NO332602B1 - 4-(metyl sulfonyl amino)fenyl analoger som vanilloidantagonist som oppviser utmerket analgesisk aktivitet og farmasoytiske sammensetninger innbefattende samme - Google Patents

4-(metyl sulfonyl amino)fenyl analoger som vanilloidantagonist som oppviser utmerket analgesisk aktivitet og farmasoytiske sammensetninger innbefattende samme Download PDF

Info

Publication number
NO332602B1
NO332602B1 NO20060122A NO20060122A NO332602B1 NO 332602 B1 NO332602 B1 NO 332602B1 NO 20060122 A NO20060122 A NO 20060122A NO 20060122 A NO20060122 A NO 20060122A NO 332602 B1 NO332602 B1 NO 332602B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
methylsulfonylamino
propionamide
fluoro
group
Prior art date
Application number
NO20060122A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20060122L (no
Inventor
Jee Woo Lee
Young Ho Kim
Hee Kim
Hyun Kyung Choi
Hee Jin Ha
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of NO20060122L publication Critical patent/NO20060122L/no
Publication of NO332602B1 publication Critical patent/NO332602B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/38—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reaction of ammonia or amines with sulfonic acids, or with esters, anhydrides, or halides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C335/10—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C335/12—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/14—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
    • C07C2603/32—Dibenzocycloheptenes; Hydrogenated dibenzocycloheptenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 4-(metylsulfonylamino) fenyl-analoger som en potent vanilloidreseptor- antagonist og farmasøytiske blandinger inneholde samme. Oppfinnelsens forbindelse kan være anvendelig for smertelindring for å forhindre, lindre eller behandle smertelidelser innbefattende smerte, akutt smerte, kronisk smerte, neuropatisk smerte, postoperativ smerte, migrene, arthralgi, neuropatier, nerveskade, diabetisk neuropati, neurodegenerering, neurotiske hudlidelser, slag, urinblære hypersensitivitet, irritabel tarmsyndrom, en respirasjonslidelse så som astma eller kronisk obstruktiv åndedrettslidelse, irritasjon av hud, øye eller slimhinne, ferverscens, duodenalt magesår, inflammatorisk tarmlidelse, inflammatorisk lidelse og akutt urininkontinens.

Description

4-(metyl sulfonyl amino) fenyl analoger og farmasøytiske sammensetninger innbefattende samme
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 4-(metylsulfonylamino) fenyl analoger som vanilloidantagonist som oppviser utmerket analgesisk aktivitet og farmasøytiske sammensetninger omfattende den samme.
Bakgrunnsteknikk
Vanilloidreseptoren (VR1) er et medlem av den transiente reseptorpotensielle (TRP) superfamilien. Medlemmer av denne familie er ikke-spenningsaktiverte kationkanal proteiner som spiller nøkkelroller i prosesser som varierer fra sensorisk fysiologi til vasorelaksering og mannlig fertilitet. De deler strukturelle likheter slik som seks transmembrane segmenter og en oligomer struktur (Montell, C. et al., Cell, 108, ss 595, 2002). Vanilloid- eller capsaicinreseptoren (VR1 eller TRPV1) har blitt klonet fra dorsale rotganglier (DRG) fra rotte, menneske, kylling, marsvin og kanin (Szallasi, A. et al., Pharmacol.Rev., 51,s. I59, 1999; Caterina.M. J. et al., Nature, 389, ss. 816, 1997; Hayes, P. et al., Pain,88, s. 205, 2000 ; Jordt et al., Cell, 108, s. 421, 2002 ;Savidge, J. et al.,Neuropharmacology, 43, s. 450, 2002 ; Gawa, N. R. et al., J. Biol. Chez., i trykk, 2004). Vanilloidreseptorhomologer har også blitt klonet, men er ikke antatt å være sensitive overfor vanilloider (Gunthorpe, M. J. et al, Trends in Pharmacol. Sei., 23, s. I83, 2002). VR1, som er uttrykt hovedsakelig i tynne, ikkemyelinerte sensoriske nervefibere (C-fibere) og små A fibere i den dorsale rot, trigeminale, og nodose ganglier, er en molekylær integrator av nociceptive stimuli. VR1 blir aktivert av protoner, varme, naturlige eksogene ligander slik som capsaicin (CAP) eller resiniferatoxin (RTX), og endogene stoffer slik som anandamid og lipoksygenaseproduktet 12-HPETE (Tominaga M. et al., Neuron, 21, s. 531; 1998 ; Caterina, M. J. et al., Nature, 389, s. 816,1997; Walpole C. S. J. et al., Capsaicin in the Study of Pain, Academic Press, San Diego, CA., s. 63,1993 ; Appendino, G. et al., LifeSci., 60, s. 681, 1997; Zygmunt, P. M. et al., Nature, 400, s. 452,1991 ; Hwang S. W. et al., Proe. Nati. Acad. Sei. U. S. A., 97, s. 6155, 2000). Siden VR1 virker som en ikke-selektiv kationkanal med høy Ca<2+>permeabilitet, fører dets aktivering av disse midlene til en økning av intracellulær Ca<2+>som resulterer i eksitasjon av primære sensoriske neuroner og til sist den sentrale smertefølelsen. Kronisk stimulering av VR1 fører til desensibilisering/defunksjonalisering av neuronene, noe som sannsynligvis reflekterer flere mekanismer.
Involveringen av VR1 i både patologiske og fysiologiske betingelser antyder at blokkeringen av denne reseptoren, ved desensibilisering eller ved antagonisme, vil ha en betydelig farmasøytisk anvendelse. Blant dets terapeutiske mål, er smerte av spesiell interesse. Valideringen av VR1 som et molekylært mål for behandlingen av kronisk smerte, ble bekreftet ved bruk av transgene mus som mangler funksjonelle VR1 reseptorer. Disse musene oppviste svekket oppfatning av termisk og inflammatorisk smerte (Caterina, M. J. et al., Science, 288, s. 306, 2000).
Den terapeutiske fordelen med VR1 antagonisme fremfor desensibilisering etter agonisme, er at man unngår den innledende stimulerende effekten som går foran desensibiliseringen. Den innledende akutte smerten forbundet med capsaicin-behandling har vist seg å være den begrensende toksisiteten. Etter oppdagelsen av capsazepin som den første VR1 antagonisten (Walpole, C. S. J et al., J. Med.Chem., 37,s. I942., 1994), hard et blitt rapportert et antall antagonister med strukturer både relatert til og ikke-relatert til agonister (Walpole, C. S. J. et al, J. Med. Chem., 37, s. I942, 1994). Blant disse har, 5-iodo-RTX, SC0030, halogenerte capsaicin analoger, BCTC, SB-366791, 7-hydroksynaftalen-1-yl urea, og IBTU blittkarakterisertI detalj som potente VR1 konkurrerende antagonister (Wahl, P. et al., Mol. Pharmacol., 59, s. 9,2001 ;Seabrook, G. R. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 303, s. I052, 2002; Wang, Y. et al., Mol. Pharmacol., 62, s. 947,2002 ; Suh, Y-G. et al., Bioorg Med. Chem. Lett., 13, s. 4389, 2003; Appendino, G. et al., Br. J. Pharmacol., 139,s. 1417, 2003; Valenzano, K. J. et al., J. Pharmacol.Exp.Ulcer., 306, s. 377,2003 ; Pomonis, J. D. et al., J ; Pharmacol. Exp. Ther., 306, s. 387,2003 ; Sun, Q. et al., Bioorg. Med. Chezl. Lett., 13, s. 3611,2003 ; Gunthorpe, M. J. et al., Neuropharm., 46, s. I33, 2004; McDonnell, M. E. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, s. 531,2004 ; Toth, A. et al., Mol. Phare., 65, s. 282,2004).
Vi har tidligere rapportert at isosterisk erstatning av den fenolske hydroksylgruppen i potente vanilloid reseptor antagonister (Lee, J. et al.,Chers., 9,s. u9, 2001) med alkylsulfonamido gruppen tilveiebragte en serie med forbindelse som er effektive antagonister til virkningen av capsaicin på rotte VR1 heterologt uttrykt i Chinese hamster eggstokk (CHO) celler. Som en prototype, viste N- [2- (3, 4-dimetylbenzyl) -3-pivaloyloksypropyl]-N'- [4- (metylsulfonylamino) benzyl] thiourea (1) en høy bindingsaffinitet med K, verdi 29.3 nM for inhiberingen av [<3>H] RTX binding og potent antagonisme med en IC50verdi på 67 nM for inhiberingen av<45>Ca<2+>opptak i respons til capsaicin, oppviser delvis agonisme (Wang, Y et al., Pharm., 64, s. 325,2003). Forbindelse 2,3- fluor analog, vist meget potent antagonisme med IC50 = 7.
8 nM og analgesisk aktivitet i vridningstest (Lee, J et al., MedChem., 46, s. 3116, 2003).
Foreliggende oppfinnere har bestrebet seg meget for å oppdage nye analgesiske midler basert på studiene over og har til slutt kommet frem til foreliggende oppfinnelse ved syntetisering av nye 4-(metylsulfonylamino) fenyl analoger som vanilloid antagonist som oppviser utmerket analgesisk aktivitet og farmasøytiske sammensetninger omfattende den samme.
Beskrivelse av foreliggende oppfinnelse
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derved nye forbindelser representert ved
følgende generelle formel (I), det farmasøytisk akseptable saltet eller isomeren derav, så som stereoisomerer, optisk aktive isomerer, racemiske blandinger og enantiomerer
hvor,
A er CONH, NHCO, NHC(=0)NH;
Ri til Rt er uavhengig minst en substituent valgt fra et hydrogen, halogenatom, cyanogruppe, nitrogruppe, lavere alkylamin med 1 til 3 karbonatomer, lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, karboksylsyre, hydroksaminsyre, alkylestergruppe med 1 til 6 karbonatomer, alkyl amidgruppe med 1 til 6 karbonatomer, benzylamidgruppe, fem eller seks-leddet heterosyklisk ring så som pyrrol, pyrazol, pyrazin, purin, pyridin, piperazin, piperidin, thiazol, morfolin og dioxan,
R5og R6er uavhengig minst en substituent valgt fra et hydrogen, hydroksylgruppe, aminogruppe, rett eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, sykloalkyl gruppe med 3 til 6 karbonatomer og fenyl eller benzylgruppe eventuelt substituert med minst en substituent valgt fra halogenatom, amingruppe og alkylgruppe med 1 til 6 karbon, forutsatt at ikke både R5og R6er hydrogenatom samtidig;
B er en gruppe valgt fra
hvor
R7til R17er uavhengig minst en substituent valgt fra et hydrogen, halogenatom og rett eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eventuelt substituert med mer enn ett halogenatom, C er en gruppe valgt fra alkyl, alkenyl og alkynylgruppe med 1 til 5 karbonatomer, m, n, p, q, r og s er et heltall fra 0 til 3;
en asterisk<*>og ( ) merke indikerer et chiralt karbonatom, og henholdsvis dobbeltbindings eller enkeltbindingskjede.
Eksempler på "alkylgruppe" brukt her innbefatter, men er ikke begrenset til metyl, etyl, propyl og lignende, og eksempler på "heterosyklisk ring" brukt her innbefatter, men er ikke begrenset til pyrrol, pyrazol, pyrazin, purin, pyridin, piperazin, piperidin, thiazol, morfolin, dioxan og lignende.
Foretrukne grupper med generell formel (I) i henhold til forliggende er gruppen hvor R5eller R6e3r metyl, etyl, propyl, isopropyl, fenyl eller benzyl og R7eller R8er isopropyl, t-butyl eller sek-butylgruppe, men er begrenset til dette.
Forbindelsene med generell formel (I) i henhold til foreliggende oppfinnelse innbefatter alle forbindelser representert ved følgende former (1) til (V) I henhold til definisjonen av A-gruppen.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derved nye forbindelser representert ved følgende generelle formel (II), det farmasøytisk akseptable saltet eller isomeren derav, så som stereoisomerer, optisk aktive isomerer, racemiske blandinger og enantiomerer,
hvor:
Ri til R4er uavhengig minst en substituent valgt fra et hydrogen, halogenatom, cyanogruppe, nitrogruppe, lavere alkylamin med 1 til 3 karbonatomer, lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, karboksylsyre, hydroksaminsyre, alkylestergruppe med 1 til 6 karbonatomer, alkylamidgruppe med 1 til 6 karbonatomer, benzylamidgruppe, fem eller seks-leddet heterosyklisk ring, såsom pyrrol, pyrazol, pyrazin, purin, pyridin, piperazin, piperidin, thiazol, morfolin og dioxan;
R5og Re er uavhengig minst en substituent valgt fra et hydrogen, hydroksylgruppe, aminogruppe, rett eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, sykloalkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer og fenyl eller benzyl gruppe eventuelt substituert med minst en substituent valgt fra halogen atom, amin gruppe og alkyl gruppe med 1 til 6 karbon, forutsatt at ikke både R5og Re er hydrogenatom samtidig; B er en gruppe valgt fra gruppen (1-1) til (I-6) definert i generell formel (I) ;og asterisken<*>indikerer et chiralt karbonatom.
I en foretrukket utførelsesform av generelle formel (II), er den mest foretrukne forbindelsen en som er valgt fra gruppen bestående av: N-(4-tert-butylbenzyl)- 2-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid(1- 51, KMJ-372), N- (4-tert-butylbenzyl)-2- [3-klor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid(1-52, KMJ-470), N- (4-tert-butylbenzyl)-2- [3-brom-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid(1-53, SH-173), N- (4-tert- butylbenzyl)-2- [3-iod-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-54, SH-168), N- (4-tert-butylbenzyl)-2- [3, 5-difluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-55, SH-285), N- (4-tert-butylbenzyl)-2-[3-cyano-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-56, SH-219), N- (4-tert-butylbenzyl)-2-[3-tert-butoksykarbonyl-4-(metylsulfonylamino)fenyl](1-57, KMJ-806), N-(4-tert-butylbenzyl)-2-[ 3-karboksyl-4-(metylsulfonylamino)fenyl] propionamid (1- 58, KMJ-788), N-(4-tert-butylbenzyl)-2-[3-metoksykarbonyl-4-(metylsulfonylamino)fenyl] propionamid(1 - 59, KMJ-838), N-(4-tert-butylbensyl)-2-[3-(benzylamino)karbonyl-4-(metylsulfonylamino)fenyl] propionamid (1-60, KMJ 826), N-4-tert-butylbenzyl)-2-[3-piperidino-4-(metylsulfonylamino)fenyl]propionamid(1-61, YS-65), N-(4-tert-butylbenzyl)-2-[3-morfolino-4-(metylsulfonylamino)fenyl] propionamid (1-62, YS-49), N-
(4-tert-butylbenzyl)-2-[3-(N-boc)piperazine-4-(metylsulfonylamino)fenyl] propionamid (1-63, YS-76), N-(4-ert-butylbenzyl)-2-[3-piperazino-4-(metylsulfonylamino)fenyl] propionamid(1-63, YS-76), N-(4-tert-butylbenzyl)-2-[3-piperazino-4-(metylsulfonylamino)fenyl] propionamid (1-64, YS-79), N-(4-tert-butylbenzyl)-2-[3-metoksy-4-(metylsulfonylamino)fenyl]propionamid(1-65, CHK-717), N-(4-tert-butylbenzyl)-2-[2-fluor-4-(metylsulfonylamino)fenyl]propionamid (1-67, KMJ-708), N-(4-tert-butylbensyl)-2-[2-klor-4-(metylsulfonylamino)fenyl]propionamid(1-67, KMJ-698), N-(4-tert-butylbenzyl)-2-[4-metylsulfonylamino)fenyl] propionamid(2-7, KMJ-750), N-4-klor)-2- [4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (2-8, YS-85), N- (3, 4-diklor)-2- [4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (2-9, YS-97), N- (4-tert-butylbenzyl)- (2S)-2-[3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (3-5, SU- 834), N- (4-tert-butylbenzyl)- (2R)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (3-6,SU-824), N- (4-klorbenzyl)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid(4-1, SH-291), N- (4- klorbenzyl)-2- [3-klor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-2, SH-290), N- (4-klorbenzyl)-2- [3-brom-4- (metylsulfonylamino) plienyl] propionamid (4-3, SH-335), N- (3,4-diklorbenzyl)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-4, SH-94), N- (3,4-diklorbenzyl)-2- [3-klor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-5, SH-286), N- (3,4-diklorbenzyl)-2- [3-brom-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-6, SH-337), N- (4-metylbenzyl)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-7, SH-351), N- (4-isopropylbenzyl)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-8, KMJ-928), N- (4-metoksybenzyl)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-9, SH-353), N- (4-trifluormetylbenzyl)-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-10, SH-93), N- (4-fenylbenzyl)-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-11, KMJ-498), N- (1-naftylmetyl) - [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-12, SH-92), N- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenyl)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-13, SH-112), N- (4-tert- butylfenyl)etyl-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-14, KMJ-374), N- [3-(3,4-dimetylfenyl)propyl -2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-15, SU-770), N- [3-(3,4-dimetylfenyl)propyl]-(2R)-2-[ 3fluor-4-(metylsulfonylamino)fenyl] propionamid (4-16, SU-774), N- [3-(3,4-dimetylfenyl)propyl]
-(2S)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-17, SU-776), N- [3-(3,4-dimetylfenyl)-2-profenyl] -2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-18, KMJ-686), N- [3-(4-klorfenyl)propyl] -2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-19, KMJ-518), N- [3-(4-klorfenyl)-2-profenyl] -2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-20, KMJ-732), N-benzyloksy-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-21, SH-109), N-(benzhydryl)-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-22, SH-130), N-(2,2-difenyletyl) -2- [3-fluor-
4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-23, SH-116), N-(3,3-difenylpropyl) -2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-24, KMJ-378), N-(3,3-difenyl-2-profenyl) -2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-25, KMJ-724), N-[3,3-di(4-metylfenyl)-2-profenyl] - 2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-26, KMJ-908), N-[3,3-di(4-fluorfenyl)-2-profenyl] - 2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-27, SH-135), N-[2-(10, 11-dihydro-5H-dibenzo[a, d]syklohepten-5- yliden)etyl] - 2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-28, SH-199), N-[2-(3,4-dimetylbenzyl)-3-pivaloksypropyl] - 2- [4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (5-1, CHK-512), N-[2-(4-tert-butylbensyl)-3-pivaloksypropyl] - 2- [4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (5-2, CHK-514), 2-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino)fenyl]-N-[2-(3,4-dimetylbenzyl)-3-pivaloksypropyl] propionamid (5-3, SU-542), 2-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino)fenyl]-N-[2,4-tert-butylbenzyl)-3-pivaloksypropyl] propionamid (5-4, SU-564), N-[2-(3,4-dimetylbenzyl)-3-pivaloksypropyl] 2-[3-metoksy-4-(metylsulfonylamino)fenyl]propionamid (5-5, CHK-479), N-[2-(4-tert-butylbenzyl)-3-pivaloksypropyl] 2-[3-metoksy-4-(metylsulfonylamino)fenyl]propionamid (5-6, CHK-499), N-[2-(3,4-dimetylbenzyl)-3-pivaloksypropyl] 2-[3-klor-4-(metylsulfonylamino)fenyl]propionamid (5-7, KNJ-472), N-[2-(4-tert-butylbenzyl)-3-pivaloksypropyl] 2-[3-klor-4-(metylsulfonylamino) fenyl]propionamid (5-8, KMJ-690), N-[(1R)-1-benzyl-2-(pivaloksy)etyl] -(2S)-2-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino)fenyl]propionamid (6-1, SU-730), N-[(1S)-1-benzyl-2-(pivaloksy)etyl] -(2S)-2-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino)fenyl]propionamid (6-2, SU-634), N-[(1 S)-1-benzyl-2-(pivaloksy)etyl] -(2R)-2-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino)fenyl]propionamid (6-3, SU-636), N-[(1R)-1-benzyl-2-(pivaloksy)etyl] -(2R)-2-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino)fenyl]propionamid (6-4, SU-728), N-[(2R)-2-benzyl-3-(pivaloksy)propyl] -(2S)-2-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino)fenyl]propionamid (6-5, SU-826), N-[(2S)-2-benzyl-3
-(pivaloksy)propyl] -(2S)-2-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino)fenyl]propionamid (6-6, SU-830), N-[(2S)-2-benzyl-3-(pivaloksy)propyl] -(2R)-2-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino)fenyl]propionamid (6-7, SU-838), N-[(1R)-2-benzyl-3-(pivaloksy)propyl] -(2R)-2-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino)fenyl]propionamid (6-8, SU-818), N-[(1R)-2-(4-tert-butyl)benzyl-3-(pivaloksy)propyl] -(2S)-2-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino)fenyl]propionamid (6-9, MK-271), N-[(2S)-2-(4-tert- butyl)benzyl-3-(pivaloksy) propyl]- (2S)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (6-10, MK-272), N- [ (2S)-2- (4-tert- butyl)benzyl-3- (pivaloksy) propyl]- (2R)-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid(6-11, MK-450), N-[(2R)-2-(4-tert- butyl)benzyl-3- (pivaloksy) propyl]- (2R)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (6-12, MK-452), N-[(2R)-2-(4-tert- butyl) benzyl-3- (pivaloksy) propyl]- (2S)-2- [3-klor-4-
(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (6-13, MK-453), N-[(2S)-2-(4-tert- butyl)benzyl-3- (pivaloksy) propyl]- (2S)-2- [3-klor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (6-14.MK-451), 2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino)fenyl]-2-metylpropionsyre (7-4, CHK-624), 2- [4- (metylsulfonylamino) fenyl] -2-metylpropionsyre (8-11), 2- [3-metoksy-4-(metylsulfonylamino) fenyl]-2-metylpropionsyre (8-12), N- [2- (3,4-dimetylbenzyl) - 3-pivaloksypropyl]-2-[4-(metylsulfonylamino) fenyl]-2-metylpropionamid (9-1, CHK-520), N- [2- (3, 4-dimetylbenzyl)-3-pivaloksypropyl]-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] - 2-metylpropionamid (9-2, CHK-543), N- [2- (3,4-dimetylbenzyl)-3-pivaloksypropyl]-2-[3-metoksy-4- (metylsulfonylamino) fenyl] -2- metylpropionamid (9-3, CHK-493), N- [3-(3,4-dimetylfenyl)propyl]-2- [4- (metylsulfonylamino) fenyl] -2-metylpropionamid (9-4, CHK-591), N-, [3- (3,4- dimetylfenyl) propyl]-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] - 2- metylpropionamid (9-5, CHK-656), N- [3- (3, 4-dimetylfenyl)propyl]-2- [3-metoksy- 4-(metylsulfonylamino) fenyl] -2-metylpropionamid (9-6, CHK-600), N- (4-tert-butylbenzyl)-2- [4- (metylsulfonylamino) fenyl]-2-metylpropionamid (9-7, CHK- 715), N-(4-tert-butylbenzyl)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] -2- metylpropionamid (9-8, CHK-655),N- (4-tert-butylbenzyl)-2- [3-metoksy-4- (metylsulfonylamino) fenyl]-2-metylpropionamid (9-9), 1- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] sykloprophan karboksylsyre (10-5), 1- [4- (metylsulfonylamino) fenyl] sykloprophan karboksylsyre (I 1-7, CHK-530), 1- [3- metoksy-4- (metylsulfonylamino) fenyl] sykloprofan karboksylsyre (II—8), N- [2- (3, 4-dimetylbenzyl)-3-pivaloksypropyl]-1- [4- (metylsulfonylamino) fenyl] sykloprofan karboksyamid (12-1, CHK-533), N-[2-(3,4-dimetylbenzyl)-3-pivaloksypropyl]-1-[3 fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] sykloprofan karboksyamid(12-2, CHK-538), N- [2- (3,4-dimetylbenzyl)-3-pivaloksypropyl]-l- [3-metoksy-4-(metylsulfonylamino) fenyl] sykloprofan karboksyamid (12-3, CHK-541),N- [3- (3,4-dimetylfenyl) propyl]-1- [4- (metylsulfonylamino) fenyl] sykloprofan karboksyamid (12-4, CHK-590), N- [3- (3, 4-dimetylfenyl)propyl]-l- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] sykloprofan karboksyamid (12-5), N- [3- (3,4dimetylfenyl) propyl]-1- [3-metoksy-4-(metylsulfonylamino) fenyl] sykloprofan karboksyamid(12-6, CHK-632),N- (4-tert-butylbenzyl)-1- [4- (metylsulfonylamino) fenyl] sykloprofan karboksyamid (12-7, CHK-719), N- (4-tert-butylbenzyl)-l- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] sykloprofan karboksyamid (12-8, CHK-659), N- (4-tert-butylbenzyl)-1- [3-metoksy-4-(metylsulfonylamino) fenyl] sykloprofan karboksyamid (12-9, CHK-718).
Foreliggende oppfinnesle tilveiebringer også nye forbindelser representert ved den følgende generelle formel (IV), farmasøytisk akseptable saltet eller isomeren derav, så som stereoisomerer, optisk aktive isomerer, racemiske blandinger og enantiomerer:
hvor,
Ri til R4er uavhengig minst en substituent valgt fra et hydrogen, halogenatom, cyanogruppe, nitrogruppe, lavere alkylamin med 1 til 3 karbonatomer, lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, karboksylsyre, hydroksaminsyre, alkylestergruppe med 1 til 6 karbonatomer, alkylamidgruppe med 1 til 6 karbonatomer, benzylamidgruppe, fem eller seks-leddet heterosyklisk ring så som pyrrol, pyrazol, pyrazin, purin, pyridin, piperazin, piperidin, thiazol, morfolin og dioxan;
R5og R6er uavhengig minst en substituent valgt fra et hydrogen, hydroksylgruppe, aminogruppe, rett eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, sykloalkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer og fenyl eller benzylgruppe eventuelt substituert med minst en substituent valgt fra halogenatom, amingruppe og alkylgruppe med 1 til 6 karbon, forutsatt at ikke både R5og Re er hydrogenatom samtidig;
B er en gruppe valgt fra gruppen (1-1) til (I-6) definert i generell formel (I); og asterisken<*>indikerer et chiralt karbonatom.
I en fortrukket utførelsesform av generell formel (IV), er den mest foretrukne forbindelsen en som er valgt fra gruppen bestående av: N- (4-tert-butylbenzyl)-N'- {1- [4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl} urea(23-1, MK-82), N- (4-tert-butylbenzyl)-N'- {1- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl} urea (23-2, MK-205)
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også nye forbindelser representert ved følgende formel (V), det farmasøytisk akseptable saltet eller isomeren derav, så som stereoisomerer, optisk aktive isomerer, racemiske blandinger og enantiomerer:
hvor,
Ri til Rt er uavhengig minst en substituent valgt fra et hydrogen, halogenatom, cyanogruppe, nitrogruppe, lavere alkylamin med 1 til 3 karbonatomer, lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, karboksylsyre, hydroksaminsyre, alkylestergruppe med 1 til 6 karbonatomer, alkylamidgruppe med 1 til 6 karbonatomer, benzylamidgruppe, fem eller seks-leddet heterosyklisk ring så som pyrrol, pyrazol, pyrazin, purin, pyridin, piperazin, piperidin, thiazol, morfolin og dioxan;
R5og Re er uavhengig minst en substituent valgt fra et hydrogen, hydroksylgruppe, aminogruppe, rett eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, sykloalkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer og fenyl eller benzylgruppe eventuelt substituert med minst en substituent valgt fra halogenatom, amingruppe og alkylgruppe med 1 til 6 karbon, forutsatt at ikke både R5 og R6 er hydrogenatom samtidig;
B er a gruppe valgt fra gruppen (1-1) til (I-6) definert i generell formel (I); og asterisken<*>indikerer et chiralt karbonatom.
I en foretrukket utførelsesform av generell formel (V), er den mest foretrukne forbindelse en som er valgt fra gruppen bestående av: N-{1- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl}-3- (4-tert- butylfenyl) acetamid (24-1.KMJ-586),
N- {1- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl}-3- (4-tert- butylfenyl) propanamid (24-2.KMJ-552),
N- {1- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl}-3- (4-tert-butylfenyl)-2- profenamid (24-3, KMJ-570),
N- {1- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl}-3-(3, 4dimetylfenyl) prophanamid (24-4, CHK-602),
N-{1- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl}-3- (3, 4-dimetylfenyl) -2profenamid (24-5, CHK-651),
N- {1- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl}-3- (4- klorfenyl) profenamid (24-6. KMJ-534),
N- {1-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] etyl}-3- (4-klorfenyl)-2- profenamid (24-7. KMJ-558),
N-{1- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl}-3- (3, 4dimetylfenyl) butanamid (24-8, CHK-647).
I en utførelsesform er R, til R4uavhengig minst en substituent valgt fra et hydrogen, halogenatom, cyanogruppe, nitrogruppe, lavere alkylamin med 1 til 3 karbonatomer, lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, karboksylsyre, hydroksaminsyre, alkylestergruppe med 1 til 6 karbonatomer, alkylamidgruppe med 1 til 6 karbonatomer, benzylamidgruppe, fem eller seks-leddet heterosyklisk ring så som pyrrol, pyrazol, pyrazin, purin, pyridin, piperazin, piperidin, thiazol, morfolin og dioxan.
I en annen utførelsesform er R5og R6er uavhengig minst en substituent valgt fra et hydrogen, hydroksylgruppe, aminogruppe, rett eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, sykloalkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer og fenyl eller benzylgruppe eventuelt substituert med minst en substituent valgt fra halogenatom, amingruppe og alkylgruppe med 1 til 6 karbon.
Oppfinnelsen vedrører også en farmasøytisk blanding som den innbefatter forbindelsen med generell formel (I) som en aktiv bestanddel sammen med farmasøytisk akseptable bærere eller tilsetningsstoffer.
Videre omfatter oppfinnelsen nevnte farmasøytiske blanding for terapeutisk og/eller profylaktisk behandling av minst en smertelidelse valgt fra gruppen bestående av smerte, akutt smerte, kronisk smerte, neuropatisk smerte, postoperativ smerte, migrene, arthralgi, neuropatier, nerveskade, diabetisk neuropati, neurodegenerering, neurotisk hudlidelse, slag, urinblære hypersensitivitet, irritabel tarmsyndrom, en respirasjonslidelse så som astma eller kronisk obstruktiv åndedrettslidelse, irritasjon av hud, øye eller slimhinne, fervescens, hosting, duodenalt magesår, inflammatorisk tarmlidelse.
Begrepet "salt" som brukes her innbefatter alle de velkjente farmasøytiske salter.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen representert ved generell formel (I) til (V) kan transformers til deres farmasøytisk akseptable salt og solvatiseres ved hjelp av en konvensjonell metode som er tidligere kjent. For saltene, er syreaddisjonssaltene dannet av en farmasøytisk akseptabel fri syre derav anvendelig og kan fremstilles ved den konvensjonelle metoden. For eksempel, etter oppløsning av forbindelsen i en overskuddsmengde av syreløsning, utfelles saltene fra det vannblandbare organiske løsningsmiddelet, så som metanol, etanol, aceton eller acetonitrill for fremstilling av syreaddisjonssaltet derav og videre blandingen av ekvivalente mengder av forbindelse og fortynnet syre med vann eller alkohol slik som glykol monometyleter, kan oppvarmes og deretter tørkes ved fordamping eller filtrert under redusert trykk for å erholde den tørkede saltformen derav.
Som fri syre i den ovenfor beskrevne metoden, kan det anvendes organisk syre eller uorganiske syre.
For eksempel kan det her brukes organisk syre så som metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, sitronsyre, maleinsyre, succinsyre, oksalsyre, benzosyre, melkesyre, glykolsyre, glukonsyre, galacturonsyre, glutaminsyre, glutarsyre, glucuronsyre, aspartinsyre, askorbinsyre, karbonylsyre, vanillinsyre, hydroiodsyre og lignende, og uorganisk syre slik som saltsyre, fosforsyre, svovelsyre, salpetersyre, tartarsyre og lignende.
Videre kan den farmasøytisk akseptable metallsaltformen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved bruk av en base. Alkalimetall eller jordalkalimetall- saltet derav kan fremstilles ved den konvensjonelle metoden, f.eks. etter oppløsning av forbindelsen i et overskudd av alkalimetallhydroksid eller jordalakalimetallhydroksid-løsning og de uløselige saltene blir filtrert og det gjenværende filtratet utsettes for fordamping og tørking for å erholde metallsaltet derav. Som et metallsalt i henhold til foreliggende oppfinnelse er natrium, kalium eller kalsiumsaltet farmasøytisk hensiktsmessige og det korresponderende sølvsaltet kan fremstilles ved å omsette alkalimetallsalt eller jordalkalimetallsalt med passende sølvsalt så som sølvnitrat.
Det farmasøytiske saltet av forbindelsen representert ved generelle formel (I) til (IV) innbefatter aller sure eller basiske salt som kan være tilstede i forbindelsene, dersom det ikke er angitt spesifikt her. For eksempel, innbefatter det farmasøytisk akseptable saltet i henhold til foreliggende oppfinnelse saltet av hydroksylgruppe slik som natrium, kalsium og kaliumsaltet derav ; saltet av aminogruppe slik som hydrogenbromidsaltet, svovelsyresaltet, hydrogensulfidsaltet, fosfatsaltet, hydrogen fosfatsaltet, dihydrofosfatsaltet, acetatsaltet, succinatsaltet, citratsaltet, tartaratsaltet, lactatsaltet, mandelatsaltet, metansulfonat (mesylat) saltet og p-toluensulfonat (tosylat) saltet etc, som kan fremstilles ved en vel kjent konvensjonell metode.
Begrepet "isomer" som brukes her innbefatter alle isomerene, f.eks. stereoisomer, optisk aktiv isomer racemisk blanding, enantiomer og lignende som er vel kjent.
Det kan eksistere i form av optisk forskjellige diastereomerer siden forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse har en eller flere usymmetriske sentere (<*>), og forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse innbefatter alle de optisk aktive isomerene, R eller S stereoisomerer og blandingene derav. Foreliggende oppfinnelse innbefatter også alle anvendelsene av den racemiske blandingen, en eller flere optisk aktive isomerer og blandingene derav såvel som
alle fremstillingsmetodene for fremstilling av isomerene, f.eks. usymmetrisk syntese, og isolasjonsmetoder for isolering av isomerene, f.eks. oppdelt rekrystalliseringsmetode, kromatografisk metode som er vel kjent innen området eller fremgangsmåten beskrevet her.
Det vil nå bli beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av de nye forbindelsene representert ved generelle formel (I) til (V) beskrevet her, som omfatter fremgangsmåtene forklart i de etterfølgende foretrukne utførelsesformene eller eksemplene.
Forbindelsene I henhold til foreliggende oppfinnelsen med formel (I) til (V) kan syntetiseres kjemisk ved fremgangsmåtene som vil bli forklart i de etterfølgende reaksjonsskjemaene, som kun er eksempler og som på ingen måter begrenser foreliggende oppfinnelse. Reaksjonsskjemaene viser trinnene for fremstillingen av de representative forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse, og andre forbindelser kan også fremstilles ved de etterfølgende trinnene med passende modifikasjoner av reagenser og utgangsmaterialer, som vil være innlysende for en fagmann innen området.
GENERELLE SYNTESEPROSEDYRER
Som antydet over i skjema 1, består reaksjonen av fem trinn som følger: I det første trinnet blir blandingen av nitrobenzen med forskjellige Ri til R4substituenter og etyl-2- halogenpropionat så som etyl-2-klorpropionat omsatt med metall alt alkoksidløsning så som kalium-t-butoksid oppløst i DMF dråpevis ved temperatur i området fra 0 °C til romtemperatur, i en periode i området fra 3 til 30 minutter, fortrinnsvis 10 minutter.
Reaksjonen stanses med syre, f.eks. 1N-HCI, fortynnet med vann og ekstrahert gjentatte ganger med dietyleterfor å erholde et organisk løsningsmiddellag. Det organiske løsningsmiddellaget blir vasket med vann og saltvann og tørket, konsentrert under vakuum og restene blir ytterligere renset med flash-kolonne kromatogråfisk metode for å erholde etyl 2- (3-halo-4-nitrofenyl) propionat mellomforbindelse (1-1 to 1-12) ved alkyleringen av 4-posisjonen i fenylringen; i 2. trinn blir propionat mellomforbindelsen (1-1 til 1-12) redusert med et reduksjonsmiddel, f.eks. 10 % Pd/C (hydrogeneringsreaksjon, metode A) eller Fe-ion I nærvær av eddiksyre (metode B). Det resulterende produktet blir filtrert og filtratet blir tørket under vakuum og renset med flash-kolonne kromatog råfisk metode for å erholde etyl 2-(4-amino-3-halofenyl) propionat mellomforbindelse (1-13 til 1-25) ved reduksjon av nitrogruppen til aminogrupper; i 3. trinn, blir propionatforbindelsen (1-13 til 1-25) omsatt med sulfonylhalid, fortrinnsvis, metansulfonylklorid oppløst i pyridin løsningsmiddel under omrøring og det resulterende produktet blir vasket med vann og renset med flash-kolonne kromatografisk metode for å erholde etyl 2- (3-halo-4 (metylsulfonylamino) fenyl) propionat mellomforbindelse (1-26 til 1-37) ved sulfonyleringsprosessen; i 4. trinn blir propionatforbindelsen (1-26 til 1-37) oppløst i løsningsmiddelblanding blandet med vann og THF bli omsatt med metallhydroksid, så som litium hydroksid, dråpevis under omrøring og surgjort med syreløsning så som 1N-HCI løsning for å erholde et organisk lag. Det organiske laget blir ekstrahert og tørket for å danne karboksylsyreforbindelse (1-38 til 1-50) ved hydrolyseprosess; i 5. trinn blir 2- [3-halo-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionat tilsatt dråpevis til EDC-løsningen inneholdende aminforbindelse så som 4-t-butylbenzylamin ved temperatur i området fra 0 °C til romtemperatur, rørt, filtrert, konsentrert og den resulterende resten blir ytterligere renset med flash-kolonne kromatografisk metode for å erholde det ønskede sluttproduktet N- (4-t-butylbenzyl)-2- [2 eller 3-substituert-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid forbindelse (1-51 til 1-67), et derivat representert ved generell formel (III) med B-gruppe (1-1), ved kobling av syre med amingruppe.
Som antydet over i skjema 2, kan forbindelsen representert ved generell formel (II) med A gruppe (NHCO),R5(metyl) og R6(H) fremstilles ved følgende prosedyre: konvensjonelt tilgjengelig 2(4-nitrofenyl) propionsyre blir koblet med amin(RNH2) og danner amid (2-1 til 2-3) og amidet blir redusert for å danne aminforbindelse (2-4 til 2-6). Til slutt blir aminet utsatte for metylsulfonylering for å erholde sluttproduktet (2-7 til 2-9).
Forbindelsen representert ved generell formel (II) kan innbefatte forskjellige optiske isomerer, for eksempel enantiomer, stereoisomer, diastereomer etc. i henhold til B gruppen inneholdende chiralt karbon og de forskjellige isomerene kan syntetiseres og isoleres ved prosedyren forklart i de etterfølgende skjemaene 3 og 4.
Som antydet over i skjema 3, blir karboksylsyren (1-19) erholdt i skjema 1 omsatt med L-fenylalaniol i nærvær av EDC for å danne amid (3-1). Amidet blir hydrolysert med sterk syre så som svovelsyre for å erholde den spesifikke R-form (3-3) eller S-form (3-4) isomeren og blir ytterligere omsatt med amin for å danne optisk aktiv R-form (3-5) eller S-form (3-6) enantiomer representert ved generelle formel (II) med B gruppe (1-1).
