4−メタンスルホニルアミノフェニル)エチル]プロピオルアミド
融点:95〜97℃;
[α]20 D:−32.33℃(CHCl3,c0.18);
IR(KBr ペレット、cm−1):3257、3030、2965、2212、1627、1328;
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.65(bs、1H)、7.40(d,2H,J=8.4Hz)、7.32(d,2H,J=8.4Hz)、7.25(d,2H,J=8.4Hz)、7.17(d,2H,J=8.4Hz)、6.57(bs,1H)、5.11(quin,1H,J=6.8Hz)、2.92(s,3H)、1.46(d,3H,J=6.8Hz)、1.25(s,9H).
4−アミノ−3−フルオロベンゾニトリル
50ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、DMF中の2−フルオロ−4−ヨードアニリン(1g、5.219mmol、1当量)溶液をフラスコ内に導入した。これにシアン化銅(I)(453.4mg、5.063mmol、1.2当量)を添加し、加熱して5時間還流させた。TLCで反応終了を確認した後、飽和重炭酸ナトリウム液を溶液に添加して、5分間攪拌した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出して、水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して蒸発させた。得られた液体をカラムクロマトグラフィーして(n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)淡黄色の固形粉(461.6mg)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.02(d,2H,J=8.8Hz)、7.30(d,2H,J=8.8Hz)、7.03(d,2H,J=8.4Hz)、6.99(d,2H,J=8.4Hz)、5.51(bs,1H)、4.90(q,1H、J=6.8Hz)、2.44(t,2H,J=7.2Hz)、1.50(sextet,2H,J=7.2Hz)、1.26(d,3H、J=6.8Hz)、0.84(t,3H、J=7.2Hz).
4−アミノ−3−フルオロ−5−ヨードベンゾニトリル
25ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の4−アミノ−3−フルオロベンゾニトリル(300mg、2.204mmol、1当量)溶液をフラスコ内に導入した。これにヨードモノクロリド(393.6mg、2.424mmol,1.1当量)を添加してから1時間攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、得られた溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を添加して、攪拌した。次いで、反応溶液をジクロロメタンで抽出して、水(2回)及び塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーして(n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)茶色の液体を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.64(t,1H,J=1.6Hz)、7.32(t,0.3H,J=1.6Hz)、7.18(dd,1H,J=10.4,1.6Hz)、7.15(dd,0.3H,J=10.4,1.6Hz)、4.63(bs,2H)、4.56(bs,0.6H).
N−(4−シアノ−2−フルオロ−6−ヨードフェニル)メタンスルホンアミド
25ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の4−アミノ−3−フルオロ−5−ヨード−ベンゾニトリル(1g,3.818mmol、1当量)溶液をフラスコ内に導入した後、0℃に冷却させた。これに塩化メタンスルホニル(310.3μl,4.009mmol、1.05当量)及びトリエチルアミン(1.06ml、7.636mmol、2当量)を添加した。混合溶液の温度を常温に昇温させ、加熱して一晩中還流させた。TLCで反応終了を確認した後、ジクロロメタンを減圧下で除去した。これに(THF:H2O=2:1)溶液及びNaOH(763.6mg、19.090mmol、5当量)を添加してから10分間攪拌した。得られた溶液を10%HClで酸性化させ、酢酸エチルで抽出して塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた固形粉をカラムクロマトグラフィーして(n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)オレンジ色の固形粉(388.3mg、基質回収量:599mg)(29.90%(74.57%))を得た。
融点:145〜147℃;
IR(KBr ペレット,cm−1):3432、3212、3088、3019、2937、2237、1317、1145;
1H NMR(400MHz,CD3OD):8.09(t,1H,J=2.0Hz)、7.66(dd,1H,J=9.6,2.0Hz)、3.15(s,3H).
N−(4−アミノメチル−2−フルオロ−6−ヨードフェニル)メタンスルホンアミド
50ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、テトラヒドロフラン中の4−アミノ−3−フルオロ−5−ヨード−ベンゾニトリル(330mg、0.970mmol、1当量)溶液をフラスコ内に導入した後、0℃に冷却させた。これにボラン−THF錯体溶液(1.0M,1.94ml,1.941mmol、2当量)を添加した。混合溶液の温度を常温に昇温させて、加熱して還流させた。TLCで反応終了を確認した後、溶液を0℃に冷却させた。メタノールを徐々に添加することによって反応物を急冷させた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出して、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。得られた液体を減圧下で濃縮して黄色の固形粉(237.5mg、71.14%)を得た。
融点:124〜126℃;
IR(KBr ペレット、cm−1):3439、3239、3069、2927、1610、1323、1152;
1H NMR(400MHz,CD3OD):7.80(s,1H)、7.30(dd,1H,J=10.0,2.0Hz)、3.96(s,2H)、3.14(s,3H).
N−{4−[3−(4−t−ブチル−ベンジル)メチルウレイド]−2−フルオロ−6−ヨードフェニル}メタンスルホンアミド
N−{4−[3−(4−t−ブチル−ベンジル)−メチルウレイド]−2−フルオロ−6−ヨード−フェニル}メタンスルホンアミド(Boc)(27mg、0.0426mmol、1当量)を25ml容量の丸底フラスコ内に導入して、ジクロロメタンに溶解させた。これにトリフルオロ酢酸(3.6118μl、0.0469mmol、1.1当量)を添加して、常温で一晩中攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、反応溶液を重炭酸ナトリウムで中和させて、pHペーパーで確認した。該溶液をジクロロメタンで抽出して、塩水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーして(n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)淡黄色の固形粉(11mg、48.39%)を得た。
IR:3408、1634、1567、1321;
1H NMR(400MHz,CD3OD)1.30(s,9H)、3.15(s,3H)、4.30(s,2H)、7.36(d,1H,J=8.4Hz)、7.20(d,1H,J=8.4Hz)、7.69(d,1H,J=1.6Hz)、7.15(dd,1H,J=1.6,10.4Hz).
4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾニトリル
乾燥した25ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の4−アミノ−2−クロロ−ベンゾニトリル(50mg、0.33mmol)溶液をフラスコ内に導入した。これにICl(1.1当量、0.36mmol、58.52mg)を添加してから12時間攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、Na2S2O3で反応物を急冷させた。反応溶液をジクロロメタンで抽出して、水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーして(n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)白色の固形粉(27.5mg、基質回収量:9.6mg、粗質物:7.7mg)(30.20%)を得た。
融点:158〜160℃;
IR(KBr ペレット,cm−1):3350、2922、2218、799;
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.78(s,1H)、6.75(s,1H)、4.67(bs,2H).
4−アミノメチル−5−クロロ−2−ヨードフェニルアミン
乾燥した25ml容量の二口丸底フラスコにアルゴンガスでパージし、テトラヒドロフラン中の4−アミノ−2−クロロ−5−ヨード−ベンゾニトリル(63.8mg、0.23mmol)溶液をフラスコ内に導入して、0℃に冷却させた。これにボラン−THF錯体(2当量、0.46mmol,0.4ml)を徐々に添加した。混合物の温度を昇温させて、加熱して12時間還流した。TLCで反応終了を確認した後、これにメタノールを徐々に添加して(気泡の発生)2時間攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。次いで、酢酸エチル層を水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮して黄色のシロップ(46.5mg、71.85%)を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD):7.56(s,1H)、6.72(s,1H)、3.72(s,2H).
(4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル
乾燥した25ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、テトラヒドロフラン中の4−アミノメチル−5−クロロ−2−ヨード−フェニルアミン(445.1mg,1.58mmol)溶液をフラスコ内に導入した。これにBoc2O(1.2当量、1.89mmol,435.68ml)を徐々に添加してから12時間攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、反応溶液を酢酸エチルで抽出して、水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)白色の固形粉(502.9mg,83.39%)を得た。
融点:117〜119℃;
IR(KBr ペレット、cm−1):3325、2974、1683、1251、755;1H NMR(400MHz,CDCl3):7.52(s,1H)、6.65(s,1H)、4.82(bs,1H)、4.17(d,2H,J=4.8Hz)、4.05(bs,2H)、1.38(s,9H).
(2−クロロ−5−ヨード−4−メタンスルホニルアミノベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル
乾燥した25ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージした。ジクロロメタン中の(4−アミノ−2−クロロ−5−ヨード−ベンジル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(268.4mg、0.70mmol)溶液をフラスコ内に導入した後、0℃に冷却させた。これに塩化メタンスルホニル(5当量、3.51mmol,271.91μl)及びTEA(3当量、2.10mmol、292.69μl)を徐々に添加してから常温で12時間攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、NaHCO3溶液で反応物を急冷させた。反応溶液をジクロロメタンで抽出して、CuSO4、水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた液体を溶液(THF:H2O=2:1)で希釈させ、NaOH(5当量、3.5mmol,140mg)を添加した後、1時間攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、反応溶液を10%HClで酸性化させて、酢酸エチルで抽出して水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)白色の固形粉(211.8mg,65.53%)を得た。
融点:150〜152℃;
IR(KBr ペレット,cm−1):3372、2986、1693、759;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75(s,1Hz)、7.59(s,1Hz)、6.71(bs,1Hz)、5.09(bs,1H)、4.29(d,2H,J=6.0Hz)、3.00(s,3Hz)、1.42(s,9Hz).
N−(4−アミノメチル−5−クロロ−2−ヨードフェニル)メタンスルホンアミド
(2−クロロ−5−ヨード−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−カルバミン酸トイソプロピルエステル(100mg、0.22mmol)を乾燥した25ml容量の丸底フラスコ内に導入して、ジクロロメタンに溶解させた。これに5〜6滴のCF3COOHを添加してから12時間攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、トルエンを用いることによって得られた溶液を減圧下で濃縮して茶色のシロップ(102.1mg、130.48%)を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.05(s,1H))、7.59(s,1H)、4.19(s,2H))、3.05(s,3H).
段階6:
N−4−[3−(4−t−ブチルベンジル)メチルウレイド]−5−クロロ−2−ヨードフェニルメタンスルホンアミド
乾燥した25ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の4−t−ブチル−ベンジルアミン(34.28μl、0.28mmol)溶液をフラスコ内に導入した。これにBoc2O(1.5当量、0.32mmol、72.44μl)及びDMAP(0.2当量、0.01mmol、5.13mg)を徐々に添加してから5時間攪拌した。TLCで1−t−ブチル−4−イソシアナートメチル−ベンゼンが生成されたことを確認した後、これにN−(4−アミノメチル−5−クロロ−2−ヨード−フェニル)−メタンスルホンアミド(1当量、0.28mmol、74.6mg)及びTEA(2当量、0.56mmol、58.54μl)を添加してから12時間攪拌した。反応の進行を確認した後、該反応溶液をジクロロメタンで抽出して、水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)白色の固形粉(30.4mg、20.04%)を得た。
融点:163〜165℃;
IR(KBr ペレット,cm−1):3319、3024、2961、1638、1315、765;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.70(s,1H)、7.49(s,1H)、7.26(d,2H、J=8.4Hz)、7.11(d,2H,J=8.0Hz)、6.64(s,1H)、5.17(bs,2H)、4.25(s,2H)、4.22(s,2H)、2.92(s,3H)、1.21(s,9H).
N−{4−[3−(4−t−ブチル−ベンジル)メチルウレイド]−2−エチル−6−フルオロフェニル}メタンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.28(d,2H,J=8.4Hz)、7.
15(d,2H,J=8.0Hz)、6.91(s,1H)、6.84(q,1H,J=10.4Hz)、5.86(s,1H)、4.28(s,4H)、3.00(s,3H)、2.76(q,2H,J=7.6Hz)、1.23(s,9H)、1.31(t,3H,J=8.0Hz).
N−{4−[3−(4−t−ブチルベンジル)メチルウレイド]−2−フルオロフェニル}メタンスルホンアミド
融点:95℃。
1H−NMR(CDCl3+CD3OD,300MHz)1.23(s,9H)、2.91(s,3H)、4.22(s,2H)、4.24(s,2H)、6.99−6.93(m,2H)、7.13(d,2H,J=8.2Hz)、7.26(d,2H,J=8.4Hz),7.34(t、1H、J=8.3Hz)
LRMS(FAB):408(M+H+).
N−{4−[3−(4−t−ブチルベンジル)メチルウレイド]−2−メチルフェニル}メタンスルホンアミド
1H−NMR(300MHz,CD3OD):δ1.29(s,9H)、2.33(s,3H)、2.94(s,3H)、4.28(s,4H)、7.35−7.09(m,7H)IR(原液)cm−1:3368、2960、1635、1567、1504、1321。
質量(LC)404.1[M+H]+
N−{4−[3−(4−t−ブチルベンジル)メチルウレイド]−2−クロロフェニル}メタンスルホンアミド
融点:60〜61℃;
1H NMR(CDCl3,300MHz):1.29(s,9H)、2.97(s,3H)、4.35(d,4H,J=5.9Hz)、4.64(bs,2H)、6.70(bs,1H)、7.23−7.15(m,3H)、7.36−7.31(m,3H)、7.57(d,1H,J=8.3Hz);
IR(原液、cm−1):3353、2960、1635、1571、1496、1329;
LRMS(ESI):m/z424.0(M+H)+
N−{4−[3−(4−t−ブチルベンジル)メチルウレイド]−2−ニトロフェニル}メタンスルホンアミド
N−(4−シアノ−2−ニトロフェニル)メタンスルホンアミド
KH(700mg、6.1mmol)を−78℃でTHF(15ml)に溶解させ、これにTHF(10ml)中の4−アミノ−3−ニトロ−ベンゾニトリル(500mg、3.1mmol)溶液を滴加した。反応溶液を30分間攪拌した後、該溶液に塩化メタンスルホニル(0.35ml、4.6mmol)を滴加してから3時間攪拌した。反応溶液を水で急冷させて、得られた溶液を酢酸エチルで希釈した。次いで、有機層を水及び塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)ニトリル(120mg,16%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.24(s,3H)、7.90(dd,1H,J=8.8,2.0Hz)、8.03(d,1H,J=8.8Hz)、8.59(d,1H,J=2.0Hz).
N−[4−(アミノメチル)−2−ニトロフェニル]メタンスルホンアミド
ニトリル(120mg,0.50mmol)をTHF(5.0ml)に溶解させた。これにトルエン中の1M BH3(1.5ml)溶液を滴加してから2時間還流させた。その後、2N HCl(1.0ml)を添加して、1時間還流させた。得られた溶液を減圧下で濃縮して粗質のアミン(48mg、39%)を得た。アミン化合物は追加の処理なしに段階3に用いられた。
N−{4−[3−(4−t−ブチルベンジル)メチルウレイド]−2−ニトロフェニル}メタンスルホンアミド
前記段階2で製造されたアミン化合物をt−ブチルベンジルイソシアネートと反応させて実施例20と同一の方法によって尿素(10%)を得た。
融点:177〜178℃;
1H NMR(CDCl3、300MHz)1.29(s,9H)、3.10(s,3H)、4.35(d,2H,J=5.7Hz)、4.40(d,2H,J=5.9Hz)、4.73(bs,1H)、4.81(bs,1H)、7.23(d,2H,J=8.3Hz)、7.36(d,2H,J=8.4Hz)、7.58(d,1H,J=6.6Hz)、7.81(d,1H,J=8.8Hz)、8.12(s,1H)、9.64(bs,1H).
IR(原液、cm−1):3317、2958、2927、2860、1632、1534;
LRMS(ESI):m/z435(M+H)+
N−{4−[3−(4−t−ブチル−ベンジル)−メチルウレイド]−2−ヨード−フェニル}−メタンスルホンアミド
1H NMR(300MHz,CDCl3):7.68(d,1H,J=1.8Hz)、7.46(d,1H,J=8.1Hz)、7.32(m,2H)、7.19〜7.15(m,3H)、6.63(br,1H)、5.20(dt,2H,J=21Hz)、4.27(d,2H、J=5.1Hz)、4.22(d,2H,J=5.7Hz)、2.95(s,3H)、1.28(s,9H).
IR(原液、cm−1):3322、2962、1634、1566、1487、1384、1327.
N−{4−[3−(4−t−ブチル−ベンジル)−メチルウレイド]−2,6−ジフルオロ−フェニル}−メタンスルホンアミド
1H NMR(300MHz、CD3OD):7.29(d,2H,J=8.4Hz)、7.17(d,2H,J=8.4Hz)、6.98(d,2H,J=9.0Hz)、6.17(bt,1H)、6.06(bt,1H)、4.32(d,2H,J=6.3Hz)、4.26(d,2H,J=6.0Hz)、3.03(s,3H)、1.23(s,9H).
N−{4−[3−(4−t−ブチル−ベンジル)−メチルウレイド]−2,5−ジフルオロ−フェニル}−メタンスルホンアミド
(4−アミノ−2,5−ジフルオロベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル
乾燥した50ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、テトラヒドロフラン中の4−アミノ−2,5−ジフルオロベンゾニトリル(0.5g、3.24mmol)溶液をフラスコ内に導入して、0℃に冷却させた。これにボラン−THF錯体(2当量、6.49mmol、6.49ml)を徐々に添加した後、混合物の温度を昇温させて、加熱して18時間還流した。TLCで反応終了を確認した後、該溶液にメタノールを徐々に添加して(気泡の発生)2時間攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。次いで、酢酸エチル層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮して黄色のシロップを得た。前記得られた液体をテトラヒドロフランに溶解させて、Boc2O(1.0当量、0.71g)を徐々に添加してから1常温で2時間攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、反応溶液を酢酸エチルで抽出して、水及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1)白色の固形粉(0.43g、51.2%)を得た。
(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル
乾燥した25ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の(4−アミノ−2,5−ジフルオロベンジル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(0.43g,1.66mmol)溶液をフラスコ内に導入した後、0℃に冷却させた。これに塩化メタンスルホニル(1.2当量、1.99mmol、0.16ml)及びピリジン(過量、0.5ml)を徐々に添加してから12時間還流させた。TLCで反応終了を確認した後、反応溶液を10%HClで酸性化させ、ジクロロメタンで抽出した。その後、水及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)白色の固形粉(0.41g、73.5%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.32(m,1H)、7.19(m,1H)、6.72(bs,1H)、4.95(bs,1H)、4.30(d,2H,J=6.3Hz)、3.05(s,3H)、1.46(s,9H).
2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルベンジルアミン塩酸塩
(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル(0.41g、1.22mmol)を50ml容量の一口丸底フラスコ内に導入して、30mlの1,4−ジオキサンを注入した。これにc−HCl(過量、2ml)を添加してから4時間攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた固形粉を酢酸エチルで洗浄し、ガラスフィルターでろ過した。得られた固形粉を大気中で乾燥させて固形粉(0.24g,72.5%)を得た。
N−{4−[3−(4−t−ブチル−ベンジル)メチルウレイド]−2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルフェニル}メタンスルホンアミド
2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルベンジルアミン塩酸塩(70mg,0.26mmol)及び4−t−ブチルベンジルカルバミン酸フェニルエステル(1.1当量、80mg)を25ml容量の一口丸底フラスコ内に導入して、15mlのアセトニトリルを注入した。前記溶液にトリエチルアミン(過量、0.5ml)を添加してから18時間攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた物質をジクロロメタンで抽出して、1M HCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーして(n−ヘキサン/酢酸エチル=2/3)標題化合物(64mg)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):7.35(d,2H,J=8.1Hz)、7.29(m,1H)、7.23(m,2H)、7.14(m,1H)、6.78(s,1H)、4.84(m,2H)、4.34(m,4H)3.02(s,3H)、1.3
0(s,9H).
N−{4−[3−(4−t−ブチルベンジル)メチルウレイド]−2−クロロ−6−メチルフェニル}メタンスルホンアミド
融点:170〜172℃;
IR(KBr ペレット、cm−1):3325、2961、1624、1572、1319、767;1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.31(d,2H,J=8.4Hz)、7.22(d,1H,J=1.6Hz)、7.17(d,2H,J=8.4Hz)、7.10(d,1H,J=1.2Hz)、4.25(d,4H,J=6.4Hz)、3.05(s,3H)、2.39(s,3H)、1.26(s,9H).
(4−アミノ−2−クロロ−5−トリメチルシラニルエチニルベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル
乾燥した25ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、DMF中の(4−アミノ−2−クロロ−5−ヨード−ベンジル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(60mg,0.16mmol)、CuI(0.05当量、0.008mmol、1.52mg)及びPdCl2(PPh3)2溶液をフラスコ内に導入した。前記溶液を常温で30分間攪拌した。これに(TMS)アセチレン(1.3当量、0.21mmol、29.39mg)及びトリエチルアミン(3当量、0.48mmol、66.90μl)を添加した後、加熱して12時間還流した。TLCで反応終了を確認した後、得られた溶液を酢酸エチルで抽出して、水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=6/1)オレンジ色の固形粉(44.9mg、81.17%)を得た。
融点:104〜106℃;
IR(KBrペレット、cm−1):3356、2962、2143、1698、843;
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.17(s,1H)、6.61(s,1H)、4.77(bs,1H)、4.14(d,2H,J=6.0Hz)、1.35(s,9H)、0.15(s,9H).
(2−クロロ−5−エチニル−4−メタンスルホニルアミノベンジル)カルバミン酸t−ブチルエステル
乾燥した25ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の(4−アミノ−2−クロロ−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンジル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(225.3mg、0.64mmol)溶液をフラスコ内に導入した後、0℃に冷却させた。これに塩化メタンスルホニル(5当量、3.20mmol、247.60μl)及びトリエチルアミン(3当量、1.92mmol、267.61μl)を徐々に添加してから12時間攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、NaHCO3溶液で反応溶液を急冷させた。反応溶液をジクロロメタンで抽出して、CuSO4、水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた液体を(THF:H2O=2:1)溶液で希釈させて、前記溶液にNaOH(5当量、3.20mmol、128mg)を添加してから1時間攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、反応溶液を10%HClで酸性化させて、酢酸エチルで抽出した。その後水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)白色の固形粉(182.6mg、79.70%)を得た。
融点:138〜140℃;
IR(KBr ペレット、cm−1):3371、3025、2987、1694、1327、701;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53(s,1H)、7.40(s,1H)、6.99(bs,1H)、5.06(s,1H)、4.23(d,2H、J=6.0Hz)、2.95(s,3H)、1.35(s,9H).
N−(4−アミノメチル−5−クロロ−2−エチニルフェニル)メタンスルホンアミド
乾燥した25ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の(2−クロロ−5−エチニル−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(182.6mg、0.51mmol)溶液をフラスコ内に導入した。これに5〜6滴のCF3COOHを添加してから12時間攪拌した。TLCで反応終了を確認した後、トルエンの使用により得られた溶液を減圧下で濃縮して茶色のシロップ(98.1mg,114.23%)を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.69(s,1H)、7.66(s,1H)、4.22(s,2H)、4.04(s,1H)、3.03(s,3H).
N−{4−[3−(4−t−ブチルベンジル)メチルウレイド]−5−クロロ−2−エチニルフェニル}メタンスルホンアミド
乾燥した25ml容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の4−t−ブチルベンジルアミン(44.08μl、0.27mmol)溶液をフラスコ内に導入した。これにBoc2O(1.5当量、0.41mmol、93.14μl)及びDMAP(0.2当量、0.05mmol、6.59mg)を徐々に添加してから5時間攪拌した。TLCで1−t−ブチル−4−イソシアネートメチル−ベンゼンが生成されたことを確認した後、前記溶液にN−(4−アミノメチル−5−クロロ−2−エチニル−フェニル)−メタンスルホンアミド(1当量、0.27mmol、70mg)及びTEA(2当量、0.54mmol、75.27μl)を添加して、12時間攪拌した。TLCで反応の進行を確認した後、反応溶液をジクロロメタンで抽出して、水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)白色の固形粉(20.20mg、16.73%)を得た。
融点:116〜118℃;
IR(KBr ペレット、cm−1):3282、3025、2961、2202、1636、1329、762;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53(s,1H)、7.46(s,1H)、7.27(d,2H,J=8.4Hz)7.14(d,2H,J=8.0Hz)、6.91(bs,1H)、4.30(s,2H)、4.25(s,2H)3.44(s,3H)、3.02(s,1H)、2.95(s,3H)、1.22(s,9H).
N−{4−[3−(4−t−ブチルベンジル)−メチルウレイド]−5−クロロ−2−エチルフェニル}メタンスルホンアミド
N−{4−[3−(4−t−ブチルベンジル)−メチルウレイド]−5−クロロ−2−エチニル−フェニル}−メタンスルホンアミド(30mg、0.19mmol)及びリンドラーの触媒(Lindlar catalyst)をメタノールに添加してから水素ガス雰囲気下で1時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過した。得られたろ液を真空下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して(n−Hx:EtOAc=1:1)黄色のシロップ(25.6mg、85%)を得た。
IR(NaCl原液、cm−1):3309、3022、2964、1636、1322、1153、757;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.22(d,2H,J=8.0Hz)、7.18(d,1H,J=8.8Hz)、7.08(d,2H,J=8.4Hz)、7.00(s,1H)、6.91(d,1H,J=8.0Hz)、6.63(s,1H)、5.26(bs,2H)、4.15(d,2H,J=10.8Hz)、2.86(s,3H)、2.51(q,2H,J=7.6Hz)、1.20(s,9H)、1.08(t,3H、J=7.6Hz).
N−{4−[3−(4−t−ブチル−ベンジル)−メチルウレイド]−2−フルオロ−6−メチルフェニル}−メタンスルホンアミド
1H NMR(300MHz,DMSO−d6+CDCl3):8.70(s,1H)、7.25(d,2H,J=8.1Hz)、7.14(d,2H,J=8.4Hz)、7.04(d,1H,J=8.1Hz)、7.02(d,1H,J=8.4Hz)、5.55(bs,2H)、4.29(s,2H)、4.23(s,2H)、2.87(s,3H)、2.19(d,3H,J=2.7Hz)、1.22(s,9H).
1)新生ラットにおける脊髄後筋神経節(dorsal root ganglia:DRG)の分離及びその1次培養
新生(2〜3日齢又は2〜3日齢未満)SDラットを5分間氷上に載せて痲酔させ、70%エタノールで殺菌した。脊髓全部分のDRGを切り開き(Woodらの文献[1988,J.Neurosci.8,pp3208〜3220])、重炭酸ナトリウム1.2g/l及びゲンタマイシン(gentamycin)50mg/lが添加されたDME/F12培地内に集めた。DRGを37℃で30分間コラゲナーゼ200U/ml及びトリプシン2.5mg/mlで個別的かつ順次的に培養した。神経節を10%ウマ血清で補充されたDME/F12倍地で2回洗浄し、ファイアーポリシングパスツールピペット(fire−polished Pasteur pipette)を通して粉末化し、80μmのニテックス(Nitex)膜でろ過して単個細胞浮遊液を得、この浮遊液をさらに洗浄した。これを遠心分離した後、細胞培養培地に所定水準の細胞密度に再懸濁した。細胞培養培地としては、10%ウマ血清で補充されたDME/F12倍地を、融合性(confluent)単層で2日間培養されたC6グリオーマ細胞によって調節された同一な培地で希釈し(1:1)、NGF(神経成長因子)を添加して最終濃度200ng/mlに調整したものを用いた。分裂中の非神経細胞を殺すためにシトシンアラビノシド(cytosine arabinoside)(Ara−C、100μM)が添加された培地で細胞を2日間増殖させた後、培地をAra−Cのない培地に変えた。再懸濁された細胞をポリ−D−オルニチン10μg/mlで予め被覆させたテラサキ(Terasaki)プレート上に1500〜2000ニューロン/ウエルの密度でプレーティングした。
2日間の1次培養物からのDRG神経細胞をHEPES(10mM、pH7.4)で緩衝されたCa2+、Mg2+が含まれていないHBSS(H−HBSS)で4回洗浄して平衡化させた。各々のウエル内の溶液を個々のウエルから取り除いた。H−HBSS内に試験化合物+カプサイシン(最終濃度:0.5μM)及び45Ca(最終濃度:10μCi/ml)を含む培地を各々のウエルに添加し、室温で10分間培養した。テラサキプレートをH−HBSSで5回洗浄し、室温で乾燥させた。各々のウエルに、0.3%SDS(10μl)を添加して45Caを溶出させた。各々のウエルにシンチレーション・カクテル(scintillation cocktail)を添加した後、ニューロンへの45Ca流入量と放射能をカウントすることによって測定した。バニロイド受容体に対する試験化合物0.5μM濃度での拮抗作用をカプサイシンの最大阻害反応度率として計算した。要約すれば、本発明のすべての実施例は40〜500nMの優れたIC50値を示し、大部分の化合物が600nM未満のIC50値を有する。
表1
雄ICRマウス(平均体重:25g)を制御された照明環境(電源が入っている状態で12時間/電源が切れている状態で12時間)下で維持させた。動物に化学刺激剤物質であるフェニル−p−キノン(4.5mg/kgの投与量になるように5%エタノールを含む食塩水溶液)0.3mlを腹腔内注射した。6分後から、腹部が収縮する回数を6分間計測した。フェニル−p−キノンを注射する30分前にエタノール/ツイーン(Tween)80/食塩水(10/10/80)の媒体に溶かした試験化合物溶液0.2mlを実験動物(10匹/群)の腹腔内に投与した。食塩水対照群のライジング回数に対る試験薬物化合物にが投与された処理群のライジング回数の減少度を鎮痛効果の指標とみなして鎮痛効果を下記方程式1によって計算した(表2):
[方程式1]
%阻害率=(C−T)/C×100
前記式中、C及びTはそれぞれ対照群及び化合物処理群におけるライジング回数を指す。
表2
フェニル−p−キノンによるライジングに対する鎮痛活性の試験結果
より具体的に記述すれば、本発明による化合物は、急性痛み、慢性痛み、神経障害性痛み、手術の後痛み、リウマチ性関節痛、骨関節症の痛み、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、HIV関連の神経障害、神経変性、卒中、神経症性/アレルギー性/炎症性皮膚疾患、乾癬、掻痒症、痒疹、ゼンソク、慢性閉塞性肺疾患、尿失禁、炎症性腸疾患、聴覚過敏症、耳鳴り、前庭の過敏症及び心筋収縮性虚血の予防及び治療に有用である。
Claims (17)
- XがCR11=CR12またはC≡Cであり、ここでR11及びR12は各々独立に水素、メチル、エチルまたはプロピルであり;
R1及びR2は各々独立に水素、メチル、エチル、プロピル、フルオロ、クロロ、またはブロモであり;
R3が水素、メチル、またはエチルであり;
R4、R5、R6、R7及びR8は各々独立に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、またはsec−ブチルであり;
R9がメタンスルホニル、またはエタンスルホニルであり;
R10が水素であり;
前記R3が水素ではない場合には、前記R11及びR12は同時に水素ではない;
請求項1記載の化合物、その異性体及び/またはその薬剤学的に許容される塩。 - XがトランスCR11=CR12またはC≡Cであり、ここでR11及びR12は各々独立に水素またはメチルであり;
R1が水素、メチル、エチル、プロピル、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり;
R2が水素、メチル、フルオロまたはクロロであり;
R3が水素であり;
R4、R5、R7及びR8は各々水素であり;R6がイソプロピルまたはt−ブチルであり;
R9がメタンスルホニルであり;
R10が水素である;
請求項1記載の化合物、その異性体及び/またはその薬剤学的に許容される塩。 - XがトランスCR11=CR12またはC≡Cであり、ここでR11及びR12は各々独立に水素またはメチルであり;
R1が水素、メチル、エチル、プロピル、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり;
R2が水素、メチル、フルオロまたはクロロであり;
R3が水素であり;
R4、R5、R7及びR8がいずれも水素であり;
R6がイソプロピルまたはt−ブチルであり;
R9がメタンスルホニルであり;
R10が水素である;
請求項1または3記載の化合物、その異性体及び/またはその薬剤学的に許容される塩。 - XがCR11=CH、CH=CR12、CR11=CR12またはC≡Cであり、ここでR11及びR12はともにメチルであり;
R1が水素、メチル、エチル、プロピル、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり;
R2が水素、メチル、フルオロまたはクロロであり;
R3がメチルであり;
R4、R5、R7及びR8が水素あり;
R6がイソプロピルまたはt−ブチルであり;
R9がメタンスルホニルであり;
R10が水素である;
請求項1記載の化合物、その異性体及び/またはその薬剤学的に許容される塩。 - XがCR11=CHまたはC≡Cであり、ここでR11はメチルであり;
R1が水素、メチル、エチル、プロピル、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり;
R2が水素、メチル、フルオロまたはクロロであり;
R3がメチルであり;
R4、R5、R7及びR8がいずれも水素であり;
R6がイソプロピルまたはt−ブチルであり;
R9がメタンスルホニルであり;
R10が水素である;
請求項1または5に記載の化合物、その異性体及び/またはその薬剤学的に許容される塩。 - 3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−2−メチル−アクリルアミド、
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(3−フルオロ−5−ヨード−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)プロピオルアミド、
(E)−3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(3−クロロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(3−メチル−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(3−クロロ−5−ヨード−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(3−クロロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−メチル−ベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−メチル−ベンジル)アクリルアミド、
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−2−メチル−アクリルアミド、
3−(4−t−ブチル−フェニル)−ブタ2−エン酸3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド、
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−[1−(R)−(4−メタンスルホニルアミノフェニル)エチル]プロピオルアミド、
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−[1−(R)−(4−メタンスルホニルアミノフェニル)エチル]−2−メチルアクリルアミド、及び
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−[1−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノフェニル)エチル]−2−メチル−アクリルアミド、
からなる群から選ばれた請求項1または3〜7のいずれか一項に記載の化合物、その異性体及び/または薬剤学的に許容される塩。 - 3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−[1−(R)−(4−メタンスルホニルアミノフェニル)エチル]−2−メチルアクリルアミド、
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−2−メチル−アクリルアミド、
3−(4−t−ブチル−フェニル)−ブタ2−エン酸3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド、
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−[1−(R)−(4−メタンスルホニルアミノフェニル)エチル]プロピオルアミド、及び
3−(4−t−ブチル−フェニル)−N−[1−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)エチル]−2−メチル−アクリルアミド
からなる群から選ばれた請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、その異性体及び/または薬剤学的に許容される塩。 - 活性成分として請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬剤学的に許容される塩を薬剤学的に許容される担体とともに含む医薬組成物。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬剤学的に許容される塩、及び薬剤学的に許容される担体を含む、バニロイド受容体の病理学的刺激及び/または非正常的発現と関連した症状の予防及び治療用医薬組成物。
- 痛み、炎症性関節疾患、尿失禁を含む膀胱過敏症、胃・十二指腸潰瘍、過敏性腸症候群(irritable bowel syndrome:IBS)及び炎症性腸疾患(inflammatory bowel disease:IBD)、神経症性/アレルギー性/炎症性皮膚疾患、乾癬、ゼンソク、慢性閉塞性肺疾患、掻痒症及び痒疹(prurigo)からなる群から選ばれた症状を治療するための請求項10または11に記載の医薬組成物。
- 痛みが、骨関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、糖尿病性神経障害性の痛み、手術後の痛み、非炎症性筋骨格系の痛み(線維筋痛、筋筋膜性疼痛症候群及び背痛を含む)、片頭痛及び他の類型の頭痛からなる群から選ばれた症状またはこれと関連する症状である請求項12に記載の医薬組成物。
- 経口投与用として適合することを特徴とする請求項10〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- バニロイド受容体の非正常的発現及び/または非正常的活性化と関連する症状を予防または治療するための請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬剤学的に許容される塩を含む薬剤。
- 痛み、炎症性関節疾患、尿失禁を含めた膀胱過敏症、胃・十二指腸潰瘍、過敏性腸症候群(IBS)及び炎症性腸疾患(IBD)、神経症性/アレルギー性/炎症性肌疾患、乾癬、ゼンソク、慢性閉塞性肺疾患、掻痒症及び痒疹からなる群から選ばれた症状の予防または治療用薬剤の製造における請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬剤学的に許容される塩の使用。
- 症状が骨関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、糖尿病性神経障害性の痛み、手術後の痛み、非炎症性筋骨格系の痛み(線維筋痛、筋膜性疼痛症候群及び背痛を含む)、片頭痛及び他の類型の頭痛からなる群から選ばれた症状またはこれと関連する症状である請求項16に記載の使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20050022986 | 2005-03-19 | ||
KR10-2005-0022986 | 2005-03-19 | ||
US66326905P | 2005-03-21 | 2005-03-21 | |
US60/663,269 | 2005-03-21 | ||
PCT/KR2006/000988 WO2006101321A1 (en) | 2005-03-19 | 2006-03-17 | Novel compounds, isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008537547A JP2008537547A (ja) | 2008-09-18 |
JP2008537547A5 JP2008537547A5 (ja) | 2009-04-16 |
JP5064374B2 true JP5064374B2 (ja) | 2012-10-31 |
Family
ID=37023953
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008502895A Active JP5159604B2 (ja) | 2005-03-19 | 2006-03-15 | バニロイド受容体拮抗薬としての新規な化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩、及びこれを含む医薬組成物 |
JP2008502896A Active JP5064374B2 (ja) | 2005-03-19 | 2006-03-17 | バニロイド受容体拮抗薬としての新規な化合物、その異性体またはその薬剤学的に許容される塩、及びこれを含む医薬組成物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008502895A Active JP5159604B2 (ja) | 2005-03-19 | 2006-03-15 | バニロイド受容体拮抗薬としての新規な化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩、及びこれを含む医薬組成物 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7763657B2 (ja) |
EP (2) | EP1861357B1 (ja) |
JP (2) | JP5159604B2 (ja) |
KR (2) | KR101304981B1 (ja) |
AR (2) | AR056943A1 (ja) |
AU (2) | AU2006225496A1 (ja) |
BR (2) | BRPI0608714A2 (ja) |
CA (2) | CA2601871A1 (ja) |
EA (2) | EA200702020A1 (ja) |
IL (2) | IL185891A0 (ja) |
MX (2) | MX2007011466A (ja) |
NO (2) | NO20075353L (ja) |
TW (2) | TW200716523A (ja) |
WO (2) | WO2006101318A1 (ja) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5159604B2 (ja) * | 2005-03-19 | 2013-03-06 | アモーレパシフィック コーポレイション | バニロイド受容体拮抗薬としての新規な化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩、及びこれを含む医薬組成物 |
EP2054411B1 (en) | 2006-07-27 | 2014-08-20 | Amorepacific Corporation | Novel compounds, isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same |
DE102007017884A1 (de) * | 2007-04-13 | 2008-10-16 | Grünethal GmbH | Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
WO2009023025A1 (en) * | 2007-08-13 | 2009-02-19 | Board Of Trustees Of Southern Illinois University | Methods for treatment and prevention of ototoxicity by sirna |
EP2238105B1 (en) * | 2008-01-28 | 2014-04-16 | Amorepacific Corporation | Novel compounds as vanilloid receptor antagonists |
JP4746713B2 (ja) * | 2008-05-07 | 2011-08-10 | 大日本住友製薬株式会社 | 環状アミン−1−カルボン酸エステル誘導体およびそれを含有する医薬組成物 |
US8691855B2 (en) | 2008-07-02 | 2014-04-08 | Amorepacific Corporation | Compounds, isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist and pharmaceutical compositions containing the same |
WO2012061505A1 (en) * | 2010-11-03 | 2012-05-10 | University Of Hawaii | Methods and compositions for prevention and treatment of cardiac hypertrophy |
AR085509A1 (es) | 2011-03-09 | 2013-10-09 | Bayer Cropscience Ag | Indol- y bencimidazolcarboxamidas como insecticidas y acaricidas |
CN104135859B (zh) | 2011-12-28 | 2017-06-27 | 全球血液疗法公司 | 取代的苯甲醛化合物及其用于增加组织氧合的方法 |
WO2013102145A1 (en) | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
CN104884426A (zh) * | 2012-12-28 | 2015-09-02 | 日本脏器制药株式会社 | 肉桂酰胺衍生物 |
US8952171B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-02-10 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
SG11201507453VA (en) | 2013-03-15 | 2015-10-29 | Global Blood Therapeutics Inc | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
JP6426694B2 (ja) | 2013-03-15 | 2018-11-21 | グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド | ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用 |
JP6463327B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-01-30 | グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド | ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用 |
DK3102208T4 (da) | 2014-02-07 | 2024-08-26 | Global Blood Therapeutics Inc | Krystallinsk polymorph af den frie base af 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyd |
EP3383392A1 (en) | 2015-12-04 | 2018-10-10 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde |
EP3860975B1 (en) | 2018-10-01 | 2023-10-18 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6087254A (ja) * | 1983-10-19 | 1985-05-16 | Japan Carlit Co Ltd:The | 新規尿素化合物及びそれを含有する除草剤 |
CN1210254C (zh) * | 1999-02-22 | 2005-07-13 | 株式会社太平洋 | 作为有效的香草类受体激动剂和镇痛药的含有树脂毒素药效基团的香草类类似物,其组合物以及应用 |
CN100439332C (zh) | 2000-08-21 | 2008-12-03 | 株式会社太平洋 | 硫脲衍生物以及包含该衍生物的药物组合物 |
ATE328868T1 (de) * | 2000-08-21 | 2006-06-15 | Pacific Corp | Neue (thio)harnstoffverbindungen und arzneimittelkompositionen, die diese enthalten |
GB0105895D0 (en) * | 2001-03-09 | 2001-04-25 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
CA2468544A1 (en) | 2001-12-10 | 2003-06-19 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands |
MXPA04010938A (es) | 2002-05-08 | 2005-02-14 | Bayer Healthcare Ag | Derivados de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea. |
AU2003251828A1 (en) * | 2002-07-12 | 2004-02-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Naphthol, quinoline and isoquinoline-derivatives as modulators of vanilloid vr1 receptor |
KR100707123B1 (ko) | 2003-07-02 | 2007-04-16 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 바닐로이드 수용체의 길항제로서 강력한 진통효과를나타내는 4-(메틸설포닐아미노)페닐 동족체 및 이를함유하는 약학적 조성물 |
NZ552086A (en) * | 2004-07-15 | 2009-12-24 | Japan Tobacco Inc | Fused benzamide compound and vanilloid receptor 1 (VR1) activity inhibitor |
ITMI20042042A1 (it) * | 2004-10-26 | 2005-01-26 | Pharmeste Srl | Derivati solfonammidici antagonisti del recettore dei vanilloidi trpv1 |
ATE443056T1 (de) * | 2005-03-10 | 2009-10-15 | Pfizer | Substituierte n-sulfonylaminophenylethyl-2- phenoxyacetamidverbindungen |
JP5159604B2 (ja) | 2005-03-19 | 2013-03-06 | アモーレパシフィック コーポレイション | バニロイド受容体拮抗薬としての新規な化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩、及びこれを含む医薬組成物 |
-
2006
- 2006-03-15 JP JP2008502895A patent/JP5159604B2/ja active Active
- 2006-03-15 BR BRPI0608714-0A patent/BRPI0608714A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-03-15 CA CA002601871A patent/CA2601871A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-15 AU AU2006225496A patent/AU2006225496A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-15 EA EA200702020A patent/EA200702020A1/ru unknown
- 2006-03-15 EP EP06716379.0A patent/EP1861357B1/en active Active
- 2006-03-15 WO PCT/KR2006/000929 patent/WO2006101318A1/en active Application Filing
- 2006-03-15 KR KR1020077024002A patent/KR101304981B1/ko active IP Right Grant
- 2006-03-15 US US11/909,136 patent/US7763657B2/en active Active
- 2006-03-15 MX MX2007011466A patent/MX2007011466A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-03-17 EA EA200702021A patent/EA200702021A1/ru unknown
- 2006-03-17 US US11/909,144 patent/US7960584B2/en active Active
- 2006-03-17 WO PCT/KR2006/000988 patent/WO2006101321A1/en active Application Filing
- 2006-03-17 AR ARP060101058A patent/AR056943A1/es unknown
- 2006-03-17 MX MX2007011205A patent/MX2007011205A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-03-17 EP EP06716438A patent/EP1861358A4/en not_active Withdrawn
- 2006-03-17 CA CA002601873A patent/CA2601873A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-17 TW TW095109337A patent/TW200716523A/zh unknown
- 2006-03-17 KR KR1020077024004A patent/KR101304979B1/ko active IP Right Grant
- 2006-03-17 AR ARP060101059A patent/AR053561A1/es unknown
- 2006-03-17 TW TW095109137A patent/TW200716522A/zh unknown
- 2006-03-17 AU AU2006225434A patent/AU2006225434A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-17 BR BRPI0608624-1A patent/BRPI0608624A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-03-17 JP JP2008502896A patent/JP5064374B2/ja active Active
-
2007
- 2007-09-11 IL IL185891A patent/IL185891A0/en unknown
- 2007-09-11 IL IL185892A patent/IL185892A0/en unknown
- 2007-10-18 NO NO20075353A patent/NO20075353L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-10-18 NO NO20075354A patent/NO20075354L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5064374B2 (ja) | バニロイド受容体拮抗薬としての新規な化合物、その異性体またはその薬剤学的に許容される塩、及びこれを含む医薬組成物 | |
US7858621B2 (en) | Compounds, isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same | |
JP2004506714A (ja) | 新規チオ尿素化合物及びこれを含有する薬学的組成物 | |
JP5643112B2 (ja) | バニロイド受容体としての新規化合物、その異性体または薬剤学的に許容し得る塩、及びこれを含有する医薬組成物 | |
WO2006098554A1 (en) | Novel compounds, isomer thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and a pharmaceutical composition containing the same | |
WO2007120012A1 (en) | Novel compounds, isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same | |
US6872748B2 (en) | Simplified resiniferatoxin analogues as vanilloid receptor agonist showing excellent analgesic activity and the pharmaceutical compositions containing the same | |
JP4621654B2 (ja) | ヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体 | |
WO2007142426A1 (en) | Novel compounds, isomer thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and a pharmaceutical composition containing the same | |
EP1857440A1 (en) | Novel compounds, isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same | |
ES2523191T3 (es) | Nuevos compuestos, isómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como antagonistas del receptor vaniloide; y composiciones farmacéuticas que los contienen | |
KR20100053470A (ko) | 바닐로이드 수용체 길항제로 작용하는 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090218 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090218 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20090917 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120214 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120514 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120612 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120706 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120731 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120808 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5064374 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150817 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |