BRPI0608714A2 - compostos, isÈmeros dos mesmos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como antagonista do receptor vanilóide, e composições farmacêuticas contendo os mesmos - Google Patents

compostos, isÈmeros dos mesmos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como antagonista do receptor vanilóide, e composições farmacêuticas contendo os mesmos Download PDF

Info

Publication number
BRPI0608714A2
BRPI0608714A2 BRPI0608714-0A BRPI0608714A BRPI0608714A2 BR PI0608714 A2 BRPI0608714 A2 BR PI0608714A2 BR PI0608714 A BRPI0608714 A BR PI0608714A BR PI0608714 A2 BRPI0608714 A2 BR PI0608714A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
phenyl
butyl
mmol
methanesulfonylamino
fluoro
Prior art date
Application number
BRPI0608714-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Hee-Doo Kim
Young-Ger Suh
Hyeung-Geun Park
Uh Taek Oh
Seol Rin Park
Joo Hyun Kim
Mi Jung Jang
Young-Ho Park
Song Seok Shim
Sun-Young Kim
Jin Kwan Kim
Yeon Su Jeong
Ki-Wha Lee
Jin Kyu Choi
Kyung Min Lim
Hyun Ju Koh
Joo Hyun Moh
Sung-Ii Kim
Byoung Young Woo
Original Assignee
Amorepacific Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amorepacific Corp filed Critical Amorepacific Corp
Publication of BRPI0608714A2 publication Critical patent/BRPI0608714A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/18—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/11—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

COMPOSTOS, ISÈMEROS DOS MESMOS, OU SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEIS DOS MESMOS COMO ANTAGONISTA DO RECEPTOR VANILóIDE, E COMPOSIçõES FARMACêUTICAS CONTENDO OS MESMOS. Esta invenção presente relaciona-se a novos compostos, isómeros dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como antagonista do receptor vanilóide (Receptor Vanilóide 1; VR1; TRPV1); e uma composição farmacêutica contendo o mesmo. A presente invenção provê uma composição farmacêutica para prevenção ou tratamento de uma doença tais como dor, enxaqueca, artralgia, neuralgia, neuropatias, injúria nervosa, distúrbio da pele, hipersensibilidade urinária da bexiga, síndrome do intestino irritável, urgência fecal, um distúrbio respiratório, irritação da pele, olho ou membrana mucosa, úlcera estomacal-duodenal, doenças inflamatórias, doença do ouvido, e doença cardíaca.

Description

"COMPOSTOS, ISÔMEROS DOS MESMOS, OU SAISFARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DOS MESMOS COMO ANTAGONISTA DORECEPTOR VANILÓIDE, E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO OSMESMOS" CAMPO TÉCNICO
A presente invenção relaciona-se a novoscompostos, isômeros dos mesmos ou sais farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos como antagonista do receptor vanilóide(Receptor Vanilóide 1; VR1; TRPV1); e uma composição farmacêutica contendo o mesmo. 10
ANTECEDENTE DA TÉCNICA
Gomo doenças associadas com a atividade de dor doreceptor vanilóide (Nagy e colaboradores, 2004, Eur. J.Pharmacol. 500, 351-369) tal como dor aguda, dor crônica,
dor neuropática, dor pós-operatória, artrodinia reumática,dor de osteoartrose, neuralgia pós-terpética, neuralgia, dor•de cabeça, e enxaqueca (Petersen e colaboradores, 2000,Pain, 88, ppl25-133; Walker e colaboradores, 2003, J.Pharmacol. Exp. Ther., 304, pp 56-62); doenças relacionadas
ao nervo tais como neuropatias, neuropatia relacionada aHIV, injúria nervosa, neurodegeneração e derrame (Park ecolaboradores, 1999, Arch. Pharm, Res. 22, pp 432-434; Kim ecolaboradores, 2005, J. Neurosci. 25(3), pp 662-671);neuropatia diabética (Kamel e colaboradores, 2001, Eur. J.
Pharmacol. 422, pp 83-86); urgência fecal; sindrome dointestino irritável (Chan e colaboradores, 2003, Lancet,361, pp 385-391); doença do intestino inflamatório (Yiangoue colaboradores, 2001, Lancet, 357, pp 1338-1339); doença doórgão digestivo tal como úlcera estomacal-duodenal e doençade Crohn (Holzer P, 2004, Eur. J. Pharm. 500, pp 231-241;Gepetti e colaboradores, 2004, Br. J. Pharmacol. 141, pp1313-1320); doença do órgão respiratório tais como asma, doença obstrutiva pulmonar crônica (Hwang e colaboradores,2002, Curr Opin Pharm pp 235-242; Spina e colaboradores, 2002, Curr Opin Pharm pp 264-272); incontinência urinaria(Birder e colaboradores, 2002, Nat. Neuroscience, 5, pp 856-860); hipersensibilidade urinaria da bexiga (Birder e colaboradores, 2001, Proc. Natl. Acad, Sei. 98, pp 13396-13401); doença neurótica/alérgica/inflamatória da pele taiscomo psoriase, prurido e prurigo (Southall e colaboradores,J. Pharmacol. Exp. Ther., 304, pp 217-222); irritação daí pele, olho ou membrana mucosa (Tominaga e colaboradores,
1998, Neuron 21, pp 531-543); hiperacusia; tinito;hipersensibilidade vestibular (Baladan e colaboradores,
2003, Hear Res. 175, pp 165-70); doença cardiaca tal comoisquemia inotrópica etc (Scotland e colaboradores, 2004,Circ. Res. 95, pp 1027-1034; Pan e colaboradores, 2004,
Circulation, 110, pp 1826-1831) podem ser enumerados.
O receptor vanilóide (RV1) é o receptor paracapsaicina (8-metil-N-vanilil-6-nonenamida), um ingredientepungente em pimentas quentes. A clonagem molecular da mesmafoi também reportada em 1997 (Caterina e colaboradores, 1997, Nature, 389, pp 816-824) . Este receptor é um canal decátion não seletivo composto de 6 dominios transmembranarese pertencentes a familia do canal TRP. Recentemente, foidenominado TRPV1. Por outro lado, é conhecido que o receptorvanilóide é ativado por estimulo tais como capsaicina,resinoferatoxina, calor, ácidos, anandamida, metabolitos delipideos ou semelhantes; então ele desempenha papel crucialcomo um integrador molecular dos estímulos fisico- quimicamente nocivos em mamíferos (Tominaga e colaboradores,1998, Neuron 21, pp 531-543; Hwang e colaboradores, 2000,PNAS, 97, pp 6155-6160). A ativação do receptor vanilóidepor estímulos endógenos/exógenos leva a não somentetransmissão de estímulos nocivo, mas também liberação de
neuropeptideos tais como substância P, PRGC (Peptideorelacionado ao gene da calcitonina) e semelhantes, assimcausando inflamação neurogênica. O receptor vanilóide éaltamente expresso em neurônios sensoriais aferentesprimários. É também.supostamente expresso em vários órgãos e
tecidos, tais como bexiga, rim, pulmões, intestinos e pele,e o sistema nervoso central (SNC) incluindo o cérebro etecidos não neuronais (Mezey e colaboradores, 2000, PNAS,97, pp 3655-3660; Stander e colaboradores, 2004, Exp.Dermatol. 13, pp 129-139; Cortright e colaboradores, 2001,
BBRC, 281, pp 1183-118 9). Em particular, camundongosdeficientes para o receptor TRPV1 exibem uma resposta normalpara estímulos físicos prejudiciais, mas mostram uma reduçãoem respostas de dor e sensibilidade sensória para estímulostérmicos por vanilóide, e exibem pequena hiperalgesia para
estímulos térmicos até em um estado inflamatório (Caterina ecolaboradores, 2000, Science 288, pp 306-313; Davis ecolaboradores, 2000, Nature 4 05, pp 183-187; Karai ecolaboradores, 2004, J. Clin. Invést113, pp 1344-14 52).Recentemente, um papel adicional do receptor vaniloide étambém antecipado pela apresentação da possibilidade que oreceptor vaniloide pode estar presente na forma de umheteromultimero com TRPV3, outro canal TRP (Smith ecolaboradores, 2002, Nature, 418, pp 186-190) .
Como mencionado acima, o camundongo deficientepara o receptor vaniloide exibiu respostas reduzidas aestímulos térmicos ou nocivos, então aumentando apossibilidade que antagonistas do receptor vaniloide podemser utilizados para prevenção ou tratamento de váriascondições de dor. Recentemente, esta possibilidade ésuportada pelo relato que o antagonista do receptorvaniloide bem conhecido capsazepina, também diminui ahiperalgesia causada por estímulos físicos em modelos de dorinflamatória e neuropática (Walker e colaboradores, 2003,JPET, 304, pp 56-62; Garcia-Matinez e .colaboradores, 2002,Proc. Natl. Acad. Sei. 99, 2374-2379). E adição, otratamento da cultura primária das células do nervo aferentecom o agonista 'do receptor vaniloide, capsaicina etc,resulta em dano das funções nervosas e além de morte decélulas nervosas. 0 antagonista do receptor vaniloide exerceações de defesa contra tais danos para funções nervosas emorte da célula nervosa (Holzer P., 1991, PharmacologicalRêviews, 43, pp 143-201; Mezey e colaboradores, 2000, PNAS,97, 3655-3660). O receptor vaniloide é expresso em todas asregiões do trato gastrintestinal, por exemplo, gânglio dotensor, túnica muscularis, células mucosas e epiteliais. Emparticular, o receptor vaniloide é altamente expresso emdistúrbios inflamatórios do cólon e ileo.
Em adição, a ativação do receptor vanilóideestimula nervos sensórios, que por sua vez causam liberaçãode neuropeptideos que são conhecidos desempenhar papelcritico na patogênese de distúrbios intestinais. 0 papel doreceptor vanilóide no desenvolvimento de distúrbiosgastrintestinais é bem elucidado e documentado em artigos erevistas cientificas recentes, por exemplo, Holzer P, 2004,Eur. J. Pharm. 500, pp 231-241; Geppetti e colaboradores,2004, Br. J. Pharmacol. 141, pp 1313-1320. De acordo comessas referências, parece que os antagonistas do receptorvanilóide serão efetivos para prevenção ou tratamento dedoenças gastrintestinais tais como doença de refluxo gastro-esofágico (DRGE) e úlcera gastroduodenal (UG) . Tem sitorelatado que o número de nervos sensórios expressando oreceptor vanilóide está aumentado em paciente sofrendo desindrome do intestino irritável e tal expressão aumentada doreceptor vanilóide é conhecida estar envolvida nodesenvolvimento da doença (Chan e colaboradores, 2003,Lancet, 361, pp 385-391). Outras investigações mostraram quea expressão do receptor vanilóide é significantementeaumentada em paciente sofrendo de distúrbios inflamatóriosdo intestino. Tomados juntos, isto parece que o antagonistado receptor vanilóide pode também ser terapeuticamenteefetivo para tais distúrbios do intestino (Yiangou ecolaboradores, 2001, Lancet, 357, pp 1338-1339). Os nervosaferentes expressando o receptor vanilóide sãoabundantemente distribuídos na mucosa das vias aéreas. A,hipersensibilidade brônquica é muito similar a hiperalgesia,e prótons e produtos da lipooxigenase, conhecidos comoligantes endógenos para o receptor vanilóide, são bemconhecidos como fatores cruciais para o desenvolvimento daasma e doenças pulmonares obstrutivas crônicas (Hwang ecolaboradores, 2002, Curr. Opin. Pharm. Pp 235-242; Spina ecolaboradores, 2002, Curr. Opin. Pharm. Pp 264-272). Ainda,tem sido reportado que substâncias poluidoras do ar, que sãoum tipo de substâncias causando asma, isto é, substânciaparticulada especificamente age no receptor vanilóide e talação é inibida por capsazepina, então sugerindo a possivelaplicabilidade dos antagonistas do receptor vanilóide emdoenças respiratórias (Veronesi e colaboradores, 2001,NeuroToxicology, 22, pp 795-810). Hipersensibilidadesurinárias da bexiga e incontinência urinaria são causadaspor distúrbios de vários nervos centrais/periféricos ouinjúria, e nervos sensórios responsivos a capsaicinadesempenham um papel importante no controle da função dabexiga e inflamação. Em adição, a imunoreatividade doreceptor vanilóide foi reportada no epitélio urinário dabexiga (urotélio) em ratos e foi encontrado que o superatividade da bexiga induzida por capsaicina foi devido aestimulação de receptores vanilóides presentes■ em fibrasnervosas, ou vários transmissores que são liberados porreceptores vanilóides (Birder e colaboradores, Proc. Natl.Acad. Sei. 98, pp 13396-13401) . Ainda, camundongos ' VR1(TRPV1) -/- são anatomicamente normais, mas exibemcontrações da bexiga não excretória por baixa forçacontrátil, como comparado aos camundongos normais, entãoindicando que o receptor vaniloide afeta funções da bexiga(Birder e colaboradores, 2002, Nat. Neuroscience, 5, pp 856-860). Alguns dos agonistas vanilóides estão recentemente sobdesenvolvimento como terapêuticos para tratamento de doençasda bexiga. Receptores vanilóides são distribuídos emqueratinócitos epidérmicos humanos bem como nervos sensóriosaferentes primários (Denda e colaboradores, 2001, Biochem.Biophys. Res. Commun., 285, pp 1250-1252; Inoue ecolaboradores, 2002, Biochem. Biophys. Res. Commun. , 2 91, pp124-129), e são então envolvidos na transmissão de váriosestímulos nocivo e dores tais como irritação da pele eprurido, assim tendo próxima correlação com a etiologia dedoenças dermatológicas e distúrbios tais como inflamação dapele, devido a fatores neurogênicos/não neurogênicos. Isto ésuportado pelo relato que o antagonista do receptorvaniloide, capsazepina inibe fatores inflamatórios emcélulas da pele humana (Southali e colaboradores, 2003, J.Pharmacol. Exp. Ther., 304, pp 217-222).
Baseado na informação acima mencionada, odesenvolvimento de vários antagonistas do receptor vaniloideestá em desenvolvimento, e algumas patentes e pedidos depatentes relatando antagonistas do receptor vaniloide sobdesenvolvimento foram recentemente publicadas, nas quais ainformação acima mencionada é bem descrita (Rami ecolaboradores, 2 004, Drug Discovery Today: TherapeuticStrategies, 1, pp 97-104).
Como um resultado de extensos e intensivos estudosbaseados na antecedente teórico discutido acima, ospresentes inventores têm sintetizado novos compostos tendoatividade antagonistica por ação seletiva em um receptorvanilóide e então completada a presente invenção.Surpreendentemente, tem sido identificado que compostostendo um dibenzil uréia, dibenzilamida, ou estruturadibenzilcinamoil e carreando um alquenil C2-C5 ou alquinilC2-C5 bem como um substituinte contendo amina em um dos seusanéis fenil são particularmente moduladores ativos doreceptor vanilóide.
Dessa forma, é um obj eto da presente invençãoprover novos compostos úteis como um potente antagonistapara um receptor vanilóide, isômero do mesmo e saisfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo; e uma composiçãofarmacêutica compreendendo o mesmo.
REVELAÇÃO DA INVENÇÃO
A presente invenção prove um novo composto daseguinte fórmula (I) , um isômero do mesmo, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo; e uma composiçãofarmacêutica contendo o mesmo.
Fórmula I
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que,
X é NHCH2, CRn=.CRi2, NH, CHRuCHi2f ou C=C, em queRn e R12 são independentemente hidrogênio, halogênio, alquilC1-C5, alcóxi C1-C5, haloalquil (C1-C5), ou fenil;
Ri é alquenil C2-C5 ou alquinil C2-C5;R2 é hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, alquil C1-C5, alcóxi C1-C5, haloalquil (C1-C5), alquenilC2-C5,alquinilC2-C5, carbóxi, alcoxicarbonil C1-C5, alquiltioCl-C5, fenil, ou fenilalquil (C1-C3) , em que, cada fenil podeser não substituído ou substituído com um ou maissubstituintes selecionados de carbóxi, alquilCl-C5, halogênio, nitro, alquenil C2-C5, alcóxiCl-C5, haloalquil(C1-C5), alquilcarbonil C1-C5, alquiltioCl-C5,
alquilsulfonilCl-C5, e alcoxicarbonilCl-C5;
R3 é hidrogênio, alquilCl-C5, alcóxiCl-C5, ouhaloalquil (C1-C5); R4, R5, R6, R7, e Rs são independentemente
hidrogênio, carbóxi, alquilCl-C5, nitro, alquenilC2-C5,alcóxiCl-C5, alquinilC2-C5, haloalquil(C1-C5), alquiltioCl-C5, alquilsulfonilCl-C5, alquilcarbonilCl-C5,
alcoxicarbonilCl-C5, hidróxi, alquenilóxiC2-C5, alcóxiCl-
C5alcóxi(C1-C5), alcóxiCl-C5alcóxi(C1-C5)alquil(C1-C5) ,
alquilpiperazinilCl-C3, piperazinilalcóxi(C1-C5) ,
piperidinilalcóxi(C1-C5), alcóxiCl-C5alquilamino(C1-C5) ,
alquilaminoCl-C7, morfolinil, morfolinilalquilóxi(C1-C5),tetraidropiranilóxi, fenil, ou halogênio, em que, fenil pode ser não substituído ou substituído com um ou maissubstituintes selecionados de carbóxi, alquilCl-C5,halogênio, nitro, alquenilC2-C5, alcóxiCl-C5, haloalquil(Cl-C5), alquilcarbonilCl-C5, alquiltioCl-C5, alquilsulfonilCl-C5, alcoxicarbonilCl-C5, ou piperidinilóxi não substituídoou substituído com alcoxicarbonilCl-C5; e
R9 e Rio são independentemente hidrogênio, -SO2R13,-SOR13, alquilCl-C5, alcóxiCl-C5, haloalquil(C1-C5), alquenilC2-C5, alcoxicarbonilCl-C5, alquiltiolCl-C5, fenil,ou fenilalquil (C1-C3) , em que, cada fenil pode ser nãosubstituído ou substituído com um ou mais substituintesselecionados de carbóxi, alquilCl-C5, halogênio, nitro,alquenilC2-C5, alcóxiCl-C5, haloalquil(C1-C5) ,
alquilcarbonilÇl-C5, alquiltioCl-C5, alquilsulfonilCl-C5, ealcoxicarbonilCl-C5, e R13 é hidrogênio, amino, alquilCl-C5,alquenilC2-C5, alcóxiCl-C5, haloalquil(C1-C5) ,
trifluormetil, fenil, ou fenilalquil(C1-C3).
Um aspecto preferido da presente invenção é um composto de fórmula (I), um isômero do mesmo, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo;
em que,
X é NHCH2, CRn=CRi2, ou C=C, em que Rn e Ri2 sãoindependentemente hidrogênio, halogênio, alquil C1-C5, ou fenil;
Ri é alquenil C2-C5 ou alquinil C2-C5;
R2 é hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, alquilC1-C5, alcóxi C1-C5, haloalquil (C1-C5), alquenilC2-C5,alquinilC2-C5, carbóxi, alcoxicarbonil C1-C5, alquiltioCl- C5, fenil, ou fenilalquil (C1-C3), em que, cada fenil podeser não substituído ou substituído com um ou maissubstituídos selecionados de carbóxi, alquilCl-C5,halogênio, nitro, alquenil C2-C5, alcóxiCl-C5, haloalquil(C1-C5), alquilcarbonil C1-C5, alquiltioCl-C5,
alquilsulfonilCl-C5, e alcoxicarbonilCl-C5;
R3 é hidrogênio, alquilCl-C5, alcóxiCl-C5, ouhaloalquil (C1-C5);5 R4, r5, Rõ, R7, e R8 são independentemente
hidrogênio, carbóxi, alquilCl-C5, nitro, alquenilC2-C5,alcóxiCl-C5, alquinilC2-C5, haloalquil(C1-C5), alquiltioCl-C5, alquilsulfonilCl-C5, alquilcarbonilCl-C5,
alcoxicarbonilCl-C5, fenil, ou halogênio, em que fenil pode
ser não substituído ou substituído com um ou maissubstituintes selecionados carbóxi, alquilCl-C5, halogênio,nitro, alquenilC2-C5, alcóxiCl-C5, haloalquil(C1-C5),alquilcarbonilCl-C5, alquiltioCl-C5, alquilsulfonilCl-C5,alcoxicarbonilCl-C5;
Rg e Rio são independentemente hidrogênio, -SO2R13,
-SOR13, alquilCl-C5, alcóxiCl-C5, haloalquil(C1-C5),alquenilC2-C5, alcoxicarbonilCl-C5, alquiltiolCl-C5, fenil,ou fenilalquil (C1-C3) , em que, cada fenil pode ser nãosubstituído ou substituído com um ou mais substituintes
selecionados de carbóxi, alquilCl-C5, halogênio, nitro,alquenilC2-C5, alcóxiCl-C5, haloalquil(C1-C5),
alquilcarbonilCl-C5, alquiltioCl-C5, alquilsulfonilCl-C5, ealcoxicarbonilCl-C5, e R13 é hidrogênio, amino, alquilCl-C5,alquenilC2-C5, alcóxiCl-C5, haloalquil(C1-C5),
trifluormetil, fenil, ou fenilalquil(C1-C3).
Outro aspecto da presente invenção é um compostode acordo com a fórmula acima (I), um isômero, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo;em que,
X é NHCH2, CRn=CRi2, ou C^C, em que Rn e R12 sãoindependentemente hidrogênio, halogênio, alquil C1-C5, oufenil;
Ri é etenil, etinil, propenil, ou propinil;
R2 é hidrogênio, flúor, cloro, bromo,'iodo, nitro,ciano, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil,metóxi, etóxi, trifluormetil, carbóxi, metoxicarbonil, oufenil;
R3 é hidrogênio, metil, ou etil;
r4, R5, Rõ, R7 e Rs são independentementehidrogênio, carbóxi, metil, etil, propil, isopropil, t-butil, nitro, etenil, etinil, metiltio, trifluormetil,metoxicarbonil, ou halogênio; e
Rg e Rio são independentemente hidrogênio, -SO2R13,
-SOR13, alquil C1-C5, alcóxi C1-C5, haloalquil(C1-C5),alquenilC2-C5, fenil, fenilalquil(C1-C3), ou alcoxifenilCl-C3, em que, R13 é hidrogênio, amino, alquil C1-C5,alquenilC2-C5, trifluormetil, fenil, ou benzil.
Uma modalidade preferida da presente invenção
relaciona-se aos compostos descritos acima de fórmula (I)tendo uma ou mais das seguintes características:
Compostos em que Rg é -SO2R13 e Rio é hidrogênio, emque R9 é mais preferivelmente metanossulfonil,
etanossulfonil, trifluormetanossulfonil, ou etenossulfonil,e mais preferivelmente metanossulfonil;
Compostos em que R5 é alquil C1-C5, haloalquil(Cl-C5) , alquiltioCl-C5, ou halogênio; em que aqueles compostossão mais preferidos em que R6 é haloalquil(C1-C3), isopropilou t-butil e em que compostos em que R6 é isopropil ou t-butil são mais preferidos;
Compostos em que R3 é hidrogênio ou alquilCl-C5; em que compostos são mais preferidos em que R3 é hidrogênioou metil;
Compostos em R4, R5, R7, e R8 são preferivelmenteindependentemente hidrogênio, alquilCl-C5, haloalquil(Cl-C5) , alquiltio C1-C5, ou hidrogênio; em que esses compostos são mais preferidos em que R5, R7, e R8 são hidrogênio;
Compostos em que Ri é etenil, etinil, propenil, oupropinil, e mais preferivelmente etenil ou etinil; ou
Compostos em que R2 é hidrogênio, flúor, cloro,bromo, iodo, nitro, ciano, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, metóxi, etóxi, trifluormetil, carboxil,metoxicarbonil, ou fenil; e mais preferivelmente R2 éhidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, ou metil.
Outra modalidade preferida da invenção sãocompostos da fórmula (I) acima, em queX é NHCH2, CH2=CH2, ou C=C;
Ri é etenil ou etinil;
R2 é hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, nitro,ciano, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil,metóxi, etóxi, trifluormetil, carbóxi, metoxicarbonil, ou fenil;
R3 é hidrogênio, metil, ou etil;R4, R5, R7, R8 e Rio são hidrogênio;
R6 é cloro, isopropil ou t-butil e particularmenteisopropil ou tert-butil; e
R9 é metanossulfonil, etanosulfonil,trifluormetanossulfonil, ou etenosulfonil.
Uma modalidade preferida particular da presenteinvenção são compostos de fórmula (Ia)
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que,
X é NHCH2 ou CH2=CH2;
R1 é etenil ou etinil;
R2 é hidrogênio, flúor, cloro, brorno, iodo, nitro,ciano, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil,metóxi, etóxi, trifluormetil, carbóxi, metoxicarbonil, oufenil;
R3 é hidrogênio, metil, ou etil;R4/ R5, R7, e R8 são hidrogênio; eRe é isopropil ou t-butil.
Uma modalidade preterida da presente invençãorelaciona-se a um composto de fórmula I, acima, um isômerodo mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
em que,
X é NHCH2, CRu=CRi2, NH, CHRnCHR12 ou C=C, em que,R11 e R12 são independentemente hidrogênio, flúor, ou metil;Ri é etenil, etinil, propenil, ou propinil;R2 é hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, nitro,ciano, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil,metóxi, etóxi, etinil, etenil, carbóxi, ou metoxicarbonil;
R3 é hidrogênio, metil, ou etil;5 R4, R5, R7 e Rs são independentemente hidrogênio,
flúor, carbóxi, metil, etil, propil, isopropil, t-butil,nitro, etenil, etinil, trifluormetil, metoxicarbonil,halogênio, metoxietóxi, metoxietoximetil, metilpiperazinil,metoxietilamino, hidróxi, metóxi, alilóxi, isoexilamino, isobutilamino, isopropilamino, morfolinil, morfoliniletóxi,ou tetraidropiranilóxi;
R6 é alquilC3-C5 ou haloalquil(C1-C3) eparticularmente preferível isopropil ou t-butil; e
Rg e Rio são independentemente hidrogênio ou metanossulfonil.
Outra modalidade preferida da presente invençãosão compostos da fórmula I acima, em que,
X é NHCH2, CRn=CRi2, CHRnCHRi2 ou C=C, em que Rn éhidrogênio ou metil e R12 é hidrogênio; Ri é etenil, etinil;
R2 é hidrogênio, flúor, metil ou cloro;
R3 é hidrogênio ou metil;
R4 é hidrogênio, flúor, metoximetóxi, metoxietóxi,metoxipropóxi, metóxi, metoxietilamino, alilóxi, ou tetraidropiranilóxi;
R5, R7 e R8 são hidrogênio ou flúor;
R6 é alquilC3-C5 ou haloalquil(C1-C3) , eparticularmente preferível isopropil ou t-butil; éRg é hidrogênio e Ri0 representa metanossulfonil.
Outra modalidade preferida da presente invençãosão os compostos da fórmula I acima, em que,
X é CRn=CRi2, em que Rn é hidrogênio ou metil e R12é hidrogênio;
Ri é etenil ou etinil;
R2 é hidrogênio, flúor, metil, ou cloro;R3 é hidrogênio ou metil;
R4 é hidrogênio, flúor, metoximetóxi, metoxietóxi,metoxipropóxi, metóxi, metoxietilamino, alilóxi, outetraidropiranilóxi;
R5, R7 e R8 são hidrogênio ou flúor;
R6 é alquilC3-C5 ou haloalquil(C1-C3) eparticularmente preferível isopropil ou t-butil; e
R9 é hidrogênio e Rio representa metanossulfonil.
Outra modalidade preferida da presente invençãosão os compostos da fórmula I acima, em que,
X é C=C;
Ri é etenil ou 'etinil;
R2 é hidrogênio, flúor, cloro, ou metil;R3 é hidrogênio ou metil;
R4 é hidrogênio, flúor, metoximetóxi, metoxietóxi,metoxipropóxi-, metóxi, metoxieti lamino, alilóxi, outetraidropiranilóxi;
Rs, R7 e Re são hidrogênio ou flúor;
R6 é alquilC3--C5 ou haloalquilC9Cl-C3) eparticularmente isopropil ou t-butil; e
R9 é hidrogênio e Rio representa metanossulfonil.Outra modalidade preferida da presente invençãosão compostos da fórmula I acima, em queX é NHCH2,
Ri é etenil ou etinil;
R2 é hidrogênio, flúor, metil, ou cloro;R3 é hidrogênio ou metil;
R4 é hidrogênio, flúor, metoximetóxi, metoxietóxi,metoxipropóxi, metóxi, metoxietilamino, alilóxi, outetraidropiranilóxi; e particularmente preferível hidrogênioou flúor;
R5, R7 e R8 são hidrogênio ou flúor;
R6 é alquilC3-C5 ou haloalquil(C1-C3) eparticularmente preferível isopropil ou t-butil; e
R9 é hidrogênio e Rio representa metanossulfonil.
Outra modalidade preferida da presente invençãosão os compostos da fórmula I acima, em que,
X é CHR11CHR12, em que Rn é hidrogênio ou metil eR12 é hidrogênio;
Ri é etenil ou etinil;
R2 é hidrogênio, flúor, metil, ou cloro;R3 é hidrogênio ou metil;
R4 é hidrogênio, flúor, metoximetóxi, metoxietóxi,metoxipropóxi, metóxi, metoxietilamino, alilóxi, outetraidropiranilóxi e particularmente preferível hidrogênio,flúor ou tetraidropiranilóxi;
R5, R7 e Rs são hidrogênio ou flúor;
R6 é alquilC3-C5 ou haloalquil(C1-C3) eparticularmente preferível isopropil ou t-butil; eR9 é hidrogênio e Rio representa metanossulfonil.Outra modalidade preferida da presente invençãosão os compostos da fórmula I acima, em que,X é NH,
Ri é etenil ou etinil;
R2 é hidrogênio, flúor, metil, ou cloro;R3 é metil;
R4 é hidrogênio, flúor, metoximetóxi, metoxietóxi,metoxipropóxi, metóxi, metoxietilamino, alilóxi, outetraidropiranilóxi e particularmente preferível hidrogênioou flúor;
R5, R7 e Rs são hidrogênio ou flúor;
R6 é alquilC3-C5 ou haloalquil(C1-C3) eparticularmente preferível isopropil ou t-butil; e
Rg é hidrogênio e Rio representa metanossulfonil.
Uma modalidade da presente invenção relaciona-seaos compostos de fórmula I como definido ainda acima, em queX é CHR11=CHR12. Esses compostos têm uma fórmula geral (Ib).
em que
R11 e R12 são independentemente hidrogênio,halogênio, alquilCl-C5, alcóxiCl-C5, haloalquil(C1-C5), oufenil;
Ri é alquenilC2-C5 ou alquinilC2-C5;R2 é hidrogênio, halogênio, nitro, ciano,alquilCl-C5, alcóxiCl-C5, haloalquil(C1-C5), alquenilC2-C5,alquinilC2-C5, carbóxi, alcoxicarbonilCl-C5, alquiltioCl-C5,fenil, ou fenilalquil (C1-C3) , em que, cada fenil pode sernão substituído ou substituído com um ou mais substituintesselecionados de carbóxi, alquilCl-C5, halogênio, nitro,alquenilC2-C5, alcóxiCl-C5, haloalquil(C1-C5),
alquilcarbonilCl-C5, alquiltioCl-C5, alquilsulfonilCl-C5, ealcoxicarbonilCl-C5;
R3 é hidrogênio, alquiLCl-C5, alcóxiCl-C5, ou
haloalquil(C1-C5);
R4, Rs/- Rôf R7 e R8 são independentementehidrogênio, carbóxi, alquilCl_C5, nitro, alquenilC2-C5,alcóxiCl-C5, alquinilC2-C5, haloalquil(C1-C5), alquiltioCl- C5, alquilsulfonilCl-C5, alquilcarbonilCl-C5,
alcoxicarbonilCl-C5, hidróxi, alquenilóxiC2-C5, alcóxiCl-C5alcóxi(C1-C5), alcóxiCl-C5alcóxi(C1-C5)alquil(C1-C5) ,
alquilpiperazinilCl-C3, piperazinilalcóxi(C1-C5) ,
piperidinilalcóxi(C1-C5) , alcóxiCl-C5alquilamino(C1-C5) ,
alquilaminoCl-C7, morfolinil, morfolinilalquilóxi(C1-C5),tetraidropiranilóxi, fenil, ou halogênio, em que fenil podeser não substituído ou substituído com um ou maissubstituintes selecionados de carbóxi, alquilCl-C5,halogênio, nitro, alquenilC2-C5, alcóxiCl-C5, haloalquil(Cl-
C5) , alquilcarbonilCl-C5, alquiltioCl-C5, alquilsulfonilCl-C5, alcoxicarbonilCl-C5, ou piperidinilóxi não substituídoou substituído com alcoxicarbonilCl-C5; e em que R6 épreferivelmente alquilC3-C5 ou haloalquil(C1-C3), eparticularmente preferível isopropil ou t-butil; e
Rg e Rio são independentemente hidrogênio, -SO2R13,-SOR13, alquilCl-C5, alcóxiCl-C5, haloalquil(C1-C5),alquenilC2-C5, alcoxicarbonilCl-C5, alquiltioCl-C5, fenil, ou fenilalquil (C1-C3) , em que, cada fenil pode ser nãosubstituído ou substituído com um ou mais substituintesselecionados de carbóxi, alquilCl-C5, halogênio, nitro,alquenilC2-C5, alcóxiCl-C5, haloalquil(C1-C5) ,
alquilcarbonilCl-C5, alquiltioCl-C5, alquilsulfonilCl-C5, e alcoxicarbonilCl-C5, e R13 é hidrogênio, amino, alquilCl-C5,alquenilC2-C5, alcóxiCl-C5, haloalquil(C1-C5) ,
trifluormetil, fenil, ou fenilalquil(C1-C3).
Preferivelmente, na figura acima (Ib),
Rn e R12 são metil ou hidrogênio;Ri é etenil ou etinil;
R2 é hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, nitro,ciano, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil,metóxi, etóxi, trifluormetil, carbóxi, ou metoxicarbonil;
R3 é hidrogênio, metil, ou etil;R4, R5, R7 e Rs são independentemente hidrogênio,
flúor, carbóxi, metil, etil, propil, isopropil, t-butil,nitro, etenil, etinil, trifluormetil, metoxicarbonil,halogênio, metoximetóxi, metoxietoximetil, metilpiperazinil,metoxietilamino, hidróxi, metóxi, alilóxi, isoexilamino, isobutilamino, isopropilamino, morfolinil, morfoliniletóxi,ou tetrãidropiranilóxi; e
R6 é isorpropil, t-butil, ou haloalquil(C1-C3) eparticularmente preferível isopropil ou t-butil.Ainda mais preferivelmente, na figura (Ib) acima,Rn é hidrogênio ou metil, e Ri2 é hidrogênio;Ri é etenil ou etinil;
R2 é hidrogênio, flúor, cloro, ou metil;
R4 é hidrogênio, flúor, metoximetóxi, metoxietóxi,metoxipropóxi, metóxi, metoxietilamino, alilóxi, outetraidropiranilóxi;
R5, R7 e R8 são hidrogênio ou flúor;
r6 é tert-butil;
R9 é hidrogênio; e
Rio representa metanossulfonil.
De acordo com um importante aspecto da presenteinvenção, em compostos da fórmula (I) acima e (Ib), R9 éhidrogênio, R10 é metanossulf onil e Ri é ligada ao anel fenilna posição orto para o grupo metanossulfonilamino. Aquelescompostos preferidos têm a fórmula geral (Ic).
em que Ri, R2, R3/ R4, Rs, Rõ, R7, R8 e X têm osignificado de acordo com as várias modalidades definidasacima, e em que a descrição das várias modalidadespreferidas e características dos compostos de fórmula I e(Ib) também aplicam os compostos de fórmula (Ic).
De acordo com um aspecto da presente invenção, emcompostos da fórmula (I) e (Ib) acima, R9 é hidrogênio, Rio émetanossulfonil e Ri e R2 são ambos ligados ao anel fenil naposição orto para o grupo metanossulfonilamino• Aquelescompostos preferidos têm a fórmula geral (Id).
<formula>formula see original document page 23</formula>em que Rlf R2, r3, R4, R5, Rô/ R7, Rs e X têm o5 significado de acordo com as várias modalidades definidasacima, e em que a descrição das várias modalidadespreferidas e características dos compostos de fórmula I e(Ib) também aplicam os compostos de fórmula (Id).
Nos compostos de fórmula (Ic) ou (Id) mais preferivelmente;
X é CHR11CHR12 ou X é selecionado de NHCH2,CRn=CRi2 e C=C;
Ri é etenil ou etinil;
R2 é hidrogênio, flúor, cloro, ou metil; R3 é hidrogênio ou metil;
R4 é hidrogênio, flúor, metoximetóxi, metoxietóxi,metoxipropóxi, metóxi, metoxietilamino, alilóxi, outetraidropiranilóxi;
R5, R7 e R8 são hidrogênio ou flúor; e R6 é haloalquil(C1-C3), isopropil ou,
preferivelmente, tert-butil.
Exemplos preferidos dos compostos de acordo com ainvenção são selecionados do grupo consistindo de;N-{4-[3-(4-t-butilbenzil)ureidometil]-2-vinilfenil}metanossulfonamida,
N-{4-[3-(4-t-butilbenzil)ureidometil]-2-fluor-6-vinilfenil}metanossulfonamida, N-{4-[3-(4-t-butilbenzil)ureidometil]-2-etinil-6-
fluorfenil}metanossulfonamida,
N-{4-[3-(4-t-butilbenzil)ureidometil]-5-cloro-2-vinilfenilJmetanossulfonamida,
N-{4-[3-(4-t-butilbenzil)ureidometil]-5-cloro-2- etinilfenil}metanossulfonamida,
N-(4-{1-(R)-[3-(4-t-butilbenzil)ureido]etil]-2-vinilfenil}metanossulfonamida,
(R)-N-(4-{1-[3-(4-t-butil-benzil)ureido]etil]-2-fluor-6-vinil-fenil)metanossulfonamida, N-{4-[3-(4-t-butil- benzil)ureidometil]-2-metil-6-vinil-fenil}metanossulfonamida,
N-{4-[3-(4-t-butil-benzil)ureidometil]-2-cloro-6-vinil-fenilJmetanossulfonamida,
3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzilamida do ácido 3-(4-t-butilfenil)propinóico,
[1-(3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilfenil)etil]amida do ácido 3-(4-t-butilfenil)propinóico,
3-(4-t-butilfenil)-N-[1-(R)-(4-metanossulfonilamino-3-vinilfenil)etil]acrilamida, 3-(4-t-butilfenil)-N-(3-flúor-4-
metanossulfonilamino-5-vinilfenil)acrilamida,
3-(4-t-butilfenil)-N-(3-flúor-5-etinil-4-metanossulfonilamino-benzil)acrilamida,3-(4-t-butilfenil)-N-(4-metanossulfonilamino-3-vinilbenzil)acrilamida,
3-(4-trifluormetilfenil)-N-(4-metanossulfonilamino-3-vinilbenzil)acrilamida,5 3-(4-t-butilfenil)-N- (3-cloro-4-
metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)acrilamida,
3-(4-t-butil-2-morfolin-4-il-fenil)-N-(3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)acrilamida,
3-(4-t-butil-2-metoxietóxi-fenil)-N-(3-flúor-4- metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)acrilamida,
3-[4-t-butil-2-(2-metoxietilamino)fenil]-N-(3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)acrilamida,
3-(4-t-butil-2-metoxifenil)-N-(3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)acrilamida, 3- (2-alilóxi- 4-t-butilfenil)-N-(3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-
vinilbenzil)acrilamida, 3- [4-t-butil-2-(3-metilbutilamino)fenil)-N-(3-flúor-4-metanossulfonilamino-vinilbenzil)acrilamida,
3-(4-t-butil-2-isopropilaminofenil)-N-(3-flúor-4- metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)acrilamida, 3-(4-t-butilfenil)-N-[1-(3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)etil]propionamida, 3- (4-t-butilfenil)-N-[1-(3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)etil]acrilamida, 3- (4-t-butilfenil)-N-(3-flúor-4-
metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)-2-metilacrilamida,
3-(4-t-butilfenil)-2-flúor-N-(3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)acrilamida, 3-[4-t-butil-2-(tetraidropiran-4-ilóxi)fenil]-N-(3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)acrilamida,
3-[4-t-butil-2-(tetraidropiran-4-ilóxi)fenil]-N-(3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)propionamida,3-(4-t-butilfenil]-N-[1-(4-metanossulfonilamino-3-
vinilfenil)etil]2-metilacrilamida,
3-(4-t-butilfenil)-N-(3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)-2-metilpropionamida,
3-[4-(tert-butil)fenil]-N-[4- (metanossulfonilamino)-3-vinilbenzil)propionamida,
3-[4-(tert-butil)fenil]-N-[3-flúor-4-(metanossulfonilamino)-5-vinilbenzil)propionamida, 3-(4-t-butil-fenil)-N-(3-etinil-5-flúor-4-metanossulfonilamino-benzil)-propionamida, N-(4-{1-[3-(4-t-butilfenil)ureido]etil}-2-
vinilfenil)metanossulfonamida,
N-(4-{1-[3-(4-t-butilfenil)ureido]etil}-2-etilfenil)metanossulfonamida,
N-{4-[3-(4-t-butilfenil)ureidometil]-2-flúor-6- vinilfenil}metanossulfonamida, e
(4-{1-[3-(4-t-butilfenil)ureido]etil}-2-vinilfenil)amida do ácido etanosulfônico.
Compostos particularmente preferidos de acordo coma presente invenção são (R)-N-{4-{1-[3-(4-t-butil-benzil)ureido]etil]-2-
flúor-6-vinil-fenil)-metanossulfonamida,
3-(4-t-butilbenzil)-N-[1-(R)-(4-metanossulfonilamino-3-vinil-fenil)etil]acrilamida,3-(4-t-butilbenzil)-N-(3-flúor-4-metanossulfonilamino-5 vinil-benzil)acrilamida,
3-(4-t-butilbenzil)-N-(3-flúor-5-etinil-4-metanossulfonilamino-benzil)acrilamida,(R)-3-(4-t-butilbenzil)-N-[1-(3-flúor-4-
metanossulfonilamino-5-vinilfenil)etil]propionamida,
3-(4-t-butilfenzil)-N-(3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilfenil)-2-metilacrilamida,
3-[4-t-butil-2-(tetraidropiran-4-ilóxi)fenil)-N- (3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)propionamida,
(R)-3-(4-t-butilfenzil)-N-[1-(4-metanossulfonilamino-3-vinilfenil)etil]-2-metilacrilamida,N-{4-[3-(4-t-butilbenzil)ureidometil]-2-flúor-6-vinilfenil}metanossulfonamida,N-{4-[3-(4-t-butilbenzil)ureidometil]-2-etinil-6-
fluorfenil}metanossulfonamida,
3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzilamidado ácido 3-(4-tert-butilfenil)propinóico,
3-(4-t-butilbenzil)-N-(4-metanossulfonilamino-3-vinilbenzil)acrilamida,
3-[4-tert-butil-2-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-N-(3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinil-benzil)-acrilamida,
3-[4-tert-butil-2-(2-metoxietilamino)-fenil]-N-(3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)-acrilamida,3-(4-tert-butil-2-metoxifenil)-N-(3-flúor-4-
metanossulfonilamino-5-vinil-benzil)-acrilamida,
3-(2-alilóxi-4-tert-butilfenil)-N-(3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)acrilamida,(R)-3- (4-tert-butilfenil]-N-[1-(3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilfenil)etil]acrilamida,
3-(4-tert-butilfenil]-N-(3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)-2-metilpropionamida,
3-(4-tert-butil)fenil]-N- (4-(metanossulfonilamino)-3-vinilbenzil]propionamida,
N-(4-{1-(R)-[3-(4-t-butilbenzil)ureido]etil]-2-vinilfenil)metanossulfonamida,
3-[4-tert-butil)fenil]-N-(3-flúor-4-(metanossulfonilamino)-5-vinilbenzil]propionamida, e (R)-N-(4-{1-[3-(4-tert-butilfenil)ureido]etil}-2-vinilfenil)metanossulfonamida.
As estruturas dos compostos do Exemplo da presenteinvenção são mostrados na Tabela 1.
__[Tabela 1]_
<table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table> Os compostos de fórmula (I) de acordo com a
presente invenção podem ser sintetizados quimicamente pelosseguintes esquemas de reação. Entretanto, esses são dadossomente para ilustração da invenção e não tenciona as limitar.Esquema 1R
jí*V"NH2
r " - ^N^Rz R 0 R
r, i4 butilcarbonato R10 o Ri x II JL4 R
Di-t-
RsX8 ™*>™*>> TEAiCH2C,2 ^ fc^R.
1 3
RI = vinil, ouacetilenil
0 Esquema 1 acima mostra um processo proposto parasintese de dibenzil uréia com vinil ou acetileno. Primeirobenzilamina substituída é reagida com di-t-butildicarbonato5 para produzir benzil carbamato no local e para esta misturade reação é imediatamente adicionado benzilamina substituídacom grupo vinil ou acetilenil (2) e trietilamina paraproduzir dibenzilureia com grupo vinil ou acetileno (3).
Esquema 2<formula>formula see original document page 34</formula> 0 Esquema 2 acima mostra vários processos para
sintetizar derivados de uréia. Primeiro derivados Boc de 4-nitrobenzilamina (4) são reduzidos para produzir o compostoanilina (5) . O grupo iodo é introduzido para a locaçãovizinha do grupo amino do composto (5) para produzir ocomposto (6). Iodinação decomposto (5) pode ser alcançadatambém na posição orto do amino por uso de iodo e sulfato deprata a 0o (Synth. Commun. 1992, 3215-3219). O compostoestanato de vinila é acoplado ao composto (6) para produziro composto com o grupo vinil (7) . O grupo metanossulfonil éintroduzido ao grupo amino do composto (7) para produzir ocomposto (8). 0 grupo protetor (Boc) é removido utilizando TFA (ácido trifluoracético) para produzir o compostobenzilamino (9) . Os derivados dibenzil uréia (10) sãosintetizados de acordo com o procedimento similar comodescrito no esquema 1.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 35</formula>
Em várias reações para sintese de derivados de
uréia, o Esquema 3 acima mostra um processo proposto parasintetizar derivados uréia com atividade ótica. O compostouréia (17) tendo uma atividade ótica é sintetizado de acordocom o Esquema 3 acima em que o reagente com grupo metil ouetil na posição R3 é utilizado como material de partida.
Esquema 4<formula>formula see original document page 36</formula>
O Esquema 4 acima mostra um processo proposto parasintetizar os compostos acrilamida (19). Ácido arilacrilicoinsaturado (1'8) e dietilcianofosfato são dissolvidos em DMFe agitados. Para a solução de reação é adicionado o compostobenzilamino (2) e a solução resultante foi agitada por umanoite para produzir o composto acrilamida (19).
Esquema 5
<formula>formula see original document page 36</formula>
O Esquema 5 acima mostra outro processo parasintetizar o composto acrilamida. O composto (20) ésintetizado utilizando DMTMM {cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolino} (Tetraedron Lett.,1999, 40, 5327) ao invés de dietilcianofosfato.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 36</formula>O Esquema 6 acima mostra um processo proposto parasintetizar o composto amido propiólico (23) . 0 compostoácido (22) possuindo uma ligação tripla é reagido com ocomposto benzilamina (2) para produzir o composto proposto (23).
Esquema 7
<formula>formula see original document page 37</formula>
O Esquema 7 acima mostra um processo proposto parasintetizar os derivados acrilamida (26). 0 composto do ésterde ácido graxo (24) tendo vários substituintes na posição alqueno do ácido graxo insaturado é hidrolisado paraproduzir o ácido graxo (25) . O composto (26) é sintetizadoutilizando o ácido graxo insaturado (25) com substituinte deacordo com o mesmo procedimento como descrito no esquema 4.
<formula>formula see original document page 37</formula>
O esquema o acima mostra um processo proposto parasintetizar o composto acrilamida (34) com grupo substituinte acetileno. Primeiro, o grupo iodo é introduzido na locação vizinha do grupo amino do composto anilina (28) para produzir o composto (29)- 0 composto iodo é reduzido e assim a benzilamina é produzida por Boc para produzir o composto (30). O composto (30) pode ser também sintetizado por realizar a redução e iodinação adequada. Após o grupo iodo do composto (30) ser substituído com o substituinte acetileno, o grupo amino vizinho ao benzeno é tratado com metanossulfonil para produzir o composto (32). O grupo protetor Boc do composto (32) é removido para preparar o composto benzilamina (33) . O composto benzilmina (33) tendo o substituinte acetileno é reagido com o ácido graxo não saturado para produzir o composto acrilamida (34) .
Esquema 9
<formula>formula see original document page 38</formula>
O Esquema 9 acima mostra um processo proposto para sintetizar o composto uréia (35) com o grupo substituinte acetileno.
Esquema 10
<formula>formula see original document page 38</formula>
RI = vinil ou acetileno<formula>formula see original document page 39</formula>sintetizar o composto uréia tendo o grupo etensulfonilamino. 0 composto anilina é reagido com 2-cloroetanosulfonilcloreto para produzir o composto (40) com o grupo etenilsulfonilamino. O composto (40) é reagido com tributilestanho para produzir o composto (41). 0 grupo protetor do composto (41) é removido para preparar o composto benzilamina (42). 0 composto benzilamina (42) com o grupo etensulfonil amino é reagido com 4-t-butilfenilisocianato para produzir o composto amida (43).
Esquema 14
O Esquema 14 mostra um processo proposto para sintetizar o composto uréia tendo o grupo fenilacetilenil. O composto iodoanilina é reagido com fenilacetileno através da reação sonogashira para produzir o composto (44). O composto (44) é reagido com anidreto de metanossulfonil para produzir o composto (45) . O composto (45) é tratado com TFA para produzir o composto benzilamina (46). O composto benzilamina (46) é reagido com fenilisocianato para produzir composto uréia (4 7) . O composto (4 7) é reduzido com catalisador lindlar para preparar o composto uréia (48) com a fração fenil etano.Esquema 15
55<formula>formula see original document page 41</formula>
O Esquema 15 mostra um processo proposto para sintetizar o composto acrilamida com vários substituintes. 3-t-Butilfenol é reagido com NIS para produzir o composto (50). O composto (50) é reagido com metilacrilato para dar o composto (51) . O composto (51) é reagido com alquil haleto ou alcoxialquil haleto para produzir o composto (52) . O composto (52) é hidrolisado em condição básica. O composto (53) é reagido com o composto benzilamino para produzir o composto (55).<formula>formula see original document page 42</formula><formula>formula see original document page 43</formula>Esquema 18
O Esquema 17 mostra um processo para sintetizar a (R) - N - [4 - (1 - aminoetil) - 2 - flúor - 6 - vinilfenil] metanossulfonamida (71). Butilviniléter é acoplado a 5 iodoanilina (62) para produzir o composto (63) . A iodinação do composto (62) pode ser alcançada pelo uso de NIS. 0 composto (64) é reagido com (R)-(+)-2-metil-2-propano-2-sulfonamida para produzir [1-(4-amino-3-flúor-5-iodofenil) etil]amida do ácido 2-metilpropano-2-sulfinico (65) . 0 10 composto (65) é reduzido com solução IN de HC1 para produzir o composto (67). O composto (71) foi sintetizado de acordo ao procedimento similar do Esquema 3.Esquema 19
O Esquema 17 mostra um processo para sintetizar um composto amido não saturado especifico {12), composto amida (73) e composto uréia (74). 5 A presente invenção também prove uma composição
farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), um isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo junto com um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Na referida composição farmacêutica, um composto
de fórmula (I), (Ia), (Ib) , (Ic) ou (Id) , um isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo junto com um veiculo farmaceuticamente aceitável está presente em uma quantidade efetiva para
prevenir ou tratar dor, dor aguda, dor neuropática, dor pós operatória, enxaqueca, artralgia, neuropatias, injúria nervosa, neuropatia diabética, neurodegeneração, derrame, doença neurótica/alérgica/inflamatória da pele, psoriase, prurido, hipersensibilidade da bexiga urinaria, sindrome dointestino irritável, urgência fecal, doença de Crohn, distúrbio respiratório tal como asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica, irritação da pele, olho ou membrana mucosa, úlcera estômago-duodenal, doença inflamatória do intestino ou doenças inflamatórias.
A presente invenção também prove uma composição farmacêutica para prevenir e tratar uma doença associada com a estimulação patológica e/ou expressão aberrante do receptor vanilóide, em que a referida composição compreende um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), um isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção também prove uma composição farmacêutica para prevenir e tratar uma condição relacionada ao receptor vanilóide, em que a referida composição compreende um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id) , um isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e veiculo farmaceuticamente aceitável.
Acima, a referida condição relacionada ao receptor vanilóide é dor, enxaqueca, artralgia, neuralgia, neuropatias, inj úria nervosa, distúrbio da pele, hipersensibilidade da bexiga urinaria, sindrome do intestino irritável, urgência fecal, um distúrbio respiratório, irritação da pele, olho, ou membrana mucosa, úlcera estômago-duodenal, doenças inflamatórias, doença do ouvido, ou doença do coração.
Mais especificamente, a referida condição relacionada ao receptor vanilóide é dor aguda, dor crônica,dor neuropática, dor pós operatória, artrodinia reumática, dor de osteoartrite, neuralgia pós herpética, neuropatia diabética, neuropatia relacionada ao HIV, neurodegeneração, derrame, doença neurótica/alérgica/inflamatória da pele, psoriase, prurido, asma, doença obstrutiva crônica, incontinência urinaria, doença inflamatória do intestino, hiperacusia, tinito, hipersensibilidade vestibular, ou isquemia inotrópica.
Em um aspecto preferido, a presente invenção prove uma composição farmacêutica para tratar uma condição selecionada de dor, doença inflamatória das juntas incluindo doenças inflamatórias auto-imunes das j untas,
hipersensibilidade da bexiga urinaria incluindo incontinência urinaria, úlcera estômago-duodenal, sindrome do intestino irritável (SII) e doença inflamatória do intestino (DII), doença neurótica/alérgica/inflamatória da pele, psoriase, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), prurido, ou prurigo compreendendo um composto, um isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das fórmulas (I) , (Ia) , (Ib) , (Ic) ou (Id), como definido ainda acima.
Mais especifico, os compostos inventivos podem ser utilizados em uma composição farmacêutica para tratar dor, em que a dor é -ou está associada com- um a condição selecionada de osteoartrite ("AO"), artrite reumatóide ("AR"), Espondilite Anquilosante ("EA"), dor neuropática diabética, dor pós-operatória, dor músculo-esquelética não inflamatória (incluindo fibromialgia, sindrome da dormiofacial e dor de coluna), enxaqueca e outros tipos de dores de cabeça.
Se os compostos da presente invenção são referidos a serem úteis para tratar dor associada com osteoartrite, 5 não deve ser excluído que estes também compreendem o tratamento de outros sinais e sintomas da osteoartrite. Além da redução da dor associada com osteoartrite, a intervenção farmacológica da osteoartrite pode ser auxiliada mantendo a mobilidade e minimizando a desabilidade das juntas.
O termo "doença inflamatória das j untas" inclui
doenças que envolvem para um maior ou menor grau de processos inflamatórios nas juntas, por exemplo, nos j oelhos, dedos, quadril etc. Um exemplo para tal doença é osteoartrite. O termo "doença inflamatória das j untas"
também inclui doenças ou condições que podem envolver processos auto-imunes, tais como, por exemplo, artrite reumatóide ou espondilite anquilosante. O tratamento inventivo das "doenças inflamatórias das juntas" é primariamente para ajudar no tratamento da dor associada com
essas condições, mas pode também ajudar no melhoramento da função das juntas afetadas, ou diretamente ou indiretamente, por exemplo, por redução da dor associada com o movimento das referidas juntas.
Um. resultado da administração dos compostos da
presente invenção aos pacientes sofrendo de uma doença inflamatória das juntas podem então ser reduzir a dor experimentada pelo paciente sofrendo da referida doença relativa a dor experimentada pelo paciente imediatamenteantes da administração dos compostos ou combinações da presente invenção. Outro resultado do referido tratamento pode ser prevenir a re-ocorrência da dor que foi previamente reduzida como um resultado do fármaco- ou outra terapia. Outro resultado do tratamento pode ser diminuir a ocorrência de e/ou a severidade de manifestações relacionadas a uma doença inflamatória das juntas, incluindo particularmente de osteroartrite, artrite reumatóide, espondilite anquilosante. 0 tratamento pode adequadamente resultar em uma funcionalidade aumentada das juntas, tal como diminuição da rigidez, mobilidade aumentada.
O termo "osteoartrite (OA)" como aqui utilizado tipicamente inclui doenças com uma falência de uma j unta diartrodial (móvel, revestimento sinovial). Na AO idiopática, a forma mais comum da doença, nenhum fator predisposto é aparente. Secundariamente a OA é atribuível a uma causa sustentada. Dor e disfunção da junta são os sintomas cardinais da AO. A dor da junta da AO é sempre descrita como uma doe profunda e é localizada na j unta envolvida. Tipicamente, a dor da AO é agravada pelo uso da j unta e aliviada pelo repouso, mas com o progresso da doença. Ela pode ser persistente. Dor noturna, interferindo com sono, é particularmente vista na AO avançada do quadril e pode ser enfraquecida. Rigidez de a junta envolvida no levantar de manhã ou após um período de inatividade pode ser proeminente, mas usualmente durante pelo menos 20 minutos.
O termo "AR" refere-se a Artrite Reumatóide. AR é uma doença auto-imune inflamatória crônica que leva osistema imune a atacar as juntas, e particularmente a sinóvia da j unta. A sinóvia se torna inflamada e causa inchaço e dor. Os sintomas cardinais da AR são dor na junta e rigidez mas sintomas adicionais incluem dores musculares, anemia e febre. 0 diagnóstico da AR pode ser confirmado por detecção de um anticorpo no sangue chamado de "fator reumático (ou "reumatóide") e/ou por teste de sedimentação sangüínea. Outros testes úteis e comuns são a detecção do "anticorpo anti-nuclear" ou "proteína C reativa".
"EA" sustenta Espondilite Anquilosante, que é uma doença auto-imune crônica progressiva caracterizada por artrite, inflamação e eventual imobilidade das j untas, particularmente das j untas espinhais. Ela causa dor e rigidez na coluna (sempre em horas matutinas) como um resultado do inchaço avançado e irritação das j untas espinhais (vértebras). Inflamação dos tendões e ligamentos que conectam e provêem suporte para a vértebra podem levar a dor e fragilidade nas costelas, ombro cortante, quadril, coxa, tibia, calcanhar, e ao longo dos pontos ósseos da espinha dorsal.
Se os compostos de acordo com a presente invenção são referidos serem de uso no tratamento da dor associada com uma doença auto-imune inflamatória das j untas, isto refere-se a administração dos compostos ou combinações dos compostos da presente invenção para reduzir pelo menos um sintoma da dor experimentada por um paciente sofrendo de uma doença auto-imune inflamatória das juntas incluindo dor de coluna, dor da junta e dor muscular associada com AR ou EA.Além do alívio da dor, tratamento de uma doença auto-imune inflamatória das juntas pode também incluir uma diminuição da inflamação e/ou inchaço da sinóvia e pode aj udar a aumentar a funcionalidade (isto é, mantendo a mobilidade, e minimizando a desabilidade) das juntas, em particular em pacientes sofrendo de AR ou EA.
Tratamento de "dor músculo-esquelética não inflamatória" refere-se a administração dos compostos ou combinações dos compostos da presente invenção para reduzir a dor experimentada por um paciente sofrendo de dor músculo-esquelética não inflamatória incluindo dor de coluna, fibromialgia, e síndrome da dor miofacial. Um resultado do tratamento pode ser reduzir a dor experimentada pelo paciente relativa a dor experimentada pelo paciente imediatamente antes da administração dos compostos ou combinações da presente invenção. Outro resultado do tratamento pode ser prevenir a recorrência da dor que tenha sido previamente reduzida como um resultado da farmacoterapia. Outra resultado do tratamento pode ser diminuir a ocorrência de e/ou a severidade de manifestações relacionadas a dor músculo-esquelética não inflamatória incluindo dor de coluna, fibromialgia, e síndrome da dor miofacial. 0 tratamento pode adequadamente resultar em uma redução do aumento da sensibilidade muscular caracterizada pela dor evocada por um estímulo normalmente não nociceptivo (alodinia) ou intensidade de dor aumentada pelo estímulo nociceptivo (hiperalgesia). Finalmente, o tratamento da dor músculo-esquelética não inflamatória pode também aumentar ossintomas associados da dor de coluna, fibromialgia, e sindrome da dor miofacial.
Os termos "fibromialgia" ou "FMS" relaciona-se a uma sindrome que causa dor expandida e rigidez através do tecido que suporta e move ossos e juntas. A fibromialgia pode ser diagnosticada pela presença de fragilidade excessiva na aplicação da pressão em pelo menos 11 a 18 locais de tendão muscular específicos.
"Sindrome de dor miofascial" é ima condição de dor músculo-esquelética não inflamatória não degenerativa. Áreas distintas dentro dos músculos ou seus tecidos de revestimentos conectivos delicados (fáscia) se tornam anormalmente mais grossos ou apertados. Quando os tecidos miofasciais apertam e perdem a elasticidade, a habilidade do neurotransmissor de mandar e receber mensagens entre o cérebro e corpo é danificada. Sintomas incluem rigidez muscular e dor e dores agudas ou formigamentos enfraquecimento em áreas distantes do ponto inicial. Mais comumente pontos iniciais são no pescoço, coluna ou nádegas.
"Dor de coluna" é uma condição de dor músculo-esquelética não inf lamatória comum que pode ser ou aguda ou crônica. Ela pode ser causada por uma variedade de doenças e distúrbios que afetam a espinha lombar. Dor de coluna inferior é sempre acompanhada por ciática, que é dor que envolve o nervo ciático e é sentida na coluna inferior, nas nádegas, e costas e coxas.
Os compostos da presente invenção são também úteis para tratar sinais e sintomas de uma bexiga super ativas talcomo incontinência urinaria, incontinência urinaria mais especifica, incontinência urinaria por estresse, urgência urinaria, noctúria e/ou freqüência urinaria.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são preferivelmente adaptadas para administração oral. Alternativamente, se doenças da pele são para serem tratar a composição farmacêutica contendo os compostos inventivos podem ser também formulados para uso tópico ou transcutâneo.
Em outro aspecto, a presente invenção relaciona-se a um método para inibir o ligante vanilóide de ligar ao receptor vanilóide em um paciente, compreendendo contato de células expressando receptor vanilóide no paciente com um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id) , um isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
`Em outro aspecto, a presente invenção relaciona-se a um método para prevenir ou tratar uma doença selecionada de dor, enxaqueca, artralgia, neuropatias, injúria nervosa, distúrbio da pele, hipersensibilidade da bexiga urinaria, sindrome do intestino irritável, urgência fecal, um distúrbio respiratório, irritação da pele, olho ou membrana mucosa, úlcera estômago duodenal, doenças inflamatórias, que compreendem administração a um mamifero incluindo uma pessoa em necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id) , um isômero do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.No método acima, a doença é também selecionada de dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor pós operatória, neuropatia diabética, neurodegeneração, derrame, doença neurótica/alérgica/inflamatoria da pele, psoriase, prutido, prutigo, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, incontinência urinaria ou doença inflamatoria do intestino.
Em um aspecto preferido da invenção, o método acima está tratando dor que é ou que está associada com uma condição selecionada de osteoartrite ("AO"), artrite reumatóide ("AR"), Espondilite Anquilosante ("EA"), dor neuropática diabética, dor músculo-esquelética não inflamatoria (incluindo fibromialgia, sindrome de dor miofasciai e dor de coluna), dor pós-operatória, enxaqueca e outros tipos de dor de cabeça.
Em outro aspecto, a presente invenção relaciona-se ao uso de um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id) , um isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um antagonista do receptor vanilóide.
Em outro aspecto, a presente invenção relaciona-se ao uso de um composto de fórmula (I) , (Ia) , (Ib) , (Ic) ou (Id) , um isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para prevenção ou tratamento, de uma condição relacionada ao receptor vanilóide, que é mais especificamente associada com a expressão aberrante e/ou ativação aberrante de um receptor vanilóide.
Em outro aspecto, a presente invenção relaciona-se ao uso de um composto de fórmula (I) , (Ia) , (Ib) , (Ic) ou(Id) , um isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em preparação de um medicamento para prevenção ou tratamento de uma condição relacionada ao receptor vanilóide.
Em outro aspecto preferido, a presente invenção relaciona-se ao uso de um composto de fórmula (I), (Ia),
(Ib), (Ic) ou (Id), um isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na preparação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de uma condição que é selecionada de dor, doença auto-imune inflamatória das juntas, hipersensibilidade da bexiga urinaria incluindo incontinência urinaria, úlcera estômago duodenal, sindrome do intestino irritável (SII) e doença inflamatória do intestino (DlI), doença neurótica/alérgica/inflamatória da pele, psoriase, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica
(DPOC), prurido, ou prurigo.
Em um aspecto particularmente preferido, a presente invenção relaciona-se ao uso de um composto para tratar dor como descrito acima, em que a dor é ou está associada com uma condição que é selecionada de osteoartrite
("OA"), artrite reumatóide ("AR"), Espondilite Anquilosante
("EA"), dor neuropática diabética, dor pós . operatória, dor músculo-esquelética não inflamatória (incluindo
fibromialgia, sindrome da dor miofacial e dor de coluna), enxaqueca e outros tipos de dores de cabeça.
Daqui em diante, os métodos de formulação e tipos de excipientes serão descritos, mas a presente invenção não é limitada a eles.Um composto de fórmula (I) , (Ia) , (Ib) , (Ic) ou (Id), um isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a presente invenção pode ser preparada como uma composição farmacêutica contendo veículos, adj uvantes, diluentes e semelhantes
farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser dissolvidos em óleos, propileno glicol ou outros solventes que são comumente utilizando para produzir uma injeção. Exemplos adequados dos veiculos incluem salina fisiológica, polietileno glicol, etano1, óleos vegetais, miristato de isopropil etc, mas não são limitados a eles. Para administração tópica, os compostos da presente invenção podem ser formulados na forma de pomada ou creme.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser também ser utilizados nas formas de sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e podem ser utilizados ou sozinhos ou em combinação ou em mistura com outros compostos farmaceuticamente ativos.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados em injeções por dissolução, suspensão ou emulsão em solvente solúvel em água tal como salina e dextrose 5%, ou em solventes insolúveis em água tais como óleos vegetais, ácido graxo sintético, glicerideo, ésteres de ácido graxo superior e propileno glicol. As formulações da invenção podem incluir qualquer dos aditivos convencionais tais como agentes de dissolução, agentes isotônicos, agentes de suspensão, emulsificantes, estabilizantes e preservativos .O nivel de dose preferível dos compostos de acordo com a presente invenção depende de uma variedade de fatores incluindo a condição e peso corporal do paciente, severidade da doença particular, forma de dosagem, e via e periodo de administração, mas pode aproximadamente ser escolhido pelos versados na técnica. Os compostos da presente invenção são preferivelmente administrados em uma quantidade variando de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal por dia, e mais preferivelmente de 0,01 a 30 mg/kg de peso corporal por dia.
Doses podem ser administradas uma vez por dia, ou várias vezes ao dia com cada porção dividida. Os compostos da presente invenção são utilizadas em uma composição farmacêutica em uma quantidade de 0,0001-10% por peso, e preferivelmente 0,001-1% por peso, baseado na quantidade total da composição.
A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada a um paciente mamifero tais como rato, camundongo, animais domésticos, sendo humanos e afins através de várias vias. Os métodos de administração que podem facilmente ser esperados incluir administração oral e retal; inj eções intravenosa, intramuscular, subcutâneo, intra-uterina, dura-máter e intracerebroventricular.
Descrição Detalhada das Definições da Invenção Quando descrito os compostos, composições farmacêuticas contendo tais compostos, métodos de uso de tais compostos e composições, e uso de tais compostos e composições, todos os termos utilizados no presente pedido devem ter o significado usualmente empregado por um versadona técnica relevante, por exemplo, por um quimico medicinal, farmacêutico ou médico. A propósito de exemplo algumas definições dos grupos específicos são dadas abaixo:
"Alquil" inclui grupos hidrocarbila alifáticos saturados monovalentes. A cadeia de hidrocarbono pode ser ou de cadeia reta ou ramificada. Este termo é exemplificado por grupos tais como metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, iso-butil, tert-butil.
"Alcóxi" inclui o grupo OR onde R é alquil. Grupos alcóxi particulares incluem, a titulo de exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, tert-butóxi, séc-butóxi, n-pentóxi, 1,2-dimetilbutóxi, e semelhantes.
"Alquenil" inclui grupos hidrocarbonila não saturados oleofinicamente monovalente sendo de ligação reta ou ramificada e tendo pelo menos 1 ligação dupla. Grupos alquenil particulares incluem etenil (-CH=CH2) , n-propenil (-CH2CH=CH2) , isopropenil (C (CH3) = (CH2) , e semelhantes. Um grupo "alquenil" preferido é etenil (vinil).
"Alquinil" inclui grupos hidrocarbonil não saturado acetilenicamente sendo de ligação reta ou ramificada e tendo pelo menos 1 ligação tripla. Um grupo alquinil preferido é etinil (acetileno).
"Alquilamino" incluir o grupo -NR'R", em que R' é alquil e R" é selecionado de hidrogênio ou alquil. "Alquilsulfonil" incluir um radical -S(0)2R onde R
é um grupo alquil como aqui definido. Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, metanossulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, butilsulfonile semelhantes.
"Alquiltio" inclui um radical -S-R onde R é um grupo alquil como definido aqui que pode ser opcionalmente substituído como aqui definido. Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a metiltio, etiltio, propiltio, butiltio e semelhantes.
"Amino" refere-se ao radical -NH2.
"Carbóxi" refere-se ao radical -C (=0)OH.
"Etenil" refere-se a -CH=CH, que no presente pedido é também designado "vinil".
"Etinil" refere-se a -C=CH.
"Halo" ou "halogênio" refere-se a flúor, cloro, brorno e iodo, Grupos halo preferidos são ou flúor ou cloro -
"Haloalquil" incluir um grupo "alquil" como definido ainda acima que é substituído com um ou mais halogênios que podem ser os mesmos, por exemplo, em trifluormetil ou pentafluoretil, ou que pode ser diferente.
"Hidróxi" refere-se ao radical -OH.
"Nitro" refere-se ao radical -N02.
"Piperidinilalcóxi(C1-C5)" refere-se a um residuo piperidinil que é ligado ao "alcóxi" como definido ainda acima, em que ,o piperidinil é preferivelmente ligado a um átomo D do "alcóxi" através do nitrogênio ou através do átomo para-C do anel piperidina.
"Morfolinilalquilóxi(C1-C5) refere-se a um residuo morfolino que é ligado ao "alcóxi", em que o anel morfolinil é preferivelmente ligado a um átomo C do "alcóxi" através do átomo de nitrogênio do anel morfolino.Tetraidropiranilóxi" refere-se a um grupo tetraidropiranil que é ligado a um grupo oxo (-0-), em que o grupo oxo é pref erivelmente ligado ao átomo para C do grupo tetraidropiranil.
"Alquilpiperazinil" refere-se a um anel piperazina que carreia um "alquil" como substituinte. Preferivelmente o anel piperazinil está ligado tanto como ao "alquil" como a segunda posição de ligação através de seus átomos de nitrogênio.
"Piperidinilóxi" refere-se a um grupo piperidinil que é ligado a um grupo oxo (-0-) , em que o grupo oxo é preferivelmente ligado ao átomo para C do grupo piperidinil.
"Farmaceuticamente aceitável" significa aprovado por uma agência regulatória Federal ou um governo ou listado na Farmacopéia dos EUA ou outra farmacopéia geralmente reconhecida para uso em animais, e mais particularmente em humanos.
"Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal de um composto da invenção que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacologica desejada do composto precursor. Tais sais incluem: (1) sais de adição ácida, formados com ácidos inorgânicos tais com ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido nitrico, ácido fosfórico, e semelhantes; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succinico, ácido málico, ácido maléico, ácidofumárico, ácido tartárico, ácido citricô, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil) benzóico, ácido cinâmico, ácido mandeiico, ácido metanosulfônico, ácido etanosulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanosulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-l-carboxilico, ácido glucoeptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido
trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicilico, ácido esteárico, ácido mucônico, e semelhantes; ou (2) sais formados quando um próton acidico presente no composto precursor é substituído.
"Veiculo farmaceuticamente aceitável" refere-se a um diluente, adj uvante, excipiente ou veiculo com o qual um composto da invenção é administrado.
"Prevenir" ou "prevenção" refere-se a uma redução no risco de adquirir uma doença ou distúrbio (isto é, causando pelo menos um dos sintomas clínicos da doença não desenvolver em um paciente que pode ser exposto a ou predisposto a doença, mas não ainda experimentado ou demonstra sintomas da doença).
"Paciente" inclui humanos. Os termos "humano", "paciente" e "pessoa" são utilizados alternadamente aqui.
"Quantidade terapeuticamente efetiva" significa a quantidade de um composto que, quando administrado a um paciente para tratar uma doença, é suficiente para afetar tal tratamento para a doença. A "quantidade terapeuticamenteefetiva" pode variar dependendo do composto, a doença e sua severidade, e a idade, peso etc do paciente a ser tratado.
"Tratar" ou "tratamento" de qualquer doença ou distúrbio refere-se, em uma modalidade, a melhora da doença ou distúrbio (isto é, interromper ou reduzir o desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clinicos da mesma). Em outra modalidade, "tratar" ou "tratamento" refere-se a melhorar pelo menos um parâmetro fisico, que pode não ser discernivel pelo paciente. Em ainda outra modalidade, "tratar" ou "tratamento" refere-se a modular a doença ou distúrbio, ou fisicamente, (por exemplo, estabilização de um sintoma discernivel), fisiologicamente, (por exemplo, estabilização de um parâmetro fisico), ou ambos. Em ainda outra modalidade, "tratar" ou "tratamento" refere-se a retardar o inicio da doença ou distúrbio.
Modo de Realizar a Invenção
A presente invenção é mais especificamente explicada pelos seguintes exemplos e exemplos empíricos. Entretanto, deve ser entendido que a extensão da presente invenção não é limitada aos seguintes exemplos e exemplos empíricos.
Exemplo 1: N-{4-[3-(4-t-butilbenzil)ureidometil]-2-vinilfenil}metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 61</formula>
Passo 1: t-butil éster do ácido (4-nitrobenzil)
carbâmico4-nitrobenzilamina HC1 (1 g, 5,302 mraol, 1 eq.) foi colocado em um frasco de fundo redondo de 100 mL e dissolvida em solução saturada (NaHCC>3: CH2Cl2=l: 1) . À solução foi adicionada di-t-butil dicarbonato (3,66 mL, 15,906 mmol, 5 3 eq.) e agitado por 3 horas. Após confirmar o término da reação com CCF, a solução de reação foi extraida com cloreto de metileno, lavada com água (duas vezes) e solução salina, seca em Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Do liquido obtido foi feita cromatografia . em coluna 10 (n=hexano/acetato de etila = 10/1) para produzir um sólido verde claro pálido (1,3171 g).
IR (KBr concentrado, cm"1): 3330, 3080, 301, 2984, 2916, 1687, 1513;
XH RMN (400 MHz, CDC13) : 8,11 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 7,37 (d, 15 2H, J = 8,4 Hz), 4,99 (bs, 1H) , 4,37 (d, 2H, J = 5,6 Hz) , 1,39 (s, 9H).
Passo 2: t-butil éster do ácido (4-aminobenzil)
carbâmico
T-butil éster do ácido (4-nitrobenzil)carbâmico 20 (1,3071 g, 5,880 mmol, 1 eq.) foi colocado em um frasco de fundo redondo de 100 mL e dissolvido em metanol. O Pd/c (cerca de 10 p% do substrato) foi adicionado na mistura de reação. O ar no frasco foi deslocado com a décima quinta parte do gás hidrogênio mais ou menos. A solução resultante 25 foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Após confirmar o progresso da reação com CCF, a solução de reação foi filtrada através de celite e evaporada para produzir um sólido amarelo pálido (1,1451 g) .IR (KBr concentrado, cm"1) : 3426, 3346, 3021, 2995, 2976, 1687;
1ti RMN (400 MHz, CDCI3) : 7,09 (d, 2-H, J = 8,0 Hz) , 6,70 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 4,74 (bs, 1H) , 4,20 (d, 2H, J = 5,0 Hz), 3, 34 (bs, 2H), 1, 46( s, 9H) .
Passo 3: t-butil éster do ácido (4-amino-3-iodobenzil)carbamico
Um frasco de fundo redondo de duas entradas de 100 mL foi enchido com gás argônio e a solução de t-butil éster do ácido (4-aminobenzil)carbamico (986,2 mg, 3,909 mmol, 1 eq. ) em cloreto de metileno foi colocado no frasco. À solução foi adicionado monocloreto de iodo (698,2 mg, 4,300 mmol, 1,1 eq. ) e agitada por 1 hora. Após confirmar o término da reação com CCF, à solução foi adicionada solução de tiosulfato de sódio saturado e agitado. A solução de reação foi agitada com cloreto de metileno, lavada com água (duas vezes) e solução salina, seca em Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Do liquido obtido foi feita cromatografia em coluna (n-hexano/acetato de etila =3/1) para produzir um liquido marrom (640 mg).
IR (NaCl puro, cm"1) : 3421, 3349, 2976, 2929, 1695; XH RMN (400 MHz, CDCI3) : 7,49 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,98 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,87 (bs, 1H), 4,07 (d, 2H, J = 4,0 Hz), 3,98 (bs, 2H), 1,40 (s, 9H).
Passo 4: t-butil éster do ácido (4-amino-3
vinilbenzil)carbamico
Um frasco de fundo redondo de duas entradas de 50 mL foi enchido com gás argônio e a solução detetrakis(trifenil fosfina)paládio (0) (123,7 mg, 0,107 mmol, 0,06 eq.) e cloreto de litio (211,9 mg, 4,998 mmol, 2,8 eq.) em DMF foi colocado no frasco. À solução foi adicionado t-butil éster do ácido (4-amino-3 iodobenzil)carbâmico (621,4 5 mg, 1, 875 mmol, 1 eq. ) e tributilvinilestanho (782, 5 mg, 2,678 mmol, 1,5 eq.). A solução mistura foi aquecida a 90°C para refluxo por uma noite. Após confirmar o término da reação com CCF, a solução de reação foi extraída com cloreto de metileno, lavada com água e solução salina, seca em
Na2S04, filtrada e evaporada. Do liquido obtido foi feita cromatografia em coluna (n-hexano/acetato de etila = 3/1) para produzir um liquido marrom.
Passo 5:_t-butil éster do ácido_(4-
metanossulfonilamino-3 vinilbenzil)carbâmico
Um frasco de fundo redondo de duas entradas de 50
mL foi enchido com gás argônio e a solução de t-butil éster do ácido (4-aminobenzil)carbâmico (343,0 mg, 1,381 mmol, 1 eq.) em cloreto de metileno foi colocada no frasco. À solução foi adicionado anidrido metanosulfônico (264,7 mg,
1,519 mmol, 1,1 eq.) a 0°C, seguido por adição de piridina (332, 0 |j,L, 4,413 mmol, 2 eq.) e agitada por 1 hora. Após confirmar o término da reação com CCF, à solução foi adicionada solução NaHC03 saturada e agitada por 5 minutos. A solução de reação foi extraída com cloreto de metileno e
lavada com 5% de HC1, solução de NaHC03 saturada, água e solução salina. A solução resultante foi seca em Na2SC>4, filtrada e evaporada. Do liquido obtido foi feita cromatografia em coluna (n-hexano/acetato de etila = 2/1)para produzir um sólido amarelo pálido (161,6 mg).
IR (KBr concentrado, cm"1) : 3414, 3359, 3269, 3254, 303,2982, 2927, 1685;
XH RMN (400 MHz, CDC13) : 7,35 (d, 1H, J = 8,0 Hz) , 7,33 (d, 5 1H, J = 2,0 Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,84 (dd, 1H, J = 17,2, 10,8 Hz), 6,44 (bs, 1H), 5,65 (d, 1H, J = 17,2 Hz), 5,40 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,84 (bs, 1H), 4,23 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 2,91 (s, 3H), 1,39 (s, 9H) .
Passo_6:_N- (4-aminometil-2-vinilfenil) metanossulfonamida
T-butil éster do ácido (4-metanossulfonilamino-3-vinilbenzil)carbâmico (161,6 mg) foi colocado em um frasco de fundo redondo de 100 mL e dissolvido em cloreto de metileno. Para a solução foi adicionado ácidotrifluoracético e agitado por uma noite. Após confirmar o término da reação com CCF, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir liquido marrom (198,6 mg).
Passo 7: N-4-[3-(4-t-butilbenzil)ureidometil]-2-vinilfenilmetano sulfonamida
Um frasco de fundo redondo de duas entradas de 25 mL foi enchido com gás argônio e a solução de 4-t-butilbenzilamino (27,7 \iL, 0,158 mmol, 1 eq. ) cloreto de metileno foi colocado no frasco. À solução foi adicionado 4-dimetilaminopiridina (3,9 mg, 0, 032 mmol, 0,2 eq. ) e di-t-butil dicarbonato (43,6 \xL, 0,190 mmol, 1,2 eq.) e agitado em temperatura ambiente por 1 hora e 30 minutos. A solução resultante foi arrefecida a 0°C e a solução de N-(4-aminometil-2-vinil-fenil)-metanossulfonamida (35,7 mg, 0,158 mmol, 1 eq. ) e trietilamina (44,0 [iL, 0,316 mmol, 2 eq. ) em cloreto de metileno foi adicionada. A solução de mistura foi agitada em temperatura ambiente por uma noite. Após 5 confirmar o término da reação com CCF, cloreto de metileno foi removido sob pressão reduzida. Do liquido obtido foi feita p.f.: 108-109°C;
IR (KBr concentrado, cm"1) : 3413, 3023, 2961, 2927, 1735; 1H RMN (400 MHz, CDC13) : 7,26 (d, 1H, J = 1,6 Hz) , 7,24 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,99 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 17,2, 10,8 Hz), 6,70 (s, 1H) , 5,58 (dd, 1H, J = 17,2, 0,8 Hz), 5,31 (dd, 1H, J = 10,8, 0,8 Hz) , 4,10 (bs, 2H) , 4,20 (s, 2H), 2,83 (s, 3H), 1,21 (s, 9H).
Exemplo 2: N-{4-[3-(4-t-butilbenzil)ureidometil]-
2-flúor-6-vinilfenil}metanossulfonamida
Passo 1: 4-aminometil-2-flúor-6-iodofenilamina
Um frasco de fundo redondo de duas entradas de 50 mL foi enchido com gás argônio e a solução de 4-amino-3-flúor-5-iodo-benzonitrila (84,4 mg, 0,322 mmol, 1 eq. ) em tetraidrofurano foi colocada no frasco e então arrefecida a 0°C. À solução foi adicionada solução do complexo Borano-THF(lsolução 1,0M de THF, 0,64 mL, 0, 644 mmol, 2 eq.). A temperatura da mistura de reação foi aumentada em temperatura ambiente. E a mistura de reação foi aquecida e deixada em refluxo. Após confirmar o término da reação com 5 CCF, à solução foi adicionado 5% HC1 e agitada por 20 minutos. A solução resultante foi alcalinizada utilizando KOH IN, extraida com éter, lavada com solução salina e seca em Na2S04. O liquido obtido foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um sólido amarelo pálido (78, 4 mg, 10 80, 5%) .
IR (KBr concentrado, cm"1) : 3429, 2923, 2853, 1626;
1H RMN (400 MHz, CD3OD) : 7,33 (s, 1H) , 6,93 (dd, 1H, J =
11,6, 2,0 Hz), 3,58 (s, 2H).
Passo 2: t-butil éster do ácido (4-amino-3-flúor-
5-iodobenzil)carbâmico
Um frasco de fundo redondo de duas entradas de 25 mL foi enchido com gás argônio e a solução de 4-amino-2-flúor-6-iodo-fenilamina (31,9 mg, 0,120 mmol, 1 eq. ) e trietilamina (18 (J.L, 0,132 mmol, 1,1 eq. ) em cloreto de metileno foi colocada no frasco e então arrefecida a 0°C. À solução foi adicionada 4-dimetilaminopiridina (1,47 mg, 0,012 mmol, 0,leq.) e di-t-butil dicarbonato (27,6 ^L, 0,120 mmol, 1 eq.) e agitada por 5 horas. Após confirmar o término da reação com CCF, a solução resultante foi extraida com
cloreto de metileno, lavada com água e solução salina, seca em Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. Do liquido obtido foi feita cromatografia em coluna (n-hexano/acetato de etila = 5/1) para produzir um liquido amarelo (9,8 mg,22,3 %) .
IR (NaCl puro, cm"1): 3451, 3351, 2975, 2928, 1698; XH RMN (400 MHz, CDC13) : 7,87 (s, 0,2H), 7,44 (d, 0,2H, J = 11,2 Hz), 7,26 (s, 1H), 6,87 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 4,72 (bs, 5 2H), 4,08 (d, 2H, J = 4,4 Hz), 1,39 (s, 9H) .
Passo 3: t-butil éster do ácido (4-amino-3-flúor-5-vinilbenzil)carbâmico
Um frasco de fundo redondo de duas entradas de 25 mL foi enchido com gás argônio e a solução de
tetrakis(trifenil fosfina)paládio (0) (18,9 mg, 0,016 mmol, 0,06 eq.) e cloreto de litio (32,4 mg, 0,765 mmol, 2,8 eq.) em DMF foi colocado no frasco. À solução foi adicionada t-butil éster do ácido (4-amino-3-flúor-5-iodo-benzil)-carbâmico (100 mg, 0,273 mmol, 1 eq. ) e tributilvinilestanho
(119,7 jj.L, 0,410 mmo, 1,5 eq.) e aquecido em refluxo por 5 horas. Após confirmar o término da reação com CCF, a solução resultante foi extraída com acetato de etila, lavada com água e solução salina, seca em Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. Do liquido obtido foi feita cromatografia em coluna (n-hexano / acetato de etila = 5/1) para produzir um liquido marrom (52,5 mg, 72,2%).
IR (NaCl puro, cm"1) : 3412, 3088, 2958, 2925, 1689; 1E RMN (400 MHz, CDC13) : 7,53 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 10,8, 2,0 Hz), 6,64 (dd, 1H, J = 17,6, 11,2 Hz) , 25 5,69 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 5,42 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 4,36 (s, 2H), 1,49 (s, 9H).
Passo 4: t-butil éster do ácido (3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)carbâmicoUm frasco de fundo redondo de duas entradas de 25 mL foi enchido com argônio e a solução de t-butil éster do ácido (4-amino-3-flúor-5-vinil-benzil)carbâmico (27,3 mg, 0,103 mmol, 1 eq, ) em piridina foi colocado no frasco e 5 então arrefecido a 0°C. À solução foi adicionado cloreto de metanossulfonil (11,9 |_iL, 0,154 mmol, 1,5 eq. ) e aquecido em refluxo por uma noite. Após confirmar o término da reação com CCF, à solução foram adicionadas a solução (THF: H20 = 2:1) e NaOH (20,6 mg, 0,515 mmol, eq. ) e agitada em
temperatura ambiente por 1 hora. A solução de reação foi acidificada por HC1 10%, extraída com acetato de etila, lavado com água e solução salina, seca em Na2S04 e evaporada. Do sólido obtido foi feito cromatografia em coluna (n-hexano/acetato de etila = 2/1) para produzir um
liquido amarelo.
IR (NaCl puro, cm"1) : 3349, 3236, 2956, 2921, 2850, 1689; XH RMN (400 MHz, CDCI3) : 7,27 (s, 1H) , 7,10 (dd, 1H, J = 17,6, 10,8 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 5,88 (bs, 1H) , 5,73 (d, 1H, J = 17,6 Hz) , 5,39 (d, 1H, J = 10,8 Hz) , 4,87 (bs, 1H) , 4,25 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,00 (s, 3H) , 1,40 (s, 9H) .
Passo 5: N-(4-aminometil-2-flúor-6-vinilfenil) metanossulfonamida
T-butil éster do ácido (3-flúor-4-
metanossulfonilamino-5-vinil-benzil)-carbâmico (1 mL) foi
colocada em um frasco de fundo redondo de 25 mL e dissolvido em cloreto de metileno. À solução foi adicionada ácido trifluoracético (1 mL) e agitada por uma noite. Após confirmar o término da reação com CCF, a solução de reaçãofoi concentrada sob pressão reduzida para produzir um liquido bruto marrom (236,7 mg).
Passo 6: N-4-[3-(4-t-butilbenzil)ureidometil]-2-flúor-6-vinilfenilmetanossulfonamida Um frasco de fundo redondo de duas entradas de 25
mL foi enchido com gás argônio e a solução de 4-t-butilbenzilamina (59,3 |J.L, 0, 338 mmol, 1 eq. ) em cloreto de metileno foi colocada no frasco. À solução foram adicionadas 4-dimetilaminopiridina (8,3 mg, 0,068 mmol, 0,2 eq.) e di-t-
butil dicarbonato (93,3 |xL, 0, 406 mmol, 1,2 eq.) e agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A solução resultante foi arrefecida a 0°C e a solução de 3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzil-amônio, trifluoracetato (121,1 mg, 0, 388 mmol, 1 eq. ) e trietilamina (94,2 jxL, 0,676
mmol, 2 eq.) em cloreto de metileno foi adicionada. A solução de mistura foi agitada em temperatura ambiente por uma noite. Após confirmar o término da reação com CCF, cloreto de metileno foi removido sob pressão reduzida. Do liquido remanescente foi feita cromatografia em coluna (n-
hexano/acetato de etila = 1/1 (somente acetato de etila)) para produzir um sólido branco (35 mg, 23,9 %). p.f.: 163-164°C;
IR (KBr concentrado, cm"1) : 3376, 3250, 3057, 2961, 1636, 1580, 1319, 1151; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : 7,42 (d, 1H, J = 1,6 Hz) , 7,33 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,19 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 17,6, 11,2 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 10,8, 1,6 Hz), 5,79 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 5,36 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 4,33 (s, 2H) ,4,29 (s, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,28 (s, 9H) .
Exemplo 3: N-{4-[3-(4-t-butilbenzil)ureidometil]-2-etinil-6-fluorfenil}metanossulfonamida
Passo 1: t-butil éster do ácido (4-amino-3-flúor-5-trimetilsilaniletinilbenzil)carbamico
A solução de t-butil éster do ácido (4-amino-3-flúor-5-iodobenzil)carbamico (100 mg, 0,273 mmol, 1 eq.), dicloro(bis-trifenilfosfina) , paládio (9,8 mg, 0,014 mmol, 0,05 eq. ) e iodeto de cobre (2,6 mg, 0,014 mmol, 0,05 eq.) em THF foi colocado em um frasco de fundo redondo de 25 mL e agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. À solução foram adicionados trietilamina (114,2 jiL, 0,819 mmol, 3 eq. ) e (trimetilsilil) acetileno (50,2 \iL, 0, 355 mmol, 1,3 eq. ) e aquecida para refluxo por uma noite.A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e feita cromatografia em coluna (n-hexano/acetato de etila = 5/1) para produzir um liquido marrom (84,0 mg, 91,4%).
IR (NaCl, puro, cm"1): 3459, 3360, 2965, 2148, 1698; XH RMN (400 MHz, CDC13) : 7,00 (d, 1H, J = 0,8 Hz) , 6,91 (dd, 1H, J = 11,6, 0,8 Hz), 4,77 (bs, 1H) , 4,36-3,91 (m, 2H) , 4,15 (s, 2H), 1,46 (s, 9H), 0,27 (s, 9H).
Passo 2: t-butil éster do ácido (3-etinil-5-flúor-4-metanossulfonilaminobenzil)carbamico
Um frasco de fundo redondo de 25 mL foi enchido com gás argônio, a solução de t-butil éster do ácido(4-amino-3-flúor-5-trimetilsilaniletinilbenzil)carbâmico (80 mg, 0, 238 mmol, 1 eq. ) em cloreto de metileno foi colocado no frasco e então arrefecido a 0°C. Para a solução foram adicionados cloreto de metanossulfonil (92,0 ja,L, 1,189 mmol, 5 5 eq.) e trietilamina (99,5 \iL, 0,714 mmol, 3 eq. ) , e agitada em temperatura ambiente por uma noite. Após confirmar o término da reação com CCF, a reação foi extinta com solução de NaHC03 saturada. A solução resultante foi extraída com cloreto de metileno, lavada com solução de
CuS04 saturada, água e solução salina, seca sob Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O sólido obtido foi dissolvido na solução (THF: H20 = 2:1). À solução foi adicionada NaOH (47,6 mg, 1,190 mmol, 5 eq.), agitada em temperatura ambiente por 3 horas e acidifiçada por HC1 10%.
A solução foi extraída com acetato de etila, lavada com água e solução salina, seca sob Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Do sólido obtido foi feito cromatografia em coluna (n-hexano/acetato de etila = 5/1) para produzir um sólido marrom (51,4 mg, 63,0%).
p.f.: 146-147°C;
IR (KBr concentrado, cm"1) : 3420, 3288, 2979, 2933, 2112, 1691;
1H RMN (400 MHz, CDC13) : 7,17 (d, 1H, J = 0,8 Hz) , 7,05 (dd, 1H, J = 10,8, 0,8 Hz), 6,38 (bs, 1H) , 4,89 (bs, 1H) , 4,20 25 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,40 (s, 1H) , 3,18 (s, 3H) , 1,39 (s, 9H) .
Passo_3j_3-etinil-5-f lúor-4-
metanossulfonilaminobenzilamônio; trifluoracetato
T-butil éster do ácido (3-etinil-5-flúor-4-metanossulfonilaminobenzil)carbâmico (301,6 mg, 0,881 mmol, 1 eq.) foi colocado em um frasco de fundo redondo de 50 mL e dissolvido em cloreto de metileno. À solução foram adicionadas 10 gotas de ácido trifluoracético e agitada por 5 uma noite. Após confirmar o término da reação com CCF, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um liquido bruto marrom (564 mg) .
Passo 4: N-{4-[3- (4-t-butilbenzil)ureidometil]-2-etinil-6-fluorfenil}metanossulfonamida
Um frasco de fundo redondo de duas entradas de 25
mL foi enchido com gás argônio e a solução de 4-t-butilbenzilamina (83,0 \iL, 0, 473 mmol, 1 eq.) em cloreto de metileno foi colocada no frasco. À solução foram adicionados 4-dimetilaminopiridina (11,6 mg, 0, 095 mmol, 0,2 eq. ) e di-
t-butil dicarbonato (130,5 \iL, 0, 588 mmol, 1,2 eq. ) e agitado em temperatura ambiente por 3 horas. A solução resultante foi arrefecida a 0°C e a solução de 3-etinil-5-flúor-4-metanossulfonilaminobenzil amônio, trifluoracetato (168,5 mg, 0,473 mmol 1 eq. ) , e trietilamina (131,9 uL,
0, 946 mmol, 2 eq, ) em cloreto de metileno foi adicionada. A solução da mistura foi agitada em temperatura ambiente por uma noite. Após confirmar o término da reação com CCF, cloreto de metileno foi removido sob pressão reduzida. Do liquido remanescente foi feito cromatografia em coluna (n-
hexano/acetato de etila = 1/1) para produzir um sólido branco (48,4 mg, 23,7%) . p.f.: 117-118°C;
IR (KBr concentrado, cm"1): 3418, 3051,2962, 2112, 1634,1582, 1318, 1152;
1H RMN (400 MHz, CDC13) : 7,30 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 7,25 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 10,8, 2,0 Hz), 4,26 (s, 2H) , 4,25 (s, 2H) , 3,44 (s, 1H) , 3,06 (s, 3H), 1,25 (s, 9H).
Exemplo 4: N-{4-[3- (4-t-butilbenzil)ureidometil] -
5-cloro-2-vinilfenil}metanossulfonamida
Passo 1: t-butil éster do ácido (4-amino-2-cloro-5-vinilbenzil)carbâmico
Um frasco de fundo redondo de 25 mL foi enchido
com gás argônio, a solução de Pd(PPh3)4 (0,06 eq., 0,01 mmol, 11,09 mg) e LiCl (2,8 eq, 0,45 mmol, 19,88 mg) em DMF foi adicionado ao frasco. À solução foram adicionados t-butil éster do ácido (4-amino-2-cloro-5-iodo-benzil) carbâmico e tributilvinilestanho (1,5 eq, 0,24 mmol, 74,71 (iL) e aquecido para refluxo por 12 horas. Após confirmar o término da reação com CCF, DMF foi removida sob pressão reduzida e o residuo foi extraido com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água e solução salina, seca em Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Do liquido obtido foi feita cromatografia em coluna (n-hexano/acetato de etila = 5/1) para produzir um xarope amarelo intenso (17,1 mg, substrato recuperado - 35,7 mg, 38,59%).
IR(NaCl puro, cm-1): 3359, 3085, 2976, 1698, 760;1H RMN (400 MHz, CDC13) : 7,19 (s, 1H) , 6,65 (s, 1H) , 6,60 (dd, 1H, J = 17,2, 10,8 Hz), 5,55 (dd, 1H, J = 17,2, 0,8 Hz), 5,27 (dd, 1H, J = 10,8, 1,2 Hz) , 4,83 (bs, 1H) , 4,22 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 1,37 (s, 9H) . 5 Passo 2: t-butil éster do ácido (2-cloro-4-
metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)carbâmico
Um frasco de fundo redondo de suas entradas de 25 mL foi enchido com gás argônio e a solução de t-butil éster do ácido (4-amino-2-cloro-5-vinil-benzil)carbâmico (103,0
mg, 0,37 mmol) em cloreto de metileno foi adicionado ao frasco e então arrefecida a 0°C. À solução foram adicionados metanossulf onil cloreto (5 eq, 1,83 mmol, 141,29 jiL) e trietilamina (3 eq, 1,11 mmol, 154,71 pX) lentamente e agitado em temperatura ambiente por 12 horas. Após confirmar
o término da reação com CCF, a reação foi terminada com solução NaHCÜ3. A solução resultante foi extraída com cloreto de metileno, lavada com CuS04, água e solução salina, seca sob Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O liquido obtido foi diluído com a solução (THF:
H20 = 2:1) e adicionado NaOH (5 eq, 1,85 mmol, 74 mg). A solução foi filtrada por 1 hora e então confirmada o término da reação com CCF. A solução de reação foi acidificada por HC1 10%, extraída com acetato de etila, lavada com água e solução salina, seca sob Na2S04, filtrada e concentrada sob
pressão reduzida. Do liquido obtido foi feito cromatografia em coluna (n-hexano/acetato de etila = 3/1) para produzir um sólido branco (103,9 mg, 79,03%). p.f.: 136~138°C;IR (KBr concentrado, cm"1): 3353, 3025, 2983, 1683, 1322, 757; 1H RMN (400 MHz, CDC13) : ô 7,42 (s, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 6,76 (dd, 1H, J = 17,2, 11,2 Hz), 6,69 (bs, 1H) .
Passo 3: N-(4-aminometil-5-cloro-2-vinilfenil) metanossulfonamida
Para um frasco de fundo redondo de 25 mL seco foi adicionado t-butil éster do ácido (2-cloro-4-metanossulfonilamino-5-vinil-benzil)carbâmico (103,9 mg, 0,29 mmol) e diluído com cloreto de metileno. À solução 10 foram adicionadas 5-6 gotas de CF3COOH e agitada por 12 horas. Após confirmar o término da reação com CCF, a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida utilizando tolueno para produzir um xarope acastanhado (98,1 mg, 130, 74%) .
XH RMN (400 MHz, CD3OD) : ô 7,81 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,04 (dd, 1H, J = 17,2, 10,8 Hz), 5,88 (d, 1H, J = 17,2 Hz) , 5,47 (d, 1H, J= 10,8Hz), 4,27 (s, 2H), 2,98(s, 3H).
Passo 4: N-{4-[3-(4-t-butilbenzil)ureidometil]-5-cloro-2-vinilfenil}metanossulfonamida 20 Um frasco de fundo redondo de duas entradas de 25
mL seco foi enchido com gás argônio e a solução de 4-t-butilbenzilamina (29, 38 \iL, 0,18 mmol) em cloreto de metileno foi adicionado ao frasco. À solução foram adicionados Boc20 (1,5 eq, 0,27 mmol, 151,78 |aL) e DMAP (0,2 25 eq, 0,09 mmol, 10,15 mg) lentamente e agitada por 5 horas. Após confirmar para l-t-butil-4-isocianatometil-benzeno para ser produzido com CCF, para a solução foram adicionados N-(4-aminometil-5-cloro-2-vinil-fenil)-metano sulfonamida (1eq, 0,18 mmol, 46,3 mg) e TEA (2 eq, 0,36 mmol, 50,17 jiL) e agitada por 12 horas. Após confirmar o progresso da reação, a solução de reação foi extraida com cloreto de metileno, lavada com água e solução salina, seca em Na2S04, filtrada e 5 concentrada sob pressão reduzida. Do liquido obtido foi feita cromatografia em coluna (n-hexano/acetato de etila = 1/1) para produzir um sólido branco (15,5 mg, 19,18%). p.f.: 140~142°C;
IR (KBr concentrado, cm-1) : 3366, 2961, 1635, 1313, 757;
10 1H RMN (400 MHz, CDC13) : ô 7,42 (s, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 7,28 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,68 (dd, 1H, J = 17,2, 11,2 Hz), 6,45 (bs, 1H) , 5,60 (d, 1H, J = 17,2 Hz), 5,41 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 4,36 (s, 2H), 4,27 (s, 2H) , 2,93 (s, 3H), 1,23 (s, 9H).
Exemplo 5: N-{4 - [3 - (4-t-butilbenzil)ureidometil] -
5-cloro-2-etinilfenil}metanossulfonamida
Passo 1: t-butil éster do ácido (4-amino-2-cloro-5-trimetilsilaniletinilbenzil)carbâmico
Um frasco de fundo redondo de duas entradas de 25 20 mL seco foi enchido com gás argônio e a solução de t-butil éster do ácido (4-amino-2-cloro-5-iodo-benzil)=carbâmico (60 mg, 0,16 mmol), Cul (0,05 eq, 0,008 mmol, 1,52 mg) e PdCl2(PPh3)2 em DMF foi colocado no frasco. A solução foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. À solução foram adicionados (TMS)acetileno (1,3 eq, 0,21 mmol, 29,39mg) e trietilamina (3 eq, 0,48 mmol, 66, 90 jiL) e aquecida para refluxo por 12 horas. Após confirmar o término da reação com CCF, a solução resultante foi extraída com acetato de etila, lavada com água e solução salina, seca em 5 Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Do liquido obtido foi feita cromatografia em coluna (n-hexano/acetato de etila = 6/1) para produzir um sólido colorido laranja (44,9 mg, 81,17%). p.f.: 104~106°C;
IR (KBr concentrado, cm"1) : 3356, 2962, 2143, 1698, 843;
XH RMN (400 MHz, CDC13) : 7,17 (s, 1H) , 6,61 (s, 1H) , 4,77 (bs, 1H) , 4,14 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 1,35 (s, 9H) , 0,15 (s, 9H) .
Passo 2: t-butil éster do ácido (2-cloro-5-etinil-4-metanossulfonilaminobenzil)carbâmico
Um frasco de fundo redondo de duas entradas de 25
mL seco foi enchido com gás argônio. A solução de t-butil éster do ácido (4-amino-2-cloro-5-trimetilsilaniletinil-benzil)-carbâmico (225,3 mg, 0,64 mmol) em cloreto de metileno foi colocada no frasco e então arrefecida a 0°C. Para a solução foram adicionados metanossulfonil cloreto (5 eq, 3,20 mmol, 247, 60 |aL) e trietilamina (3 eq, 1,92 mmol, 267, 61 \xL) lentamente e agitada em temperatura ambiente por 12 horas. Após confirmar o término da reação com CCF, a reação foi extinta com solução NaHCÜ3. A solução de reação
foi extraída com cloreto de metileno, lavada com CuS04, água e solução salina, seca em Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O liquido obtido foi diluido com a solução (THF:H20 = 2:1) e para uma solução foi adicionado NaOH (5eq. , 3,20 mmol, 128 mg). A mistura foi agitada por 1 hora. Após confirmar o término da reação com CCF, a solução de reação foi acidificada por HC1 10%, extraída com acetato de etila, lavada com água e solução salina, seca em Na2S04, 5 filtrada e concentrada sob pressão reduzida. DO liquido obtido foi feita cromatografia em coluna (n-hexano/acetato de etila = 3/1) para produzir um sólido branco (182,6 mg, 79,70%).
p.f.: 138~140°C;
IR (KBr concentrado, cm"1) : 3371, 3025, 2987, 1694, 1327, 701;
1H RMN (400 MHz, CDCI3) : ô 7,53 (s, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 6,99 (bs, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,23 (d, 2H, J = 6,0 Hz) , 2,95 (s, 3H) , 1,35 (s, 9H) .
Passo 3: N-{4-aminometil-5-cloro-2-etinilfenil)
metanossulfonamida
Um frasco de fundo redondo de duas entradas de 25 mL seco foi enchido com gás argônio e a solução de t-butil éster do ácido (2-cloro-5-etinil-4-metanossulfonilamino-
benzil)-carbâmico (182,6 mg, 0,51 mmol) em cloreto de metileno foi colocado no frasco. Para a solução foram adicionados 5~6 gotas de CF3COOH e agitada por 12 horas. Após confirmar o término da reação com CCF, a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida utilizando
tolueno para produzir um xarope marrom (98,1 mg, 114, 23%).
XH RMN (400 MHz, CD3OD) : Ô 7,69 (s, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 4,22 (s, 2H), 4,04 (s, 1H), 3,03 (s, 3H).
Passo 4: N-{4-[3-(4-t-butilbenzil)ureidometil]-5-cloro-2-etinilfenil}metanossulfonamida
Um frasco de fundo redondo de duas entradas de 25 mL seco foi enchido com gás argônio e a solução de 4-t-butil-benzilamina (44, 08 \iL, 0,27 mmol) em cloreto de metileno foi colocado no frasco. À solução foram adicionados Boc20 (1,5 eq, 0,41 mmol, 93,14 \xL) e DMAP (0,2 eq. , 0,05 mmol, 6,59 mg) lentamente e agitado por 5 horas. Após a confirmação para l-t-butil-4-isocianatometil-benzeno ser produzido em CCF, à solução foram adicionados N-(4- aminometil)-5-cloro-2-etinil-fenil)-metanossulfonilamida (1 eq, 0,27 mmol, 70 mg) e TEA (2 eq, 0,54 mmol, 75,27 fiL) e agitada por 12 horas. Após confirmar o progresso da reação com CCF, a solução de reação foi extraída com cloreto de metileno, lavada com água e solução salina, seca em Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Do liquido obtido foi cromatografia em coluna (n-hexano/acetato de etila = 1/1) para produzir um sólido branco (20,20 mg, 16,73%) .
p.f.: 116~118°C;
IR (KBr concentrado, cm"1): 3282, 3025, 2961, 2202, 1636, 1329, 762;
1ti RMN (400 MHz, CDC13) : ô 7,53 (s, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 7,27 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,91 (bs, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,25 (s, 2H) 3,44 (s, 3H), 3,02 (s, 1H), 2,95 (s, 3H), 1,22 (s, 9H).
Exemplo 6: N-(4-{1-(R)-[3-(4-t-butilbenzil)ureido] etil}-2-vinilfenil)metanossulfonamida<formula>formula see original document page 81</formula>Passo 1: t-butil éster do ácido (R)-[l-(4-nitrofenil)etil]carbamico
(R) -metil-4-nitrobenzilamina HC1 (50 mg, 0,25 mmol) foi colocado em um frasco de fundo redondo de 25 mL e dissolvido em solução saturada (NaHC03:CH2C12 = 1:1). Para a solução foi adicionado di-t-butil dicarbonato (135 mg, 0,60 mmol, 2,5 eq) e agitado por 3 horas. A mistura reacional foi diluida com cloreto de metileno, lavada com água e solução salina, seca em Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. Do liquido obtido foi feita cromatografia em coluna (n-hexano/acetato de etila = 10/1) para produzir um sólido amarelo pálido (62,0 mg, 94,38%). [a]21'6D: -43, 66°C (c 1,33, CHC13) ;
IR (NaCl puro, cm-1) : 3403, 3332, 2977, 2932, 1697, 1522, 15 1347;
1H RMN (400 MHz, CDC13) : 8,20 (d, 2H, J = 8,8 Hz) , 7,47 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,91 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 1,46 (d, 3H, J =6,8 Hz), 1,42 (s, 9H).
Passo 2: t-butil éster do ácido (R)-[l-(4-
aminofenil)etil]carbamico
T-butil éster do ácido (R)-[1-(4-nitrofenil)etil] carbamico (25 mg, 0,09 mmol) foi colocado em um frasco de fundo redondo de 25 mL e dissolvido em metanol. À solução foi adicionada Pd (7 mg, 30% de substrato). Ar no frasco foi
substituído com gás hidrogênio e agitado por 2 horas. Apósconfirmar o término da reação com CCF, Pd/C foi filtrado e metanol foi removido sob pressão reduzida para produzir um liquido amarelo transparente (21,7 mg, 91,93%). [a]22'°D: -69, 75 °C (c 1,02, CHC13) ;
IR (NaCl puro, cm"1): 3353, 3035, 2974, 2937, 1695, 1623, 1366;
XH RMN (400 MHz, CDC13) : 7,10 (d, 2H, J = 8,0 Hz) , 6,40 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 4,70 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,42 (s, 12H) .
Passo 3: t-butil éster do ácido (R)-[1-(4-amino-3-iodofenil)etil]carbâmico
A solução de t-butil éster do ácido [1-(4-amino-fenil)-etil]-carbâmico (141,1 mg, 0,60 mmol, 1 eq. ) em cloreto de metileno foi colocado em um frasco de fundo redondo de duas entradas de 50 mL. À solução foi adicionadomonocloreto de iodo (106,6 mg, 0,66 mmol, 1,1 eq) e agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Após confirmar o término da reação com CCF, a solução resultante foi lavada com Na2S2C>3 saturado, água e solução salina, seca em Na2S04, filtrada, e evaporada. Do liquido obtido foi feita cromatografia em coluna (n-hexano/acetato de etila = 5/1) para produzir um liquido marrom (102,7 mg).
[a]23D: +55, 03 °C (c 0,60, CHC13) ;
IR (NaCl puro, cm-1) : 3423, 3343, 2973, 296, 1692, 1498, 1167;
*H RMN (400 MHz, CDCI3) : 7,48 (d, 1H, J = 1,6 Hz) , 7,01 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 4, 63-4, 57 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,32 (d, 3H, J = 6,8 Hz).
Passo 4: t-butil éster do ácido (R)-[1-(4-amino-3-etenilfenil)etil]carbâmico
Um frasco de fundo redondo de duas entradas de 25 mL seco foi enchido com gás argônio e a solução de tetrakis(trifenil fosfina)paládio (0) (27,9 mg, 0,02 mmol, 0,06 eq.) e cloreto de litio (47,4 mg, 1,13 mmol, 2m8 eq) em DMF foi colocada no frasco. À uma solução foram adicionados t-butil éster do ácido [1-(4-amino-3-iodofenil)etil] carbâmico (145,5 mg, 0,40 mmol, 1 eq.) e tributilvinilestanho (176,2 |j.L, 0,60 mmol, 1,5 eq. ) e
aquecido a 90°C para refluxo por uma noite. Após confirmar o térmico da reação com CCF, DMF foi removido sob pressão reduzida e extraida com cloreto de metileno. A camada de cloreto de metileno foi lavada com água e solução salina, seca em Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
Do liquido obtido foi feita cromatografia em coluna (n-hexano/acetato de etila = 5/1) para produzir um liquido marrom (76,3 mg, 72,3%). [a]23D: +59, 07 °C (c 0,43, CHC13) ;
IR (NaCl puro, cm"1) : 3369, 2972, 2922, 2852, 1687; XH RMN (400 MHz, CDCI3) : 7,14 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 6,96 (dd, 1H, J = 8,4, 1,6 Hz), 6,69 (dd, 1H, J = 17,6, 11,2 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,56 (dd, 1H, J = 17,6, 1,6 Hz), 5,25 (dd, 1H, J=ll,2, 1,6 Hz), 4,64 (bs, 2H) , 1, 37-1, 35 (m, 12H) .
Passo 5: t-butil éster do ácido (R)-[l-(4- metanossulfonilamino-3-etenilfenil)etil]carbâmico
Um frasco de fundo redondo de duas entradas de 100 mL foi enchido com gás argônio e a solução de t-butil éster do ácido (R)-[1-(4-amino-3-etenilfenil)etil]carbâmico (358,5mg, 1,366 mmol, 1 eq.) em cloreto de metileno foi colocado no frasco e então arrefecido a 0°C. À solução foi adicionado anidrido metanossulfônico (285,7 mg, 1,640 mmol, 1,2 eq) e seguido por adição de piridina (328,4 uL, 4,098 mmol, 2 eq) 5 e agitando por 1 hora. Após confirmar o término da reação com CCF, à solução foi adicionada solução de NaHC03 saturada e agitada por 5 minutos. A solução resultante foi extraída com cloreto de metileno, lavada com HC1 5%, solução de NaHCC>3 saturada, água e solução salina, seca em Na2SC>4, 10 filtrada e evaporada. Do sólido obtido foi feita cromatografia em coluna (n-hexano/acetato de etila = 2/1) para produzir um sólido amarelo pálido (169,0 mg, 47,2%). [a]20D: +34, 74 °C (c 0,43, CHC13) ;
IR (KBr concentrado, cm-1) : 3361, 3265, 3080, 2978, 2929, 2851, 1682;
1ti RMN (400 MHz, CDC13) : 7,36 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 7,34 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 8,4, 2,0 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 17,2, 10,8 Hz), 6,35 (bs, 1H), 5,66 (d, 1H, J = 17,2 Hz), 5,40 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,82-4,63 (m, 2H), 2,92 (s,
3H), 1,38-1,36 (m, 12H).
Passo_6_:_trif lúor-acetato_de _[1-(4-
metanossulfonilamino-3-atenilfenil)etil]amônio
T-butil éster do ácido [ 1-(4-metanossulfonilamino-3-vinilfenil)etil]carbâmico (158,4 mg, 0,465 mmol, 1 eq) foi
colocado em um frasco de fundo redondo de 100 mL e dissolvido em cloreto de metileno. À solução foi adicionado ácido trifluoracético (179,2 ^iL, 2, 326 mmol, 5 eq) e agitada por uma noite. Após confirmar o término da reação com CCF, asolução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um liquido marrom bruto (236,7 mg).
Passo 7: N- (4-{1- (R)-[3-(4-t-butilbenzil)ureido] etil) -2-vinilfenil)metanossulfonamida 5 Um frasco de fundo redondo de duas entradas de 25
mL foi enchido com gás argônio e a solução de 4-t-butilbenzilamina (14,8 uL, 0,084 mmol, 1 eq) em cloreto de metileno foi colocada no frasco. À uma solução foram adicionados 4-dimetilaminopiridina (2,1 mg, 0,017 mmol, 0,2
eq) e di-t-butil dicarbonato (23,2 uL, 0,101 mmol, lm2 eq) e agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A solução resultante foi arrefecida a 0°C e a solução de triflúor acetato de (4-metanossulfonilamino-3-etenilfenil)etil]amônio (30 mg, 0, 084 mmol, 1 eq) e trietilamina (23,4 jiL, 0,166
mmol, 2 eq) em cloreto de metileno foi adicionado. A mistura de solução foi agitada em temperatura ambiente por uma noite. Após confirmar o término da reação com CCF, cloreto de metileno foi removido sob pressão reduzida. Do liquido remanescente foi feita cromatografia em coluna (n-
hexano/acetato de etila = 1/1) para produzir um sólido amarelo pálido (21,8 mg, 60,4%). p.f.: 105,1-105,8°C; [a]23D: -5,00 °C (c 0,46, CHC13) ;
IR (KBr concentrado, cm"1): 3418, 3029, 2963, 2926, 2869, 1634; 25 XH RMN (400 MHz, CDC13) : 7,33 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 8,0 Hz) , 7,11-7,08 (m, 3H), 6,81 (dd, 1H, J = 17,2, 10,8 Hz) , 6,49 (bs, 1H) , 5,62 (d, 1H, J = 17,2 Hz), 5,37 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,77 (q,1H, J = 6,8 Hz), 4,64 (bs, 2H), 4,24 (s, 2H), 2,89 (s, 3H) , 1,34 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,23 (s, 9H).
Exemplo 7: (R)-N-(4-{1-[3-(4-tert-butil-benzil)-
ureido]etil}-2-flúor-6-vinil-fenil)-metanossulfonamida
Passo 1: 1-(4-amino-3-fluorfenil)etanona
Um frasco de fundo redondo de duas entradas de 25 mL foi enchido com gás Ar e a solução de 2-flúor-4-iodofenilamina (1500 mg, 6,33 mmol) em DMF, acetato de paládio (II) (0,19 mmol, 42,62mg), 1,3-bisdifenil
fosfinopropano (0,06 eq, 0,38 mmol, 156,65 mg), acetato de tálio (I) (6,96 mmol, 1834,19 mg), butil vinil éter (2 eq, 12,66 mmol, 1,64 mL) foram colocados no frasco. A mistura de reação foi aquecida e agitada por 15 horas. A mistura de reação vertida na solução THF, e então HC1 10% foi
adicionado lentamente. A mistura de reação foi extraida com acetato de etila (300x3), lavado com H20 e solução salina. A solução orgânica combinada foi seca com Na2S04 e então purificada com cromatografia em coluna (n-Hx:AE = 3:1) para produzir um sólido amarelo pálido (343,0 mg, 35,40%).
p.f.: 77~79°C;
IR (KBr concentrado, cm"1) : 3373, 3326, 1663, 1296;
1H RMN (400 MHz, CDC13) : ô 7,53 (m, 2H) , 6,69 (m, 1H) , 3,41
(s, 2H), 2,43 (s, 3H).
Passo 2: 1-(4-amino-3-flúor-5-iodofenil)etanona
1-(4-amino-3-fluorfenil)etanona (0,30 mmol, 45,6mg) foi adicionada em acetonitrila, e então NIS (0,33 mol, 73,73 mg) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 12 horas. Uma mistura reacional foi extinta por tiosulfato de sódio. Uma mistura reacional foi extraida com 5 EtOAC e H20, uma camada orgânica combinada foi lavada com solução salina e seca com Na2S04 e então concentrada pelo vácuo. A camada remanescente foi purificada com cromatografia em coluna (n-Hx:EtOAc = 7:1) para produzir um sólido acastanhado (53,92 mg, 64,43%).
p.f.: 124-126 °C;
IR (KBr concentrado) : 3455, 3331, 3073, 2921, 1659, 1259 cm"1; ■ XH RMN (400 MHz, cdci3) : ô 8,01 (dd, 1H, J = 1,6, 1,2 Hz) , 7,65 (dd, 1H, J = 11,6, 2,0 Hz) , 4,61 (bs, 2H) , 2,46 (s, 3H) .
Passo 3:_[1-(4-amino-3-flúor-5-iodofenil)etil] amida do ácido 2-Metilpropano-2-sulfinico
1-(4-amino-3-flúor-5-iodofenil)etanona (0,36 mmol, 100 mg), Ti(OEt)4 (0,59 mmol, 122, 68 jíL) , (R) - ( + ) -2-metil-2-propano sulfinamida (0,32 mmol, 39,27 mg) foi adicionada à solução THF. Uma mistura reacional foi aquecida e agitada
por 12 horas. Após confirmar o término da reação com CCF, a mistura reacional foi arrefecida a -40°C. NaBH4 (1,19 mmol, 45,08 mg) foi adicionado à mistura reacional. Uma mistura reacional foi aquecida em temperatura ambiente. Uma mistura reacional foi filtrada com Celite. O filtrado foi extraído
com EtOAC, lavado com H20) e solução salina, seco com Na2S04 e então concentrado pelo vácuo. A camada remanescente foi purificada com cromatografia em coluna (n-Hexano:EtOAc = 3:1) para produzir um xarope acastanhado (29,1 mg, 20,30%).[cx]dU: -6,0 (CHCI3, c 0,24);
IR (KBr concentrado): 3322, 3211, 2974, 1491, 1051, 717 cm"1; XH RMN (400 MHz, CDC13) : ô 7,34 (s, 1H) , 6,96 (dd, 1H, J = 11,2, 2,0 Hz), 4,34 (qd, 1H, J = 6,4, 2,8 Hz), 3,33 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 1,41 (d, 3H, J = 6,4 Hz) , l,18(s, 9H) .
Passo 4: 4-(1-aminoetil)-2-flúor-6-iodofenilamina [1-(4-amino-3-flúor-5-iodofenil)etil]amida do ácido 2-metilpropano-2-sulfinico (0,07 mmol, 29,1 mg) foi adicionada a MeOH 1 mL. HC1 4N em 0,25 mL de lm4-dioxano foi adicionado. Uma mistura reacional foi agitada por 12 horas. Uma mistura reacional foi concentrada pelo vácuo. Um residuo foi filtrado com filtro de vidro. Um filtrado foi concentrado pelo vácuo para produzir um sólido acastanhado (31,2 mg).
p.f.: 180~182°C;
[a]D20: +3, 27 (CHCI3, c 0,41);
IR (KBr concentrado) : 3354, 3018, 2966, 1283, 756 cm"1;
XH RMN (400 MHz, CDCI3) : 5 7, 72 (s, 1H) , 7,35 (dd, 1H, J =
11,2, 2,0 Hz), 4,41 (q, 1H, J = 6,8 Hz) , 1,58 (d, 3H, J =6,8 Hz), 1,30 (s, 3H).
Passo 5: tert-butil éster do ácido [1-(4-amino-3-flúor-5-iodofenil)etil]carbâmico
Um frasco de duas entradas de 25 mL foi enchido com gás argônio e a 4-(1-aminoetil)-2-flúor-6-iodofenilamina (0,18 mmol, 50,0 mg) foi dissolvida em THF. B0C20 (0,20 mol, 45,18 mg), DMAP (0,02 mol, 2,20 mg), e TEA (0,23 mol, 32,61 mg) foram adicionados. Uma mistura reacional foi extraída com EtOAc, lavada com H20 e solução salina, seca com Na2S04,e concentrada pelo vácuo. Um resíduo foi purificado com cromatografia em coluna (n-Hexano:EtOAc = 7:1) para produzir um sólido (65,9 mg, 94,44%). p.f.: 88~90°C; 5 [a]D20: 33, 35 (CHC13, c 2,98);
IR (KBr concentrado) : 3364, 3026, 2958, 1696, 1169 cm-1; XH RMN (400 MHz, CDCI3) : ô 7,31 (s, 1H) , 6,90 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 4,72 (s, 1H), 4,59 (s, 1H) , 3,76 (bs, 2H) , 1,38 (s, 9H), 1,3 (d, 3H, J = 6,8 Hz).
Passo 6: tert-butiléster do ácido [ 1-(4-amino-3-
flúor-5-vinilfenil)etil]carbâmico
Pd(PPh3)4 (0,01 mmol, 11,79 mg) e LiCl (0,48 mmol, 20,58 mg) foram adicionados à DMF sob atmosfera de argônio. Tert-butil éster do ácido [1-(4-amino-3-flúor-5-vinilfenil)
etil]carbâmico (0,17 mmol, 65,0 mg) e tributilvinilestanho (0,25 mmol, 74, 52 \iL) foram adicionados. Uma mistura reacional foi agitada por 12 horas em refluxo. Um solvente da reação foi removido pelo vácuo. Uma mistura reacional foi extraída com EtOAc, lavada com H20 e solução salina, seca
com Na2S04, e concentrado pelo vácuo. Um resíduo foi purificado com cromatografia em coluna (n-Hexano:EtOAc = 7:1) para produzir um sólido amarelo (23,4 mg, 47,06%). p.f.: 59~61°C;
[ot]D20: +47, 0 (CHCI3, c 0,10); 25 IR (KBr concentrado): 3357, 3088, 2975, 1696, 1640, 1168 cm"1; XH RMN (400 MHz, CDCI3) : ô 6,93 (s, 1H) , 6,81 (dd, 1H, J = 11,6, 2,0 Hz), 6,65 (dd, 1H, J = 17,2, 11,2 Hz) , 5,29 (dd, 1H, J = 11,2, 1,2 Hz), 4,64 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 3,66 (bs,2H) , 1, 35 (s, 12H) .
Passo 7: tert-butil éster do ácido [ 1-(3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilfenil)etil]carbâmico
Um frasco de duas entradas de 25 mL foi enchido com gás argônio e o tert-butil éster do ácido [ 1-(4-amino-3-flúor-5-vinilfenil)etil]carbâmico (0,08 mmol, 23,4 mg) foi adicionado ao cloreto de metileno. A mistura reacional foi arrefecida a 0°C. Cloreto de metanossulfonil (0,40 mmol, 32,32 mmol) e TEA (0,24 mmol, 33,45 mg) foi adicionado na
10 mistura reacional. Uma mistura reacional foi aquecida a temperatura ambiente. Uma mistura reacional foi extinta por adição da solução NaHCÜ3. Uma mistura reacional foi extraída com CH2CI2. Uma camada orgânica combinada com CuSO, H2O e solução salina, seca com Na2S04, e concentrada pelo vácuo.
Um resíduo foi adicionado a THF:H20 = 2:1 solução. NaOH (0,40 mmol, 16 mg) foi adicionado. Uma mistura reacional foi agitada por 12 horas. Após confirmar o término da reação com CCF, a mistura reacional foi acidificada com solução HC1 10%. A mistura reacional foi agitada por 12 horas. A mistura reacional foi extraida com EtOAc, lavada com H20 e solução salina, seca com Na2S04, e concentrada pelo vácuo. Um residuo foi purificado com cromatografia em coluna (n-HexanorEtOAc = 7:1) para produzir xarope acastanhado (20,2 mg, 75,0%) .
[a]D20: +110,0 (CHC13, c 0,05);
IR (KBr concentrado) : 3235, 2977, 1685, 1156 cm"1;
*H RMN (400 MHz, CDCI3) : S 7,28 (s, 1H) , 7,10 (dd, 1H, J =
18,0, 11,2 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 10,4 Hz) , 6,16 (s, 1H) ,5,73 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 5,37 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 4,80 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 2,99 (s, 3H), 1,35 (s, 12H) .
Passo 8: N-[4-(1-aminoetil)-2-flúor-6-vinilfenil] metanossulfonamida
Tert-butil éster do ácido [ 1-(3-flúor-4-
metanossulfonilamino-5-vinilfenil)etil]carbâmico (0,06 mmol, 20,2 mg) foi dissolvido em cloreto de metileno, 5~6 gotas de cf3cooh foram adicionadas. Uma mistura reacional foi agitada por 12 horas. Um tolueno foi adicionado. A mistura reacional foi concentrada pelo vácuo para produzir xarope acastanhado (20,8 mg, 100,0%) .
XH RMN (400 MHz, CD3OD) : ô 7,60 (s, 1H) , 7,25 (dd, 1H, J = 10,4, 2,0 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 18,0, 11,2 Hz), 5,89 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 5,43 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 4,48 (q, 1H, J
= 6,8 Hz), 3,02 (s, 3H), 1,61 (d, 3H, J = 6,8 Hz).
Passo 9: N-(4-{1-[3-(4-tert-butilbenzil)ureido] etil}-2-flúor-5-vinilfenil)metanossulfonamida
Um frasco de duas entradas de 25 mL foi enchido com gás argônio e 4-tert-butilbenzilamina (2 eq., 35,10 jj.L,
0,22 mmol) foi adicionado em cloreto de metileno. BOC20 (1,5 eq., 0,17 mmol, 37, 95 jaL) e DMAP (0,2 eq., 0,02 mmol,. 2,69 mg) foram lentamente adicionados. A mistura reacional foi agitada por 5 horas. Após a confirmação da sintese de 1-tert-butil-4-isocianatometilbenzeno, N-[4-(1-amino-etil)-2- flúor-6-vinil-fenil]-metanossulfonamida (0,11 mmol, 40,0 mg) e TEA (2 eq., 0,58 mmol, 80, 84 |aL) foram adicionados. Uma mistura reacional foi agitada por 12 horas. Após a confirmação do término da reação com CCF, a misturareacional foi extraída com cloreto de metileno, lavada com H20 e solução salina, seca com Na2S04, e concentrada pelo vácuo. Um resíduo foi purificado com cromatografia em coluna (n-Hexano:EtOAc = 1:1) para produzir um sólido branco 5 (21,7 mg, 27,56%). p.f.: 89~91°C;
[a]Dâ0: -8,34 (CHC13, c 0,49);
IR (KBr concentrado) : 337, 3092, 2963, 1636, 1154 cm"1; XH RMN (400 MHz, CDC13) : ô 7,29 (d, 2H, J = 8,0 Hz) , 7,27 (s, 1H), 7,13 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,09 (dd, 1H, J = 17,6, 11,2 Hz), 6,91(d, 1H, J = 10,0 Hz), 6,41 (s, 1H), 5,71 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 5,37 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 4,79 (q, 1H, J = 6,0 Hz), 4,24 (s, 2H) , 2,99 (s, 3H) , 1,33 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,26 (s, 9H).
Exemplo_8j_N-{ 4- [3- (4-tert-butil-benzil) -
ureidometil]-2-metil-6-vinil-fenil}-metanossulfonamida
Passo 1: 4-amino-3-metilbenzonitrila 4-iodo-2-metilanilina (2000 mg, 8,58 mmol) e cianida (1,15 g, 12,87 mmol, 1,5 eq.) foram adicionados a 20 piridina. Uma mistura reacional foi aquecida a 150~160°C, agitada por 12 horas. Uma mistura reacional foi diluída com cloreto de metileno. Uma solução diluída foi lavada com sulfato de cobre por várias vezes. Uma mistura foi lavada com H20 (2 vezes) e solução salina, e então seca com Na2S04. 25. Úm resíduo foi purificado com cromatografia em coluna (n-Hexano:EtOAc = 2:1) para produzir um sólido branco (786,5 mg, 69, 34%) . p.f.: 78~80°C;
IR (NaCl puro, cm"1) : 3403, 3335, 3220, 2942, 2220; XH RMN (400 MHz, CDC13) : 7,24 (m, 2H) , 6,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,03 (bs, 2H), 2,08 (s, 9H).
Passo 2: 4-amino-3-iodo-5-metilbenzonitrila 4-amino-3-metil-benzonitrila (786, 5 |iL, 5,95 mmol) e ICI (1,1 eq. , 6.55 mmol, 1,06 g) foi adicionada à cloreto de metileno. Uma mistura reacional foi agitada por 12 horas. Uma mistura reacional foi extinta por adição da solução de tiosulfato de sódio. Uma solução aquosa foi extraida com CM. Uma solução orgânica combinada foi lavada com H20 e solução salina, seca com Na2S04 e concentrada pelo vácuo. Um residuo foi purificado com cromatografia em coluna (N-Hx:AE = 3:1) para produzir sólido (600,6 mg, 39,11%). p.f.: 131~133°C;
IR (KBr concentrado, cm"1): 3462, 3366, 2923, 2214, 1623;
1H RMN (400 MHz, CDCI3) : ô 7,22 (d, 1H, J = 2,0 Hz) , 7,21 (m, 1H), 2,16 (s, 3H) .
Passo 3: tert-butil éster do ácido (4-amino-3-
iodo-5-metilbenzil)carbâmico
4-amino-3-iodo-5-metilbenzonitrila (200 mg, 0,77
mmol) foi dissolvida em THF a 0°C. Após o complexo Borano- THF (4eq, 3,10 mmol, 3,10 mL) foi lentamente adicionada na
mistura reacional, uma temperatura de reação foi aquecida
para refluxo. A mistura reacional foi agitada por 12 horas
com refluxo. Após confirmar o término da reação, MeOH foiadicionado. A mistura foi agitada pro 4 horas. 0 solvente de reação foi removido pelo vácuo. Um residuo foi extraído com acetato de etila, lavado com H20 e solução salina, seco com Na2S04 e concentrado pelo vácuo para produzir 4-aminometil- 2-iodo-6-metilfenilamina (194 mg).
4-aminometil-2-iodo-6-metil-fenilamina (195 mg, 0,76 mmol) foi dissolvido em THF, e então B0C20 (1,1 eq, 0,21 mmol, 47,48 mL) foi lentamente adicionado. A mistura reacional foi agitada por 12 horas. Uma mistura reacional foi extraída com acetato de etila, lavada com H20 e solução salina, seca com Na2S04, concentrada pelo vácuo. Um residuo foi purificado com cromatografia em coluna (n-Hx:AE = 5:1) para obter um sólido (73,2 mg, 34,77%). p.f.: 135~137°C;
IR (KBr concentrado, cm"1) : 3354, 2995, 1675, 1617, 726;
XH RMN (400 MHz, CDC13) : ô 7,38 (s, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 4,78 (s, 1H), 4,08(d, 2H, J = 5,2 Hz), 4,01 (bs, 2H) , 2,16 (s, 3H), 1,42 (s, 9H).
Passo 4 tert-butil éster do ácido (4-amino-3- metil-5-vinilbenzil)carbâmico
Pd(PPh3)4 (0,06 eq, 0,017 mmol, 19,41 mg) e LiCl (2,8 eq, 0,74 mmol, 33,23 mg) foram dissolvidos em DMF. T-butil éster do ácido (4-amino-3-iodo-5-metilbenzil)carbâmico (100 mg, 0,28 mmol) e Tributilvinilestanho (1,5 eq, 0,41
mmol, 121,08 uL) foram adicionados à mistura reacional. A mistura reacional foi agitada por 12 horas em refluxo. A mistura reacional foi purificada de acordo com um procedimento similar ao passo 3 para obter sólido (61,8 mg,85, 34%) .
IR (NaCl puro, cm"1) : 3373, 2965, 1697, 1632;
XH RMN (400 MHz, CDC13): ô 6,99 (s, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 6,69 (dd, 1H, J = 17,2, 10,8 Hz), 5,53 (dd, 1H, J = 17,2, 1,6 5 Hz), 5,24 (dd, 1H, J = 10,8, 1,6 Hz), 4,68 (bs, 1H) , 4,10 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 3,70 (bs, 2H) , 2,08 (s, 3H) , 1,38 (s, 9H) .
Passo_5j_t-butil éster do ácido_(4-
metanossulfonilamino-3-metil-5-vinilbenzil)carbâmico
Tert-butil éster do ácido (4-amino-3-metil-5-
10 vinil-benzil)-carbâmico (30,9 mg, 0,12 mmol), cloreto de metanossulfonil (10 eq, 1,2 mmol, 91 jj,L) e trietilamina (6 eq, 0,36 mmol, 50,17) foram adicionados à cloreto de metileno. A mistura reacional foi agitada por 12 horas. Uma mistura reacional foi purificada com procedimento similar ao
passo 4 do exemplo 8 para obter xarope (9,5 mg, 23,70%). IR (NaCl puro, cm"1): 3371, 2961, 1697, 1513, 1316; XH RMN (400 MHz, cdci3) : ô 7,27 (s, 1H) , 7,06 (s, 1H) , 7,01 (dd, 1H, J = 17,6, 11,2 Hz), 5,80 (s, 1H), 5,68 (dd, 1H, J = 17,7, 0,8 Hz), 5,33 (dd, 1H, J = 11,2, 0,8 Hz),. 4,79 (s, 1H), 4,22 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 2,98 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
Passo 6: N-(4-aminometil-2-metil-6-vinil-fenil)-metanossulfonamida
Tert-butil éster do ácido (4-metanossulfonilamino-
3-metil-5-vinilbenzil)carbâmico (85,9 mg, 0,09 mmol) dissolvido em CH2C12. 5-6 gotas de cf3cooh foram adicionadas. A mistura reacional foi agitada por 12 horas. A mistura reacional foi concentrada para produzir xarope acastanhado(100,4 mg).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) : ô 7,57 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 17,6, 10,8 Hz), 5,03 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 5,38 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,06 (s, 2H) , 5 3,00 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
Passo 7: N-{4-[3-(4-tert-butil-benzil)ureidometil] -2-metil-6-vinilfenil}metanossulfonamida
4-tert-butil-benzilamina (1,5 eq, 71,91 uL, 0,44 mmol) foi adicionada em CH2C12 e então BOC20 (1,5 eq, 0,44
mmol, 101,19 |aL) e DMAP (0,2 eq, 0,06 mmol, 7,98 mg) foram lentamente adicionados. Após confirmar a sintese de 1-tert-butil-4-isocianatometilbenzeno, N- (4-aminometil-2-metil-6-vinil-fenil)-metanossulfonamida (1 eq, 0,29 mmol, 70,5 mg) e TEA (2 eq, 0,58 mmol, 80, 84 |j.L) foram adicionados à mistura
reacional. A mistura reacional foi agitada por 12 horas. A mistura reacional foi purificada de acordo ao passo 9 do exemplo 7 para obter N-{4-[3-(4-tert-Butil-benzil) ureidometil]-2-metil-6-vinilfenil}metanossulfonamida (29,75 mg, 23,9%) .
p.f.: 105~107°C;
IR (KBr concentrado, cm"1) : 3359, 3280, 2963, 1636, 1316; 1H RMN (400 MHz, CDC13) : ô 7,32 (s, 1H) , 7,27 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,09 (s, 1H), 6,72 (dd, 1H, J = 17,2, 10,8 Hz), 5,71 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 5,37 (d, 2H, J
= 10,8 Hz), 4,30(d, 4H, J = 10,0 Hz), 3,42 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,22 (s, 9H).
Exemplo_9j_N-{ 4- [3- (4-tert-butil-benzil) -
ureidometil]-2-cloro-6-vinil-fenil}-metanossulfonamidaPasso 1: 4-amino-3-cloro-5-iodobenzonitrila 4-amino-3-cloro-benzonitrila (100 mg, 0,66 mmol) e ICI (1,1 eq, 0,72 mmol, 117,05 mg) foram adicionados em cloreto de metileno. A mistura reacional foi agitada por 12 horas. A mistura reacional foi purificada de acordo com procedimento similar ao passo 2 do Exemplo 8 para obter 4-amino-3-cloro-5-iodobenzonitrila (65,2 mg, 35,80%). p.f.: 121~123°C;
IR (KBr concentrado, cm"1): 3365, 2942, 2221, 1634, 728;
1ti RMN (400 MHz, CDC13) : ô 7,42 (d, 1H, J = 1,6 Hz) , 7,43 (d,
1H, J = 1,6 Hz), 5,01 (bs, 2H).
Passo 2: tert-butil éster do ácido (4-amino-3-cloro-5-iodobenzil)carbâmico
4-amino-3-cloro-5-iodobenzonitrila (65,2 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em THF a 0°C. Após o complexo Borano-THF (4 eq, 0,94 mmol, 0,94 mL) foi lentamente adicionado à mistura reacional. Uma temperatura de reação foi aquecida para refluxo. A mistura de reação foi agitada por 12 horas com refluxo. Após confirmar o término da reação, MeOH foi adicionado. A mistura foi agitada por 4 horas. O solvente reacional foi removido pelo vácuo. Um resíduo foi extraído com acetato de etila, lavado com H20 e solução salina, seco com Na2SÜ4, e concentrado pelo vácuo para produzir 4-aminometil-2-iodo-6-metil-fenilamina (19,4 mg).
4-aminometil-2-cloro-6-iodofenilamina (52,92 mg,0,19 mmol) foi dissolvida em THF, e então B0C20 (l,leq, 0,21 mmol, 47,48 mL) foi lentamente adicionado. A mistura reacional foi agitada por 12 horas. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila, lavada com H2O e solução salina, seca com Na2S04 e concentrada pelo vácuo. Um residuo foi purificado com cromatografia em coluna (n-Hx:AE = 5:1) para obter um sólido (34,37 mg, 47,94%). p.f.: 113~115°C;
IR (KBr concentrado, cm-1) : 3343, 1615, 717; XH RMN (400 MHz, CDC13) : 8 7, 39 (s, 1H) , 7,09 (s, 1H) , 4,76
(bs, 1H), 4,05 (bs, 2H), 4,05 (s, 2H), 1,38 (s, 9H).
Passo 3: tert-butil éster do ácido (4-amino-3-
cloro-5-vinilbenzil)carbâmico
Pd(PPh3)4 (0,06 eq, 0,01 mmol, 18,15 mg) e LiCl (2,8 eq, 0,73 mmol, 30, 86 mg) foram dissolvidos em DMF.
Tert-butil éster do ácido (4-amino-3-cloro-5-
iodobenzil)carbâmico (100 mg, 0,26 mmol) e
tributilvinilestanho (1,5 eq, 0,39 mmol, 114,76 \iL) foram . adicionados. A mistura reacional foi agitada por 12 horas em 20 refluxo. A mistura reacional foi purificada de acordo a um
procedimento similar ao passo 3 para obter sólido (61,8 mg,
85,34%).
p.f.: 85~87°C;
IR (KBr concentrado, cm"1) : 3316, 2977, 1702, 1635, 725; 25 1H RMN (400 MHz, CDC13) : 5 7, 06 (d, 1H, J = 2,0 Hz) , 7,01 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,64 (dd, 1H, J = 17,6, 11,2 Hz), 5,56 (dd, 1H, J = 17,2, 1,2 Hz), 5,30 (dd, 1H, J = 11,2, 1,2Hz), 4,72 (bs, 1H), 4,11 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 1,38 (s, 9H).Passo 4: tert-butil éster do ácido (3-cloro-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)carbamico
Tert-butil éster do ácido (4-amino-3-cloro-5-vinilbenzil)carbamico (40,2 mg, 0,14 mmol), cloreto de 5 metanossulfonil (5 eq, 0,71 mmol, 55,15 \iL) , e trietilamina (3 eq, 0,42 mmol, 58, 34 |j,L)- foram adicionados em cloreto de metileno. A mistura reacional foi agitada por 5 horas. A mistura reacional foi purificada com procedimento similar ao passo 5 do Exemplo 8 para obter um composto titulo (30,7 mg, 10 59,83%).
p.f.: 133~135°C;
IR(KBr concentrado, cm-1): 3353, 2981, 1691, 1524, 1322, 740; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : ô 7,40 (s, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 17,6, 11,2 Hz), 6,18 (s, 1H), 5,70 (d, 1H, J = 17,2 Hz), 5,34 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 4,88 (s, 1H) , 4,24 (d, 2H, J = 6,01 Hz) , 3,00 (s, 3H) , 1,40 (s, 9H) .
Passo 5: N-(4-aminometil-2-cloro-6-vinilfenil) metanossulfonamida
Tert-butil éster do ácido (3-cloro-4-
metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)carbamico (30,7 mg, 0,09 mmol) e CF3COOH (5-6 gotas) foram adicionados em cloreto de metileno. A mistura reacional foi agitada por 12 horas. A mistura reacional foi concentrada pelo vácuo para dar um
composto titulo (33,4 mg, 100%).
JH RMN (400 MHz, CD3OD) : ô 7,75 (d, 1H, J = 1,6 Hz) , 7,55 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 17,6, 10,8 Hz), 5,88 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 5,43 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 4,13 (s, 2H),99
3,10 (s, 3H) .
Passo 6: N-{4-[3-(4-tert-butilbenzil)ureidometil] -2-cloro-6-vinilfenil}metanossulfonamida
4-tert-butilbenzilamina (1,5 eq, 71,10 \iL, 0,44 5 mmol), BOC20 (1,5 eq, 0,44 mmol, 101,19 )J.L) e DMAP (0,2 eq, 0,06 mmol, 7,08 mg) foram adicionados em cloreto de metileno. A mistura reacional foi agitada por 5 horas. Após confirmar a sintese de l-tert-butil-4-isocianatometilbenzeno com ' CCF, N-(4-aminometil-2-cloro-6-vinilfenil) 1 metanossulfonamida (1 eq, 0,29 mmol, 108,6 mg), e TEA (2 eq, 0,58 mmol, 80, 84 ]XL) foram adicionados à mistura reacional. A mistura reacional foi agitada por 12 horas e purificada com procedimento similar ao passo 7 do exemplo 8 para dar um composto titulo (23,0 mg, 17,66%).
p.f.: 165-167 °C;
IR (KBr concentrado, cm"1) : 3333, 2961, 1625, 1323, 1155, 765; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : ô 7,52 (d, 1H, J = 1,6 Hz) , 7,33 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 17,6, 11,2 Hz) , 7,17 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 5,75 (d, 1H, J =
20 17,6 Hz), 5,32 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 4,30 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,05 (s, 3H), 1,26 (s, 9H) .
Exemplo 10: N-{4-[ 3-(4-tert-butil-benzil)-ureido-
metil ]-2-trifluormeti1-6-vinil-fenil}-metanossulfonamida
Passo 1: 4-iodo-2-trifluormetilfenilamina 25 2-Trifluormetilfenilamina (30 mg, 0,21 mmol) e ICI(1,1 eq, 0,24 mmol, 38,97 mg) foram adicionados ao cloreto de metileno. A mistura reacional foi agitada por 12 horas. A mistura reacional foi purificada de acordo com o passo 2 do Exemplo 8 para dar um composto titulo (25,6 mg, 42,48%). 5 IR (NaCl puro, cm"1) : 3411, 3066, 1109, 701;
1H RMN (400 MHz, CDC13) : ô 7,61 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,46 (dd, 1H, J = 8,4, 1,2 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 4,05 (bs, 2H).
Passo 2: 4-amino-3-trifluormetilbenzonitrila 10 4-iodo-2-trifluormetilfenilamina (50 mg, 0,17
mmol), Zn(CN)2 (0,88 eq, 0,15 mmol, 18,00 mg), e Pd(PPh3)4 (0,1 eq, 0,02 mmol, 19,64 mg) foram adicionados em DMF. Zn(CN)2 (0,88 eq, 0,15 mmol, 18,00 mg) e Pd(PPh3)4 (0,1 eq, 0,02 mmol, 19,64 mg) foram adicionados na mistura reacional. 15 A mistura reacional foi agitada por 12 horas. A mistura reacional foi purificada de acordo com o passo 1 do Exemplo 8 para dar um produto titulo como um sólido amarelo (31,4 mg, 99,28%). p.f.: 54~56°C;
20 IR (KBr concentrado, cm-1): 3385, 3263, 2924, 2220, 1124, 701; 1H RMN (400 MHz, CDC13) : ô 7,65 (d, 1H, J = 2,0 Hz) , 7,45 (dd, 1H, J = 8,4, 2,0 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 4,65 (s, 2H).
Passo 3:4-amino-3-iodo-5-trifluormetilbenzonitrila 25 4-amino-3-trifluormetilbenzonitrila (100 mg, 0,54
mmol) e ICI (1,1 eq, 0,58 mmol, 96,00 mg) foram adicionados ao cloreto de metileno. A mistura foi agitada pro 12 horas. A mistura reacional foi purificada de acordo com o passo 2do Exemplo 8 para dar um composto titulo (30,5 mg, 18,10%) . p.f.: 86~88°C;
IR (KBr concentrado, cm"1): 3371, 3080, 2924, 2226, 1125, 701; 1ti RMN (400 MHz, CDC13) : 5 8, 02 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,35 5. (dd, 1H, J = 133,2, 1,6 Hz) , 7,65 (dd, 1H, J = 10,0, 1,6 Hz), 5,20 (d, 2H, J = 22,0 Hz).
Passo 4: tert-butil éster do ácido (4-amino-3-iodo-5-trifluormetilbenzil)carbâmico
4-amino-3-iodo-5-trifluormetilbenzonitrila (1805, 2
mg, 5,19 mmol) foi dissolvida em THF a 0°C. Após o complexo Borano-THF (3 eq, 17,36 mmol, 17,36 mL) foi lentamente adicionado à mistura reacional, uma temperatura de reação foi aquecida para refluxo.. A mistura de reação foi agitada por 12 horas com refluxo. Após confirmar o término da
reação, MeOH foi adicionado. A mistura foi agitada por 4 horas. O solvente da reação foi removido pelo vácuo. Um resíduo foi extraído com acetato de etila, lavado com H2O e solução salina, seco com Na2S04 e concentrado pelo vácuo para produzir 4-aminometil-2-iodo-6-trifluormetilfenilamina
(55, 1 mg) .
4 - aminometil - 2-iodo-6-trifluormetil-fenilamina (2025,7 mg, 6,45 mmol) foi dissolvido em THF, e então BOC20 (0,8 eq, 5,16 mmol, 1187, 15 |aL) foi lentamente adicionado. A mistura reacional foi agitada por 12 horas. Uma mistura 25 reacional foi extraída com acetato de etila, lavada com H20 e solução salina, seca com Na2S04, e concentrada pelo vácuo. Um resíduo foi purificado com cromatografia em coluna (n-Hx:AE = 5:1) para produzir um sólido (1501,1 mg, 55,94%).102
p.f.: 120~122°C;
IR (KBr concentrado, cm-1): 3387, 2984, 1687, 1107, 701; 1ti RMN (400 MHz, CDC13) : ô 7,43 (d, 1H, J = 160,4 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 37,2 Hz), 4,92 (s, 1H) , 4,54 (s, 2H) , 4,13 (s, 5 2H), 1,41 (s, 9H).
Passo 5: tert-butil éster do ácido (4-amino-3-trifluormetil-5-vinilbenzil)carbâmico
Pd(PPh3)4 (0,06 eq, 0,014 mmol, 16,64 mg) e LiCl (2,8 eq, 0,67 mmol, 28, 49 mg) foram adicionados em DMF. Tert-butil éster do ácido (4-amino-3-iodo-5-
trifluormetilbenzil)carbâmico (100 mg, 0,24 mmol) e tributilvinilestanho (1,5 eq, 0,36 mmol, 105, 37 (aL) foram adicionados à mistura reacional. A mistura reacional foi agitada por 12 horas em refluxo. A mistura reacional foi
purificada de acordo com o passo 4 do Exemplo 8 para dar um produto titulo, xarope amarelo (51,5 mg, 67,87%). p.f'.: 90~92°C;
IR (NaCl puro, cm"1) : 3357, 2981, 1702, 1635, 1116;
1ti RMN (400 MHz, CDCI3) : ô 7,24 (s, 1H) , 7,22 (s, 1H) , 6,64 20 (dd, 1H, J = 17,2, 6,4 Hz), 5,57 (dd, 1H, J = 17,2, 1,2 Hz),
5,36 (dd, 1H, J = 10,8, 1,2 Hz), 4,71 (s, 1H), 4,15 (s, 2H),
4,14 (d, 2H J = 5,2 Hz), 1,39 (s, 9H).
Passo 6: tert-butil éster do ácido (4-
metanossulfonilamino-3-trifluormetil-5-vinilbenzil)carbâmico 25 Tert-butil éster do ácido (4-amino-3-
trifluormetil-5-vinilbenzil)carbâmico (235,6 mg, 0,75 mmol),
cloreto de metanossulfonil (5 eq, 3,73 mmol, 288, 10 jiL) , e
trietilamina (3 eq, 2,25 mmol, 313,60 uL) foram adicionadosao cloreto de metileno. A mistura reacional foi agitada por 5 horas. A mistura reacional foi purificada de acordo com o passo 5 do Exemplo 8 para dar um produto titulo, xarope amarelo (89,3 mg, 30,21%). 5 IR (KBr concentrado, cm-1): 3361, 2977, 1692, 1330, 1152;
XH RMN (400 MHz, CDCI3) : 7,65 (s, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 7,13 (dd, 1H, J = 11,2, 17,6 Hz), 6,09 (s, 1H), 5,73 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 5,42 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 4,90 (s, 1H) , 4,29 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 3,07 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
Passo_7_j_N- (4-aminometil-2-trif luormetil-6-
vinilfenil)metanossulfonamida
Tert-butil éster do ácido (4-metanossulfonilamino-3-trifluormetil-5-vinilbenzil)carbâmico (89,3 mg, 0,23 mmol) e CF3COOH (5-6 gotas) foram adicionados em cloreto de
metileno. A mistura foi agitada por 12 horas. A mistura reacional foi purificada de acordo com o passo 6 do Exemplo 8 para dar um produto titulo (101,4 mg, 100%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : 8,02 (s, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,27 (dd, 1H, J = 17,6, 11,2 Hz), 5,92 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 5,51
(d, 1H, J = 11,2 Hz), 4,20 (s, 2H), 3,11 (s, 3H).
Passo 8: N-{4-[3-(4-tert-butilbenzil)ureidometil]-2-trifluormetil-6-vinilfenil}metanossulfonamida
4-tert-butil-benzilamina (1,5 eq, 15,20 uL, 0,09 mmol), BOC20 (1,5 eq, 0,09 mmol, 20, 70 jiL) , e DMAP (0,2 eq,
0,01 mmol, 1,34 mg) foram adicionados ao cloreto de metileno. A mistura reacional foi agitada por 5 horas. Após confirmar a síntese de l-tert-butil-4-isocianatometilbenzeno com CCF, N-(4-aminometil-2-trifluormetil-6-vinilfenil)metanossulfonamida (1 eq, 0,06 mraol, 20,5 mg) e TEA (2 eq, 0,12 mmol, 16,72 |jL) foram adicionados à mistura reacional. A mistura reacional foi agitada por 12 horas e purificada com procedimento similar ao passo 7 de exemplo 8 para dar o composto titulo (10,7 mg, 36,88%). p.f.: 134~136°C;
IR (KBr concentrado, cm"1) : 3361, 2962, 1642, 1261, 1151; XH RMN (400 MHz, CDC13) : ô 7,64 (s, 1H) , 7,44 (s, 1H) , 7,28 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 17,2, 11,2 Hz), 6,0-3 (s, 1H) , 5,71 (d, 1H, J = 17,2 Hz), 5,41 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 4,37 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,06 (s, 3H) , 1,23 (s, 9H) .
Exemplo_13j_3- (4-t-butilfenil) -N- [1- (R) - (4-
metanossulfonilamino-3-vinilfenil)etil]propiolicamida
Passo 1: metil éster do ácido (4-t-butil-fenil)-
propinóico
Um frasco de fundo redondo de duas entradas de 100 mL foi enchido com gás argônio e a solução de cloreto de 4-t-butil-benzoil (500 mg, 2,43 mmol) em tolueno foi colocada
no frasco. À solução foi adicionado metil éster do ácido (trifenilfosforanilideno)acético (1,5 eq, 3,52 mmol, 1178,39 mg) e deixado em refluxo a 90~100°C por 12 horas. Após confirmar o término da reação com CCF, tolueno foi removido sob removido sob pressão reduzida e feita cromatografia em
coluna (n-hexano/acetato de etila = 4/1) para produzir umsólido amarelo (produto 1) .
Um frasco de fundo redondo de duas entradas de 50 mL foi enchido com gás argônio e o produto (1) foi colocado no frasco, aquecido, e agitado a 250°C por 90 minutos. O 5 composto reacional foi extraído com cloreto de metileno e foi feita cromatografia em coluna (n-hexano/acetato de etila = 25/1) para produzir um liquido amarelo (produto (2), 81,7 mg, 19,69%).
IR (KBr concentrado, cm"1): 2963, 2224, 1715, 1506, 1460;
1H RMN (400 MHz, CDC13) : produto(1) 7, 70-7, 65 (m, 6H), 7,59 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,47-7,35 (m, 9H), 7,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz); produto(2) 7,50 (d, 2H, J = 8,0 Hz) , 7,36 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 3,80 (s, 3H), 1,28 (s, 9H).
Passo 2: ácido (4-t-butilfenil)-propinóico
Metil éster do ácido (4-t-butil-fenil)-propiônico
(21,7 mg, 0,11 mmol) foi colocado em frasco de fundo redondo de 25 mL e dissolvido em uma pequena quantidade de metanol. À solução foi adicionada solução de K2C03 lentamente e agitada por 1 hora. Após confirmar o término da reação com
20 CCF, metanol foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água e solução salina, seca sob Na2SÜ4, filtrada e concentrada sob redução. O liquido obtido foi cromatografado em coluna (metanol: acetato de etila = 1:1)
para produzir liquido branco (20,8 mg, 95,37%).
IR (KBr concentrado, cm-1): 3419, 2963, 2214, 1576, 1460;
XH RMN (400 MHz, CDCI3) : ô 7,44 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,40 (d,
2H, J = 8,4 Hz), 1,30 (s, 9H).Passo_3j_3- (4-t-butilfenil) -N- [1- (R) - (4-
metanossulfonilamino-3-vinilfenil)etil]propiolicamida
Um frasco de duas entradas de 25 mL seco foi enchido com gás argônio e a solução de N-(R)-[4-(1-amino- etil)-2-vinil-fenil]-metanossulfonamida (110,55 mg, 0,46 mmol) e ácido (4-t-butil-fenil)-propiônico (1,2 eq, 0,56 mmol, 110,4 mg) em DMF foi colocado no frasco. À solução foram adicionados trietilamina (2 eq, 0,92 mmol, 128,23 mg) e fosfonato de dietilciano (lm2 eq. 0,56 mmol, 83,76 uL) e agitado por 12 horas. Após confirmar o término da reação com CCF, DMF foi removido sob pressão reduzida e o residuo foi extraído com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água e solução salina, seca sob Na2S04, filtrada e concentrada sob redução. O liquido obtido foi cromatografado em coluna (n-hexano/acetato de etila = 2/1) para produzir um sólido amarelo (54 mg, 28,62%). p.f.: 89~91°C;
[a]20D: -30, 72 °C (CHC13, cl,51);
IR (KBr concentrado, cm"1) : 3259, 3023, 2965, 2212, 1628, 1323;
XH RMN (400 MHz, CDC13) : 7,45 (d, 1H, J = 2,0 Hz) , 7,44 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 8,0, 2,4 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 17,2, 11,2 Hz), 6,76 (s, 1H), 6,35 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,70 (dd, 1H, J = 17,6, 0,8 Hz), 5,42 (dd, 1H, J = 10,8, 0,8 Hz), 5,15 (quin, 1H, J = 6,8 Hz), 2,93 (s, 3H), 1,50 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,26 (s, 9H).
Exemplo 12:_3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzilamida do ácido 3-(4-tert-butilfenil)propinóico
Um mistura de ácido (4-tert-butilfenil)propinóico (passo 2 do Exemplo 11, 0,16 mmol, 33,0 mg) e N-(4-aminometil-2-flúor-6-vinilfenil)metanossulfonamida (passo 6 5 do Exemplo 2, 0,19 mmol, 39,20 mg), DEPC (1,2 eq, 0,19 mmol, 29,13 jiL) , TEA (2 eq, 0,32 mmol, 44, 60 ^L) em DMF sob uma atmosfera de Ar foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. Sob térmico, como determinado por CCF, a solução de reação foi extraida por EtOAc (150 mL x3) e a fase orgânica
foi lavada com H20, seca em (Na2S04) , filtrada e concentrada. Após cromatografia em coluna de silica gel (n-hexano/EtOAc = 2:1), 3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzilamida do ácido (3-(4-tert-butilfenil)propinóico (49,5 mg, 0,11 mmol, 72,25%) foi isolado.
p.f.: 155~157°C;
IR (KBr concentrado, cm-1); 3238, 3026, 2964, 2223, 1634, 1321, 1154;
1H RMN (400 MHz, CDC13) : 5 7,51 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,35 (s, 1H) , 7,14 (dd, 1H, J = 17,6, 11,2 20 Hz), 7,07 (dd, 1H, J = 10,0, 1,6 Hz), 6,28 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 6,03 (s, 1H), 5,80 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 5,45 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 4,51 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,06 (s, 3H), 1,28 (s, 9H) .
Exemplo 13: N-[1-(3-flúor-4-metanossulfonilamino-
5-vinilfenil)etil]amida do ácido 3-(4-tert-butilfenil)propinóico
<formula>formula see original document page 109</formula>
N - [4 - (1 - amino - etil) - 2 - flúor - 6 -vinilfeniljmetanossulfonamida (0,03 mmol, 10,0 mg), ácido (4-tert-butilfenil)propinóico (passo 2 do Exemplo 11, 0,03 mmol, 6,52 mg), DEPC (0,03 mmol, 5,4 6 uL), e TEA (0,06 mmol, 8,36 uL) foram adicionados em DMF. A mistura foi agitada por 12 horas. A mistura reacional foi purificada de acordo com o Exemplo 12 para dar um produto titulo (11,3 mg, 95,09%). p.f.: 108~110°C; [a]D20: -14 , 54 (CHC13, c 0,81);
IR (KBr concentrado, cm"1) : 3248, 3025, 2965, 2211, 1629, 1323, 1152;
XH RMN (400 MHz, CDC13) : ô 7,44 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 7,38 (s, 1H), 7,34 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 17,6, 10,8 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 10,4, 2,0 Hz), 6,17 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,80 (d, 1H, J = 17,6 Hz) , 5,43 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 5,15 (quin, 1H, J = 7,2 Hz), 3,05 (s, 3H), 1,52 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,28 (s, 9H).
Exemplo 14:_3-(4-t-butilfenil)-N-[1-(R)-(4-metanossulfonilamino-3-vinilfenil)etil]acrilamida
<formula>formula see original document page 109</formula>
Um frasco de fundo redondo de duas entradas de 25mL foi enchido com gás argônio e a solução do ácido 3-(4-t-butil-fenil)-acrílico (21,lmg, 0,103 mmol, 1 eq. ) e dietilcianofosfato (17,2 ^iL, 0,113 mmol, 1,1 eq. ) em DMF foi colocado no frasco. À solução foram adicionados a solução de 1- (R) - (4-metanossulfonilamino-3-vinil-fenil)-etil-amônio, triflúor-acetato (36,7 mg, 0,103 mmol, 1 eq) e trietilamina (43,1 JJ.L, 0, 309 mmol, 3 eq) em DMF. A solução de mistura foi agitada por uma noite. Após confirmar o término da reação com CCF, DMF foi removido sob pressão reduzida e o resíduo
foi extraído com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água e solução salina, seca sob Na2S04, e acetato de etila foi removido sob pressão reduzida. Do líquido obtido foi feita cromatografia em coluna (n-hexano/acetato de etila = 1/1) para produzir um sólido
amarelo pálido (33,4 mg, 76,0%). p.f.: 111,2-112,5°C; [a]23D: -19,70 °C (c 1,12, CHC13) ;
IR (KBr concentrado, cm"1): 3428, 3377, 3274, 3087, 2964, 2868, 1655, 1618;
XH RMN (400 MHz, CDC13) : 7, 55 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,29 (d, 3H, J = 8,0 Hz), 6,84 ( dd, 1H, J = 17,2, 10,8 Hz), 6,68 ( bs, 1H) , 6,33 (d, 1H, J = 15,6 Hz) , 6,07 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,63 (dd, 1H, J = 17,2, 0,8 Hz), 5,34 (dd, 1H, J = 10,8, 0,8 Hz),
5,15 (quin, 1H, J = 6,8 Hz), 2,90 (s, 3H), l,45(d, 3H, J = 6, 8 Hz), 1,24 ( s, 9H) .
Exemplo 15: 3-(4-t-butilfenil)-N-(3-flúor-4-
metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)acrilamidaUm frasco de fundo redondo de duas entradas de 25 mL foi enchido com gás argônio e a solução de ácido 3-(4-t-butilfenil)-acrilico (46,4 mg, 0,227 mmol, 1 eq. ) e dietilcianofosfato (37,9 \iL, 0, 250 mmol, 1,1 eq) em DMF foi 5 colocado no frasco. À solução foram adicionados a solução de 3 - flúor - 4 - metanossulfonilamino - 5 -vinilbenzil-amonio sintetizada no passo 5 do Exemplo 2, trifluoracetato (81,4 mg, 0,227 mmol, 1 eq. ) e trietilamina (94,9 ^L, 0,681 mmol, 3 eq) em DMF. A solução foi agitada por uma noite. Após
confirmar o término da reação com CCF, DMF foi removida sob pressão removida e o residuo foi extraído com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água e solução salina, seca sob Na2S04, e acetato de etila foi removido sob pressão reduzida. Do liquido obtido foi feita
cromatografia em coluna (n-hexano/acetato de etila = 1/1) para produzir um sólido branco (80,9 mg, 82,8%). p.f.: 182~183°C;
IR (KBr concentrado, cm-1) : 3418, 3238, 3073, 2962, 1654, 1622, 1321, 1153;
XH RMN (400 MHz, CD3OD) : 7,53 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 17,6, 10,8 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 10,4, 2,0 Hz), 6,58(d, 1H, J = 16,0 Hz), 5,81 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 5,35 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,47 (s, 2H), 2,98 (s,
3H), 1,29 (s, 9H).Exemplo 16: 3-(4-t-butilfenil)-N-(3-flúor-5-etinil -4-metanossulfonilamino-benzil)acrilamida
Um frasco de fundo redondo de duas entradas de 25 mL foi enchido com gás argônio e a solução de ácido 3-(4-t-5 butilfenil)-acrílico (66,6 mg, 0,326 mmol, 1 eq) e dietilcianofosfato (54,4 (aL, 0, 359 mmol, 1,1 eq) em DMF foi colocado no frasco. À solução foi adicionada a solução de 3-flúor-5-etinil-4-metanossulfonilaminobenzil-amônio obtida no passo 3 do Exemplo 3, trifluoracetato (116,3 mg, 0,326 mmol,
1 eq) e trietilamina (136,3 \iL, 0, 978 mmol, 3 eq) em DMF. A solução foi agitada por uma noite. Após confirmar o término da reação com CCF, DMF foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água e solução salina, seca
sob Na2SC>4 e acetato de etila foi removida sob pressão reduzida. Do liquido obtido foi feita cromatografia em coluna (n-hexano/acetato de etila = 1/1) para produzir um sólido branco (109,6 mg, 77.9%). p.f.: 149~150°C;
IR(KBr concentrado, cm"1): 3413, 3254, 3069, 2963, 2107, 1621, 1325, 1154;
XH RMN (400 MHz, CD3OD) : 7,54 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 7,48 ( d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,41 (d, 2H, J=8,4Hz), 7,30 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 10,4, 2,0 Hz) , 6,58 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 4,44 (s, 2H), 3,86 (s, 1H), 3,09 (s, 3H), 1,30 (s,9H) .
Exemplo_17j_3- (4-t-butilfenil) -N- (4-
metanossulfonilamino-3-vinilbenzil)acrilamida
<formula>formula see original document page 113</formula>
Um frasco de fundo redondo de duas entradas de 25 mL seco foi enchido com gás argônio e a solução de N-(4-aminometil-2-vinil-fenil)-metanossulfonamida (51 mg, 0,23 mmol) e ácido 3-(4-t-butil-fenil)-acrílico (1,2 eq, 0,27 mmol, 55,26 mg) em DMF foi colocada no frasco. À solução foram adicionados trietilamina (2 eq, 0,46 mmol, 64,12 mg) e dietilcianofosfonato (1,2 eq, 0,27 mmol, 41,88 \iL) e agitada por 12 horas. Após confirmar p término da reação com CCF, a solução de reação foi extraída com cloreto de metileno, lavada com água e solução salina, seca em Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Do liquido obtido foi feito cromatografia em coluna (n-hexano/acetato de etila = 1/1) para produzir um sólido branco (48,4 mg, 43,37%). ■ XH RMN (400 MHz, CDC13) : 7,59 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,34 (s, 15 1H) , 7,31 (d, 1H, J=10,4Hz), 7,18(d, 2H,J 8,0 Hz), 6,82(dd, 1H, J = 17,6, 11,2 Hz), 6,44 ~* (s, 1H), 6,33 (d, 1H; J = 7,6 Hz), 6,01 (bs, 1H) , 5,65 (d, 1H, J= 17,6 Hz), 5,39 (d, 1H, J 11,2 Hz), 4,47 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 2,91 (s, 3H), 1,24 (s, 9H) .
Exemplo_18j_3- (4-trilfuormetilfenil) -N- (4-
metanossulfonilamino-3-vinilbenzil)acrilamidaA acrilamida (90 mg) foi sintetizada de acordo com o mesmo procedimento como descrito no procedimento similar no Exemplo 17.
XH RMN (300 MHz, CDC13) : 7,71 (d, 1H, J = 15,9 Hz) , 7,62 (m, 5 4H) , 7,47 (m, 2H) , 6,88 (dd, 1H, J = 17,4, 11,1 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 6,27 (bs, 1H), 5,93 (bs, 1H), 5,74 (d, 1H, J = 17,4 Hz), 5,51 (d, 1H, J = 11,1 Hz), 4,59 (d, 2H, J = 6 Hz), 3,01 (s, 3H).
Exemplo_19j_3- (4-metiltiofenil) -N- (4-
metanossulfonilamino-3-vinilbenzil)acrilamida
A acrilamida (120 mg) foi sintetizada de acordo com o mesmo procedimento como descrito no Exemplo 11. XH RMN (300 MHz, CDC13) : 7,64 (d, 1H, J = 15,6 Hz) , 7,43 (m, 2H), 7,25 (m, 4H), 6,87 (dd, 1H, J = 17,1, 6,6 Hz), 6,36 (d, 15 1H, J = 15,3 Hz), 6,26 (bs, 1H), 5,86 (bs, 1H), 5,74 (d, 1H, J = 17,1 Hz), 5,50 (d, 1H, J = 11,1 Hz), 4,58 (d, 2H, J = 6 Hz), 3,00 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
Exemplo_20j_3- (4-tert-butil-fenil) -N- (4-
metanossulfonilamino-3-metil-5-vinilbenzil)acrilamidaN - (4 - aminometil - 2 - metil - 6 - vinilfenil) metanossulfonamida (1 eq, 33,5 mg, 0,14 mmol), ácido 3-(4-tert-butilfenil)acrilico (1,2 eq, 0,17 mmol, 34,18 mg), DEPC (1,2 eq, 0,17 mol, 25, 49 \iL) e TEA (2 eq, 0,28 mmol, 39,03 5 |J,L) foram' adicionados em DMF. A mistura foi agitada por 12 horas. A mistura reacional foi purificada de acordo com o Exemplo 17 para dar um sólido branco (29,83 mg, 51,3%). p.f.: 182~184°C;
IR (KBr concentrado, cm"1): 3287, 3069, 2963, 1655, 1315;
XH RMN (400 MHz, CD3OD) : ô 7,52 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,43 (s, 1H), 7,40 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 7,16 (s, H), 7,15 (dd, 1H, J = 17,6, 11,2 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 5,75 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 5,32 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 4,43 (s, 2H), 2,97 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 1,29 (s, 9H) .
Exemplo 21: 3-(4-tert-butilfenil)-N-(3-cloro-4-
metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)acrilamida
N - (4 - aminometil - 2 - cloro - 6 - vinilfenil) metanossulf onamida (passo 5 do Ex. 9, 1 eq., 33,4 mg, 0,09 mmol), ácido 3-(4-tert-butilfenil)acrilico (1,2 eq, 0,11
mmol, 21,87 mg), DEPC (1,2 eq, 0,11 mmol, 16,63 |_iL) , e TEA (2 eq, 0,18 mmol, 25, 09 |iL) foram adicionados em DMF. A mistura foi agitada por 12 horas. A mistura reacional foi purificada de acordo com o Exemplo 17 para dar um sólido branco (20,8 mg, 51,80%).
p.f.: 157-159°C;IR (KBr concentrado, cm"1) : 3248, 3064, 2962, 1653, 1321, 701; XH RMN (400 MHz, CD30D) : ô 7,58 (d, 1H, J = 1,6 Hz) , 7,53 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 1,6 Hz) , 7,19 (dd, 1H, J = 17,6, 5 11,2 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 5,79 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 5,34 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 4,46 (s, 2H), 3,05 (s, 3H) , 1,29 (s, 9H).
Exemplo 22: 3-(4-tert-butil-2-morfolin-4-il-fenil)
-N-(3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzil) acrilamida
Passo 1: etil éster do ácido 3-(4-tert-butil-2-
morfolin-4-il-fenil)acrílico
Acetato de paládio (II) (1,4 mg, 0,006 mmol, 6 mol%eq), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (7,5 mg, 0,012 mmol, 12 mol%eq), e carbonato de césio (50,3 mg, 0,155 mmol, 1,5 eq) foram adicionados em tolueno anidro, etil éster do ácido 3-(4-tert-butil-2-
trifluormetanossulfoniloxifenil)acrílico (36,2 mg, 0,103 mmol, 1 eq) em solvente tolueno foi adicionado por cânula. Morfolina (13,5 \iL, 0,155 mmol, 1,5 eq.) foi adicionada. A mistura foi adicionada por 12 horas em refluxo. Após confirmar o término da reação com CCF, a mistura reacional foi filtrada com celite. O filtrado foi concentrado pelo vácuo, e então o resíduo foi purificado com cromatografia em coluna (n-Hx:AE = 12:1) para dar o produto titulo (16,7 mg,51,2%).
XH RMN (400 MHz, CDC13) : ô 7,98(d, J = 16,0 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H) , 6,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,32 (d, J = 16,0 Hz, 1H) , 4,19 (q, J = 7,2 5 Hz, 2H) , 3,82 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,90 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 1,29-1,25 (m, 12H).
Passo 2: 3-(4-tert-butil-2-morfolin-4-il-fenil)-N-(3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)acrilamida
Etil éster do ácido 3-(4-tert-butil-2-morfolin-4-il-fenil)acrílico (29,1 mg, 0,092 mmol, 1 eq) foi adicionado em metanol e H20. Hidróxido de sódio (36,7 mg, 0,917 mmol, 10 eq) • foi adicionado. A mistura foi agitada por 12 horas. Após confirmar o término da reação, a mistura reacional foi arrefecida a 0°C. A mistura reacional foi acidificada com
HC1 5%. O solvente de reação foi removido sob pressão reduzida para dar um sólido amarelo (26,6 mg, 100%). CCF: Rr = 0,15 (n-Hexano: EtOAc = 21 / KMn04) .
Ácido 3- (4-tert-butil-2-morfolin-4-il-fenil)
acrílico 25,9 mg (0,092 mmol, 1 eq) e dietilcianofosfina (16,8 |J,L, 0,110 mmol, 1,2 eq) foram adicionados sob atmosfera de argônio. N-(4-aminometil-2-flúor-6-
vinilfenil)metanossulfonamida (49,3 mg, 0,138 mmol, 1,2 eq) e Trietilamina (38,5 \iL, 0, 276 mmol, 3 eq) foram adicionados na mistura reacional. Após confirmar o término da reação, o solvente de reação foi eliminado pelo vácuo. 0 resíduo foi extraído com EtOAc, lavado com solução salina, seco com Na2S04 e então concentrado pelo vácuo. O residuo foi purificado com cromatografia em coluna (n-Hexano:EtOAc =117
1:1) para dar um sólido esbranquiçado (28,2 mg, 62,4%). p.f.(°C): 171-173°C;
IR (KBr concentrado, cm"1) : 3422, 2959, 2857, 1649, 1617, 1322, 1154;
1R RMN (400 MHz, CDC13) : 8,01 (d, J = 15,6 Hz, 1H) , 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 11,2, 17,6 Hz, 1H), 7,15-7,11 (m, 3H), 6,61 (d, J = 15,6Hz, 1H), 5,84 (d, J = 17,6 Hz, 1H) , 5,38 (d, J = 11,2 Hz, 1H) , 4,51 (s, 2H) , 3,88 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,02 (s, 2H), 2,94 (t, J = 4,4 Hz, 10 4H) , 1, 32 (s, 9H) .
Exemplo 23: 3-[4-tert-butil-2-(2-metóxi-etóxi)-fenil] - N -(3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinil-benzil)-acrilamida
Passo 1: 4-tert-butil-l-iodo-2-(2-metoxietóxi)
benzeno
NaH (21,0 mg, 0,5250 mmol, 60% de disp. Óleo, 5 eq) e tert-butil-2-iodo-fenol (29,0 mg, 0,105 mmol, 1 eq) foram adicionados a DMF. Cloroetil metil éter (23, 96 |iL, 0,26 mmol, 2,5 eq) foi adicionado na mistura. A mistura de 20 reação foi agitada por uma noite a 90°C. A mistura reacional foi extinta por adição de H20. Após DMF foi removido pelo vácuo, o residuo foi extraído com EtOAc. Uma camada orgânica foi lavada por H20 e solução salina, seca com Na2S04, e então concentrado pelo vácuo. O residuo foi purificado comcromatografia em coluna (n-Hexano:EtOAc = 20:1) para dar um liquido (32,0 mg, 91,2%).
1H RMN (400 MHz, CDC13) : ô 7,58 d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 4,10 (t, J 5 = 4,8 Hz, 2H), 3,75 (dd, J = 4,8, 4,4 Hz, 2H) , 3,43 (s, 3H) , 1,22 (s, 9H) ; IR (NaCl Puro, cm"1) 2960, 2871, 1713, 1628, 1607, 1165.
Passo 2: metil éster do ácido 3-[4-tert-butil-2-(2-metoxietóxi)fenil]acrílico 1
Acetato de paládio (63,77 mg, 0,2841 mmol, 6% mol
eq) , e 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno (314,99 mg, 0, 5682 mmol, 12% mol eq) foram adicionados na solução DMF. Metilacrilato (469, 01 \xL, 5,2082 mmol, 1,1 eq) , trietilamina (1,3171 mL, 9, 4694 mmol, 2 eq) , e 4-tert-butil-l-iodo-2-(2-
metóxi-etóxi)-benzeno (1,5823 g, 4,7347 mmol, 1 eq) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada por uma noite a 60°C. A mistura reacional foi purificada de acordo com o passo 1 para dar um liquido avermelhado (l,1156g, 83,5%). XH RMN (400 MHz, CDCI3) : ô 7,96 (d, J = 16,0 Hz, 1H) , 7,43
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H) , 6,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 1, 33-1, 30 (m, 12 H) ; IR (NaCl Puro, cm"1): 3408, 2964, 2869, 1683, 1624.
Passo 3: 3-(4-tert-Butil-2-morfolin-4-il)-N-(3-
flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)acrilamida
Etil éster do ácido 3-[4-tert-butil-2-(2-metoxietóxi)fenil]acrílico (40,4 mg, 0,132 mmol, 1 eq) ehidróxido de sódio (52,8 m g, 1,32 mmol, 10 eq) foram adicionados em metanol e H2O. A mistura reacional foi purificada de acordo com o passo 2 do Exemplo 22 para dar ácido 3-[4-tert-butil-2-(2-metoxietóxi)-fenil]acrílico (26,4 5 mg, 0, 095 mmol, 1 eq) , dietilcianofosfino (17,3 (iL, 0,114 mmol, lm2 eq), N-(4-aminometil-2-flúor-6-vinilfenil) metanossulfonamida (40,8 mg, 0,1114 mol, 1,2 eq) , e trietilamina (39,7 p.L, 0,285 mmol, 3 eq) foram adicionados em DMF. A mistura foi agitada por uma noite em temperatura 10 ambiente. A mistura reacional foi purificada de acordo com o Exemplo 17 para dar um sólido esbranquiçado (28,4 mg, 59,2%).
IR (KBr concentrado, cm"1): 3422, 2959, 2857, 1649, 1617, 1322, 1154; XH RMN (400 MHz, CDC13) : 7,79 (d, J = 16,0 Hz, 1H) , 7,48 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 11,2, 17,6 Hz, 1H) , 7,01 (dd, J = 10,4, 1,6 Hz, 1H) , 6, 95-6, 89 (m, 2H) , 6,60(d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 17,6 Hz, 1H) , 5,28 (d, J = 11,2 Hz, 1H) , 4,39 (s, 2H) , 4,10 (t, J = 4,4 Hz,
2H) , 3,71 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3, 64-3,60 (m, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,91 (s, 3H), 1,22 (s, 9H).
Exemplo_2_4_j_3- (4-tert-butilfenil) -N- (4-
metanossulfonilamino - 3 - trifluormetil - 5 - vinilbenzil) acrilamida
N - (4 - aminometil - 2-trifluometil-6-vinilfenil)metanossulf onamida (passo 7 no Exemplo 10, 1 eq, 44,1 mg, 0,13 ramol), ácido 3-(4-tert-butil-fenil)-acrílico (1,1 eq, 0,15 ramol, 29, 99 mg), DEPC (1,2 eq, 0,16 mmol, 23, 67 |iL) e TEA (2 eq, 0,26 mmol, 36, 24 \xL) foram adicionados em DMF. A mistura reacional foi agitada por 12 horas. A mistura reacional foi purificada de acordo com o Exemplo 17 para dar um sólido branco (55,4 mg, 88,75%). p.f.: 174~176°C;
IR (KBr concentrado, cm"1) : 3257, 3078, 2964, 1653, 1326;
*H RMN (400 MHz, CDC13) : ô 7,67 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 7,13 (dd, 1H, J = 17,6, 10,8Hz), 6,65 (s, 1H) , 6,62 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 6,39 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 5,71 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 5,39 (d, 1H, J
= 11,2 Hz), 4,49 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 3,07 (s, 3H) , 1,26 (s, 9H) .
Exemplo 25: 3-[4-tert-butil-2-(4-metilpiperazin-l-il) fenil] -N-(3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzil) acrilamida
I
Passo 1: etil éster do ácido 3-[4-tert-butil-2-(4-
metilpiperazina-l-il)fenil]acrílico
Acetato de paládio (2,8 mg, 0,013 mmol, 6% mol eq) , rac-2,2'-bis(difenilfosfino)1.1'-binaftil (16,2 mg,0,026 mmol, 12% mol eq) , e carbonato de césio (102,6 mg, 0,315 mmol, 1,5 eq) foram adicionados em tolueno anidro sob atmosfera de argônio. Após agitar por 5 min., etil éster do ácido 3-(4-tert-butil-2-trifluormetanossulfonil-oxifenil) 5 acrílico (74,0 mg, 0,210 mmol, 1 eq) e N-metilpiperazina (34,9 |J.L, 0,315 mmol, 1,5 eq) foram adicionados. A mistura foi agitada por 24 horas a 80°C. A mistura reacional foi purificada de acordo com o passo 1 do Exemplo 22 para dar um liquido amarelo (50,8 mg, 73,2%). 10 Passo 2: 3-[4-tert-butil-2-(4-metilpiperazin-l-il)
fenil] - N - (3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzil) acrilamida
Etil éster do ácido 3- [4-tert-Butil-2-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]acrílico (29,1 mg, 0,092 mmol, 1
eq) e hidróxido de sódio (36,7 mg, 0,917 mmol foram adicionados em metanol e H20. A mistura foi agitada por 12 horas. A mistura reacional foi acidifiçada com HC1 5%. A mistura reacional foi concentrada pelo vácuo para dar um sólido amarelo (27,8 mg, 100%).
Ácido 3-[4-tert-butil-2-(4-metilpiperazin-l-il)
fenil]acrílico (46,6 mg, 0,154 mmol, 1 eq) e dietilcianofosfina (28,0 \iL, 0,185 mmol, 1,2 eq) foram adicionados em DMF. N-(4-aminometil-2-flúor-6-
vinilfenil)metanossulfonamida (60,7 mg, 0,169 mmol, 1,1 eq)
e trietilamina (64,4 \iL, 0, 462 mmol, 3 eq) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada por uma noite em temperatura ambiente. Um solvente de reação foi removido pelo vácuo. Um residuo foi extraído com EtOAc. Uma camadaorgânica combinada foi lavada com solução salina, seca em Na2S04, e então concentrada pelo vácuo. Um residuo foi purificado com cromatografia em coluna (MeOH:EtOAc = 1:1) para dar um sólido (63,9 mg, 71,3%).
IR (KBr concentrado, cm"1): 3422, 2959, 2857, 1649, 1617, 1322, 1154;
XH RMN (400 MHz, CDCI3) : 7,96 (d, J = 15,6 Hz, 1H) , 7,54 (d, J =8,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,26-7,09 (m, 4H), 6,62 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 10,8 Hz, 1H) , 4,51 (s, 2H) , 3,03 (s, 4H), 2,87 (s, 4H), 2,51 (s, 4H) , 1, 32 (s, 9H) .
Exemplo 26: 3-[4-tert-butil-2-(2-piperidina-l-il-etóxi) fenil] - N - (3 - flúor - 4 - metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)acrilamida
<formula>formula see original document page 123</formula>
Passo 1: etil éster do ácido 3-[4-tert-butil-2-(2-
piperidina-l-il-etóxi)fenil]acrílico
Etil éster do ácido 3-(4-tert-butil-2-hidroxifenil)acrílico (59,0 mg, 0,238 mmol) e NaH (47,5 mg, 60% disp. Óleo, 5 eq) foram adicionados em DMF anidro. A
mistura reacional foi arrefecida a 0°C. Hidrocloreto de 1-(2-cloroetil)piperidina (87,6 mg, 0,476 mmol, 2 eq) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 90°C. A reação foi agitada por 12 horas a 90°C. A reação foi extinta por adição H20. A mistura reacional extraída com EtOAc e então lavadacom H20 e solução salina. 0 resíduo foi purificado com cromatografia em coluna (EtOAc) para dar um líquido amarelo (14,0 mg, 16,4%) .
XH RMN (400 MHz, CDCI3) : ô 7,86 (d, J = 16,0 Hz, 1H) , 7,39 5 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,95-6,93 (m, 2H), 4,15-4,09 (m, 4H), 2,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 2,52 (s, 4H) , 1,54 (quin, J = 5,6Hz, 4H), 1,42-1,36 (m, 2H), 1,23 (s, 9H).
Passo 2: 3-[4-tert-butil-2-(2-piperidina-l-il-etóxi) fenil] - N - (3 - flúor - 4 - metanossulfonilamino-5-
vinilbenzil)acrilamida
Etil éster do ácido 3-[4-tert-butil-2-(2-piperidin-l-il-etóxi)fenil]acrílico (14,0 mg, 0,039 mmol, 1 eq) e hidróxido de sódio (7,8 mg, 0,195 mmol, 5 eq) foram adicionados em metanol e H2O. A mistura reacional foi agitada por 12 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi acidifiçada com solução de HC1 5%. A mistura reacional foi concentrada pelo vácuo para dar um sólido amarelo (12,9 mg, 100%).
Ácido 3-[4-tert-butil-2-(2-piperidin-l-il-etóxi)
fenilacrílico (0, 039 mmol, 1 eq) , dietilcianofosfina 7,1 \iL (0,0047 mmol, 1,2 eq), N-(4-aminometil-2-flúor-6-vinilfenil)-metanossulfonamida 16,8 mg, (0,047 mmol, 1,2 eq) , e trietilamina 16,3 ^iL (0,117 mmol, 3 eq) foram adicionados em DMF. A mistura foi agitada por uma noite em
temperatura ambiente. A mistura de reação foi purificada de acordo com o Exemplo 25 para dar sólido (32,6 mg, 100%) . *H RMN (400 MHz, CDCI3) : 7,83 (d, J = 16,0 Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 11,2, 18,0 Hz,1H), 7, 03-6, 99 (m, 2H), 6,96 (s, 1H) , 6,55 (d, J = 16,0 Hz, 1H) , 5,73. (d, J = 17,6 Hz, 1H) , 4,04 (s, 2H) , 4,25 (t, J = 10,2 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 10,2 Hz, 2H), 2, 97-2, 92 (m, 9H) , 1,66 (quin, J = 5,6 Hz, 4H), 1, 48-1, 47 (m, 2H), 1,23 (s, 9H) . 5 Exemplo 27: 3-[4-tert-butil-2-(2-metoxietilamino)
fenil] - N - (3 -flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzil) acrilamida
Passo 1: metil éster do ácido 3-[ 4-tert-butil-2-(2-metoxietilamino)fenil]acrílico
Tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio (19,1 mg,
0,021 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno (34,7 mg, 0, 063 mmol), 2-metoxietilamina (72,5 (iL, 0, 834 mmol), e metil éster do ácido 3-(4-tert-butil-2-
trifluormetanossulfoniloxifenil)-acrilico (152,6 mg, 0,417 mmol, 1 eq) foram adicionados ao tolueno anidro. Carbonato de césio (203,8 mg, 0,623 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura reacional foi agitada por 12 horas a 80°C. A mistura reacional foi purificada de acordo com o passo 1 do Exemplo 27 para dar um liquido esverdeado (64,3 mg, 52,9%).
*H RMN (400 MHz, CDC13) : ô 7,75 (d, J = 16,0 Hz, 1H) , 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,71 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H) , 6,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 16,0 Hz, 1H) , 3,72 (s, 3H), 3,57 (t, J = 5,2 Hz, 2H) , 3,33 (s, 3H) , 3,29 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 1,23 (s, 9H);
IR (NaCl Puro, cm"1): 3441, 2960, 2871, 1713, 1628, 1607, 1165.Passo 2: 3-[4-tert-butil-2-(2-metoxietilamino) fenil] - N - (3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzil) acrilamida
Metil éster do ácido 3-[4-tert-butil-2-(2-5 metoxietilamino)fenil]acrílico (64,3 mg, 0,221 mmol, 1 eq) e hidróxido de sódio (44,1 mg, 1,103 mmol, 5 eq) foram adicionados em metanol e H20. A mistura reacional foi agitada por 12 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi acidifiçada com solução HC1 5%. A mistura
10 reacional foi concentrada pelo vácuo para dar um sólido amarelo (50,2 mg, 100%).
Um ácido 3-[4-tert-butil-2-(2-metoxietilamino) fenil] acrílico (0,221 mmol), e dietilcianof osf ino (40,2 fj.L, 0,265 mmol, 1,2 eq) foram adicionados em DMF. N-(4-
aminometil-2-flúor-6-vinilfenil)metanossulfonamida (95,5 mg, 0, 265 mmol) e trietilamina (92,4 |iL, 0, 663 mmol) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada por uma noite em temperatura ambiente. Uma mistura reacional foi purificada de acordo com o passo 2 do Exemplo 24 para dar um sólido
esverdeado (77,8 mg, 71,3%). p.f.(°C): 196-198;
IR (KBr concentrado, cm"1) 3434, 3254, 2961, 1648, 1608, 1321, 1153, 974;
XH RMN (400 MHz, CDCI3) : 7,76 (d, J = 15,2 Hz, 1H) , 7,27 (s, 25 1H) , 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 17,6, 10,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,34 (s, 1H), 6,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,71 (d, J = 17,6 Hz, 1H) , 5,45(d, J=10,4Hz, 1H) , 4,46(d, J = 6,0 Hz, 2H) ,3,57 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3, 32-3, 28 (m, 5H) , 2,99 (s, 3H) , 2,51 (s, 3H), 1,23 (s, 9H).
Exemplo 28: 3- (4-tert-butil-2-metoxifenil)-N-(3-
flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinil-benzil)acrilamida
Passo 1: metil éster do ácido 3-(4-tert-butil-2-
metoxifenil)acrilico
Carbonato de potássio (59,0 mg, 0,427 mmol) e iodoetano (25,6 \iL, 0, 320 mmol) foram adicionados em acetona, metil éster do ácido 3-(4-tert-butil-2-
hidroxifenil)acrilico (50,0 mg, 0, 213 mmol) foi adicionado à mistura reacional. A mistura reacional foi agitada por 5 horas com refluxo. Um solvente de reação foi removido pelo vácuo. O residuo foi extraido com EtOAc. Uma camada orgânica combinada foi lavada com solução salina, seca sob Na2S04,
concentrada sob pressão reduzida. 0 residuo foi purificado com cromatografia em coluna (n-Hexano:EtOAc = !0:1) para obter um sólido (56,4 mg, 67,2%).
IR (KBr concentrado, cm-1) : 2952, 1686, 1625, 1439; XH RMN (400 MHz, CDC13) : ô 7,99 (d, J = 16,8 Hz, 1H) , 7,44 20 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,96 (dd, J = 8,0, 19,2 Hz, 2H), 4,13 (dd, J = 6,8, 13,6 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,33 (bs, 9H).
Passo 2: 3-(4-tert-butil-2-metoxifenil)-N-(3-flúor -4-metanossulfonilamino-5-vinil-benzil)acrilamida
Metil éster do ácido 3-(4-tert-butil-2-metoxifenil) acrilico (125 mg, 1 eq) , e NaOH (75 mg, 1,88mmol) foram adicionados à H20. A mistura reacional foi agitada por 12 horas. A mistura reacional foi acidifiçada com solução de HC1 5%. A mistura reacional foi concentrada em vácuo para dar um sólido (121 mg, 100%). 5 Ácido 3-(4-tert-butil-2-metoxifenil)acrílico (121
mg, 0,519 mmol, 1 eq), N-(4-aminometil-2-flúor-6-vinil-fenil)-metanossulfonamida (148,8 mg, 0,415 mmol), DEPC (94,5 \iL, 0,62 mmol, 1,2 eq) e TEA (217 nL, 1,56 mmol) fora adicionados em DMF. A mistura reacional foi agitada por 5
10 horas. Um solvente reacional foi removido pelo vácuo. Um residuo foi extraído com EtOAc. Uma camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sob Na2SC>4, concentrada pelo vácuo. O residuo foi purificado com cromatografia em coluna (n-Hexano:EtOAc = 1:1) para obter um sólido (96,2 mg,
15 50,3%).
p.f.: 150-152 °C;
IR (KBr concentrado, cm-1) : 3435, 1651, 1616, 1448, 1321;
XH RMN (400 MHz, CDC13) : ô 7,77 (d, J = 15,6 Hz, 1H) , 7,37
(d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 11,2, 18,0 Hz, 1H) , 7,01
(dd, J = 10,4, 1,6 Hz, 1H) , 6, 95-6, 89 (m, 2H) , 6,62 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,74 (dd, J = 17,6, 0,8 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 11,6 Hz, 1H) , 4,39 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,92 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,23 (s, 3H) .
Exemplo 29: 3-(4-tert-butil-2-hidroxifenil)-N-(3-
flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)acrilamidaPasso 1: 5-tert-butil-2-iodofenol
3-tert-butilfenol (30 mg, 0,199 mmol, 1 eq) e N-iodosuccinimida (44,9 mg, 0,199 mmol) foram adicionados em acetonitrila anidra sob atmosfera de argônio. A mistura foi 5 agitada por 1 hora. O solvente de reação foi removido pelo vácuo. O resíduo foi extraído com CH2C12. Uma camada orgânica combinada foi lavada com H20 e solução salina, seca sob Na2S04, e concentrada pelo vácuo. Um residuo foi purificado com cromatografia em coluna (n-Hexano:EtOAc = 10 30:1) para obter um xarope amarelo (46,9 mg, 85,1%).
1H RMN (400 MHz, CDC13) : ô 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 6,64 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 5,20 (bs, 1H), 1,20 (s, 9H) ;
IR (NaCl Puro, cm"1): 3489, 2963, 1561, 1399, 1304, 1190.
Passo 2: metil éster do ácido (4-tert-butil-2-
hidroxifenil)acrílico
Acetato de paládio (16,8 mg, 0,075 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno (49,9 mg, 0,090 mmol), trietilamina (418,1 |iL, 3.000 mmol), e metil acrilato (148,6
(xL, 1.650 mmol) foram adicionados ao tolueno anidro. 5-tert-butil-2-iodofenol (414,4 mg, 1.500 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada por uma noite a 60°C. Um solvente de reação foi removido pelo vácuo. 0 residuo foi purificado de acordo com método similar desenvolvido previamente para obter um sólido (322,3 mg, 91,7%).
XH RMN (400 MHz, CDCI3) : ô 7,93 (d, J = 16,0 Hz, 1H) , 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,87 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H) , 6,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 16,0, 2,0 Hz, 1H) , 3,75(s, 3H), 1,21 (s, 9H) ;
IR (KBr concentrado, cm"1): 3362, 2952, 1686, 1625, 1439, 1325.
Passo 3: 3-(4-tert-butil-2-hidroxifenil)-N-(3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)acrilamida 5 Ácido 3-(4-tert-butil-2-hidroxifenil)-N-(3-flúor-
4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)acrílico (25,9 mg, 0, 092 mmol), dietilcianofosf ina (19,85 0,131 mmol) , N-
(4-aminometil-2-flúor-6-vinilfenil)-metanossulfonamida (46,8 mg, 0,131 mmol), e trietilamina (45, 58 (J.L, 0, 327 mmol) foram 10 adicionados em DMF sob atmosfera de argônio. A mistura reacional foi purificada de acordo com o passo 2 para obter um sólido (30,1 mg, 51%). p.f.(°C): 171-173;
IR (KBr concentrado, cm"1): 3422, 2959, 2857, 1649, 1617,-
1322, 1154;
1H RMN (400 MHz, CDCI3) : 7,74 (d, J = 16 Hz, 1H) , 7,38 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 804 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 15,6, 11,2 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 11,2 Hz) , 6,65 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,28 (d,
J= 10,8 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 2,92 (s, 3H), 1,19 (s, 9H).
Exemplo 30: 3-(2-alilóxi-4-tert-butilfenil)-N-(3-
flúor-4-metanossulfonamida-5-vinilbenzil)acrilamida
Passo 1: metil éster do ácido 3-(2-alilóxi-4-tert-
butilfenil)acrílico 25 Metil éster do ácido 3-(4-tert-butil-2-hidróxi-fenil)-acrílico (50 mg, 0,21 mmol) , iodeto de alila (29,26 \iL, 0,32 mmol), e K2C03 (58, 05 mg, 0,42 mmol) foram adicionados em acetona. A mistura reacional foi agitada por uma noite. A purificação com cromatografia em coluna (n-5 HexanorEtOAc = 10:1) foi realizada para dar um sólido (51,4 mg, 89,3%). p.f.: 170,5-171,2 °C;
IR (KBr concentrado, cm"1) : 3227, 3076, 1685, 1651, 1617, 1153; 1ti RMN (400 MHz, CDC13) : 5 7, 93 (d, J = 16,0 Hz, 1H) , 7,36
10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 6,43 (d, J = 16,0 Hz, 1H) , 5,98 (m, 1H) , 5,36 (d, J = 17,2 Hz, 1H) , 5,23 (d, J = 10,4 Hz, 1H) , 4,56 (s, 2H) , 3,70 (s, 3H) , 1,23 (s, 9H) .
Passo 2: 3- (2-alilóxi-4-tert-butilfenil)-N-(3-
flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)acrilamida
Metil éster do ácido 3-(2-alilóxi-4-tert-butil-fenil)acrílico (51,4 mg, 0,18 mmol, 1 eq) e NaOH (37,5 mg, 0,94 mmol, 5 eq) foram adicionados em H20. A mistura de reação foi agitada por 12 horas. Uma mistura reacional foi
acidifiçada com solução de HC1 5%. Uma mistura reacional foi concentrada pelo vácuo para dar um sólido (46,8 mg, 100%).
Ácido 3-(2-alilóxi-4-tert-butil-fenil)-acrílico (46,8 mg, 0,18 mmol), N-(4-aminometil-2-flúor-6-vinil-fenil)-metanossulfonamida (78,83 mg, 0,22 mmol), DEPC (33,38
uL, 0,22 mmol, 1,2 eq) , e TEA (75,27 ^L, 0,54 mmol) foram adicionados em DMF. A mistura reacional foi agitada por 5 horas. Uma mistura reacional foi purificada de acordo ao passo 2 do Exemplo 27 para dar um sólido (78,7 mg, 89,9%).p.f.: 176,3-178,2 °C;
IR (KBr concentrado, cm-1) : 3440, 3076, 1652, 1617, 1321; XH RMN (400 MHz, CDC13) : ô 7,85 (d, J = 15,6 Hz, 1H) , 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 17,6, 11,2 5 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,98 (s, J = 1,2 Hz, 1H) , 6,90 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H) , 6,49 (d, J = 16 Hz, 1H) , 5,72 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,40 (m, 1H), 5,34 (d, J = 6 Hz, 1H) , 5,26 (m, 1H) , 5,23 (s,lH), 4,56 (d, J = 1,2 Hz, 2H) , 4,80 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 1,24 (m, 9H). 10 Exemplo 31: tert-butil éster do ácido 4-(5-tert-
butil - 2 - [2 - (3 - flúor - 4 - metanossuilfonamida - 5 -vinilbenzilcarbamoil)vinil]fenóxi)-piperidina-1-carboxllico
Passo 1: tert-butil éster do ácido 4-[5-tert-butil -2-(2-metoxicarbonilvinil)fenóxi]piperidina-l-carboxilico
Metil éster do ácido 3-(4-tert-butil-2-
hidroxifenil)acrílico (24,7 mg, 0,105 mmol), tert-butil éster do ácido 4-metanossulfoniloxipiperidina-l-carboxilico (58,7 mg, 0,210 mmol), carbonato de potássio (43,7 mg, 0,316 mmol) foi adicionado em DMF. A mistura de reação foi agitada
por uma noite. A mistura de reação foi purificada de acordo com o passo 1 do Exemplo 30 para dar um sólido (45,6 mg, 100%) .
XH RMN (400 MHz, CDCI3) : ô 7,90 (d, J = 16,4 Hz, 1H) , 7,39(d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H) , 6,41 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H), 4,50 (quin, J = 3,2 Hz, 1H) , 3,72 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 1,87 (m, 2H) , 1,76 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,24 (s, 9H). 5 Passo 2: tert-butil éster do ácido 4-(5-tert-butil
- 2 - [2 - (3 - flúor - 4 - metanossulfonilamino - 5 -vinilbenzilcarbamoil)vinil]fenóxi)-piperidina-l-carboxílico
Tert-butil éster do ácido 4-[5-tert-butil-2-(2-metoxicarbonilvinil)fenóxi]piperidina-l-carboxilico (56,3
mg, .0,135 mol, 1 eq) e NaOH (26,9 mg, 0, 674 mmol) foi adicionado em H20. A mistura reacional foi agitada por 12 ' horas. A mistura reacional foi acidifiçada com solução de HC1 5%. A mistura reacional foi concentrada pelo vácuo para dar sólido (54,5 mg, 100%).
Ácido 3-[4-tert-butil-2-(2-metoxietóxi)-fenil]
acrilico (0,135 mmol), dietilcianof osf ina (24,6 JJ-L, 0,162 mmol, lm2 eq), N-(4-aminometil-2-flúor-6-vinilfenil) metanossulfonamida (58,0 mg, 0,162 mmol), e trietilamina (56,4 \iL, 0, 405 mmol, 3 eq) foi adicionado em DMF sob
atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada por uma noite. A mistura de reação foi purificada de acordo com o passo 2 do Exemplo 27 para dar sólido (52,6 mg, 100%). p.f.(°C): 122-124°C;
IR (KBr concentrado, cm"1): 3423, 3086, 2964, 1655, 1607, 25 1420, 1329, 1275, 1156;
2H RMN (400 MHz, CDCI3) : 7,87 (d, J = 16,0 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 17,6, 10,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,88-6,80 (m, 3H), 6,45 (d,133
J = 15,6 Hz, 1H) , 5,66 (d, J = 17,6 Hz, 1H) , 5,29 (d, J = 11,6 Hz, 1H) , 4,42 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 4, 06-3, 98 (m, 1H) , 3,61-3,57 (m, 2H) , 3, 30-3, 24 (m, 2H) , 2,94 (s, 3H) , 1,86-1,82 (m, 2H), 1, 76-1, 70 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,22 (s, 9H) . 5 Exemplo 32: 3-[4-tert-butil-2-(3-metilbutilamino)
fenil] - N - (3 -flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzil) acrilamida
f
mshnyS h
Passo 1: metil éster do ácido 3-(4-tert-butil-2-butilaminofenil)acrílico
10 Tris(dibenziledeno acetona)dipaládio (5%, 0,04
mmol, 37,49 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (15%, 0,12 mmol, 68,19 mg), isoamilamina (1,64 mmol, 190, 87 jj,L) , e metil éster do ácido 3-(4-tert-butil-2-
trifluormetanossulfoniloxifenil)acrílico (0,82 mmol, 300 mg)
foram adicionados ao tolueno. Carbonato de césio (1,23 mmol, 400,76 mg) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada por 12 horas a 80°C. A mistura reacional foi purificada de acordo com o passo 1 do Exemplo 27 para dar um xarope amarelo (100,5 mg, 40,42%).
IR (NaCl puro, cm"1) : 3353, 3235, 3028, 2977, 1685, 1156;
XH RMN (400 MHz, CDC13) : ô 7,80 (d, 1H, J = 15,6 Hz) , 7,33 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,77 (s, 1H), 6,28 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,17 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1, 64-1, 53 (m, 1H) , 1,28 (s, 9H), 1,94
(d, 6H, J = 6,8 Hz).Passo 2: 3-[4-tert-butil-2-(3-metilbutilamino) fenil] - N - (3 -flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzil) acrilamida
Metil éster do ácido 3-(4-tert-butil-2-5 butilaminofenil)acrilico (0,20 mmol, 61,1 mg) e NaOH (5 eq,
I, 00 mmol, 40,30 mg) foram adicionados em metanol e água. A mistura reacional foi acidifiçada com solução HC1 5%. O residuo de reação foi concentrado pelo vácuo para dar um sólido (39,34 mg, 100%).
Ácido 3-[4-tert-butil-2-(3-metilbutilamino)fenil]
acrilico (0,13 mmol, 39,34 mg), N-(4-aminometil-2-flúor-6-vinilfenil)metanossulfonamida (0,15 mmol, 51,99 mg), DEPC (1,2 eq, 0,16 mmol, 23,67 ^iL) , e TEA (2 eq, 0,26 mmol, 36,24 |iL) foram adicionados em DMF. A mistura de reação agitada
por uma noite. A mistura de reação foi purificada de acordo com o passo 2 do Exemplo 27 para dar um sólido amarelo (45,3 mg, 61,54%) . p.f.: 164-166°C;
IR (KBr concentrado, cm-1): 3279, 3239, 3073, 2957, 1649, 20 1611, 1321, 1153;
XH RMN (400 MHz, CDCI3) : ô 7,76 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 7,24 (s, 1H) , 7,21 (d, 1H, J = 8,0 Hz) , 7,05 (dd, 1H, J = 17,6,
II, 2 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 10,0 Hz) , 6,65 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,62 (s, 1H) , 6,38 (s, 1H), 6,21 (d, 1H, J = 14,8 Hz),
6, 12 (s, 1H), 5,69 (d, 1H, J = 17,6 Hz) , 5,34 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 4,44 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,13 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,98 (s, 3H) , 1,65 (dq, 1H, J = 13,2, 6,4 Hz) , 1,48 (td, 2H, J = 7,2 Hz), 1,23 (s, 9H), 0,88(d, 6H, J = 6,4 Hz).Exemplo 33: 3-(4-tert-butil-2-isobutilaminofenil)-
N-(3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)acrilamida
Passo 1: metil éster do ácido 3-(4-tert-butil-2-isobutilaminofenil)acrílico 5 Tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio (5%, 0,04
mmol, 37,24 mmol), 1,1'-bis)difenilfosfino)-ferroceno (15%, 0,12 mmol, 67, 36 mg), isobutilamina (1,62 mmol, 160, 98 )a.L) , e metil éster do ácido 3-(4-tert-butil-2-
trifluormetanossulfonilóxi-fenil)acrílico (0,81 mmol, 298
mg) foram adicionados em tolueno. Carbonato de césio (1,22 mmol, 395,87 mg) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada por 12 horas a 80°C. Uma mistura reacional foi purificada de acordo com o passo 1 do Exemplo 27 para dar um xarope amarelo (22,8 mg, 10%).
IR (NaCl puro, cm"1): 3440, 2961, 1651, 1597;
:H RMN (400 MHz, CDC13) : ô 7,80 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,75 (s, 1H) , 6,28 (d, 1H, J = 15,6 Hz) , 3,77 (s, 3H) , 2,98 (d, 2H, J = 6,8Hz), 1, 99-1, 89 (m, 1H) , 1,28 (s, 9H) , 1,00 (d, 6H, J =
6,8 Hz).
Passo_2j_ácido_3- (4-tert-butil-2-
isobutilaminofenil)acrílico
Metil éster do ácido 3-(4-tert-butil-2-isobutilaminofenil)acrílico (0,08 mmol, 22,8 mg) e NaOH 25 (0,39 mmol, 15,76 mg) foram adicionados em metanol e água. Amistura de reação foi agitada por 12 horas. A mistura de reação foi acidifiçada com solução de HC1 5%. A mistura de reação foi concentrada pelo vácuo para dar um sólido (22,02 mg, 100%).
1H RMN (400 MHz, CD30D) : ô 7,86 (d, 1H, J = 15,2 Hz) , 7,82 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 3,18 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 2,21-2,12 (m, 1H), 1,33 (s, 9H), 1,10 (d, 6H, J = 6,8 Hz).
Passo 3: 3-(4-tert-butiÍ-2-isobutilaminofenil)-N- (3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)acrilamida
Ácido 3-(4-tert-butil-2-isobutilaminofenil)
acrilico (0,08 mmol, 22,02 mg), N-(4-aminometil-2-flúor-6-vinilfenil)metanossulfonamida (0,08 mmol, 31,54 mg), DEPC (0,09 mmol, 14,57 uL) , e TEA (2 eq, 0,16 mmol, 22, 30 uL) foram adicionados em DMF. A mistura de reação foi agitada por uma noite. A mistura de reação foi purificada de acordo com o passo 2 do Exemplo 27 para obter um sólido amarelo (23,1 mg, 57, 60%) . p.f.: 165~167°C;
IR (KBr concentrado, cm-1): 3238, 2957, 1649, 1608, 1321, 1154; XH RMN (400 MHz, CD3OD) : ô 7,76 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,46 (s, 1H) , 7,30 (d, 1H, J = 8,0 Hz) , 7,16 (dd, 1H, J = 17,6, 11,2 Hz), 7,09 (dd, 1H, J = 10,4, 1,2 Hz) , 6,67 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,64 (s, 1H), 6,42 (d, 1H, J = 15,2 Hz) , 5,82 (d,
1H, J = 17,6 Hz), 5,36 (d, 1H, J = 11,2 Hz) , 4,47 (s, 2H) , 2,29 (s, 3H), 2,96 (d, 2H, J = 6,8 Hz) , 1, 97-1, 87 (m, 1H) , 1,26 (s, 9H), 0,98 (d, 6H, J = 6,8 Hz).
Exemplo 34: 3-(4-tert-butil-2-isopropilaminofenil)-N-(3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)acrilamida
hidroxifenil)acrílico (101,9 mg, 0,410 mmol) foi adicionado em cloreto de metileno. A temperatura de reação arrefecida a 78°C, 2, 6-Lutidina (119,5 p,L, 1.206 mmol) e anidrido triflico (137,9 liL, 0, 820 mmol, 2 eq) foram adicionados. A mistura adicional foi aquecida à temperatura ambiente. A reação foi 10 extinta por adição de solução de NaHCC>3 saturada. Uma mistura reacional foi extraida com CH2CI2. Uma camada orgânica combinada foi lavada com H2O e solução salina, seca em Na2S04. O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna (n-Hexano:EtOAc = 10:1) para dar um xarope (103,9 mg, 72,4%). 15 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : ô 7,77 (d, J = 16,0 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,34 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H) , 7,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,39 (d, J = 16,0 Hz, 1H) , 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,31-1,25 (m, 12H) ;
IR (NaCl Puro, cm"1): 2960, 2871, 1713, 1628, 1607, 1165. 20 Passo 2: metil éster do ácido 3-(4-tert-butil-2-
isopropilaminofenil)acrílico
Tris (dibenzilideno acetona ).dipaládio (5%, 0,04
mmol, 37,24 mmol), 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno (15%,
0,12 mmol, 67, 36 mg), isopropilamina (1,62 mmol, 137, 98 \iL) 25 e metil éster do ácido 3-(4-tert-butil-2-
Passo 1:
etil éster do ácido 3-(4-tert-butil-2-
trifluormetanossulfoniloxifenil)acrílico
Após etil éster do ácido 3-(4-tert-butil-2-trifluormetanossulfoniloxifenil)-acrílico (0,81 mmol, 298 mg) foram adicionados em tolueno sob atmosfera de argônio. Carbonato de césio (1,22 mmol, 385,878 mg) foi adicionado à mistura reacional. A mistura reacional foi agitada por 12 5 horas a 80°C. A mistura reacional foi purificada de acordo com o passo 1 do Exemplo 22 para produzir um xarope (37,3 mg, 17,28 %) .
IR (NaCl puro concentrado, cm"1) : 3428, 2965, 1725, 1638; XH RMN (400 MHz, CDCI3) : 5 7, 76 (d, 1H, J = 15,6 Hz) , 7,29 10 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,68 (s, 1H) ,
6.27 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 3,77 (s, 3H), 3, 74-3, 67 (m, 1H) ,
1.28 (s, 9H), 1,24 (d, 6H, J = 6,4 Hz) .
Passo_3j_ácido_3- (4-tert-butil-2-
isopropilaminofenil)acrílico
Metil éster do ácido 3-(4-tert-butil-2-
isopropilaminofenil)acrílico (0,14 mmol, 37,7 mg) e NaOH (0,68 mmol, 27,39 mg) foram adicionados em metanol e água. A mistura reacional foi agitada por 12 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi acidifiçada com solução de
HC1 5%. A mistura foi concentrada pelo vácuo para produzir um sólido amarelo (36,56 mg, 100%).
1R RMN (400 MHz, CD3OD) : ô 7,84 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,77 (s, 1H), 6,76 (d, 1H, J = 8,0 Hz) , 6,26 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 3,67-3,61 (m, 1H), 1,26 (s, 9H), 25 1,22 (d, 6H, J = 6,4 Hz).
Passo 4: 3-(4-tert-butil-2-isopropilaminofenil)-N-(3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)acrilamida
Ácido
3-(4-tert-butil-2-isopropilaminofenil)acrílico (0,14 mmol, 36,56 mg), N-(4-aminometil-2-flúor-6-vinilfenil)metanossulfonamida (0,15 mmol, 55,17 mg), DEPC (1,2 eq, 0,17 mmol, 25,49 uX) e TEA (2 eq, 0,28 mmol, 39,02 \iL) foram adicionados em DMF. A mistura reacional foi 5 agitada por uma noite. A mistura reacional foi purificada de acordo com o passo 2 do Exemplo 22 para produzir um sólido amarelo (38,9 mg, 57,03%). p.f.: 168~170°C;
IR (KBr concentrado, cm"1): 3236, 3022, 2964, 1609, 1321, 1154;
10 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : ô 7,74 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,46 (s, 1H) , 7,31 (d, 1H, J = 8,0 Hz) , 7,16 (dd, 1H, J = 17,6, 10,8 Hz), 7,09 (dd, 1H, J = 10,4, 1,6 Hz) , 6,71 (s, 1H) , 6,69 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 15,6 Hz) , 5,82 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 5,36 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 4,47 (s,
2H), 3,74-3,64 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 1,26 (s, 9H), 1,21 (d, 6H, J = 6,4 Hz).
Exemplo 35: (R)-3-(4-tert-butilfenil)-N-[1-(3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilfenil)etil]propionamida
N - [4 - (1 - aminoetil) - 2 - flúor-6-vinilfenil] 20 metanossulf onamida (passo 5 do Exemplo 7, 0,08 mmol, 30,6 mg), ácido 3-[4-tert-butil-2-(3-metilbutilamino)fenil] propiônico (0,09 mmol, 18,65), DEPC (0,10 mmol, 14,57 ul) e TEA (0,16 mmol, 22,49 pL) foram adicionados em DMF. A mistura reacional foi agitada por 12 horas. A mistura 25 reacional foi purificada de acordo com o Exemplo 21 paraproduzir um sólido (27,2 mg, 67,73%). p.f.: 154~156°C; [a]D20: +8, 59 (CHC13, c 0,27);
IR (KBr concentrado): 3223, 2963, 1645, 1261, 1097 cm"1; 5 XH RMN (400 MHz, CDC13) : ô 7,25 (s, 1H) , 7,24 (d, 2H, J = 17,6, 11,2 Hz), 7,06 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 10,4, 2,0 Hz), 5,84 (s, 1H), 5,71 (d, 1H, J = 17,6 Hz) , 5,42 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 5,39 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 4,96 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 3,00 (s, 3H) , 2,87 (t, 2H, J = 8,0 Hz) , 2,43 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 1,30 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,23 (s, 9H).
Exemplo 36: (R)-3-(4-tert-butilfenil)-N-[1-(3-
flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilfenil)etil]acrilamida
N - [4 - (1 - aminoetil) - 2 - flúor-6-vinilfenil] metanossulfonamida (0,7 mmol, 25,3 mg), ácido 3-[4-tert-butil-2-(3-metilbutilamino)fenil]acrílico (0,7 mmol, 15,27 mg), DEPC (0,08 mmol, 12,75 [iL) , e TEA (0,14 mmol, 19,51 \iL) foram adicionados em DMF. A mistura reacional foi agitada por 12 horas. A mistura reacional foi purificada de acordo com o procedimento similar do Exemplo 21 para produzir o produto título (36,1 mg, 100,0%). p.f.: 127~129°C; [a] d20: -20, 33 (CH3OH, c 1,26);
IR (KBr concentrado): 3236, 3087, 2963, 1734, 1325, 1151 cm"1; XH RMN (400 MHz, CDCI3) : ô 7,55 (d, 1H, J = 15,6 Hz) , 7,35 25 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,29 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,06 (dd, 1H,141
J = 17,6, 10,8 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 10,4, 1,6 Hz), 6,33 (d, 1H, J = 17,6 Hz) , 6,26 (s, 1H) , 6,06 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,69 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 5,33 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 5,12 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,98 (s, 3H), 1,43 (d, 3H, J = 7,2 5 Hz), 1,24 (s, 9H).
Exemplo 37: 3-(4-tert-butilfenil)-N-(3-flúor-4-
metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)-2-metilacrilamida
N- (4 - aminometil - 2 - flúor - 6 - vinilfenil) metanossulfonamida (0,15 mmol, 54,21 mg), ácido 3-(4-tert-
10 butil-fenil)-2-metilacrilico (0,14 mmol, 30 mg), DEPC (1,2 eq, 0,17 mmol, 25, 49 ^L) , e TEA (2 eq, 0,28 mmol, 39, 03 \jlL) foram adicionados em DMF. A mistura reacional foi agitada por 12 horas. A mistura reacional foi purificada de acordo com o procedimento similar do Exemplo 21 para produzir o produto titulo (34,8 mg, 55,96%). p.f.: 136~138°C;
IR (KBr concentrado, cm"1) : 3235, 2962, 1645, 1321, 1153; XH RMN (400 MHz, CDC13) : ô 7,37 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,35 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,26 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,12 (dd, 1H, J 20 = 17,2, 10,8 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 10,0, 1,6 Hz), 6,48 (s, 1H), 5, 7 5(d, 1H, J = 17,2 Hz) , 5,39 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,4 9 (d, 2H, J = 6, 4 Hz) , 3,02 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,30 (s, 9H) .
Exemplo 38: 3-(4-tert-butilfenil)-2-flúor-N-(3-flúor-4-metanossulfonilamina-5-vinilbenzil)acrilamidaN - (4 - aminometil) - 2 - flúor - 6 - vinilfenil) metanossulfonamida (1,1 eq, 0,15 mmol, 53,24 mg), ácido 3-(4-tert-butilfenil)-2-fluoracético (1 eq, 0,14 mmol, 30 mg), DEPC (lm2 eq, 0,17 mmol, 25, 49 \iL) , e TEA (2 eq, 0,28 mmol, 5 39, 09 \iL) foram adicionados em DMF sob atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada por 12 horas. A mistura reacional foi purificada de acordo com o procedimento similar do Exemplo 21 para produzir o produto titulo (30,0 mg, 48%).
p.f.: 165~167°C;
IR( KBr concentrado, cm"1): 3246, 2920, 1644, 1323, 1155; 1H RMN (400 MHz, CDC13) : ô 7,54 (dd, 2H, J = 8,8, 2,0 Hz) , 7,40 (dd, 2H, J = 8,0, 2,0 Hz), 7,35 (s, 1H) , 7,24 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,14 (ddd, 1H, J = 17,6, 10,8, 2,0 Hz), 7,06 (d,
15 1H, J = 10,0 Hz), 6,95 (dd, 1H, J = 39,6, 2,0 Hz), 6,73 (s, 1H) , 6,06 (s, 1H), 5,79 (dd, 1H, J = 17,2, 1,2 Hz) , 5,44 (dd, 1H, J = 10,8, 1,2 Hz), 4,56 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 3,05 (s, 3H), 1,31 (s, 9H).
Exemplo 39: 3-[4-tert-butil-2-(2-morfolina-4-il-
etóxi) fenil] - N - (3-flúor-4-metanossulfonilamino - 5 -vinilbenzil)acrilamida<formula>formula see original document page 143</formula>
Passo 1: metil éster do ácido 3-[4-tert-butil-2-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]acrílico
Metil éster do ácido 3-(4-tert-butil-2-hidroxifenil)acrílico (passo 2 do Exemplo 29, 101,5 mg, 0, 866 mmol), 4-(2-cloroetil)morfolina HC1 (161,1 mg, 0,866 5 mmol, 2 eq), e hidreto de sódio (86,6 mg, 2,166 mmol, 5 eq) foram adicionados em DMF sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada por uma noite Após confirmar o término da reação, DMF foi removido sob pressão reduzida. O residuo foi extraído com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com H20 e solução salina, seca em Na2S04, concentrada pelo vácuo. O residuo foi purificado com cromatografia em coluna (EtOAc) para produzir um xarope (33,0 mg, 21,9%). 1R RMN (400 MHz, CDC13) : ô 7,86 (d, J = 16,0 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,93 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 6,51 (d, J = 16,0 Hz, 1H) , 4,13 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 3,68 (t, J = 5,2 Hz, 4H) , 2,81 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,55 (s, 4H), 1,25 (s, 9H).
Passo 2:3-[4-tert-butil-2-(2-morfolina-4-il-etóxi) fenil] - N - (3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)
acrilamida
Metil éster do ácido 3-[4-tert-butil-2-(2-morfolin-4-il-etóxi)fenil]propiônico (15,3 mg, 0,044 mmol, 1 eq) e hidróxido de sódio (8,8 mg, 0,220 mmol, 5 eq) foram adicionados em metanol e água. A mistura reacional foi
agitada por 12 horas. A mistura reacional foi acidifiçada com solução de HC1 5%. A mistura reacional foi concentrada pelo vácuo para produzir um sólido (14,6 mg, 100%).
Ácido 3-[4-tert-butil-2-(2-morfolina-4-il-etóxi)fenil] acrílico (0, 044 mmol, 1 eq) , dietilcianofosfina (8,0 (j,L, 0, 053 mmol, 1,2 eq) , N- (4-aminometil-2-flúor-6-vinilfenil)metanossulfonamida (18,9 mg, 0,053 mmol, 1,2 eq), e TEA (18,4 |aL, 0,132 mmol, 3 eq) foram adicionados em DMF sob atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada por uma noite em temperatura ambiente. DMF foi removido pelo vácuo. O resíduo foi extraído com EtOAc. Uma camada orgânica combinada foi lavada com solução salina, seca sob Na2S04, e concentrado pelo vácuo. O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna (n-Hexano:EtOAc = 1:1) para produzir um sólido (13,1 mg, 53,2%).
IR (KBr concentrado, cm"1) : 3434, 3254, 2961, 1648, 1608, 1321, 1153, 974;
XH RMN (400 MHz, CDC13) : 7,82 (d, J = 16,0 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 17,6, 10,8 Hz, 1H) , 7,01 (d, J = 10,4 Hz, 1H) , 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 6,50 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,25 (bs, 1H), 5,72 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 5,6 Hz, 2H) , 4,14 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,65 (t, J = 4,4 Hz, 4H) , 2,99 (s, 3H), 2,88-2,81 (m, 2H), 2,56 (s, 4H), 1,23 (s, 9H) .
Exemplo 40: 3-[4-tert-butil-2-(tetraidropiran-4-ilóxi)fenil] - .N - (3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)acrilamida<formula>formula see original document page 145</formula>Passo 1: metil éster do ácido 3-[4-tert-butil-2-(tetraidropiran-4-ilóxi)-fenil]acrílico
Metil éster do ácido 3-(4-tert-butil-2-hidroxifenil)acrílico (75,9 m g, 0,324 mmol) e 5 tetraidropiran-4-il éster do ácido 4-metanossufônico (70,1 mg, 0,389 mmol, 1,2 eq), e carbonato de potássio (134,3 mg, 0,972 mmol, 5 eq) foram adicionados em DMF sob atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada por uma noite com aquecimento. DMF foi removido pelo vácuo. O resíduo foi
extraído com EtOAc. Uma camada orgânica combinada foi lavada com H2O e solução salina, seca em Na2S04, e concentrado pelo vácuo. O residuo foi purificado com cromatografia em coluna para produzir um xarope (43,3 mg).
O xarope e anidreto acético (174,5 jiL, 1.850 mmol,
10 eq) foram adicionados em piridina. A mistura reacional foi agitada por uma noite. A reação foi extinta por adição de H20. A mistura reacional foi extraída com EtOAc. Uma camada orgânica combinada foi lavada com cuso4 saturado, H2O e solução salina, seca sob Na2S04, e concentrada pelo vácuo.
O residuo foi purificado com cromatografia em coluna (n-Hexano:EtOAc = 10:1) para produzir um xarope (31,5 mg, 43,2%).
1H RMN (400 MHz, CDC13) : A -ô 7,93 (d, J = 16,4 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H) , 25 6,43 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,50 (setp, J = 3,6 Hz, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,24 (s, 9H).
Passo 2: 3-[4-tert-butil-2-(tetraidropiran-4-ilóxi)fenil] - N - (3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)acrilamida
Metil éster do ácido 3-[4-tert-butil-2-(tetraidropiran-4-ilóxi)acrílico (31,5 mg, 0,099 mmol, 1 eq) 5 e hidróxido de sódio (19,8 mg, 0,4955 mmol) foram adicionados em metanol e H2O. A mistura reacional foi agitada por 12 horas. A mistura reacional foi acidifiçada com HC1 5%. A mistura foi concentrada pelo vácuo para produzir ácido 3-[4-tert-butil-2-(tetraidropiran-4-ilóxi)-
fenil]acrílico (30,1 mg, 100%).
Ácido 3-[4-tert-butil-2-(tetraidropiran-4-ilóxi) -fenil]acrílico (0, 099 mmol, 1 eq) , dietilcianofosfina (18,1 uL, 0,1119 mmol, 1,2 eq) , N-(4-aminometil-2-flúor-6-vinilfenil)metanossulfonamida (42,5 mg, 0,119 mmol, 1,2 eq)
e TEA (41,4 uL, 0, 297 mmol, 3 eq) foram adicionados em DMF sob atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada por uma noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi purificada de acordo com o procedimento similar do Exemplo 20 para produzir um sólido (35,6 mg, 69,6%).
IR (KBr concentrado, cm"1) : 3423, 3086, 2964, 1655, 1607, 1420, 1329, 1275, 1156;
1H RMN (400 MHz, CDC13) : 7,87 (d, J = 16,0 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 17,2, 10,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 25 6, 84 (s, 1H) , 5,66 (d, J = 17,6 Hz, 1H) , 5,29 (d, J = 10,8 Hz, 1H) , 4,47-4,41 (m, 3H) , 3,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,49 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,95 (s, 3H), 1, 96-1, 93 (m, 2H) , 1,75-1,74 (m, 2H), 1,22 (s, 9H).Exemplo 41: 3-[4-tert-butil-2-(tetraidropiran-4-ilóxi)fenil] - N - (3-flúor-4-metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)propionamida
Passo 1: metil éster do ácido 3-[4-tert-butil-2-(tetraidropiran-4-ilóxi)fenil]propiônico
Metil éster do ácido 3-[4-tert-butil-2-(tetraidropiran-4-ilóxi)fenil]acrílico (14,4 mg, 0,045 mmol) e paládio 10 p% foram adicionados em MeOH. A mistura reacional foi agitada por uma noite sob atmosfera de hidrogênio. A mistura reacional foi filtrada com uma camada de celite. O filtrado foi concentrado pelo vácuo e purificado com cromatografia em coluna para produzir um xarope (14,1 mg, 97,3%).
1ti RMN (400 MHz, CDC13) : ô 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,83 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H) , 6,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 4,48 (setp, J = 3,6 Hz, 1H), 3,90 (setp, J = 3,6 Hz, 2H) , 3,60 (s, 3H) , 3,56 (setp, J = 3,6 Hz, 2H) , 2,85 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 2,56 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2, 00-1, 93 (m, 2H) , 1,79-1,71 (m, 2H), 1,23 (s, 9H).
Passo 2:_3-[4-tert-butil-2-(tetraidropiran-4-
ilóxi)fenil] - N - (3 - flúor - 4 - metanossulfonilamino - 5 - vinilbenzil)propionamida
Metil éster do ácido 3-[4-tert-butil-2-(tetraidropiran-4-ilóxi)fenil]propiônico (14,1 mg, 0,044
••mmol, 1 eq) e hidróxido de sódio (8,8 mg, 0,220 mmol, 5 eq) foram adicionados em metanol e H20. A mistura reacional foi agitada por 12 horas. A mistura reacional foi acidifiçada com solução de HC1 5%. A mistura reacional foi concentrada pelo vácuo para produzir ácido 3-[4-tert-butil-2-(tetraidropiran-4-ilóxi)fenil]propiônico (13,5 mg, 100%).
Ácido 3-[4-tert-butil-2-(tetraidropiran-4-ilóxi) fenil]propiônico (0, 044 mmol, 1 eq) , dietilcianofosfina 8,0 (0,053 mmol, 1,2 eq), N-(4-aminometil-2-flúor-6-vinilfenil)metanossulfonamida 19,0 mg (0, 053 mmol, 1,2 eq) , e TEA (18,4 \lL, 0,132 mmol, 3 eq) foram adicionados em DMF sob atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada por uma noite em temperatura ambiente. DMF foi removido pelo vácuo. O resíduo foi extraido com EtOAc. O residuo foi lavado com solução salina, seco em Na2S04, e concentrado pelo vácuo. O residuo foi purificado com cromatografia em coluna (Hexano:EtOAc = 1:1) para produzir um sólido (23,4 mg, 99,8%) .
IR (KBr concentrado, cml) :3423, 3086, 2964, 1655, 1607, 1420, 1329, 1275, 1156;
1H RMN (400 MHz, CDCI3) : 7,21 (s, 1H) , 7,16-7,01 (m, 2H) , 6,91 (s, 1H) , 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,32 (s, 1H) , 5,97 (s, 1H) , 5,69 (d, J = 17,6 Hz, 1H) , 5,36 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,44 (sept, J = 3,6 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3, 87 (sept, J = 36 Hz, 1H) , 3,51 (sept, J = 3,6 Hz, 2H) , 2,98 (s, 3H), 2,91-2,87 (m,3H), 2,50 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,96-1,91 (m, 2H), 1, 73-1, 65 (m,- 2H) , 1,22 (s, 9H) .
Exemplo 42: (R)-3-(4-tert-butilfenil)-N-[1-(4-metanossulfonilamino-3-vinilfenil)etil]-2-metilacrilamida
MsHN
- O
N - [4 - (1 - aminoetil) - 2 - vinilfenil] metanossulfonamida (0,26 mmol, 58,6 mg), ácido 3-(4-tert-butilfenil)-2-metilacrilico (0,28 mmol, 62,13 mg), DEPC (1,2 5 eq, 0,31 mmol, 47, 34 |jL) , e TEA (2 eq, 0,52 mmol, 72, 48 \xL) foram adicionados em DMF sob atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada por 12 horas. A mistura reacional foi purificada de acordo com o procedimento similar do Exemplo 22 para produzir um sólido (60,8 mg, 54,87%). 10 [a]D20: -24, 96 (CHC13, c 0,125); p.f.: 97~99°C;
IR (KBr concentrado, cm-1) : 3272, 2964, 1646, 1322;
1H RMN (400 MHz, CDCI3) : ô 7,45 (d, 1H, J = 2,0 Hz) , 7,39 (s,
1H), 7,36 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,30 (s, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,0 Hz),' 6,91 (dd, 1H, J = 17,2, 11,2 Hz) , 6,72 (s, 1H) , 6,14 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,69 (d, 1H, J = 17,2 Hz) , 5,42 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 5,18 (quin, 1H, J = 6,8 Hz), 2,94 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,52 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,30 (s, 9H).
Exemplo 43: 3-(4-tert-butilfenil)-N-(3-flúor-4-
metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)-2-metilpropionamida
O
Passo_lj_ácido_3- (4-tert-butilf enil) -2-
metilpropiônicoÁcido 3-(4-tert-butilfenil)-2-raetilacrílico (40,9 mg, 0,19 mmol) e paládio 10 p% em carbono ativado foram adicionados em metanol. A mistura reacional foi agitada por 5 horas sob gás H2. A mistura reacional foi filtrada com 5 Celite. 0 filtrado foi concentrado pelo vácuo para obter o composto titulo (39,1 mg, 93,47%).
XH RMN (400 MHz, CD3OD): ô 7,25 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 2,92 (q, 1H, J = 6,4 Hz) , 2, 67-2, 54 (m, 2H), 1,25 (s, 9H), 1,08 (d, 3H, J = 6,8 Hz).
Passo 2: 3-(4-tert-butilfenil)-N-(3-flúor-4-
metanossulfonilamino-5-vinilbenzil)-2-metilpropionamida
N - (4 - aminometil - 2 - flúor - 6 - vinilfenil) metanossulfonamida (0,10 mmol, 35,0 mg), ácido 3-(4-tert-butilfenil ) -2-metilpropiônico (0,11 mmol, 23, 65 mg), DEPC
(0,12 mmol, 18,21 \iL) , e TEA (0,20 mmol, 27, 88 \iL) foram adicionados em DMF sob atmosfera de argônio. A mistura relacionada foi agitada por 12 horas. A mistura reacional foi purificada de acordo com o procedimento similar do Exemplo 21 para produzir um sólido (37,1 mg, 83,14%).
p.f.: 156~158°C;
IR (KBr concentrado, cm"1) : 3288, 3229, 2964, 1647, 1321, 1155; 1R RMN (400 MHz, CDCI3) : ô 7,26 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,20 (s, 1H), 7,10 (dd, 1H, J = 17,6, 11,2 Hz), 7,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 10,4, 1,6 Hz), 6,20 (s, 1H), 5,72 (d,
1H, J = 17,2 Hz), 5,67 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 5,40 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 4,30 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,02 (s, 3H), 3,00-2,89 (m, 1H), 2,66-2,60 (m, 1H), 2,51-2,43 (m, 1H), 1,26 (s, 9H), 1,19 (d, 3H, J = 6,8 Hz).Exemplo 44: N-{4-[3 - (4-clorobenzil)ureidometil]-2-
vinilfenil}metanossulfonamida
Como descrito no esquema 12, t-butiléster do ácido (4-metanossulfonilamino-3-vinilbenzil)carbâmico (50 mg, 5 0,153 mmol) e trietilamina (0,1 mL) e 4-clorobenzilamina (26 mg) foram agitados por uma noite em presença de solvente acetonitrila. O solvente foi removido da mistura recional e purificado por cromatografia em coluna para produzir o composto proposto (9 mg) . 10 XH RMN (300 MHz, CDC13) : 7,45 (s, 1H) , 7,41 (m, 2H) , 7,29 (m, 4H) , 6,90 (dd, 1H, J = 17,7, 11,1 Hz) , 6,44 (bs, 1H) , 5,73 (6, 1H, J = 17,4 Hz), 5,55 (s, 1H) , 5,48 (d, 1H, J = 11, 1 Hz) , 4, 90 (bs, 1H), 4,34 (m, 4H),2,99 (s, 3H) .
Exemplo_45j_3- [4 - (tert-butil) fenil] -N- [4-
(metanossulfonilamino)-3-vinilbenzil]propionamida
O
Passo 1: tert-butil N-[4-(metanossulfonilamino)-3-vinilbenzil]carbamato
Tert-butil N- [4- (metanossulfonilamino)-3-
iodobenzil]carbamato (1,0 g, 2,3 mmol) foi dissolvido em 20 tolueno (20 mL). Tributil vinilestanho (0,8 mL, 2,8 mmol) e Pd (PPh3) 4 (140 mg, 0,12 mmol) foram adicionados por lento gotejamento. A mistura reacional foi agitada por 4 horas emrefluxo. Tolueno foi removido pelo vácuo. 0 residuo foi extraído com EtOAc. Uma camada orgânica combinada foi lavada com H20, solução salina, seca em MgS04, e concentrada pelo vácuo. 0 residuo foi purificado com cromatografia em coluna (EtOAc:n-hexano = 1:2) para produzir o composto titulo (740 mg, 97%).
1H RMN (300 MHz, CDC13) : ô 1,44 (s, 9H) , 2,96 (s, 3H) , 4,29 d, 2H, J = 5,9 Hz), 4,86 (bs, 1H) , 5,46 (dd, 1H, J = 11,0, 0,93 Hz), 5,71 (dd, 1H, J = 17,0, 0,93 Hz), 6,32 (bs, 1H), 6,87 (dd, 1H, J = 17,0, 11,0 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,2 Hz).
Passo_2j_N- [4-aminometil) -2-vinilf enil]
metanossulfonamida
Tert-butil N- [4-metanossulfonilamino)-3-
vinilbenzil] carbamato (100 mg, 0,23 mmol) e TFA (0,4 mL) foram adicionados em cloreto de metilano (2 mL) . A mistura reacional foi agitada por uma noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada pelo vácuo para produzir o composto titulo (100%).
Passo_3_j_3- [4-tert-butil) f enil] -N-[4-
(metanossulfonilamino)-3-vinilbenzil]propionamida
N -[4-(aminometil)-2-vinilfenil]metanossulfonamida (0,23 mol) e foi suspenso em cloreto de metileno e tratada com trietilamina seguida por ácido 3-(4-tert-butil-fenil)-25 propiônico (40 mg) . A mistura recional foi agitada por 2 dias em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Do residuo bruto foi feita cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila = 3/2) para produzir um sólidobranco (73%).
XH RMN (300 MHz, CDC13) : ô 1,28 (s, 9H) , 2,51 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,92-2,97 (m, 5H), 4,38 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 5,47 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 5,62 (bs, 1H), 5,69 (d, 1H, J = 18,0 Hz), 5 6, 23 (bs, 1H) , 6,84 (dd, 1H, J = 17,0, 11,0 Hz) , 7,09-7,14 (m, 3H), 7,25-7,41 (m, 4H)
IR (puro) cm"1 1 3295, 2960,1648, 1541, 1324, 1152 Massa (FAB) : 415 [M+H]+.
Exemplo 46: 3-[4-(tert-butil)fenil]-N-[3-flúor-4-10 (metanossulfonilamino)-5-vinilbenzil]propionamida
O
.0 composto (63%) foi sintetizado de acordo com procedimento similar ao procedimento empregado para a sintese do Exemplo 45.
XH RMN (300 MHz, CDC13) : 5 1,28 (s, 9H) , 2,52 (t, 2H, J = 7,6 15 Hz), 2,96 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 3,05 (s, 3H), 4,39 (d, 2H, J
= 6,0 Hz), 5,44 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 5,69 (bs, 1H), 5,76
(d, 1H, J = 17,0 Hz), 5,92 (bs, 1H) , 6,92 (d, 1H, J = 10,0
Hz), 7,08-7,18 (m, 3H), 7,22-7,32 (m, 3H);
IR (puro) cm 1 3233, 2922, 1646, 1540, 1317, 1151; 20 Massa (FAB) 433 [M+H]+.
Exemplo 47: 3-(4-tert-butil-fenil)-N-(3-etinil-5-
flúor-4-metanossulfonilamino-benzil)-propionamida
<formula>formula see original document page 154</formula>O composto (90%) foi sintetizado de acordo com procedimento similar ao procedimento empregado para a síntese do Exemplo 45.
XH RMN (400 MHz, CDC13) : ô 1,28 (s, 9H) , 2, 49-2, 54 (t, 2H) , 2,92-2,97 (t, 2H) 3,23 (s, 3H), 3,46 (s, 1H), 4,32 (d, 2H, J
= 6,1 Hz), 5,68 (bs, 1H) , 6,39 (bs, 1H) , 6, 99-7, 02 (d, 2H, J
= 10,6 Hz), 7,09-7,18 (m, 3H), 7,28-7,31 (m, 2H) ;
IR (puro) cm-1 3269, 2959, 1581, 1482, 1332, 1154;
Massa (FAB+) 431 [M+H]+.
Exemplo_48j_N- { 4 - [3 - (4-tert-butil-benzil) -
ureidometil]-5-metóxi-2-vinil-fenil}-metanossulfonamida
O
Passo 1: tert-butil éster do ácido (4-amino-2-metóxi-benzil)-carbâmico
2-metóxi-4-nitro-benzonitrila (1,78 g, lOmmol) e
Pd/C (1 espátulas pequenas) foram suspensas em MeOH contendo c-HCl, e a mistura foi hidrogenada sob 275790.28 Pa de pressão de hidrogênio por 4 horas. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um sólido amarelo (1,58 g,
70%) . O sólido foi dissolvido em THF, e a solução foi arrefecida a 0°C. Trietilamina (l,43g, 14 mmol) foi adicionada à solução seguida por Boc20, e a mistura reacional foi agitada por uma noite em temperatura ambiente. A reação foi extinta por adição de água e EtOAc, e a faseorgânica foi separada. A fase aquosa foi extraida três vezes com EtOAc, e a camada orgânica combinada foi lavada com solução salina, seca em MgS04 anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. Do residuo bruto foi feito 5 cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila = 1/1 para 1/2) para produzir um.sólido branco (1,3 g, 73%). XH RMN (300 MHz, CDC13) : 7,03 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 6,23 (m, 2H), 4,91 (bs, 1H), 4,18 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,72 (bs, 2H), 1,44 (s, 9H).
Passo 2: tert-butil éster do ácido (4-amino-5-
iodo-2-metóxi-benzil)-carbâmico
A uma suspensão de iodo e AgN02 em cloreto de metileno foi adicionada uma solução de tert-butil éster do ácido (4-amino-2-metóxi-benzil)-carbâmico (1,3 g, 5,15 mmol)
em cloreto de metileno a 0°C, e a mistura foi agitada por 30 minutos a 0°C e agitada por mais 30 minutos em temperatura ambiente. A reação foi extinta com Na2S203. A solução de reação foi extraida com cloreto de metileno, lavada com água e solução salina, seca em MgS04 anidro, filtrado e
concentrado sob pressão reduzida. Do liquido obtido foi feito cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila = 2/1.) para produzir tert-butil éster do ácido (4-amino-5-iodo-2-metóxi-benzil)-carbâmico (925 mg, 47%). XH RMN (300 MHz, CDC13) : 7,45 (s, 1H) , 6,28 (s, 1H) , 4,88
(bs, 1H) , 4,14 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 4,08 (bs, 2H), 3,77 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
Passo 3: tert-butil éster do ácido (4-amino-2-
metóxi-5-vinil-benzil)-carbâmicoA uma solução de terto-butil éster do ácido (4-amino-5-iodo-2-metóxi-benzil)-carbâmico (700 mg, 1,85 mmol) e tributilvinilestanho (783 mg, 2,68 mmol) em tolueno foi adicionada Pd(PPh3)4 (214 mg, 0,19 mmol) sob argônio. A mistura resultante foi aquecida com refluxo por 8 horas, filtrada através de celite, e então concentrada sob pressão reduzida. Do residuo bruto foi feita cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila = 2/1 a 1/1) para produzir tert-butil éster do ácido (4-amino-2-metóxi-5-vinil-benzil)- carbâmico (220 mg, 43%).
1H RMN (300 MHz, CDC13) : 7,18 (s, 1H) , 6,67 (dd, 1H, J = 11 e 17 Hz), 6,19 (s, 1H), 5,53 (dd, 1H, J = 0,9 e 17 Hz), 5,20 (dd, 1H, J = 0,9 e 11 Hz) , 4,91 (bs, 1H) , 4,20 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,79 (s, 3H), 1,44 (s, 9H) . Passo 4: tert-butil éster do ácido (4-
metanossulfonilamino-2-metóxi-5-vinil-benzil)-carbâmico
A uma solução arrefecida em gelo de tert-butil éster do ácido (4-amino-2-metóxi-5-vinil-benzil)-carbâmico (220 mg, 0,79 mmol) em cloreto de metileno foi adicionada trietilamina (132 L), seguida por cloreto de metanossulfonil (72 L). A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada por 4 horas. A reação foi extinta com água, e a solução de reação foi extraida com cloreto de metileno, lavada com água e solução salina, seca em MgS04 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O residuo resultante foi tratado com NaOH/MeOH/THF IN (1/2/1) por 2 horas, e então neutralizada por adição de HC1 IN. Após evaporação do metanol, água foi adicionada ao residuo. Amistura resultante foi extraida com EtOAc, e a camada orgânica combinada foi lavada com solução salina, seca em MgS04 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Do resíduo bruto foi feito cromatografia em coluna 5 (hexano/acetato de etila = 1/1) para produzir um sólido branco (260 mg, 92%).
XH RMN (300 MHz, CDC13) : 7,38 (s, 1H) , 7,04 (s, 1H) , 6,77 (dd, 1H, J = 11 e 17 Hz), 6,52 (bs, 1H), 5,63 (d, 1H, J = 17 Hz), 5,37 (d, 1H, J = 11 Hz), 5,02 (bs, 1H), 4,28 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
Passo_5j_N-{4- [3- (4-tert-butil-benzil) -
ureidometil]-5-metóxi-2-vinil-fenil}-metanossulfonamida
A uma solução arrefecida em gelo de tert-butil ^ éster do ácido (4-metanossulfonilamino-2-metóxi-5-
vinilbenzil)-carbãmico (220 mg, 0,73 mmol) em cloreto de metileno foi tratado com ácido trifluoracético (100 mg, 0,88 mmol) por 1 hora, e então concentrado sob pressão reduzida. A parte do resíduo bruto (100 mg, 0,27 mmol) foi suspensa em cloreto de metileno e tratada com trietilamina seguida por
fenil éster do ácido (4-tert-butil-benzil)-carbãmico (92 mg, 0,32 mmol). A mistura resultante foi aquecida com refluxo por 3 dias e concentrada sob pressão reduzida. Do residuo bruto foi feito cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila = 1/2) para produzir um sólido branco (8,8 mg, 7,0%).
XH RMN (300 MHz, CDC13) : 7,39 (s, 1H) , 7,34 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,00 (s, 1H), 6,77 (dd, 1H, J = 11 e 17 Hz), 6,59 (bs, 1H), 5,63 (d, 1H, J = 17 Hz), 5,37 (d, 1H, J = 11 Hz), 4,93 (bs, 1H) , 4,77 (bs, 1H) , 4,32 (d,4H, J = 5,1 Hz), 3,76 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).
Exemplo_4_9j_3- (4-tert-butil-fenil) -N- (4-
metanossulfonilamino-2-metóxi-5-vinil-benzil)-acrilamida
O
A uma solução arrefecida em gelo de 4-metanossulfonilamino-2-metóxi-5-vinil-benzilamina e sal HC1
(220 mg, 0,73 mmol) preparada na síntese do Exemplo 48 em cloreto de metileno foi tratada com ácido trifluoracético
(100 mg, 0,88 mmol) por 1 hora, e então concentrada sob pressão reduzida. A parte do resíduo bruto (50 mg, 0,13 mmol) foi suspensa em cloreto de metileno e tratado com trietilamina seguida por ácido 3-(4-tert-butil-fenil)-acrílico (30 mg) e DMTMM (40 mg) . A mistura resultante foi agitada por 2 dias em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Do resíduo bruto foi feita cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila =3/2) para produzir um sólido branco (11 mg, 19%).
XH RMN (300 MHz, CDC13) : 7,63 (d, 2H, J = 16 Hz), 7,45 (s, 1H) , 7,43 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 8,1 Hz)., 7,09 (s, 1H) , 6,74 (dd, 1H, J = 11 e 17 Hz), 6,48 (s, 1H) , 6,36 (d, 1H, J = 16 Hz), 6,12 (t, 1H) , 5,63 (d, 1H, J = 17 Hz), 5,37 (d, 1H, J = 11 Hz), 4,54 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,90 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 1,32 (s, 9H) .
Exemplo 50: 1-(4-amino-3-flúor-5-vinil-benzil)-3-(4-tert-butil-benzil)-uréiaPasso 1: 1-(4-amino-3-flúor-benzil)-3-(4-t-butil-benzil)-uréia
A um frasco de fundo redondo de 50 mL foram colocados hidrocloreto de 4-amino-3-fluorbenzilamina (0,46 5 g, 3,28 mmol) e fenil éster do ácido 4-t-butilbenzilcarbâmico (1,1 eq, 1,02 g). E a esta mistura foi vertida 20 mL de acetonitrila e adicionada trietilamina (excesso, 0,5 mL) e deixada em refluxo por 12 horas. Após confirmar o término da reação com CCF, a mistura reação foi extraída com acetato de etila, lavada com solução HC1 IN. E a camada orgânica combinada foi seca em MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Do liquido obtido foi feita cromatografia em coluna (n-hexano/acetato de etila = 1/1) .
Produção: 0,5 g, 46,4%.
Passo 2: 1-(4-amino-3-flúor-5-iodo-benzil)-3-(4-t-butil-benzil)-uréia
A um frasco de fundo redondo de 50 mL foram colocados 1-(4-amino-3-flúor-benzil)-3-(4-t-butil-benzil)-uréia (0,25 g, 0,76 mmol) e Ag2S04 (1,1 eq, 0,26 g) e então arrefecido a 0°C. E a esta mistura foi vertido 20 mL de etanol e adicionado I2 (1,0 eq, 0,193 g) em porções lentas e agitada por 3 horas em temperatura ambiente. Após confirmando o término da reação com CCF, a mistura reacionalfoi filtrada através de celite e concentrada sob pressãoreduzida.
Passo 3: 1-(4-amino-3-flúor-5-vinil-benzil)-3-(4-t-butil-benzil)-uréia
A um frasco de fundo redondo de 50 mL foram 5 colocados 1-(4-amino-3-flúor-5-iodo-benzil)-3-(4-t-butil-benzil)-uréia (0,17 g, 0,37 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,05 eq, 21,3 mg) . E a esta mistura recional foi adicionado 20 mL de tolueno e tributil(vinil)tin (1,1 eq, 0,13 g) por seringa e deixada em refluxo por 2 horas. Após confirmar o término da 10 reação com CCF, a mistura reacional foi extraída com acetato de etila, lavada com solução de KF 1 M. E a camada orgânica combinada foi seca sob MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Do liquido obtido foi feito cromatografia em coluna (n-hexano/acetato de etila = 2/1) . Produção: 88 mg, 66,9%
Exemplo_5_lj_3- (4-tert-butil-fenil) -N- (4-
metanossulfonilamino-3-vinil-benzil)-2-fenil-acrilamida
Passo 1: ácido 3-(4-tert-butil-fenil)-2-fenil-
acrilico
Ácido fenil acético (489 mg, 3,59 mmol) e 4-t-
butilbenzaldeido (573 mg, 3,53 mmol), TEA (5 mL) e anidreto acético (5 mL) foram adicionados em frasco redondo. Uma mistura reacional foi aquecida e agitada por uma noite. A mistura reacional foi vertida em solução aquosa de HC1 5%
(30 mL) . Uma solução aquosa foi extraída com CM (30 mL x3) .Uma camada orgânica foi seca em MgSCU e então concentrada pelo vácuo. Do residuo bruto foi feita cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila = 4/1) para produzir um sólido branco (382 mg, 73%). 1H RMN (300 MHz, CDC13) : 7,88 (s, 1H) , 7, 37-7, 35 (m, 4H) , 7,23-7,21 (m, 2H), 7,14 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,96 (d, 2H, J = 8,4 Hz) 1,20 (s, 9H).
Passo_2j_3- (4-tert-butil-fenil) -N- (4-metanossulfonilamino-3-vinil-benzi1)-2-fenil-acrilamida
4-metanossulfonilamino-3-vinil-benzilamina e sal
HCl (153 mg, 0, 582 mmol) foram reagidos com ácido 3-(4-tert-butil-f enil)-2-f enil-acrilico (160,4 mg) para dar 3-(4-tert-butil-fenil) - N - (4-metanossulfonilamino-3-vinil-benzil)-2-fenil-acrilamida (130,8 mg, 46%).
XH RMN (300 MHz, CDC13) : 7,84 (s, 1H) , 7, 43-7, 38 (m, 3H) , 7,32 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,26-7,22 (m, 3H), 7,11 (m, 2H), 7,01 (m, 2H) , 6,89 (m, 2H), 6,12 (br, 1H), 5,76 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 4, 40 (d, 1H, J = 6Hz), 2,95 (s, 3H) , 1,19 (s, 9H) ; IR (cm-1): 2962, 1654, 1606, 1513, 1365, 1154.
Exemplo 52: N-(4-metanossulfonilamino-3-vinil-
benzil)-2,3-difenil-acrilamida
<formula>formula see original document page 162</formula>
Passo 1: ácido 2,3-difenil-acrilico
Ácido fenil acético (1,94 g, 14,24 mmol) e benzaldeido (1,491 g, 14,05 mmol), TEA (5 mL) e anidreto acético (5 mL) foram reagidos para dar ácido 2,3-difenil-acrílico como procedimento similar.
XH RMN (300 MHz, CDC13) : 8,06 (s, 1H) , 7,49 (m, 3H) , 7,37-7,19 (m, 5H), 7,16 (m, 2H).
Passo_2j_N- (4-metanossulfonilamino-3-vinil-
benzil)-2,3-difenil-acrilamida
4-metanossulfonilamino-3-vinilbenzilamina e sal HC1 (131 mg, 0,499 mmol) foram reagidos com ácido 2,3-difenil-acrílico (115 mg, 0,512 mmol) preparados pelo procedimento relatado para dar N-(4-metanossulfonilamino-3-10 vinil-benzil)-2,3-difenil-propionamida (146 mg, 68%).
XH RMN (300 MHz, CDCI3) : 7,85 (s, 1H) , 7,37 (m, 3H) , 7,29 (m, 3H) , 7,07 (m, 4H) , 6,94 (m, 3H) , 6,84 (s, 1H) , 5,87 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 5,63 (dd, 1H, J = 17,4, 1,2 Hz), 3,38 (s, 1H, J = 10,8, 0,9), 4,44 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 2,90 (s, 3H) ; 15 IR (cm-1): 3176, 1652, 1595, 1515, 1311.
Exemplo 53: (R)-N-(4-{1-[3-(4-tert-butilfenil) ureido]etil}-2-vinilfenil)metanossulfonamida
rfVi IN h h
0 0 W^vnyn ch3 o
N-[4-(1-aminoetil)-2-vinilfenil]metanossulfonamida (236,7 mg, 0,985 mmol, 1 eq) e trietilamina (274,6 ^L, 1,970 mmol, 2 eq) foram adicionados em cloreto de metileno. A mistura reacional foi arrefecida a 0°C, 4-tert-butilfenil isocianato (192,5 jiL, 1, 803 mmol, 1,3 eq) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada por 40 minutos. Cloreto de metileno foi removido pelo vácuo. O resíduo foi purificado 25 com cromatografia em coluna (n-Hx:AE = 2:1) para produzir ocomposto titulo (155,4 mg, 38%) como sólido branco. IR (KBr concentrado, cm-1) : 3350, 3025, 2962, 2863, 1648; XH RMN (400 MHz, CDC13) : 7,30 (d, 1H, J = 1,6 Hz) , 7,18 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 8,4, 1,6 Hz), 6,96 (s, 1H) , 6,80 (dd, 1H, J = 17,2, 11,2 Hz), 5,55 (d, 1H, J = 17,2 Hz), 5,26 (d, 1H, J = 11,2 H), 4,81 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 2,83 (s, 3H) , 1,25 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 1,18 ( s, 9H) .
ureido]etil}-2-trimetilsilaniletinilfenil)metanossulfonamida
Passo 1: tert-butil éster do ácido (R)-[l-(4-amino-3-trimetilsianiletinilfenil)etil]carbâmico
Tert-butil éster do ácido [1-(4-amino-3-iodo-fenil)-etil]-carbâmico (100 mg, 0,276 mmol, 1 eq) , dicloro(bistrifenilfosfina)paládio (9,8 mg, 0,014 mmol, 0,05 eq) e iodeto de cobre (2,6 mg, 0,014 mmol, 0,05 eq) foram dissolvidos em THF. Após agitar por 30 minutos, trietilamina (115,4 |J,L, 0, 828 mmol, 3 eq) , e (trimetilsilil) acetileno (49,6 |iL, 0, 359 mmol, 1,3 eq) foram adicionados à mistura reacional. A mistura reacional foi agitada por uma noite. A mistura reacional foi evaporada pelo vácuo. O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna (n-Hx:AE = 5:1) para produzir o composto titulo (70,8 mg) como liquido amarelo.
Exemplo
54:
(R)-N-(4-{l-[3-(4-tert-butilfenil)
[a]23D: +40, 80° (c 0,2, CHC13) ;IR (NaCI puro, cm-1): 3374, 2974, 2928, 2141, 1694; XH RMN (400 MHz, CDC13) : 7,23 (d, 1H, J = 1,6 Hz) , 7,05 (dd, 1H, J = 8,4, 1,6 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,73-4,71 (m, 1H) , 4,63 (bs, 1H) , 4,09 (bs, 2H) , 1,42 (s, 9H) , 1,39 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,26 (s, 9H) .
Passo 2: tert-butil éster do ácido (R)-[l-(4-metanossulfonilamino - 3 - trimetilsilaniletinilfenil) etil] carbâmico
Tert-butil éster do ácido (R)-[1-(4-amino-3- trimetilsilaniletinilfenil)etil]carbâmico (67,9 mg, 0,20 mmol, 1 eq), anidreto metanossulfônico (39,1 mg, 0,23 mmol, 1,1 eq) e piridina (49,0 fiL, 0,61 mmol, 3 eq) foram adicionados em cloreto de metileno. A mistura foi agitada por 5 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi extinta por adição de solução NaHCC>3 saturada. A mistura reacional foi extraida com cloreto de metileno. Uma camada orgânica combinada foi lavada com HC1 5%, solução de NaHC03 saturada, e H2O, seca em Na2S04, e concentrada pelo vácuo. O residuo foi purificado com cromatografia em coluna para produzir o produto titulo (50,4 mg, 79,6%) como um sólido. [a]23D: +42, 88° (c 0,41, CHCI3) ;
IR (KBr concentrado): 3410, 2972, 2929, 2152, 1678 cm-1 1H RMN (400 MHz, CDC13) : ô 7,53 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 7,40 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,28 (dd, 1H, J = 8,4, 2,0 Hz) , 6,94 (bs, 1H) , 4,83 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 4,72 (bs, 1H), 2,99 (s, 3H) , 1, 42-1, 40 (m, 12H), 0,29 (s, 9H) .
Passo 3:_(R) -N- (4-{l- [3- (4-tert-butilfenil)
ureido]etil}-2-trimetilsilaniletinilfenil)metanossulfonamidaTert-butil éster do ácido [l-(4-
metanossulfonilamino - 3-trimetilsilaniletinil-fenil)-etil]-carbâmico (300 mg, 0, 724 mmol, 1 eq) foi adicionado em cloreto de metileno. Ácido trifluoracético (279 uL, 3,619 5 mmol, 3 eq) foi adicionado à mistura. A mistura reacional foi agitada por 24 horas. A mistura foi concentrada pelo vácuo para o composto titulo (440,1 mg) como um liquido.
(R) - N-[4-(1-amino-etil)-2-trimetilsilaniletinil-fenil]metanossulfonamida (75,0 mg, 0,242 mmol, 1 eq) e
trietilamina (67,5 uL, 0,484 mmol, 2 eq) foram dissolvidos em cloreto de metileno. A mistura foi arrefecida a 0°C. Isocianato de 4-tert-butilf enil (47,2 uL, 0,266 mmol, 1,1 eq) foi adicionado à mistura reacional. A mistura reacional foi agitada por 40 minutos. Um solvente reacional foi
removido pelo vácuo. O residuo foi purificado com cromatografia em coluna (m-Hx:AE = 2:1) para produzir o composto titulo (45,3 mg, 39%) como um sólido, p.f.: 118,5-119,5°C; [a]23D -24, 79° (c 0,63, CHC13) ,
IR (KBr concentrado, cm"1): 3406, 2962, 2928, 2868, 2150, 1649; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : 7,43 (d, 1H, J = 8,4' Hz), 7,35 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,86 (bs, 1H) , 6,40 (bs, 1H) , 4,86 (q, 1H, J = 6,8 Hz) , 2,91 (s, 9H) , 1,34 (q,
1H, J = 6,8 Hz), 1,22 (s, 9H), 0,21 (s, 9H).
Exemplo 55: (R)-N-(4-{l-[3-(4-tert-butilfenil)
ureido]etil}-2-etinilfenil)metanossulfonamidaIXX.
(R) - N-(4-{l-[3-(4-tert-butilfenil)ureido]etil}-2-
trimetilsilaniletinilfenil)metanossulfonaraida (11 mg, 0,023 mmol) foi dissolvido em THF. A mistura reacional foi arrefecida a 0°C. Solução 1,0 M de tetrabutilamoniofluroeto em 5 THF (0,068 mL. 0,068 mmol, 3 eq) foi adicionada à mistura reacional. A mistura reacional foi agitada por 1,5 horas. A mistura reacional foi concentrada pelo vácuo e purificada com cro.matograf ia em coluna (n-Hx:AE = 1:1) para produzir o p.f.: 88,4-89,4°C;
[a]23D -28,19° (c 0,31, CHC13) ;
IR (KBr concentrado, cm-1) : 3410, 2961, 2926, 2855, 2104, 1645; 1R RMN (400 MHz, CDCI3) : 7,49 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,26 (d, 3H, J = 8,8 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 8,8 15 Hz), 6,89 (bs, 1H), 6,22 (bs, 1H), 4,96 (bs, 1H), 4,89 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 3,40 (s, 1H), 2,94 (s, 3H), 1,36 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,23 (s, 9H).
composto titulo (7,0 mg, 74%) como um sólido.
Exemplo 56: N-(4-{1-[3-(4-tert-butilfenil)ureido]
metil}-2-vinilfenil)metanossulfonamida
N - [4 - (1 - amino - etil) - 2 - vinil - fenil] -metanossulfonamida (236,7 mg, 0,985 mmol) e trietilamina (274, 6 \iL, 1, 970 mmol, 2 eq) foram adicionadas em cloreto de metileno. A mistura reacional foi arrefecida a 0 °C. 4-tert-butilfenil isocianato (192,5 \xL, 1, 083' mmol, 1,3 eq) foi 5 adicionado à mistura. A mistura reacional foi agitada por 40 minutos. Um solvente reacional foi removido pelo vácuo. O residuo foi purificado com cromatografia em coluna (n-Hx:AE = 2:1) para produzir o composto titulo (155,4 mg, 47%) como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz, CDC13) : 8,02 (d, 2H, J = 8,8 Hz) , 7,30 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,51 (bs, 1H) , 4,90 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 2,44 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,50 (sexteto, 2H, J = 7,2 Hz), 1,26 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,84 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Exemplo_57j_N-{ 4- [3- (4-tert-butilf enil)
ureidometil}-2-flúor-6-vinilfenil}metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 168</formula>
N - (4 - aminometil - 2 - flúor - 6 - vinilfenil) metanossulfonamida (37,8 mg, 0,11 mmol), l-tert-butil-4-isocianatobenzeno (1,2 eq, 0,13 mmol, 22, 49 f^L) , e TEA (3
eq, 0,33 mmol, 45, 99 [ÍL) foram adicionados em cloreto de metileno. A mistura reacional foi agitada por 12 horas. A mistura reacional foi extraída com cloreto de metileno. Uma camada orgânica combinada foi lavada com H20 e solução salina, seca em Na2S04, e concentrada pelo vácuo. O residuo
foi purificado com cromatografia em coluna (n-Hx:AE = 1:1)para produzir o composto titulo (26,1 mg, 55%) como um sólido branco, p.f.: 167~170°C;
IR (KBr concentrado, cm"1) : 3328, 3246, 3072, 2961, 1320, 1152; 5 XH RMN (400 MHz, CD3OD) : ô 7,44 (s, 1H), 7,26 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 17,6, 11,2 Hz), 7,09 (dd, 1H, J = 10,4, 1,6 Hz), 6,89 (s, 1H) , 5,82 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 5,35 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 4,35 (s, 2H) , 2, 99 (s, 3H) , 1,37 (s, 9H) . 10 Exemplo 58: (4-{1-[3-(4-tert-butilfenil)ureido]
etil}-2-vinilfenil)amida do ácido etenossulfônico
<formula>formula see original document page 169</formula>
Passo 1: (4-{1-[1-(2,2-dimetilpropil)vinilamino] etil}-2-iodofenil)amida do ácido etenossulfônico
4 - {1-[1-(2,2-dimetilpropil)vinilamino]etil}-2- iodofenilamina (218,1 mg, 0,65 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno. A mistura reacional foi arrefecida a 0°C. Cloreto de 2-cloroetano sulfonil (3 eq, 1,95 mmol, 203, 64 (J,L) e piridina (3 eq, 1,95 mmol, 157,71 \iL) foram adicionados à mistura. A mistura reacional foi agitada por 48 horas. Após confirmar o término da sintese, um solvente reacional do removido pelo vácuo. Um resíduo foi extraído com cloreto de metileno. Uma camada orgânica combinada foi lavada com H20 e solução salina, seca em NaS04, e concentrada pelo vácuo. O residuo foi purificado com cromatografia em coluna (n-Hx:AE = 3:1) para produziu ocomposto título (104,9 mg, 78%) como um sólido acastanhado. p.f.: 112~114°C; [a]D20 +31, 69 (CHCI3, c 1,74);
IR (KBr concentrado, cm"1) : 3323, 2976, 1693, 736; XH RMN (400 MHz, CDCI3) : ô 7,66 (s, 1H) , 7,47 (dd, 1H, J = 8,4, 8,0 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,59 (s, 1H), 6,54 (qd, 1H, J = 16,8, 10,0, 1,2Hz), 6,20 (d, 1H, J = 16,4 Hz) , 5,91 (d, H, J = 10,0 Hz), 4,77 (bs, 1H), 4,65 (bs, 1H), 1,36 (s, 12H).
Passo 2: tert-butil éster do ácido [l-(4-etenossulfonilamino-3-vinilfenil)etil]carbâmico
Tert-butil éster do ácido [l-(4-
etenossulfonilamino-3-iodofenil)etil]carbâmico (58,4 mg, 0,13 mmol), Pd(PPh3)4 (0,06 eq, 0,0078 mmol, 9,10 mg), LiCl (2,8 eq, 0,19 mmol, 15,43 mg), e TEA (1,5 eq, 0,19 mmol, 56, 99 |J.L) foram adicionados em DMF. A mistura reacional foi agitada por 12 horas a 90°C. DMF foi removido pelo vácuo. O resíduo foi extraído com acetato de etlia. Uma camada orgânica combinada foi lavada com H20 e solução salina, seca em NaS04, e concentrada pelo vácuo. O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna (n-Hx:AE = 3:1) para produzir o composto título (24,8 mg, 18%) como líquido marrom, p.f.:■80~82°C;
[a]D20: +6,21 (CHC13, c 0,47);
IR (NaCl puro, cm"1): 3347, 2958, 1686;
XH RMN (400 MHz, CDCI3) : 7,30 (t, 1H, J = 1,2 Hz) , 7,28 (s, 1H), 7,12 (dd, 1H, J = 8,0, 1,2 Hz) , 6,80 (q, 1H, J = 6,4, 10,8 Hz), 6,50 (dq, 1H, J = 10,8, 6,4, 0,8 Hz), 6,41 (s,1H) , 5,86 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 5,62 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 5,37 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 4,75 (s, 1H), 4,68 (s, 1H).
Passo 3: (4-{1-[3-(4-tert-butilfenil)ureido]etil}-2-vinilfenil)amida do ácido etenossulfônico 5 Tert-butil éster do ácido [l-(4-
etenossulfonilamino-3-vinil-fenil)-etil]-carbâmico (20,0 mg, 0,04 mmol) e CF3COOH (5eq, 0,22 mmol, 17,04 ^L) foram dissolvidos em cloreto de metileno. A mistura reacional foi agitada por 12 horas. A mistura reacional foi concentrada
para produzir [1-(4-etenossulfonilamino-3-vinil-fenil)-etilamina (15,6 mg, 76%).
[4-(1-amino-etil)-2-vinil-fenil]-amida do ácido etenossulfônico (15,6 mg, 0,04 mmol), 4-tert-butil fenilisocianato (1,2 eq, 0, 053 mmol, 9,45 nL) , e TEA (1,2
eq, 0,12 mmol, 16,73 foram adicionados em CM. A mistura
reacional foi agitada por 5 horas. A mistura reacional foi extraida com cloreto de metileno. Uma camada orgânica foi lavada com H20 e solução salina, seca em Na2S04, e concentrada pelo vácuo. O residuo foi purificado com cromatograf ia em coluna (n-Hx: AE = 3:1 -> 2:1) para produzir o composto titulo (34,2 mg, 40%). p.f.: 60~62°C;
[a]D20 -17 , 57 (CHCI3, c 0,28);
IR (NaCl puro, cm"1): 3346, 3189, 2962, 1649, 1318; 25 XH RMN (400 MHz, CD3OD) : 7,59 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,27 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,26 (s, 1H) , 7,25 (s, 2H) , 7,23 (s, 2H) , 7,10 (q, 1H, J = 11,2, 6,4 Hz), 6,69 (q, 1H, J = 6,8, 9,6 Hz), 6,02 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 5,90 (d, 1H, J = 10,0 Hz) ,5,77 (dd, 1H, J = 1,2, 17,6 Hz) , 5,33 (dd, 1H, J = 1,2, 10,8
Hz), 1,45 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,27 (s, 9H) .
Exemplo 59: N-(4-{1-[ 3-(4-tert-butilfenil)ureido]
etil}-2-feniletinilfenil)metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 172</formula>
Passo 1: tert-butil éster do ácido [1-(4-amino-3-
iodofenil)etil]carbâmico
Tert-butil éster do ácido [ 1-(4-amino-3-iodofenil) etil]carbâmico (500 mg, 1, 380 mmol, 1 eq) , dicloro (bistrifenilfosfino) paládio (48,4 mg, 0,069 mmol, 0,05 eq)
e iode.to de cobre 13,1 mg (0, 069 mmol, 0,05 eq) foram adicionados em THF. Após agitação por 30 minutos em temperatura ambiente, TEA (577, 0 f^L, 4,140 mmol, 3 eq) e f enilacetileno (197,0 |iL, 1, 794 mmol, 1,3 eq) foram adicionados à mistura reacional. A mistura reacional foi
agitada por uma noite com refluxo. Um solvente reacional foi removido pelo vácuo. O residuo foi purificado com cromatografia em coluna (n-Hx:AE = 5:1) para produzir o composto titulo (452,7 mg) como um liquido amarelo. [a]23D -4,80° (c 0,83, CHC13) ;
IR (NaCl puro, cm"1): 3433, 2968, 2922, 2852, 2198, 1684;
XH RMN (400 MHz, CDCI3) : 7, 44-7,40 (m, 2H) , 7,26-7,16 (m, 4H) , 6,97 (dd, 1H, J = 8,0, 1,2 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,76 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,58 ( bs, 1H) , 1,33 ( s, 9H), 1,31 (d, 3H, J = 7,2 Hz)/.Passo 2: tert-butil éster do ácido [l-(4-metanossulfonilamino-3-feniletinilfenil)etil]carbâmico
Tert-butil éster do ácido [1-(4-amino-3-feniletinilfenil)etil]carbâmico (487,1 mg, 1,448 mmol, 1 eq) e anidreto metanossulfônico (302,7 mg, 0,737 mmol, 1,2 eq) foram adicionados em cloreto de metileno. A mistura reacional foi arrefecida a 0°C. Piridina (348, 1 |iL, 4,344 mmol, 3 eq) foi adicionada à mistura reacional. A mistura reacional foi agitada por 1 hora. A reação foi extinta por adição de solução NaHCÜ3 saturada. A mistura reacional foi extraída com cloreto de metileno. Uma camada orgânica combinada foi lavada com HC1 5%, solução de NaHC03 saturada, H20, e então solução salina; seca em Na2S04, então concentrada pelo vácuo. O residuo foi purificado com cromatografia em coluna (n-Hx:AE = 5:1) para produzir o composto titulo (300 mg, 83%). p.f.: 157-158°C; [a]23D +45, 52° (c 0,31, CHC13) ;
IR (KBr concentrado, cm"1): 3362, 3253, 3013, 2974, 2930, 1684;
1H RMN (400 MHz, cdci3) : 7,51 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,42 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,35-7,31 (m, 3H), 7,24 (dd, 1H, J = 8,4, 2,0 Hz), 6,91 (s, 1H), 4,72 (bs, 2H) , 2,97 (s, 3H), 1,39-1,36 (m, 12H).
Passo 3: N-(4-{1-[3-(4-tert-butilfenil)ureido]
etil}-2-feniletinilfenil)metanossulfonamida
Tert-butil éster do ácido [l-(4-
metanossulfonilamino-3-feniletinilfenil)etil]carbâmico (300
mg, 0, 724 mmol) e ácido trifluoracético (279 jj.L, 2,619 mmol,3 eq) foram adicionados em cloreto de metileno. A mistura reacional foi agitada por 24 horas. Um solvente reacional foi removido pelo vácuo para produzir l-(4-metanossulfonilamino-3-feniletinilfenil)etilamina (440,1 mg, 5 100%) .
N - [4 - (1 - aminoetil) - 2 - f eniletinilf enil] metanossulfonamida (440, 1 mg, 1,40 mmol) e TEA (390, 3 \iL, 2800 mmol, 2 eq) foram adicionados em cloreto de metileno. A mistura reacional foi arrefecida a 0°C. Isocianato de 4-
tert-butilfenil (248,8 uL, 1,540 mmol, 1,3 eq) foi adicionado à mistura. A mistura reacional foi agitada por 1 hora. Cloreto de metileno foi removido pelo vácuo. O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna (n-Hx:AE = 2:1) para produzir o composto titulo (241,4 mg, 35%) como um sólido.
15 1H RMN (400 MHz, CDC13) : 8,02 (d, 2H, J = 8,8 Hz) , 7,30 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,51 (bs, 1H) , 4,90 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 2,44 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,50 (sexteto, 2H, J = 7,2 Hz) , 1,26 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,84 (t, 3H, J = 7,2 Hz);
p.f.: 103-104°C;
[a]23D: -38, 55° (c 0,33, CHC13) ;
IR (KBr concentrado): 3375, 3056, 2962, 2903, 2260 cm"1.
Exemplo 60: N-(4-{1-[3-(4-tert-butilfenil)ureido] etil}-2-estirilfenil)metanossulfonamida
H f^Ph
CH3 ON - (4-{l-[3-(4-tert-butil-fenil)-ureido]-etil}-2-feniletinilfenil)-metanossulfonamida (50 mg, 0,102 mmol, 1 eq) e paládio em carbonato de cálcio, catalisada com chumbo (catalisador Lindlar) foram adicionados em metanol. A mistura reacional agitada por 12 horas sob atmosfera de H2. A mistura reacional foi filtrada com uma camada de celite. O filtrado foi concentrado pelo vácuo. O residuo foi purificado com cromatografia em coluna (n-Hx:AE = 2:1) para produzir o composto titulo (16 mg, 32%). [a]23D -8,80° (c 0,5, CHC13) ;
IR (KBr concentrado, cm"1) : 3407, 3025, 2962, 2927, 1648, 1543; 1ti RMN (400 MHz, CDCI3) : 7,39 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,25-7,00 (m, 11H) , 6,72 (d, 1H, J = 12,4 Hz) , 6,44 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 6,38 (bs, 1H) , 4,83 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 2,60 (s, 3H), 15 1,29 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,22 (s, 9H).
Exemplo Experimental: Teste de Potência Biológica 1. Teste de Influxo de 45Ca
1) Separação do gânglio da raiz do dorso espinhal (GRD) em ratos recém nascidos e cultura primária dos mesmos.
Ratos SD recém nascidos (2-3 dias de idade ou mais
novos que 2-3 dias de idade) foram colocados em gelo por 5 minutos para anestesiar e desinfectados com etanol 70%. GRD de todo parte do cordão espinhal foram dissecados (Wood e colaboradores, 1988, J, Neurosci. 8, pp 3208-3320) e coletados em meio DME/F12 ap qual 1,2 g/L de bicarbonato de sódio, 50 mg/L de gentamicina foram adicionados. Os GDRs foram incubados seqüencialmente a 37°C por 30 minutos em 200 U/mL de colagenase e 2,5 mg/mL de tripsina, separadamente.Os gânglios foram lavados duas vezes com meio DME/F12 suplementado com 10% de soro de cavalo, triturado através de pipeta Pasteur esterilizada com fogo, filtrados através de membrana Nitex 80 para obter suspensão única de célula e a suspensão foi lavada mais uma vez. Esta foi suj eita a centrifugação, então ressuspensa em meio de cultura de célula a certo nivel de densidade. Como o meio de cultura celular, meio DME/F12 suplementado com 10% de soro de cavalo foi diluido com meio idêntico condicionado por células de glioma C6 com 2 dias em uma monocamada confluente (1:1), e FCN • (Fator de Crescimento do Nervo) foi adicionado para ajustar 200 ng/mL como concentração final. Após as células terem crescido por 2 dias em meio onde citosina arabinosideo (Ara-C, 100 jaM) foi adicionada para matar . células não neuronais em divisão, meio foi mudado para um sem Ara-C. As células ressupensas foram plaqueadas em uma densidade de 1500-2000 neurônios/poço em placas Terasaki previamente revestidas com 10 |j,L/g/mL de poli-D-ornitina. 2) Experimentos de Influxo 45Ca
Células nervosas GDR da cultura primária de 2 dias foram equilibradas por 4 lavagens com HEPES (10 mM, pH 7,4) tamponado com HBSS livre de Ca2+, Mg2+ (H-HBSS) . A solução em cada poço foi removida do poço individual. Meio contendo o composto teste mais capsaicina (concentração final 0,5 (iM) e 45Ca (concentração final 10 jaCi/mL) em H-HBSS foi adicionado a cada poço e incubado em temperatura ambiente por 10 minutos. Placas Terasaki foram lavadas cinco vezes com H-HBSS e secas em temperatura ambiente. Para cada poço, .0,3%de SDS (10 (J.L) foram adicionados para eluir Ca. Após a adição do coquetel de cintilação de em cada poço, a quantidade de influxo 45Ca em neurônio foi medida por contagem de radioatividade. Atividades antogonisticas dos 5 compostos teste contra o receptor vaniloide foram calculados com porcentagem de inibição da resposta máxima de capsaicina em uma concentração de 0,5 \xM. Em resumo, todos os exemplos da presente invenção mostraram de bom a excelente valores de IC50 entre a 500 nM, com a maioria dos compostos tendo um 10 valor de IC50 abaixo de 200 nM.
Tabela 2
Resultados do Teste de Influxo de Cálcio<table>table see original document page 177</column></row><table><table>table see original document page 178</column></row><table>
3. Teste de atividade analgésica: teste de retorce de camundongo por indução com fenil-p-quinona
Camundongos ICR machos (média de peso corporal 25g) foram mantidos em um ambiente de iluminação artificial controlada (12 horas ligada / 12 horas desligada) para experimento. Animais receberam uma injeção intraperitoneal de 0,3 mL do composto irritante fenil-p-quinona (dissolvido em salina contendo 5% de etanol a ser uma dose de 4,5 mg/kg) e 6 minutos mais tarde, o número de constrições abdominais foram contadas no periodo dos 6 minutos subseqüentes. Animais (10 animais / grupo) receberam 0,2 mL da solução dos compostos teste em veiculo de etanol/Tween 80/ salina
(10/10/80) intraperitonealmente, 30 minutos antes da injeção de fenil-p-quinona. Uma redução no número de retorces respondendo ao teste do composto teste relativo ao número de resposta no grupo controle com salina foi considerado ser indicativo de um efeito analgésico. Efeito analgésico foi calculado por % da equação de inibição (% inibição = (C-T) / C xlOO), em que C e T representam o número de retorces no grupo controle e grupo tratado com composto, respectivamente
(Tabela 3).
Tabela 3
Resultado do teste da atividade analgésica para _retorces por fenil-p-quinona_
<table>table see original document page 179</column></row><table><table>table see original document page 180</column></row><table>Aplicabilidade Industrial
Como explicado acima, o composto de acordo com a
presente invenção é útil para prevenir e tratar de dor, enxaqueca, artralgia, neuralgia, neuropatias, injúria 5 nervosa, distúrbio da pele, hipersensibilidade da bexiga urinaria, sindrome irritável do intestino, urgência fecal, um distúrbio respiratório, irritação da pele, olho ou mucosa, úlcera estômago-duodenal, doenças inflamatórias, ^ doença do ouvido, e doença do coração etc.
Mais especificamente, o composto de acordo com a
presente invenção é útil para a prevenção e tratamento da dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor pós-operatória, artrodinia reumática, dor de osteoartrite, neuralgia pós-terpética, neuropatia diabética, neuropatia relacionada a
HIV, neurodegeneração, derrame, doença neurótica/alérgica/ inflamatória da pele, psoriase, prurido, prurigo, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, incontinência urinaria, doença inflamatória do intestino, hiperacusia, tinito, hipersensibilidade vestibular, e isquemia inotrópica.

Claims (25)

1. Composto de fórmula (I) , um isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:CARACTERIZADO pelo fato de que, 5 X é NHCH2, CRn=CRi2, NH, CHRnCH12/ ou C=C, em queRn e Ri2 são independentemente hidrogênio, halogênio, alquil C1-C5,- alcóxi C1-C5, haloalquil (C1-C5) , ou fenil;Ri é alquenil C2-C5 ou alquinil C2-C5; R2 é hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, alquil C1-C5, alcóxi C1-C5, haloalquil (C1-C5), alquenilC2-C5, al-quinilC2-C5, carbóxi, alcóxicarbonil C1-C5, alquiltioCl-C5 , fenil, ou fenil alquil (C1-C3) , em que, cada fenil pode ser não substituído ou substituído com um ou mais substituídos selecionados de carbóxi, alquilCl-C5, halogênio, nitro, al- quenil C2-C5, alcóxiCl-C5, haloalquil (C1-C5), alquilcarbo-nil C1-C5, alquiltioCl-C5, alquilsulfonilCl-C5, e alcoxicar-bonilCl-C5;R3 é hidrogênio, alquilCl-C5, alcóxiCl-C5, ou haloalquil (C1-C5); R4/ R5, R6/ R7/ e R8 são independentemente hidrogê-nio, carbóxi, alquilCl-C5, nitro, alquenilC2-C5, alcóxiCl-C5, alquinilC2-C5, haloalquil(C1-C5), alquiltioCl-C5, al-quilsulfonilCl-C5, alquilcarbonilCl-C5, alcoxicarbonilCl-C5, hidróxi, alquenilóxiC2-C5, alcóxiCl-C5alcóxi(Cl-C5), alcó-5 xiCl-C5alcóxi(C1-C5)alquil(C1-C5) , alquilpiperazinilCl-C3 , piperazinilalcóxi(C1-C5) , piperidinilalcóxi(C1-C5) , alcóxiCl-C5alqui lamino (C1-C5) , alquilaminoCl-C7, morfolinil, morfolinilalquilóxi(C1-C5), tetraidropiranilóxi, fenil, ou halogênio, em que, fenil pode ser não substituído ou substi- tuído com um ou mais substituintes selecionados de carbóxi, alquilCl-C5, halogênio, nitro, alquenilC2-C5 , alcóxiCl-C5, haloalquil(C1-C5) , alquilcarbonilCl-C5 , alquiltioCl-C5 , alquil sul fonilCl-C5 , alcoxicarbonilCl-C5, ou piperidinilóxi não substituído ou substituído com alcoxicarbonilCl-C5; e R9 e Rio são independentemente hidrogênio, -S02Ri3,-SOR13, alquilCl-C5, alcóxiCl-C5, haloalquil(C1-C5), alque-nilC2-C5, alcoxicarbonilCl-C5, alquiltiolCl-C5, fenil, ou fenilalquil(C1-C3) , em que, cada fenil pode ser não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleciona- dos de carbóxi, alquilCl-C5, halogênio, nitro, alquenilC2-C5, alcóxiCl-C5, haloalquil(C1-C5), alquilcarbonilCl-C5, alquil tioCl-C5 , alquilsulfonilCl-C5 , e alcoxicarbonilCl-C5 , e Ri3 é hidrogênio, amino, alquilCl-C5, alquenilC2-C5, alcó-XÍC1-C5, haloalquil(C1-C5), trifluormetil, fenil, ou feni- lalquil(C1-C3).
2. Composto de fórmula (I), um isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que,X é NHCH2/ CRii=CRi2, ou C=C, em que, RXi e Ri2 são independentemente hidrogênio, halogênio, alquilCl-C5, ou fe-nil ;Ri é alquenilC2-C5 ou alquinilC2-C5; R2 é hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, al-quilCl-C5, alcóxiCl-C5, haloalquil(C1-C5) , alquenilC2-C5, alquinilC2-C5, carbóxi, alcoxicarbonilCl-C5, alquiltioCl-C5 , fenil, ou fenilalquil (C1-C3) , em que, cada fenil pode ser não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de carbóxi, alquilCl-C5, halogênio, nitro, al -quenilC2-C5, alcóxiCl-C5, haloalquil(Cl-C5), alquilcarbo-nilCl-C5, alquiltioCl-C5, alquilsulfonilCl-C5, e alcoxicar-bonilCl-C5;R3 é hidrogênio, alquilCl-C5, alcóxiCl-C5, ou ha-loalquil(C1-C5);R4, R5, R6, R7 e R8 são independentemente hidrogê-nio, carbóxi, alquilCl-C5, nitro, alquenilC2-C5, alcóxiCl-C5, alquinilC2-C5, haloalquil(C1-C5), alquiltioCl-C5, alquilsulf onilCl -C5 , alquilcarbonilCl-C5, alcoxicarbonilCl-C5, fenil, ou halogênio, em que, fenil pode ser não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de carbóxi, alquilCl-C5, halogênio, nitro, alquenilC2-C5, alcó-xiCl-C5, haloalquil(C1-C5), alquilcarbonilCl-C5, alquiltioCl -C5, alquilsulfonilCl-C5, e alcoxicarbonilCl-C5;eR9 e Rio são independentemente hidrogênio, -S02Ri3, -SOR13, alquilCl-C5, alcóxiCl-C5, haloalquil(C1-C5), alque-nilC2-C5, alcoxicarbonilCl-C5, alquiltioCl-C5, fenil, ou fe-nilalquil(C1-C3), em que, cada fenil pode ser não substituí-do ou substituído com um ou mais substituintes selecionadosde carbóxi, alquilCl-C5, halogênio, nitro, alquenilC2-C5,alcóxi C1-C5, haloalquil(C1-C5), alquilcarbonil C1-C5, al-quiltio C1-C5, alquilsulfonil C1-C5, e alcoxicarbonil C1-C5e R13 é hidrogênio, amino, alquil Cl-C5, alquenilC2-C5, al-cóxi C1-C5, haloalquil(C1-C5) , trifluormetil, fenil, ou fe-nilalquil(C1-C5).
3. Composto, de acordo com qualquer das reivindi-cações precedentes, um isômero do mesmo, ou um sal f arma.ceu-ticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato deque,X é NHCH2, CRn=CRi2, ou C=C, em que Rn e Ri2 sãoindependentemente hidrogênio, halogênio, alquil Cl-C5, oufenil;R1 é etenil, etinil, propenil, ou propinil;R2 é hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, nitro,ciano, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, me-tóxi, etóxi, trifluormetil, carbóxi, metoxicarbonil, ou fe-nil;R3 é hidrogênio, metil, ou etil;R4, R5, R6, R7 e R8 são independentemente hidrogê-nio, carbóxi, metil, etil, propil, isopropil, t-butil, ni-tro, etenil, etinil, metiltio, trifluormetil, metoxicarbo-nil, ou halogênio; eR9 e Rio são independentemente hidrogênio, -S02Ri3,-SOR13, alquil C1-C5, alcóxi C1-C5, haloalquil(C1-C5), al-quenilC2-C5, fenil, fenilalquil(C1-C3), ou alcóxifenilCl-C3,em que, R13 é hidrogênio, amino, alquil Cl-C5, alquenilC2-C5, trifluormetil, fenil, ou benzi1.
4. Composto, de acordo com qualquer das reivindi-cações precedentes, um isômero do mesmo, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato deque,X é NHCH2, CH2=CH2, ou C=C;Ri é etenil ou etinil;R2 é hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, nitro, ciano, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, me-tóxi, etóxi, trifluormetil, carbóxi, metoxicarbonil, ou fe-nil ;R3 é hidrogênio, metil, ou etil;R4, R5, R7, R8 e Rio são hidrogênio ; R6 é isopropil ou t-butil; eR9 é metanosulfonil, etanosulfonil, trifluormeta-nosulfonil, ou etenosulfonil.
5. Composto, de acordo com qualquer das reivindi-cações precedentes com a fórmula (Ia), um isômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;<formula>formula see original document page 185</formula>(Ia)CARACTERIZADO pelo fato de que,X é NHCH2/ CH2=CH2;Ri é etenil ou etinil;R2 é hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, nitro, ciano, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, me-tóxi , etóxi, trifluormetil, carbóxi, metoxicarbonil, ou fe-nil ;R3 é hidrogênio, metil, ou etil;R4, R5, R7 e R8 são hidrogênio; e R6 é isopropil ou t-butil.
6. Composto, um isômero do mesmo, ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindica-ção 1, CARACTERIZADO pelo fato de que,X é NHCH2, CRn=CRi2, NH, CHRnCHR12 ou C=C, em que Rn e R12 são independentemente hidrogênio, flúor ou metil;Ri é etenil, etinil, propenil, ou propinil;R2 é hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, nitro,ciano, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, me-tóxi, etóxi, etinil, etenil, carbóxi, ou metoxicarbonil; R3 é hidrogênio, metil, ou etil;R4, R5, R7 e R8 são independentemente hidrogênio,flúor, carbóxi, metil, etil, propil, isopropil, t-butil, ni-tro, etenil, etinil, trifluormetil, metoxicarbonil, halogê-nio, metoxietóxi, metoxietoximetil, metilpiperazinil, meto- xietilamino, hidróxi, metóxi, alilóxi, isoexilamino, isobu-tilamino, isopropilamino, morfolinil, morfoliniletóxi, outetraidropiranilóxi;R6 é alquilC3-C5 ou haloalquil(Cl-C3); eRg e Rio são independentemente hidrogênio ou meta-nosulfonil.
7. Composto, um isômero do mesmo, ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 6, CARACTERIZADO pelo fato de que,X é NHCH2, CRn=CRi2, CHRnCHRi2 ou C=C, em que Rn éhidrogênio ou metil e Ri2 é hidrogênio;Ri é etenil.ou etinil;R2 é hidrogênio, flúor, metil, ou cloro; R3 é hidrogênio ou metil;R4 é hidrogênio, flúor, metoximetóxi, metoxietóxi,metoxipropóxi, metóxi, metoxietilamino, alilóxi, ou tetrai-dropiranilóxi;R5, R7 e R8 são hidrogênio ou flúor;R6 é isopropil ou t-butil; eR9 é hidrogênio e Ri0 representa metanosulfonil.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que X é CHR11-CHR12.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que,X é CHRn-CHR12;Rn e Ri2 são metil ou hidrogênio;Ri é etenil ou etinil;R2 é hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, nitro,ciano, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, me-tóxi , etóxi, trifluormetil, carbóxi, ou metoxicarbonil;R3 é hidrogênio, metil, ou etil;R4 f R5, R7 e R8 são independentemente hidrogênio,flúor, carbóxi, metil, etil, propil, isopropil, t-butil, ni-tro, etenil, etinil, trifluormetil, metoxicarbonil, halogê-nio, metoximetóxi, metoxietóxi, metoxipropóxi, metoxietoxi-metil, metilpiperazinil, metoxietilamino, hidróxi, metóxi, alilóxi, isoexilamino, isobutilamino, isopropilamino, morfo-linil, morfoliniletóxi, ou tetraidropiranilóxi; eR6 é isorpropil, t-butil, ou haloalquil(Cl-C3).
10. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 8 e 9, CARACTERIZADO pelo fato de queRn é hidrogênio ou metil, e Ri2 é hidrogênio;Ri é etenil ou etinil;R2 é hidrogênio, flúor, cloro, ou metil;R4 é hidrogênio, flúor, metoximetóxi, metoxietóxi,metoxipropóxi, metóxi, metoxietilamino, alilóxi, ou tetraidropiranilóxi;R5, R7 e R8 são hidrogênio ou flúor;R6 é tert-butil; R9 é hidrogênio; e R10 representametanosulfonil.
11. Composto de fórmula (Id) , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes;CARACTERIZADO pelo fato de que RI, R2, R3, R4, R5,R6, R7, R8 e X têm o significado de acordo com qualquer umadas reivindicações precedentes.
12 . Composto, um isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindi-cação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é sele-cionado do grupo ' consistindo de N-{4-[3-(4-t-butilbenzil)ureidometil]-2-vinilfenil}metanosulfonamida, N-{4-[3-(4-t-butilbenzil)ureidometil]-2-fluor-6-vinilfenil}metanosulfonamida, N-{4-[3-(4-t-butilbenzil) ureidometil]-2-etinil-6-fluorfenil}metanosulfonamida, N-{4-[3-(4-t-butilbenzil) ureidometil]-5-cloro-2-vinilfenil}metanosulfonamida, N-{4-[3-(4-t-butilbenzil)ureidometil]-5-cloro-2 -etinilfenil}metanosulfonamida, N-(4-{l-(R)- [3- (4-t-butilbenzil) ureido]etil]-2-vinilfenil}metanosulfonamida,(R)-N-(4-{l-[3-(4-t-butil-benzil)ureido]etil]-2-fluor-6-vinil-fenil)metanosulfonamida, N-{4- [3- (4-t-butil-benzi1)ureidometil]-2-metil-6-vinil-fenil}metanosulfonamida,N- {4- [3-(4-t-butil-benzil)ureidometil]-2-cloro-6-vinil-fenil}metanosulfonamida, 3-flúor-4-metanosulfonilamino-5-vinilbenzilamida do ácido 3-(4-t-butilfenil)propinóico, [1-(3-flúor-4-metanosulfonilamino-5-vinilfenil)etil]amida do ácido 3-(4-t-butilfenil)propinóico, 3- (4-t-butilfenil)-N-[1-(R)-(4-metanosulfonilamino-3-vinilfenil)etil]acrilamida, 3-(4-t-butilfenil)-N-)3-flúor-4-metanosulfonilamino-5-vinilfenil)acrilamida, 3- (4-t-butilfenil)-N-(3-flúor-5-etinil-4-metanosulfonilamino-benzil)acrilamida, 3-(4-t- butilfenil)-N-(4-metanosulfonilamino-3-vinilbenzil)acrilamida, 3- (4 -trifluormetilfenil) -N-(4-metanosulfonilamino-3-vinilbenzil)acrilamida, 3- (4-t-butilfenil)-N-(3-cloro-4-metanosulfonilamino-5-vinilbenzil)acrilamida, 3- (4-t-butil-2-morfolin-4-il-fenil) - N-(3 - flúor-4-metanosulfonilamino-5-vinilbenzil)acrilamida,3-(4-t-butil-2-metoxietóxi-fenil)-N-(3-flúor-4-metanosulfonilamino-5-vinilbenzil)acrilamida, 3 -[4-t-butil-2-(2-metoxietilamino)fenil]-N-(3-flúor-4-metanosulfonilamino-5-vinilbenzil)acrilamida, 3 - (4-t-butil- 2-metoxifenil)-N-(3-flúor-4-metanosulfonilamino-5-vinilbenzil)acrilamida, 3- (2-alilóxi-4-t-butilfenil)-N-(3-flúor-4-metanosulfonilamino-5-vinilbenzil)acrilamida, 3- [4-t-butil-2-(3-metilbutilamino)fenil)-N-(3-flúor-4-metanosulfonilamino-vinilbenzil)acrilamida, 3 -(4 -1-butil-2- isopropilaminofenil)-N-(3-flúor-4-metanosulfonilamino-5-vinilbenzil)acrilamida, 3- (4-t-butilfenil)-N- [1- (3-flúor-4-metanosulfonilamino-5-vinilbenzil)etil]propionamida, 3 - (4 -1-butilfenil)-N-[1-(3-flúor-4-metanosulfonilamino-5-vinilbenzil)etil]acrilamida, 3-(4-t-butilfenil)-N-(3-flúor4-metanosulfonilamino-5-vinilbenzil)-2-metilacrilamida, 3(4-t-butilfenil)-2-flúor-N-(3-flúor-4-metanosulfonilamino-5vinilbenzil)acrilamida, 3- [4-t-butil-2-(tetraidropiran-4 ilóxi)fenil]-N-(3-flúor-4-metanosulfonilamino-5 -vinilbenzil)acrilamida, 3 - [4-t-butil-2 -(tetraidropiran-4ilóxi)fenil]-N-(3-flúor-4-metanosulfonilamino-5 -vinilbenzil)propionamida, 3- (4-t-butilfenil]-N-[1-(4metanosulfonilamino-3-vinilfenil)etil]2-metilacrilamida, 3 (4-t-butilfenil)-N-(3-flúor-4-metanosulfonilamino-5 -vinilbenzil)-2-metilpropionamida, 3- [4- (tert-butil)fenil]-N[4-(metanosulfonilamino)-3-vinilbenzil)propionamida, 3- [4(tert-butil)fenil]-N-[3-flúor-4-(metanosulfonilamino)-5-vinilbenzil)propionamida, 3- (4-t-butil-fenil)-N-(3-etinil-5 flúor-4-metanosulfonilamino-benzil)-propionamida, N-(4-{l[3-(4-t-butilfenil)ureido]etil}-2-vinilfenil)metanosulfonamida, N-(4-{1- [3 - (4-tbutilfenil)ureido]etil}-2-etilfenil)metanosulfonamida, N- {4[3-(4-t-butilfenil)ureidometil]-2-flúor-6- vinilfenil}metanosulfonamida, e (4-{l-[3-(4-tbutilfenil)ureido]etil}-2-vinilfenil)amida do ácido etanosulfônico.
13. Composto, um isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindi cação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo de(R)-N-{4-{l- [3-(4-t-butil-benzil)ureido]etil]-2-flúor-6-vinil-fenil)-metanosulfonamida,-3-(4-t-butilbenzil) -N- [1-(R)- (4-metanosulfonilamino-3-vinil-fenil)etil]acrilamida,-3-(4-t-butilbenzil)-N-(3-flúor-4-metanosulfonilamino-5 vinil-benzi1)acrilamida,-3-(4-t-butilbenzil)-N-(3-flúor-5-etinil-4-metanosulfonilamino-benzil)acrilamida,(R)-3-(4-t-butilbenzil)-N- [1-(3-flúor-4-metanosulfonilamino-5-vinilfenil)etil]propionamida,-3-(4-t-butilfenzil)-N-(3-flúor-4-metanosulfonilamino-5-vinilfenil)-2-metilacrilamida,-3-[4-t-butil-2-(tetraidropiran-4-ilóxi)fenil)-N-(3 - flúor-4-metanosulfonilamino-5-vinilbenzil)propionamida,(R) -3- (4-t-butilfenzil)-N- [1- (4-metanosulfonilamino-3-vinilfenil)etil]-2-metilacrilamida, N-{4-[3-(4-t-butilbenzil)ureidometil]-2-flúor-6-vinilfenil}metanosulfonamida,N-{4-[3-(4-t-butilbenzil)ureidometil]-2-etinil-6-fluorfenil}metanosulfonamida,-3 - flúor-4-metanosulfonilamino-5-vinilbenzilamidado ácido 3 -(4 -tert-butilfenil)propinóico,-3-(4-t-butilbenzil)-N-(4-metanosulfonilamino-3-vinilbenzil)acriimida,-3-[4-tert-butil-2-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-N-(3-flúor-4-metanosulfonilamino-5-vinil-benzil)-acrilamida,-3-[4-tert-butil-2-(2-metoxietilamino)-fenil]-N-(3-flúor-4-metanosulfonilamino-5-vinilbenzil)-acrilamida,-3-(4-tert-butil-2-metoxifenil)-N-(3-flúor-4-metanosulfonilamino-5-vinil-benzil)-acrilamida,3-(2-alilóxi-4-tert-butilfenil)-N-(3-flúor-4-metanosulfonilamino-5-vinilbenzil)acrilamida,(R)-3-(4-tert-butilfenil)-N-[1-(3-flúor-4-metanosulfonilamino-5-vinilfenil)etilacrilamida,3-(4-tert-butilfenil)-N-(3-flúor-4-metanosulfonilamino-5-vinilbenzil)-2-metilpropionamida,3-(4-tert-butil)fenil]-N-(4-(metanosulfonilamino)-3-vinilbenzil]propionamida,N- (4-{l - (R)- [3-(4-t-butilbenzil)ureido]etil]-2-vinilfenil)metanosulfonamida,3- [4-(tert-butil)fenil]-N-(3-flúor-4-(metanosulfonilamino)- 5-vinilbenzil]propionamida, e(R)-N-(4-{l- [3- (4-tert-butilfenil)ureido]etil}-2-.vinilfenil)metanosulfonamida.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações precedentes, CARACTERIZADO pelo fato de ser deuso como um medicamento.
15. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de compreender um composto, um isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme descritonas reivindicações 1 a 13 como um ingrediente ativo, junt.ocom um veículo farmaceuticamente aceitável.
16. Composição farmacêutica para prevenção e tra-tamento de uma condição associada com a estimulação patológica e/ou expressão aberrante de receptores vanilóides, acomposição sendo CARACTERIZADA pelo fato de que a referidacomposição compreende um composto, um isômero do mesmo, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme des-crito nas reivindicações 1 a 13; e um veículo farmacêutica-mente aceitável do mesmo.
17. Composição farmacêutica, de acordo com as rei-vindicações 15 ou 16, CARACTERIZADA por ser para tratamento de uma condição selecionada de dor, doença inflamatória dasj untas, hipersensibilidade da bexiga urinaria incluindo in-continência urinaria, úlcera estomacal duodenal, síndrome dointestino irritável (SII) e doença do intestino inflamatório(DlI) , doença de pele neurótica/alérgica/inflamatória, pso- ríase, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica; prurido, ouprurigo.
18. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 17, CARACTERIZADA pelo fato de que a dor é ou es-tá associada com uma condição selecionada de osteroartrite, artrite reumatóide, espongilite anquilosante, dor neuropáti-ca diabética, dor pós-operatória, dor músculo-esqueléticanão inflamatória (incluindo fibromialgia, síndrome da dormiofasciai e dor de coluna), enxaqueca e outros tipos de do-res de cabeça.
19. Composição farmacêutica, de acordo com qual-quer uma das reivindicações 15-18, CARACTERIZADA pelo fatode que está adaptada para administração oral.
20. Método para inibir ligante vanilóide de ligarao receptor vanilóide em um paciente, CARACTERIZADO pelo fa- to de compreender contato de células expressando receptorvanilóide no paciente com um composto, um isômero do mesmo,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conformequalquer uma das reivindicações 1 a 13.
21. Método para prevenção ou tratamento de umacondição de dor, doença inflamatória das juntas, hipersensi-bilidade da bexiga urinaria incluindo incontinência urina-ria , úlcera estomacal duodenal, síndrome do intestino irri- tãvel (SII) e doença do intestino inflamatório (DII), doençaneurótica/alérgica/inflamatória de pele, psoríase, asma, do-ença pulmonar obstrutiva crônica; prurido, ou prurigoCARACTERIZADO pelo fato de compreender a administração a ummamífero incluindo uma pessoa em necessidade do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto, umisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, conforme descrito em qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 13.
22 . Método, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que a dor é ou está associada comuma condição selecionada de osteroartrite, artrite reumatói-de, espongilite anquilosante, dor neuropãtica diabética, dorpós-operatória, dor músculo-esquelética não inflamatória(incluindo fibromialgia, síndrome da dor miofasciai e dor de coluna) , enxaqueca e outros tipos de dores de cabeça,
23. Uso de um composto, um isômero do mesmo, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelofato de prevenir ou tratar de uma condição que é associada com a expressão aberrante e/ou ativação aberrante de um re-ceptor vanilóide.
24. Uso de um composto, um isômero do mesmo, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo comqualquer das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fatode ser da preparação de um medicamento para prevenção outratamento de uma condição que é selecionada de dor, doençainflamatória das juntas, hipersensibilidade da bexiga urinaria incluindo incontinência urinaria, úlcera estomacal duo-denal, síndrome do intestino irritável (SII) e doença do in-testino inflamatório (DII), doença neuróti-ca/ alérgica/inflamatória de pele, psoríase, asma, doençapulmonar obstrutiva crônica; prurido, ou prurigo
25. Uso de um composto, conforme descrito na rei-vindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que a condição édor ou que é ou está associada com uma condição selecionadade osteroartrite, artrite reumatóide, espongilite anquilo-sante, dor neuropática diabética, dor pós-operatória, dor músculo-esquelética não inflamatória (incluindo fibromialgi-a, síndrome da dor miofascial e dor de coluna), enxaqueca eoutros tipos de dores de cabeça.
BRPI0608714-0A 2005-03-19 2006-03-15 compostos, isÈmeros dos mesmos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como antagonista do receptor vanilóide, e composições farmacêuticas contendo os mesmos BRPI0608714A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2005-0022986 2005-03-19
KR20050022986 2005-03-19
US66326905P 2005-03-21 2005-03-21
US60/663.269 2005-03-21
PCT/KR2006/000929 WO2006101318A1 (en) 2005-03-19 2006-03-15 Novel compounds, isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0608714A2 true BRPI0608714A2 (pt) 2010-01-26

Family

ID=37023953

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0608714-0A BRPI0608714A2 (pt) 2005-03-19 2006-03-15 compostos, isÈmeros dos mesmos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como antagonista do receptor vanilóide, e composições farmacêuticas contendo os mesmos
BRPI0608624-1A BRPI0608624A2 (pt) 2005-03-19 2006-03-17 compostos, isâmeros destes ou sais farmaceuticamente aceitÁveis destes como antagonistas de receptor vanilàide; e composiÇÕes farmacÊuticas contendo os mesmos

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0608624-1A BRPI0608624A2 (pt) 2005-03-19 2006-03-17 compostos, isâmeros destes ou sais farmaceuticamente aceitÁveis destes como antagonistas de receptor vanilàide; e composiÇÕes farmacÊuticas contendo os mesmos

Country Status (14)

Country Link
US (2) US7763657B2 (pt)
EP (2) EP1861357B1 (pt)
JP (2) JP5159604B2 (pt)
KR (2) KR101304981B1 (pt)
AR (2) AR053561A1 (pt)
AU (2) AU2006225496A1 (pt)
BR (2) BRPI0608714A2 (pt)
CA (2) CA2601871A1 (pt)
EA (2) EA200702020A1 (pt)
IL (2) IL185892A0 (pt)
MX (2) MX2007011466A (pt)
NO (2) NO20075354L (pt)
TW (2) TW200716523A (pt)
WO (2) WO2006101318A1 (pt)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2007011466A (es) 2005-03-19 2008-01-16 Amorepacific Corp Compuestos novedosos, isomeros de los mismos, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos como antagonistas de receptor de vaniloides, y composiciones farmaceuticas que contienen los mismos.
CA2658925C (en) 2006-07-27 2015-07-14 Amorepacific Corporation Novel sulfonylamino acrylamide derivatives, isomer thereof,or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same
DE102007017884A1 (de) * 2007-04-13 2008-10-16 Grünethal GmbH Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2009023025A1 (en) * 2007-08-13 2009-02-19 Board Of Trustees Of Southern Illinois University Methods for treatment and prevention of ototoxicity by sirna
CN101925575B (zh) * 2008-01-28 2014-06-18 株式会社爱茉莉太平洋 作为香草酸受体拮抗剂的化合物、其异构体或其药物学可接受的盐、及包含这些化合物的药物组合物
ES2433008T3 (es) * 2008-05-07 2013-12-05 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Derivado de éster de ácido amino-1-carboxílico cíclico y composición farmacéutica que contiene el mismo
EP2307394B1 (en) 2008-07-02 2012-09-26 Amorepacific Corporation Sulphonamides as vanilloid receptor antagonist
US9084786B2 (en) * 2010-11-03 2015-07-21 University Of Hawaii Methods and compositions for prevention and treatmentof cardiac hypertrophy
AR085509A1 (es) 2011-03-09 2013-10-09 Bayer Cropscience Ag Indol- y bencimidazolcarboxamidas como insecticidas y acaricidas
AP2014007805A0 (en) 2011-12-28 2014-07-31 Cytokinetics Inc The Regents Of The University Of California Substituted benzaldehyde compounds and methods fortheir use in increasing tissue oxygenation
US9012450B2 (en) 2011-12-28 2015-04-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
CA2896329A1 (en) * 2012-12-28 2014-07-03 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Cinnamic acid amide derivative
EP2970308B1 (en) 2013-03-15 2021-07-14 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
MX2015011769A (es) 2013-03-15 2016-06-02 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y sus usos para modular la hemoglobina.
SG10201802911RA (en) 2013-03-15 2018-05-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
PT3102208T (pt) 2014-02-07 2021-04-05 Global Blood Therapeutics Inc Polimorfos cristalinos da base livre de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)piridin-3 il)metoxi)benzaldeído
BR112018011272A2 (pt) 2015-12-04 2018-11-21 Global Blood Therapeutics Inc regimes de dosagem para 2-hidróxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)piridin-3-il)metóxi)benzaldeído
EP3860975B1 (en) 2018-10-01 2023-10-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6087254A (ja) * 1983-10-19 1985-05-16 Japan Carlit Co Ltd:The 新規尿素化合物及びそれを含有する除草剤
MXPA01008403A (es) * 1999-02-22 2003-06-06 Pacific Corp Analogos vainillinoides que contienen farmacoforos resiniferatoxinicos como potentes agonistas del receptor para vainillinoides y analgesicos, composiciones y usos de estos.
WO2002016318A1 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Pacific Corporation Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
ATE328868T1 (de) * 2000-08-21 2006-06-15 Pacific Corp Neue (thio)harnstoffverbindungen und arzneimittelkompositionen, die diese enthalten
GB0105895D0 (en) * 2001-03-09 2001-04-25 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO2003049702A2 (en) 2001-12-10 2003-06-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
CN1307150C (zh) * 2002-05-08 2007-03-28 拜耳医药保健股份公司 羟基四氢－萘基脲衍生物
CL2003001415A1 (es) 2002-07-12 2005-01-07 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos d derivados de naftil, quinolinil e isoquinolinil urea; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento y prevencion de condiciones de dolor y en el sibndrome del colon irritable y condiciones asociadas.
KR100707123B1 (ko) * 2003-07-02 2007-04-16 그뤼넨탈 게엠베하 바닐로이드 수용체의 길항제로서 강력한 진통효과를나타내는 4-(메틸설포닐아미노)페닐 동족체 및 이를함유하는 약학적 조성물
EP2314585B1 (en) * 2004-07-15 2012-09-12 Japan Tobacco, Inc. Condensed benzamide compounds as inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VR1) activity
ITMI20042042A1 (it) * 2004-10-26 2005-01-26 Pharmeste Srl Derivati solfonammidici antagonisti del recettore dei vanilloidi trpv1
JP4906839B2 (ja) * 2005-03-10 2012-03-28 ファイザー株式会社 置換ｎ−スルホニルアミノフェニルエチル−２−フェノキシアセトアミド化合物
MX2007011466A (es) * 2005-03-19 2008-01-16 Amorepacific Corp Compuestos novedosos, isomeros de los mismos, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos como antagonistas de receptor de vaniloides, y composiciones farmaceuticas que contienen los mismos.

Also Published As

Publication number Publication date
IL185892A0 (en) 2008-02-09
AR053561A1 (es) 2007-05-09
KR20070114821A (ko) 2007-12-04
EP1861357A1 (en) 2007-12-05
US7763657B2 (en) 2010-07-27
NO20075354L (no) 2007-12-18
EP1861358A4 (en) 2011-08-31
AU2006225434A1 (en) 2006-09-28
WO2006101318A1 (en) 2006-09-28
KR101304979B1 (ko) 2013-09-06
CA2601871A1 (en) 2006-09-28
JP2008538109A (ja) 2008-10-09
TW200716523A (en) 2007-05-01
EA200702021A1 (ru) 2008-02-28
MX2007011205A (es) 2008-02-15
CA2601873A1 (en) 2006-09-28
TW200716522A (en) 2007-05-01
AU2006225496A1 (en) 2006-09-28
JP2008537547A (ja) 2008-09-18
KR101304981B1 (ko) 2013-09-06
KR20080007329A (ko) 2008-01-18
WO2006101321A1 (en) 2006-09-28
US7960584B2 (en) 2011-06-14
JP5064374B2 (ja) 2012-10-31
BRPI0608624A2 (pt) 2010-01-19
US20090105258A1 (en) 2009-04-23
AR056943A1 (es) 2007-11-07
EP1861357B1 (en) 2013-04-24
JP5159604B2 (ja) 2013-03-06
EP1861358A1 (en) 2007-12-05
IL185891A0 (en) 2008-02-09
EA200702020A1 (ru) 2008-02-28
MX2007011466A (es) 2008-01-16
EP1861357A4 (en) 2011-08-31
NO20075353L (no) 2007-12-18
US20080234383A1 (en) 2008-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0608714A2 (pt) compostos, isÈmeros dos mesmos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como antagonista do receptor vanilóide, e composições farmacêuticas contendo os mesmos
US7067553B2 (en) Thiourea compounds and the pharmaceutical compositions containing the same
CA2658925C (en) Novel sulfonylamino acrylamide derivatives, isomer thereof,or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same
CA2533547C (en) 4-(methyl sulfonyl amino) phenyl analogues as vanilloid antagonist showing excellent analgesic activity and the pharmaceutical compositions comprising the same
AU2697600A (en) Vanilloid analogues containing resiniferatoxin pharmacophores as potent vanilloid receptor agonists and analgesics, compositions and uses thereof
CN101163670A (zh) 作为香草素受体拮抗剂的新化合物，其异构体或其药用盐；和包含其的药物组合物
KR101619341B1 (ko) 바닐로이드 수용체 길항체로서의 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이를 함유하는 약학 조성물
JPH0567620B2 (pt)
EP1070046A1 (en) Propanolamine derivatives
NO140496B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive alkanolaminer
WO2006098554A1 (en) Novel compounds, isomer thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and a pharmaceutical composition containing the same
JP2003192660A (ja) 尿素誘導体
WO2007142426A1 (en) Novel compounds, isomer thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and a pharmaceutical composition containing the same
ES2523191T3 (es) Nuevos compuestos, isómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como antagonistas del receptor vaniloide; y composiciones farmacéuticas que los contienen
NO164651B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminofenol-derivater.

Legal Events

Date Code Title Description
B11A Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing
B11Y Definitive dismissal - extension of time limit for request of examination expired [chapter 11.1.1 patent gazette]