Som antydet over i skjema 4, blir karboksylsyren (1-38 og 1-40) erholdt i skjema 1, omsatt med amin med passende B-substituenter i nærvær av EDC for å danne den ønskede amidforbindelsen representert ved generell formel (II) med B-gruppe (I-2).
Som antydet over i skjema 5, blir karboksylsyren erholdt i skjema 1 omsatt med et amin med passende B-substituenter i nærvær av EDC for å danne den ønskede amidforbindelsen representert ved generelle formal (II) med B-gruppe (I-2).
Som antydet i skjema 6 over, blir karboksylsyren erholdt i skjema 1 omsatt med amin med passende B-substituenter i nærvær av EDC for å danne den ønskede optisk aktive amidforbindelsen representert ved generelle formel (II) med B-gruppe (I-2)
innholdende chiralt karbon.
B-NH2gruppen (1-2) med (R) form eller (S) form enantiomerer på grunn av chiralt karbon posisjonert ved 2, blir omsatt med (R) formen eller (S) formen av karboksylsyren erholdt i skjema 1 for å danne forskjellige optisk aktive stereoisomerer, dvs. (1S, 2R),(IS,2S), (1R, 2R) og (1R, 2S).
Forbindelsen med lavere alkylgruppe R5og R6kan fremstilles ved følgende prosedyrer vist i skjema 7 og skjema 8:
For eksempel som antydet i skjema 7 over, kan forbindelsen med halogenatom ved noen av R^og R4fremstilles som følger:
Esteren (1-13) blir omsatt med passende alkyleringsmiddel, dvs. metyliodid i nærvær av DM F og hydrogenert metall så som NaH for å erholde dimetylforbindelse (7-1), og tilsvarende reaksjoner som trinnene fra 2. trinn til 4, trinn i skjema 1 blir videre utført for å fremstille forbindelsen representert ved generell formel (II) med dimetylgruppe (7-4).
For eksempel kan forbindelsen med lavere alkoksygruppe eller hydrogenatom i noen av Ri og Rt og metylgrupper i både R5og R6fremstilles ved prosedyren antydet over i skjema 8.
For eksempel kan forbindelsen med NHCO gruppe ved A-gruppe og metylgrupper ved både R5og R6kan fremstilles ved prosedyren antydet over i skjema 9.
Som antydet i skjema 9 over, blir karboksylsyren (8-11, 7-4, 8-12) omsatte med amin med passende B-substituenter i nærvær av EDC for å danne den ønskede forbindelsen representert ved generell formel (II) med NHCO gruppe ved B-gruppen.
Forbindelsen representert ved generell formel (II) med sykloalkan ved R5og R6, og halogenatom ved Ri eller R4kan fremstilles ved prosedyren antydet i skjema 10.
Forbindelsen representert ved generell formel (II) med sykloalkan ved R5og R6og metoksylgruppe ved en av R, og R4kan fremstilles ved prosedyren antydet i skjema 11.
For eksempel blir esteren (8-3, 8-4) omsatte med dihaloalkan reagens så som 1,2-dibrometan i nærvær av et metallhydrid så som NaH for å danne sykloalkyl mellomprodukter (11-1,11-2) og seriemessige trinn innbefattende reduksjon, mesylering og alkyleringsreaksjoner blir utført for å erholde det endelige karboksylsyreproduktet (11-7,11-8).
Som antydet i skjema 12 blir karboksylsyreproduktet (11-7,11-8) omsatt med amin med passende B-gruppe i nærvær av EDC for å erholde den endelige sluttforbindelsen representert ved generell formel (II) med sykloalkylgruppe ved R5og Re-
Forbindelsen representert ved generell formel (III) og generelle formel (IV) har metylgruppe og hydrogen ved R5og Re kan fremstilles ved prosedyren antydet i skjemaene 13 til 15.
Som antydet i skjema 13 over, består reaksjonen av fire trinn som følger:
i 1. trinn blir 4-iodamin-forbindelsen (13-1 til 13-2) oppløst i pyridin omsatt med et sulfonyleringsmiddel, for eksempel metan sulfonylklorid under omrøring. Det resulterende organiske løsningsmiddellaget ble ekstrahert, tørket, konsentrert under vakuum og resten blir ytterligere renset ved flash-kolonne kromatografisk metode for å erholde sulfonylaminforbindelse (13-3 til 13-4) ved reduksjon av amin til sulfonylgruppe. I 2. trinn blir sulfonylaminforbindelsen (13-3 til 13-4) oppløst i DMF omsatt med metallacetat, fortrinnsvis Pd (II) acetat eller Tl(l) acetat, i nærvær av DPPP (1, 3-bisdifenylfospinopropan) og butylvinyleter ved temperatur i området fra 60 till 10 °C i en periode i området fra 5 til 24 timer og reaksjonsblandingen blir avkjølt til en temperatur i området fra 0 °C til romtemperatur. En syreløsning så som 10 % -HCI blir tilsatt under omrøring. Reaksjonsblandingen blir fortynnet med etylacetat, vasket med ammoniumkloridløsning, konsentrert under vakuum og renset ved flash-kolonne kromatografisk metode for å erholde ketonforbindelse (13-5 til 13-7). I 3. trinn ketonforbindelsen og syrehalidet oppløst i pyridin og oppvarmet til en temperatur i området 40 til 90 °, fortrinnsvis 70 °C i en periode på 30 minutter til 5 timer. Reaksjonsblandingen blir avkjølt, fortynnet og det resulterende organiske laget blir renset med flash/kolonne kromatografisk metode for å erholde oksimderivatene (13-8 til 13-10) ved substitusjon av keton med oksimgruppe. 14. trinn blir oksimderivatene hydrogenert med reduksjonsmiddel, f.eks. 10 % Pd/ oppløst I en lavere alkohol, f.eks. metanol.
Det resultatet blir filtrert og renset med flash-kolonne kromatografisk metode for å erholde en amin mellomforbindelse (13-11 til 13-13) ved reduksjon av nitrogruppen til amingruppe som vist i skjema 13.
Forbindelsen med klorgruppe eller metoksylgruppe ved hvilken som helst av R, til R, kan fremstilles ved prosedyren antydet i skjema 14.
Thioureaforbindelsen representert ved generell formel (III) og ureaforbindelsen med generelle formel (IV) kan fremstille ved prosedyren antydet i skjema 15.
Som antydet i skjema 15, blir aminforbindelsen erholdt i skjema 14 og isothiocyanatforbindelsen (B-NCS) eller cyanatforbindelsen (B-NCO) ned passende B-gruppe oppløst i DMF og rørt ved en temperatur i området fra 0 °C til romtemperatur, i en periode i området fra 30 minutter til 4 timer, fortrinnsvis 2 timer. Reaksjonsblandingen blir fortynnet med vann og det organiske løsningsmiddelsjiktet blir ekstrahert, tørket, konsentrert under vakuum og renset med flash-kolonne kromatografisk metode for å erholde den ønskede thioureaforbindelsen eller ureaforbindelsene (15-1 til 15-5,18-1 til 18-6, 19-5 til 19-12,23-1 til 23-2) ved koblingsreaksjon.
Stereoisomerer av forbindelsen representert ved generell formel (III) og generell formel (IV) med hydrogenatomer ved alle Ri til R4kan fremstilles ved prosedyren antydet i skjema 16.
Stereoisomerene av forbindelsen representert ved generell formel (III) og generell formel (VI) med halogenatom ved hvilken som helst av R^til R4, kan fremstilles ved prosedyren antydet i skjemaene 17 og 18.
Som antydet i skjema 17, blir 3'-fluor-4 (metylsulfonylamino) acetofenon koblet med henholdsvis optisk aktiv R form eller S form sulfonamin og redusert med reduksjonsmiddel så som NaBH4 for å syntetisere henholdsvis R form eller S form sulfonamin isomerer (17-1 og 17-4). Aminisomerene blir ytterligere hydrolysert under sure betingelser for å erholde optisk aktivt amin (17-2,17-5).
Prosedyren tilsvarende metodene i skjema 13 blir utført for å oppnå optisk aktivt (R) eller (S) thiourea representert med generelle formel (III) eller urea representert med generell formel (IV) (17-3 og 17-6).
Som antydet i skjema 18 blir aminet omsatt med benzylamin i nærvær av EDC for å erholde den endelige thioureaforbindelsen representert ved generell formel (II) med (I-2) gruppe ved B-gruppen..
Som antydet over i skjema 19, blir alkoholen omsatt med pivaloylhalid, for eksempel pivaloyl klorid(Me3CCOCI) under sure betingelser for å amin (19-1 og 19-2). Aminet blir videre omsatt med1,1-thiokarbonyl diimidazol (TCD) i nærvær av DMF løsningsmiddel for å danne isothiocyanat (19-3,19-4). Isocyanatet blir omsatt med (R) eller (S) alpha-metyl-4-nitrobenzyl amin HCI i nærvær av base for eksempel TEA, redusert med reduksjonsmiddel, for eksempel AI-HG og mesylert for å erholde (1S, 2R),(1S, 2S),(1R, 2R) og (1R, 2S) thiourea representert by generell formel (III) eller urea representert ved generell formel (IV) (19-13 til 19-16).
Amin mellomforbindelsen (13-11 til 13-13) kan fremstilles ved prosedyren antydet i følgende skjema 20.
Som antydet over i skjema 20, blir 2-fluor-4-iodoanilin omsatt med tetrakis(trifenylfosfin) palladium og tributylvinyltinn i nærvær av en katalytisk mengde av 2, 6-di-tert-butyl-4-metylfenol for å erholde 2-fluor-4- vinylanilin (21-1). Den resulterende forbindelsen blir omsatt med sulfonyleringsmiddel slik som metan sulfonylklorid i nærvær av pyridin løsningsmiddel for å danne N- (2-fluor-4- vinylfenyl) metansulfonamid (20-2) og oksidert med oksidasjonsmiddel f. eks. osmium tetroksid og natriumperiodat i nærvær av aceton-vann blanding løsningsmiddel til aldehyd mellomprodukt (20-3). Aldehydforbindelsen blir omsatt med Grignard reagens for å erholde alkohol mellomprodukt (2-4 til 20-7) og videre omsatt med DPPA (difenylfosforylazid) og DBU (1, 8-diazabisyklo [5,4, 0]undec-7-en) i nærvær av toluen løsningsmiddel for å danne azidforbindelse (20-8 til 20-11). Azid mellomproduktet blir til slutt redusert med reduksjonsmiddel så som Pd/C for å danne aminderivatet (13-11 til 13-13) selektivt.
Thioureaforbindelsen representert ved generell formel (III) eller ureaforbindelsen representert ved generell formel (IV) som har metyl grupper både ved R5og R6kan fremstilles ved prosedyren vist i følgende skjema 21.
Som antydet i skjema 21, blir karboksylsyreforbindelsen (8-11,7-4, 8-12) omsatt med DDDPA (difenylfosforylazid) og molekylsikt i nærvær av base så som TEA og organisk løsningsmiddel og benzylalkohol blir tilsatt reaksjonsblandingen for å erholde karbamat (21-1 til 21-3) ved Curtius-reaksjon. Karbamatforbindelsene blir utsatt for reduksjonsprosess med reduksjonsmiddel så som Pd/C i H2gass for å erholde amin mellomproduktet (21-4 til 21-6) og det blir videre utført koblingsreaksjon vist i skjema 15 for å oppnå det ønskede aminet som blir omsatt med benzylamin i nærvær av EDC for å erholde den endelige thioureaforbindelsen representert ved generell formel (III) eller ureaforbindelsen representert ved generell formel (IV).
Thioureaforbindelsen representert ved generell formel (III) eller ureaforbindelsen representert ved generell formel (IV) som har syklopropylgruppe ved R5og R6kan fremstilles ved prosedyren vist i skjema 22.
Som antydet i skjema 22, blir karboksylsyreforbindelsen (8-11, 7-4,8-12) omsatt med DDDPA (difenylfosforylazid) og molekylsikt i nærvær av base slik som TEA og organisk løsningsmiddel og benzylalkohol blir tilsatt til reaksjonsblandingen for å erholde karbamat (21-1 til 21-3) ved Curtius reaksjon. Karbamatforbindelsen blir utsatt for en reduksjonsprosess med reduksjonsmiddel slik som Pd/C i H2gass for å erholde amin mellomprodukt (21-4 til 21-6) og det blir videre utført en koblingsreaksjon som vist i skjema 15 for å erholde det ønskede aminet, som omsettes med benzylamin i nærvær av EDC for å erholde den endelige thioureaforbindelsen representert ved generell formel (III) eller ureaforbindelsen representert ved generell formel (IV).
Ureaforbindelsen representert ved generell formel (IV) med metyl eller hydrogen ved R5og Re kan fremstilles med prosedyren vist i skjema 23.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse med formel (I) til (V) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som en aktiv ingrediens for en antagonist til vanilloid reseptor.
Forbindelsen med formel (I) til (V)i henhold til foreliggende oppfinnelse har potent analgesisk og anti-inflammatorisk aktivitet, og den farmasøytiske sammensetning i henhold til foreliggende oppfinnelse kan derved anvendes for å indre eller døyve akutte kroniske eller inflammatoriske smerter eller undertrykke inflammasjon og behandler urininkontinens.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en farmasøytisk sammensetning omfattende forbindelsen valgt fra gruppen bestående av forbindelser med formel (I) til (V) eller farmasøytisk akseptable salter derav for å forhindre og behandle smertesykdommer eller inflammasjonssykdommer.
Smertesykdommer eller inflammasjonssykdommer innbefatter minst en valgt fra gruppen bestående av smerte, akutt smerte, kronisk smerte, postoperativ smerte, neuropatisk smerte, migrene, atralgi, neuropatier, nerveskade, diabetisk neuropati, neurodegenerering, neurotisk hudlidelse, slag, hypersensitivitet i urinblæren, irritabel tarm syndrom, åndedrettssykdommer så som astma eller kronisk obstruktiv lungelidelse, irritasjon av hud, øyne eller slimhinner, fervesens, magesår, inflammatorisk tarmlidelse og lignende.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en farmasøytisk sammensetning omfattende forbindelsen valgt from gruppen bestående av forbindelser med formel (I) til (V) eller de farmasøytisk akseptable saltene derav for å forhindre og behandle akutt urininkontinens.
De farmasøytiske sammensetningene i henhold til foreliggende oppfinnelse innbefatter de oppfinneriske forbindelsene mellom 0,0001 til 10 masse- %, fortrinnsvis 0,0001 til 1 masse-% basert på den totale vekten til sammensetningen.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelse av forbindelser valgt fra gruppen bestående av forbindelser med formel (I) til (V) eller de farmasøytisk akseptable saltene derav som antagonister for vanilloid reseptorer.
I henhold til et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelser, er det også tilveiebragt en anvendelse av forbindelsen (I) til (V) for fremstilling av medisiner som anvendes for å døyve eller behandle smerte, akutt smerte, kronisk smerte, neuropatisk smerte, postoperativ smerte, migrene, atralgi, neuropatier, nerveskader, diabetisk neuropati, neurodegenerering, nevrotiske hudlidelser, slag, urinblære hypersensitivitet, irritabel tarmsyndrom, åndedrettslidelser slik som astma eller kronisk obstruktiv lungelidelse, irritasjon av hud, øyne eller slimhinne, fervesens, magesår, inflammatorisk tarmlidelse, inflammatorisk lidelse eller akutt urininkontinens.
Forbindelsen med formel (I) til (V) i henhold til foreliggende oppfinnelse kan være tilveiebragt som en farmasøytisk sammensetning omfattende farmasøytisk akseptable bærere, adjuvanser eller fortynningsmidler. For eksempel kan forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse være oppløst i oljer, propylenglykol eller andre løsningsmidler, som er vanlig brukt for fremstilling av en injeksjon. Passende eksempler på andre bærere innbefatter fysiologisk saltvann, polyetylenglykol, etanol, vegetabilske oljer, isopropyl myristat, etc, men er ikke begrenset til disse.. For topisk administrering, kan forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse være formulert i form av salver og kremer.
I henhold til et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse, er det også tilveiebragt en fremgangsmåte for å døyve eller behandle smert, akutt smerte, kronisk smerte, neuropatisk smerte, postoperativ smerte, migrene, atralgi, neuropatier, nerveskade, diabetisk neuropati, neurodegenerering, neurotisk hudlidelse, slag, urinblære hypersensitivitet, irritabel tarmsyndrom, en åndedrettslidelse slik som astma eller kronisk obstruktiv lungelidelse, irritasjon av hud, øyne eller slimhinner fervesens, magesår, inflammatorisk tarmlidelse, inflammatorisk lidelse eller akutt urininkontinens, hvor fremgangsmåten innbefatter administrering av en terapeutisk mengde av forbindelsen med formel (I) til (V) eller de farmasøytisk akseptable saltene derav.
De etterfølgende formuleringsmetodene og tilsetningsstoffene er kun eksempler og er på ingen måte begrensende for foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse i farmasøytiske doseformer kan brukes i form av deres farmasøytisk akseptable salter, og kan også brukes alene eller i en passende blanding eller i kombinasjon med andre farmasøytisk aktive forbindelser.
Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse kan formuleres til preparater for injeksjoner ved oppløsning, suspensjon eller emulgering av disse i vandige løsningsmidler så som normalt saltvann, 5% dekstrose eller ikke-vandige løsningsmidler så som vegetabilsk olje, syntetiske alifatiske syreglyserider, estere av høyere alifatiske syrer eller propylenglykol. Formuleringen kan innbefatte konvensjonelle additiver så som oppløsningsmidler, isotoniske midler suspenderingsmidler, emulgeringsmidler, stabilisatorer og konserveringsmidler.
Den ønskede dosen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen varierer avhengig av tilstanden og vekten til subjektet, graden av alvorlighet, legemiddelform, administreringsrute og administreringsperiode, og kan velges av en fagmann innen området. For å oppnå de ønskede effektene, er det imidlertid generelt anbefalt å administrere i en mengde i området 0,0001-100 mg/kg, fortrinnsvis 0,001-100 mg/kg vekt/dag av forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse. Dosen kan administreres en gang eller oppdelt i flere ganger per dag. Med hensyn til sammensetningen, bør forbindelsene være tilstede i 0,0001 til 10 masse-%, fortrinnsvis 0,0001 til 1 masse-% basert på sammensetningens totale masse.
Den farmasøytiske sammensetningen i henhold til foreliggende oppfinnelse kan administreres til det angjeldende dyret så som pattedyr (rotter, mus, husdyr eller mennesker) via forskjellige ruter. All administreringsmoduser er forutsatt, for eksempel kan administreringen skje oralt, rektalt eller ved intravenøs, intramuskulær, subkutan, intratekal, epidural eller intracerebroventrikulær injeksjon.
En annen hensikt med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en anvendelse av ovenfor nevnte forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse for fremstilling av et terapeutisk middel for å forhindre eller behandle smertelidelser eller inflammatoriske lidelser ved å oppvise vanilloid reseptor-antagonistisk aktivitet hos mennesker eller pattedyr.
I tillegg er det en hensikt med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for behandling eller forhindring av smertelidelser og inflammatoriske lidelser ved å oppvise reseptor- antagonistisk aktivitet hos et pattedyr omfattende administrering til nevnte pattedyr av en effektiv mengde av ovenfor nevnte forbindelse i henhold til foreliggende oppfinnelse sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer for denne.
Det vil være innlysende for en fagmann innen området at det kan gjøres forskjellige modifikasjoner og variasjoner av sammensetningene, anvendelse og preparatene i henhold til foreliggende oppfinnelse uten å avvike fra beskyttelsesomfanget til foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse vil bli mer detaljert forklart i de etterfølgende eksemplene. Det bør imidlertid forstås at foreliggende oppfinnelse på ingen måte er begrenset av disse eksemplene.
EKSEMPLER
Eksempel 1: Fremstilling N-(4-tert-butylbenzyl)-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-51, KMJ-372)
Trinn 1- 1. Fremstilling av etyl 2- ( 3- fluor- 4- nitrofenvl) propionat ( 1- 1, SU- 654)
Til en rørt løsning av kalium t-butoksid (20 mmol) i DM F (20 ml) ble det tilsatt en blanding av 2-fluor-nitrobenzen (10 mmol) og etyl-2-klorpropionat (10 mmol) ved 0 °C dråpevis. Etter å ha blitt rørt i 10 minutter ved 0 °C ble blandingen slukket ved tilsetning av 1 NHCI løsning, fortynnet med vann og ekstrahert med dietyleter flere ganger. De kombinerte organiske lagene ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgS04, og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved flash-kolonne kromatografi på silikagel ved bruk av EtOAc: heksaner (1:10) som eluent og gav etyl 2- (3-fluor-4-nitrofenyl) propionat (1-1, SU-654).
68% utbytte, gul olje
<1>H NMR (CDCL3) 6 8.02 (dd, 1 H,J= 7.8, 8.0 Hz), 7.2-7.3 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.78 (q, 1 H, J= 7.1 Hz), 1.52 (d, 3H, J= 7.1 Hz), 1.22 (t, 3 H, J= 7.08 Hz)
Trinn 1- 2. Fremstilling av etyl 2-( 4- amino- 3- fluorfenyl) propionat ( 1- 13 SU- 656)
En suspensjon av 2- (3-fluor-4-nitrofenyl) propionat (1-1, 5 mmol) og 10% Pd-C (500 mg) i EtOH (30ml) ble hydrogenert under en ballong med hydrogen i 1 t og filtrert gjennom Celite. Filtratet ble konsentrert under vakuum og resten ble renset ved flash-kolonne kromatografi på silikagel ved bruk EtOAc: heksaner (1: 4) som eluent og gav 2- (4-amino-3-fluorfenyl) propionat forbindelse (1-13, SU-656).
94% utbytte, en fargeløs olje
<1>H NMR (CDCI3) 6 6.96 (dd,1 H,J= 1.7 Hz), 6. 87 (dd, 1 H,J= 1.7, 8.3 Hz), 6.71 (dd, 1 H, J= 8. 3,11. 9 Hz), 4.11(m, 2 H), 3.58 (q, 1 H, J= 7.1 Hz), 3.45 (bs, 2 H), 1.43 (d,3 H, J= 7. 1 Hz), 1.20 (t,3 H, J= 7. 05 Hz)
Trinn 1- 3. Fremstilling av etyl 2- r3- fluor- 4-( metylsulfonylamino) fenvn propionat forbindelse ( 1- 26, SU- 658)
En løsning av 2- (4-amino-3-fluorfenyl) propionat (1-13, 4mM) og pyridin (10 ml) ble oppløst med metansulfonylklorid (6mM) og ble rørt ved 0 "C i 10 minutter. De kombinerte organiske lagene ble vasket med H20 og restene ble renset ved flash-kolonne kromatografi på silikagel med EtOAc/heksaner (1: 2) som elueringsmiddel for å gi etyl 2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionat forbindelse (1-26, SU-658).
91% utbytte, hvitt fast stoff smp =81 °C
0<1>H NMR(CDCI 3) 6 7.50 (t, 1 H, J= 8. 3 Hz), 7.0-7.1 (m, 2 H), 6.55 (bs, 1H), 4.12 (m, 2 H), 3.68 (q, 1 H,J= 7.1 Hz), 3.02 (s, 3 H), 1.48 (d, 3 H, J= 7.1 Hz), 1.22 (t, 3 H, J= 7. 1 Hz)
Trinn 1- 4. Fremstilling av 2- r3- fluor- 4-( metvlsulfonylamino) fenyll propionsvre forbindelse ( 1- 38, SU- 660)
En løsning av etyl 2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionat (1-26, 2 mmol) in H20 og THF (1: 2,30 ml) ble behandlet med litiumhydroksid (6 mmol) og rørt i 4t ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med H20 og CH2CI2, surgjort med 1 N HCI løsning og ekstrahert med CH2CI2 flere ganger. De kombinerte organiske lagene ble vasket med vann og saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum. Restene ble krystallisert med dietyleter og n-heksan og gav 2- [3- fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionsyre forbindelse(1-38, SU-660)
97% utbytte, hvitt fast stoff, smp =120 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.52 (t, 1 H, J= 8.04 Hz), 7.1-7. 15 (m, 2 H), 6.60 (bs,1 H), 3.73 (q, 1 H, J= 7.1 Hz), 3.03 (s, 3 H), 1.51 (d, 3 H,J= 7.1 Hz)
Trinn 1- 5. Fremstilling av N- ( 4- tert- butvlbenzvl)- 2- [ 3- fluor- 4- ( metylsulfonylamino) fenvll propionamid ( 1- 51. KMJ- 372)
Til en blanding bestående av 2-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino)fenyl] propionsyre (1-38,10 mmol) ble det tilsatt 4-t-butylbenzylamin (12 mmol) og EDC (12 mmol) i CH2CI2(20 ml) og røret i 121 ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert av og filtratet ble konsentrert. Restene ble renset ved flash-kolonne kromatografi på silikagel ved bruk av EtOAc:heksaner som elueringsmiddel for å erholde N-4-tert-butylbensyl)-2-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino)fenyl] propionamid (1-51, KMJ-372) med følgende fysiokjemiske egenskaper:
78% utbytte, hvitt fast stoff, smp =52-54 °C
<1>H NMR (CDCI3) 6 7.48 (t, 1 H, J= 8. 3 Hz,), 7.32 (bd, 2 H), 7.1-7. 2 (m, 4 H), 6.73 (bs, 1 H), 5.83 (bt, 1 H), 4.36 (ddd til AB, 2 H), 3.52 (q,1 H, J= 7.1 Hz), 3.00 (s, 3 H), 1.50 (d, 3H,J=7.1 Hz), 1.29 (s, 9 H)
MS(FAB) m/z 407(MH<+>)
Eksempel 2: Fremstilling av N-(4-tert-Butylbenzyl)-2-[3-klor-4 (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-52 KMJ-470)
Ved en lignende prosedyre som i eksempel 1, bortsett fra å bruke 2-klor-nitrobenzen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-(4-tert-butylbenzyl)-2-[3-klor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysiokjemiske egenskaper: 68% utbytte, hvitt fast stoff, smp =126-129 °C
<1>H NMR(CDCL3) 6 7.60 (d, 1 H, J = 8. 2 Hz), 7.43 (d, 1 H, J= 2 Hz), 7.34 (bd, 2 H,), 7.24 (dd, 1 H, J = 8. 2,2 Hz), 7.14 (bd, 2 H), 6.75 (bs,1 H), 5.68 (bt, 1 H), 4.38 (ddd til AB, 2 H), 3.50 (q, 1H,J= 7.1 Hz), 3.01 (s, 3 H), 1.52 (d, 3 H,J= 7.1 Hz), 1.30 (s, 9 H) MS (FAB)m/z423(MH +)
Eksempel 3: Fremstilling av N-(4-tert-butylbenzyl)-2- [3-brom-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-53 SH-173)
Ved en lignende prosedyre som i eksempel 1, bortsett fra å bruke 2-brom- nitrobenzen som utgangsmaterialet, ble det syntetisert N-(4-tert-butylbenzyl)-2- [3-brom-4-
(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper: 76% utbytte, hvitt fast stoff, smp =66-67 °C
<1>H NMR(CDCL3) 6 7.55-7. 6 (m, 2 H), 7.33 (d, 2H,J= 8.1 Hz), 7.27 (dd, 1 H,J= 1.8, 8.6 Hz), 7.12 (d, 2 H,J= 8.1 Hz), 6.80 (bs, 1 H), 5.91 (bt, 1 H), 4.36 (ddd til AB, 2 H), 3.50 (q,1 H, J= 7.1 Hz), 2.98 (s, 3 H), 1.50 (d, 3 H, J= 7.1 Hz), 1.29 (s, 9 H) MS (FAB)m/z467(MH +)
Eksempel 4: Fremstilling av N-(4-tert-butylbenzyl)-2-[3-iod-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-54 SH-168)
Ved en lignende prosedyre som i eksempel 1, bortsett fra å bruke 2-iod-nitrobenzen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N- (4-tert-butylbenzyl)-2- [3-iod-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper: 75% utbytte, hvitt fast stoff, smp =71 °C
<1>H NMR (CDCL3) 6 7.80 (d,1 H,J= 2 Hz), 7.59 (d, 1 H,J= 8.3 Hz), 7.3-7. 37 (m, 3 H), 7.13 (d, 2 H, J= 8. 1 Hz), 6.60 (bs, 1 H), 5.67 (bt, 1 H), 4.39 (ddd til AB, 2 H), 3.48 (q, 1 H, J= 7.1 Hz), 3.01 (s, 3 H), 1.52 (d, 3 H, J= 7.1 Hz), 1.30 (s, 9 H) MS (FAB)m/z515 (MH +)
Eksempel 5: Fremstilling av N-(4-tert-butylbenzyl)-2-[3,5-difluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-55, SH-285)
Ved en lignende prosedyre som i eksempel 1. bortsett fra å bruke 2,6-difluor-nitrobenzen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-(4-tert-butylbenzyl)-2-[3,5-difluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper:
70 % utbytte, fast hvitt stoff, smp. 80-81 °C
<1>H NMR (CDCI3) 6 7.35 (dt, 2 H), 7.15 (bd, 2 H), 6.99 (dt, 2 H), 6.16 (bs, 1 H), 5.76 (bt,
1 H), 4.38 (ddd til AB, 2 H), 4.12 (q, 1 H, J= 7.1 Hz), 3.02 (s, 3 H), 1.50 (d, 3 H, J= 7.1 Hz), 1.30 (s, 9H)
MS (FAB m/z) 425 (MH<+>)
Eksempel 6. Fremstilling av N-(4-tert-butylbensyl)-2-[3-cyano-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-56, SH-219)
Ved en lignende prosedyre som i eksempel 1, bortsett fra at det ble brukt 2-cyano-nitrobenzen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-(4-tert-butylbensyl)-2-[3-cyano-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper:
30% utbytte, hvitt fast stoff, smp = 102-105 °C.
<1>H NMR (CDCI3) 6 7.67 (d, 1 H, J= 8.4 Hz), 7.63 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.58 (dd, 1 H), 7.35 (bd, 2 H), 7.15 (bd, 2 H), 7.73 (bt, 1 H), 4.38 (ddd til AB, 2 H), 3.51 (q, 1 H, J= 7.1 Hz), 3.11 (s, 3 H), 1.53 (d, 3 H, J= 7.1 Hz), 1.31 (s, 9 H)
MA(FAB) m/z414(MH+)
Eksempel 7. Fremstilling av N-(4-tert-butylbensyl)-2-[3-(t-butoksykarbonyl)-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-57, KMJ-806)
Ved en lignende prosedyre som i eksempel 1, bortsett fra å bruke 2-tert-butoksykarbonyl-nitrobenzen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-(4-tert-butylbenzyl)2-[3-(t-butoksykarbonyl)-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper:
53% utbytte, hvitt fast stoff, smp =75-77 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.90 (d,1 H,J= 2.2 Hz), 7.67 (d, 1 H,J= 8.6 Hz), 7.50 (dd,1 H, J = 8. 6,2.2 Hz), 7.33 (bd, 2 H), 7.13 (bd, 2 H), 5.74 (bt, 1 H), 4. 38(ddd til AB, 2H), 3.55 (q, 1 H,J= 7.1 Hz), 3.04 (s, 3 H), 1.60 (s, 9 H), 1.53 (d, 3 H,J= 7.1 Hz), 1.30 (s, 9 H) MS(FAB)m/z489 (MH+)
Eksempel 8: Fremstilling av N-(4-tert-butylbenzyl)-2-[3-karboksyl-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-58KMJ-788)
Forbindelsen 1-58 ble fremstilt av N-(4-tert-Butylbenzyl)-2- [3- (t- butoksykarbonyl)-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-57) ved trifluor syrehydrolyse.
74% utbytte, hvitt fast stoff, smp= 180-183 °C
<1>H NMR(CD3od)6 8.45 (bt, 1 H), 8.12 (d, 1 H,J= 2.2 Hz), 7.64 (d, 1 H,J= 8.6 Hz), 7.56 (dd,1 H, J= 8. 6,2.2 Hz), 7.30 (bd, 2 H), 7.11 (bd, 2 H), 4.29 (bs, 2 H), 3.69 (q, 1H,J= 7.1 Hz), 3.04 (s, 3 H), 1.46 (d, 3 H,J= 7.1 Hz), 1.27 (s, 9 H)
MS (FAB) m/z433(MH+)
Eksempel 9: Fremstilling av N- (4-tert-butylbenzyl)-2- [3- (metoksykarbonyl)-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-59KMJ-838)
Ved en lignende prosedyre som i eksempel 1, bortsett fra å bruke 2-metoksykarbonyl-nitrobenzen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N- (4-tert-butylbenzyl)-2- [3-(metoksykarbonyl)-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-59) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
79% utbytte, hvitt fast stoff, smp = 142-144 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 10.38 (s, 1 H), 8.03 (d, 1 H, J= 2.2 Hz), 7.70 (d, 1 H, J = 8. 6 Hz), 7.51 (dd, 1 H, J= 8.6, 2.2 Hz), 7.33 (bd, 2 H), 7.13 (bd, 2 H), 5.69 (bt, 1 H), 4.38 (ddd til AB, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.53 (q, 1 H, J= 7.1 Hz), 3.05 (s, 3 H), 1.54 (d, 3 H, J= 7. 1 Hz), 1.30 (s,9H)
MS(FAB)m/z447(MH<+>)
Eksempel 10: Fremstilling av N (4-tert-Butylbenzyl)-2- [3- (benzylamino) karbonyl-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-60, J-836)
N-(4-tert-Butylbenzyl)-2- [3- (benzylamino) karbonyl-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-60) ble fremstilt fra 1-58 ved generelle aminokobling med benzylamin. 88% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =79-81 °C
■H NMR(CDCI3)6 7.65 (d, 1 H, J= 8. 6 Hz), 7.61 (d, 1 H, J= 2.2 Hz), 7.3-7. 38 (m, 8 H), 7.11 (bd, 2 H), 5.84 (bt,1 H), 4.60 (d, 2 H, J= 6 Hz), 4.35 (ddd til AB, 2 H), 3.48 (q, 1 H, J= 7.1 Hz), 2.97 (s, 3 H), 1.50 (d, 3 H, J= 7.1 Hz), 1.29 (s, 9 H)
MS (FAB)m/z 522 (MH<+>)
Eksempel 11: Fremstilling av N-(4-tert-butylbenzyl)-2-[3-piperidino-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-61 YS-65)
Ved en lignende prosedyre som i eksempel 1, bortsett fra å bruke 2-piperidinnitrobenzen som utgangsmateriale ble det syntetisert N-(4-tert-butylbenzyl)-2-[3-piperidino-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper:
86% utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 125 °C
<1>H NMR(CDCL3)8 7.78 (bs,1 H,), 7.45 (d, 1 H, J= 8. 4 Hz), 7.31 (bd, 2 H), 7.15 (d, 1 H,J= 2 Hz), 7.10 (bd, 2 H), 7.05 (dd, 1 H, J = 8. 4,2Hzj, 5.59 (bt, 1 H), 4.38 (d of AB, 2 H,J= 5.7 Hz), 3.52 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 3.04 (s, 3 H), 2.75 (m, 4 H), 1.65-1. 75(m, 4 H),
1.6 (m, 2 H), 1.52 (d, 3 H, J= 7.1 Hz), 1.29 (s, 9 H)
MS (FAB)m/z472 (MH+)
Eksempel 12: Fremstilling av N-(4-tert-Butylbenzyl)-2-[3-mofrolino-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-62 YS-49)
Ved en lignende prosedyre som i eksempel 1, bortsett fra å bruke 2-morpholinnitrobenzen som utgangsmateriale ble det syntetisert N-(4-tert-butylbenzyl)-2- [3-morfolino-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper:
84% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =78 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.69 (bs, 1 H), 7.46 (d,1 H, J= 8.2 Hz), 7.32 (bd, 2 H), 7.18 (d, 1 H, J= 1.8 Hz), 7.08-7.15 (m, 3 H), 5.63 (bt, 1 H), 4.38 (d til AB, 2 H, J= 5.5 Hz), 3.85 (m, 4 H), 3.52 (q, 1 H, J= 7.1 Hz), 3.08 (s, 3 H), 2.84 (m, 4 H), 1.52 (d, 3 H,J= 7. 1 Hz), I. 29 (s,9H)
MS (FAB)m/z474(MH+)
Eksempel 13: Fremstilling av N-(4-tert-Butylbenzyl)-2-[3-(N-boc) piperazino-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-63 YS-76)
Ved en lignende prosedyre som i eksempel 1, bortsett fra å bruke 2- (N- Boe) piperazin-nitrobenzen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-(4-tert-butylbenzyl)-2- [3- (N- boe) piperazino-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper:
88% utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 103 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.66 (bs,1 H), 7.46 (d,1 H,J= 8. 2 Hz), 7.32 (bd, 2 H), 7.15 (d, 1 H,J= 1.8 Hz), 7.08-7. 13 (m, 3 H), 5.60 (bt, 1 H), 4. 38 (ddd til AB, 2 H), 3.58 (m, 4 H), 3.49 (q,1 H, J= 7.1 Hz), 3.08 (s, 3 H), 2.79 (m, 4 H), 1.55 (d, 3 H, J= 7.1 Hz), 1.49 (s,9 H), 1.30 (s,9H)
MS(FAB)m/z 573(MH<+>)
Eksempel 14: Fremstilling av N-(4-tert-Butylbenzyl)-2- [3-piperazino-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-64 YS-79)
Ved en lignende prosedyre som i eksempel 1, bortsett fra å bruke 2-piperazine-nitrobenzen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-(4-tert-Butylbenzyl)-2- [3-piperazino-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper:
96% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =92 °C
<1>H NMR (CDCI3) 6 7.46 (d,1H, J= 8.3 Hz), 7.32 (bd, 2 H), 7.18 (d, 1 H, J= 1.8 Hz), 7.08-7. 13(m, 3 H), 5.60 (bt, 1 H), 4. 38 (d til AB, 2 H, J= 5 Hz), 3.52 (q, 1H,J= 7.1 Hz), 3.06 (s, 3 H), 3.03 (m, 4 H), 2. 80 (m, 4 H), 1.52 (d,3 H, J= 7. 1 Hz), 1.29 (s, 9 H) MS (FAB) m/z473(MH+)
Eksempel 15: Fremstilling av N-(4-tert-Butylbenzyl)-2-[3-metoksy-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-65, CHK-717)
Ved en lignende prosedyre som i eksempel 1, bortsett fra å bruke 2- [3-metoksy-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionsyre som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-(4-tert-Butylbenzyl)-2- [3-metoksy-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper:
83% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =74-76 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.1-7. 5 (m, 5 H), 6.85-6. 9(m, 2 H), 6.75 (bs, 1 H), 5.75 (bt,1 H), 4.39 (ddd til AB, 2 H), 3. 85 (s, 3 H), 3.54 (q, 1 H, J= 7.1 Hz), 2.94 (s, 3 H), 1.53 (d, 3 H, J = 7.1 Hz), 1.31 (s,9H)
MS (FAB)m/z419 (MH+)
Eksempel 16: Fremstilling av N-(4-tert-butylbenzyl)-2-[2-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-66 KMJ-708)
Ved en lignende prosedyre som i eksempel 1, bortsett fra å bruke 3-fluor- nitrobenzen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-(4-tert-Butylbenzyl)-2-[2-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper: :63% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =111-113 °C
<1>H NMR(CDCL3) 6 7.3-7. 38 (m, 3 H), 7.28 (bs, 1 H), 7.15 (bd, 2 H), 7.02 (dd, 1 H, J = 11.4, 2.2 Hz), 6. 87 (dd, 1 H, J = 8. 4,2. 2 Hz), 5.88 (bt,1 H), 4.41 (ddd til AB, 2 H), 3.
84 (q, 1 H, J = 7.1 Hz), 3.00 (s, 3 H), 1.52 (d,3 H, J= 7. 1 Hz), 1.30 (s, 9 H) MS(FAB)m/z407(MH<+>)
Eksempel 17: Fremstilling av N-(4-tert-Butylbenzyl)-2- [2-klor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-67 KMJ-698)
Ved en lignende prosedyre som i eksempel 1, bortsett fra å bruke 3-fluor- nitrobenzen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-(4-tert-Butylbenzyl)-2- [2-klor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper: 46% utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 134-136 °C
<1>H NMR (CDCI3) 6 7.44 (d, 1 H,J= 8.4 Hz), 7.34 (bd, 2 H), 7.29 (d, 1 H,J= 2.2 Hz), 7.15 (bd, 2 H), 7.07 (dd,1H,J= 8.4, 2.2 Hz), 5.88 (bt, 1 H), 4.40 (ddd til AB, 2 H), 3.84 (q,1H,J= 7.1Hz), 3.00 (s, 3 H), 1.52 (d, 3H,J= 7.1 Hz), 1.30 (s, 9 H)
MS(FAB) m/z 423(MH<+>)
Eksempel 18: Fremstilling av N-(4-tert-Butylbenzyl)-2-[4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (2-7, KMJ-750)
Trinn 18- 1. Fremstilling av N- 4- tert- Butylbenzyl)- 2- ( 4- nitrofen I) propionamid ( 2- 1, KMJ-738
Ved en lignende prosedyre som i eksempel 1-5, bortsett fra å bruke 2- (4- nitrofenyl) - propionamid som utgangsmateriale, ble det syntetisert N- (4-tert-Butylbenzyl)-2- (4-nitrofenyl) propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper:
84% utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 146-148 °C
<1>H NMR (CDCI3) 6 8. 16 (dt,2 H), 7.49 (dt, 2 H), 7.32 (dt, 2 H), 7.10 (dt, 2 H), 5. 86 (bt,1 H), 4.37 (ddd, 2 H), 3.64 (q,1 H,J= 7.1 Hz), 1.55 (d, 3 H, J= 7.1 Hz), 1.29 (s, 9 H)
Trinn 18- 2. Fremstilling av N-( 4- tert- Butylbenzyl)- 2-( 4- aminofenyl) propionamid ( 2- 4 KMJ- 740)
Ved en lignende prosedyre som i eksempel 1-2, bortsett fra å bruke N-(4-tert-Butylbenzyl)-2- (4-nitrofenyl) propionamid som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-(4-tert- Butylbenzyl)-2- (4-aminofenyl) propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper:
95% utbytte, fargeløs olje
<1>H NMR (CDCL3) 6 7.31 (dt, 2 H), 7.05-7. 1 (m, 4 H), 6.65 (dt, 2 H), 5.66 (bt, 1 H), 4.34 (ddd, 2 H), 3.66 (bs, 2 H), 3.49 (q, 1 H, J= 7.1 Hz), 1.51 (d, 3 H, J= 7.1 Hz, ), 1.29 (s,9
H)
Trinn 18- 3. Fremstilling av N-( 4- tert- butylbenzyl - 2- T4- ( metylsulfonylamino) fenvn propionamid ( 2- 7, KMJ- 750)
Ved en lignende prosedyre som i eksempel 1-2, bortsett fra å bruke N-(4-tert-butylbenzyl)-2-(4-aminofenyl) propionamid som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-(4-tert-butylbenzyl -2- [4- (metylsulfonylamino)fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper:
93% utbytte, hvitt fast stoff, smp. 77-79 °C
<1>H NMR (CDCI3) 6 7.32 (dt," H), 7.27 (dt, 2 H), 7.18 (dt, 2 H), 7.11 (dt, 2 H), 6.96 (bs, 1 H), 5.73 (bt, 1 H), 4.38 (ddd, 2 H), 3.55 (q, 1 H, J= 7.1 Hz), 2.98 (s, 3 H), 1.52 (d, 3 H, J= 7.1 Hz), 1.29 (s, 9H)
MS (El) m/z 388 (M<+>)
Eksempel 19. Fremstilling av N-(4-klorbensyl)-2-[4-(metylsulfonylamino) fenyl]propionamid (2-8, YS-85)
Ved en lignende prosedyre som i eksempel 18, bortsett fra å bruke 4-klorbensyl amin som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-(4-klorbensyl)-2-[4-(metylsulfonylamino) fenyljpropionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper:
94 % utbytte, hvitt fast stoff, smp. 164 °C.
<1>H NMR (CdCI3) 6 7.24 - 7.32 (m, 4H), 7.18 (dt, 2 H), 7.10 (dt, 2 H), 6.59 (bs, 1 H), 5.70 (bt, 1 H), 4.37 (ddd, 2 H), 3.56 (q, 1 H, J= 7.1 Hz), 3.01 (s, 3 H), 1.53 (d, 3 H, J= 7.1 Hz)
MS (El) m/z 366 (M<+>)
Eksempel 20: Fremstilling av - (3, 4-Diklorbenzyl)-2-t4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (2-9, YS-97)
Ved en lignende prosedyre som i eksempel 18, bortsett fra å bruke 3,4diklorbenzyl amin som utgangsmateriale, ble det syntetisert N- (3,4-Diklorbenzyl)-2- [4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper:
96% utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 130 °C
<1>H NMR (CDCI3) 6 7.18-7. 38(m,5 H), 7.01 (d,1 H), 6.38 (bs, 1 H), 5.68 (bt, 1 H), 4.35 (d, 2 H, J= 5.8 Hz), 3.58 (q, 1 H, J= 7.1 Hz), 3.02 (s, 3 H), 1.53 (d, 3 H,J = 7.1 Hz) MS(EI) m/z 400(M<+>)
Eksempel 21: Fremstilling av N-(4-tert-Butylbenzyl)- (2S)-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (3-5, SU-834)
Trinn 21- 1. N- r( 1S)- 1- Benzvl- 2- hvdroksvetvn-( 2S)- 2- r3- fluor- 4-( metylsulfonylamino) fenvn propionamid ( 3- 1, SU- 632- H)
En blanding av 2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionsyre (100 mg, 0.234 mmol) og L-fenyl alaninol (71 mg, 0.468 mmol) i CH2CI2(3 ml) ble refluksert i 3 timer og konsentrert under vakuum. Restene ble oppløst i MeOH (2 ml) og renset ved flash-kolonne kromatografi på silikagel ved bruk av EtOAc: heksaner (2:1) til EtOAc: MeOH (20: 1) som elueringsmiddel og gav N-[(1S)-1-Benzyl-2-hydroksyetyl]-(2S)-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid. smp= 150-153 °C, [a] =-20.36 (c 1.00,MeOH)<1>H NMR(CD3OD) 6 7.36 (t,1 H, J= 8.5 Hz), 7.0-7. 28(m, 7 H), 4.07(m, 1 H), 3.56 (q,1 H, J= 7. 3 Hz), 3.48 (dd, 2 H, J = 1. 2,5.1 Hz), 2.9-3. 0(m, 4 H), 2.71 (dd, 1 H, J = 9,14 Hz), 1.27 (d, 3H,J= 7.05 Hz)
Trinn 21- 2. ( 2SH3- Fluor- 4- ( metylsulfonylamino) fenvll propionsyre ( 3- 3. SU- 668)
En løsning av N-[(1S)-1-Benzyl-2-hydroksyetyl]-(2S)-2-[3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (100 mg, 0,234 mmol) i 3 N H2S04 (1 ml) og 1,4-dioxane(1 ml) ble oppvarmet til 100 °C i 5 t og avkjølt til romtemperatur. Løsningen ble fortynnet med vann og ekstrahert med CH2CI2flere ganger. De kombinerte organiske lagene ble vasket med vann, tørket over MgS04, og konsentrert under vakuum og gav (2S)-[3-Fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionsyre.
73% utbytte
<1>H NMR (CDCI3) 6 7.52 (t,1 H, J= 8. 3 Hz),7. 1-7.2 (m, 2 H), 6.68 (bs,1 H), 3.73 (q, 1 H, J = 7.3 Hz), 3.03 (s, 3 H), 1.51 (d, 3 H, J = 7.3 Hz) [a] =+29. 76(c 1. 00, CHCI3)
Trinn 21- 3. N- 4- tert- Butvlbenzyl)- ( 2S)- 2- r3- fluor- 4-( metvlsulfonvlamino) fenvnpropionamid ( 3- 5, SU 834)
Ved en lignende prosedyre som i eksempel 1-5, bortsett fra å bruke (2S)-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionsyre som utgangsmaterialer, ble det syntetisert N-4-tert-Butylbenzyl)- (2S)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino)fenyl]propionamid, med følgende fysikokjemiske egenskaper:
98 % utbytte, hvitt fast stoff, smp. 52 - 54 °C
[a] = -15.5 (c0.5 CHCI3)
<1>H NMR (CDCI3) 6 7.51 (t, H, J= 8.3 Hz), 7.33 (m, 2 H), 7.06 - 7.2 (m, 4 H), 6.58 (bs, 1 H), 5.73 (bt, 1 H), 4.38 (ddd til AB, 2 H, J= 5.5, 14.6 Hz), 3.52 (q, 1 H, J= 7.1 Hz), 3.02 (s, 3 H), 1.52 (d, 3 H, J= 7.1 Hz), 1.30 (s, 9 H)
MS(FAB) m/z407(MH+)
Eksempel 22. Fremstilling av N-(4-tert-butylbenzen) - (2R)-2-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino)fenyl] propionamid (3-6, SU-824)
Trinn 22- 1. N- r( 1S)- 1- benzvl- 2- hvdroksvetvll-( 2R)- 2- r3- fluor- 4-( metvlsulfonvlamino) fenvn propionamid ( 3- 2, SU- 632- L)
Ved en lignende prosedyre som i eksempel 10, ble det syntetisert N-[(1S)-1-benzyl-2-hydroksyetyl]-(2R)-2-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino)fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper: Smp. = 164-166 °C, [a] = -25.48 (c 1.00, MeOH)
<1>H NMR (CD3OD) 6 7.33 (t, 1 H, J= 8.5 Hz), 6.9-7.12 (m, 7 H), 4.12 (m, 1 H), 3.5-3,6 (m, 3 H), 2.88 (dd, 1 H, J= 5.1,14 Hz), 2.71 (DD, 1 H, J= 9.3, 14 Hz), 1.36 (d, 3 H, J= 7.05 Hz)
Trinn 22- 2. ( 2R)- r3- fluor- 4-( metvlsulfonylamino) fenyl] propionsyre ( 3- 4, SU- 732)
Ved en lignende prosedyre som i eksempel 10-2, bortsett fra at det ble brukt ble (2R)-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino)fenyl] propionsyre som utgangsmateriale, ble det syntetisert (2R)-2-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino)fenyl] propionsyre med følgende fysikokjemiske egenskaper:
Spekteret til denne forbindelsen er identisk med det til 3-3.
[a] = -29.25 (C1.00 CHCI3)
Trinn 22- 3. N- ( 4- tert- Butvlbenzvl)-( 2R)- 2- r3- fluor- 4- ( metylsulfonylamino) fenvllpropionamid ( 3- 6. SU- 824)
Ved en lignende prosedyre som i eksempel 10-3, ble det syntetisert, N-(4-tert-butylbenzyl)- (2R)-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper:
96% utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 52-54 °C
[a] =+18.4 (c0. 5,CHCI3)
Spektraldataene er identiske til de til forbindelse 3-5. MS (FAB) m/z 407(MH+)
Eksempel 23: Fremstilling av N-(4-klorbenzyl)-2-[3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-1, SH-291)
Ved en lignende prosedyre som i eksempel 1-5, bortsett fra å bruke 2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionsyre (1-39) med den tilsvarende 4-klorbenzylamin forbindelsen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N- (4-klorbenzyl)-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper: 98% utbytte, hvitt fast stoff, smp.=129-130 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.53 (t,1 H, J = 8. 3 Hz), 7.25-7. 3(m, 2 H), 7.06-7. 2 (m, 4 H), 6.44 (bs, 1 H), 5.67 (bt,1 H), 4. 37 (ddd til AB, 2 H), 3.53 (q,1 H,J= 7.1 Hz), 3.03 (s, 3 H), 1.52 (d,3H, J=7. 1Hz)
MS(FAB)m/z385 [M-H]<+>
Eksempel 24: Fremstilling av N-(4-Klorbenzyl)-2-[3-klor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-2, SH-290)
Ved en lignende prosedyre som i eksempel 1-5, bortsett fra å bruke 2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionsyre (1-39) med den tilsvarende 4-klorbenzylamin forbindelsen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N- (4-klorbenzyl)-2- [3-klor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] med følgende fysikokjemiske egenskaper:
98% utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 134-135 °C
<1>H NMR(CDCL3) 6 7.61 (d,1 H,J= 8.3 Hz), 7.41 (d, 1 H,J= 1.2 Hz), 7.2-7. 3 (m, 3 H), 7.13 (d, 2 H), 6.73 (bs,1 H), 5.68 (bt,1 H), 4.38 (ddd til AB, 2 H), 3.52 (q,1 H, J= 7. 1 Hz), 3.02 (s, 3 H), 1.52 (d, 3 H, J= 7.1 Hz)
MS(FAB)m/z402 (MH+)
Eksempel 25: Fremstilling av N- (4-klorbenzyl)-2- [3-brom-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-3, SH-335)
Ved en lignende prosedyre som i eksempel 1-5, bortsett fra å bruke 2- [3-brom-4-
(metylsulfonylamino) fenyl] propionsyre (1-40) med den tilsvarende 4- klorbenzylamin forbindelsen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N- (4-klorbenzyl)-2- [3-brom-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper: 88% utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 147 °C
<1>H NMR(CDCL3) 6 7.60 (d,1H, J= 8.4 Hz), 7.57 (d, 1 H, J= 1.2 Hz), 7.24-7. 32 (m, 3 H), 7.13 (d, 2 H), 6.74 (bs,1 H), 5.73 (bt, 1 H), 4.36 (ddd til AB, 2 H), 3.52 (q, 1 H, J= 7.1 Hz), 3.01 (s, 3 H), 1.52 (d, 3 H, J= 7.1 Hz)
MS(FAB) m/z 446(MH<+>)
Eksempel 26: Fremstilling av N- (3, 4-Diklorbenzyl)-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-4, SH-94)
Ved en lignende prosedyre som i eksempel 1-5, bortsett fra å bruke 2- [3-Fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionsyre (1-38) med den tilsvarende 3,4-diklorbenzylamin forbindelsen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N- (3, 4-Diklorbenzyl)-2- [3- fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper:
76% utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 130-133 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.53 (t,1H, J= 8. 3 Hz), 7.36 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.10 (bd,1 H), 7.02 (dd,1 H), 6.51 (bs,1 H), 5.76 (bt, 1 H), 4.36 (d til AB, 2 H), 3.54 (q, 1 H, J= 7.1 Hz), 3.03 (s, 3 H), 1.52 (d, 3 H, J= 7.1 Hz)
MS(FAB) m/z419(MH+)
Eksempel 27: Fremstilling av N- (3, 4-Diklorbenzyl)-2- [3-klor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-5, SH-286)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5, bortsett fra å bruke 2- [3-klor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propion syre (1-39) med den tilsvarende 3,4-diklorbenzylamin forbindelsen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N- (3, 4-diklorbenzyl)-2- [3- klor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper:
85% utbytte, hvitt fast stoff, smp.=129-130 °C
<1>H NMR (CDCI3) 6 7.59 (d,1 H, J= 8. 4 Hz), 7.41 (d, 1 H), 7.36 (d,1 H), 7.2-7. 25
(m, 2 H), 7.03 (dd,1 H), 6.78 (bs,1 H), 5.91 (bt,1 H), 4.35 (d til AB, 2 H, J= 6 Hz), 3.54 (q,1 H, J= 7.0 Hz), 3.02 (s, 3 H), 1.52 (d, 3 H, J= 7.0 Hz)
MS(FAB)m/z435(M<+>)
Eksempel 28: Fremstilling av N-(3,4-Diklorbenzyl)-2-[3-brom-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-6, SH-337)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5, bortsett fra å bruke 2- [3-brom-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionsyre (1-40) med den tilsvarende 3,4-diklorbenzylamin forbindelsen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N- (3, 4-Diklorbenzyl)-2- [3- brom-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper:
98% utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 161-162 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.62 (d, 1 H, J= 8.4 Hz), 7.57 (d, 1 H,J= 1. 8 Hz), 7.37 (d, 1 H, J = 8.
4 Hz), 7.2-7. 3 (m, 2 H), 7.04 (dd,1 H, J= 1.8 & 8.2 Hz), 6.75 (bs, 1H), 5.75 (bt, 1 H), 4.37 (d til AB, 2 H, J= 6 Hz), 3.53 (q,1 H, J= 7.1 Hz), 3.02 (s, 3 H), 1.52 (d, 3 H, J = 7.1 Hz)
MS(FAB)m/z4S 1 (MH<+>)
Eksempel 29: Fremstilling av N-(4-Metylbenzyl)-2-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-7, SH-351)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5, bortsett fra å bruke 2- [3-Fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionsyre (1-38) med den tilsvarende 4- metylbenzylamin forbindelsen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N- (4-Metylbenzyl)-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper: 96% utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 166 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.51 (t,1 H, J= 8.3 Hz), 7.05-7. 2 (m, 6 H), 6.50 (bs, 1 H), 5.66 (bt,1 H), 4.36 (ddd til AB, 2 H), 3.51 (q, 1 H, J = 7.1 Hz), 3.02 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 1.52 (d, 3 H, J = 7.1 Hz)
MS (FAB)m/z 365(MH<+>)
Eksempel 30: Fremstilling av N-(4-lsopropylbenzyl)-2-[3-fluor-4- (metylsulfonyl amino) fenyl] propionamid (4-8, KMJ-928)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5, bortsett fra å bruke 2- [3-Fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionsyre (1-38) med den tilsvarende 4-isopropylbenzylamin forbindelsen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N- (4-isopropylbenzyl)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper:
69% utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 137-139 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.49 (t, 1 H, J= 8.3 Hz), 7.05-7. 2 (m, 6 H), 6.70 (bs, 1 H), 5.80 (bt,1 H), 4.36 (ddd til AB, 2 H), 3.52 (q,1 H, J= 7. 1 Hz), 3.00 (s, 3 H), 2.88 (m, 2 H), 1.51 (d, 3H, J= 7.1 Hz), 1.22 (d, 6 H)
MS (FAB)m/z 393(MH<+>)
Eksempel 31: Fremstilling av N-(4-Metoksybenzyl)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonyl amino) fenyl] propionamid (4-9, SH-353)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5, bortsett fra å bruke 2- [3-Fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionsyre (1-38)) med den tilsvarende 4metoksybenzylamin forbindelsen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-(4-Metoksybenzyl)-2-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper:
96% utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 138 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7. 48 (t, 1 H, J = 8. 3 Hz), 7.05-7. 2 (m, 4 H), 6.82 (d, 2 H), 6.69 (bs, 1 H), 5.80 (bt,1 H), 4.33 (ddd til AB, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.52 (q,1 H, J= 7.1 Hz), 3.01 (s, 3H), 1.51 (d, 3H, J= 7.1 Hz)
MS (FAB) m/z381(MH+)
Eksempel 32: Fremstilling av N-(4-Trifluormetylbenzl)-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-10, SH-93)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5, bortsett fra å bruke 2- [3-Fluor-4-(metylsulfonylamino)fenylpropionsyre (1-38) med den tilsvarende 4-trifluormetylbenzylamin forbindelsen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-(4-trifluormetylbenzyl)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper:
81% utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 150-152 °C
<1>H NMR (CDCI3) 6 7.5-7. 6 (m, 3 H), 7.26 (d, 2 H), 7.05-7. 2 (m, 2 H), 5.86 (bt,1 H), 4.46 (ddd til AB, 2 H), 3.56 (q, 1 H, J= 7.1 Hz), 3.02 (s, 3 H), 1.52 (d, 3 H, J= 7.1 Hz) MS (FAB) m/z419(MH+)
Eksempel 33: Fremstilling av N-(4-bifenylmetyl)-2-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-11, KMJ-498)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5, bortsett fra å bruke 2- [3-Fluor-4-
(metylsulfonylamino) fenyl] propionsyre (1-38) med den tilsvarende 4-fenylbenzylamin forbindelsen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-(4-Bifenylmetyl)-2-[3-fluor- 4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper: 78% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =155-157 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.1-7. 58 (m, 12 H), 6.45 (bs, 1 H), 5.71 (bt, 1 H), 4.45 (ddd, 2 H), 3.55 (q, 1 H, J= 7.1 Hz), 3.01 (s, 3 H), 1.54 (d, 3 H, J= 7.1 Hz)
MS (FAB) m/z427(MH+)
Eksempel 34: Fremstilling av N (l-Naftylmetyl)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-12, SH-92)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5, bortsett fra å bruke 2- [3-Fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionsyre(1-38) med den tilsvarende 4-klorbenzylamin forbindelsen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N (l-Naftylmetyl)-2- [3-fluor- 4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper:
79% utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 159-161° C
<1>H NMR (CDCI3) 5 7.75-7. 9 (m, 3 H), 7.3-7. 5 (m, 5 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.04 (bd, 1 H), 6.52 (bs, 1 H), 5.69 (bt, 1 H), 4. 86 (ddd, 2 H), 3.49 (q, 1 H,J= 7.1 Hz), 2.96 (s, 3 H), 1.51 (d, 3H,J=7. 1 Hz)
MS(FAB)m/z401(MH<+>)
Eksempel 35: Fremstilling av N-(1, 2,3, 4-tetrahydro-1-nafthalenyl)-2-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-13, SH-112)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5, bortsett fra å bruke 2- [3-Fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionsyre (1-38) med den tilsvarende 1,2, 3,4-tetrahydro-1-naphtalenamin forbindelsen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-(1, 2,3,4-Tetrahydro-l-nafthalenyl)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper:
73% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =116-117 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.51 (m, 1 H), 6.8-7. 2 (m, 6H), 6.53 (bs, 1 H), 5.62 (bd, 1 H), 5.15 (m, 1H), 3.51 (q, 1 H, J= 7.1 Hz), 3.00 (s, 3 H), 2.75 (m, 2 H), 1.7-1. 9 (m, 4 H), 1.53 (d, 3 H, J = 7.1 Hz)
MS (FAB)m/z 391 (MH<+>)
Eksempel 36: Fremstilling av N [2- (4-t-butylfenyl) etyl]-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-14, KMJ-374)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5, bortsett fra å bruke 2- [3-Fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionsyre (1-38) med den tilsvarende 2- (4-t- Butyl) etyl amin forbindelsen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N- [2- (4-t-Butylfenyl)etyl]-2- [3- fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper:
64% utbytte, hvitt fast stoff, smp =124-126 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.50. (t,1 H,J = 8.3 Hz), 7.29 (bd, 2 H), 6.95-7. 15(m, 4 H), 6.52 (bs, 1 H), 5.41 (bt, 1 H), 3.47 (m, 3 H), 3.03 (s, 3 H), 2.72 (t, 2 H, J= 6.8 Hz), 1.47 (d,3 H, J= 7.3 Hz), 1.31 (s, 9H)
MS (FAB) m/z 421 (MH<+>)
Eksempel 37: Fremstilling av N [3- (3, 4-Dimetylfenyl)propyl]-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-15, SU-770)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5, bortsett fra å bruke 2- [3-Fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionsyre (1-38) med den tilsvarende 3- (3,4-Dimetylfenyl) propyl racemiske amin forbindelsen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N [3- (3, 4- dimetylfenyl) propyl]-2-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper:
95% utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 128-130 °C,
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.50 (t,1 H,J= 8. 3 Hz), 7.13 (dd,1H,J= 1.95, 11.2 H), 7.0- 7.07 (m, 2 H), 6.83-6. 92 (m, 2H), 6.57 (bs,1 H), 3.41 (q, 1 H,J= 7.1 Hz), 3.2-3. 3 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 2.51 (t, 2 H, J= 7.6 Hz), 2.22 (s, 6 H), 1.7-1.8(m, 2 H), 1.45 (d, 3 H,J= 7. 1 Hz) MS(FAB)m/z407 (MH+)
Eksempel 38: Fremstilling av N [3- (3, 4-Dimetylfenyl) propyl]- (2R)-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-16,SU-774)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5, bortsett fra å bruke 2- [3-Fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionsyre (1-38) med den tilsvarende 3- (3,4-Dimetylfenyl) propyl] -R-amin forbindelsen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-[3- (3,4- Dimetylfenyl)propyl]- (2R)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper:
96% utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 128-130 °C
Spektraldataene til forbindelse 4-16 er identiske med de til forbindelse 4-15.
[a] =-4.23 (c 0.25,CHCI3)
MS (FAB)m/z407(MH+)
Eksempel 39: Fremstilling av N-[3-(3,4-Dimetylfenyl)propyl]-(2S)-2-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-17, SU-776)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5, bortsett fra å bruke 2- [3-Fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionsyre (1-38) med den tilsvarende 3- (3,4-Dimetylfenyl) propyl] -S-amin forbindelsen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N [3- (3,4- Dimetylfenyl) propyl]- (2S)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper:
95% utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 128-130 °C
Spektraldataene til forbindelse 4-17 er identiske med de til forbindelse 4-15.
[a]= +4.34 (cO.25, CHC13)
MS(FAB) m/z 407(MH<+>)
Eksempel 40: Fremstilling av N [3- (3, 4-Dimetylfenyl)-2-propenyl]-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-18,KMJ-686)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5 bortsett fra å bruke 2- [3-Fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionsyre (1-38) med den tilsvarende 3- (3,4-Dimetylfenyl)-2-profenylamin forbindelsen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-[3-(3,4-Dimetylfenyl)-2-propenyl]-2- [3-ftuoro-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper:
78% utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 144-146 °C
<1>HNMR (CDCI3) 6 7.52 (t, 1 H, J= 8. 3 Hz), 7.0-7. 2 (m, 5 H), 6.58 (bs, 1 H), 6.37 (d, 1 H, J= 15. 8 Hz), 6.06 (dt,1 H, J = 6. 2,15.8 Hz), 5.57 (bt, 1 H), 3.9-4. 02 (m, 2 H), 3.53 (q, 1 H,J= 7. 1 Hz), 3.01 (s, 3 H), 2.24 (s, 6 H), 1.52 (d, 3 H, J= 7.1 Hz) MS (FAB)m/z405 (MH+)
Eksempel 41: Fremstilling av N [3- (4-Klorfenyl) propyl]-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-19, KMJ-518)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5 bortsett fra å bruke 2- [3-Fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionsyre (1-38) med den tilsvarende 3- (4- Klorfenyl) propyl amin forbindelsen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N [3- (4- klorfenyl) propyl]-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper:
70% utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 141-143 °C
<1>H NMR(CDCI3 ) 6 7.51 (t,1 H, J= 8.3 Hz), 7.02-7. 25 (m, 6 H), 6.52 (bs, 1 H), 5.38 (bt, 1 H), 3.44 (q,1 H, J= 7.1 Hz), 3.24 (ddd, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 2.55 (t, 2 H, J= 7.5 Hz), 1.76 (m, 2 H), 1.47 (d, 3 H, J = 7.1 Hz)
MS (FAB) m/z413(MH+)
Eksempel 42: Fremstilling av N [3- (4-Klorfenyl)-2-propenyl]-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-20, KMJ-732)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5 bortsett fra å bruke 2- [3-Fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionsyre (1-38) med den tilsvarende 3- (4- Klorfenyl) profenyl amin forbindelsen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-[3- (4-Klorfenyl)-2-propenyl]-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper:
72% utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 151-153 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.52 (t,1 H,J= 8. 3 Hz), 7.08-7. 3(m, 6 H), 6.60 (bs, 1 H), 6.37 (d,1 H, J= 15.8 Hz), 6.10 (dt,1 H, J = 6.2, 15.8 Hz), 5.61 (bt,1 H), 3.9-4. 1(m, 2 H), 3.54 (q, 1 H, J= 7.1 Hz), 3.02 (s, 3 H), 1.52 (d, 3 H, J= 7.1 Hz)
MS(EI)m/z410 (M+)
Eksempel 43: Fremstilling av N-Benzyloksy-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-21, SH-109)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5 bortsett fra å bruke 2- [3-Fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionsyre (1-38) med den tilsvarende benzyloksyamin forbindelsen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-benzyloksy-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper: 76% utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 182-183 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.94 (s, 1 H), 7.49 (t, 1 H, J= 8.3 Hz), 7.25-7. 35 (m, 5 H), 7.12 (dd, 1 H,J= 2,11. 2 Hz), 7.02 (dd,1 H,J= 2,8. 2 Hz), 6.52 (bs, 1 H), 4. 87 (s, 2 H), 3. 35 (q,1 H, J= 7. 1 Hz), 3.02 (s, 3 H), 1.46 (d,3 H, J= 7. 1 Hz)
MS (FAB)m/z 367 (MH<+>)
Eksempel 44: Fremstilling av N-Benzhydryl-2-[3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-22, SH-130)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5 bortsett fra å bruke 2- [3-Fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionsyre (1-38) med den tilsvarende benzhydrylamin forbindelsen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-Benzhydryl-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper: 79% utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 160-161 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.51 (t, 1 H, J= 8.3 Hz), 7.0-7. 4 (m, 10 H), 6.20 (d, 1 H), 6.04 (bt, 1 H), 3.58 (q,1 H, J= 7.1 Hz), 3.00 (s, 3 H), 1.52 (d, 3 H, J= 7.1 Hz)
MS(FAB) m/z 427(MH<+>)
Eksempel 45: Fremstilling av N (2, 2-Difenyletyl)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonyl amino) fenyl] propionamid (4-23, SH-116)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5 bortsett fra å bruke 2- [3-Fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionsyre (1-38) med den tilsvarende 2,2-Difenyletylamin forbindelsen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-Benzhydryl-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper: 64% utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 129 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.42 (t, 1 H, J = 8. 3 Hz), 7.1-7. 3 (m, 10 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.87 (d,1 H), 6.50 (bs,1 H), 5.28 (bt,1 H), 4.12 (t, 1 H), 3.75-3. 95(m, 2 H), 3.37 (q, 1H,J = 7.1 Hz), 3.01 (s, 3 H), 1.40 (d,3H, J=7. 1Hz)
MS(FAB) m/z441(MH+)
Eksempel 46: Fremstilling av N-(3,3-Difenylpropyl)-2-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-24, KMJ-378)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5 bortsett fra å bruke 2- [3-Fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionsyre (1-38) med den tilsvarende 2,2-Difenylprophylamin forbindelsen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N- (3, 3-Difenylpropyl)-2- [3- fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] med følgende fysikokjemiske egenskaper:
76% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =66-68 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.51 (t, 1 H,J= 8. 3 Hz), 7.0-7. 3 (m, 12 H), 6.45 (bs, 1 H), 5.27 (bt,1 H), 3.85 (t,1 H,J = 7. 8 Hz), 3.34 (q,1 H, J = 7. 1 Hz), 3.21 (ddd,2 H), 3.01 (s, 3 H), 2.24 (dd, 2H), 1.43 (d, 3 H, J= 7.1 Hz)
MS (FAB) m/z455(MH+)
Eksempel 47: Fremstilling av N- (3, 3-Difenyl-2-propenyl)-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-25, KMJ-724)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5 bortsett fra å bruke 2- [3-Fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionsyre (1-38) med den tilsvarende 3,3-Difenyl-2-propenylamin forbindelsen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N- (3, 3-Difenyl-2-propenyl)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper:
78% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =155-157 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.52 (t, 1 H,J = 8.3 Hz), 7.05-7. 4(m, 12 H), 6.50 (bs,1 H), 6.00 (t, 1 H, J= 7.0 Hz), 5.44 (bt,1 H), 3.85-4. 0 (m, 2 H), 3.46 (q,1 H,J= 7.1 Hz), 3.01 (s, 3 H), 1.
48 (d, 3 H, J= 7.1 Hz)
MS(EI) m/z 452(M+)
Eksempel 48: Fremstilling av N-[3, 3-Di (4-metylfenyl)-2-propenyl]-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-26,KMJ-908)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5 bortsett fra å bruke 2- [3-Fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionsyre (1-38) med den tilsvarende 3,3-Di (4metylfenyl) -2-propenyl amin forbindelsen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-[3, 3-Di (4-metylfenyl)-2-propenyl]-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper:
72% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =163-165 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.49 (t,1 H, J = 8. 3 Hz), 6.95-7. 2 (m, 10 H), 5.93(t, 1 H,J= 7.0 Hz), 5.56 (bt, 1 H), 3.8-4. 0 (m, 2 H), 3.47 (q, 1H, J= 7.1 Hz), 3.00 (s, 3 H), 2.34 (d, 6 H), I. 47 (d, 3H, J= 7. 1 Hz)
MS(FAB)m/z481 (MH+)
Eksempel 49: Fremstilling av N-[3, 3-Di(4-fluorfenyl)-2-propenyl]-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-27, SH-135)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5 bortsett fra å bruke 2- [3-Fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionsyre (1-38) med den tilsvarende 3,3-Di (4fluorfenyl)
-2-propenyl amin forbindelsen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-[3, 3-Di (4fluorfenyl)-2-propenyl]-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med
følgende fysikokjemiske egenskaper:
78% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =57-60 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.49 (t, 1 H,J= 8.3 Hz), 6.9-7. 2 (m, 10 H), 6.72 (bs, 1 H), 5.92 (t, 1 H, J = 7.0 Hz), 5.58 (bs, 1 H), 3.8-4. 0 (m, 2 H), 3.48(q, 1 H, J = 7.1 Hz), 3.02 (s, 3 H), I. 48 (d, 3H, J= 7. 1 Hz)
MS (FAB)m/z489 (MH+)
Eksempel 50: Fremstilling av N-[2-(10,11-Dihydro-5H-dibenzol, [a,d] syklohepten-5- yliden) etyl]-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-28, SH-199)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5 bortsett fra å bruke 2- [3-Fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionsyre (1-38) med den tilsvarende 2- (10, 11-Dihydro-5H-dibenzo [a, d] syklohepten-5-yliden etyl amin forbindelsen som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-[2- (10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a, d] syklohepten-5-yliden) etyl]-2- [3-fluor- 4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper:
76% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =67-69 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.50 (t,1 H, J= 8.3 Hz), 7.05-7. 25 (m, 10 H), 6.49 (bs, 1 H), 5.80 (t, 1 H), 5.40 (bt,1 H), 4.13 (m,1 H), 3.71 (m,1 H), 3.43 (q,1 H, J= 7.1 Hz), 3.2- 3.4 (m, 4 H), 3.01 (s, 3 H), 1.46 (d, 3 H,J= 7.1 Hz)
MS(FAB) m/z 479(MH<+>)
Eksempel 51: Fremstilling av N [2- (3,4-Dimetylbenzyl)-3-pivaloyloksypropyl]-2-[4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (5-1, CHK-512)
N [2- (3, 4-Dimetylbenzyl)-3-pivaloyloksypropyl]-2- [4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid ble fremstilt ved en tilsvarende prosedyre som beskrevet over i eksempel 1-5.
75% utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 112-115 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.28 (m, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 6.8-7. 05 (m, 3 H), 6.36 (bs,1 H), 5.77 (bt, 1 H), 3.98 (m,1H), 3.77 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 2.95-3. 35 (m, 2 H), 2.97 (m, 3 H), 2.4-2. 6 (m, 2 H), 2.1-2. 25 (m, 6 H), 2.04 (m,1 H), 1.47 (d, 3 H), 1.20 (s, 9 H)
MS (FAB) m/z 503 (MH<+>)
Eksempel 52: Fremstilling av N [2- (4-t-Butylbenzyl)-3-pivaloyloksypropyl]-2- [4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (5-2, CHK-514)
N [2- (4-t-Butylbenzyl)-3-pivaloyloksypropyl]-2- [4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid ble fremstilt ved en tilsvarende prosedyre som beskrevet over i eksempel 1- 5.
82% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =97-100 °C
<1>H NMR (CDCI3) 6 7.0-7. 35 (m, 7 H), 6.38 (bs, 1 H), 5.81 (bs, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 3.78 (m,1 H), 3.47 (m,1 H), 3.34 (m,1 H), 2.95-3. 1 (m, 4 H, ), 2.45-2. 55 (m, 2 H), 2.09(m, 1 H), 1.47 (d, 3 H),1. 30 (s, 9 H), 1.21 (s, 9 H)
MS (FAB) m/z 531 (MH<+>)
Eksempel 53: Fremstilling av 2- [3-Fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl]-N- [2-(3,4-dimetylbenzyl)-3-pivaloyloksypropyl] propionamid (5-3, SU-542)
2- [3-Fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl]-N- [2- (3, 4-dimetylbenzyl) -3-pivaloyloksypropyl] propionamid ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5.
67% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =46-48 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.51 (dt, 1 H), 7.0-7. 2 (m, 3 H), 6.8-6. 95 (m, 2 H), 6.58 (bs, 1 H), 5.91 (bt,1 H), 4.05 (m, 1 H), 3. 78 (m,1 H), 3.25-3. 5 (m, 2 H), 2.9-3. 1(m,4 H), 2.45-2.
65 (m, 2 H), 2.15-2. 3 (m, 6 H), 2.05 (m, 1 H), 1.46 (d, 3 H,J= 7.3 Hz), 1.22 (s,1 H) MS(FAB) m/z521(MH+)
Eksempel 54: Fremstilling av 2- [3-Fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl]-N- [2- (4-tert-butylbenzyl)-3-pivaloyloksypropyl] propionamid (5-4.SU-564)
2- [3-Fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl]-N- [2- (4-tert-butylbenzyl)-3-pivaloyloksypropyl] propionamid ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5.
82% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =113-115 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.50 (dt, 1 H), 7.30 (d, 2H,J= 7.8 Hz), 7.15 (dt, 1 H), 7.02-7. 1 (m, 3 H), 6. 82 (bs,1 H), 6.00 (bt,1 H), 4.06 (m,1 H), 3.80 (m,1 H), 3.3-3. 5 (m, 2 H), 2.95-3. 1 (m,4H), 2.5-2. 6 (m, 2 H), 2.11 (m, 1 H), 1.46 (d, 3 H, J= 7.3 Hz), 1.30 (s,1 H), 1.22 (s, 1 H)
MS(FAB) m/z 549(MH<+>)
Eksempel 55: Fremstilling av N [2- (3, 4-Dimetylbenzyl)-3-pivaloyloksypropyl]-2-[3- metoksy-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (5-5, CHK-479)
N-[2- (3,4-Dimetylbenzyl)-3-pivaloyloksypropyl]-2- [3-metoksy-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5.
87% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =54-57 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.44 (m, 1 H), 6.7-7. 05 (m, 5 H), 5.86 (bt, 1 H), 3.98 (m,1 H), 3.85 (m, 3 H), 3.78 (m, 1 H), 3.46 (m, 1 H), 2.95-3. 35 (m, 2 H), 2.90 (m, 3 H), 2.4-2. 6 (m, 2 H), 2.1-2. 25 (m, 6 H), 2.04 (m,1 H), 1.47 (d,3 H), 1. 19 (s, 9 H)
MS (FAB)m/z 533(MH<+>)
Eksempel 56: Fremstilling av N [2- (4-tert-Butylbenzyl)-3-pivaloyloksypropyl]-2-[3-metoksy-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (5-6, CHK-499)
N-[2- (4-tert-Butylbenzyl)-3-pivaloyloksypropyl]-2- [3-metoksy-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5.
80% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =54-57 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.46 (m, 1 H), 7.29 (m, 2 H), 7.03 (m, 2 H), 6.8-6. 95 (m, 2 H), 6.72 (bs,1 H), 5.83 (bt,1 H), 4.02 (m, 1 H), 3.88 (m, 3 H), 3.78 (m,1 H), 3.46 (m, 1 H), 3.33 (m, 1 H), 3.02 (m,1 H), 2.92 (m, 3 H), 2.45-2. 55 (m, 2 H), 2.05 (m,1 H), 1.48 (d,3H), 1.30 (s, 9H)1.21 (s, 9H)
MS (FAB)m/z 561 (MH<+>)
Eksempel 57: Fremstilling av N [2- (3, 4-Dimetylbenzyl)-3-pivaloyloksypropyl]-2-[3-klor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (5-7, KMJ-472)
N-[2- (3,4-Dimetylbenzyl)-3-pivaloyloksypropyl]-2- [3-klor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5.
62% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =127-129 °C
<1>H NMR (CDCI3) 6 7.60 (m,1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 6.8-7. 05 (m, 3 H), 6.72 (bs, 1 H), 5.90 (bt, 1 H), 4.06 (m,1 H), 3.80 (m, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.05 (m,1 H), 2. 99 (m, 3 H), 2.45-2. 65 (m, 2 H), 2.15-2. 3(m, 6 H), 2.05 (m, 1 H), 1.47 (m,3 H), 1.22 (s,9H)
MS(FAB) m/z 537(M<+>)
Eksempel 58: Fremstilling av - [2- (4-tert-Butylbenzyl)-3-pivaloyloksypropyl]-2-[3- klor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (5-8, KMJ-690)
N-[2- (4-tert-Butylbenzyl)-3-pivaloyloksypropyl]-2- [3-klor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5.
58% utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 142-144 °C
<1>H NMR (CDCL3) 6 7.59 (m,1 H), 7.42(m,1 H), 7.30 (m, 2 H), 7.22 (m,1 H), 7.06 (m, 2 H), 6.82 (bd,1 H), 5.98 (bt, 1 H), 4.07 (m,1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.32 (m,1 H), 3.04 (m,1 H), 2. 98 (s, 3 H), 2.5-2. 6 (m, 2 H), 2.12 (m, 1 H), 1.46 (m, 3 H), 1.30 (s,9 H), 1.22 (s,9H)
MS (FAB) m/z563(M+-1)
Eksempel 59: Fremstilling av N-[(R)-1-Benzyl-2-(pivaloyloksy) etyl]-(S)-2-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino)fenyl]propionamid (6-1, SU-730)
N-[ (R)-1-Benzyl-2- (pivaloyloksy) etyl]- (S)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5.
96% utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 115 °C [a] =-1. 75 (c 1.00.CHC13)
<1>H NMR (CDCL3) 6 7.50 (t,1 H,J = 8. 3 Hz), 6.95-7. 25 (m, 7 H), 6.60 (bs, 1 H), 5.54 (d,1 H, J= 7.8 Hz), 4.42(m,1 H), 4.04 (ddd til AB, 2 H), 3.43 (q, 1 H, J= 7.1 Hz), 3.04 (s, 3 H), 2.75 (dd til AB, 2 H),1. 43 (d, 3 H,J= 7.1 Hz),1. 19 (s, 9 H) MS(FAB)m/z479(MH<+>)
Eksempel 60: Fremstilling av N- [ (S)-l-Benzyl-2- (pivaloyloksy) etyl 1- (S)-2- [3-fluor- 4-(metylsulfonylamino)fenyl]propionamid (6-2, SU-634)
N-[(S)-1-Benzyl-2-(pivaloyloksy) etyl]-(S)-2-[3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5.
98% utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 125-126 °C, [a] =-12.56 (c 1.00,CHCI3)
<1>H NMR(CDCU) 6 7.50 (t,1 H,J= 8.3 Hz), 7.0-7. 32 (m, 7 H), 6. 48 (bs,1 H), 5.60 (d,1H,J= 7.8 Hz), 4. 38(m, 1 H), 4.00 (ddd til AB, 2 H), 3.43 (q, 1H, J = 7. 08 Hz), 3.02 (s, 3 H), 2. 82 (ddd til AB, 2 H), 1.44 (d, 3H, J = 7.08 Hz), 1.13 (s, 9 H)
MS(FAB)m/z 479 (MH<+>)
Eksempel 61: Fremstilling av N-[ (S)-1-Benzyl-2- (pivaloyloksy) etyl]- (R)-2- [3-fluor- 4-(metylsulfonylamino)fenyl]propionamid (6-3, SU-636)
N-[(S)-1-Benzyl-2-(pivaloyloksy) etyl]-(R)-2-[3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5.
95% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =117-119 °C, [a] = +1.46 (c 1.00, CHCI3) Spektraldataene til forbindelsen 6-3 er identiske med de til 6-1.
MS (FAB) m/z479(MH+)
Eksempel 62: Fremstilling av N-[ (R)-1-Benzyl-2- (pivaloyloksy) etyl]- (R)-2- [3-fluor- 4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (6-4, SU-728)
N-[(R)-1-Benzyl-2-(pivaloyloksy) etyl]-(R)-2-[3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5.
93% utbytte, hvitt fast stoff, smp. 124-126 °C, [a] = +11. 8 (c 1.00, CHCI3) Spektraldataene til forbindelsen 6-4 er identiske med de til 6-2.
MS (FAB) m/z479(MH+)
Eksempel 63: Fremstilling av N-[(2R)-2-Benzyl-3-(pivaloyloksy)propyl]-(2S)-2-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino)fenyl]propionamid (6-5.SU-826)
N-[(2R)-2-Benzyl-3-(pivaloyloksy)propyl]-(2S)-2-[3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5.
87% utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 40-42 °C [a] = +8. 2(c 0. 5, CHCI3)
<1>H NMR (CDCI3) 6 7.51 (t,1 H, J = 8. 3 Hz), 7.06-7. 32 (m, 7 H), 6.50 (bs,1 H), 5.93 (bt,1 H), 4.05 (dd, 1 H,J = 4, 11.5 Hz), 3.76 (dd, 1 H,J= 5,11. 5 Hz), 3.45 (q,1 H, J = 7.
1 Hz), 3.36 (dt, 1 H), 2.9-3. 05 (m, 4 H), 2. 58 (d, 2 H,J= 7.5 Hz), 2.09 (m, 1 H, CH), 1.47 (d, 3 H, J = 7.1 Hz), 1.22 (s, 9 H)
MS (FAB)m/z493(MH+)
Eksempel 64: Fremstilling av N-[ (2S)-2-Benzyl-3- (pivaloyloksy) propyl]- (2S)-2-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (6-6, SU-830)
N-[(2S)-2-Benzyl-3-(pivaloyloksy)propyl]-(2S)-2-[3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5.
86% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =92-94 °C [a] = +5. 8(c 0. 5,CHCI3)
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.52 (t,1 H, J= 8. 25 Hz), 7.06-7. 32 (m, 7 H), 6.52 (bs, 1 H), 5.92 (bt,1 H), 4.08 (dd, 1 H,J= 4,11.5 Hz), 3.79 (dd, 1 H,J= 5,11. 5 Hz), 3.46 (q, 1 H, J = 7.
1 Hz), 3.33 (dt,1H), 3.03 (dt, 1 H), 3.00 (s, 3 H), 2.48-2. 62 (m, 2 H), 2.13 (m, 1 H), 1.47 (d, 3H,J=7.1 Hz), 1.22 (s, 9 H)
MS (FAB) m/z493(MH+)
Eksempel 65: Fremstilling av N-[ (2S)-2-Benzyl-3- (pivaloyloksy) propyl]- (2R)-2-[3- fluor-4-(metylsulfonylamino)fenyl]propionamid (6-7, SU-838)
N- [ (2S)-2-Benzyl-3- (pivaloyloksy) propyl]- (2R)-2- [3-fluor-4-
(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5.
88% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =40-42 °C [a] =-10.5(c 0. 5, CHCI3)
Spektraldataene til forbindelsen 6-7 er identiske til de til forbindelse 6-5.
Eksempel 66: Fremstilling av N- [ (2R)-2-Benzyl-3- (pivaloyloksy) propyl]- (2R)-2-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (6-8, SU-818)
N-[ (2R)-2-Benzyl-3- (pivaloyloksy) propyl]- (2R)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i
eksempel 1-5.
89% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =92-94 C [a]=-12. 5 (c 0.5, CHCI3)
Spektraldataene til forbindelsen 6-8 er identiske til de til forbindelse 6-6.
Eksempel 67: Fremstilling av N-[(2R)-2-(4-t-Butylbenzyl)-3-(pivaloyloksy) propyl]-(2S)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (6-9.MK-271)
N-[ (2R)-2- (4-t-Butylbenzyl)-3- (pivaloyloksy) propyl]- (2S)-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5.
90% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =44-46 °C [a]= +6. 6(c 1. 0, CHCI3)
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.51 (t, 1 H,J= 8.25 Hz), 7.31 (d, 2 H), 7.16 (dd, 1H,J-11.2, 1.8 Hz), 7.03-7. 1 (m, 3 H), 6.41 (bs,1 H), 5.91 (bt,1 H), 4.06 (dd,1 H, J= 4,11. 5 Hz), 3.78 (dd, 1 H,J = 5,11. 5 Hz), 3.43 (q,1 H, J = 7 Hz), 3.36 (ddd,1 H), 2.9-3. 05 (m, 4 H), 2.55 (d,2 H, J= 7. 5 Hz), 2.08 (m, 1 H), 1.46 (d,3 H, J = 7 Hz), 1.30 (s, 9 H), 1.22 (s,9 H)
MS (FAB) m/z 549 (MH<+>)
Eksempel 68: Fremstilling av N-[(2S)-2-(4-t-Butylbenzyl)-3-(pivaloyloksy)propyl]-(2S)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (6-10, MK-272)
N-[(2S)-2-(4-t-butylbenzyl)-3-(pivaloyloksy)propyl]-(2S)-2-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5.
92% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =43-45 °C [a] = +11. 0(c 1. 0, CHCI3)
<1>H NMR (CDCI3) 6 7.52 (t, 1 H, J= 8. 25 Hz), 7.30 (d, 2 H), 7.17 (dd, 1 H,J= 11. 2, 1.8 Hz), 7.0-7.1 (m, 3 H), 6.50 (bs,1 H), 5.90 (bt,1 H), 4.08 (dd, 1 H, J= 4,11. 5 Hz), 3.81 (dd, 1 H, J= 5,11. 5 Hz), 3.45 (q, 1 H, J= 7 Hz), 3.34 (ddd, 1 H), 2.9-3.1 (m, 4 H), 2.53 (ddd til AB, 2 H), 2.12 (m,1 H), 1.47 (d, 3 H, J= 7 Hz), 1.30 (s, 9 H), 1.22 (s, 9 H)
MS (FAB)m/z 549(MH<+>)
Eksempel 69: Fremstilling av N-[(2S)-2-{4-t-Butylbenzyl)-3-(pivaloyloksy)propyl]-(2R)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (6-11, MK-450)
N-[(2S)-2-(4-t-Butylbenzyl)-3-(pivaloyloksy)propyl]-(2R)-2-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5.
87% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =44-46 °C [a] =-8. 1(c 1. 0, CHCI3)
MS(FAB) m/z 549(MH<+>)
Spektraldataene til forbindelse 6-11 er identiske med de til forbindelse 6-9.
Eksempel 70: Fremstilling av N-[(2R)-2-(4-t-Butylbenzyl)-3-(pivaloyloksy)propyl]-(2R)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (6-12, MK-452)
N-[(2R)-2-(4-t-Butylbenzyl)-3-(pivaloyloksy)propyl]-(2R)-2-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5.
90% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =43-45 °C [a] =-6.7(c 1. 0, CHCI3)
MS (FAB)m/z 549(MH<+>)
Spektraldataene til forbindelse 6-12 er identiske med de til forbindelse 6-10.
Eksempel 71: Fremstilling av N-[(2R)-2-(4-t-Butylbenzyl)-3-{pivaloyloksy)propyl]-(2S)-2- [3-klor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (6-13, MK-453)
N-[(2R)-2-(4-t-Butylbenzyl)-3-(pivaloyloksy)propyl]-(2S)-2-[3-klor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5.
92% utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 61-63 °C [a] =-3.18(c 1. 0, CHCI3)
<1>H NMR (CDCI3) 6 7.59 (d,1 H, J= 8.4 Hz), 7.41 (d,1 H, J= 2 Hz), 7.31 (d, 2 H) 7.22 (dd, 1 H, J = 8.4, 2 Hz), 7.07 (d, 2 H), 6.74 (bs, 1 H), 5.93 (bt, 1 H), 4.06 (dd, 1 H, J = 4, 11.3 Hz), 3.79 (dd, 1 H, J= 4. 8, 11.3 Hz), 3.41 (q,1H, J=7. 1Hz), 3.35 (ddd, 1 H), 2.95-3. 05(m, 4 H), 2.55 (d, 2 H, J= 7.5 Hz), 2.09(m,1 H), 1.46 (d, 3 H, J= 7.1 Hz), 1.30 (s,9H), 1.22 (s, 9H)
MS(FAB) m/z 566(MH<+>)
Eksempel 72: Fremstilling av N-[(2S)-2-{4-t-Butylbenzyl)-3-(pivaloyloksy) propyl]-(2S)-2- [3-klor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (6-14.MK-451)
N- [ (2S)-2- (4-t-Butylbenzyl)-3- (pivaloyloksy) propyl]- (2S)-2- [3-klor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5.
90% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =55-57 °C [a] +3. 24(c 1. 0, CHCI3)
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.61 (d,1 H, J= 8. 4 Hz), 7.42 (d,1 H,J= 2 Hz), 7.30 (d, 2 H), 7.23 (dd, 1 H, J = 8.4,2 Hz), 7. 05 (d, 2 H), 6.72 (bs, 1 H), 5.91 (bt, 1 H), 4.09 (dd, 1 H,J=
4,11. 3 Hz), 3.81 (dd,1 H,J = 5,11. 3 Hz), 3.43 (q,1 H, J = 7. 1 Hz), 3.34 (ddd,1 H), 2.95-3. 08(m, 4 H), 2.53 (ddd til AB, 2 H), 2.12(m,1 H), 1.47 (d, 3 H,J= 7.1 Hz,), 1.30 (s, 9H), 1.22 (s,9H)
MS (FAB) m/z 566 (MH<+>)
Eksempel 73: Fremstilling av 2-[3-Fluor-4-(metylsulfonylamino)fenyl]-2-metylpropionsyre (7-4, CHK-624)
Trinn 73- 1. Fremstilling av etyl 2- !- 2- metylpropionamid( 7- 1,
CHK- 623)
Til en rørt løsning av etyl 2- (4-amino-3-fluorfenyl) propionat forbindelse (1-13, 10 mmol, 20 mmol) og NaH(12mmol) i DMF (20 ml) ble det tilsatt CH3I (15 mmol) ved 0 °C dråpevis. Etter å ha blitt rørt i 10 min ved 0 °C, ble blandingen bråkjølt med 1 N HCI løsning, fortynnet med vann og ekstrahert med dietyleter flere ganger. De kombinerte organiske lagene ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgSo4 og konsentrert under vakuum. Restene ble renset ved flash-kolonne kromatografi på silikagel ved bruk av EtOAc: heksaner (1:10) som elueringsmiddel og gav etyl2- (3-fluor-4- nitrofenyl) -2-metylpropionamid (7-1, CHK-623).
84% utbytte, gul olje
<1>H NMR (CDCI3) 6 8. 04 (dd, 1 H,J= 7. 8, 8.5 Hz), 7.24-7. 31(m, 2 H), 4.15 (q, 2 H,J= 7.1 Hz), 1.60 (s, 6 H), 1.21 (t, 3 H, J= 7.1 Hz)
Trinn 73- 2. Fremstilling av etvl- 2-( 4- amino- 3- fluorfenvl)- 2- metylpropionamid ( 7- 2, CHK-633)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-2 bortsett fra å bruke etyl-2- (3-fluor- 4-nitrofenyl)-2-metylpropionamid (7-1), ble det syntetisert etyl-2- (4-amino-3-fluorfenyl)-2- metylpropionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper:
98% utbytte, rødaktig olje
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.01 (dd,1 H,J= 2.2, 12.9 Hz), 6.93 (dd,1 H,J= 2.2, 8.3 Hz), 6.75 (t, 1H,J= 8. 5 Hz), 4.10 (q, 2 H, J= 7.1 Hz), 3.62 (bs, 2 H), 1.52 (s, 6 H),1. 19 (t, 3 H, J=7.
1 Hz)
Trinn 73- 3. Fremstilling av etyl 2- r3- fluor- 4- ( metylsulfonylamino) fenyll- 2-metvlpropionamid ( 7- 3. CHK- 654)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-3 bortsett fra å bruke etyl 2-(4-amino-3- fluorfenyl)-2-metylpropionamid (7-2), ble det syntetisert etyl 2-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl]-2- metylpropionamid med følgende fysikokjemiske egenskaper:
88 % utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 71-72 °C.
<1>H NMR (CDCI3) 6 7.51 (t, 1 H, J= 8.3 Hz), 7.1-7.2 (m, 2 H), &.56 (bs, 1H), 4.13 (q, 2 H, J= 7.1 Hz), 3.04 (a, 1 H), 1.56 (s, 6 H), 1.20 (t, 3 H, J= 7.1 Hz)
Trinn 73- 4. Fremstilling av 2- r3- fluor- 4- ( metylsulfonylamino) fenyll- 2- metyl propionsyre
( 7- 4, CHK- 624)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-4 bortsett fra å bruke etyl 2-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl]-2- metylpropionamid (7-3), ble det syntetisert 2-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl]-2- metylpropionsyre med følgende fysikokjemiske egenskaper:
88 % utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 152-153 °C
<1>H NMR (CDCI3) 6 7.53 (t, 1 H, J= 8.3 Hz), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 6.59 (bs, 1 H), 3.04 (s,
1 H), 1.59 (s, 6H)
Eksempel 74: Fremstilling av 2-[4-(metylsulfonylamino) fenyl]-2-metylpropionsyre (8-11, CHK-518)
Trinn 74- 1. Fremstilling av 4- nitrobenzonitril ( 8- 1)
4- nitrobenzonitril er kommersielt tilgjengelig (sigma Aldrich No. N1, 200-7)
Trinn 74- 2. Fremstilling av metvl( 4- nitrofenvl) acetat ( 8- 3. CHK- 500)
Til en rørt løsning av 4-nitrobenzonitril (8-1) i MeOH ble det tilsatt3-4 HCI dråper. Etter refluks i 101 ble blandingen konsentrert under vakuum. Restene ble renset ved flash-kolonne kromatografi på silikagel ved bruk av EtOAc: heksaner (1: 10) som elueringsmiddel og gav metyl (4-nitrofenyl) acetat (8-3, CHK-500).
82 % utbytte, gult fast stoff, smp =49-50 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 8. 15 (bd, 2 H), 7.43 (bd, 2 H), 3.71 (s, 2 H), 3.69 (s, 3 H)
Trinn 74- 3. Fremstilling av metyl 2-( 4- nitrofenvl)- 2- metylpropionamid ( 8- 5, CHK- 508) Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 38-1 bortsett fra å bruke etyl metyl (4- nitrofenyl) acetat (8-3), ble det syntetisert metyl2- (4-nitrofenyl)-2-metylpropionamid (8-5, CHK-508) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
95 % utbytte, gul olje
<1>H NMR(CDCI3) 6 8.18 (bd, 2 H), 7.50 (bd, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 1.63 (s, 6 H)
Trinn 74- 4. Fremstilling av metyl 2-( 4- aminofenvl)- 2- metylpropionamid ( 8- 7, CHK- 509) Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-2 bortsett fra å bruke metyl 2-(4-nitrofenyl)-2-metylpropionamid (8-5) ble det syntetisert metyl 2-(4-aminofenyl)-2-metylpropionamid (8-7, CHK-508) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
80 % utbytte, gul olje
<1>H NMR (CDCI3) 6 7.12 (bd, 2 H), 6.66 (bd, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 1.52 (s, 6 H)
Trinn 74- 5. Fremstilling av metyl 2- r4-( metylsulfonylamino) fenvn- 2- metylpropionamid
( 8- 9, CHK- 516)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-3, bortsett fra å bruke metyl 2-(4-aminfenyl)-2-metylpropionamid (8-7), ble det syntetisert metyl 2-[4-(metylsulfonylamino)fenyl]-2-metylpropionamid (8-9, CHK-516) med følgende fysikokjemiske egenskaper:<1>H NMR (CDCI3) 6 7.33 (bd, 2 H), 7.18 (bd, 2 H), 6.67 (bs, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 1.57 (s, 6H)
Trinn 74- 6. Fremstilling av2- r4-( metylsulfonylamino) fenvn - 2- metylpropionsvre ( 8- 11.
CHK- 518)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-4, bortsett fra å bruke metyl 2-[4-metylsulfonylamino)fenyl]-2-metylpropionamid (8-9), ble det syntetisert 2-[4-(metylsulfonylamino) fenyl] -2-metylpropionsyre (8-11, CHK-518) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
92% utbytte, gult fast stoff, smp.= 148-151 °C
<1>H NMR (CDCI3) 6 7.39 (bd, 2 H), 7.19 (bd, 2 H), 6.44 (bs, 1 H), 3.02 (s, 3 H), 1.60 (s,6
H)
Eksempel 75: Fremstilling av 2- (3-metoksy-4- (metylsulfonylamino) fenyl) -2-metylpropionsyre (8-12, CHK-491)
Trinn75- 1. Fremstilling av 3- Metoksv- 4- nitrobenzonitrile ( 8- 2, CHK- 78) 3-Metoksy-4-nitrobenzonitrile (8-2) på markedet ble fremstilt av 3-metoksybenzonitryl ved tidligere litteraturprosedyre (Gallacher et al.,Biogenic Amins, pp49-62,1995)
44 % utbytte, gult fast stoff, smp. = 87-89 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.88(d, 1 H,J= 8.3 Hz), 7.07 (d,1 H,J= 1.7 Hz), 7.00 (dd, 1 H,J= 1.7, 8.3 Hz), 4.00 (s, 3 H), 3.84 (s, 2 H)
Trinn 75- 2. Fremstilling av metyl ( 3- metoksv- 4- nitrofenyl) acetat ( 8- 4, CHK- 143)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 74-2 bortsett fra å bruke 3-metoksy-4-nitrobenzonitril (8-2) ble det syntetisert metyl (3-metoksy-4-nitrofenyl) acetat (8-4, CHK-143) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
79 % utbytte, gul olje
<1>H NMR (CDCI3) 6 7.83 (d, 1 H, J= 8.3 Hz), 7.03 (d, 1 H, J= 1.7 Hz), 6.94 (dd, 1 H, J= 1.7, 8.3 Hz), 3.97 (s, 3 H), 3.69 (s, 2 H)
Trinn 75- 3. Fremstilling av metyl 2-( 3- metoksv- 4- nitrofenyl)- 2- metylpropionamid ( 8- 6.
CHK- 469)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 73-1 bortsett fa å bruke metyl (3-metoksy-4-nitrofenyl)acetat (8-4) ble det syntetisert metyl 2-(3-metoksy-4-nitrofenyl)-2-metylpropionamid (8-6, CHK-469) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
82 % utbytte, gul olje
<1>H NMR (CDCI3) 6 7.80 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 7.00 (d, 1 H, J= 2 Hz), 6.96 (dd, 1 H, J= 2, 8.5 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.65 (s, 3 H), 1.58 (s, 6 H)
Trinn 75- 4. Fremstilling av metyl 2-( 3- metoksv- 4- aminofenyl)- 2- metylproionamid ( 8-(.
CHK- 481)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-2 bortsett fra å bruke 2- (3-metoksy-4-nitrofenyl) -2-metylpropionamid (8-6), ble det syntetisert metyl2- (3-metoksy-4-aminofenyl)-2- metylpropionamid (8-8, CHK-481) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
82 % utbytte, gul olje
<1>H NMR (CDCI3) 6 6.75-6. 80 (m, 2 H), 6.66 (d,1 H, J= 8.4 Hz), 3. 84 (s, 3 H), 3.63 (s, 3H), 1.54 (s,6H)
Trinn 75- 5. Fremstilling av Metyl 2-( 3- metoksv- 4-( metvlsulfonvlamino) fenyl)- 2-metylpropionamid ( 8- 10. CHK- 489)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-3 bortsett fra å bruke Metyl2- (3-metoksy-4-aminofenyl)-2-metylpropionamid (8-8), ble det syntetisert metyl2- (3-metoksy-4- (metylsulfonylamino)fenyl)-2-metylpropionamid (8-10, CHK-489) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
90 % utbytte, gul olje
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.46 (d,1 H,J= 8.4 Hz), 6.95 (dd, 1 H,J= 2,8. 4 Hz), 6.88 (d,1 H, J= 2 Hz), 6.75 (bs,1 H), 3. 88 (s, 3 H), 3.67 (s,3 H), 2.96 (s, 3 H), 1.57 (s, 6 H)
Trinn 75- 6. Fremstilling av 2-( 3- metoksv- 4-( metvlsulfonvlamino) fenvl)- 2-metvlpropionsvre ( 8- 12. CHK- 491)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-4 bortsett fra å bruke NaOH av metyl2-(3-metoksy-4- (metylsulfonylamino) fenyl) -2-metylpropionamid(8-10) som metallsalt, ble det syntetisert 2- (3-metoksy-4- (metylsulfonylamino) fenyl) -2-metylpropionsyre (8-12.CHK-491) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
89 % utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 122-124 °C
<1>H NMR(CDCI3) a 7.47 (d, 1H, J= 8. 3 Hz), 7.00 (dd, 1 H, J= 1.8, 8.3 Hz), 6.94 (d, 1 H,J= 1. 8 Hz), 6.78 (bs,1 H), 3.88 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H), 1.60 (s, 6 H)
Eksempel 76: Fremstilling av N-[2- (3, 4-Dimetylbenzyl)-3-pivaloyloksypropyl]-2-[4- (metylsulfonylamino) fenyl]-2-metylpropionamid (9-1, CHK-520)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5 bortsett fra å bruke 2- [4-(metylsulfonylamino) fenyl] -2-metylpropionsyre (8-11 ),ble det syntetisert N-[2- (3, 4-dimetylbenzyl)-3-pivaloyloksypropyl]-2- [4- (metylsulfonylamino) fenyl] -2-metylpropionamid (9-1, CHK-520) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
89 % utbytte, gult fast stoff, smp.= 126-130 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.34 (dd, 2 H,J= 8.3, 1 Hz), 7.18 (d, 2 H,J= 8.3, 1 Hz), 6. 8- 7.05 (m,
3 H), 6.44 (bs,1 H), 5.60 (t,1 H), 3.95 (dt,1 H), 3.76 (ddd,1 H), 3.27 (m, 1 H), 3.08 (m, 1 H), 3.00 (d, 3 H), 2.45-2. 65 (m, 2 H), 2.15-2. 3 (m, 6 H), 2.05 (m, 1 H), 1.53 (s,6 H), 1. 19(d,9H)
MS (FAB) m/z517(MH+)
Eksempel 77: Fremstilling av N [2- (3,4-dimetylbenzyl)-3-pivaloyloksypropyl]-2-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl]-2-metylpropionamid (9-2, CHK-543)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5 bortsett fra å bruke 2- [3-Fluor-4-(metylsulfonylamino)fenyl]-2-metylpropionsyre (7-4),ble det syntetisert N-[2- (3, 4-dimetylbenzyl)-3-pivaloyloksypropyl]-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] -2-metylpropionamid (9-2, CHK-543) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
82% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =53-55 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.52 (dt, 1 H), 6.8-7. 2 (m, 5 H), 5.74 (t, 1 H), 4.01 (dt, 1 H), 3.77 (ddd, 1 H), 3.28 (m, 1H), 2.95-3. 15 (m, 4 H), 2.45-2. 65 (m, 2 H), 2.15-2. 3(m, 6 H), 2.05 (m, 1 H), 1.52 (s, 6 H), 1.20 (d, 9 H)
MS(FAB)m/z 535 (MH<+>)
Eksempel 78: Fremstilling av N-[2- (3, 4-dimetylbenzyl)-3-pivaloyloksypropyl]-2-[3- metoksy-4- (metylsulfonylamino) fenyl] -2-metylpropionamid (9-3, CHK-493)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5 bortsett fra å bruke 2-[3-metoksy-4-(metylsulfonylamino) fenyl] -2-metylpropionsyre (8-12), ble det syntetisert N-[2- (3, 4-dimetylbenzyl) -3- pivaloyloksypropyl]-2- [3-metoksy-4- (metylsulfonylamino) fenyl] -2-metylpropionamid (9-3, CHK-493) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
84% utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 100-103 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.48 (dd, 1 H,J= 8.3, 2 Hz), 6.8-7. 05 (m, 5 H), 6.74 (bs, 1 H), 5.61 (t, 1 H), 3.95 (ddd, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.75 (ddd,1 H), 3.26 (m, 1 H), 3.06 (m, 1 H), 2.96 (d, 3 H), 2.45-2. 65 (m, 2 H), 2.15-2. 3 (m, 6 H), 2.05 (m, 1 H), 1.54 (s, 6 H), 1.19 (d,9
H)
MS(FAB)m/z 547(MH<+>)
Eksempel 79: Fremstilling av N-[3- (3, 4-dimetylfenyl) propyl]-2- [4-(metylsulfonylamino) fenyl] -2-metylpropionamid (9-4, CHK-591)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5 bortsett fra å bruke 2- [4-(metylsulfonylamino) fenyl]-2-metylpropion syre (8-11), ble det syntetisert N-[3- (3, 4Dimetylfenyl)propyl]-2- [4- (metylsulfonylamino) fenyl]-2-metylpropionamid (9- 4,CHK-591) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
83% utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 138-139 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.33 (d, 2 H), 7.19 (d, 2 H), 7.01 (d,1H,J= 7.5 Hz), 6.8-6. 88 (m,2 H), 5.17 (bt, 1 H), 3.20 (dd, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 2.47 (t,2H, J=7. 3Hz), 2. 21 (s, 6 H), 1.71 (m,2 H), 1.51 (s,6 H)
MS (FAB) m/z403(MH+)
Eksempel 80 : Fremstilling av N-[3- (3, 4-dimetylfenyl)propyl]-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino)fenyl]-2-metylpropionamid (9-5, CHK-656)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5 bortsett fra å bruke 2- [3-Fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] -2-metylpropionsyre (7-4), ble det syntetisert N-[3- (3, 4-dimetylfenyl) propyl]-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] -2metylpropionamid (9-5, CHK-656) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
89% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =145-146 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.53 (t,1 H, J= 8.3 Hz), 7.1-7. 17 (m, 2 H), 7.02 (d,1 H), 6.8- 6.9 (m, 2 H), 6.46 (bs, 1 H), 5. 18 (bt, 1 H), 3.23 (dd, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 2.49 (t, 2 H, J= 7.5 Hz), 2.22 (s, 6 H), 1.74(m, 2 H), 1.49 (s, 6 H)
MS (FAB)m/z421 (MH<+>)
Eksempel 81: Fremstilling av N- [3- (3, 4-dimetylfenyl) propyl]-2- [3-metoksy-4-(metylsulfonylamino)fenyl]-2-metylpropionamid (9-6, CHK-600)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5 bortsett fra å bruke 2- (3-metoksy-4-(metylsulfonylamino)fenyl)-2-metylpropionsyre (8-12), ble det syntetisert N-[3- (3,4-dimetylfenyl)propyl]-2- [3-metoksy-4- (metylsulfonylamino) fenyl] -2metylpropionamid (9-6, CHK-600) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
86% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =93-95 °C
<1>H NMR(CDCI3) a 7.48 (d, 1 H), 6.75-7. 05 (m, 6 H), 5.18 (bt,1 H), 3. 85 (s, 3 H), 3.20 (dd, 2 H), 2.96 (s, 3 H), 2.46 (t, 2 H, J= 7.3 Hz), 2.21 (s, 6 H), 1.71 (m, 2 H), 1.52 (s,6
H)
MS(EI) m/z 432(M+)
Eksempel 82: Fremstilling av N-(4-tert-Butylbenzyl)-2-[4-(metylsulfonylamino)fenyl]-2-metylpropionamid (9-7, CHK-715)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5 bortsett fra å bruke 2- (3-metoksy-4-(metylsulfonylamino) fenyl) -2-metylpropionsyre (8-12), ble det syntetisert N [3- (3, 4-dimetylfenyl) propyl]-2-[3-metoksy-4- (metylsulfonylamino) fenyl] -2-metylpropionamid
(9-6, CHK-600) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
92% utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 141-143 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.36 (d, 2 H, J= 8.5 Hz), 7.31 (d, 2 H, J= 7.9 Hz), 7. 18 (d, 2 H,J= 8.5 Hz), 7.07 (d,1 H,J= 7.9 Hz), 6.40 (bs,1 H), 5.46 (bt,1 H), 4.36 (d,1 H,J= 5.7 Hz), 3.00 (s, 3 H), 1.59 (s, 3 H), 1.55 (s, 3 H), 1.30 (s,9 H)
MS (FAB) m/z403(MH+)
Eksempel 83: Fremstilling av N-(4-tert-butylbenzyl)-2-[3-fluor-4-{metylsulfonylamino) fenyl]-2-metylpropionamid (9-8,CHK-655)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5 bortsett fra å bruke 2- [4-(metylsulfonylamino) fenyl] -2-metylpropionsyre (8-11),N- (4-tert-Butylbenzyl)- 2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl]-2-metliylpropionamid (9-8, CHK-655) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
74% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =48-51 °C
<1>H NMR(CDCL3) 6 7.53 (t, 1 H,J= 8. 2 Hz), 7.33 (d, 2 H), 7.17 (d, 1H), 7.09 (d, 1 H), 6.45 (bs,1 H), 5.50 (bt,1 H), 4.37 (d,1 H, J= 5.5 Hz), 3.03 (s, 3 H), 1. 58 (s, 3 H), 1.55 (s,3H), 1.30 (s,9H)
MS (FAB)m/z421(MH+)
Eksempel 84: Fremstilling av N-(4-tert-butylbenzyl)-2-[3-metoksy-4-(metylsulfonylamino)fenyl]-2-metylpropionamid (9-9, CHK-1001)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5 bortsett fra å bruke 2- (3-metoksy-4-(metylsulfonylamino) fenyl) -2-metylpropionsyre (8-12), ble det syntetisert N-(4-tert-butylbenzyl)-2- [3-metoksy-4- (metylsulfonylamino) fenyl]-2-metylpropionamid (9-9, CHK-1001) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
76% utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 56-58 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.46(d, 1 H), 7.30 (d, 2 H), 7.09 (d, 2H), 6.98 (dd, 1 H), 6.83 (d,1 H), 6. 83 (d,1 H), 6.77 (bs, 1 H), 5.55 (bt, 1H), 4.36 (d, 1H), 3.80 (s, 3 H), 2.94 (s, 3H), 1.59 (s, 6H), 1.29 (s, 9H)
Eksempel 85: Fremstilling av 1- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] syklopropankarboksylsyre (10-5, CHK-996)
Trinn 85- 1. Fremstilling av metvl2-( 3- fluor- 4- nitrofenvl) acetat ( 10- 1. CHK- 947)
Til en rørt løsning av salpetersyre (11.48mM, 0.49m) ble det langsomt tilsatt en blanding av 3-fluorfenyl acetat(11. 48mM, 1930mg) på markedet and H2S04(3 mmol) at 0 "C dråpevis. Etter å ha blitt rørt i 21, ble blandingen fortynnet med isvann og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske lagene ble vasket med vann. Restene ble renset ved flash-kolonne kromatografi på silikagel ved bruk av EtOAc: heksaner (1: 4) som elueringsmiddel og gav metyl 2-(3-fluor-4-nitofenyl) acetat (10-1, CHK-947).
76% utbytte, 321 mg
<1>H NMR(CDCI3) 6 8. 02 (t, 1 H), 7.15-7. 30(m, 2 H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (s, 2 H)
Trinn 85- 2. Fremstilling av metyl 1-( 3- fluor- 4- nitofenyl! syklopropankarboksylat ( 10- 2, CHK- 987)
Til en rørt løsning av metyl 2- (3-fluor-4-nitofenyl) acetat (10-1,300mg, 1.41 mmol) i anhydrøs THF (6 ml) ble det langsomt tilsatt NaH (14.1 mM, 338mg). Blandingen ble rørt i 10 min og deretter ble det tilsatt dibrommetan (7.05mM, 0.6ml_).
Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur i 30 minutter og bråkjølt med mettet NH4CI løsning. Etter vandig opparbeiding ble resten renset ved flash-kolonne kromatografi med EtOAc : heksaner (1: 5) som elueringsmiddel og gav metyl 1- (3-fluor-4-nitofenyl) syklopropankarboksylat (10-2, CHK-987).
76% utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 56-58 °C
<1>H NMR (CDCI3) 6 7.47 (dt, 1 H), 7.15-7. 30(m, 2 H), 3.66 (s, 3H), 1.68 (dd, 2H), 1.19
(dd, 2H)
Trinn 85- 3. Fremstilling av metyl 1-( 4- amino- 3- fluorfenvl) svklopropankarboksvlat ( 10-3, CHK- 993)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-2 bortsett fra å bruke metyl 1-(3-fluor-4- nitrofenyl)syklopropankarboksylat (10-2) med den tilsvarende 4-klorbenzylamin forbindelsen som utgangsmateriale, ble det syntetisert metyl 1- (4-amino-3-fluorfenyl)syklopropankarboksylat (10-3, CHK-993) med følgende fysikokjemiske egenskaper:<1>H NMR(CDCI3 ) 6 6.9-7. 0(m, 2 H), 6.64(m, 1 H), 3.89 (bs, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.68 (dd,2H),1.18 (dd, 2H)
Trinn 85- 4. Fremstilling av Metyl 1-( 4- amino- 3- fluorfenyl) syklopropankarboksylat ( 10-4)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-3 bortsett fra å bruke metyh- (4-amino-3-fluorfenyl)syklopropankarboksylat (10-3) med den tilsvarende 4-klorbenzylamin forbindelsen som utgangsmateriale, ble det syntetisert Metyl 1- (4-amino-3- fluorfenyl) syklopropankarboksylat (10-4) med følgende fysikokjemiske egenskaper:<1>H NMR(CDCI3) 6 7.05-7. 23 (m, 3 H), 6.51 (bs,1 H), 3.68 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.77 (dd, 2H), 1.34 (dd, 2H)
Trinn 85- 5. Fremstilling av Metyl 1- r3- fluor- 4-( metvlsulfonylamino) fenvlsyklopropan-karboksvlat ( 10- 5)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5 bortsett fra å bruke metyh- (4-amino-3-fluorfenyl) syklopropankarboksylat (10-4) med den tilsvarende 4-klorbenzylamin forbindelsen som utgangsmateriale, ble det syntetisert metyM- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] syklopropankarboksylat (10-5) med følgende fysikokjemiske egenskaper:<1>H NMR(CDCI3) 6 7.05-7. 25 (m, 3 H), 6.50 (bs, 1 H), 3.30 (s, 3H), 1.76 (dd, 2H),1.33
(dd, 2H)
MS (FAB) m/z 421 (MH<+>)
Eksempel 86: Fremstilling av 1- [4- (Metylsulfonylamino) fenyl] syklopropankarboksylsyre (11-7, CHK-530)
Trinn 86- 1. Fremstilling av metyl 1-( 4- nitrofenyl) syklopropankarboksylat ( 11- 1, CHK- 521)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 85-2 bortsett fra å bruke metyl (4-nitrofenyl) acetat (8-3) som utgangsmateriale, ble det syntetisert metyl 1 (4- nitrofenyl) syklopropankarboksylat (11-1, CHK-521) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
71 % utbytte, gult fast stoff, smp. = 89-91 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 8. 18 (bd, 2 H), 7.51 (bd, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 1.71 (dd, 2 H), 1.24
(dd,2 H)
Trinn 86- 2. Fremstilling av metyl 1-( 4- aminofenyl) syklopropankarboksylat ( 11- 3. CHK-525
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-2 bortsett fra å bruke metyl 1- (4-nitrofenyl) syklopropankarboksylat (11-1) som utgangsmateriale, ble det syntetisert metyh- (4- aminofenyl) syklopropankarboksylat (11-3, CHK-525) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
93 % utbytte, gult fast stoff, smp. =62-65 °C
<1>H NMR (CDCI3) 6 7.12 (bd, 2 H), 6.63 (bd, 2 H), 3.65 (bs, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 1.54 (dd,2H), 1.13 (dd,2 H)
Trinn 86- 3. Fremstilling av metyl 1- r4-( metylsulfonylamino) fen<y>ll syklopropankarboksylat ( 11- 5, CHK- 527)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-3 bortsett fra å bruke metyl 1- (4-aminofenyl) syklopropankarboksylat (11-3) som utgangsmateriale, ble det syntetisert, metyl 1- [4- (metylsulfonylamino) fenyl] syklopropankarboksylat (11-5, CHK-527) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
88 % utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 118-120 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.33 (bd, 2 H), 7.15 (bd, 2 H), 6.36 (bs, 1 H), 3.63 (s, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 1.62 (dd,2H), 1.17 (dd,2 H)
Trinn 86- 3. Fremstilling av metyl 1- r4-( metylsulfonylamino) fenvn svklopropankarboksvlsvre( 11- 7, CHK- 530)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-4 bortsett fra å bruke metyl 1- [4-(metylsulfonylamino) fenyl] syklopropankarboksylat (11-5) som utgangsmateriale, ble det syntetisert metyl 1- [4- (metylsulfonylamino) fenyl] syklopropankarboksylsyre (11-7, CHK- 530) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
98 % utbytte, gult fast stoff, smp. = 220-224 °C
<1>H NMR (DMSO-de) 6 9.69 (bs, 1 H,C02H), 7.26 (bd, 2 H), 7.10 (bd, 2 H), 2.96 (s, 3 H), 1.41 (dd, 2H), 1.08 (dd, 2 H)
Eksempel 87: Fremstilling av 1- [3-metoksy-4- (metylsulfonylamino) fenyl]syklopropankarboksylsyre (11-8, CHK-539)
Trinn 87- 1. Fremstilling av metvl1-( 3- metoksv- 4- nitrofenyl! syklopropankarboksylat
( 11- 2. CHK- 528)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 85-2 bortsett fra å bruke metyl (3-metoksy-4-nitrofenyl) acetat (8-4) som utgangsmateriale, ble det syntetisert metyl 1- (3-metoksy-4- nitrofenyl) syklopropankarboksylat (11-2, CHK-528) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
70% utbytte, gul olje
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.81 (d, 1 H, J= 8.3 Hz), 7.07 (d, 1 H, J= 1.5 Hz), 7.00 (dd, 1 H, J= 8.3, 1.5 Hz), 3.97 (s, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 1.68 (dd, 2 H), 1.23 (dd, 2 H)
Trinn 87- 2. Fremstilling av metyl 1-( 4- amino- 3- metoksvfenvDsvklopropankarboksvlat
( 11- 4, CHK- 531)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-2 bortsett fra å bruke metyl 1-(3-metoksy-4-nitrofeyl) syklopropankarboksylat (11-2) som utgangsmateriale, ble det syntetisert metyl 1-(4-amino-3- metoksyfenyl)syklopropankarboksylat (11-4, CHK-531) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
92 % utbytte, rødaktig olje
<1>H NMR (CDCI3) 6 6.6 - 6.8 (m, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.77 (bs, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 1.55 (dd, 2H), 1.15 (dd, 2H)
Trinn 87- 3. Fremstilling av metyl 1- r3- metoksv- 4-( metvlsulfonylamino) fenvn syklopropankarboksylat ( 11- 6. CHK- 534)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-3 bortsett fra å bruke metyl 1-(4-amino-3- metoksyfenyl)syklopropankarboksylat (11-4) som utgangsmateriale, ble det syntetisert metyl 1-[3-metoksy-4-(metylsulfonylamino)fenyl] syklopropankarboksylat (11-6) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
92 % rødaktig olje
<1>H NMR (CDCI3) 6 6.6 - 6.8 (m, 3H), 3.85 (s, 3 H), 3.77 (bs, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 1.55 (dd, 2H), 1.15 (dd, 2 H)
Trinn 87- 4. Fremstilling av 1- r3- metoksy- 4-( metylsulfonylamino) fenvn syklopropankarboksylsyre ( 11- 8, CHK- 539)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-3 bortsett fra å bruke metyl 1-[3-metoksy-4-(metylsulfonylamino)fenyl] syklopropankarboksylat (11-6) som utgangsmateriale, ble det syntetisert 1-[3-metoksy-4-(metylsulfonylamino)fenyl] syklopropankarboksylsyre (11-8, CHK-539) med følgende fysikokjemiske egenskaper: 92 % utbytte, rødaktig olje
<!>H NMR (CDCI3), 6 6.6 - 6.8 (m, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.77 (bs, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 1.55 (dd, 2H), 1.15 (dd, 2 H)
Eksempel 88. Fremstilling av N-[2- (3,4-dimetylbenzyl)-3-pivaloyloksypropyl]-1-[4- (metylsulfonylamino) fenyl] syklopropankarboksamid (12-1, CHK-533)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5, bortsett fra å bruke 1- [4-(metylsulfonylamino) fenyl] syklopropankarboksylsyre (11-7) som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-[2- (3,4-dimetylbenzyl)-3-pivaloyloksypropyl]-1- [4-(metylsulfonylamino) fenyl] syklopropankarboksamid (12-1, CHK-533) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
80 % utbytte, hvitt fast stoff, smp. =54-56 °C
<1>H NMR (CDCI3) 6 7.38(d, 2 H,J= 8. 3 Hz), 7.21 (d, 2 H,J= 8. 3 Hz), 6.75-7. 05 (m, 3 H), 6.37 (bs, 1 H), 5.56 (bs, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 3.76 (m, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 2.95-3. 1 (m,4H), 2.4-2. 6 (m, 2 H), 2.15-2. 3 (m, 6 H), 2.05 (m, 1 H), 1.58 (m, 2 H), 1.17 (s,9 H), 1.00 (m,2H)
MS (FAB)m/z515(MH+)
Eksempel 89: Fremstilling av N [2- (3,4-dimetylbenzyl)-3-pivaloyloksypropyl]-1-[3- fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] syklopropankarboksamid (12-2, CHK-538)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5 bortsett fra å bruke 1- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] syklopropankarboksylsyre (10-6) som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-[2- (3, 4-dimetylbenzyl)-3-pivaloyloksypropyl]-1- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] syklopropankarboksamid (12-2, CHK-538) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
hvitt fast stoff, smp. =55-56 °C
<1>H NMR(CDCI3) 7.48 (t, 1 H), 7.1-7. 2 (m, 2 H), 6.75-7. 05 (m, 3 H), 6.39 (bs, 1 H), 5.
58 (bs, 1 H), 3.92 (m, 1 H), 3.77 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 2.9-3. 1(m, 4 H), 2.4-2. 6(m, 2 H), 2.15-2. 3 (m, 6 H), 2.07(m,1 H), 1.58 (m, 2 H), 1. 18 (s, 9 H), 1.02 (m, 2 H) MS(FAB)m/z 533(MH<+>)
Eksempel 90: Fremstilling av N [2- (3, 4-dimetylbenzyl)-3-pivaloyloksypropyl]-1-[3-metoksy-4-(metylsulfonylamino) fenyl] syklopropankarboksamid (12-3, CHK-541)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5 bortsett fra å bruke 1- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] syklopropankarboksylsyre (10-6) som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-[2- (3, 4-dimetylbenzyl)-3-pivaloyloksypropyl]-1- [3-metoksy-4-(metylsulfonylamino) fenyl] syklopropankarboksamid (12-3, CHK-541) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
82 % utbytte, hvitt fast stoff, smp. =66-68 °C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.50 (dd, 1 H, J= 8.3, 1.3 Hz), 6.75-7. 05 (m, 6 H), 5.65 (bt, 1 H), 3.94 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.76 (m, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 2.9-3. 1 (m, 4 H), 2.4-2. 6 (m, 2 H), 2.15-2. 3 (m, 6 H), 2.05 (m, 1 H), 1.58 (m, 2 H), 1.16 (d, 9 H), 1.02 (m,2 H)
MS (FAB) m/z 545 (MH<+>)
Eksempel 91: Fremstilling av N-[3-{3, 4-dimetylfenyl) propyl] 4-(metylsulfonylamino) fenyl] syklopropankarboksamid (12-4, CHK-590)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5 bortsett fra å bruke 1- [4-(metylsulfonylamino) fenyl] syklopropankarboksylsyre (11-7) som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-[3- (3, 4-dimetylfenyl) propyl]-1- [4- (metylsulfonylamino) fenyl] syklopropankarboksamid (12-4, CHK-590) med følgende fysikokjemiske egenskaper: 81 % utbytte, hvitt fast stoff, smp. =127-128 °C
<1>H NMR (CDCI3) 6 7.37 (m, 2 H, J = 8. 3 Hz), 7.19 (m, 2 H, J = 8. 3 Hz), 6.75-7. 05 (m,
3 H), 6.40 (bs, 1 H), 5.25 (bs, 1 H), 3.17 (dd, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 2.46 (t, 2 H, J= 7.3 Hz), 2.21 (s, 6 H), 1.68 (m, 2 H), 1.59 (dd, 2 H), 0.99 (dd, 2 H)
MS(FAB)m/z401(MH<+>)
Eksempel 92: Fremstilling av N-[3- (3, 4-dimetylfenyl) propyl]-1- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] syklopropankarboksamid (12-5)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5 bortsett fra å bruke 1- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] syklopropankarboksylsyre (10-6) som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-[3- (3, 4-dimetylfenyl) propyl]-1-[3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] syklopropankarboksamid (12-5) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
81 % utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 127-128°C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.50 (t, 1H), 7.1-7. 2 (m, 2 H), 6.8-7. 1 (m, 3 H), 6.40 (bs, 1 H), 5.30 (bs, 1 H), 3.16 (dd, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 2.48 (t, 2 H), 2.25 (s, 6 H), 1.69 (m, 2 H), 1.60
(m,2H), 1.00 (dd,2H)
MS (FAB) m/z419(MH+)
Eksempel 93: Fremstilling av N [3- (3,4-dimetylfenyl) propyl]-1-[3-metoksy-4-(metylsulfonylamino) fenyl] syklopropankarboksamid (12-6, CHK-632)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5 bortsett fra å bruke 1- [3-metoksy-4-(metylsulfonylamino) fenyl] syklopropankarboksylsyre (11-8) som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-[3- (3, 4-dimetylfenyl)propyl]-l- [3-metoksy-4- (metylsulfonylamino) fenyl] syklopropankarboksamid (12-6, CHK-632) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
87 % utbytte, hvitt fast stoff, smp. =88-89°C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.50 (d, 1 H, J= 8.1 Hz), 6.75-7. 05 (m, 6 H), 5.34 (t, 1 H), 3. 88 (s, 3 H), 3.18 (dd, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 2.47 (t, 2 H, J= 7.5 Hz), 2.21 (s, 6 H), 1.69 (m, 2 H), 1.59 (dd, 2H), 1.01 (dd, 2 H)
MS (FAB)m/z431 (MH<+>)
Eksempel 94: Fremstilling av N-(4-tert-butylbenzyl)-1- [4- (metylsulfonylamino) fenyl] syklopropankarboksamid (12-7, CHK-719)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5 bortsett fra å bruke 1- [4-(metylsulfonylamino) fenyl] syklopropankarboksylsyre (11-7) som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-(4-tert-butylbenzyl)-1- [4- (metylsulfonylamino) fenyl] syklopropankarboksamid (12-7, CHK-719) med følgende fysikokjemiske egenskaper: 90 % utbytte, hvitt fast stoff, smp. =200-203 °C
<1>H NMR (DMSO-d6) 6 9.75 (bs, 1 H), 4.15 (d, 2 H,J = 6 Hz), 2.98 (s, 3 H), 1.32 (dd, 2 H), 1.25 (s, 9H), 0.94 (dd, 2 H)
MS (FAB) m/z 401 (MH<+>)
Eksempel 95: Fremstilling av N-(4-tert-butylbenzyl)-1-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] syklopropankarboksamid (12-8, CHK-998)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5 bortsett fra å bruke metyh- [3- fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] syklopropankarboksylat (10-5) som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-(4-tert-butylbenzyl)-1-[3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] syklopropankarboksamid (12-8, CHK-998) med følgende fysikokjemiske egenskaper: 90 % utbytte, hvitt fast stoff, smp. =200-203°C<1>H NMR(CDCI3) 6 9.75 (bs, 1 H), 4.15 (d, 2 H, J= 6 Hz), 2.98 (s, 3 H), 1.32 (dd, 2 H), 1.25 (s, 9H), 0.94(dd,2H)
MS(FAB)m/z401(MH<+>)
Eksempel 96: Fremstilling av N-(4-tert-butylbenzyl)-1- [3-metoksy-4-(metylsulfonylamino) fenyl] syklopropankarboksamid (12-9, CHK-718)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-5 bortsett fra å bruke 1- [3-Metoksy-4-(metylsulfonylamino) fenyl] syklopropankarboksylsyre (11-8) som utgangsmateriale, ble det syntetisert N- (4-tert-Butylbenzyl)-l- [3-metoksy-4- (metylsulfonylamino) fenyl] syklopropankarboksamid (12-9, CHK-718) med følgende fysikokjemiske egenskaper: 90 % utbytte, hvitt fast stoff, smp. =200-203°C
<1>H NMR(CDCI3) 6 7.48 (d, 1 H), 7.31 (bd, 2 H), 7.09 (bd, 2 H), 7.03 (dd, 1 H), 6.94 (bs,
1 H), 6.80 (bs, 1 H), 5.67 (bt, 1 H), 4.36 (d, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 1.65 (dd, 2 H), 1.29 (s, 9H), 1.06 (dd, 2 H)
MS (FAB)m/z431 (MH<+>)
Eksempel 97: Fremstilling av 1- [4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl amin (13-11, LJO-302)
Trinn 97- 1. Fremstilling av 4'-( Metvlsulfonylamino ! acetofenon ( 13- 5, LJO- 298)
En avkjølt løsning av4-aminoacetofenon (10 mmol) i pyridin (10 m) ved 0 °C ble behandler med metansulfonyl klorid (15 mmol) og rørt ved romtemperatur i 21. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med H20 og ekstrahert med EtOAc flere ganger. De kombinerte organiske lagene ble vasket med H20 og saltvann, tørket over MgS04, filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved flash-kolonne kromatografi på silikagel ved bruk av EtOAc: heksaner og gav 4'- (metylsulfonylamino) acetofenon (13-5, LJO-298).
95% utbytte, smp.= 161 °C
<1>HNMR (CDCI3) 6 7.97 (dd, 2 H,J= 2,6.8 Hz, ), 7.26 (dd, 2 H,J= 2, 6.8 Hz), 6. 87 (bs,1 H),3.10(s,3H), 2.59 (s, 3 H)
Trinn 97- 2. Fremstilling av 4'-( metvlsulfonvlamino) acetofenon oxim ( 13- 8, LJO - 299)
En blanding av 4'- (metylsulfonylamino) acetofenon (13-5,5 mmol) og hydroksylamin hydroklorid (0.695 g, 10 mmol) i pyridin (5 ml) ble oppvarmet til 70 °C i 31. Reaksjonsblandingen ble avkjølt il romtemperatur, fortynnet med H20, og ekstrahert med EtOAc flere ganger. De kombinerte organiske lagene ble vasket med H20 og saltvann, tørket overMgS04, filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum.
Resten ble renset ved flash-kolonne kromatografi på silikagel ved bruk av EtOAc: heksaner (1: 1) som elueringsmiddel til 4'- (metylsulfonylamino) acetofenon oxim (13-8, LJO-299).
91% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =180 °C
<1>H NMR (CDCI3) 6 7.65 (dd, 2 H,J= 2,6. 6 Hz,), 7.29 (s, 1 H), 7.20 (dd, 2 H,J= 2, 6.8 Hz), 6.43 (bs, 1 H), 3.03 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H)
Trinn 97- 3. Fremstilling av 1- \ 4 - ( metylsulfonylamino) fenyll etvlamin ( 13- 11, LJO-302)
En suspensjon av 4'- (metylsulfonylamino) acetofenon oxim (13-8,5 mmol) og 10% palladium på karbon (150 mg) i MeOH (25 ml_) ble behandlet med konsentrert saltsyre (10 dråper) og ble hydrogenert under en ballong med hydrogen i 61. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med fast NaHC03, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved flash-kolonne kromatografi på silikagel ved bruk av CH2CI2: MeOH som elueringsmiddel og gav 1- [4-(metylsulfonylamino) fenyl] etylamin (13-11, LJO-302).
99% utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 211 °C
<1>H NMR (CDCL3) 6 7. 35 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.18 (d,2 H, J= 8. 6 Hz), 4.13 (q, 1 H, J= 7 Hz), 3.00 (s, 3 H), 1.37 (d, 3 H, J= 7 Hz)
Eksempel 98: Fremstilling av 1- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl amin
(13-12, MK-232)
Trinn 98- 1. Fremstilling av N ( 2- Fluor- 4- iodofenyl) metansulfonamid ( 13- 3, SH- 14)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 97-1 bortsett fra å bruke 2-fluor-4-iodoanylin (13-1) som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-(2-fluor-4-iodofenyl) metansulfonamid (13-3, SH-14) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
96% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =123 °C
<1>H NMR (CDCI3) 6 7.43 (bd, 2 H), 7.26 (t, 1 H, J= 8. 3 Hz), 6. 58 (bs, 1 H), 2.97 (s, 3 H)
Trinn 98- 2. Fremstilling av 3'- Fluor- 4'-( metvlsulfonylamino) acetofenon ( 13- 6, LJO- 363)
En blanding av N-(2-fluor-4-iodofenyl) metansulfonamid (13-3,5 mmol) og palladium (II) acetat (0.15nM, 0.034g), 1,3-bisdifenyl fosfinpropan (0.3mM, 0.124g), thallium (I) acetat (5. 5mM, 1.450g) og butylvinyl eter (10 mM, 1. 3mL) i DMF (10 ml) ble oppvarmet til 95 °C i 19 t. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med THF, behandlet med 10 % HCI (10 ml)og rørt ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med EtOAc, vasket med ammoniumklorid-løsning tre ganger og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved flash-kolonne kromatografi på silikagel ved bruk av EtOAc: heksaner som elueringsmiddel og gav 3'-fluor-4'- (metylsulfonylamino) acetofenon (13-6, LJO-363).
78% utbytte, gult fast stoff, smp.= 141 °C
<1>H NMR(CDCLI3) 6 7.65-7. 80(m, 3 H), 6. 89 (bs, 1 H), 3.12 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H)
Trinn 98- 3. Fremstilling av 3'- fluor- 4'-( metvlsulfonylamino) acetofenon oxim ( 13- 9, LJO- 327
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 97-2 bortsett fra å bruke 3'-fluor-4'-(metylsulfonylamino) acetofenon (13-6) som utgangsmateriale, ble det syntetisert 3'-fluor-4'- (metylsulfonylamino) acetofenon oxim (13-9,LJO-327) med følgende fysikokjemiske egenskaper: 87% utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 173 248C<1>H NMR(CDCL3) 6 7.59 (t,1 H, J= 8.3 Hz), 7.4-7. 52(m, 2 H), 6.60 (bs,1 H), 3.05 (s,3 H), 2.25 (s, 3 H)
Trinn 98- 4. Fremstilling av 1- r3- fluor- 4-( metvlsulfonylamino) fenvn etvlamin ( 13- 12, MK- 232)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 97-3 bortsett fra å bruke 3'-fluor-4'-(metylsulfonylamino) acetofenon oxim (13-9) som utgangsmateriale, ble det syntetisert 3'-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl amin (13-12, MK-232) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
98% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =160-167 °C
<1>H NMR (CD3OD) 6 7.45 (t, 2 H, J= 8.2 Hz), 7.24 (dd,1 H, J= 11.5, 2 Hz), 7.18 (dd,1 H, J= 8.3, 2 Hz), 4.15 (q, 1 H,J= 7 Hz), 2.97 (s, 3 H), 1.43 (d, 3 H, J= 7 Hz)
Eksempel 99: Fremstilling av 1- 3- (metoksykarbonyl)-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl amin (13-13,YHS-181)
Trinn 99- 1. Fremstilling av N-( 2- fluor- 4- iodofenyl) metansulfonamid ( 13- 3, SH- 14)
En løsning av 2-amino-4-iodbenzosyre (11 mM) i MeOH (50 ml) ble tilsatt HCI (20 mmol) H2S04(2 mmol). Reaksjonsblandingen ble refluksert og konsentrert i en natt, fortynnet med NaHC03og filtrert med MgS04 flere ganger. De kombinerte organiske lagene ble vasket med vann, tørket over MgS04, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved flash-kolonne kromatografi på silikagel ved bruk av EtOAc:heksaner og gav N-(2-fluor-4-iodofenyl)metansulfonamid (13-3, SH-14)
50 % utbytte
(13-2)<1>H NMR (CDCI3) 6 8.34 (d, 1 H, J= 2.2 Hz), 7.80 (dd, 1 H, J= 2.2, 8.8 Hz), 7.50 (d, 1 H, J= 8.8 Hz), 3.93 (s, 3 H), 3.04 (s, 3 H)
(13-4)<1>H NMR (CDCI3) d 8.34 (d, 1 H, J= 2.2 Hz), 7.80 (dd, 1 H, J=2.2, 8.8 Hz) 7.50 (d, 1, H, j= 8.8 Hz), 3.93 (s, 3 H), 3.04 (s, 3H)
Trinn 99- 2. Fremstilling av 3-( metoksykarbonvl)- 4'-( metvlsulfonvlamino) acetofenon ( 13-7. YHS- 176)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 98-2, bortsett fra å bruke N-[4-iod-2-(metoksykarbonyl) fenyl] metansulfonamid (13-4, YHS-27) som utgangsmateriale, ble det syntetisert 3- (metoksykarbonyl)-4'- (metylsulfonylamino) acetofenon (13-7, YHS-176) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
60% utbytte, blekt gult fast stoff, smp. =112-115°C
<1>H NMR(CDCI3) d 8.67 (d,1 H, J= 2 Hz), 8.14 (dd,1 H, J= 2, 8. 6 Hz), 7. 82 (d,1 H, J= 8.
6 Hz), 3.99 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 2.61 (s, 3 H)
Trinn 99- 3. Fremstilling av 3'-( metoksykarbonvl)- 4'-( metvlsulfonylamino) acetofenon oxim ( 13- 10. YHS- 180)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 97-2 bortsett fra å bruke 3-(metoksykarbonyl)-4'- (metylsulfonylamino) acetofenon (13-7) som utgangsmateriale, ble det syntetisert 3'- (metoksykarbonyl)-4 - (metylsulfonylamino) acetofenon oxim (13-10, YHS-180) med følgende fysikokjemiske egenskaper: 82% utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 136-137 °C<1>H NMR(CDCI3) d 10.54 (bs,1 H), 8.32 (d,1 H, J= 2.2 Hz), 7.85 (dd,1 H, J= 2.2, 8. 8 Hz), 7.76 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 3.96 (s, 3 H), 3.09 (s,3 H), 2.29 (s, 3 H)
Trinn 99- 4. Fremstilling av 1- r3-( metoksykarbonyl)- 4- ( metvlsulfonvlamino) fenvn etyl amin ( 13- 13, YHS- 181)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 97-3 bortsett fra å bruke 3'-(metoksykarbonyl)-4 - (metylsulfonylamino) acetofenon oxim (13-10) som utgangsmateriale, ble det syntetisert 1- [3- (metoksykarbonyl)-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etylamin (13-13.YHS-181) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
65% utbytte, fargeløs olje
<1>H NMR (CDCIg) d 8.07 (d, 1 H, J= 2.2 Hz), 7.70 (d,1 H, J= 8.6 Hz), 7.58 (dd,1 H, J= 2.2,8. 6 Hz), 4.18 (q, 1 H,J = 6. 6 Hz), 3.94 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 1.41 (d, 3H,J= 6. 6 Hz)
Eksempel 100: Fremstilling av 1- [3-metoksy-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etylamin (14-3, CHK-570)
Trinn 100- 1. Fremstilling av benzyl N- 1- r3- metoksv- 4- ( metylsulfonylamino) fenvn etvllkarbamat ( 14- 1. CHK- 567)
2- (3-metoksy-4-metylsulfonylamino) propionsyre (260mg) i toluen (4 m) ble tilsatt difenylfosforyl azido (0.25 ml), trietylamin (0.33 mmol), ble refluksert i 30 min, behandlet med benzylalkohol (1.5 m). Reaksjonsblandingen ble refluksert i 51. De kombinerte organiske lagene ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved flash-kolonne kromatografi på silikagel ved bruk av EtOAc: heksaner og gav benzyl N-{1-[3-metoksy-4-(metylsulfonylamino) fenyl] etyl} karbamat (14-1, CHK-567).
72% utbytte, gul olje
<1>H NMR(CDCI3) d 7.47 (d,1 H,J = 8. 3), 7.34 (bs, 5 H), 6.90 (bd, 1 H, J = 8. 3), 6. 85 (bs,1 H), 6.73 (bs, 1 H), 5.08 (dd til AB, 2 H), 5.02 (bs, 1 H), 4.81 (m, 1 H), 3.86 (s,3 H), 2.94 (s, 3 H), 1.47 (d, 3 H, J = 6.8 Hz)
Trinn 100- 2. Fremstilling av 1- r3- metoksy- 4-( metvlsulfonylamino) fenyl] etylamin ( 14-3, CHK- 570)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-2 bortsett fra å bruke benzyl-N-{1- [3-metoksy-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl} karbamat (14-1) som utgangsmateriale, ble det syntetisert 1[3-metoksy-4-(metylsulfonylamino)fenyl] etylamin (14-3, CHK-570) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
97 % utbytte, fargeløs olje
<1>H NMR (CDCI3) d 7.45 (d, 1 H,J= 8.3), 6.97 (d, 1 H, J = 1. 7 Hz), 6.90 (dd, 1 H,J= 1. 7,8. 3 Hz), 4.13 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.90 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 1.38 (d, 3 H, J = 6.8 Hz)
Eksempel 101: Fremstilling av 1- [3-Klor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etylamin
(14-4)
Trinn 101- 1. Fremstilling av benzyl N- f1- r3- Klor- 4- ( metylsulfonylamino ( metvlsulfonvlamino) fenvn etvllkarbamat ( 14- 2)
Benzyl N-{1-[3-Klor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] etyl} karbamat (14-2) ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 100-1.
<1>HNMR (CDCI3) d 7.47 (d,1 H), 7.34 (bs, 5 H), 6.90 (bd, 1 H), 6. 85 (bs, 1 H), 6.73 (bs, 1 H), 5.08 (dd til AB, 2 H), 5.02 (bs, 1 H), 4.81 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 1.47 (d,3H)
Trinn 101- 2. Fremstilling av 1- r3- klor- 4- ( metylsulfonylamino) fenyl] et<y>lamin ( 14- 4)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-2 bortsett fra å bruke benzyl -N {1- [3-klor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] etyl} karbamat (14-2) som utgangsmateriale, ble det fremstilt 1-[3-klor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etylamin (14-4) med følgende fysikokjemiske egenskaper:<1>H NMR (CDCI3) d 7.53 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 4.15 (q, 1 H), 2.96
(s, 3H), 1.40 (d, 3H)
Eksempel 102 : Fremstilling av N-(4-t-butylbenzyl)-N'-{1-[4-(metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea (15-1, LJO-328)
En blanding av 1- [4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl amin (13-11,1 mmol) og isothiocyanat (1 mmol) in DMF (2 ml) ble rørt ved romtemperatur i 21. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med H20 og ekstrahert med EtOAc flere ganger. De kombinerte organiske lagene ble vasket med H20 og saltvann, tørket over MgS04, filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset flash-kolonne kromatografi på silikagel med EtOAc: heksaner (1:1) som elueringsmiddel og gav N-(4-t-Butylbenzyl)-N'-{1- [4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea (15-1, LJO-328)
93% utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 175 °C
<1>H NMR(CDCI3) d 7.50 (t, 1 H, J= 8.04 Hz), 7.36 (d, 2 H), 7.14 (d, 2 H), 7.0-7. 05(m, 2 H), 6.48(s,1 H), 5.95 (bs, 2 H), 5.17 (bs,1 H), 4.56 (d, 2 H,J = 5. 1 Hz), 3.02 (s, 3 H), 1.46 (d,3 H, J= 6. 8 Hz), 1.31 (s, 9 H)
MS(FAB) m/z 438(MH<+>)
Eksempel 103: Fremstilling av N-(4-t-Butylbenzyl)-N'-{1- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea (15-2, CHK-992)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 102 bortsett fra å bruke metyl 2-amino-5-iodobenzoat (13-2) som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-(4-t-butylbenzyl)-N'-{1-[3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea (15-2, CHK-992) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
92% utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 165 °C
<1>H NMR(CDCI3) d 7.59 (d, 1 H), 7.36 (d, 2 H), 7.32 (d,1 H), 7.1-7. 18(m, 3 H), 6.75 (s, 1 H), 5.93 (bs,1 H), 5.16 (bs, 1 H), 4.57 (bs, 1 H), 3.00 (s, 3 H), 1.46 (d, 3 H), 1.31 (s,9 H) MS (FAB)m/z455 (MH+)
Eksempel 104: Fremstilling av N-(4-t-butylbenzyl)-N'-{1-[3-metoksy-4-(metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea (15-3, CHK-575)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 67 bortsett fra å bruke 1- [3-Metoksy-4-(metylsulfonylamino) fenyl] etylamin (14-3) som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-(4-t-Butylbenzyl)-N'- {1- [3-metoksy-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea (15-3, CHK-575) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
91% utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 80-82 °C
<1>H NMR (CDCI3) d 7.46 (d,1 H,J = 8.04 Hz), 7.31 (d, 2 H), 7.03 (d, 2 H), 6.75- 6.85 (m,3 H), 6.14 (bs, 2 H), 5.80 (bs, 2 H), 4.93 (bs, 1 H), 4.58 (ddd til AB, 2 H), 3.83(s, 3 H), 2.94 (s, 3H), 1.49 (d, 3H, J= 6.6 Hz), 1.30 (s, 9 H)
MS (FAB)m/z450(MH+)
Eksempel 105: Fremstilling av N-(4-t-butylbenzyl)-N'-{1- [3- (metoksykarbonyl)-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea (15-4, YHS-187)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 102 bortsett fra å bruke N-(2-fluor-4-iodfenyl) metansulfonamid (13-3) som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-(4-t-butylbenzyl)-N'- {1-[3-(metoksykarbonyl)-4-(metylsulfonylamino)fenyl] etyljthiourea (15-4, YHS-187) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
70% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =132-135 °C
<1>H NMR(CDCI3) d 7.99 (d, 1 H,J= 2.2 Hz), 7.31 (d,1 H, J = 8. 6 Hz), 7.41 (dd, 1 H, J = 8. 6,2.2 Hz), 7.33 (d, 2 H), 7.11 (d, 2 H), 6.04 (bs,1 H), 5.90 (bs,1 H), 5.15 (bs,1 H), 4.
58 (s, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 1. 48 (d,3 H, J= 6. 8 Hz), 1.30 (s, 9 H) MS (FAB) m/z478(MH+)
Eksempel 106: Fremstilling av N-(4-t-butylbenzyl)-N'- {1- [3-karboksy-4-(metylsulfonylamino)fenyl] etyl}thiourea (15-5, YHS-209)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 1-4 bortsett fra å bruke N- (4-t-butylbenzyl)-N'-{1- [3- (metoksykarbonyl)-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea (15-4) som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-(4-t- Butylbenzyl)-N'-{1-[3-karboksy-4-(metylsulfonylamino)fenyl] etyljthiourea (15-5, YHS-209) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
72% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =189-192 °C
<1>H NMR (CD3OD) d 8.00 (d, 1 H, J= 2.2 Hz), 7.49 (d, 1 H, J= 8. 6 Hz), 7.35 (dd,1 H, J= 8.6, 2.2 Hz), 7.22 (d, 2 H), 7.04 (d, 2 H), 6.78 (bs, 1 H), 5.34 (bs, 1 H), 4.64 (d, 1 H, J = 14 Hz), 4.47 (d,1 H, J = 15 Hz), 2.88 (s, 3 H), 1. 38 (d,3 H, J = 7 Hz), 1.19 (s, 9 H) MS (FAB) m/z464(MH+)
Eksempel 107: Fremstilling av N-(4-t-butylbenzyl)-N'-{(1R)-1-[4-(metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea (16-5, SU-388)
Trinn 107- 1. Fremstilling av N-( 4- t- Butvlbenzvl)- N'- r( 1R)- 1-( 4- nitrofenvl) etvl) thiourea
( 16- 1, SU- 354)
Til en rørt løsning av (R eller S)-a-metyl-4-nitrobenzyl amin hydroklorid (203 mg, 1 mmol) i vannfritt CH2Cl2(10 ml) ble det tilsatt trietylamin (0.28 ml, 2 mmol) ved romtemperatur. Når reaksjonsblandingen ble klar, bal det tilsatt isothiocyanat (1 mmol) og rørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble inndampet ved roterende fordamper og resten ble renset ved flash-kolonne kromatografi på silikagel med EtOAc: heksaner som elueringsmiddel og gav N-(4-t-Butylbenzyl)-N'-{(1R)-1- [4-(metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea (16-5.SU-388).
98% utbytte, en klebrig fargeløs olje
<1>H NMR(CDCI3) d 8.12 (d, 2 H,J= 8.76 Hz), 7.34 (bd, 4 H), 7.14 (d, 2 H, J= 8.0 Hz), 6.21 (bs, 2 H), 5.37 (bs,1 H), 4.54 (m,2 H), 1.47 (d,3 H, J= 7. 05 Hz), 1.30 (s, 9 H)
Trinn 107- 2. Fremstilling av N-( 4- t- butylbenzvl)- N'- r( 1R)- 1-( 4- aminofenvl) etynthiourea
( 16- 3, SU- 358)
Aluminiumsfolie (0.05 mm tykk, 406 mg, 15 mmol) ble gjort ru med sandpapir, kuttet i 0.5 cm kvadrater, og veid i reaksjonskolben. Aluminiumet ble etset med 5% KOH hydroksid løsning inntil det oppstod en kraftig utvikling av H2og deretter ble den basiske løsningen fjernet ved dekantering. Aluminiumet ble renset med H2og dekket med 0.5% HgCI2løsning i 2 min. HgCI2løsningen ble helt av og aluminiumet ble vasket med H20. HgCI2-løsning ble ført inn igjen i 2 min og løsningen ble dekantert av. Aluminiumet ble vasket med H20 etterfulgt av etanol og dietyleter flere ganger. En løsning av nitro (0.5 mmol) i dietyleter (5 ml) ble tilsatt den nettopp dannede blandingen og deretter ble det tilsatt en dråpe H20 og blandingen ble refluksert i 10 minutter. Etter at reaksjonen var ferdig med TLC, ble blandingen konsentrert under vakuum . Resten ble renset ved flash-kolonne kromatografi på silikagel med EtOAc: heksaner som elueringsmiddel og gav N-(4-t-Butylbenzyl)-N'- [(1R)-1- (4- aminofenyl) etyl] thiourea (16-3.SU-358).
67% utbytte, en svak gul olje
<1>H NMR (CDCI3) d 7. 29 (d,2H, J=8. 3Hz), 7.04 (d,2H, J=8. 3Hz), 6.99 (d, 2 H,J= 8. 04 Hz), 6.63 (d, 2 H, J = 8. 3 Hz), 6.16 (bs, 1 H), 5.73 (bs, 1 H), 4.69 (bs, 1 H), 4.60 (d,2 H, J= 4. 86 Hz), 3.69 (bs,2 H), 1.45 (d,3 H, J= 6. 84 Hz), 1.30 (s, 9 H)
Trinn 107- 3. Fremstilling av N-( 4- t- butvlbenzvl)- N'- f( 1R)- 1- r4-( metvlsulfonvlamino) fenvll et<y>llthiourea ( 16- 5, SU- 388)
An avkjølt løsning av N-(4-t-butylbenzyl)-N-[(1R)-1-(4-aminofenyl) etyl] thiourea (16-3, 0.25 mmol) i pyridin (2 m) at 0 "C ble behandler med metansulfonyl klorid (0.3 mmol) og rørt i 10 min a t0 °C. Etter vånding opparbeiding , ble resten renset ved flash-kolonne kromatografi på silikagel med EtOAc: heksaner som elueringsmiddel 75% utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 101 °C
Spektraldataene til forbindelse 16-5 var identiske med dem til forbindelse 15-1.
[a]=-13. 34 (CHCI3, c= 1.075)
Eksempel 108: Fremstilling av N- (4-t-butylbenzyl)-N'-{(1S)-1- [4-(metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea (16-6, SU-400)
Trinn108- 1. Fremstilling av N-( 4- t- butylbenzvl)- N'- r( 1S)- 1-( 4- nitrofenyl) etyllthiourea
( 16- 2. SU- 366)
N- (4-t-Butylbenzyl)-N'- [ (1S)-1- (4-nitrofenyl) etyl] thiourea (16-2, SU-366) ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 107-1.
En klebrig hvit olje
Spektraldataene til forbindelse 16-2 var identiske med dem til forbindelse 16-1.
Trinn108- 2. Fremstilling av N-( 4- t- butylbenzyl)- N'- r( 1S)- 1-( 4- aminofenyl) etylthiourea
( 16- 4, SU- 394)
N-(4-t-butylbenzyl)-N'-[(1S)-1-(4-aminofenyl) etyl]thiourea (16-4, SU-394) ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 107-1.
en svak gul olje
Spektraldataene til forbindelse 16-4 var identiske med dem til forbindelse 16-3.
Trinn 108- 3. Fremstilling av N-( 4- t- butvlbenzvl)- N'- f( 1S)- 1- r4-( metvlsulfonvlamino) fenvll etyllthiourea ( 16- 6. SU- 400)
N-(4-t-Butylbenzyl)-N'-{(1S)-1-[4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea (16-6.SU-400) ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 107-1.
75% utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 101 °C
Spektraldataene til forbindelse 16-6 var identiske med dem til forbindelse 15-1.
[a]10.60(CHCI3 ,c= 1.075)
Eksempel 109 : Fremstilling av (R)-N (4-t-butylbenzyl)-N'-{ 1- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea (17-3, CJU-032)
Trinn 109- 1. Fremstilling av ( R)- sulfonamid ( 17- 1)
Til en 0. 5M løsning av Ti(OEt) 4 (0.3 ml, 1.44 mmol) og N-(4-acetyl-2-fluor-fenyl)-metansulfonamid (0.2 g, 0.87 mmol) i THF (5 ml_) under en N2atmosfære ble det tilsatt (R)- (+)-2-metyl-2-propansulfinamid (0.087 g, 0.72 mmol) and blandingen ble oppvarmet (70 °C). Ved fullendelse, bestemt ved TLC, ble blandingen avkjølt til romtemperatur og deretter til -40 °C før den ble kannulert dråpevis inn i en -40 °C løsning av NaBH4(0.109 g, 2.88 mmol). Blandingen ble rørt ved -40 °C i 121, og deretter ble det tilsatt MeOH dråpevis inntil det ikke lenger ble dannet gass. Den resulterende løsningen ble filtrert gjennom en plugg med Celite og filterkaken ble vasket med EtOAc. Filtratet ble vasket med saltvann, og saltvannslaget ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske porsjonene ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert. Etter silikagel kolonnekromatografi (n-heksan/EtOAc), ble (R)-sulfonamidet (0.105 g, 031 mmol, 36 %) isolert.
<1>H NMR (CDCIg) d 7.53 (t, 1 H, J= 8.4 Hz), 7.19 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 6.97 (bs 1 H), 4.53 (m, 1 H), 3.50 (d, 1 H, J= 3.8 Hz), 3.04 (s, 3 H), 1.75 (bs, 1 H), 1.51 (d, 3 H, J= 6.5 Hz), 1.25 (s, 9H)
Trinn 109- 2. Fremstilling av ( R)- 1- r3- fluor- 4-( metvlsulfonvlamino( fenvn etylamin hvdroklorid ( 17- 2)
Til (R)-sulfonamid (0.105 g, 0.31 mmol) ble det tilsatt 1:1 (v/v) MeOH og HCI dioxan løsning (4.0 M, 0.22 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur for 30 minutter og ble deretter konsentrert til nær tørrhet. Dietyleter ble tilsatt for å utfelle amin hydrokloridet. Bunnfallet ble deretter filtrert av og vasket med dietyleter for å gi analytisk rent (R)-1-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino(fenyl] etylamin hydroklorid (17-2, 0.059 g, 0.22 mmol, 70 %, 96.11 ee%).
<1>H NMR (DMSO-d6) d 9.71 (bs, 1 H), 8.60 (bs, 3 H), 7.52 (dd, 1 H, J= 1.9, 11.8 Hz), 7.42 (t, 1 H, J= 8.4 Hz), 7.33 (dd,! H, J= 1.8, 8.4 Hz), 4.39 (m, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 3.05 (s, 3H), 1.49 (d, 3H, J= 6.5 Hz).
Trinn 109- 3. Fremstilling av N-( 4-( 1- r4-( 4- tert- butvl- benzen)- thioreido1- etvl>- 2- fluorfenvl>
- metansulfonamid ( 17- 3. CJU- 032)
Til en rørt løsning av4-[4-(1-aminoetyl)-2-fluorfenyl]-metansulfonamid hydroklorid (0.020 g , 0.075 mmol) i DMF (1 ml), ble det tilsatt Et3N (13 ul, 0.09 mmol), 1-tert-butyl-4-isothiocyanatometyl benzen (15 mg, 0.075 mmol) i beskreven rekkefølge. Reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsløsningen ekstrahert med EtOAc og den organiske fasen ble vasket med H20, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Etter silikagel kolonnekromatografi (m-heksan/EtOAc), ble N-{4-{1-[4-(4-tert-butyl-benzen)-thioreido]-etyl}-2-fluorfenyl} - metansulfonamid (26 mg, 0.06 mmol, 85 %).
[a]-19. 24 (c 0.7, CHCI3), ee% 98. 41%
<1>H-NMR(CDCI3) d 7.42 (t,1 H,J= 9.0 Hz), 7.35 (m,1 H), 7.33(m,1 H), 7.12 (m, 2 H), 7.00 (m, 2 H), 6.90 (bs, 1 H), 6.45-6. 10 (bs, 2 H), 5. 18 (bs,1 H), 4.54 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 1.43 (d, 3 H, J = 3. 0Hz), 1.29 (s, 9 H).
Eksempel 110: Fremstilling av (S)-N-(4-t-Butylbenzyl)-N'-{1- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino)fenyl] etyl} thiourea (17-6, CJU-039)
Trinn110- 1. Fremstilling av ( S)- sulfonamid ( 17- 4)
Forbindelse 17-4 ble fremstilt fra (S)- (-)-2-metyl-2-propansulfinamid ved å følge en tilsvarende prosedyre som beskrevet i eksempel 109-1.
31% utbytte 'H-NMR(CDCL3) 6 7.47 (m, 1 H), 7.26 (bs, 1 H), 7.17-7. 08 (m, 2 H), 4.48 (m,1 H), 3.54 (d, 1H, J= 3.8 Hz), 2.99 (s, 3H), 1.47 (d, 3 H, J= 6.5 Hz), 1.21 (s, 9 H).
Trinn 110- 2. Fremstilling av ( S) r3- Fluor- 4- ( metylsulfonylamino) fenyl etyl amin hvdroklorid( 17- 5)
Forbindelse 17-5 ble fremstilt fra (S)-sulfonamid (17-4) ved å følge en lignende prosedyre som beskrevet i eksempel 109-2.
88% utbytte, 97.9 ee%
Spektraldataene er identiske med de til 17-2.
Trinn 110- 3. Fremstilling av ( S)- N- ( 4- t- Butvlbenzvl)- N' 41- r3- fluor- 4-( metvlsulfonvlamino) fenvlletvlUhiourea ( 17- 6. CJU-039)
The forbindelse 17-ble fremstilt fra (S)-1 - [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl amin hydroklorid (17-5) ved å følge en lignende prosedyre som den som er beskrevet i eksempel 1-5.
80% utbytte,[a] = 16.04 (c 0.7, CHC13), 97.76 ee%
Spektraldataene er identiske med dem til 17-3.
Eksempel 111 : Fremstilling av N-[(2R)-2-benzyl-3-(pivaloyloksy)propyl]-N'-{(1R)-1- [4-(metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea (18-1.MK-229)
N [ (2R)-2-benzyl-3- (pivaloyloksy) propyl]-N'-{ (1R)-1- [4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea (18-1) ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5.
84% utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 62-64 °C [a]=-10.8 (CHCI3,c 1. 0)
<1>HI NMR (CDCL3) 6 7.1-7. 35 (m, 9 H), 6.61 (bs, 1 H), 6.26 (bs, 1 H), 6.15 (bt, 1 H),
4.82 (bs, 1 H), 4.10 (dd, 1 H,J= 11.7, 3.3 Hz), 3.6-3. 75 (m, 2 H), 3.24 (m, 1 H), 2.96 (s, 3 H), 2.55 (dd,1 H), 2.54 (dd, 1 H), 2.36 (dd, 1 H), 2.29 (bs, 1 H), 1.49 (d, 3 H, J= 6.6 Hz), 1.21 (m,9 H)
MS(EI) m/z 505(M<+>)
Eksempel 112: Fremstilling av N-[(2S)-2-Benzyl-3-(pivaloyloksy)propyl]-N'-{(1R)-1- [4-(metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea (18-2, MK-202)
N-[(2S)-2-benzyl-3-(pivaloyloksy)propyl]-N'-{(1R)-1-[4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea (18-2) ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5.
76% utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 58-62 °C [a] = +2. 04 (CHCI3,c 1. 0)
<1>H NMR (CDCI3)6 7.1-7. 35 (m, 9 H), 6.37 (bs,1 H), 6.11 (bs, 1 H), 4. 80 (bs, 1 H), 3.7-3-9 (m, 2 H), 3.58 (m,1 H), 3.12 (m,1 H), 2.94 (s, 3 H), 2.54 (ddd, 2 H), 2.17 (bs,1 H), 1.47 (d, 3 H, J= 6.6 Hz), 1.21 (m, 9 H)
MS (FAB) m/z 506(MH<+>)
Eksempel 113: Fremstilling av N-[(2R)-2-benzyl-3-(pivaloyloksy) propyl]-N'-{(1S)-1- [4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea (18-3, MK-230)
N-[(2R)-2-Benzyl-3-(pivaloyloksy)propyl]-N'-{(1S)-1-[4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea (18-3) ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5.
81% utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 58-62 °C [a]=-2.48 (CHCI3,c1. 0)
Spektraldataene til forbindelse 18-3 var identiske med dem til forbindelse 18-2.
Eksempel 114: Fremstilling av N-[(2S)-2-Benzyl-3-(pivaloyloksy)propyl]-N'-{(1S)-1- [4-(metylsulfonylamino)fenyl] etyl} thiourea (18-4, MK-228)
N-[(2S)-2-Benzyl-3-(pivaloyloksy)propyl]-N'-{(1S)-1-[4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea (18-4) ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5.
88% utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 62-64 °C [a]= +11.61 (CHCI3,c 1. 0) Spektraldataene til forbindelse 18-3 var identiske med dem til forbindelse 18-1.
MS (FAB) m/z 506 (MH<+>)
Eksempel 115: Fremstilling av N-[2-(3, 4-dimetylbenzyl)-3-(pivaloyloksy) propyl]-N'-{1- [4- (metylsulfonylamino) fenyl)etyl} thiourea (18-5, LJO-388)
N- [2- (3, 4-Dimetylbenzyl)-3- (pivaloyloksy) propyl-N'-{1- [4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea (18-5) ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5.
87% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =77 °C
<1>H NMR(CDCI3) d 7.15-7. 35 (m, 4 H), 6.8-7. 05(m, 4 H), 6.36 (bs, 1 H), 6.18 (bs, 1 H), 4.79 (bs, 1 H), 3.55-3. 75 (bs, 3 H), 3.12 (m, 1 H), 2.95-3. 0 (s, 3 H), 2.4-2. 6 (m, 2 H), 2.1-2. 3 (m, 7 H), 1.4-1. 5(m, 3 H), 1.20 (m, 9 H)
MS (FAB) m/z 534(MH<+>)
Eksempel 116: Fremstilling av N-[2-(3, 4-dimetylbenzyl)-3-(pivaloyloksy) propyl]-N'- {(1R)-1-[4-(metylsulfonylamino)fenyl] etyl}thiourea (18-6, SU-472)
N [2-(3,4-Dimetylbenzyl)-3-(pivaloyloksy)propyl]-N'-{(1R)-1- [4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea (18-6) ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5.
Hvitt fast stoff.
Spektraldataene til forbindelse 18-6 var identiske med dem til forbindelse18-5.
Eksempel 117: Fremstilling av N-[(2R)-2-(3,4-dimetylbenzyl)-3-(pivaloyloksy) propyl]-N'-{(1R)-1-[4-(metylsulfonylamino)fenyl] etyl}thiourea(18-7, SU-512)
N [ (2R)-2- (3,4-Dimetylbenzyl)-3- (pivaloyloksy) propyl]-N'-{ (1R)-I- [4-(metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea (18-7) ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5.
<1>H NMR(CDCI3) d 7.34 (bd, 2 H), 7.19 (bd, 2 H), 6.7-7. 05 (m, 3 H), 6.29 (bs,1 H), 6.15 (bs,1 H), 4.81 (bs, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 3.5-3. 75 (m, 2 H), 3. 18 (m, 1 H), 2.96 (s, 3 H), 2.4-2. 6 (m, 2 H), 2.1-2. 3 (m, 7 H), 1.4-1. 5 (d, 3 H), 1.21 (m, 9 H)
Eksempel 118: Fremstilling av N-[(25)-2-(3, 4-dimetylbenzyl)-3- (pivaloyloksy) propyl]-N'-{(1 R)-1 -[4-(metylsulfonylamino)fenyl] etyl}thiourea(18-8)
N-[(2S)-2-(3,4-Dimetylbenzyl)-3-(pivaloyloksy)propyl]-N'-{(1R)-1-[4-(metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea (18-8) ble fremstilt ved den tilsvarende
prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5.
<1>H NMR(CDCL3)5 7.33 (bd, 2 H), 7.18 (bd, 2 H), 6.72-7. 05 (m, 3 H), 6.28 (bs,1 H), 6.12 (bs,1 H), 4. 80 (bs,1 H), 4.11 (m,1 H), 3.5-3. 75(m, 2H), 3.19 (m, 1 H), 2.98 (s, 3H),2.4-2. 6 (m, 2 H), 2.1-2. 3 (m, 7 H), 1.4-1. 5 (d, 3H), 1.22 (m, 9H)
MS (FAB)m/z 534 (MH+)
Eksempel 119: Fremstilling av N-[2-(4-tert-Butylbenzyl)-3-(pivaloyloksy)propyl]-N'-{1- [4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea (18-9.LJO-401)
N-[2-(4-tert-Butylbenzyl)-3-(pivaloyloksy)propyl]-N'-{1-[4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyljthiourea (18-9) ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5.
84% utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 87 °C
<1>H NMR(CDCI3) d 7.0-7. 35 (m, 8 H), 6.43 (bs, 1 H), 6.19 (bs,1 H), 4.83 (bs, 1 H), 3.55-3. 75 (bs, 3 H), 3.1-3. 3 (m,1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.4-2. 6 (m, 2 H), 2.25 (m,1 H), 1.4-1.5 (m, 3 H), 1.28 (s, 9 H), 1.20 (s, 9 H)
MS (FAB)m/z 562(MH+)
Eksempel 120: Fremstilling av N-[2-(4-tert-butylbenzyl)-3-(pivaloyloksy) propyl]-N'- {(1R)-1-[4-(metylsulfonylamino)fenyl] etyl} thiourea (18-10, MK-296)
N-[2-(4-tert-Butylbenzyl)-3-(pivaloyloksy)propyl]-N'-{(1R)-1-[4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea (18-10) ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5.
88% utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 88-90 °C
<1>HNMR (CDCI3). d 7.25-7. 35 (m, 4 H), 7.15-7. 23 (m, 2 H), 7.0-7. 1 (m, 2 H), 6.36 (bs, 1 H), 6.15 (bs,1 H), 4. 84 (bs,1 H), 3.5-3. 9 (m, 3 H), 3.1-3. 3 (m,1 H), 2.94 (s, 3 H), 2.3-2. 55 (m, 2 H), 2.15 (m, 1 H), 1.48 (m, 3 H, J = 6.8 Hz), 1.29 (s, 9 H), 1.21 (s, 9 H)
MS (FAB)m/z 562(MH+)
Eksempel 121: Fremstilling av N-[(2R)-2-(4-tert-butylbenzyl)-3-(pivaloyloksy) propyl]-N'-{(1R)-1-[4-(metylsulfonylamino)fenyl] etyl} thiourea (18-11, MK-334)
N-[(2R)-2- (4-tert-Butylbenzyl)-3- (pivaloyloksy) propyl]-N'-{ (1R)-1- [4-(metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea (18-11) ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel1-5.
88% utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 85-87°C [a] =-17. 3(c 1. 00, CHCI3)
<1>H NMR(CDCI3) d 7.28-7. 36 (dd, 4 H), 7.19 (d, 2 H), 7.03 (d, 2 H), 6.80 (bs, 1 H), 6.34 (bs, 1 H), 6.15 (bt, 1 H), 4.84 (bs, 1 H), 4.08 (dd, 1 H,J= 3.8, 11.7 Hz), 3.55-3. 7 (m, 2 H), 3.24 (ddd, 1 H), 2.95 (s, 3 H), 2.50 (dd,1 H), 2.34 (dd, 1 H), 2.26 (m,1 H), 1.48 (d, 3 H, J= 6.8 Hz), 1.29 (s, 9 H), 1.21 (s, 9 H)
MS(FAB) m/z 562 (MH+)
Eksempel 122:Fremstilling av N-[ (2S)-2- (4-tert-butylbenzyl)-3- (pivaloyloksy) propyl)- N'-{(1R)-1- [4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea (18-12, MK-298)
N-[ (2S)-2-(4-tert-Butylbenzyl)-3-(pivaloyloksy)propyl]-N,-{(1 R)-1- [4-(metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea (18-12) ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5.
86% utbytte, hvitt fast stoff, smp. =88-90 °C [a]=-3. 77(c 1. 00, CHCI3)
<1>H NMR(CDCI3) d 7.25-7. 35 (dd, 4 H), 7.18 (d, 2 H), 7.05 (d, 2 H), 6.47 (bs, 1 H), 6.15 (bs,1H); 4. 84 (bs, 1 H), 3.55-3. 9 (m, 3 H), 3.14 (ddd,1 H), 2.94 (s, 3 H), 2.52 (ddd til AB, 2 H), 2.16 (m,1 H), 1.47 (d, 3 H, J= 6.8 Hz), 1.29 (s, 9 H), 1.21 (s, 9 H)
MS (FAB) m/z 562(MH<+>)
Eksempel 123: Fremstilling av N [2- (3, 4-dimetylbenzyl)-3- (pivaloyloksy) propyl]-N'- {I- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea (18-13, LJO-344)
N [2- (3, 4-dimetylbenzyl)-3- (pivaloyloksy) propyl]-N- {1- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea (18-13) ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5.
76% utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 73 °C<1>HNMR (CDCI3) d 7.50 (m, 1 H), 6.8-7. 2 (m, 5 H), 6.75 (bs, 1 H), 6.30 (bs, 1 HH), 6.22 (bs, 1 H), 4.89 (bs,1 H), 4.16 (m, 1 H), 3.6-3.
9 (m, 2 H), 3.10 (m, 1 H), 3.0 (m, 3 H), 2.45-2. 65 (m, 2 H), 2.15-2. 3 (m, 7 H), 1.4-1. 5 (m, 3H), 1.22 (m, 9 H)
MS (FAB)
Eksempel 124: Fremstilling av N-[2-(4-tert-Butylbenzyl)-3-(pivaloyloksy) propyl]-NS- {1- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea(18-14, LJO-366)
N-[2- (4-tert-Butylbenzyl)-3- (pivaloyloksy) propyl]-N'- {1- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea (18-14) ble fremstilt ved den tilsvarende
prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5.
73% utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 78 °C
<1>H NMR (CDCI3) d 7.53 (m, 1 H), 7.0-7. 35 (m, 6 H), 6.53 (bs,1 H), 6.24 (bt, 1 H), 6.17 (bs, 1 H), 4.92 (bs,1 H), 4.15 (m, 1 H), 3.6-3. 9 (m,2 H), 3.10 (m, 1 H), 3.0 (m, 3 H), 2.4-2. 6(m,2 H), 2.24(m, 1 H), 1.4-1. 5(m,3 H), 1.29(m,9 H), 1.22 (m, 9 H)
MS (FAB) m/z 580 (MH<+>)
Eksempel 125: Fremstilling av N-[(2R)-3-fenyl-1-pivaloyloksy-2-propyl]-N'-[(R)-a-metyl-4-(metylsulfonylamino)benzyl]thiourea (19-13, SU-692)
Trinn 125- 1. Fremstilling av ( 2R)- 3- fenvl- 1- pivalovloxv- 2- propyl amin( 19- 1, YHS- 43)
En løsning av (2R)-N- (tert-butoksykarbonyl) fenylalaniol (3.323g) på markedet i metylenklorid (50 ml) ble tilsatt trietylamin (7.4 ml) og pivaloylklorid (2.4 ml). Blandingen ble rørt i 41 ved romtemperatur.50° C og deretter i 10 min. ved romtemperatur. Blandingen ble direkte renset ved kolonnekromatografi ved bruk av EtOAc: heksaner (1:4) som elueringsmiddel og gav ester forbindelsen. Deretter ble reaksjonsforbindelsen fortynnet med metylenklorid (10 ml)og ble rørt med trifluor eddiksyre (2.5 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og ble konsentrert under vakuum og gav (2R)-3-fenyl-1-pivaloyloksy-2-propyl amin (19-1, YHS-43).
■H NMR(CDCI3) d 7.15-7. 38(m, 5 H), 4.22 (dd til AB, 2 H), 3.73 (bs,1 H), 3.03(ddd of AB, 2H), 1.22 (s,9 H)
Trinn 125- 2. Fremstilling av ( 2R)- 3- fenyl- 1- pivaloyloksy- 2- propyl isothiocyanat ( 19- 3, SU- 684)
En løsning av (2R)-3-fenyl-1-pivaloyloksy-2-propylamin (19-1,1 mmol)og Et3N (1 mmol) i DMF (1 ml) ble tilsatt dråpevis i en tidligere oppløst løsning av 1,1-thiokarbonyl diimidazol (1.2 mmol) i DMF (2 ml) ved 50°C over 1 min. Blandingen ble rørt i 1 min. ved 50 °C og deretter i 10 min. ved romtemperatur. Blandingen ble direkte renset kolonnekromatografi ved bruk av EtOAc: heksaner (1: 5) som elueringsmiddel og gav (2R)-3-fenyl-1-pivaloyloksy-2-propyl isothiocyanat(19-3, SU-684).
89% utbytte, fargeløs olje.
<1>H NMR (CDCI3) d 7.15-7. 35(m, 5 H), 4.22 (dd,1 H, J= 2. 7,10 Hz), 4.02-4. 12 (m, 2 H), 2.94 (d,2 H, J= 6. 3 Hz), 1.25 (s, 9 H)
Trinn 125- 3. Fremstilling av N- r( 2R)- 3- fenvl- 1- pivalovloksv- 2- propvn- N'- r( R)- a- metyl- 4-nitrobenzvl thiourea ( 19- 5, SU- 688)
Til en rørt løsning av (R eller S)-a-metyl-4-nitrobenzyl amin hydroklorid (1.1 mmol) i CH2CI2(8 ml) ble det tilsatt Et3N (1.1 mmol) ved romtemperatur. Blandingen ble rørt i 10 min. Når reaksjonsblandingen ble klar, ble det tilsatt isothiocyanat(1 mmol) i CH2CI2(2 ml). Blandingen ble rørt over natten t ved romtemperatur og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved flash-kolonnekromatografi på silikagel med EtOAc: heksaner (1:2 til 1:1).
81% utbytte, gul olje
<1>H NMR (CDCI3) d 8.15 (d, 2 H, J= 8.5 Hz), 7.45 (d, 2 H, J= 8.5 Hz), 7.15-7.35(m, 5 H), 6.60 (bs, 1 H), 6.08 (bs,1 H), 5.22 (bs, 1 H), 4.47 (bs, 1 H), 4.13 (dd,1 H,J= 3,11. 8 Hz), 3.86 (dd, 2 H, J= 5.6, 11.8 Hz), 2.96 (dd,1 H,J= 5.85, 13.5 Hz), 2.80 (dd, 1 H,J= 7.
3,13.5 Hz), 1.49 (d,3 H, J= 7. 1 Hz), 1.16 (s, 9 H)
Trinn 125- 4. Fremstilling av N- r( 2R)- 3- fenvl- 1- pivaloyloksy- 2- propvll- N4( R)- a- metvl- 4-aminobenzvl thiourea ( 19- 9. SU- 690
Aluminiumsfolie (0.05 mm tykk, 328 mg, 12.174 mmol) ble ruet med sandpapir, kuttet i 0.5 cm kvadrater og ble etset med 5 % KOH hydroksid løsning inntil det skjedde en kraftig dannelse av H2. Den basiske løsningen ble fjernet ved dekantering og aluminiumet ble renset ved vann to ganger og ble dekket med 0.5 %HgCI2løsning i 2 minutter. Kvikksølvkloridet ble helt av og aluminiumet ble vasket med vann to ganger og HgCI2 løsning ble tilført igjen for 2 minutter. Igjen ble HgCI2-løsningen dekantert av, aluminiumet vasket med H20 flere ganger etterfulgt av etanol og dietyleter flere ganger. En løsning av N-[ (2R)-3-fenyl-1-pivaloyloksy-2-propyl]-N'- [ (R)- - metyl-4-nitrobenzy] thiourea (19-5,180 mg, 0.406 mmol) i dietyleter 10ml ble tilsatt til den nettopp fremstilte blandingen og deretter ble det tilsatt H20 (3 dråper) og blandingen ble refluksert i 30 minutter. Etter at reaksjonen var ferdig ved TLC, ble blandingen avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom en glasstrakt fylt med MgS04(0.7 cm) over Celite 545 (0.7cm). Filtratet ble inndampet ved rotasjonsinndamping og ble tørket med vakuumpumpe.
96% utbytte, fargeløs olje
<1>H NMR(CDCI3) d 7.15-7. 35(m, 5 H), 7.00 (d, 2 H, J= 8. 3 Hz), 6.63 (d, 2 H, J= 8. 3 Hz), 6.30 (bs, 1 H), 5.70 (bs, 1 H), 4.75 (bs, 1 H), 4.52 (bs,1 H), 3.96 (dd, 1 H, J= 3, 11.2 Hz), 3.79 (dd, 2 H,J =4.6, 11.2 Hz), 2.97 (dd,1 H, J= 5.85, 13.9 Hz), 2.77 (dd,1 H,J= 8,13. 9 Hz), 1.41 (d, 3H,J= 7.1 Hz), 1. 16 (s, 9 H)
Trinn 125- 5. Fremstilling av N- r( 2R)- 3- fenvl- 1- pivalovloksv- 2- propvn- N'- r( R>- a- metyl- 4-( metvlsulfonylamino) benzvnthiourea ( 19- 13, SU- 692)
En avkjølt løsning av N-[(2R)-3-fenyl-1-pivaloyloksy-2-propyl]-N'-[(R)-a-metyl-4-aminobenzy] thiourea (19-9,0.5 mmol) i pyridin (2 ml) ved 0 °C ble behandlet dråpevis med metansulfonylklorid (0.75 mmol) og ble rørt i 10 minutter ved 0 °C. Blandingen ble direkte renset med flash-kolonne kromatografi på silikagel med EtOAc: heksaner (1:1) som elueringsmiddel og gav N-[(2R)-3-fenyl-1-pivaloyloksy-2-propyl]-N'- [(R)-a-metyl-4-(metylsulfonylamino) benzyl] thiourea (19-13, SU-692).
92% utbytte, blekt gult fast stoff, smp. = 59-61 248C, [a]= +18.1 (c 1.00,CHCI3)
<1>H NMR(CDCI3) d 7.1-7. 35 (m, 9 H), 6.62 (bs,1 H), 5. 88 (bs, 1 H), 4. 84 (bs, 1 H), 4.65 (bs, 1 H), 4.00 (bd,1 H), 3.76 (dd, 2 H,J= 4.6, 11.2 Hz),2. 9-3.05 (m, 4 H), 2. 80 (dd,1 H,J= 7.1,13.4 Hz), 1.46 (d, 3 H,J= 7.1 Hz), 1.18 (s, 9 H)
MS(FAB) 492(MH<+>)
Eksempel 126: Fremstilling av N-[ (2S)-3-fenyl-1-pivaloyloksy-2-propyl]-N'- [ (R)-a- metyl-4-(metylsulfonylamino) benzyl] thiourea (19-14, SU-704)
Trinn 126- 1 . Fremstilling av N- r( 2S)- 3- fenvl- 1- pivalovloksv- 2- propvn- N'- r( R)- a- metyl- 4-nitrobenzvlthiourea ( 19- 6 SU- 698)
N-[ (2S)-3-fenyl-1-pivaloyloksy-2-propyl]-N'- [(R)-a-metyl-4- nitrobenzen] thiourea (19-6) ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 125-1,125-2 og 125-3.
94% utbytte, blekt gult fast stoff, smp. =99-100 °C
Spektraldataene til denne forbindelsen var identiske med dem til forbindelse 19-5.
Trinn126- 2. Fremstilling av N- r( 2S)- 3- fenvl- 1- pivalovloksv- 2- propvn- N'- r( R)- a- metvl- 4-aminobenzvl thiourea ( 19- 10 SU- 702)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 125-4 bortsett fra å bruke N-[(25)-3-fenyl-1-pivaloyloksy-2-propyl]-N-[(R)-a-metyl-4-nitrobenzyL] thiourea (19-6) som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-[(2S)-3-fenyl-1-pivaloyloksy-2-propyl]-N'-[(R)-a-metyl-4-aminobenzy] thiourea (19-10, SU-702) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
97% utbytte, gul olje
Spektraldataene til denne forbindelsen var identiske med dem til forbindelse 19-9.
Trinn126- 3. Fremstilling av N- r( 2S)- 3- fenvl- 1- pivalovloksv- 2- propvn- N'- r( R>- a- metyl- 4-( metvlsulfonvlamino) benzvlthiourea ( 19- 14, SU- 704)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 125-5 bortsett fra å bruke 3'-(metoksykarbonyl)-4'- (metylsulfonylamino) acetofenon oxim (13-10) som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-[(2S)-3-fenyl-1-pivaloyloksy-2-propyl]-N'-[(R)-a-metyl-4- (metylsulfonylamino) benzyl] thiourea (19-14, SU-704) med følgende fysikokjemiske egenskaper: 51% utbytte, gult fast stoff, smp. =61-64 °C, [a] = -10. 9 (c 1.00,CHCI3) Spektraldataene til denne forbindelsen var identiske med dem til forbindelse 19-13.
MS(FAB) m/z492(MH<+>)
Eksempel 127: Fremstilling av N [ (2R)-3-fenyl-1-pivaloyloksy-2-propyl]-N'- [ (S)-a-metyl-4- (metylsulfonylamino) benzyl] thiourea (19-15, SU-720)
Trinn 127- 1. Fremstilling av ( 2S)- 3- fenvl- 1- pivalovloksv- 2- propyl amin ( 19- 2. YHS- 45)
(2S)-3-fenyl-l-pivaloyloksy-2-propyl amin (19-2, YHS-45) ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 125-1.
94% utbytte, blek gul olje
<1>H NMR (CDCIg) d 7.15-7.38 (m, 5 H), 4.22 (dd til AB, 2H), 3.73 (bs, 1 H), 3.03 (ddd til AB, 2H), 1.22 (s, 9H)
Trinn 127- 2. Fremstilling av ( 2) S')- 3- fenvl- 1- pivaloyloksy- 2- propvl isothiocyanat ( 19- 4, SU- 686
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 92-2 bortsett fra å bruke (2S)-3-fenyl-1-pivaloyloksy-2-propyl amin (19-2) som utgangsmateriale, ble det syntetisert (2S)-3-fenyl-1- pivaloyloksy-2-propyl isothiocyanat (19-4, SU-686) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
89% utbytte, fargeløs olje
Spektraldataene til forbindelse 19-4 var identiske med dem til 19-3.
Trinn 127- 3. Fremstilling av Nr( 2R)- 3- fenvl- 1- pivalovloksv- 2- propvn- N'- r( S)- a- metvl- 4-nitrobenzvlthiourea ( 19- 7. SU- 714)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 125-3 bortsett fra å bruke (2S)-3-fenyl-1-pivaloyloksy-2-propyl amin (19-2) et utgangsmateriale, ble det syntetisert N-[(2R)-3-fenyl-1- pivaloyloksy-2-propyl]-N'-[(S)-a-metyl-4-nitrobenzy]thiourea (19-7, SU-714) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
78% utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 100-101 °C
<1>H NMR(CDCI3) d 8.18 (d, 2 H,J= 8.5 Hz), 7.46 (d, 2 H, J = 8. 5 Hz), 7.05-7. 3 (m, 5 H), 6.64 (bs,1 H), 6.12 (bs,1 H),5. 12 (bs, 1 H), 4.62 (bs, 1 H), 4.19 (dd, 1 H, J= 4.9, 11.6 Hz), 4.00 (dd, 2 H, J= 4. 1,11. 6 Hz), 2.94 (dd,1 H, J=5. 34,13.4 Hz), 2.64 (bs,1 H), 1.55 (d, 3 H, J= 7.1 Hz), 1.19 (s, 9 H)
Trinn 127- 4. Fremstilling av N- r( 2R)- 3- fenvl- 1- pivalovloksv- 2- propvn- N'- r( S)- a- metyl- 4-aminobenzvllthiourea ( 19- 11. SU- 716)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 92-4 bortsett fra å bruke N-[(2R)-3-]fenyl-1-pivaloyloksy-2-propyl]-M- [ (S)-a-metyl-4-nitrobenzy] thiourea (19-7) som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-[(2R)-3-fenyl-1-pivaloyloksy-2-propyl]-N'-[(S)-a-metyl-4- aminobenzyl] thiourea (19-11, SU-716) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
86% utbytte, blek gul olje
■H NMR (CDCI3) d 6.95-7. 25 (m, 7 H), 6.67 (d,2 H, J= 8.3 Hz), 6.42 (d,1 H, J= 5.1 Hz), 5.80 (d, 1 H, J= 8.3 Hz), 4.83 (bs,1 H), 4.53 (bs, 1 H), 4.07 (dd, 1 H, J= 5.1, 11.7 Hz), 3.94 (dd, 2 H,J= 3.9, 11.7 Hz), 3.60 (bs, 2 H), 2.84 (dd,1 H,J= 5.4, 13.7 Hz), 2.49 (dd, 1 H,J= 8.3, 13.7 Hz), 1.44 (d, 3 H,J= 7.1 Hz), 1.20 (s, 9 H)
Trinn 127- 5. Fremstilling av N- r( 2R)- 3- fenvl- 1- pivalovloksv- 2- propvn- N'- r( S)- a- metyl- 4-( metvlsulfonvlamino) benzyl! thiourea ( 19- 15. SU- 720)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 125-5 bortsett fra å bruke N-[(2R)-3-fenyl-1-pivaloyloksy-2-propyl]-N'-[(S)-a-metyl-4-aminobenzy] thiourea (19-11) som utgangsmateriale, ble det syntetisert N- [ (2R)-3-fenyl-l-pivaloyloksy-2-propyl]-N'-[ (S)-a-metyl-4- (metylsulfonylamino) benzyl] thiourea (19-15, SU-720) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
93% utbytte, blekt gult fast stoff, smp. =61-64 °C, [a] = +11.5 (c 1.00, CHCI3)
<1>H NMR (CDCI3) d 7.45 (bs, 1 H), 7.15 - 7.3 (m, 7 H), 7.05 (d, 2 H, J= 6.3 Hz), 6.78 (bs(1 H), 6.02 (bs, 1 H), 4.76 (bs, 2 H), 4.14 (dd, 1 H, J= 5.1,11.7 Hz), 3.97 (dd, 2 H,
J= 4.1, 11.7 Hz), 3.01 (s,3H), 2.89 (dd, 1 H, J= 5.4, 13.6 Hz), 2.55 (bs, 1 H), 1.50 (d, 3 H, J= 7.1 Hz), 1.19 (s, 9 H)
MS (FAB) m/z492(MH+)
Eksempel 128. Fremstilling av N-[(2S)-3-fenyl-1-pivaloyloksy-2-propyl]-N'-[(S)-a-metyl-4-(metylsulfonylamino) benzothiourea (19-16, SU-710)
Trinn 128- 1. Fremstilling av N- r( 2S)- 3- fenvl- 1- pivalovloksv- 2- propvll- N'- r( S)- a- metvl- 4-nitrobensvll thiourea ( 19- 8. SU- 700)
N-[(2S)-3-fenyl-1-pivaloyloksy-2-propyl]-N'-[(S)-a-metyl-4-nitrobensyl] thiourea (19-8, SU-700) ble fremstilt ved en lignende prosedyre som beskrevet over i eksempel 127-1, 127-2 og 127-3.
82 % gul olje
Spektraldataene til denne forbindelsen var identiske med dem til forbindelse 19-7.
Trinn 128- 2. Fremstilling av N- r( 2S)- 3- fenvl- 1- pivalovloksv- 2- propvll- N'- r( S)- a- metvl- 4-aminobenzvll thiourea ( 19- 12. SU- 706)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 125-4 bortsett fra å bruke N-[(2S)-3-fenyl-1-pivaloyloksy-2-propyl]-N'-[(S)-a-metyl-4-nitrobenzyl] thiourea (19-8) som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-[(25)-3-fenyl-1-pivaloyloksy-2-propyl]-N'-[(@-a-metyl-4- aminobenzyl] thiourea (19-12, SU-706) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
93% utbytte, gul olje
Spektraldataene til denne forbindelsen var identiske med dem til forbindelse 19-11.
Trinn 128- 3. Fremstilling av N- r( 2S)- 3- fenvl- 1- pivalovloksv- 2- propvn- N'- r( S)- a- metvl- 4-( metvlsulfonvlamino) benzvnthiourea ( 19- 16, SU- 170)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 125-5 bortsett fra å bruke N-[(2S)-3-fenyl-1-pivaloyloksy-2-propyl]-N'- [ ( S)-a-metyl-4-aminobenzy] thiourea (19-12) som utgangsmateriale, ble det syntetisert N- [ (2S)-3-fenyl-1-pivaloyloksy-2-propyl]-N'- [ (S)-a-metyl-4- (metylsulfonylamino) benzyl] thiourea (19-16, SU-710) med følgende fysikokjemiske egenskaper: 85% utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 59-61 °C, [a] =-18. 2 (c 1.00,CHCI3)
Spektraldataene til denne forbindelsen var identiske med dem til forbindelse 19-15.
MS(FAB) m/z 492 (MH<+>)
Eksempel 129: Fremstilling av N-{4-t-Butylbenzyl)-N'-{1-4-(metylsulfonylamino) 3-fluorfenyl] propyl} thiourea (20-12, LJO-399)
Trinn 129- 1. Fremstilling av 2- Fluor- 4- vinvlaniline ( 20- 1, LJO- 324)
En løsning av 2-fluor-4-iodoaniline (2.37 g, 10 mmol) i toluen (50 m) ble behandlet med tetrakis (trifenylfosfin) palladium (0.578 g, 0.5 mmol), tributylvinyltinn (3.5 ml, 12 mmol) og en katalytisk mengde 2, 6-di-tert-butyl-4-metylfenol. Etter å ha blitt oppvarmet til 100°C i 1 t, ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom Celite og filtratet bal konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved flash-kolonne kromatografi på silikagel ved bruk av EtOAc: heksaner (1: 5) om elueringsmiddel og gav 2-fluor-4- vinylanilin (20-1, LJO-324,1. 275 g, 93%) som en gul olje.
<1>H NMR (CDCI3) d 7.08 (dd,1 H, J= 1.95, 12.4 Hz), 6. 98 (dd, 1 H, J= 1.47 Hz, 8. 04 Hz), 6.71 (t,1 H, J= 9 Hz), 6.57 (dd,1 H, J = 10. 8, 17.5 Hz), 5.55 (d,1 H, J= 17.5 Hz), 5.09 (dd, 1 H,J= 10. 8 Hz), 3.75 (bs, 2 H)
Trinn 129- 2. Fremstilling av N-( 2- fluor- 4- vinvlfenvn metansulfonamid ( 20- 2. LJO- 325)
En kjølt løsning av 2-fluor-4-vinylanilin (20-1,0. 96 g, 7 mmol) i pyridin (10 ml) ved 0 °C ble behandlet med metansulfonylklorid (0.644 ml, 8.4 mmol) og rørt ved romtemperatur i 30 min. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc flere ganger. De kombinerte organiske lagene ble vasket med vann og saltvann, tørket over MgS04, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum.
Resten ble renset ved flash-kolonne kromatografi på silikagel ved bruk av EtOAc: heksaner (1: 3) som elueringsmiddel og gav N-(2-Fluor-4- vinylfenyl)metansulfonamid (20-2, LJO-325,1. 372 g, 91 %) som et hvitt fast stoff, smp = 82 °C
<1>H NMR(CDCI3) d 7.53 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7.15-7. 25(m, 2 H), 6.64 (dd,1 H,J = 10.7, 17.5 Hz), 6.50 (bs,1 H), 5.72 (d, 1 H,J= 17.5 Hz), 5.32 (dd, 1 H, J= 10.7 Hz), 3.03 (s, 3
H)
Trinn 129- 3. Fremstilling av N-( 2- Fluor- 4- formvlfenvl) metansulfonamid ( 20- 3, LJO-326)
En løsning av N-(2-fluor-4-vinylfenyl) metansulfonamid (20-2, 1.076 g, 5 mmol) i aceton og vann (1:1, 20 ml_) ble behandlet med en katalytisk mengde osmium tetroksid (4 m-% løsning i hydroksyperoksid) og natriumperiodat (2.139 g, 10 mmol). Etter røring ved romtemperatur i 11, ble blandingen konsentrert til et lite volum under vakuum. Resten ble behandlet med vandig natrium thiosulfat løsning og deretter ekstrahert med EtOAc flere ganger. De kombinerte organiske lagene ble vasket med vann og saltvann, tørket over MgS04, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved flash-kolonne kromatografi på silikagel ved bruk av EtOAc: heksaner (1: 2) som elueringsmiddel g gav N-(2-fluor-4- formylfenyl) metansulfonamid (20-3, LJO-326,0. 521 g, 48 %)som et hvitt fast stoff. Smp. = 151 °C
<1>H NMR(CDCI3) d 9.92 (d, 1H,J= 2.2 Hz), 7. 78 (t, 1 H,J= 8.6 Hz), 7.65-7. 74(m, 2H), 6.92 (bs,1H), 3.15 (s, 3H)
Trinn 129- 4. Fremstilling av r2- fluor- 4- ( 1- hvdroksvpropyl) fen<y>ll metansulfonamid ( 20-4, LJO- 337)
En avkjølt løsning av N-(2-Fluor-4-formylfenyl) metansulfonamid (20-3,0.424 g, 2 mmol) i THF (20 ml) at 0 "C ble behandlet Grignard reagens (4 mmol) og rørt ved 0 "C 1 30 min. Reaksjonsblandingen ble bråkjølt med mettet ammoniumklorid løsning, fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc flere ganger. Resten ble vasket med vann og saltvann, tørket overMgS04, filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved flash-kolonne kromatografi på silikagel ved bruk av EtOAc : heksaner (1: 1) som elueringsmiddel og gav N-[2-fluor-4- (1-hydroksypropyl) fenyl] metansulfonamid (20-4, LJO-337).
92% utbytte, fargeløs olje
1H NMR (CDCI3)d7.53 (t,1 H, J= 8.22 Hz), 7.19 (dd, 1 H, J= 1. 8, 11.2 Hz), 7.12 (dd, 1 H, J= 1.8 Hz, 8 Hz), 6.45 (bs,1 H), 4.61 (m, 1 H), 3.02 (s, 3 H), 1. 87(m,1 H), 1.7-1.8(m, 2 H), 0.93 (t, 3 H, J= 7.3 Hz)
Trinn 129- 5. Fremstilling av N- 2- fluor- 4- ( 1- azidopropvl) fenyl] metansulfonamid ( 20- 8, LJO- 397)
En avkjølt løsning av alkoholen (1 mmol) i toluen (10 m) ved 0 °C ble behandlet med difenylfosforylazid (0.26 ml, 1.2 mmol) etterfulgt av 1, 8-diazabisyklo [5,4,0] undec-7-en (0.18 ml, 1.2 mmol) og rørt i 21 ved 0 °C. Etter ytterligere røring i 201 ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc. De organiske lagene ble vasket med 5% HC1 (10 ml), vann og saltvann, tørket over MgSo4, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved flash-kolonne kromatografi ved bruk av EtOAc:heksaner (1:3) som elueringsmiddel og gav N-2-fluor-4- (1-azidopropyl) fenyl] metansulfonamid (20-8, LJO-397)
91% utbytte, fargeløs olje
<1>H NMR ((CDCIg) d 7.56 (t, 1 H, J= 8.04 Hz), 7.0 - 7.1 (m, 2 H), 6.70 (bs, 1 H), 4.34 (t, 1 H, J= 7.32 Hz), 3.03 (s, 3 H), 1.7-1.8 (m, 2 H), 0.93 (t, 3 H, J= 7.3 Hz).
Trinn 129- 6. Fremstilling N-( 4- t- butvlbensvl)- N'-( 1- r4- metvlsulfonylamino)- 3- fluorfenvn propyl} thiourea ( 20- 12. LJO- 399)
En suspensjon av azidet (1 mmol) og 10 % palladium på karbon (50 mg) i MeOH (10 ml) ble hydrogenert under en ballong med hydrogen i 11. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble oppløst i DMF (3 ml) og deretter tilsatt 4-tert-butylbenzyl isothiocyanat (0.205 g, 1 mmol). Etter å ha blitt rørt ved romtemperatur i 31, ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc flere ganger. De kombinerte organiske lagene ble vasket med vann og saltvann, tørket over MgSo4, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved flash-kolonne kromatografi på silikagel ved bruk av EtOAc:heksaner (1:1) som elueringsmiddel og gav N-(4-t-butylbensyl)-N'-{1-[4-metylsulfonylamino)-3-fluorfenyl] propyl} thiourea (20-12, LJO-399).
82 % utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 85 °C.
<1>H NMR (CDCI3) d 7.45 (t, 1 H, J= 8.04 Hz), 7.34 (d, 2 H, J= 8.04 Hz), 7.12 (d, 2H, J= 8.04 Hz), 6.9-7. 0 (m, 2 H), 6.76 (bs,1 H), 6.24 (bs, 2 H), 4. 88 (bs, 1 H), 4.55 (bs, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 1.7-1.8 (m,2 H), 1.30 (s, 9 H), 0.82 (t, 3 H, J = 7.05 Hz) MS (FAB) m/z452(MH+)
Eksempel 130: Fremstilling av N'- (4-t-butylbenzyl)-N {1- [4- (metylsulfonylamino)-3-fluorfenyl]-2-metylpropyl} thiourea (20-13, LJO-402)
Trinn 130- 1. Fremstilling av N- r2- fluor- 4- ( 1- hvdroksy- 2- metylpropvQfenyll metansulfonamid ( 20- 5. LJO- 396)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 129-5 bortsett fra å bruke N-(2-Fluor-4-formylfenyl)metansulfonamid (20-3) som utgangsmateriale, ble det syntetisert N [2-fluor-4- (1- hydroksy-2-metylpropyl) fenyl]metansulfonamid (20-5, LJO-396) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
90% utbytte, fargeløs olje
1H NMR(CDCL3) å* 7.50 (t,1 H,J = 8. 28 Hz), 7.15 (dd, 1 H, J= 1.95, 11.2 Hz), 7.07 (dd, 1 H, J = 1.8 Hz, 8 Hz), 6.62 (bs, 1 H), 4.38 (d,1 H, J= 6. 36 Hz), 3.01 (s, 3 H), 1. 80 (m,
2 H), 0.95 (d, 3 H, J= 6.8 Hz), 0. 83 (d, 3 H, J= 6.8 Hz)
Trinn 130- 2. Fremstilling av N- r2- fluor- 4-( 1- azido- 2- metylpropyl) fenyll metansulfonamid ( 20- 9. LJO- 398)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 129-5 bortsett fra å bruke N-[2-fluor-4-(1-hydroksy-2- metylpropyl) fenyl] metansulfonamid (20-5) som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-[2-fluor-4-(1-azido-2- metylpropyl) fenyl] metansulfonamid (20-9, LJO-398) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
85 % utbytte, fargeløs olje
<1>H NMR (CDCI3) d 7.57 (t, 1 H, J= 8.07 Hz), 7.05 - 7.15 (m, 2 H), 6.64 (bs, 1 H), 4.15 (d, 1 H, J= 7.56 Hz), 3.05 (s, 3 H), 1.93 (m, 1 H), 0.99 (d, 3 H, J= 6.8 Hz), 0.81 (d, 3 H, J= 6.8 Hz)
Trinn 130- 3. Fremstilling av N-^- t- butvlbenzvO- N- fl- ør- fmetvlsulfonvlaminoy- S-fluorfenvll^- metvlpropvl} thiourea ( 20- 13. LJO- 402)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 129-6, bortsett fra at det ble brukt N-[2-fluor-4-(1-azido-2-metylpropylfenyl] metansulfonamid (20-9) som utgangsmateriale, ble det syntetisert N'-(4-t-butylbenzyl)-N-{1 -[4-(metylsulfonylamino)-3-fluorfenyl]-2-metylpropyl} thiourea (20-13, LJO-402) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
87 % utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 84 °C.
<1>H NMR (CDCL3) d 7.45 (t,1H, J= 8.04 Hz), 7. 36 (d, 2 H, J= 8.04 Hz), 7.14 (d, 2 H, J = 8.04 Hz), 6.85-6. 95 (m, 2 H), 6. 78 (bs, 1 H), 6.25 (bs, 2 H), 4.81 (bs,1 H, 4.53 (bs, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 1.92 (m, 1 H), 1.30 (s, 9 H), 0.77 (m, 6 H)
MS (FAB) m/z466(MH+)
Eksempel 131: Fremstilling av N-(4-t-Butylbenzyl)-N'-{[4-(metylsulfonylamino)-3-fluorfenyl] (fenyl) metyl} thiourea (20-14.LJO-403)
Trinn 131- 1. Fremstilling av N- f2- fluor- 4- rhydroksy(fenvl) metvnfenvl} metansulfonamid
( 20- 6. LJO- 330)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 129-4 bortsett fra å bruke Grignard reagens (R=Ph) av N-(2-Fluor-4-formylfenyl) metansulfonamid (20-3) as utgangsmateriale, ble det syntetisert N-{2-fluor-4- [hydroksy(fenyl) metyl]fenyl}metansulfonamid (20-6, LJO-330) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
100 % utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 91 °C
<1>H NMR (CDCIg) d 7.52 (t, 1 H, J= 8.25 Hz), 7.3 - 7.38 (m, 5 H), 7.22 (dd, 1 H, J= 1.6, 11.2 Hz), 7.17 (dd, 1 H, J= 1.6, 8 Hz), 6.46 (bs, 1 H), 5.81 (s, 1 H), 3.00 (s, 3 H), 1.99
(bs,1 H)
Trinn 131- 2. Fremstilling av N- 2- fluor- r4- azido( fenyl) metvn fenyl} metansulfonamid ( 20-10, LJO- 335)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 129-5, bortsett fra å bruke N-{2-fluor-4-[hydroksy(fenyl)metyl]fenyl}metansulfonamid (20-6) som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-2-fluor-[4-azido(fenyl)metyl] fenyl} metansulfonamid (20-10, LJO-335) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
84 % utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 60 °C
<1>H NMR (CDCI3) d 7.56 (t, 1 H, J= 8.25 Hz), 7.25 - 7.45 (m, 5 H), 7.1 - 7.15 (m, 2 H), 6.48 (bs, 1 H), 5.68 (s, 1 H), 3.03 (s, 3 H)
Trinn 131- 3. Fremstilling av N-( 4- t- butvlbensvl)- N'-( rmetvlsulfonylamino)- 3- fluorfenvn (fenvhmetvl) thiourea ( 20- 14. LJO- 403)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 129-6, bortsett fra å bruke N-{2-fluor-4-[hydroksy(fenyl)metyl]fenyl} metansulfonylamid (20-6) som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-(4-t-butylbensyl)-N'-{[metylsulfonylamino)-3-fluorfenyl] (fenyl)metyl} thiourea (20-14, LJO-403) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
92 % utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 191 °C
<1>H NMR(CDCI3) d 7.50 (t,1 H, J= 8.55 Hz), 7.25-7. 4(m, 7 H), 7.13 (d, 2 H, J= 8.04 Hz), 6.9-7. 0(m, 2 H), 6.51 (bs, 1 H), 6.30 (bs,1 H), 6.23 (bs, 1 H), 4. 58 (bs, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 1.31 (s,9H)
MS (FAB)772/Z 500(MH<+>)
Eksempel 132: Fremstilling av N-(4-t-Butylbenzyl)-N'-{1-[4-(metylsulfonylamino)-3-fluorfenyl]-2-fenyl etyl} thiourea (20-15, LJO-395)
Trinn132- 1. Fremstilling av N- r2- fluor- 4- ( 1- hvdroksv- 2- fenvletvl) fenvllmetansulfonamid ( 20- 7. LJO- 336)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 129-4 bortsett fra å bruke Grignard reagens (R=Ph) av N-(2-fluor-4-formylfenyl)metansulfonamid (20-3) som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-[2-fluor-4-(1-hydroksy-2-fenyl etyl) fenyl] metansulfonamid (20-7, LJO-336) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
94% utbytte, gult fast stoff, smp.= 123 °C
<1>H NMR (CDCI3) d 7.54 (t,1 H,J= 8.22 Hz), 7.1-7.35 (m, 7 H), 6.44 (bs,1 H), 4.89 (m, 1 H), 3.02 (s, 3 H), 2.98 (ddd til AB, 2 H), 1. 98 (d,1 H, J= 2.9 Hz)
Trinn 132-2. Fremstilling av N- [2-fluor-4-(1-azido-2- fenyl etyl)fenyl] metansulfonamid (20-11, LJO-394)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 129-5 bortsett fra å bruke N-[2-fluor-4-(1-hydroksy-2-fenyl etyl) fenyl]metansulfonamid (20-7) som utgangsmateriale, ble det syntetisert N- [2-fluor-4-(1-azido-2-fenyl etyl)fenyl]metansulfonamid (20-11, LJO-394) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
94% utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 74 °C
<1>H NMR (CDCI3) d 7.55 (t, 1 H, J= 8.04 Hz), 7.0-7. 3 (m, 7 H), 6.62 (bs,1 H), 4.66 (t,1 H, J= 6.84 Hz), 3.04 (s, 3 H), 3.00 (ddd til AB, 2 H)
Trinn 132- 3. Fremstilling av N-( 4- t- butylbenzvl)- N'-( 1- r4-( metvlsulfonylamino)- 3-fluorfenvll- 2- fenvlethlthiourea ( 20- 15. LJO- 395)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 129-6 bortsett fra å bruke N-[2-fluor-4-(1-azido-2-fenyl etyl) fenyl]metansulfonamid (20-11) som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-(4- t-butylbenzyl)-N'- {1-[4-(metylsulfonylamino)-3-fluorfenyl]-2- fenyl etyl} thiourea (20-15, LJO-395) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
93% utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 116 °C
<1>H NMR(CDCI3) d 7.43 (t, 1 H,J= 8. 04 Hz), 7.33 (d, 2 H, J= 8. 04 Hz), 7.2-7. 3 (m, 5 H), 7.06 (d, 2 H, J= 8.04 Hz), 6.9-7. 0 (m, 2 H), 6.63 (bs, 1 H), 6.11 (bs, 1 H), 5.45 (bs,
1 H), 4.43 (bs, 2 H), 3.06 (d,2 H, J= 5. 6 Hz), 3.00 (s, 3 H), 1.31 (s, 9 H)
MS (FAB)m/z 514 (MH<+>)
Eksempel 133: Fremstilling av N-(4-t-butylbenzyl)-N-{1-metyl-1- [4-(metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea (21-7, CHK-593)
Trinn 133- 1. Fremstilling av benzyl N- f1- metvl- 1- r4-( metvlsulfonylamino) fenyl etyl} karbamat ( 21- 1, CHK- 582)
En løsning av 2- [4- (metylsulfonylamino) fenyl]-2-metylpropionsyre (8-11,1 mmol) i toluen (6 ml) ble behandlet med 4A molekylær sikt (200 mg),Et3N (1.3 mmol) og difenylfosforyl azid (1.3 mmol) og oppvarmet til 110 °C i 11. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og BnOH (20 mmol) ble tilsatt. Etter at blandingen var varmet til 110 °C i 12 timer og konsentrert, ble resten renset ved kolonnekromatografi på silikagel EtOAc: heksaner som elueringsmiddel og gav benzyl N-{1-Metyl-1- [4-(metylsulfonylamino) fenyl] etyl} karbamat (21-1,CHK-582)
<1>H NMR(CDCI3) d 7.25-7. 4 (m, 7 H), 7.12 (bd, 2 H), 6.60 (bs,1 H), 5.22 (bs, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 2. 98 (s, 3 H), 1.65 (s, 6 H)
Trinn 133- 2. Fremstilling av N-( 4- t- Butvlbenzvl)- N'- f1- metvl- 1- r4-( metvlsulfonvlamino) fenvllethvl} thiourea ( 21- 7. CHK- 593)
En suspensjon av benzyl N {1-Metyl-1- [4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl} karbamat (21-1,0. 5 mmol) og 5% palladium på karbon (100 mg) i MeOH (10 ml) ble hydrogenert under en gummiballong med hydrogen i 1 t. Etter fordamping av løsningsmiddelet ved roterende inndamper, ble resten oppløst i DMF (5 ml) og behandlet med 4-t-butylbenzyl isothiocyanat (0.5 mmol). Etter å ha blitt rørt over natten , ble blandingen opparbeidet vandig og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel med EtOAc: heksaner som elueringsmiddel og gav N-(4-t-Butylbenzyl)-N'-{1-metyl-1-[4-(metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea (21-7, CHK-593)
94 % utbytte, hvitt fast stoff, smp. =161-164 °C
<1>H NMR(CDCI3) d 7.42 (d, 2 H), 7.22 (dd, 4 H), 6.83 (bs, 1 H), 6.80 (d, 2 H), 6.63 (bs,1 H), 5.23 (bt,1 H), 4.58 (d, 2 H, J= 4.9 Hz), 2.97 (s, 3 H), 1.65 (s, 6 H), 1.28 (s, 9 H) MS(FAB)n/z434 (MH+)
Eksempel 134: Fremstilling av N-(4-t-Butylbenzyl)-N'-{1-metyl-1-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea (21-8, CHK-660)
Trinn 134- 1. Fremstilling av benzyl N- 1- metvl- 1-( 3- fluor- 4- ( metylsulfonylamino) fenyl] etyl} karbamat ( 21- 2. CHK- 657)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 133-1 bortsett fra å bruke 2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl]-2-metylpropionsyre (7-4) som utgangsmateriale, ble det syntetisert benzyl N-{1-Metyl-1-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] etyl} karbamat (21- 2, CHK-657) med følgende fysikokjemiske egenskaper:<1>H NMR (CDCI3)d 7.50 (t, 1 H,J= 8.3 Hz), 7.34 (bs, 5 H), 7.15-7. 2 (m, 2 H), 6.45 (bs, 1 H), 5.18 (bs,1 H), 5.02 (s, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 1.63 (s, 6 H)
Trinn 134- 2. Fremstilling av N-( 4- t- Butylbenzvl)- N'-( 1- metyl- 1- r3- fluor- 4-( metvlsulfonvlamino) fenvll etyl} thiourea ( 21- 8. CHK- 660)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 133-2 bortsett fra å bruke benzyl N-{1-metyl-1-[3-fluor-4- (metylsulfonylamino)fenyl] etyl} karbamat (21-2) som utgangsmateriale, ble det syntetisert N'-{1-metyl-1-[3-fluor-4- (metylsulfonylamino)fenyl] etyl} karbamat med følgende fysikokjemiske egenskaper:
80 % utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 83-85 °C
<1>H NMR (CDCIg) d 7.52 (t, 1 H, J= 8.2 Hz), 7.18 - 7.3 (m, 4 H), 6.86 (d, 2 H, J= 7.9 Hz), 6.50 (bs, 1 H), 5.20 (bs, 1 H), 4.59 (d, 2 H, J= 4.8 Hz), 2.98 (s, 3 H), 1.65 )s, 5 H), 1.29
(s, 9H)
MS m/z 486 (MNa<+>)
Eksempel 135. Fremstilling av N-(4-t-butylbensyl)-N'-{1-metyl-1-[3-metoksy-4-(metylsulfonylamino)fenyl] etyl} thiourea (21-9, CHK-629)
Trinn 135- 1. Fremstilling av benzyl N'- f1- metyl- 1- r3- metoksv- 4-( metvlsulfonvlamino) fenvll etyl} karbamat ( 21- 3. CHK- 646)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 133-1, bortsett fra å bruke 2-(3-metoksy-4-(metylsulfonylamino)fenyl)-2-metylpropionsyre (8-12) som utgangsmateriale, ble det syntetisert benzyl N'-{1-metyl-1-[3-metoksy-4-(metylsulfonylamino)fenyl] etyl} karbamat (21-3, CHK-646) med følgende fysikokjemiske egenskaper:<1>H NMR (CDCI3) d 7.44 (d, 1 H, J= 8.3 Hz), 7.34 (bs, 5 H), 6.98 (dd, 1 H, J= 2, 8.3 Hz), 6.91 (d, 1 H, J= 2 Hz), 6.74 (bs, 1 H), 5.21 (bs, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 3-79 (s, 3 H), 2.93 (s, 3H), 1.65 (s, 6H)
Trinn 135- 2. Fremstilling av N-( 4- t- butylbenzvl)- N'-( 1- metvl- 1- r3- metoksy- 4-( metvlsulfonvlamino) fenvll etyl} thiourea ( 21- 9, CHK- 629)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 135-1 bortsett fra å bruke benzyl N- {1-metyl-1- [3-metoksy-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl} karbamat (21-3) som utgangsmateriale, ble det syntetisert N- (4-t-butylbenzyl)-N'- {1-metyl-1- [3-metoksy-4-(metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea (21-9, CHK-629) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
69 % utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 148-150 °C
<1>H NMR(CDCI3) d 7.47 (d, 1 H, J= 8. 2 Hz), 7.23 (d,1 H), 6.94-7. 0 (m, 2 H), 6.80 (d, 3 H), 6.50 (bs, 1 H), 5.31 (t, 1 H), 4.57 (d, 2 H, J= 5.1 Hz), 3.77 (s, 3 H), 2.89 (s, 3 H), 1.65 (s, 6H), 1.29 (s,9H)
MS (FAB) m/z464(MH+)
Eksempel 136: Fremstilling av N-(4-t-butylbenzyl)-N'-{1-[4-(metylsulfonylamino) fenyl] syklopropyl} thiourea (22-7, CHK-579)
Trinn 136- 1. Fremstilling av benzyl N- f1- r4-( metvlsulfonvlamino) fenyl] syklopropyl} karbamat ( 22- 1. CHK- 577)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 135-1 bortsett fra å bruke 1- [4-(metylsulfonylamino) fenyl] syklopropankarboksylsyre (11-7, CHK-530) som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-(4-t-butylbenzyl)-N'-{1-metyl-1-[3-metoksy-4-(metylsulfonylamino) fenyl] etyl} thiourea (21-9, CHK-629) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
77 % utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 142-143 °C
<1>H NMR (CDCI3) d 7.35 (bs, 5 H), 7.24 (bd, 2 H), 7.13 (bd, 2 H), 6.32 (bs, 1 H), 5.46 (bs, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 1.2 - 1.35 (m, 4 H)
Trinn 136- 2. Fremstilling av N-( 4- t- butylbenzyl)- N'-( 1- r4- ( metylsulfonylamino) fenyl] syklopropyl} thiourea ( 22- 7, CHK- 579)
Ved en tilsvarende prosess som i eksempel 133-2, bortsett fra å bruke 1-[4-(metylsulfonylamino) fenyl] syklopropankarboksylsyre (11-7) som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-(4-t-butylbenzyl)-N'-{1-[4- (metylsulfonylamino) fenyl] syklopropyl} thiourea (22-7, CHK-579) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
78 % utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 110 - 113 °C
<1>H NMR (CDCI3) d 7.33 (d, 2 H), 7.17 (m, 4 H), 7.05 (d, 2 H), 4.58 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 1.7 - 1.9 (m, 2 H), 0.85 (t, 2 H, J= 7.5 Hz)
MS (FAB) m/z433(M++2)
Eksempel 137: Fremstilling av N-(4-t-butylbenzyl)-N'-{1-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] syklopropyl} thiourea (22-8)
Trinn 137- 1. Fremstilling av benzyl N- { 1-[ 3- fluor- 4-( metvlsulfonylamino) fenyllsvklopropyl} karbamat ( 22- 2)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 133-2 bortsett fra å bruke 1- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] syklopropankarboksylsyre (10-6) som utgangsmateriale, ble det syntetisert benzyl N-{1- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] syklopropyl} karbamat (22-2) med følgende fysikokjemiske egenskaper:<1>H NMR (CDCI3) d 7.50 (t, 1 H), 7.35 (bs,5 H), 6.90 (d,1 H), 6.84 (dd, 1 H), 6.68 (bs,1 H.NHS02), 5.48 (bs,1 H), 5.12 (s, 2 H), 2.93 (s, 3 H), 1.2-1. 3 (m, 4H)
Trinn 137- 2. Fremstilling av N-( 4- t- butylbenzyl)- N'-( 1- r3- fluor- 4- ( metylsulfonylamino) fenyl] syklopropyl} thiourea ( 22- 8)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 133-2 bortsett fra å bruke benzyl N-{1-[3-fluor-4- (Metylsulfonylamino) fenyl] syklopropyl} karbamat (22-2) som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-(4-t-butylbenzyl)-N'-1- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] syklopropyl} thiourea (22-8) med følgende fysikokjemiske egenskaper:<1>H NMR(CDCI3) d 7.53 (t, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 6.75-6. 90 (m, 3 H), 6.23 (bs,1 H), 5.80 (bs,1 H), 4.58 (ddd, 2 H), 2.95 (s, 3 H), 1.7-1. 9 (m, 2H), 1.30 (s,9H), 0.88
(t, 2H)
MS (FAB) m/z450(MH+)
Eksempel 138: Fremstilling av N-(4-t-Butylbenzyt)-N'-{1- [3-metoksy-4-(metylsulfonylamino) fenyl] syklopropyl} thiourea (22-9, CHK-631)
Trinn 138- 1. Fremstilling av benzyl N- ( 1- r3- metoksy- 4- ( metylsulfonylamino) fenyllsvklopropyl} karbamat ( 22- 3. CHK- 627)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 133-1 bortsett fra å bruke 1- [3-Metoksy-4- (metylsulfonylamino) fenyl] syklopropankarboksylsyre (11-8) som utgangsmateriale, ble det syntetisert benzyl N-{1-[3-metoksy-4- (metylsulfonylamino) fenyl] syklopropyl} karbamat (22-3, CHK-627) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
86% utbytte, hvitt fast stoff, smp =100-103 °C
<1>H NMR(CDCI3)d 7.42 (d, 1 H, J = 8. 3 Hz), 7.35 (bs, 5 H), 6. 88 (d,1 H,J= 1.8 Hz), 6.82 (dd,1 H, J= 1. 8, 8.3 Hz), 6.68 (bs,1 H), 5.46 (bs, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.91 (s,3H), 1.2-1. 3 (m,4 H)
Trinn 138- 2. Fremstilling av N- 4- t- butvlbenzvl)- N'- ri-( 3- metoksv- 4-( metylsulfonylamino) fenvn syklopropyl} thiourea ( 22- 9 CHK- 631)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 133-2 bortsett fra å bruke benzyl N-{1-[3-metoksy-4- (metylsulfonylamino) fenyl] syklopropyl} karbamat (22-3) som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-(4-t-butylbenzyl)-N'- {1- [3-metoksy-4-(metylsulfonylamino) fenyl] syklopropyl} thiourea (22-9, CHK-631) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
86 % utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 100-103 °C
<1>H NMR(CDCI3) d 7.46 (d,1 H), 7.31 (d,1 H), 7.02 (d, 2 H), 6.7-6. 85 (m, 3 H), 6.20 (bs,
1 H), 5.78 (bs,1 H), 4.58 (ddd, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 1.7-1. 9 (m, 2 H), 1.30 (s, 9 H), 0.88 (t,2 H, J= 7. 5 Hz)
MS (FAB) m/z463(M++2)
Eksempel 139: Fremstilling av N-(4-t-butylbenzyl)-N'-{1 -[4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl} urea (23-1,MK-82)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 133-2 bortsett fra å bruke 1- [4-(metylsulfonylamino) fenyl] etylamin (13-11) som utgangsmateriale, ble det syntetisert N-(4-t-butylbenzyl)-N'- {1 [4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl} urea (23-1, MK-82) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
83% utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 95-98 °C
<1>H NMR (CDCI3) d 7. 34 (d,2 H, J= 8. 3 Hz), 7.23 (d,2 H, J= 8. 5 Hz), 7.16 (d, 2 H,J= 8.3 Hz), 7.11 (d, 2H,J= 8.5 Hz), 6.86 (s, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.63 (m, 2 H,), 4.31 (d,2 H, J= 4. 4 Hz), 2.97 (s, 3 H), 1.40 (d,3 H, J= 6. 8 Hz), 1.30 (s, 9 H)
MS(EI) m/z 403(M<+>)
Eksempel 140: Fremstilling av N-(4-t-butylbenzyl)-N-1- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] etyl} urea (23-2.MK-205)
Ved en tilsvarende prosedyre som i eksempel 102 bortsett fra å bruke 1- [3-Fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] etyl amin (13-12) som utgangsmateriale, ble det syntetisert
N- (4-t- butylbenzyl)-N'-{1-[4-(metylsulfonylamino)fenyl] etyl}urea (23-1, MK-82) med følgende fysikokjemiske egenskaper:
70% utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 152-154 °C
<1>H NMR(CDCI3) d 7.44 (t, 1 H,J= 8.2 Hz), 7.34 (bd, 2 H, J = 8. 5 Hz), 7. 18 (bd, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.0-7. 08 (m, 2 H), 6.66 (s, 1 H), 4.84(m, 1 H), 4.75 (m, 2 H), 4.30 (ddd,
2 H), 2.99 (s, 3 H), 1.38 (d, 3 H, J = 6.8 Hz), 1.30 (s, 9 H)
MS (FAB) m/z422(MH,+)
Eksempel 141: Fremstilling av N-{1-3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl}-3-(4-tert-butylfenyl) acetamid (24-1, KMJ- 586)
N- {1-[3-Fluor-4-(metylsulfonylamino)fenyl] etyl}-3-(4-tert- butylfenyl) acetamid (24-1) ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5.
36% utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 134-136 °C
<1>H NMR(CDCI3) d 7.48 (t,1 H, J = 8. 8 Hz), 7.39 (bd, 2 H, J= 8.3 Hz), 7. 18 (bd, 2 H,J= 8. 3 Hz), 6.92-7. 02 (m, 2 H), 6.44 (bs,1 H), 5.58 (d, 1 H,J= 7.8 Hz), 5.06 (m,1 H), 3.56 (s, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 1.37 (d, 3 H, J= 7 Hz), 1.33 (s, 9 H)
MS (FAB) m/z407(MH+)
Eksempel 142 : Fremstilling av N-{1-[3-fluor-4- (metylsulfonylamino)fenyl] etyl}-3- (4-tert-butylfenyl) propanamid (24-2, KMJ-552)
N-{1-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] etyl}-3- (4-tert- butylfenyl) propanamid (24-2) ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5.
29% utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 152-154 °C
<1>H NMR (CDCI3) d 7. 44 (t, 1 H, J= 8 Hz), 7.31 (bd,2 H, J= 8. 3 Hz), 7.11 (bd, 2 H, J= 8.3 Hz), 6.95-7. 02 (m, 2 H), 6.82 (bs,1 H), 5.72 (d,1 H, J= 7.1 Hz), 5.02 (m, 1 H), 3.00 (s, 3 H), 2.93 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.50 (m,2 H), 1.34 (d,3 H, J = 7 Hz), 1.30 (s, 9 H) MS (FAB) m/z 421 (MH<+>)
Eksempel 143: Fremstilling av N {1- [3fFluor-4- (metylsulfonylamino)fenyl] etyl}-3- (4-tert-butylfenyl)-2-propenamid (24-3,KMJ-570)
N-{1-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] etyl}-3- (4-tert-butylfenyl)- 2-propenamid (24-3) ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5. 67% utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 154-156 °C<1>H NMR (CDCI3) d 7.62 (d, 1 H, J= 15.5 Hz), 7.72 (t, 1 H, J= 8 Hz), 7.41 (dd, 4 H), 7.12-7. 18 (m, 2 H), 6.54 (bs, 1 H), 6. 37 (d, 1 H, J= 15.5 Hz), 5. 88 (d, 1 H, J= 7.1 Hz), 5.21 (m, 1 H), 3.02 (s, 3 H), 1.53 (d, 3 H, J= 7 Hz), 1.32 (s, 9 H) MS (FAB) m/z419(MH+)
Eksempel 144: Fremstilling av N {1- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl}-3-(3, 4-dimetylfenyl) propanamid (24-4, CHK-602)
N-{1- [3-Fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl}-3- (3,4dimetylfenyl) propanamid (24-4) ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5.
70% utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 176-177 °C
<1>H NMR(CDCI3) d 7.47 (t,1 H,J= 8 Hz), 6.9-7. 1(m, 5 H), 6.43 (bs,1 H), 5.46 (d,1 H), 5.03 (m,1 H), 3.01 (s, 3 H), 2.90 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 2.49 (dt,2 H), 2.23(d, 6 H, J = 3.8 Hz), 1.37 (d,3H, J = 7Hz)
MS (FAB) m/z 393 (MH<+>)
Eksempel 145 : Fremstilling av N -{1- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino)fenyl] etyl}-3- (3, 4-dimetylfenyl)-2-propenamid (24-5, CHK-651)
N-{1-[3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] etyl}-3-(3,4-dimetylfenyl) - 2-propenamid (24-5) ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5. 74% utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 212-213 °C
<1>H NMR(CDCI3) d 7.59 (d,1 H, J= 15.6 Hz), 7.54 (t, 1 H,J= 8 Hz), 7.1-7. 26 (m, 5 H), 6.46 (bs, 1 H), 6. 35 (d,1 H, J= 15. 6 Hz), 5.77 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 5.22 (m, 1 H), 3.02 (s, 3 H), 2.27 (bs, 6 H), 1.53 (d,3 H, J= 7 Hz)
MS (FAB) m/z 391 (MH<+>)
Eksempel 146: Fremstilling av N-{1-[3-Fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl}-3- (4-klorfenyl) propenamid (24-6, KMJ- 534)
N- {1- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl}-3- (4klorfenyl) propenamid (24-6) ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5.
65% utbytte, hvitt fast stoff, smp.= 170-172 °C
<1>H NMR(CDCI3) d 7. 48 (t, 1 H,J= 8 Hz), 7.23 (d, 2 H,J= 8.3Hz), 7.10 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 6.92-7. 0 (m, 2 H), 6.44 (bs,1 H), 5.47 (d, 1 H), 5.03 (m,1 H), 3.03 (s, 3 H), 2.94 (t,2 H, J= 7. 3 Hz), 2. 48 (m, 2 H), 1.38 (d,3 H, J= 7 Hz)
MS(FAB) m/z 399(MH<+>)
Eksempel 147: Fremstilling av N-{1-[3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl}-3-(4-klorfenyl)-2-propenamid (24-7,KMJ-558)
N f{1- [3-Fluor-4- (metylsulfonylamino)fenyl] etyl}-3- (4-klorfenyl)-2- propenamid (24-7) ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5.
57% utbytte, hvitt fast stoff, smp. = 219-221 °C
<1>H NMR(CDCI3) d 7.59 (d, 1 H, J= 15.7 Hz), 7.56 (t,1 H, J=8 Hz), 7.42 (d, 2 H,J= 8. 3 Hz), 7.34 (d,2 H, J= 8. 3 Hz), 7.12-7. 18 (m, 2 H), 6.44 (bs,1 H), 6.37 (d, 1 H,J = 15. 7 Hz,), 5.77 (d, 1 H), 5.22 (m,1 H), 3.02 (s, 3 H), 1.54 (d, 3 H, J= 7 Hz)
MS (FAB) m/z 397(MH+)
Eksempel 148: Fremstilling av N-{1-[3-Fluor-4- (metylsulfonylamino)fenyl] etyl}-3- (3, 4-dimetylfenyl) butanamid (24-8, CHK-647)
N- {1- [3-Fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl}-3- (3, 4- dimetylfenyl) butanamid (24-8) ble fremstilt ved den tilsvarende prosedyren beskrevet over i eksempel 1-5. 81% utbytte, smp. = 152-154 °C
<1>H NMR(CDCI3) d 7.52 (t,1 H,J= 8 Hz), 6.85-7. 1 (m, 5 H), 6.46 (bs,1 H), 5.56 (d,1 H, J = 7 Hz), 5.08 (m, 1 H), 3.01 (s, 3 H), 2.58 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 2.23 (s, 6 H), 2.19 (t, 2 H, J = 7.9 Hz), 1.94 (m, 2 H), 1.44 (d,3 H, J= 7 Hz)
MS(FAB) m/z 407(MH<+>)
Eksperimentelt eksempel 1: Reseptorbindingsaffinitetsundersøkelse vanilloid reseptor 1 bindingsundersøkelser
Cellekultur
pUHG102 VR1 plasmidet ble transfektert inn i CHO-celler inneholdende pTet Off regulatorplasmidet (Clontech). I disse cellene ble uttrykket til VR1 undertrykt i nærvær av tetrasyklin, men blir indusert ved fjerning av antibiotikumet. Stabile kloner ble isolert i kulturmedium inneholdende puromycin(101 ug/ml) og ble holdt i HAM F12 medium supplementert med tetrasyklin (1 g/ml), 5 g/ml geniticin, 25 mM HEPES, 10% FBS. Celler som ble brukt i undersøkelsen ble dyrket i kulturmedium uten antibiotikum i 48 timer før bruk. Cellene ble podet i T75 cellekulturkolber i media uten antibiotika og vokst til ca. 90% konfluens. Kolbene ble deretter vasket med PBS og høstet i 0.25% trypsin,1 mM EDTA. Cellene ble pelletert ved forsiktig sentrifugering og lagret ved -20 °C inntil prøving.
Konkurransebindingsundersøkelse
Bindingsstudier med [<3>H] resiniferatoxin (RTX) ble utført som beskrevet tidligere med mindre modifikasjoner (Szallasi et al., 1992). Bindingsundersøkelsesblandinger ble satt på is og inneholdt 50-100 pM[<3>H] RTX, forskjellige konsentrasjoner av konkurrerende ligander, 0.25 mg/ml BSA (Cohn fraction V), og ca. 5x10<5>VR1-transfekterte celler. Sluttvolumet ble justert til 350 ul med DPBS med Ca<2>+ og Mg<2>+ og 0.25 mg/ml bovin serum albumin. Ikke-spesifikk binding ble bestemt i nærvær av 100nM ikke-radioaktiv RTX. Bindingsreaksjonen ble initiert ved overføring av undersøkelsesblandingene til et 37 °C vannbad og ble bestemt terminert etter en 60 minutters inkubasjonsperiode ved avkjøling av rørene på is. For å redusere ikke-spesifikk binding, ble det tilsatt 200 ug/ml a-glycoprotein. Membran-bundet RTX ble deretter separert fraved pelletisering av membranene i Beckman 12 benchtop sentrifuge (15 min, maksimal hastighet), spissen til rørene inneholdende pelletsen ble skåret av og radioaktiviteten ble bestemt ved scintillasjonstelling. Likevektsbindingsparametre (Ks og kooperativitet) ble bestemt ved tilpasning av I—lill— ligningen på de målte verdiene ved hjelp av programmet MicroCal Origin 6.0.
Fremstilling av forbindelser
Opprinnelige stammer ble oppløst i DMSO. For bindingsundersøkelsene ble forbindelsene fortynnet DPBS Ca<2>+ og Mg<2+>og 0.25 mg/ml bovin serum albumin. For undersøkelser av kalsium opptak, ble forbindelsene fortynnet i DMEM 0.25 mg/mL bovin serum albumin.
Eksperimentelt eksempel 2: Funksjonsmessig karakterisering av agonist/antagonist aktivitet
Undersøkelse av Ca- opptak
Molekyler blekarakterisertfor å bestemme hvorvidt de var fulle agonister, delvise agonister, eller antagonister. For studier av<45>Ca<2+>opptak av CHO/VR1 celler (Tet-off celler), ble cellene plassert i 24-brønnsplater og gav en celletetthet på 20-40% av det som var nødvendig for å danne konfluens. Den neste dagen ble mediet byttet for å fjerne tetrasyklinet og indusere VR1 ekspresjon. Det ble utført forsøk ca. 36-40 timer etter induksjon. For undersøkelse av<45>Ca<2+>opptak, ble cellene inkubert i 5 minutter ved 37 °C i et totalt volum på 400 ul serumfritt DMEM (inneholdende 1.8 mM CaCI2) i nærvær av 0.25 mg/ml BSA (Sigma), 1 uCi/ml<45>Ca<2+>(5-30 Ci/g fra ICN, CA), og økende konsentrasjoner av forbindelsen som blir undersøkt. Umiddelbart etter inkuberingen ble ekstracellulært<45>Ca<2+>fjernet ved vasking av cellene tre ganger med kald DPBS (inneholdende 1.8 mM CaCI2). Deretter ble det tilsatt 400 ul RIPA buffer (50 mM Tris pH 7.4 ; 150 mM NaCI ;1% Triton X-100; 0.1% SDS;1 % natrium deoksycholat) til hver brønn for å lysere cellene. Platene ble ristet sakte i 20 minutter; deretter ble 300 ul av cellelysatet overført fra hver brønn inn i en scintillasjonsampulle og radioaktiviteten ble bestemt ved scintillasjonstelling. For hvert datapunkt i hvert forsøk, ble det undersøkt vire brønner. Data fra disse forsøkene ble analysert med datamaskintilpasning av Hill-ligningen. Minst 3 separate eksperimenter ble utført for hver forbindelse. For å bestemme antagonistaktiviteten, ble det foretatt undersøkelser på nøyaktig samme måte, bortsett fra at 50 nM capsaicin ble tilsatt til undersøkelsesblandingen for å stimulere<45>Ca<2+->opptaket.
Eksperimentelt eksempel 3: Analgesisk undersøkelse
Eddiksyre- indusert vridningstest
Eksperimentelle protokoller innbefattende dyr i denne studien, ble gjennomgått i the Animal Care og Use Committee of the College of Pharmacy, Seoul National University i henhold til NIH retningslinjer (NUI publikasjon nummer 85-23, revidert 1985) med "Principles of Laboratory Animal Care". ICR hann mus (Bio Genomics, Korea), som veide~25 g, ble holdt i en 12 timers lys-mørke syklus (lys på mellom 6: 00 og 18: 00 ) og hadde fri tilgang til mat og vann. Temperatur og fuktighet i dyrerommet ble holdt ved henholdsvis 22 ±2 °C og 50 ±5%. Musene fikk vende seg til undersøkelsesrommet i -30 minutter på forsøksdagen. Dyrene mottok deretter en intraperitoneal injeksjon med 0.3 ml av en eddiksyreløsning (1.2%, fortynnet i 0.9% saltvann), og ble anbragt i et gjennomsiktig akrylbur. 5 minutter senere ble antallet vridningsbevegelser (abnormal strekking) telt opp i løpet av en 20 minutters periode. Dyrene (10 dyr/dose) var forbehandlet med testforbindelser eller bærer (0.2 ml, i. p.) 30 minutter før injeksjonen av eddiksyre. Testforbindelsene var oppløst i enten etanol/Tween-80/saltvann(10/10/80) blanding eller Cremophor EL/DMSO/destillert vann (10/10/80) blanding. Effekten av hver forbindelse ble undersøkt ved 4-7 forskjellige doser. En reduksjon av antallet vridningsbevegelser sammenlignet med den bærer-behandlede (midlere antall vridningsbevegelse i denne gruppen var 35) ble ansett å være en indikasjon på en antinociceptiv effekt til en forbindelse. Prosentandelen antinociceptiv effektivitet(eff) ble beregnet som følger: % eff = 100-[(# vridningsbevegelser/* vridningsbevegelser kontroll) x 100].
Data er uttrykt ED50verdier som indikerer konsentrasjonen ved hvilken en gitt forbindelse reduserer antallet vridninger med 50 % sammenlignet med de til den bærer-behandlede gruppen.. ED50verdier ble erholdt basert på dose-responskurver ved bruk av gjennomsnittsdata og tilpasset ved ikke-linjær regresjonsanalyse (Winnonlin version 3.1, Pharsight Corp..Mountainview, CA) på en PC.
Eksperimentelt eksempel 4: Toksisitetsforsøk
Forsøk vedrørende akutt toksisitet på ICR mus (midlere kroppsvekt 235 ± 5g) og
Sprague- Dawley rotter (235 ±10g) ble utført ved å bruke forbindelsene 35 og 37. Hver gruppe bestående av 3 mus eller rotter ble administrert intraperitonalt med henholdsvis 20 mg/kg, 10 mg/kg og 1 mg/kg av testforbindelsene eller løsningsmidler (0.2ml, i. p.), og ble observert i 24 timer.
Det var ingen behandlingsrelatert effekter på mortalitet, kliniske tegn, endring av kroppsvekt eller oppesing i noen av gruppene eller kjønnene. Disse resultatene antyder at forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse var potente og sikre.
I det etterfølgende vil det bli beskrevet formuleringsmetoder og typer tilsetningsmidler, men foreliggende oppfinnelse er ikke begrenset til disse. De representative fremstillingseksemplene ble beskrevet som følger.
Fremstilling av pulver
Pulverpreparatet ble fremstilt ved blanding av de ovenfor nevnte komponentene og fylling i forseglede pakninger.
Fremstilling av tablett
Tablettpreparatet ble fremstilt ved å blande ovennevnte komponenter og tablettering.
Fremstilling av kapsel
Tablettpreparatet ble fremstilt ved å blande ovennevnte komponenter og fylling av gelatinkapsel ved konvensjonell gelatinfremstillingsmetode.
Fremstilling av injeksjon
Injeksjonspreparatet ble fremstilt ved å oppløse aktiv komponent, regulere pH til ca. 7.5 og deretter fyll alle komponentene i 2 ml ampulle og sterilisering ved konvensjonell injeksjonsfremstillingsmetode.
Fremstilling av væske
Væskepreparatet ble fremstilt ved oppløsning av aktiv komponent, tilsette sitronsmak og destillert vann og fylle alle komponentene i 100 ml bruk flaske og sterilisering ved konvensjonell væskefremstillingsmetode. ■
Det vil være innlysende at foreliggende oppfinnelse beskrevet over, kan varieres på mange måter. Slike variasjoner er ikke ansett som et avvik fra oppfinnelsens beskyttelsesomfang, og alle slike modifikasjoner som vil være innlysende for en fagmann er ment å være innbefattet i beskyttelsesomfanget til de medfølgende krav.
Industriell anvendelighet.
De nye 4-(metylsulfonylamino) fenyl analoger som vanilloidantagonist og den farmasøytiske sammensetningen omfattende samme i henhold til foreliggende oppfinnelse virker som vanilloid reseptor-1 antagonister og analgesika slik at forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er anvendelige for å forhindre, lindring eller behandling av akutt smerte, kronisk smerte, neuropatisk smerte, postoperativ smerte, migrene, atralgi, neuropatier, nerveskader, diabetisk neuropati, neurodegenerering, nevrotiske hudlidelser, slag, hypersensitivitet i urinblæren, irritabel tarmsyndrom, åndedrettslidelser så som astma eller kronisk obstruktiv lungelidelse, hudirritasjon, irritasjon av øye eller slimhinne, fervesens, magesår, inflammatorisk tarmsyndrom eller akutt urininkontinens, etc.

Claims (11)

1. Forbindelsekarakterisert vedat den er representert ved følgende generelle formel (I), det farmasøytisk akseptable saltet eller isomeren derav, så som stereoisomerer, optisk aktive isomerer, racemiske blandinger og enantiomerer
hvor, A er CONH, NHCO, NHC(=0)NH; Ri til R4er uavhengig minst en substituent valgt fra et hydrogen, halogenatom, cyanogruppe, nitrogruppe, lavere alkylamin med 1 til 3 karbonatomer, lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, karboksylsyre, hydroksaminsyre, alkylestergruppe med 1 til 6 karbonatomer, alkyl amidgruppe med 1 til 6 karbonatomer, benzylamidgruppe, fem eller seks-leddet heterosyklisk ring så som pyrrol, pyrazol, pyrazin, purin, pyridin, piperazin, piperidin, thiazol, morfolin og dioxan, R5og R6er uavhengig minst en substituent valgt fra et hydrogen, hydroksylgruppe, aminogruppe, rett eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, sykloalkyl gruppe med 3 til 6 karbonatomer og fenyl eller benzylgruppe eventuelt substituert med minst en substituent valgt fra halogenatom, amingruppe og alkylgruppe med 1 til 6 karbon, forutsatt at ikke både R5og R6er hydrogenatom samtidig; B er en gruppe valgt fra:
hvor R7til R17er uavhengig minst en substituent valgt fra et hydrogen, halogenatom og rett eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eventuelt substituert med mer enn ett halogenatom, C er en gruppe valgt fra alkyl, alkenyl og alkynylgruppe med 1 til 5 karbonatomer, m, n, p, q, r og s er et heltall fra 0 til 3; en asterisk<*>og ( ) merke indikerer et chiralt karbonatom, og henholdsvis dobbeltbindings eller enkeltbindingskjede.
2. Forbindelsen i henhold til krav 1, karakterisert vedat den er representert ved følgende generelle formel (II), det farmasøytisk akseptable saltet eller isomeren derav, så som stereoisomerer, optisk aktive isomerer, racemiske blandinger og enantiomerer,
hvor: Ri til R4 er uavhengig minst en substituent valgt fra et hydrogen, halogenatom, cyanogruppe, nitrogruppe, lavere alkylamin med 1 til 3 karbonatomer, lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, karboksylsyre, hydroksaminsyre, alkylestergruppe med 1 til 6 karbonatomer, alkylamidgruppe med 1 til 6 karbonatomer, benzylamidgruppe, fem eller seks-leddet heterosyklisk ring, såsom pyrrol, pyrazol, pyrazin, purin, pyridin, piperazin, piperidin, thiazol, morfolin og dioxan; R5 og R6 er uavhengig minst en substituent valgt fra et hydrogen, hydroksylgruppe, aminogruppe, rett eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, sykloalkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer og fenyl eller benzyl gruppe eventuelt substituert med minst en substituent valgt fra halogen atom, amin gruppe og alkyl gruppe med 1 til 6 karbon, forutsatt at ikke både R5og R6 er hydrogenatom samtidig; B er en gruppe valgt fra gruppen (1-1) til (I-6) definert i generell formel (I) i henhold til krav 1; asterisken<*>indikerer et chiralt karbonatom.
3. Forbindelsen i henhold til krav 2 karakterisert vedat nevnte forbindelse er valgt fra gruppen bestående av; N- (4-tert-butylbenzyl)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-51, KMJ-372), N- (4-tert-butylbenzyl)-2- [3-klor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-52, KMJ-470), N- (4-tert- butylbenzyl)-2- [3-brom-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-53, SH-173), N- (4-tert-butylbenzyl)-2- [3-iod-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-54, SH-168), N- (4-tert-butylbenzyl)-2- [3, 5-difluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-55, SH-285), N- (4-tert-butylbenzyl)-2- [3-cyano-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-56, SH-219), N- (4-tert- butylbenzyl)-2- [3- (tert-butoksykarbonyl-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-57, KMJ-806), N- (4-tert-butylbenzyl)-2- [3-karboksyl-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-58, KMJ-788), N- (4-tert- butylbenzyl)-2- [3-metoksykarbonyl-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1- 59, KMJ-838), N- (4-tert-butylbenzyl)-2- [3-(benzylamino) karbonyl-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-60, KMJ-836), N- (4-tert-butylbenzyl)-2- [3-piperidino-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-61, YS-65), N-(4-tert- butylbenzyl)-2- [3-morfolino-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-62, YS-49), N- (4-tert-butylbenzyl)-2- [3- (N-Boc) piperazino-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-63, YS-76), N- (4-tert-butylbenzyl)-2- [3- piperazino-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-64, YS-79), N- (4-tert- butylbenzyl)-2- [3-metoksy-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-65, CHK- 717), N- (4-tert-butylbenzyl)-2- [2-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-66, KMJ-708), N- (4-tert-butylbenzyl)-2- [2-klor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (1-67, KMJ-698), N- (4-tert- butylbenzyl)-2- [4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (2-7, KMJ-750), N- (4- klor)-2- [4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (2-8, YS-85), N- (3, 4- diklor)-2- [4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (2-9, YS-97), N- (4-tert- butylbenzyl)- (2S)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (3-5, SU- 834), N- (4-tert-butylbenzyl)- (2R)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (3-6, SU-824), N- (4-klorbenzyl)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-1, SH-291), N- (4- klorbenzyl)-2- [3-klor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-2, SH-290), N-(4-klorbenzyl)-2-[3-brom-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-3, SH-335), N- (3,4-diklorbenzyl)-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-4, SH-94), N- (3,4-diklorbenzyl)-2- [3- klor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-5, SH-286), N- (3,4- diklorbenzyl)-2- [3-brom-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-6, SH- 337), N- (4-metylbenzyl)-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4- 7, SH-351), N- (4-isopropylbenzyl)-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-8, KMJ-928), N- (4-metoksybenzyl)-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-9, SH-353), N- (4- trifluormetylbenzyl)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-10, SH-93), N- (4-fenylbenzyl)-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-11, KMJ-498), N- (1-naftylmetyl)- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-12, SH-92), N- (1, 2,3,4- tetrahydro-1-naftalenyl)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-13, SH-112), N- [2- (4-tert-butylfenyl) etyl]-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-14, KMJ-374), N- [3-(3, 4-dimetylfenyl) propyl]-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-15, SU-770), N- [3- (3,4- dimetylfenyl) propyl]- (2R)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-16, SU-774), N- [3- (3, 4- dimetylfenyl) propyl]- (2S)-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-17, SU-776), N- [3- (3,4- dimetylfenyl)-2-profenyl]-2-[3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-18, KMJ-686), N- [3- (4- klorfenyl) propyl]-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-19, KMJ-518), N-[3- (4-klorfenyl)-2-profenyl]-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-20, KMJ-732), N-benzyloksy-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-21, SH-109), N-(benzhydryl)- 2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-22, SH-130), N- (2, 2-difenyletyl)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-23, SH-116), N- (3, 3-difenylpropyl)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-24, KMJ-378), N- (3, 3-difenyl-2- profenyl)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-25, KMJ-724), N- [3, 3-di (4-metylfenyl)-2-profenyl]-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-26, KMJ-908), N- [3, 3-di (4- fluorfenyl)-2-profenyl]-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-27, SH-135), N- [2- (10,11-dihydro-5H- dibenzo [a, d] syklohepten-5-yliden) etyl]-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (4-28, SH-199), N- [2- (3,4-dimetylbenzyl)-3-pivaloksypropyl]-2- [4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (5-1, CHK-512), N- [2- (4-tert-butylbenzyl)- 3-pivaloksypropyl]-2- [4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (5-2, CHK-514), 2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl]-N- [2- (3,4-dimetylbenzyl) -3- pivaloksypropyl] propionamid (5-3, SU-542), 2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl]-N- [2-4-tert-butylbenzyl)-3- pivaloksypropyl] propionamid (5-4, SU-564), N- [2- (3,4-dimetylbenzyl)-3- pivaloksypropyl]-2- [3-metoksy-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (5-5, CHK-479), N- [2- (4-tert-butylbenzyl)-3-pivaloksypropyl]-2- [3-metoksy-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (5-6, CHK-499), N- [2- (3,4- dimetylbenzyl)-3-pivaloksypropyl]-2- [3-klor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (5-7, KNJ-472), N- [2- (4-tert-butylbenzyl)- 3-pivaloksypropyl]-2- [3-klor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (5-8, KMJ-690), N- [ (1R)-1-benzyl-2- (pivaloksy) etyl]- (2S)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (6-1, SU-730), N- [ (1S)-1-benzyl-2- (pivaloksy) etyl]- (2S)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (6-2, SU-634), N- [ (1S)-1-benzyl-2- (pivaloksy) etyl]- (2R)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (6-3, SU-636), N- [ (1R)-1-benzyl-2- (pivaloksy) etyl]- (2R)-2- [3-fluor4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (6-4, SU-728), N- [ (2R)-2-benzyl-3- (pivaloksy) propyl]- (2S)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (6-5, SU-826), N- [ (2S)-2-benzyl-3- (pivaloksy) propyl]- (2S)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (6-6, SU-830), N- [ (2S)-2-benzyl-3- (pivaloksy) propyl]- (2R)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (6-7, SU-838), N-[(2R)-2-benzyl-3- (pivaloksy) propyl]- (2R)-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (6-8, SU-818), N- [ (2R)-2- (4-tert-butyl) benzyl-3-(pivaloksy) propyl]- (2S)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (6-9, MK-271), N- [ (2S)-2- (4-tert- butyl) benzyl-3- (pivaloksy) propyl]- (2S)-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (6-10, MK-272), N-[(2S)-2-(4-tert- butyl) benzyl-3-(pivaloksy) propyl]- (2R)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (6-11, MK-450), N- [ (2R)-2- (4-tert- butyl) benzyl-3- (pivaloksy) propyl]- (2R)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (6-12, MK-452), N- [ (2R)-2- (4-tert- butyl) benzyl-3-(pivaloksy) propyl]- (2S)-2- [3-klor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (6-13, MK-453), N- [ (2S)-2- (4-tert- butyl) benzyl-3- (pivaloksy) propyl]- (2S)-2- [3-klor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] propionamid (6-14, MK-451), 2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl]-2-metylpropionsyre (7-4, CHK-624), 2- [4- (metylsulfonylamino) fenyl]-2-metylpropionsyre (8-11), 2- [3-metoksy-4- (metylsulfonylamino) fenyl] -2-metylpropionsyre (8-12), N- [2- (3, 4-dimetylbenzyl) - 3-pivaloksypropyl]-2- [4- (metylsulfonylamino) fenyl]-2-metylpropionamid (9-1, CHK-520), N- [2- (3, 4-dimetylbenzyl)-3-pivaloksypropyl]-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] -2-metylpropionamid (9-2, CHK-543), N- [2- (3,4- dimetylbenzyl)-3-pivaloksypropyl]-2- [3-metoksy-4- (metylsulfonylamino) fenyl] -2- metylpropionamid (9-3, CHK-493), N- [3- (3,4-dimetylfenyl) propyl]-2- [4- (metylsulfonylamino) fenyl]-2-metylpropionamid (9-4, CHK-591), N- [3- (3, 4- dimetylfenyl) propyl]-2- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] -2- metylpropionamid (9-5, CHK-656), N- [3- (3, 4-dimetylfenyl) propyl]-2- [3-metoksy- 4- (metylsulfonylamino) fenyl] -2-metylpropionamid (9-6, CHK-600), N-(4-tert- butylbenzyl)-2- [4- (metylsulfonylamino) fenyl]-2-metylpropionamid (9-7, CHK- 715), N- (4-tert-butylbenzyl)-2- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl]-2- metylpropionamid (9-8, CHK-655), N- (4-tert-butylbenzyl)-2- [3-metoksy-4- (metylsulfonylamino) fenyl] -2-metylpropionamid (9-9), 1- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] syklopropan karboksylsyre (10-5), 1- [4- (metylsulfonylamino) fenyl] syklopropan karboksylsyre (11-7, CHK-530), 1- [3-metoksy-4- (metylsulfonylamino) fenyl] syklopropan karboksylsyre (11-8), N- [2- (3, 4-dimetylbenzyl)-3-pivaloksypropyl]-1- [4- (metylsulfonylamino) fenyl] syklopropan karboksyamid (12-1, CHK-533), N- [2- (3,4-dimetylbenzyl)-3-pivaloksypropyl]-1- [3-fluor-4-(metylsulfonylamino) fenyl] syklopropan karboksyamid (I2-2, CHK-538), N- [2- (3,4-dimetylbenzyl)-3-pivaloksypropyl]-1- [3-metoksy-4- (metylsulfonylamino) fenyl] syklopropan karboksyamid (12-3, CHK-541), N- [3- (3,4- dimetylfenyl) propyl]-1- [4- (metylsulfonylamino) fenyl] syklopropan karboksyamid (12-4, CHK-590), N- [3- (3, 4-dimetylfenyl) propyl]-l- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] syklopropan karboksyamid (12-5), N- [3- (3,4-dimetylfenyl) propyl]-1- [3-metoksy-4- (metylsulfonylamino) fenyl] syklopropan karboksyamid (12-6, CHK-632), N- (4-tert-butylbenzyl)-1- [4- (metylsulfonylamino) fenyl] syklopropan karboksyamid (12-7, CHK-719), N- (4-tert- butylbenzyl)-1- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] syklopropan karboksyamid (12-8, CHK-659), N- (4-tert-butylbenzyl)-1- [3-metoksy-4-(metylsulfonylamino) fenyl] sykloprophan karboksyamid (12-9, CHK-718).
4. Forbindelsen i henhold til krav 1, karakterisert vedat den er representert ved den følgende generelle formel (IV), farmasøytisk akseptable saltet eller isomeren derav, så som stereoisomerer, optisk aktive isomerer, racemiske blandinger og enantiomerer:
hvor, Ri til Rt er uavhengig minst en substituent valgt fra et hydrogen, halogenatom, cyanogruppe, nitrogruppe, lavere alkylamin med 1 til 3 karbonatomer, lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, karboksylsyre, hydroksaminsyre, alkylestergruppe med 1 til 6 karbonatomer, alkylamidgruppe med 1 til 6 karbonatomer, benzylamidgruppe, fem eller seks-leddet heterosyklisk ring så som pyrrol, pyrazol, pyrazin, purin, pyridin, piperazin, piperidin, thiazol, morfolin og dioxan; R5og R6er uavhengig minst en substituent valgt fra et hydrogen, hydroksylgruppe, aminogruppe, rett eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, sykloalkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer og fenyl eller benzylgruppe eventuelt substituert med minst en substituent valgt fra halogenatom, amingruppe og alkylgruppe med 1 til 6 karbon, forutsatt at ikke både R5og R6er hydrogenatom samtidig; B er en gruppe valgt fra gruppen (1-1) til (I-6) definert i generell formel (I) angitt i krav 1; asterisken<*>indikerer et chiralt karbonatom.
5. Forbindelsen i henhold til krav 4, karakterisert vedat hvor nevnte forbindelse er valgt fra gruppen bestående av; N- (4-tert-butylbenzyl)-N'- {1- [4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl} urea (23-1, MK-82), N- (4-tert-butylbenzyl)-N'- {1- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl} urea (23-2, MK-205).
6. Forbindelsen i henhold til krav 1, karakterisert vedat den er representert følgende generelle formel (V), det farmasøytisk akseptable saltet eller isomeren derav, så som stereoisomerer, optisk aktive isomerer, racemiske blandinger og enantiomerer:
hvor, Ri til R4 er uavhengig minst en substituent valgt fra et hydrogen, halogenatom, cyanogruppe, nitrogruppe, lavere alkylamin med 1 til 3 karbonatomer, lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, karboksylsyre, hydroksaminsyre, alkylestergruppe med 1 til 6 karbonatomer, alkylamidgruppe med 1 til 6 karbonatomer, benzylamidgruppe, fem eller seks-leddet heterosyklisk ring så som pyrrol, pyrazol, pyrazin, purin, pyridin, piperazin, piperidin, thiazol, morfolin og dioxan; R5 og R6 er uavhengig minst en substituent valgt fra et hydrogen, hydroksylgruppe, aminogruppe, rett eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, sykloalkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer og fenyl eller benzylgruppe eventuelt substituert med minst en substituent valgt fra halogenatom, amingruppe og alkylgruppe med 1 til 6 karbon, forutsatt at ikke både R5 og R6 er hydrogenatom samtidig; B er a gruppe valgt fra gruppen (1-1) til (I-6) definert i generell formel (I) som angitt i krav 1: asterisken<*>indikerer et chiralt karbonatom.
7. Forbindelsen i henhold til krav 6, karakterisert vedat nevnte forbindelse er valgt fra gruppen bestående av: N- {1- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl}-3- (4-tert- butylfenyl) acetamid (24-1, KMJ-586), N- {1- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl}-3- (4-tert- butylfenyl) propanamid (24-2, KMJ-552), N- {1- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl}-3- (4-tert-butylfenyl)-2- propenamid (24-3, KMJ-570), N- {1- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl}-3- (3, 4- dimetylfenyl) propanamid (24-4, CHK-602), N- {1- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl}-3- (3, 4-dimetylfenyl) -2- propenamid (24-5, CHK-651), N- {1- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl}-3-(4- klorfenyl) propenamid (24-6, KMJ-534), N- {1- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl}-3- (4-klorfenyl)-2- propenamid (24-7, KMJ-558), N- {1- [3-fluor-4- (metylsulfonylamino) fenyl] etyl}-3- (3, 4- dimetylfenyl) butanamid (24-8, CHK-647).
8. Forbindelsen i henhold til hvilke som helst av kravene 1,2,4 og 6,karakterisert vedat nevnte Ri til R4er uavhengig minst en substituent valgt fra et hydrogen, halogenatom, cyanogruppe, nitrogruppe, lavere alkylamin med 1 til 3 karbonatomer, lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, karboksylsyre, hydroksaminsyre, alkylestergruppe med 1 til 6 karbonatomer, alkylamidgruppe med 1 til 6 karbonatomer, benzylamidgruppe, fem eller seks-leddet heterosyklisk ring så som pyrrol, pyrazol, pyrazin, purin, pyridin, piperazin, piperidin, thiazol, morfolin og dioxan.
9. Forbindelsen i henhold til hvilke som helst av kravene 1,2,4 og 6,karakterisert vedat nevnte R5og R6er uavhengig minst en substituent valgt fra et hydrogen, hydroksylgruppe, aminogruppe, rett eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, sykloalkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer og fenyl eller benzylgruppe eventuelt substituert med minst en substituent valgt fra halogenatom, amingruppe og alkylgruppe med 1 til 6 karbon.
10. En farmasøytisk blanding, karakterisert vedat den innbefatter forbindelsen med generell formel (I) som angitt i krav 1 som en aktiv bestanddel sammen med farmasøytisk akseptable bærere eller tilsetningsstoffer.
11. Farmasøytisk blanding i henhold til krav 10, for terapeutisk og/eller profylaktisk behandling av minst en smertelidelse valgt fra gruppen bestående av smerte, akutt smerte, kronisk smerte, neuropatisk smerte, postoperativ smerte, migrene, arthralgi, neuropatier, nerveskade, diabetisk neuropati, neurodegenerering, neurotisk hudlidelse, slag, urinblære hypersensitivitet, irritabel tarmsyndrom, en respirasjonslidelse så som astma eller kronisk obstruktiv åndedrettslidelse, irritasjon av hud, øye eller slimhinne, fervescens, hosting, duodenalt magesår, inflammatorisk tarmlidelse.
NO20060122A 2003-07-02 2006-01-09 4-(metyl sulfonyl amino)fenyl analoger som vanilloidantagonist som oppviser utmerket analgesisk aktivitet og farmasoytiske sammensetninger innbefattende samme NO332602B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20030044552 2003-07-02
PCT/KR2004/001641 WO2005003084A1 (en) 2003-07-02 2004-07-02 4-(methyl sulfonyl amino) phenyl analogues as vanilloid antagonist showing excellent analgesic activity and the pharmaceutical compositions comprising the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20060122L NO20060122L (no) 2006-01-09
NO332602B1 true NO332602B1 (no) 2012-11-12

Family

ID=36141774

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20060122A NO332602B1 (no) 2003-07-02 2006-01-09 4-(metyl sulfonyl amino)fenyl analoger som vanilloidantagonist som oppviser utmerket analgesisk aktivitet og farmasoytiske sammensetninger innbefattende samme

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8642657B2 (no)
EP (1) EP1658265A4 (no)
JP (1) JP4850702B2 (no)
KR (1) KR100707123B1 (no)
CN (1) CN100537528C (no)
AU (1) AU2004253808B2 (no)
BR (1) BRPI0412229A (no)
CA (1) CA2533547C (no)
EC (1) ECSP066321A (no)
IL (1) IL172671A (no)
IS (1) IS8216A (no)
NO (1) NO332602B1 (no)
NZ (1) NZ544943A (no)
RU (1) RU2362768C2 (no)
WO (1) WO2005003084A1 (no)
ZA (1) ZA200600895B (no)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602005009017D1 (de) * 2004-11-10 2008-09-25 Pfizer Substituierte n-sulfonylaminobenzyl-2-phenoxyacetamidverbindungen
CN101087771A (zh) 2004-11-10 2007-12-12 辉瑞大药厂 经取代n－磺酰基氨基苄基－2－苯氧基乙酰胺化合物
JP4906839B2 (ja) 2005-03-10 2012-03-28 ファイザー株式会社 置換ｎ−スルホニルアミノフェニルエチル−２−フェノキシアセトアミド化合物
WO2006098554A1 (en) * 2005-03-16 2006-09-21 Amorepacific Corporation Novel compounds, isomer thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and a pharmaceutical composition containing the same
CN101160285A (zh) 2005-03-17 2008-04-09 辉瑞大药厂 适用于治疗疼痛的n-(n-磺酰氨基甲基)环丙烷甲酰胺衍生物
MX2007011466A (es) * 2005-03-19 2008-01-16 Amorepacific Corp Compuestos novedosos, isomeros de los mismos, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos como antagonistas de receptor de vaniloides, y composiciones farmaceuticas que contienen los mismos.
DE102005023943A1 (de) 2005-05-20 2006-11-23 Grünenthal GmbH Pentafluorsulfanyl-substituierte Verbindung und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102005050408A1 (de) * 2005-10-19 2007-04-26 Grünenthal GmbH Neue Vanilloidrezeptor-Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
PL1940821T3 (pl) * 2005-10-19 2013-08-30 Gruenenthal Gmbh Nowe ligandy receptora waniloidowego i ich zastosowanie do wytwarzania leków
JP2009536657A (ja) * 2006-05-10 2009-10-15 レノビス， インコーポレイテッド イオンチャンネルリガンドとしてのアミド誘導体およびそれを用いる医薬組成物および方法
JP5161873B2 (ja) * 2006-05-18 2013-03-13 ドムペ・ファ．ル．マ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ （２ｒ）−２−［（４−スルホニル）アミノフェニル］プロパンアミド類と、それらを含有する医薬組成物
EP1862454A1 (en) * 2006-06-02 2007-12-05 Amorepacific Corporation Novel compounds, isomer thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and a pharmaceutical composition containing the same
US8134004B2 (en) * 2006-07-11 2012-03-13 Pfizer Inc. Substituted N-bicyclicalkyl bicycliccarboxyamide compounds
CA2658925C (en) 2006-07-27 2015-07-14 Amorepacific Corporation Novel sulfonylamino acrylamide derivatives, isomer thereof,or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same
CA2663408C (en) 2006-09-15 2011-11-01 Pfizer Inc. Substituted pyridylmethyl bicyclocarboxyamide compounds
DE102007018150A1 (de) * 2007-04-16 2008-10-23 Grünenthal GmbH VR1-Rezeptor-Liganden und µ-Opioid-Rezeptor-Liganden zur Behandlung von Schmerz
EP2222631B1 (en) 2006-10-23 2011-08-17 Pfizer Inc. Substituted phenylmethyl bicyclocarboxyamide compounds
WO2008059370A2 (en) 2006-11-17 2008-05-22 Pfizer Japan Inc. Substituted bicyclocarboxyamide compounds
WO2008103769A1 (en) * 2007-02-20 2008-08-28 Haiyun Tang High dynamic range transceiver for cognitive radio
WO2008121859A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using tricyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
DE102007017884A1 (de) 2007-04-13 2008-10-16 Grünethal GmbH Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2008125295A2 (de) * 2007-04-13 2008-10-23 Grünenthal GmbH Neue vanilloid-rezeptor liganden und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE102007018149A1 (de) 2007-04-16 2008-10-23 Grünenthal GmbH Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102007018151A1 (de) 2007-04-16 2008-10-23 Günenthal GmbH Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP1992228A1 (en) * 2007-05-14 2008-11-19 Bayer CropScience AG Insecticidal substituted thiourea derivatives
WO2009054506A1 (ja) * 2007-10-25 2009-04-30 Toray Industries, Inc. 膜ろ過予測方法、予測装置、及び膜ろ過予測プログラム
WO2009064449A1 (en) * 2007-11-13 2009-05-22 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
CN101925575B (zh) * 2008-01-28 2014-06-18 株式会社爱茉莉太平洋 作为香草酸受体拮抗剂的化合物、其异构体或其药物学可接受的盐、及包含这些化合物的药物组合物
EP2307394B1 (en) * 2008-07-02 2012-09-26 Amorepacific Corporation Sulphonamides as vanilloid receptor antagonist
JP5937353B2 (ja) * 2008-08-19 2016-06-22 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ 冷感−メントール受容体拮抗剤
KR101367057B1 (ko) 2009-03-17 2014-02-25 (주)아모레퍼시픽 피부 자극 완화용 조성물
WO2010056044A2 (ko) * 2008-11-11 2010-05-20 (주)아모레퍼시픽 바닐로이드 수용체 길항제로 작용하는 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
EP2316820A1 (en) * 2009-10-28 2011-05-04 Dompe S.p.A. 2-aryl-propionamide derivatives useful as bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
CN105820069A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种n-{4-[3-（3-溴-苯基）-脲基甲基]-2,5-二丁氧基-苯基}-甲磺酰胺新化合物、制备方法及用途
CN105820073A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种n-{[2,5-二乙氧基-4-[3-（3-甲氧基-苯基）-脲基甲基]-苯基}-甲磺酰胺新化合物、制备方法及用途
CN105820076A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种n-[2,5-二乙氧基-4-（3-对-甲苯基-脲基甲基）-苯基]-甲磺酰胺新化合物、制备方法及用途
CN105820088A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种n-（4-溴-苯基）-5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途
CN105820087A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-n-对甲苯基-苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途
CN106344552B (zh) * 2015-07-15 2021-04-30 齐鲁工业大学 新型磺酰胺类化合物、制备方法及其作为蛋白酪氨酸磷酸酯酶1b抑制剂的用途
KR20220077140A (ko) * 2019-10-02 2022-06-08 도메인 테라퓨틱스 프로스타글란딘 e2(pge2) ep4 수용체 길항제
DE102022104759A1 (de) 2022-02-28 2023-08-31 SCi Kontor GmbH Co-Kristall-Screening Verfahren, insbesondere zur Herstellung von Co-Kristallen

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA01008403A (es) * 1999-02-22 2003-06-06 Pacific Corp Analogos vainillinoides que contienen farmacoforos resiniferatoxinicos como potentes agonistas del receptor para vainillinoides y analgesicos, composiciones y usos de estos.
WO2002016318A1 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Pacific Corporation Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
ATE328868T1 (de) * 2000-08-21 2006-06-15 Pacific Corp Neue (thio)harnstoffverbindungen und arzneimittelkompositionen, die diese enthalten
GB0110901D0 (en) * 2001-05-02 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR100707123B1 (ko) 2007-04-16
CA2533547C (en) 2013-09-10
KR20050004006A (ko) 2005-01-12
IS8216A (is) 2005-12-30
AU2004253808B2 (en) 2011-02-03
US8642657B2 (en) 2014-02-04
JP2007521288A (ja) 2007-08-02
BRPI0412229A (pt) 2006-08-22
NO20060122L (no) 2006-01-09
IL172671A0 (en) 2006-04-10
WO2005003084A1 (en) 2005-01-13
CN1852891A (zh) 2006-10-25
EP1658265A1 (en) 2006-05-24
NZ544943A (en) 2009-07-31
IL172671A (en) 2013-08-29
JP4850702B2 (ja) 2012-01-11
EP1658265A4 (en) 2006-11-29
ECSP066321A (es) 2006-07-28
RU2006102868A (ru) 2007-08-10
AU2004253808A1 (en) 2005-01-13
US20060258884A1 (en) 2006-11-16
CA2533547A1 (en) 2005-01-13
ZA200600895B (en) 2009-07-29
CN100537528C (zh) 2009-09-09
RU2362768C2 (ru) 2009-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO332602B1 (no) 4-(metyl sulfonyl amino)fenyl analoger som vanilloidantagonist som oppviser utmerket analgesisk aktivitet og farmasoytiske sammensetninger innbefattende samme
JP5159604B2 (ja) バニロイド受容体拮抗薬としての新規な化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩、及びこれを含む医薬組成物
WO2009065406A2 (en) Novel cyclic hydrocarbon compounds for the treatment of diseases
WO2005092840A1 (en) Formamide derivatives useful as adrenoceptor
CZ20013248A3 (cs) Nové sloučeniny a prostředky jako inhibitory proteázy
EP2435404A1 (en) Novel calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof
WO2005090288A1 (en) Phenylaminoethanol derivates as beta2 receptor agonists
EP1624868B9 (en) &#34;(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydoxymethylphenyl)-ethylamino)- propyl]phenyl derivatives as beta2 agonists
CA2660994A1 (en) Substituted acetylenic compounds useful for the treatment of diseases
KR101619341B1 (ko) 바닐로이드 수용체 길항체로서의 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이를 함유하는 약학 조성물
AU2005223488A1 (en) Phenylethanolamine derivatives as Beta-2 agonists
US20120101039A1 (en) Calcium-sensing receptor-active compounds
EP1246797A1 (en) Cyclopentyl sulfonamide derivatives
WO2006098554A1 (en) Novel compounds, isomer thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and a pharmaceutical composition containing the same
MXPA06000160A (en) 4-(methyl sulfonyl amino) phenyl analogues as vanilloid antagonist showing excellent analgesic activity and the pharmaceutical compositions comprising the same
WO2003027064A1 (en) Simplified resiniferatoxin analogues as vanilloid receptor agonist showing excellent analgesic activity and the pharmaceutical co mpositions containing the same
NL1028559C2 (nl) Verbindingen die bruikbaar zijn voor de behandeling van ziekten
IL178102A (en) Formamide derivatives, pharmaceutical compositions comprising them and use thereof in the preparation of medicaments for therapy

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees